NO328926B1 - Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer - Google Patents
Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO328926B1 NO328926B1 NO20024114A NO20024114A NO328926B1 NO 328926 B1 NO328926 B1 NO 328926B1 NO 20024114 A NO20024114 A NO 20024114A NO 20024114 A NO20024114 A NO 20024114A NO 328926 B1 NO328926 B1 NO 328926B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon
- alkyl
- fatty acid
- proviso
- group
- Prior art date
Links
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 35
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 35
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 35
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 10
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ODUPZDRTMIKGRD-UHFFFAOYSA-N 14-bromotetradec-2-yne Chemical compound CC#CCCCCCCCCCCCBr ODUPZDRTMIKGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GWJIBEXHLZWCRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(11-bromoundecoxy)oxane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCOC1CCCCO1 GWJIBEXHLZWCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 3-thia-15-heptadecynecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 7
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- UVXXHSFOOFQRQJ-UHFFFAOYSA-N tetradec-12-yn-1-ol Chemical compound CC#CCCCCCCCCCCCO UVXXHSFOOFQRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NKKFVSIOVWDSJH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)pentadec-13-yn-1-one Chemical compound CC#CCCCCCCCCCCCC(=O)C1CCCCO1 NKKFVSIOVWDSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XFGANBYCJWQYBI-UHFFFAOYSA-N 11-bromoundecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCCCBr XFGANBYCJWQYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 claims description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXZWSFDDGXPDSW-UHFFFAOYSA-N 2-tetradec-12-ynylsulfanylacetic acid Chemical compound CC#CCCCCCCCCCCCSCC(O)=O YXZWSFDDGXPDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035879 hyperinsulinaemia Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 125000003748 selenium group Chemical group *[Se]* 0.000 claims 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- WLPJTJJRPMDXJX-UHFFFAOYSA-N 2-hept-6-ynoxyoxane Chemical compound C#CCCCCCOC1CCCCO1 WLPJTJJRPMDXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMCOVMLVJCDVNE-UHFFFAOYSA-N 2-tetradec-6-enoxyoxane Chemical compound CCCCCCCC=CCCCCCOC1CCCCO1 QMCOVMLVJCDVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXBFNPXJOYPWRI-UHFFFAOYSA-N 2-tetradec-6-ynoxyoxane Chemical compound CCCCCCCC#CCCCCCOC1CCCCO1 DXBFNPXJOYPWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 2
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- PWJJHLRABLZGCK-UHFFFAOYSA-N 1-bromodec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CBr PWJJHLRABLZGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYALNBCDFGNNL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentoxy)oxane Chemical compound BrCCCCCOC1CCCCO1 IIYALNBCDFGNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTWLKUQAGCXHM-HJWRWDBZSA-N 2-[(z)-tetradec-6-enyl]sulfanylacetic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C/CCCCCSCC(O)=O ADTWLKUQAGCXHM-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001498 Froelich syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- MNBKLUUYKPBKDU-OCAQMINXSA-N S-[2-[3-[[(2R)-4-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoylamino]ethyl] (114C)hexadecanethioate Chemical compound [14C](CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)SCCNC(CCNC([C@@H](C(COP(OP(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2)O)OP(=O)(O)O)(=O)O)(=O)O)(C)C)O)=O)=O MNBKLUUYKPBKDU-OCAQMINXSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N pyridine;toluene Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1 GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- VLEOUZJFQJTURI-UHFFFAOYSA-N tetradec-6-yne Chemical class CCCCCCCC#CCCCCC VLEOUZJFQJTURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fettsyreanaloger, samt fremgangsmåter til fremstilling av samme. Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av nevnte fettsyreanaloger for behandling og/eller hindring av syndrom X, obesitet, hypertensjon, fettlever, diabetes, hyperglycemia, hyperinsulinemia og stenose, og for behandling og/eller forebygging av hyperkolesterolemi og/eller hypertriglyseridemi. Oppfinnelsen vedrører også et ernæringsmateriale eller kosttilskudd omfattende nevnte fettsyrer.
