CN101010101B - 包含蛋白质物质以及非可氧化脂肪酸实体的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从非可β氧化脂肪酸实体与蛋白质物质的组合制备的组合物，和所述组合物在制备用于预防和/或治疗胰岛素抗性、肥胖、糖尿病、脂肪肝、高胆固醇血症、血脂异常、动脉硬化、冠心病、血栓、狭窄、继发性狭窄、心肌梗塞、中风、高血压、内皮机能障碍、促凝血状态(procoagulant state)、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、炎性疾病和增殖性皮肤疾病的药物或营养组合物中的用途。本发明的一种替代实施方案包括组合物中的油。本发明也涉及从蛋白质物质与包含非可β氧化脂肪酸类似物的化合物的组合制备的动物饲料，所述饲料在改善动物的身体组成中的用途，以及从所述动物生产的产品。
Description
技术领域
非可β-氧化脂肪酸实体和蛋白质物质的组合的用途已经显示出令人惊奇的协同效应。本发明涉及从包含非可β-氧化脂肪酸体的化合物与蛋白质物质的组合制备的组合物。所述组合物在制备预防和/或治疗胰岛素抗性、肥胖、糖尿病、脂肪肝、高胆固醇血症、血脂异常、动脉硬化、冠心病、血栓症、狭窄、继发性狭窄(secondary stenosis)、心肌梗塞、中风、高血压、内皮机能障碍、促凝血状态(procoagulant state)、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、炎性疾病和增生性皮肤疾病的药物或营养组合物中的用途。所述组合物也可以用作常规饲养动物的动物饲料的添加剂，以一般地影响其身体组成，尤其是脂肪酸组成。
技术背景
在更早的专利申请中，本发明人已经描述了本发明的非可β-氧化脂肪酸类似物在治疗和预防肥胖(NO 2000 5461)、糖尿病(NO 2000 5462)、原发性和继发性狭窄(NO 2000 5463)、癌症(NO 2002 5930)、增生性皮肤疾病(NO 2003 1080)、炎性和自身免疫性疾病(NO 2003 2054)的申请。在其它更早的专利申请中，本发明人已经描述了本发明蛋白质物质的有益应用，包括单细胞蛋白质物质(NO 2003 3082)、和鱼蛋白质水解物(NO 2003 3078)。
发明内容
令人吃惊的是，本发明人如今已经表明非可β-氧化脂肪酸实体与蛋白质物质的联合应用具有协同的有益的生物学效应。本发明人表明非可β-氧化脂肪酸实体与蛋白质物质的组合降低血浆胆固醇、甘油三酯和磷脂的浓度，并且增加脂肪酰基辅酶A氧化酶活性。此外，本发明人描述了如何能够将非可β-氧化脂肪酸实体和蛋白质物质直接添加到动物饲料中。该饲料是可消化的，并且对动物的脂肪酸组成已经显示出令人惊奇的作用。基于这些出人意料的发现，因此与单独所述脂肪酸实体的作用相比，预期非可β-氧化脂肪酸实体和蛋白质物质的组合将对非可β-氧化脂肪酸实体有效的所有疾病具有增加的预防和/或治疗作用。
具体实施方式
本发明涉及包含以下组合的制备物的用途：
1)蛋白质物质；和
2)一或多种包含非可β-氧化脂肪酸实体的化合物，所述非可β-氧化脂肪酸实体代表为
(a)通式R”-COO-(CH2)2n+1-X-R’，其中X是硫原子、硒原子、氧原子、CH2基、SO基或SO2基；n是0-11的整数；和R’是直链或支链烷基，其是饱和或不饱和的、任选取代的，其中所述R’的主链含有13-23个碳原子和任选一或多个选自包含氧原子、硫原子、硒原子、氧原子、CH2基、SO基和SO2基的组的杂基团(heterogroups)；和R”是氢原子或含有1-4个碳原子的烷基；和/或
(b)通式(I)，
其中R1、R2、和R3代表
i)氢原子；或
ii)具有式CO-R的基团，其中R是直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的，和所述R的主链含有1-25个碳原子；或
iii)具有式CO-(CH2)2n+1-X-R’的基团，其中X是硫原子、硒原子、氧原子、CH2基、SO基或SO2基；n是0-11的整数；和R’是直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的，其中所述R’的主链含有13-23个碳原子和任选地一或多个选自包含氧原子、硫原子、硒原子、氧原子、CH2基、SO基和SO2基的组的杂基团；
iv)选自包含-PO3CH2CHNH3COOH(丝氨酸)、PO3CH2CH2NH3(乙醇胺)、PO3CH2CH2N(CH3)3(胆碱)、PO3CH2CHOHCH2OH(甘油)和PO3(CHOH)6(肌醇)的组的实体；
其中R1、R2、和R3各自独立地选自i)、ii)、iii)、或iv)，但是R1、R2、或R3中的至少一个由iii)定义；和/或
(c)通式(II)，
其中A1、A2和A3各自独立地选自和代表氧原子、硫原子或N-R4基，其中R4是氢原子或直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的、含有1-5个碳原子；
其中R1、R2、和R3代表
i)氢原子或直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的、含有1-23个碳原子；或
ii)具有式CO-R的基团，其中R是直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的、和所述R的主链含有1-25个碳原子；或
iii)具有式CO-(CH2)2n+1-X-R’的基团，其中X是硫原子、硒原子、氧原子、CH2基、SO基或SO2基；n是0-11的整数；和R’是直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的，其中所述R’的主链含有13-23个碳原子和任选地一或多个选自包含氧原子、硫原子、硒原子、氧原子、CH2基、SO基或SO2基的组的杂基团；
iv)选自包含-PO3CH2CHNH3COOH(丝氨酸)、PO3CH2CH2NH3(乙醇胺)、PO3CH2CH2N(CH3)3(胆碱)、PO3CH2CHOHCH2OH(甘油)和PO3(CHOH)6(肌醇)的组的实体；
其中R1、R2、和R3各自独立地选自i)、ii)、iii)、或iv)，但是R1、R2、或R3中的至少一个由iii)定义；和/或
根据(a)-(c)化合物的盐、前药或复合物。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是烷基。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是烯。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是炔。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是十四烷基硫代乙酸。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是十四烷基硒代乙酸(tetradecylselenoacetic acid)。
根据本发明的化合物的优选实施方案是非可β-氧化脂肪酸。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，X是硫原子或硒原子。
根据本发明的化合物的优选实施方案是十四烷基硫代乙酸(TTA)、十四烷基硒代乙酸和3-硫代-15-十七炔。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，n是0或1。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，所述化合物是磷脂，其中所述磷脂选自包含磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油的组。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，所述化合物是三酰基甘油。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，所述化合物是二酰基甘油。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，所述化合物是单酰基甘油。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，所述化合物是磷脂酰胆碱(PC)衍生物1，2-双十四烷基硫代乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰胆碱(1，2-ditetradecylthioacetoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)。
在根据本发明的化合物的一个优选实施方案中，所述化合物是磷脂酰乙醇胺(PE)衍生物1，2-双十四烷基硫代乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰乙醇胺(1，2-ditetradecylthioacetoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)。
根据本发明的化合物的优选实施方案是单-、二-或三-酰基甘油酯。
根据本发明的化合物的优选实施方案是包含十四烷基硫代乙酸(TTA)的三酰基甘油酯。
在根据式(II)化合物的一个优选实施方案中，A1和A3都代表氧原子，同时A2代表硫原子或N-R4基，其中R4是氢原子或直链或支链烷基、饱和或不饱和的、任选取代的、含有1-5个碳原子。
根据本发明的化合物是天然化合物的类似物，并且同样由处理天然化合物的相同系统所识别，其包括β-和在一些情况下ω-氧化天然长链脂肪酸的酶。所述类似物与它们的天然对应物是不同的，因为它们不能以这种方式被完全氧化。
根据本发明的化合物可以是非可β-氧化脂肪酸类似物，如式R”CCO-(CH2)2n+1-X-R’所代表的。然而，所述化合物也可以是从一或多种所述非可β-氧化脂肪酸类似物衍生的更复杂结构，如通式(I)或(II)所代表的。这些化合物是天然出现的单-、二-、和三酰基甘油或磷脂的类似物，所述磷脂包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、和二磷脂酰甘油。所述化合物也可以在甘油主链中包含取代，如式(II)中所示。通过用含硫或氮的基团替换氧来完成氧的所述取代。这可以在肠吸收前阻断水解，因此增加了这些化合物的生物利用度。
从一或多种所述非可β氧化脂肪酸实体衍生的以上复杂结构具有它们的作用，因为它们包含的脂肪酸类似物不能被完全β氧化。所述复杂结构可以具有完整结构的作用，和包含所述脂肪酸类似物的天然产生降解产物的作用。因为所述化合物不能被完全β氧化，它们将累积，并且这引发天然存在脂肪酸的β氧化增加。根据本发明的化合物的很多这些作用是由于β氧化的这种增加所引起的。
在β氧化期间，脂肪酸在碳2和3之间(从脂肪酸的羧基末端开始计数)被酶催化氧化切割，这导致在氧化位点一侧以乙酸形式去除两个碳原子。随后对缩短两个碳原子的脂肪酸重复该步骤，并再次重复该步骤直至脂肪酸被完全氧化。β氧化是体内大部分脂肪酸分解代谢的通常方式。通过在本发明通式的X位置插入不可氧化基团来实现用根据本发明的化合物阻断β氧化。因为β氧化的机制是众所周知的，X被定义为S、O、SO、SO2、CH2或Se。本领域的任何技术人员将无需任何创造性步骤认为所有这些化合物都可以以相同方式阻断β氧化。
此外，所述化合物可以包含超过一个阻断，即除了X以外，R’还可以任选地包含一或多个选自包含氧原子、硫原子、硒原子、氧原子、CH2基团、SO基团和SO2基团的组的杂基团。作为一个实例，可以插入两或三个硫作为X从而诱导脂肪酸降解的改变和由此诱导被调节的作用。多硫原子也可以在某种程度上调节极性和稳定性。从药理学的观点看，通常期望它能够提供广泛的化合物，而不是仅一个单一化合物，从而避免或抵消抗性问题。
除了X的类型，它的位置也是一个问题。通过有多少个CH2基团置于X和脂肪酸羧基末端之间来定义X距脂肪酸羧基末端的距离，其通过(CH2)2n+1来定义，其中n是0-11的整数。因此，也就是说有奇数个CH2基团；因此X相对于羧基的位置最终阻断β氧化。n的选择范围包括具有期望生物学作用的所有脂肪酸类似物的变体。因为理论上β氧化可以作用于无限长的分子，n因而可以是无穷大，但实际上不是如此。正常进行β氧化的脂肪酸通常为14-24个碳原子长，并且由此该长度对于进行酶催化β氧化来说是最理想的。由此指定n和R’的范围，使得脂肪酸实体将覆盖这个范围。(同样，对于天然出现化合物的类似物，式(I)和(II)的选项ii)和限定R具有1-25个碳基，和式(II)的选项i)限定烷基含有1-23个碳原子)。脂肪酸主链的碳原子总数优选为8-30，最优选12-26。该大小范围对于本发明脂肪酸实体经过细胞膜的摄取和转运也是理想的。
尽管在远离羧基末端奇数位置上具有β氧化阻断物X的所有脂肪酸类似物阻断β氧化，它们的生物学作用的程度是可以不同的。这是由于不同化合物的生物学降解时间的差异造成的。本发明人已经进行了试验以显示移动X远离脂肪酸羧基端的影响。在这些试验中，用相对于羧端3、5和7位置硫来测定肝中脂肪酸类似物的线粒体β氧化的活性(nmol/分钟/mg/蛋白质)。对于第三位硫的活性是0.81，对于第五位硫是0.61，对于第七位硫是0.58，和对于非β氧化阻断对照的棕榈酸是0.47。正如所预期，这显示具有不同阻断位置的脂肪酸类似物确实阻断了β氧化，并且由于阻断位置远离羧基末端该作用由此被减弱，因为它需要进行更长的β氧化达到阻断位置，以致于随后有更多脂肪酸类似物被降解。然而，因为从第三到第五位置下降很大，但是从第五到第七位置下降很小，所以有理由推定沿着链移动这种下降将继续变小，并且由此(与对照相比)在完全看不到作用之前它实际上也将是如此。
因此，作为本发明的化合物，有理由包括通式(I)和(II)代表的脂肪酸实体和其它化合物，(其包含所述脂肪酸类似物)，其在从所述类似物羧基末端的不同距离阻断β氧化，因为本发明的化合物事实上都阻断β氧化，即使其作用可以被调节。在很多不同(wearying)条件下这种调节毕竟是有差异的；在不同组织中，对于很多不同剂量(wearyingdosage)，和通过改变脂肪酸类似物，使得它不能很容易被降解，这将在以下描述。因此在所述通式中，有理由包括β氧化阻断物距生物学相关的脂肪酸类似物羧基末端的所有距离。
尽管如所述在X位置上具有阻断的脂肪酸实体不能进行β氧化，它们仍然可以进行ω氧化。这是通常很少见的并且是更慢的生物过程，其不从羧基末端而是从甲基/疏水头基来氧化脂肪酸，此端在此被称作R’。在此途径中，通过细胞色素P450酶家族的一种成员使脂肪酸ω末端的碳原子被羟基化。随后这种羟基化脂肪酸被醇脱氢酶被转化为醛，并且随后该醛被醛脱氢酶转化为羧基。因而，该途径的最终产物是二羧基脂肪酸，其可以从ω末端通过ω氧化被进一步降解。
ω氧化被认为是所述的在X位置上具有阻断的脂肪酸实体的主要降解途径。因此，通过在脂肪酸实体的甲基末端引入三键，来实施改变R’以阻断ω氧化的试验。这导致脂肪酸类似物3-硫代-15-十七炔(heptadecyn)，当其测试时显示出预期结果：体内降解时间实质性增加。这对脂肪酸实体在药物制备物中的应用是非常重要的，因为它可以通过进一步减慢其降解来增加可β氧化脂肪酸实体的作用。
另一方面，因为随着β氧化的阻断，可以基于对ω氧化如何发生的知识，常规发现可以以确实相同方式阻断ω氧化的其它脂肪酸实体。例如双键将具有与三键完全相同的作用，并且由此它被包括在分子的甲基/疏水头基末端的定义中，在此其被称为R’，并且它可以是饱和或不饱和的。支链也可以阻断氧化，由此R’被定义为线性的或分支的。
为了通过在R’插入取代基来阻断ω氧化，所述R’可以在一或几个位置上用选自包含氧原子、硫原子、硒原子、氧原子、CH2基团、SO基团和SO2基团的组中的杂基团来取代。R’也可以用选自包含氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C5酰氧基或C1-C4烷基的组中的一或多个化合物来取代。