Bakgrunn og teknikkens stilling
EP 345.038 beskriver anvendelse av ikke-|$-oksyderbare fettsyreanaloger med formelen:
Alkyl-X-CH2COOR
hvor alkylet er en mettet eller ikke-mettet hydrokarbon-kjede på fra 8 til 22 karbonatomer, X representerer 0, S, SO eller SO2, og R er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe, for behandling av hyperlipidemiske betingelser og for reduksjon av konsentrasjonen av kolesterol og triglyserider i blodet til pattedyr.
WO/1997/003663 (PCT/NO95/00195) beskriver alkyl-S-CH2COOR og alkyl-Se-CH2C00R for inhibering av oksidativ modifisering av LDL. Videre beskriver denne søknad anvendelse av selen-forbindelse for behandling av hyperlipidemiske situasjoner, og for å redusere konsentrasjonen av kolesterol og triglyserider.
PCT-søknadene WO/1999/058121 (PCT/NO99/00135), WO/1999/058122 (PCT/NO99/00136) og WO/1999/058123 (PCT/NO99/00149) beskriver fettsyreanaloger med formel (I)
CH3 -[CH2]m-[xi-CH2]n-COOR
-hvor n er et heltall fra 1 til 12, og
-hvor m er et heltall fra 0 til 23, og
-hvor i er et oddetall som indikerer posisjonen i forhold til COOR, og -hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, S02, Se og CH2, og -hvor R representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl,
-med den forutsetning at minst én av X± ikke er
CH2,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav.
Denne formel omfatter én eller flere X-grupper (fortrinns-vis selen eller svovel) i posisjoner 3, 5, 7, 9, etc.
Videre beskriver disse PCT-søknader et antall medisinske og ernæringsmessige applikasjoner.
WO/1999/058121 beskriver anvendelse av fettsyreanalogene for behandling og/eller hindring av obesitet, hypertensjon, fettlever og det multimetabolske syndrom benevnt «metabolsk syndrom» eller syndrom X. Videre beskriver denne søknad en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en obes eller overvektig situasjon, og en fremgangsmåte for å fremme vekttap eller en reduksjon av fettmassen i et menneske eller dyr. Søknaden beskriver også en ernæringsmessig sammensetning som er effektiv for å redusere, eller hindre en økning i, den totale kroppsvekt eller den totale kroppsfettmasse i et menneske eller dyr, og også en fremgangsmåte for modifisering av fett-fordeling og -innhold i dyr for å forbedre kvaliteten av kjøtt, eller produkter så som melk og egg.
WO/1999/058122 beskriver anvendelse av fettsyreanaloger for behandling og/eller hindring av diabetes (både type I og II), og en fremgangsmåte for behandling eller hindring av hyperglycaemia, hyperinsulinemia og redusert sensitivitet for insulin. En ernæringsmessig sammensetning effektiv i å redusere, eller hindre en økning i konsentrasjonen av glukose i blodet i et menneske eller dyr beskrives også, og likeledes en fremgangsmåte for å redusere konsentrasjonen av glukose i blodet i et menneske eller dyr.
WO/1999/058123 beskriver anvendelse av fettsyreanalogene for behandling og/eller hindring av primær og/eller sekundær stenose, og/eller en sykdom forårsaket av prosessuelt vaskulært traume og/eller patologisk proliferasjon av glatte muskelceller, og/eller en økning i nivået av homocystein i plasma.
På grunn av X-atomet (mest foretrukket svovel eller selén) som er substituert i karbonkjeden i de ovenfor angitte fettsyreanaloger, vil disse forbindelser ikke ^-oksideres i mitokondriene etter denne posisjon. Degraderingen av disse molekyler må således starte fra metylenden av fettsyrene, og dette er en ganske langsom metabolsk prosess. Katabolismen av disse f ettsyreanaloger inkluderer co-oksidasjon og en viss kjedeforkortning av dikarboksylsyren med hjelp av peroksisomer. Enzymer i det endoplasmatiske reticulum vil co-hydroksylere og videre oksidere de hydroksylerte fettsyrer til en dikarboksylisk syre. Denne syre kan deretter kjedeforkortes med ^-oksidasjon i peroksisomene. Studier i rotter har vist at 50% av TTA-analogen ble utskilt i urinen som korte sulfoksydikar-boksyliske syrer i løpet av 24 timer etter administrering. I tilsvarende eksperimenter er det blitt funnet at et umettet produkt av TTA dannes in vivo. Dette skyldes det mikrosomale enzym A<9->desaturase som innsetter en dobbeltbinding i 9-posisjonen i mettede fettsyrer.
Det forventes at dette umettede produkt har tilsvarende effekter, og/eller medierer de biologiske effekter til de mettede fettsyreanaloger. Det er også sannsynlig at de biologiske effekter av fettsyreanalogene kan potensieres ved å nedsette deres katabolisme. Dette kan f.eks. utføres ved å innsette dobbel og/eller trippelbindinger nær metylenden av fettsyrene, og/eller ved å inkorporere alkyl-grupper eller halogener i denne del av molekylet. Slike molekyler, dvs. forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse, vil ikke være substrater for de relevante mikrosomale enzymer.
Obesitet, og beslektede sykdommer
Obesitet er en kronisk sykdom med høy forekomst i moderne samfunn, og er assosiert ikke bare med sosiale stigma, men også med en nedsatt livstid og et antall medisinske problemer, inkluderende en skadelig fysiologisk utvikling, reproduksjonsforstyrrelser så som polycystisk ovariesykdom, dermatologiske forstyrrelser så som infeksjoner, åreknuter, jachanthosis nigricaus, og eksem, lav toleranse for mosjon, diabetes mellitus, insulinresistens, hypertensjon, hyperkolesterolemi, kolelitiasis, osteoartritt, ortopedisk skade, tromboembolisk sykdom, kreft og koronar hjertesykdom.
Det er således et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et behandlingsregime for å returnere kroppsvekten for obese individer mot en normal ideell kroppsvekt.
Det er annet formål å tilveiebringe en terapi for obesitet som resulterer i opprettholdelse av den reduserte kroppsvekt for en forlenget tidsperiode. Videre er det et formål å redusere eller inhibere den vektøkning som normalt induseres av fettrike dietter.
Det er et ytterligere formål å hindre obesitet, og, straks behandlingen er startet, å stoppe progresjon eller hindre utspring av sykdommer som er en konsekvens av, eller sekundært til, obesitet, så som hypertensjon og fettlever. Disse og andre formål vil bli åpenbare for fagkyndige. Obesiteten beskrevet heri kan skyldes enhver årsak, enten genetisk eller miljømessig. Eksempler på sykdommer som kan resultere i obesitet eller som kan være årsaken til obesitet inkluderer forspisning og bulimi, polycystisk ovariesykdom, kranioparyngioma, Prader-Willi syndrom, Frohlichs syndrom, Type II diabetes, individer som mangler GH, normal variant kort status, Turners syndrom, og andre patologiske situasjoner som viser redusert metabolsk aktivitet.
Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et behandlingsregime som er nyttig for å senke blodtrykket.
Videre er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et behandlingsregime som senker konsentrasjonen av triglyserider i leveren. Det antas at et slikt regime vil tilveiebringe en inhiberende effekt på utviklingen av fettlever, og kan også være egnet som en fremgangsmåte for en behandling av den manifesterte sykdom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktiverer oksidasjonen og vil også redusere konsentrasjonen av triglyserider i leveren.
Termen «metabolsk syndrom» anvendes for å beskrive et multimetabolsk syndrom som inter alia er kjennetegnet med hyperinsulinemia, insulinresistens, obesitet, glukose intoleranse, Type II diabetes mellitus, dyslipidemia eller hypertensjon.
Som angitt ovenfor forutsettes det at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil tilveiebringe en positiv effekt på alle situasjoner angitt ovenfor, dvs. ved å regulere både glukose- og lipidhomeostasen, og det antas således at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være egnede midler for reguleringen av de ovenfor definerte metabolske sykdommer (noen ganger benevnt syndrom X).
Diabetes
Det er to hovedformer av diabetes mellitus. Den ene er Type I diabetes, som også er kjent som insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM), og den andre er type II diabetes, som også er kjent som ikke-insulin avhengig diabetes mellitus (NIDDM). Mange pasienter med IDDM har et felles patologisk bilde, et nærmest totalt fravær av insulinproduserende pankreatiske p-celler som resulterer i hyperglycemia.