因此根据本发明的化合物或者是与天然脂肪酸类似但不能被β氧化的脂肪酸，或者是包含所述脂肪酸类似物的天然脂质。在体内，脂肪酸实体显示掺入磷脂中的很强优先性。在一些情况中，模仿特性和将所述脂肪酸实体掺入天然脂质比如单-、二-、和三甘油酯和磷脂中实际上是有利的。这改变了所述化合物的吸收(当脂肪酸与掺入更大脂质结构的脂肪酸比较时)并可以增加生物利用度或稳定性。
作为实例，可以通过使不能被β氧化的脂肪酸包括于三酰基甘油中来制备复合物。这类化合物被包括在式(I)和(II)中。如果口服这种三酰基甘油，例如在动物饲料产品中，它可能象任何三酰基甘油一样，从小肠在乳糜微粒中和从肝在血液中在脂蛋白中被转运，被储存在脂肪组织中或被肌肉、心或肝利用，这是通过将三酰基甘油水解为甘油和3个游离脂肪酸。在这一点上，所述游离脂肪酸是本发明的母体化合物，并且不再是复合物。
本发明脂肪酸的其它可能的甘油磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油。
在体内发现的可以很容易被用来制备本发明化合物的复合物的另一种酯化作用将是制备对应所述脂肪酸的醇或多元醇，例如可以通过制备相应的氨基醇来制备鞘脂类衍生物比如神经酰胺或鞘磷脂。象甘油磷脂一样，这类复合物是非常不溶于水的并且是亲水性更低的。本发明这些种类的疏水复合物将更容易通过生物膜。
本发明其它可能的极性复合物可以是但不限于溶血磷脂、磷脂酸、烷氧基化合物、甘油基碳水化合物、神经节苷脂(gangliosiedes)、和脑苷脂。
尽管在本发明的包含非可β氧化脂肪酸实体的不同化合物之间可以有大的结构差异，但是预期所有这些化合物的生物学功能是非常相似的，因为它们都能以同样的方式阻断β氧化。所述脂肪酸实体不能被β氧化(以及有些情况下ω氧化)的能力引起这些类似物在线粒体中累积，其诱导体内天然脂肪酸的β氧化，从而导致包含本发明脂肪酸实体的化合物的很多生物学作用。(Berge RK et al.(2002)Curr Opin Lipidol13(3)：295-304)
脂肪酸的β氧化途径是脂肪代谢的主要途径。在肝的过氧化物酶体中由酰基CoA氧化酶来进行起始和限速的反应。酰基CoA氧化酶催化酰基CoA硫酯脱氢为相应的反式2-烯酰CoA。本发明人早先已经应用根据式(I)的脂肪酸类似物：十四烷基硫代乙酸(TTA)来检验这些脂肪酸的各种生物学作用。在本发明中，单独或联合检验了它对酰基CoA氧化酶的作用，以及蛋白质物质的作用。
在本文中检验的特定蛋白质物质是发酵大豆蛋白质物质。我们也实施了对单细胞蛋白质物质和鱼蛋白质水解物的检验。尽管这些物质是复杂的并且不仅含有蛋白质，我们相信是其蛋白质部分充当了活性成分，强化本发明的非β可氧化脂肪酸的有益作用。基于本文中公开的发酵大豆蛋白质物质的结果，对于单细胞蛋白质物质和鱼蛋白质水解物，我们预期有相似结果。
当检验酰基CoA氧化酶活性时，与阴性对照相比，单独TTA对所述活性显示出极大增加。而单独发酵大豆蛋白质物质几乎没有活性。但是当TTA和发酵大豆蛋白质物质一起应用时，与单独TTA的活性比较，酰基CoA氧化酶的活性超过两倍。这种通过发酵大豆蛋白质物质强化TTA作为酰基CoA氧化酶活化剂的作用是完全没有预料到的。它当然不能被解释为是TTA加上发酵大豆蛋白质物质的加和效应；意料之外的协同效应实在太强。
在本发明中，也检验了非可β氧化脂肪酸实体对磷脂水平的作用，以及发酵大豆蛋白质物质单独或与TTA联合时的作用。当与对照进行比较时，TTA确实降低了磷脂水平，然而发酵大豆蛋白质物质事实上稍微增加了磷脂水平。但是当TTA和发酵大豆蛋白质物质一起使用时，令人吃惊的是磷脂水平降低的程度超过了单独应用TTA。这种通过发酵大豆蛋白质物质增强TTA作为血浆磷脂降低剂的作用是完全没有预料到的。比照酰基CoA氧化酶活性，它同样不能解释为TTA加上发酵大豆蛋白质物质的加和效应。
在本发明中，也检验了非可β氧化脂肪酸实体对血浆胆固醇水平的作用，以及发酵大豆蛋白质物质单独或与TTA联合时的作用。也检验了鱼油单独、与TTA一起、与发酵大豆蛋白质一起、或与TTA和发酵大豆蛋白质共同一起的作用。单独TTA显示出非常显著降低了血浆胆固醇水平，并且单独的发酵大豆蛋白质物质或鱼油也显示出胆固醇降低作用。发酵大豆蛋白质物质和鱼油一起也显示出与它们各自单独相比更强的胆固醇降低作用。当鱼油或发酵大豆蛋白质物质添加到TTA时，胆固醇降低作用令人吃惊地大于单独TTA的作用。当所有三种组分：TTA、鱼油和发酵大豆蛋白质物质同时加入时，胆固醇降低作用是最强的。这种在TTA、鱼油和发酵大豆蛋白质物质之间的协同效应是完全没有预料到的。
TTA已经显示出通过增加线粒体的量和刺激线粒体对正常的饱和和不饱和脂肪酸向酮体的β氧化降低了血浆甘油三酯水平(Froyland Let al.(1997)J Lipid Res 38：1851-1858)。在本发明中，发现通过加入发酵大豆蛋白质物质进一步出乎意料的强化了这种作用。在这些试验中，发酵大豆蛋白质的结果是非常显著的和出乎意料的。正如所预期，TTA确实降低了甘油三酯水平。当与对照进行比较时，单独发酵大豆蛋白质实际上使甘油三酯水平增加了30％，但是它仍然使TTA的甘油三酯降低作用增强了50％。这些协同效应也是非常出乎意料的。
在本发明中，检验了给大西洋鲑鱼(Atlantic salmon)喂食包含非可β氧化脂肪酸类似物、油、普通饲料组分和发酵大豆蛋白质物质的饲料的作用。在实施例2.1中，鱼饲料从用包括TTA和发酵大豆蛋白质物质的鱼油包裹普通饲料颗粒构成。随后这种饲料作为大西洋鲑的食物来源被用于实施例2.2，并且与给鱼饲喂无TTA的相应饲料相比，TTA的存在对如此生产的鱼具有有益影响(实施例2.3和2.4)。
所用的普通饲料颗粒主要包含鱼粉、一些小麦和维生素和矿物质添加剂。用于包裹颗粒的油是来源于海中的毛鳞鱼(capelin)，并且其中混合不同量的TTA。表1描述了食物的配方和化学组成。这是一种普通饲料，非常适合所检验物种(此实施例中是大西洋鲑)，其通过加入TTA显示出有益的作用。如前在本申请中显示，与单独TTA相比，TTA与蛋白质一起施用具有另外的有益作用。与单独施用TTA、或在食物中有更多碳水化合物相比，这种普通饲料含高量脂肪和蛋白质以及低量碳水化合物的这个事实可能增加了TTA的有益作用。
在实施例2.4中，特定蛋白质物质、发酵大豆蛋白质物质的作用被确定。由大豆的发酵产生所述发酵大豆蛋白质物质。它包含改性的和未改性的大豆蛋白质和异黄酮，以及其它大豆组分。本发明的一个优选实施方案使用发酵大豆蛋白质物质Gendaxin。
表2描述了食物的脂肪酸组成。在食物(所有都包含接近100％鱼油)的脂肪酸组成中只有很小差异，n-3脂肪酸(FA)的百分比几乎相等。然而，添加有TTA的食物导致大西洋鲑的鳃、心、和肝中磷脂(PL)、三酰基甘油(TAG)和游离脂肪酸(FFA)的n-3脂肪酸组成百分比的实质变化。在8周期间施用TTA也导致在几乎所有脂质部分中饱和FA的百分比降低。在鳃和心中，n-3 FA尤其是DHA的百分比增加，正如在实施例2.3中所见。
喂食包含TTA的食物的大西洋鲑生长速率慢于喂食对照食物的鱼。在喂食添加有TTA的食物的鱼中，身体脂质水平明显低于喂食对照食物的鱼。
喂食根据本发明的饲料对鱼自身具有健康利益。年老的鱼象人一样可以遭受动脉硬化并引起健康问题，和脂质降低对此将具有有益影响。
通常，认为通过本发明方法所获得的瘦肉对饲养用于消费的大部分动物物种都有益处。由此降低总脂质水平作用本身是有利的。此外，脂肪酸组成的特定改变是特别积极的。现已经广泛认识到消耗更少的饱和脂肪酸是健康的，并且增加n-3的消耗已经与很多健康益处相关，比如从降低心脏疾病的发病机会到抗炎作用和甚至更聪明的婴儿。
从喂食本发明饲料的动物获得的其它动物产品也可以具有有益作用。当与来自喂食商用食物的鱼的油相比时，作为实例，由此获得的鱼油具有有利的营养组成。其它产品，比如鱼皮，随着整个身体组成改善也可以具有可见的有益作用。