Det er blitt akkumulert betydelig bevis som viser at de fleste IDDM er konsekvensen av progressive ^-celler som ødelegges under en asymptomatisk periode som ofte strekker seg over mange år. Den prediabetiske periode kan gjen-kjennes ved detektering av sirkulerende islet-celle-autoantistoff og insulin-autoantistoff.
Det er behov for en forbindelse som er ikke-toksisk, og som ikke har bieffekter, men som vil hindre klinisk manifestering av IDDM og NIDDM.
Type I diabetes: Alvorlig diabetes mellitus, vanligvis hurtig angrep før modning, kjennetegnet ved lave nivåer av plasmainsuliin, polydipsia, polyuria, øket appetitt, vekttap og episodisk ketoacidose, også benevnt IDDM.
Type II diabetes: Ofte en mild form av diabetes mellitus, ofte gradvis angrep, vanligvis i voksne personer, kjennetegnet ved normale til høye absoluttnivåer av plasma insulin som er relativt lave sammenlignet med plasma glukosenivåer, også benevnte NIDDM.
Type I og II diabetes er i samsvar med en etiologisk klassifisering vurdert som "primær" diabetes respektivt.
Sekundær diabetes omfatter diabetes i bukspyttkjertel, ekstra-bukspyttkjertel/endrokrin eller medikamentindusert diabetes. Videre er noen typer diabetes klassifisert som sjeldne former. Disse omfatter lipoatrofisk, myatonisk diabetes, og en type diabetes forårsaket av forstyrrelse i insulinreseptorer.
Når man tar hensyn til den høye forekomst av diabetes i vårt samfunn, og de alvorlige konsekvenser forbundet dermed, som beskrevet ovenfor, vil ethvert terapeutisk medikament som kan virke for behandling og hindring av denne sykdom ha en betydelig nyttig effekt på helsen. Der er et behov innenfor fagfeltet for et medikament som reduserer konsentrasjonen av glukose i blodet til individer med diabetes, uten alvorlige bieffekter.
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et behandlingsregime som kan benyttes for å senke nivået av glukose i blodet, og for å behandle en diabetisk situasjon.
Det er et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et behandlingsregime som kan senke konsentrasjonen av insulin i blodet, og for å øke effekten av det resterende insulin.
Stenose
Mange patologiske tilstander har blitt funnet å være assosiert med proliferasjon av glatte muskelceller. Slike situasjoner inkluderer restenose, aterosklerose, koronar hjertesykdom, trombose, myokardisk infarkt, slag, neo-plasmer i glatt muskel så som leiomyoma og leiomyosarkoma i tarmen og livmor og fibroid eller fibrom i livmor.
Over en halv million intervensjonene intravaskulære prosedyrer utføres hvert år. Idet slike invasive prosedyrer kontinuerlig forbedres med tiden, så svikter så mange som 30 til 50% av prosedyrene utført hvert år på grunn av restenose, dvs. dannelse av sekundær stenose. Reduksjon i restenose er derfor ofte angitt som den mest kritiske faktor for å øke suksessen som oppnås ved behandling av kardiovaskulære sykdommer gjennom anvendelse av intervensjonene intravaskulære prosedyrer, så som angioplastikk, ateriektomi, og prosedyrer som benytter stenter og laserteknologi.
Ved ballongangioplastikk, f.eks. perkutanøs transluminal koronar angioplastikk (PTCA), gjøres det et lite innsnitt i en arterie i pasientens ben eller arm, og et langt hult rør, benevnt et styrekateter, innsettes i arterien. En tykk styrevaier og et ballongkateter uten luft innføres deretter til styrekateteret og føres forsiktig gjennom pasientens blodkar ved anvendelse av visualisering med røntgen. Den deflaterte ballong skyves inntil den når det sted ved en luminal innsnevring, og ved dette punkt blåser legen ballongen opp én eller flere ganger til et trykk på ca. 4-6 atm. i ca. 60 sekunder. Når ballongen er blåst opp, vil ballongen ødelegge og brekke plakkene, og strekke muskelfibrene i arterieveggen over det punkt hvor de evner å kveiles fullstendig sammen igjen. Selv om det ikke fjernes noe plakk i denne prosedyre, vil brekkasjen av plakk og strekkingen av arterieveggen øke karlumen, og dermed muliggjøre en øket blodgjennomstrømning.