一般通过脂肪组织中脂解和酯化作用的相对速率以及肌肉中脂肪酸的吸收来确定血中脂肪酸水平。在肌肉中，脂肪酸抑制葡萄糖的摄取和氧化。血和肌肉中脂肪酸和三酰基甘油水平增加因此与肥胖和胰岛素抗性、以及代谢葡萄糖的活性降低相关(Olefsky JM(2000)J Clin Invest106：467-472；Guerre-Millo M et al.(2000)J Biol Chem 275：16638-16642)。我们已经显示通过非可β氧化脂肪酸实体和蛋白质物质、或任选也包含油组分刺激脂肪酸氧化和血浆脂肪酸浓度降低。因此我们预期本发明的组合物可用于预防和治疗胰岛素抗性和由此引发的疾病(Shulman GI(2000)J Clin Invest 106(2)：171-176)。已经发现TTA在肥胖大鼠中可以完全预防高脂肪饮食诱导的胰岛素抗性和肥胖症，并降低肥胖症、高血糖症和胰岛素敏感性(Madsen M et al.(2002)J Lipid Res43(5)：742-50)。由于本发明人发现一起使用TTA和蛋白质物质、和任选也包括油时的预料之外的协同结果，不限于为什么显示该结果的任何特定理论，现在我们预期这种组合将更有效的治疗这些病症。我们也预期鱼和蛋白质物质、和任选也包括油将强化TTA在治疗包括高血压、脂质和胆固醇水平增加、内皮功能障碍、促凝血状态、多囊卵巢综合征和代谢综合征等的相关疾病和病症中的作用。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族是细胞功能比如细胞增殖、分化和脂质稳态的多效调节剂(Ye JM et al.(2001)Diabetes50：411-417)。PPAR家族包括三种亚型：PPARα、PPARβ和PPARγ。TTA是PPARα的强效配体(Forman BM，Chen J，Evans RM(1997)ProcNatl Acad Sci 94：4312-4317；Gottlicher M et al.(1993)BiochemPharmacol 46：2177-2184；Berge RK et al.(1999)Biochem J 343(1)：191-197)，还激活PPARβ和PPARγ(Raspe E et al.(1999)J Lipid Res40：2099-2110)。TTA作为PPARα活化剂，通过增加脂肪酸的细胞摄取刺激其分解代谢。用TTA降低血浆甘油三酯水平引起肝的细胞代谢向线粒体中PPARα调节的脂肪酸分解代谢的转移(GrafHJ et al.(2003)JBiol Chem 278(33)：30525-33)。TTA对血浆三酰基甘油的作用由PPARα活化指导，这通过在PPARα敲除小鼠中这种作用被消除而证明，而鱼油甚至在敲除小鼠中也降低血浆三酰基甘油水平(Dallongeville J et al.(2001)J Biol Chem 276：4634-4639)。
添加膳食n-3多不饱和脂肪酸如鱼油中发现的那些刺激肝过氧化物酶体的酰基CoA氧化酶活性并由此刺激肝中以及更小程度上骨骼肌中的脂肪酸氧化(Ukropec J et al.(2003)Lipids 38(10)：1023-9)。富含鱼油的食物已经显示出增加肝线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化酶系的活性和mRNA水平(Hong DD et al.(2003)Biochim Biophys Acta：Mol CellBiol Lipids 1635(1)：29-36)。鱼油引起大鼠肝中过氧化物酶体酰基CoA氧化酶丰度的增加，但是对大鼠肌肉却没有，并且作者提出假设认为这是由于n-3脂肪酸通过作为PPARα配体引起肝(而非肌肉内)过氧化物酶体增殖来避免脂肪诱导的胰岛素抗性。PPARα基因的表达没有变化。(Neschen S et al.(2002)Am J Physiol Endocrinol Metab282：E395-E401)
正如在上面的段落中所能见到的，TTA、蛋白质物质和任选油如何确切影响脂肪代谢的生化细节是不清楚的。该作用可以通过或不通过相同途径，例如TTA和油都可以作为PPARα的配体，或者分别独立作用于PPARα。如果它们通过相同途径发挥作用，就不能期望TTA被所述油强化，因为TTA是强PPARα活化剂，预期其将完全饱和PPARα活化。从而，当组合TTA与油时即使要得到二者效应的加和作用也将是意料之外的。甚至对蛋白质如何影响β-氧化或脂肪代谢的其它方面了解更少。因此不能预测同时使用蛋白质物质和TTA的作用。然而，要获得远远超过加和作用的协同作用，正如在本发明所有检验中从TTA和发酵大豆蛋白质物质所见的，将非常令人惊奇。可β氧化脂肪酸实体具有许多作用，并且我们不了解它们是如何发生的，但是基于本发明未预料到的结果，并且不受限于任何特定的理论，我们预期它们都被蛋白质物质和任选油增强。
PPAR配体影响多种癌细胞系的增殖。尤其是TTA已经被发现可以降低许多癌细胞系的增殖(Berge K et al.(2001)Carcinogenesis22：1474-1755；Abdi-Dezfuli F et al.(1997)Breast Cancer Res Treat45：229-239；Tronstad KJ et al.(2001)Biochem Pharmacol 61：639-649；Tronstad KJ et al.(2001)Lipids 36：305-313)。这种降低与三酰基甘油水平的降低相关(Tronstad KJ et al.(2001)Biochem Pharmacol61：639-649)，并且由PPAR依赖性和非依赖性途径介导(Berge K et al.(2001)Carcinogenesis 22：1747-1755)。因为发酵大豆蛋白质改善TTA降低三酰基甘油的能力，因此非常可能的是它将同样改善TTA的抗增殖作用，使得其改善TTA预防和治疗癌的能力。TTA可以用于预防和/或治疗癌症，包括抑制：原发性和继发性肿瘤、肿瘤生长、原发性肿瘤向结缔组织侵入和继发性肿瘤的形成(NO 2002 5930)。
通常PPAR激动剂调节炎性反应。TTA通过抑制炎性细胞因子白介素-2的释放和抑制PHA刺激外周单核细胞的增殖来调节炎性反应(Aukrust P et al.(2003)Eur J Clin Invest 33(5)：436-33)。TTA对细胞因子的调节可以是PPAR介导的或者通过改变前列腺素的水平或者通过修饰脂质介导的信号传导来进行，后者也是对于多不饱和脂肪酸的建议作用机制，正如在油中发现的那样。既然本发明人已经发现本发明出乎意料的结果，因此他们预期蛋白质物质和任选油与非可β氧化脂肪酸实体相组合将强化所述脂肪酸实体对炎性疾病的作用，包括免疫介导的病症比如类风湿性关节炎、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、皮肌炎、多肌炎、多种自身免疫内分泌疾病(例如，甲状腺炎和肾上腺炎)、多种免疫介导的神经疾病(例如，多发性硬化和重症肌无力)、多种心血管疾病(例如，心肌炎、充血性心力衰竭、动脉硬化和稳定和不稳定心绞痛、和韦格内氏肉芽肿)、炎性肠病、节段性回肠炎(Chron′sdisease)、非特异性结肠炎、胰腺炎、肾炎、肝的胆汁阻塞/纤维化、和器官移植后急性和慢性异体移植物排斥、以及增殖性皮肤病如牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、过敏接触性皮炎、层状鱼鳞病、表皮松解性角化过度病、恶化前阳光诱导的角化症(pre-malign sun-induced keratoses)、和脂溢性皮炎、和具有炎性组分的疾病，例如阿尔茨海默病或受损/可改善的认知功能。
附图说明
图1显示发酵大豆蛋白质物质强化TTA对脂酰CoA活性的增加。
图2显示发酵大豆蛋白质物质强化TTA的磷脂降低作用。
图3显示发酵大豆蛋白质物质和鱼油强化TTA的胆固醇降低作用。
图4显示发酵大豆蛋白质物质强化TTA的三酰基甘油降低作用。
本申请中所用的定义
动物
在本文中，术语“动物”包括哺乳动物比如人和农场(农业)动物，尤其是重要经济性动物比如家禽、牛、绵羊、山羊和猪哺乳动物，尤其是那些产生适合人消费的产品比如肉、蛋和奶的动物。此外，该术语还包括鱼和贝类，比如鲑、鳕、罗非鱼、蛤、牡蛎、龙虾或蟹。该术语也包括家养动物比如狗和猫。
动物饲料
术语“动物饲料”表示动物(如上定义)的食物。动物饲料通常包含维持目的动物接受者存活所必需的适量的脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素和矿物质，并且可以包含另外的组分用于改善味道、质地(texture)、颜色、气味、稳定性、保存期等，或者抗生素或为了有益于动物健康所添加的其它组分。动物饲料优选但不必须为干物质，最优选颗粒物质。术语“动物饲料”也意指包括用于动物消耗的营养组合物、兽医组合物、和/或功能性食物产品。
肉
单词“肉(meat)”表示来自上面定义的任何动物的肉(flesh)。因此，来自哺乳动物、鸟、鱼和贝类的含蛋白质的肉(flesh)也都称为肉(meat)。术语“肉制品”表示从上面定义的肉产生的任何产品。
植物油和/或鱼油
这些包括源自植物和海生物的所有油，其包括但不限于脂肪油或不挥发性油(fixed oil)以及香精油或挥发性油，及其任意组合。它们并不必须为液体形式。用于本发明的向日葵油实际上是来自向日葵种子而非花本身的油。
鱼油
这个术语包括所有源自海洋中的油。
营养组合物
这个术语的意思包括任何可摄入物质，其包括但不限于用于人和动物消费的营养补充剂、功能食品、草本补充剂(herbal supplements)等。该术语也包括用于人消费和动物饲料的食物产品，其中本发明的组合物是添加剂，而不是主要成分。这尤其涉及动物饲料，其中任何饲料都可以添加本发明的组合物，从而获得其生物学效应。
治疗
在关于本发明的药物应用中，术语“治疗”表示降低疾病的严重性。
预防
术语“预防”表示预防给定疾病，即在病症发作前施用本发明的组合物。这意味着本发明的化合物可以用作预防剂或营养组合物的成分，以预防给定疾病的发作或风险。
发酵
通过微生物或酶使有机物质分解，其包括水解。
水解
通过与水的化学反应使复杂分子分成更简单单元的酶或化学分解。
单细胞蛋白质物质(SCP)
SCP是包含单细胞微生物的物质。所述微生物尤其可以是真菌、酵母和细菌。SCP物质包含高比例的蛋白质。
酶处理的鱼蛋白质水解物(FPH)
FPH物质是从酶处理鱼物质产生的蛋白质水解物。FPH物质包含高比例的蛋白质和肽。
发酵大豆蛋白质物质
发酵大豆蛋白质物质是由发酵大豆所产生的。它包括改性和未改性的大豆蛋白质和异黄酮、以及其它大豆组分。
营养物组合物
这个术语的意思包括任何可摄入物质，其包括但不限于用于人和动物消费的营养补充剂、功能食品、草本补充剂等。该术语也包括用于人消费和动物饲料的食物产品，其中本发明的组合物是添加剂，而不是主要成分。这尤其涉及动物饲料，其中任何饲料都可以添加本发明的组合物，从而获得其生物学效应。
本发明化合物的施用
作为一种药物，本发明的组合物可以通过任何合适的技术直接施用于动物，其包括肠胃外、鼻内、口服、或通过皮肤吸收。它们可以局部或全身施用。每种剂的具体施用路径将取决于，例如，人或动物接受者的医疗史。
肠胃外施用的实例包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、和腹膜内施用。
作为一般性建议，每剂胃肠外施用的各种非可β氧化脂肪酸实体的总药用有效量对于人将优选患者体重的约1mg/kg/天-200mg/kg/天，尽管上面已经指出，但是很大程度上这将取决于治疗判断。5-50mg/kg/天的剂量是最优选的。5-500mg/kg/天剂量的发酵大豆蛋白质物质或其它蛋白质物质是优选的，并且50-300mg/kg/天的剂量最优选。1-300mg/kg/天剂量的鱼油或其它油是优选的，并且10-150mg/kg/天剂量的鱼油或其它油是最优选的。
如果连续给予，每种本发明化合物通常每天实施1-4次注射或进行连续皮下输注，例如用微型泵。也可以使用静脉内袋溶液(intravenousbag solution)。选择适宜剂量的关键因素是所获得结果，比如通过总体重或脂肪对瘦肉质量比的降低来测定，或通过测量控制或预防肥胖或预防肥胖相关病症的其它标准测定，这些是医生认为适当的。
对于胃肠外施用，在一个实施方案中，本发明化合物通常这样配制：在单位剂量可注射形式(溶液、悬液、或乳液)中混合期望纯度的每种成分，以及药用可接受载体，即，所述载体在所施用剂量和浓度对接受者是无毒的并且与制剂的其它成分是相容的。
通常，通过使各种本发明化合物与液体载体或细分的固体载体或两者一起均匀和紧密地接触来制备所述制剂。随后，如果必要，该产物被成形为期望剂型。优选的是，载体是胃肠外载体，更优选的是与接受者血液等渗的溶液。这种载体媒介(carrier vehicle)的实例包括水、盐水、林格氏溶液、和右旋糖溶液。非水媒介比如不挥发性油和油酸乙酯也可以在此应用，以及脂质体。
载体可以适当包含少量添加剂比如增强等渗性和化学稳定性的物质。这些物质在所用剂量和浓度对接受者是无毒的，并且其包括缓冲剂比如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸、和其它有机酸或其盐；抗氧化剂比如抗坏血酸；免疫球蛋白；亲水性聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，比如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、或精氨酸；单糖、二糖、和其它碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂比如EDTA；糖醇比如甘露醇或山梨糖醇；平衡离子比如钠；和/或非离子表面活性剂比如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、或PEG。
对于口服药物组合物，可以使用这些载体物质，比如，例如，水、明胶、树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、油、聚亚烷基二醇、石油膏等等。这些药物制剂可以是单位剂量形式并且可以另外包含其它有治疗价值的物质或常规药用助剂比如防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。药物制剂可以是常规的液体形式，比如片剂、胶囊、糖衣丸、安瓿等，可以是常规剂量形式，比如干安瓿、和作为栓剂等。
除了本发明的化合物，即可β氧化脂肪酸类似物和蛋白质物质、或者可β氧化脂肪酸类似物和蛋白质物质和油，可以用于营养制备物中，如较早前所定义的，其中优选非可β氧化脂肪酸类似物的剂量如所述的药物或者更少，同时蛋白质物质和油的量优选适于制备食品和饲料物质。作为营养组合物、尤其是动物饲料的一部分，油和蛋白质物质可以是饲料的基本部分，并且由此具有营养价值并强化非可β氧化脂肪酸类似物。鱼油可以包含最多为营养物组合物中的所有脂肪，而发酵大豆蛋白质物质可以包含最多为营养组合物中的所有蛋白质。在动物饲料中，非可β氧化脂肪酸类似物的量可以多达人消费产品的10倍，也就是说多达动物体重的2kg/mg/天。这样的动物饲料可以用于动物的常规喂食。发酵大豆蛋白质物质尤其可用作食物产品中的功能性蛋白质，特别是当它用作动物饲料和宠物食品中天然血浆的替代品时。动物饲料组合物也可以包括另外的成分比如脂肪、糖、盐、呈味剂、矿物质等。随后产品可以制成在外观和质地上象天然肉块的块状物。本发明产品具有进一步的好处，它很容易配制为包含必需营养物、容易被动物消化并且对动物而言是非常美味的。
实验部分
根据本发明的非可β氧化脂肪酸实体的制备细节公开于申请人较早的挪威专利申请No.20005461、20005462、20005463和20024114。这些文件也描述了TTA的毒性研究。根据本发明的甘油单、二、和三酯和含氮脂质的制备细节公开于美国专利申请No.10/484,350。根据本发明的包含丝氨酸、乙醇胺、胆碱、甘油、和肌醇的磷脂的制备细节公开于申请人较早的挪威专利申请No.200045562。
以下给出的实验结果已经揭示了蛋白质物质和/或油实质上强化了非β可氧化脂肪酸类似物的生物学作用。