Den restenose som påfølger slike prosedyrer er kjennetegnet ved aggregering og adhesjon av plater, proliferasjon av glatte muskelceller, innsmalning av karlumen, begrenset vasodilatering, og et øket blodtrykk. Glatte muskelceller i det intimale sjikt i arterien har blitt rapportert å gå inn i vekstsyklus innen ca. 2 til 3 dager etter denne prosedyre, og å proliferere i flere dager deretter (intimal hyperplasi).
Forbindelser som er rapportert å undertrykke proliferasjon av glatt muskelvev in vitro kan ha uønskete farmakologiske bieffekter ved anvendelse in vivo. Heperin er et eksempel på en slik forbindelse, som er rapportert å inhibere proliferasjon av glatte muskelceller in vitro, men ved anvendelse in vivo har potensielt skadelige bieffekter med inhibering av koagulasjon.
Som det framgår av det foregående, finnes der flere problemer som må løses ved anvendelse av inhibitoriske medikamenter for effektivt å behandle mobilisering og proliferasjon av glatte muskelceller. Det ville være sterkt ønskelig å utvikle nye materialer eller metoder for å inhibere stenose, restenose eller beslektete sykdommer som skyldes proliferasjon og mobilisering av vaskulære glatte muskelceller etter f.eks. traumatisk skade på karene etter vaskulær kirurgi.
Det forventes at forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse vil være effektive i behandlingen av disse sykdommer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye fettsyreanaloger med den generelle formel (I)
hvor Ri er:
- et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4
alkyl, og
- hvor R.2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og
- hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, SO2, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X± ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller
(co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører nye fettsyreanaloger hvor R-gruppen omfatter én karbon-karbon- trippe lbinding.
I en foretrukket utførelse er X svovel, og i en annen utførelse er X lik selen.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen er 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter trinnene: - å fremstille 11-brom-1(tetrahydro-2-pyranyloksy)undecan ved å omdanne pyridin-toluen-4-sulfonat og 11-brom-l-undecanol med 3,4-dihydro-2H-pyran, - tilsette 11-brom-1(tetrahydro-2-pyranyloksy)undecan til en løsninng omfattende propyngass, MeLi og dietyleter for å gi 14-tetrahydro-2-pyranoyl-2-tetradecyn, - hydroksylere 14-tetrahydro-2H-pyranoyl-2-tetradecyn ved anvendelse av etanol i et egnet organisk oppløsningsmiddel for å gi 12-tetradecyn-l-ol, - fremstille 14-brom-2-tetradecyn ved omdanning av 12-tetradecyn-l-ol oppløst i heksan med pyridin og PBr3, og - fremstille 3-tia-15-heptadecynoisk syre ved omdanning av 14-brom-2-tetradecyn med KOH og tioglycolisk syre i metanol. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelsen av formel (I)
hvor Ri er:
- et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og
- hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, S02, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X^ ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav for fremstilling av et farmasøytisk materiale for behandling og/eller forebygging av en tilstand valgt fra gruppen omfattende syndrom X, obesitet, hypertensjon, fettlever, diabetes, hyperglycaemia, hyperinsulinemia og stenose.
I en foretrukket utførelse av dette aspekt er forbindelsen 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvor Ri er:
- et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og
- hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, SO2, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X± ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert
mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk materiale for behandling og/eller forebygging hyperkolesterolemi og/eller hypertriglyseridemi.
I en foretrukket utførelse av dette aspekt er forbindelsen 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et ernæringsmateriale eller kosttilskudd, kjennetegnet ved at det omfatter fettsyreanaloger med den generelle formel
hvor Ri er:
- et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og
- hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, S02, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X± ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, som effektivt reduserer eller hindrer en økning i, den totale kroppsvekt eller den totale kroppsfettmasse i et menneske eller ikke-humant dyr.
Kort beskrivelse av figurene
Fig.l viser et diagram for syntese av forbindelsen (Z)3-tia-heptadec-9-enoisk syre. Fig.2 viser en reaksjonsvei for syntese av 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre.
Administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
Som et farmasøytisk medikament kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres direkte til dyret med enhver egnet teknikk, inkluderende parenteralt, intranasalt, oralt eller ved absorpsjon gjennom huden. De kan administreres lokalt eller systemisk. Den spesifikke administrasjonsrute for hvert middel vil avhenge f.eks. på det medisinske rulleblad til dyret.