实施例1.根据本发明的组合物在大鼠中的生物学作用
1.1制备鱼蛋白质水解物(FPH)
起始材料
在把鱼切成片后，从鲑鱼骨架上的鱼肉残余物生产FPH。从生产线直接获得来自刚切成片的大西洋鲑(Salmon Salar，L.)的无头骨架并且在-20±2℃下冷冻。在一周内，冷冻的骨架被用于酶水解过程。
水解
用ProtamexTM在pH约6.5和温度55±2℃下实施酶水解。ProtamexTM(E.C.3.4.21.62/3.4.24.28)是来自Novozymes AS(Bagsvaerd，Denmark)的杆菌蛋白酶复合物并且满足食品级酶的纯度要求。鲑鱼骨架对水的比率是1.14。酶对底物11.1 AU/kg粗蛋白质的比率被用在水解中。在60分钟酶处理后，温度被升高对98℃，其在105分钟后被达到。
纯化
大骨被保留在水解罐中，同时经筛网过滤水解物以去除小骨。此后在两相分离器(Westfalia，Germany，SC.35-26-177，15kW，7200rpm)中去除不溶部分，随后剩余混合物在三相分离器(Westfalia，Germany，SB-7-36-+76，4kW，8520rpm)中被分离成鲑鱼油、乳液部分和水部分。水部分被浓缩(NitroAtomicer，Denmark，Falling Film Evaporator，Ff100)，并通过名义分子量限为100,000的超滤膜(ultra-membrane)(PCImembrane systems，UK，PF100，2,65m2)过滤，最后超滤膜过滤的部分(UF)进行喷雾干燥(Niro Atomizer，Denmark，P-63 tower，Tin＝200℃，Tout＝84℃)。
终产物
UF部分被称为鱼蛋白质水解物(FPH)。基于干重，FPH物质含有约83％蛋白质、10％灰分和约2％脂质。FPH进一步的特征可以在申请人之前的申请NO 2003 3078中发现。作为实例给出FPH的合成，但并不是用来举例说明所有蛋白质物质或者甚至式(I)鱼蛋白质水解物的合成。
1.2单细胞蛋白质(SCP)物质的制备
起始材料
在环型发酵罐中在铵/矿物盐培养基(AMS)中在25℃、pH6.5条件下并以0.15h-1的稀释率通过持续的天然气有氧发酵来生产包含所有可以从Norferm Denmark AS，Odense，Denmark商业获得的Methylococcus capsulatus(Bath)、Ralstonia sp.，Brevibacillus agri和Aneurinibacillus sp的微生物培养物。每升AMS培养基含有以下成分：10mg NH3、75g H3PO4·2H2O、380mg MgSO4·7H2O、100mgCaCl2·2H2O、200mg K2SO4、75mg FeSO4·7H2O、1.0mg CuSO4·5H2O、0.96mg ZnSO4·7H2O、120μg CoCl2·6H2O、48μg MnCl2·4H2O、36μgH3BO3、24μgNiCl2·6H2O和1.20μgNaMoO4·2H2O。
生产
用已经在125℃热灭菌10秒的水填充发酵罐。根据它们的消耗调节不同营养物的添加。用2-3％生物量(基于干重)进行连续发酵。
连续收获单细胞物质并使其在工业连续离心机中以3000rpm进行离心，随后用排阻大小为100,000道尔顿的膜进行超滤。然后所得产物在热交换器中在130℃下消毒约90秒。
SSP进一步的特征可以在本申请人之前的申请NO 2003 3082中发现。给出SSP的合成是作为一个实例，但并不是用来说明所有蛋白质物质或者甚至式(I)的单细胞蛋白质物质的合成。
1.3发酵大豆蛋白质物质
发酵大豆蛋白质物质由大豆的发酵产生。它包括改性和未改性的大豆蛋白质和异黄酮、以及其它大豆组分。本发明的一个优选实施方案使用发酵大豆蛋白质物质Gendaxin
，其可以从Aximed，Bergen，Norway经商业途径获得。给出Gendaxin是作为一个实例，但不是用来说明所有的蛋白质物质或者甚至式(I)的发酵大豆蛋白质物质。
化学品
化学品是从通常的商业资源获得的并且是试剂级。应用羧甲基纤维素(CMC)作为对照(阴性)。鱼油从Hordafor商业获得。
动物
体重为250-358g的雄性Wistar大鼠购自AnLab Ltd.(Prahg，TheCheck Republic.)，并且在温度22+/-1℃和光控(从早7点到晚7点进行光照)室内放在铁笼中饲养。对食物和水摄取没有限制。每个笼子放三只大鼠。每天监视体重增加和食物摄取。
食物
大鼠用标准Chow ST1食物(来自Velaz，Prahg，The CheckRepublic)喂食。
处理
在实验开始之前，让雄性Wistar大鼠适应周围新的环境。随后它们通过管饲法每天处理连续10天。应用CMC作为载体和阴性对照。每个处理组计数4只大鼠。TTA处理组的给量为溶于CMC或油中的150mg/kg体重/天。鱼油处理组的给量为3mL(约2.5g)/kg体重/天。发酵大豆蛋白质物质处理组的给量为0.45g/kg体重/天。CMC被用作载体和阴性对照。最后处理之后的那天处死大鼠。
处死和组织获取
皮下注射HypnormTM(枸橼酸芬太尼0.315mg/ml和氟阿尼酮10mg/ml，Janssen Animal Health)和Dormicum
(咪达唑仑5mg/ml，F.Hoffmann-La Roche)的1∶1混合物来麻醉大鼠。用经肝素漂洗的注射器从心脏直接抽取血液。接着马上切除肝、称重并分为两部分，它们马上分别在冰上进行冷却或在液氮中冷冻。血浆和组织被保藏在-80℃直至分析。该方案经挪威国家活动物生物实验委员会(Norwegian StateBoard of Biological Experiments with Living Animals)批准。
肝亚细胞组分的制备
用Potter-Elverhjem匀浆器在冰冷的蔗糖溶液(0.25mol/L蔗糖在10mmol/L HEPES缓冲液pH7.4和1mmol/LEDTA中)中对来自大鼠的肝单个进行匀浆。如前述对肝进行亚细胞分级处理(Berge RK et al.(1984)Eur J Biochem 141：637-44)。该操作在0-4℃下实施，并且组分在-80℃下保存。蛋白质用BioRad蛋白质分析试剂盒用牛血清白蛋白作为标准进行分析。
酶分析
如前所述(Small GM，Burdett K，Connock MJ(1985)Biochem J227：205-10)对过氧化物酶体肝组分中的脂酰CoA氧化酶活性进行测量。结果以脂酰CoA氧化酶活性每总蛋白质的形式给出，减去基线活性(对照活性)，和列于图1中的数据被相对于TTA活性标准化。
脂质分析
在Technicon Axon system(Miles，Tarrytown，NY)上使用来自Bayer，Total cholesterol(Bayer，Tarrytown，NY)的甘油三酯试剂盒、和来自bioMerieux的用于含胆碱磷脂的PAP150试剂盒以酶法测量血浆和肝脏脂质。结果以每总蛋白质的形式给出，列于图2-4的数据相对于阳性对照的活性(没有加TTA或油；即“正常”水平)被标准化。结果以每总蛋白质的形式给出，列于图2-4的数据相对于阳性对照的活性(没有加TTA或油；即“正常”水平)被标准化。
实施例2
根据本发明的组合物在大西洋鲑中的生物学作用
2.1包括制备鱼饲料的实验方案
基于鱼粉的实验食物由EWOS提供并且包含0.01％Y2O3作为用于消化性测定的惰性标记物(3mm颗粒)。表1显示三种食物的配方和化学组成。所有三种食物都从一种饲料混合物生产。通过用不同油和混合物涂敷常规饲料颗粒来获得不同食物。食物或者含鱼油(毛鳞鱼油，capelin oil)(对照)、添加0.5％TTA的鱼油(0.5％TTA)或者添加1.5％TTA的鱼油(1.5％TTA)。
表1：食物的配方和化学组成
食物：鱼油(对照)，加有0.5％TTA的鱼油(0.5％TTA)，加有1.5％TTA的鱼油(1.5％TTA)
a毛鳞鱼油，Norsildmel，Norway.
bAsta，BASF，lucanthin red.
cCanta，lucanthin pink.