Oppfinnelsen vil nå bli bedre forklart med henvisning til de påfølgende eksempler.
Eksperimentell del
Metoder
Fremgangsmåten beskrevet nedenfor ble anvendt som test-systemer for forbindelsene beskrevet innen teknikkens stilling, og kan også anvendes for å teste de biologiske effekter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Obese Zucker ( fa/ fa) - rotter
De obese Zucker (fa/fa) -rotter anvendt i dette forsøk ble avlet ved U 465 INSERM dyrefasilitet fra par opprinnelig gitt av Harriet G. Bird Laboratory (Stow, Ma, USA). Dersom ikke annet er oppgitt, ble dyrene holdt ved en konstant lys/mørke-syklus (lys fra 7 a.m. til 7 p.m.) ved 21±1°C, og ble gitt fri tilgang til mat og vann. Tre rotter i hvert bur. Vektøkning ble monitorert daglig.
Wistar- rotter
Hannkjønn Wistar Charles River-rotter, som veide 280 til 358 g, ble innkjøpt fra AnLab Ltd. (Praha, Den tsjekkiske republikk), og ble holdt i nettingbur ved en temperatur (22±1°C) og lyskontrollerte (lys fra 7 a.m. til 7 p.m.) rom. De ble gitt fri tilgang til for og vann. Tre rotter i hvert bur. Vektøkning og næringsinntak ble monitorert daglig.
Tester for intravenøs glukose- toleranse
Hannkjønn Zucker (fa/fa) -rotter (5 uker gamle) ble anestetisert etter 5-timers faste, ved intraperitoneal injisering av natriumpentobarbital (50 mg/kg). Rottene ble injisert med glukose (0,55 g/kg) i den safenøse vene, og blodprøver ble innsamlet fra halevenet i hepariniserte rør ved tider 0, 5, 10, 15, 20 og 30 minutter etter glukose-appliseringen. Prøvene ble holdt på is, sentrifugert, og plasma ble lagret ved -20°C inntil analyse.
Hyperinsulinemisk euglycemisk klamp
Etter 21 dager på deres respektive dietter (se ovenfor) ble rottene anestetisert ved injisering av xylazinhydro-klorid (Rometar SPOFA, Praha, Den tjekkiske republikk; 10 mg/ml) og ketaminhydroklorid (Narkamon SPOFA, Praha, Den tjekkiske republikk; 75 mg/kg) og utstyrt med kronisk karotid-arterie og jugulære venekanyler som beskrevet av Koopmans et al. (S.J. Koopmans et al., Biochim Biophys Acta, 1115, 2130-2138, 1992). De kanulerte rotter fikk komme seg igjen i løpet av to dager etter inngrepet før utførelse av klamp-forsøkene i samsvar med Kraegen et al.
(E.W. Kraegen et al., Am. J. Physiol., 248, E353-E362, 1983). På den tredje dag etter inngrepet ble deretter ikke-begrensete rotter gitt en kontinuerlig infusjon av porcint insulin (Actrapid, Novo Nordisk, Danmark) med en dose på 6,4 mU pr. kg pr. min. for å oppnå plasmainsulin-nivåer i det øvre fysiologiske område. De arterielle blodglukose-konsentrasjoner ble "klempet" ved det basale faste nivå, ved variabel infusjon av en 30% vekt/volum glukoseløsning (Leciva, Praha, Den tsjekkiske republikk). Blodprøver for bestemmelse av plasmaglukose og insulin-konsentrasjoner ble opptatt hvert 5. minutt fra starten av glukose-infusjonen. Etter 90 minutter ble rottene fra-koblet infusjonene og umiddelbart dekapitert, blod ble innsamlet for separasjon av plasma, og lever og epidi-dymalt adipost vev ble dissekert ut og veiet.
Måling av plasmaparametere
Glukose (GLU, Boehringer Mannheim, Tyskland), frie fettsyrer (NEFA, C ACS-ACOD kit; Wako Chemicals, Dalton, USA) og b-hydroksybutyrat (310-A kit; Sigman Diagnostics Inc.; S. Louis, USA) -konsentrasjoner ble målt ved anvendelse av enzymatiske metoder. Insulin-konsentrasjoner ble bestemt med radioimmunoanalyse (CIS bio International, Gif sur Yvette, Frankrike) ved anvendelse av rotteinsulin som standard i Zucker-rottene. I Wistar Charles River-rottene ble plasmaglukose-konsentrasjoner målt ved hjelp av Beckman Glucose Analyzer (Fullerton, CA, USA). Plasmainsu-lin-nivået ble målt ved anvendelse av RIA-kit fra Linco Research Inc. (St. Charles, MO, USA). Fosfolipider ble målt ved enzymatisk metode ifølge (bioMérieux, Marcy-l'Etoile, Frankrike), og triacylglyserol ifølge Technicon-metode nr. SA4-0324L90, USA, og kolesterol ifølge Technicon-metode nr. SA4-0305L90, USA.
Fremstilling av post- nukleære og mitokondriene fraksjoner, og målinger av enzymaktiviteter
Fersk isolerte levere fra individuelle gamle Zucker-rotter ble homogenisert i iskald sakkarosebuffer (0,25 M sakka-rose, 10 mM HEPES (pH 7,4) og 2 mM EDTA). Post-nukleære og mitokondriene fraksjoner ble framstilt ved anvendelse av preparativ differensial-sentrifugering i samsvar med DeDuve et al. (C. De Duve et al., Biochem. J., 60, 604-617, 1955) . Modifikasjoner, renhet og utbytte var som beskrevet tidligere (A. Garras et al., Biochim., Biophys. Acta, 1255, 154-160, 1995). Syreløselige produkter ble målt i post-nukleære og mitokondriene, anrikede fraksjoner ved anvendelse av [1-14C] -palmitoyl-CoA og [1-<14>C]-palmitoyl-L-karnitin (Radiochemical Centre, Amersham, England) som substrat som tidligere beskrevet (N. Willumsen et al., J. Lipid Res., 34, 13-22, 1993). Karnitin-palmitoyl-transferase-I- og -II-aktiviteter ble målt i de post-nukleære og mitokondriene fraksjoner i hovedsak som beskrevet av Bremer (J. Bremer, Biochim. Biophys. Acta, 665, 628-631, 1981), og 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-syntase ble målt i samsvar med Clikenbeard et al. (K.D. Clinkenbeard et al., J. Biol. Chem., 250, 3108-3116, 1975) i de mitokondriene fraksjoner .
RNA- analyser
RNA-ekstrahering (P. Chomczynski et al., Anal. Biochem., 162, 156-159, 1987), Northern blott-analyser og slott-blotting av RNA til nylonfiltre, og hybridisering til immobilisert RNA ble utført som tidligere beskrevet (H. Vaagenes et al., Biochem. Pharmacol., 56, 1571-1582, 1998). De følgende cDNA-fragmenter ble anvendt som prober: CPT-1 (V. Essser et al., J. Biol. Chem., 268, 5817-5822, 1993), CPT-II (K.F. Woeltje et al., J. Biol. Chem., 265, 10720-10725, 1990), 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-syntase (J. Ayté et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 87, 3874-3878, 1990), og hormonsensitiv lipase (C. Holm et al., Biochim. Biophys. Acta, 1006, 193-197, 1989). De relative nivåer av RNA-ekspresjon ble estimert som mengder radioaktiv probe hybridisert til de respektive nivåer av 28S rRNA.
Resultater
Eksempel 1. Syntese av nye fettsyreforbindelser
A) Ikke-p-oksiderbare fettsyreanaloger med en karbon-karbon-dobbeltbinding.
Syntesen av en forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse beskrives detaljert med henvisning til syntese av tia-heptadec-9-enoisk syre;
(Z) HO (0) -C-CH2-S- (CH2) 5-CH=CH-C7H15
(Z) angir en cis-konfigurasjon.
1. Fremstilling av l- brom- 5- hydroksy- pentan
Pentan-1,5-diol, HO-(CH2) 5-OH, ble behandlet med HBr i benzen, og fikk refluksere i 24 timer. Produktblandingen ble kromatografert først med 85:15 heksan-dietyleter-blanding for å fjerne dibromid, og deretter med en 70:30-blanding. Utbyttet av l-brom-5-hydroksy-pentan var 80%.