食物的脂肪酸组成清楚反映了所用鱼油(毛鳞鱼油)的脂肪酸组成(表2)。毛鳞鱼油含有相对高水平的单不饱和脂肪酸(FA)并且也富含长链n-3 FA、20:5 n-3(EPA)和22:6 n-3(DHA)。然而，该饲料包含显著量的鱼粉，其含有n-3 FA，确保食物中这些FA的水平高于添加油中的FA水平。
除了上面的食物，还制备了同样的但是有0.5％Gendaxin和0％或0.9％TTA(基于饲料总干重)的食物。
表2：食物的脂肪酸组成
对照：鱼油，0.5％TTA：添加0.5％TTA的鱼油，1.5％TTA：添加1.5％TTA的鱼油。每种脂肪酸的量以总脂肪酸的百分比形式给出。
2.2：用含TTA的饲料饲养大西洋鲑鱼、设备和实验设计
在AKVAFORSK Research Station，Sunndals
ra，Norway实施该试验。平均起始重量约86g的大西洋鲑(Salmon salar)被置于15个柱-锥形罐(cylinder-conical)(0.85m直径)中，每罐40条鱼。用恒温12℃的海水填充该罐。在试验开始之前，使鱼适应温度并用商业饲料喂养2周。生长试验由一个8周的时间组成。
食物如上面表2所述，其或者含鱼油(毛鳞鱼油)(对照)、添加0.5％TTA的鱼油(0.5％TTA)或者含添加1.5％TTA的鱼油(1.5％TTA)。三种食物被随机分配到三倍重复的罐中。用电驱动盘式喂料机(Akvaprodukter AS，Sunndals
ra)分配饲料。设计该罐使得可以用金属丝网箱从流出水中收集废弃饲料。收集废弃饲料，并且这允许计算饲料消耗的重量。
含Gendaxin的食物被用于分离的试验中，但是其试验设计与上述相同。
初次和最后取样
在初次取样前，鱼被禁食2天。每罐6条鱼在试验开始和结束时在MS-222中进行麻醉，并且测定它们的平均重量和平均长度。击打头部处死这6条鱼并切开腹部。肝、心、鳃和肾的样品马上在液氮中冷冻并保存在-80℃。随后这些样品用于脂肪酸组成的分析。麻醉并处死每个罐中另外5条鱼。这些鱼被用于确定整个身体的组成。
在最终取样前鱼不被禁食。根据Austreng所述方法(Aquaculture，1978 13：265-272)，将每罐5条鱼剥开从而收集排泄物样品。合并每罐的排泄物样品。在进行分析前，样品在-20℃下保存。
从麻醉鱼取下第二鳃弓并在冰冷SEI缓冲液(150mM蔗糖，10nMEDTA，50mM咪唑，pH7.3)中漂洗并马上在液氮中冷冻。鳃组织在-80℃下保存。在冰冷的蔗糖介质中匀浆肝。
生长
在所有食物组中，从起始值的86g到终值的约250g，鱼的平均体重在试验期间几乎增至3倍。从对照组中SGR的1.8到0.5％TTA组中SGR的1.7和1.5％TTA组中SGR的1.5(表3)，随着食物中TTA剂量的增加，SGR随之降低。条件系数(condition factor)在各食物组之间没有显著差异(表3)。
表3：包含TTA和油的饮食对大西洋鲑摄取饲料和生长的作用
数值是平均值±SEM(n＝3)
CF(％)：条件系数，SGR：比生长速率，TGC：热生长系数(Thermalgrowth coefficient)，FER：饲料效率比(湿重增加量/干饲料摄取量)。
abc在指定行内平均值间的差异是显著的(p≤0.05)，其用不同的上标字母表示。
饲料摄取和营养消化率
在这个试验中，消化率只有很小差异(表4)。在所有食物组中，FA的消化率都很高，对于饲喂对照食物和0.5％TTA食物的鱼其大于所有FA总量的96％，对于饲喂1.5％TTA食物的鱼其大于90％。通常，饱和FA的消化率低于其它FA的消化率。
表4：在大西洋鲑中营养物的消化率
用含以下成分的食物饲喂的大西洋鲑中的蛋白质、脂肪、能量和选定脂肪酸对照：鱼油，0.5％TTA：添加0.5％TTA的鱼油，1.5％TTA：添加1.5％TTA的鱼油数据是％平均值±SEM
相同行内有不同上标的数值具有显著差异；nd＝未检测到
2.3 TTA的生物学作用
化学品
乙酸、氯仿、石油醚和甲醇都来自Merek(Darmstadt，Germany)。苯来自Rathburn Chemicals Ltd.(Walkerburn，Scotland)，2’，7’-二氯荧光素来自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO，USA)。盐酸甲醇(Methanolic HCl)和2，2-二甲氧基丙烷购买自Supelco Inc.(Bellfonte，PA，USA)。玻璃支持(glass-baked)的硅胶K6板从WhatmanInternational Ltd.(Maidstone，England)获得。
化学分析
对在试验开始和结束时取样的鱼进行干物质、脂肪、蛋白质、灰分和能量的分析。对所有食物和排泄物样品进行干物质(在105℃干燥至恒重)、脂肪(通过如NS 9402，1994中所述的乙酸乙酯提取进行)、蛋白质(通过Kjeltec Autoananlyser-N*6.25进行)、淀粉、灰分(通过在550℃加热直至恒重)、能量和氧化钇(在使样品湿灰化后用ICP-AES)分析。通过应用Parr 1271 Bomb Calorimeter的绝热弹量热计对食物、排泄物和全鱼样品的能含量进行确定。
脂质提取和脂肪酸分析
应用Folch所述的方法(J Biol Chem 1957 226：497-509)从匀浆的鳃、肝和心提取总脂质。鳃的氯仿-甲醇相在氮气下干燥并溶于己烷。通过薄层色谱(TLC)用石油醚、二乙醚和乙酸(体积比113∶20∶2)的混合物作为流动相来分离磷脂(PL)、三酰基甘油(TAG)和游离脂肪酸(FFA)。通过用0.2％(w/v)2’，7’-二氯荧光素的甲醇喷TLC板使脂质可见并且通过在UV光下与已知标准进行比较来鉴定它们。
将对应PL、FFA和TAG的斑点刮到玻璃管中，随后如Mason和Waller所述(Anal Chem 1964 36：583)用2,2-二甲氧基丙烷、盐酸甲醇和苯在室温下进行过夜转甲基化(trans-methylated)。基本如Rsj
所述(Fish Physiol Biochem 1994 13：119-132)通过气相色谱在非极性融熔毛细管柱上分离这些甲酯。在具有CP wax 52柱(25m长，内径0.25mm和膜厚0.2μm)、火焰离子化检测器和1022数据系统的气相色谱中(配备有进样器、可编程分流/不分流进样器的Perkin-Elmer Auto systemGC)分离FA的甲酯。载气是He，进样器和检测器的温度是280℃。炉温以10℃min-1的速率从50℃升到180℃，随后以0.7℃min-1的速率升到240℃。通过测定对应脂肪酸的峰下面积来确定存在的每种脂肪酸的相对量。
计算
如Austreng所述(Aquaculture，1978 13：265-272)来计算表观消化率系数(ADC)。如下所述，基于重量和长度的个别记录，对条件系数(CF)、肝体指数(HSI)、比生长指数(SGR)和热单位生长系数(TGC)进行计算：
SGR＝(e(lnw1-lnw0/天数)-1)*100
TGC＝(W1 1/3-W0 1/3)*1000/(天数*℃)
其中W0是起始重量，W1是终重量，和t天温度。
CF＝100*W*(叉长度(fork length))-3
HSI＝100*肝重*W-1
统计分析
所有数据进行单因素方差分析(ANOVA)和用Duncan多重范围检验对差异进行排序。显著性水平设为5％。
身体和肝组成
喂食1.5％TTA食物的鱼(9.6％)比喂食对照食物的鱼(10.6％)具有更低的身体脂质水平(表5)。总肝脂质含量在喂食对照食物的鱼和喂食TTA食物的鱼之间没有统计学显著的差异(表6)。喂食1.5％TTA食物的鱼(1.2％)的肝体指数显著高于喂食对照食物的鱼(1.1％)的肝体系数(表6)。
表5：屠体以湿重为基础的化学组成％
对照：鱼油，0.5％TTA：添加0.5％TTA的鱼油，1.5％TTA：添加1.5％TTA的鱼油。
ab在指定行的平均值之间具有显著差异(p≤0.05)，其用不同的上标字母表示。
表6：包含TTA和油的饮食对肝体指数(HSI)和肝脂质含量的影响
结果是平均值±SEM(n＝3)。在同一行内具有不同上标的数值具有显著性差异。
肝、鳃和心的脂肪酸组成
鳃、肝和心的PL、TAG和FFA的脂肪酸组成显示于表7、8和9中。TTA被掺入喂食1.5％TTA食物的大西洋鲑的鳃(0.8％)和心(0.7％)的PL部分。TTA也被掺入鳃的TG和FFA部分(表7)。痕量的TTA和它的Δ9去饱和酶产物被整合于肝脂质，然而在心和鳃的脂质中没有回收到TTA的Δ9去饱和酶产物。
肝、鳃和心中n-3 FA的百分比也取决于给鱼喂食的食物。在鳃和心的所有脂质部分中，喂食1.5％TTA食物的鱼的EPA+DHA的百分比明显高于对照鱼。另一方面，在肝中，TTA只导致DHA百分比的适度增加和EPA百分比的轻微降低。在喂食1.5％TTA食物的鱼的鳃、心和肝的PL部分中棕榈酸(16∶0)的百分比和所有饱和FA的总计明显低于喂食对照食物的鱼中的百分比(表7、8、9)。在喂食1.5％TTA食物的鱼的鳃的TG和FFA部分中单不饱和FA的总量显著低于喂食对照食物的鱼中的总量(表8)。相比之下，在喂食更多TTA剂量的鱼中肝的PL和TAG部分中单不饱和FA总量的百分比更高。
2.4根据本发明的组合物和发酵大豆蛋白质物质的生物学作用化学品
从Aximed，Bergen，Norway获得Gendaxin。一个Gendaxin
胶囊含35mg异黄酮、10mg染料木黄酮(Genistein)和15mg大豆黄酮(Daidzein)。
脂质分析
在Technicon Axon system(Miles，Tarrytown，NY)上使用来自Bayer，Total cholesterol(Bayer，Tarrytown，NY)的甘油三酯试剂盒、和来自bioMerieux的用于含胆碱磷脂的PAP150试剂盒以酶法测量血浆脂质。结果以mmol/l的形式给出，并列于下面的表10中。
表10：血浆的总胆固醇、甘油三酯和磷脂
上面的数据显然表明向鱼饲料添加Gendaxin对鲑鱼血浆的脂肪酸组成具有积极作用。当与对照相比时，如果鱼饲料加入0.25％Gendaxin，胆固醇、甘油三酯和磷脂水平都降低。此外，进一步加入Gendaxin和TTA还另外改善血浆的脂肪酸组成。
酶分析
如前所述(Small GM，Burdett K，Connock MJ(1985)Biochem J227：205-10)在过氧化物酶体肝组分中测量脂酰CoA氧化酶活性。结果以脂酰CoA氧化酶活性每总蛋白质的形式给出，并显示在下面的表11中。
表11：肝的β氧化
| β氧化 | |
| 对照0.5％Gendaxin+0.9％TTA | 0.9401.501 |
上面的数据明显表明向鱼饲料添加Gendaxin和TTA对β氧化具有积极作用，因为β氧化被高度增加。
实施例3
与实施例1中给出的试验方案一致，我们已经对雄性Wistar大鼠用以下饲料组分进行了喂饲试验：
30％脂肪
20％蛋白质
5％纤维
10％蔗糖
3.5％AIN93G矿物质混合物
1.0％AIN-93维生素混合物
余下：淀粉
脂肪组分是30％猪油，或者2.5-5％猪油被换成鱼油、或者0.15的猪油被换成TTA。蛋白质物质是20％乳蛋白质(酪蛋白)，或其中一半被换成鱼蛋白质或“Bioprotein”。
Claims (46)
1.一种制备物在制备用于预防和/或治疗肥胖、糖尿病、脂肪肝、高胆固醇血症、血脂异常、动脉硬化、冠心病和增殖性皮肤疾病的药物或营养物组合物中的用途，所述制备物包含以下的组合：
1)选自发酵大豆蛋白质物质的蛋白质物质，所述发酵大豆蛋白质物质由发酵大豆产生并且包括改性的和未改性的大豆蛋白质和异黄酮以及其它大豆组分，和
2)十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
2.根据权利要求1的用途，其中所述增殖性皮肤病选自包含以下的组：牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、过敏接触性皮炎、层状鱼鳞病、表皮松解性角化过度病、恶化前阳光诱导的角化症、和脂溢性皮炎。
3.一种动物饲料在制备用于改善动物身体总脂质组成的营养物组合物、兽医组合物和/或功能性食物产品中的用途，所述动物饲料包含普通饲料组分和以下的组合：
1)选自发酵大豆蛋白质物质的蛋白质物质，所述发酵大豆蛋白质物质由发酵大豆产生并且包括改性的和未改性的大豆蛋白质和异黄酮以及其它大豆组分，和
2)十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
4.根据权利要求3的用途，其中总脂质组成的改进包括降低身体总脂质水平。
5.根据权利要求3的用途，其中总脂质组成的改进包括降低身体总饱和脂肪酸水平。
6.根据权利要求3的用途，其中总脂质组成的改进包括增加身体总n-3脂肪酸水平。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述蛋白质物质是已发酵的。
8.根据权利要求1的用途，其中所述十四烷基硫代乙酸的酯是包含十四烷基硫代乙酸的三酰基甘油酯。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中所述组合物还包含植物油和/或鱼油。
10.根据权利要求9的用途，其中所述植物油或鱼油包含多不饱和脂肪酸。
11.根据权利要求10的用途，其中所述植物油选自包含向日葵油、大豆油和橄榄油的组。
12.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述组合物用于向动物施用或喂食。
13.根据权利要求12的用途，其中所述动物是人。
14.根据权利要求12的用途，其中所述动物是农业动物。
15.根据权利要求12的用途，其中所述动物是家禽、牛、绵羊、山羊或猪。
16.根据权利要求12的用途，其中所述动物是家养动物或宠物动物。
17.根据权利要求12的用途，其中所述动物是狗或猫。
18.根据权利要求12的用途，其中所述动物是鱼或贝类。
19.根据权利要求12的用途，其中所述动物是鲑、鳕、罗非鱼、蛤、牡蛎、龙虾或蟹。
20.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯对于人消费包含日剂量约1-200mg/kg，对于动物消费包含日剂量约1-2000mg/kg。
21.根据权利要求20的用途，其中所述十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯对于人消费包含日剂量5-50mg/kg。
22.根据权利要求20的用途，其中所述十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯对于动物消费包含日剂量5-500mg/kg。
23.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述蛋白质物质对于人消费包含日剂量约5-500mg/kg，对于动物消费包含日剂量从5mg/kg直至每日蛋白质总消费量。
24.根据权利要求23的用途，其中所述蛋白质物质对于人消费包含日剂量50-300mg/kg。
25.根据权利要求9的用途，其中所述油对于人消费包含日剂量约1-300mg/kg，对于动物消费包含日剂量从1mg/kg直至每日脂肪总消费量。
26.根据权利要求25的用途，其中所述油对于人消费包含日剂量10-150mg/kg。
27.根据权利要求3的用途，其中动物饲料可以是营养组合物、兽医组合物、和/或功能性食物产品。
28.一种对增加脂肪酰基辅酶A氧化酶活性和降低胆固醇、甘油三酯和磷脂之浓度具有协同的生物学效应的组合物，其特征在于所述组合物包含以下的组合：
1)选自发酵大豆蛋白质物质的蛋白质物质，其为已发酵的和/或已水解的蛋白质，所述发酵大豆蛋白质物质由发酵大豆产生并且包括改性的和未改性的大豆蛋白质和异黄酮以及其它大豆组分，和
2)十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
29.根据权利要求28的组合物，其中所述组合物对于人消费包含日剂量约1-200mg/kg的十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯，对于动物消费包含日剂量约1-2000mg/kg的十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
30.根据权利要求29的组合物，其中所述组合物对于人消费包含日剂量5-50mg/kg的十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
31.根据权利要求29的组合物，其中所述组合物对于动物消费包含日剂量5-500mg/kg的十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
32.根据权利要求28的组合物，其中所述组合物还包含植物油和/或鱼油。
33.根据权利要求28的组合物，其中所述十四烷基硫代乙酸的酯是包含十四烷基硫代乙酸的三酰基甘油酯。
34.根据权利要求28的组合物，其中植物油或鱼油包含多不饱和脂肪酸。
35.根据权利要求28的组合物，其中所述组合物对于人消费包含日剂量约5-500mg/kg的蛋白质物质，对于动物消费包含日剂量从5mg/kg直至每日蛋白质总消费量的蛋白质物质。
36.根据权利要求35的组合物，其中所述组合物对于人消费包含日剂量50-300mg/kg的蛋白质物质。
37.根据权利要求28的组合物，其中所述组合物对于人消费包含日剂量约1-300mg/kg的油，对于动物消费包含日剂量从1mg/kg直至每日脂肪总消费量的油。
38.根据权利要求37的组合物，其中所述组合物对于人消费包含日剂量10-150mg/kg的油。
39.根据权利要求28的组合物，其中所述组合物是进一步包含普通饲料组分的动物饲料。
40.根据权利要求28的组合物，其中所述动物饲料是鱼饲料。
41.根据权利要求28的组合物，其中所述鱼饲料是鲑鱼饲料。
42.根据权利要求28的组合物，其中所述普通饲料组分包含鱼粉和/或鱼油。
43.一种动物饲料在制备用于生产具有改进脂肪酸组成的动物基产品的营养物组合物、兽医组合物和/或功能性食物产品中的用途，其中所述动物饲料包含普通饲料组分和以下组合并用于向生产所述产品的动物饲喂：
1)选自发酵大豆蛋白质物质的蛋白质物质，所述发酵大豆蛋白质物质由发酵大豆产生并且包括改性的和未改性的大豆蛋白质和异黄酮以及其它大豆组分；和
2)十四烷基硫代乙酸或者其盐或者其单-、二-或三-酰基甘油酯。
44.根据权利要求43的用途，其中动物基产品是肉制品。
45.根据权利要求43的用途，其中动物基产品是基于油的产品。
46.根据权利要求43的用途，其中动物基产品是基于皮肤的产品。
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