<1>H-NMR: 1, 81 (-CH2-CH2OH) , 1,44(-CH2-), 3, 35 (-CH2-Br) , 3, 55 (-CH2-OH) , 3,32(-OH), 1, 51 (-CH2-CH2Br) .
<13>C-NMR: 31, 43-32, 30 (C2,C4) , 24,24 (C3), 33, 64(C5), 62,ll(Ci).
2 . Fremstilling av 5-( tetrahydrofuranyl- oksy)- 1 brompentan
Denne forbindelse fikk reagere med 3,4-dihydro-2if-
Pyran i CH2C12 ved 0°C. To dråper konsentrert HC1 ble anvendt som katalysator. Etter fjerning av løsemiddel ble reaksjonsproduktet kromatografert i 95:5 heksan-dietyleter. Utbyttet av 5-(tetrahydropyranyloksy)1-brompentan var 77%.
<1>H-NMR: 1, 45-1, 63 (-CH2-) , 1, 83 (-CH2-CH20-) , 3,38
(-CH2-Br), 3,27-3,79 (-CH2-O-) , 4,52(-O-CH-O) .
<13>C-NMR: 24, 9-32, 92 (C2-C4) , 33,61(C5), 62,26 (C6), 98, 83 (Cii
THP) .
3 . Fremstilling av 7-( tetrahydropyranyloksy)-1- heptyn
Produktet fra trinn 2 ble behandlet med EDA-komplekset
av Li-acetylid i tørr dimetylsulfoksid ved 0°C under argon. Etter 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen hydrolysert med vann og organiske produkter ble ekstrahert med dietyleter. Resten etter fjerning av eter ble kromatografert i 97:3 heksan-dietyleter, som ga 7-(tetrahydro-pyranyloksy) -1-heptyn i et utbytte på 62%.
<1>H-NMR: 1, 45-1, 66(-CH2-) , 3,45-3, 82 (-CH2-0) , 2,16
(-CH2-C=), 1,90(HC=C-), 4,53(-0-CH-0-).
<13>C-NMR: 18,27-30, 66 (C3-C6) , 62,21(C7), 68,14(Ci), 84, 40(C2).
4. Fremstilling av 1-( tetrahydropyranyloksy)- tetradec- 6-yn
Til en 1,6 molar løsning av BuLi i heksan oppløst i THF ved O^C under argon og produktet fra trinn 3 ble det tilsatt en blanding av 1-bromheptan og N, A7-dimetyl-propylen-urea. Etter hydrolyse, ekstrahering og kromatografi ble 1-(tetrahydropyranyloksy)-tetradec-6-yn isolert i et utbytte på 69%.
1H-NMR:0,86 (CH3-), 1, 22-1, 57(-CH2-) , 2,10 (-CH2-Cs) , 3,10-3,84(-CH2O-) , 4,55(-O-CH-O-) .
<13>C-NMR: 14,02(Ci4), 22, 60-31, 73 (C2-Ci3) , 18, 69-18, 71 (C5 og C8) , 62,23 (Ci), 79, 91-80, 32 (C6 og C7) .
5. Fremstilling av 1-( tetrahydropyranyloksy)- tetradec- 6-en
Den substituerte tetradec-6-yn fra trinn 4 ble redusert med hydrogen i nærvær av Lindlar katalysator i etanol. Reduksjonen foregitt i 4 timer. 1-(tetrahydro-pyranyl-oksy)-tetradec-6-en fremkom tilsynelatende tilstrekkelig ren for trinn 6 uten videre rensing, og kunne isoleres i 89% utbytte etter kromatografi.
<1>H-NMR: 0,90(CH3-), 1, 27-1, 61 (-CH2-) , 3, 39-3, 89 (-CH2-0) , 2,04 (-CH2-C=) , 4,59(-O-CH-O-), 5,37(-HC=CH-) .
<13>C-NMR: 14,07(Ci4), 22, 65-31, 85 (C2-Ci3) , 62, 27 (Ci), 27,13-27,19(C5 og C8), 129, 60-130, 04 (C6 og C7) .
Fremstilling av l- bromtetradec- 6- en
Produktet fra 5 ble brominert med CBr4 ved 0°C i diklor-metan i nærvær av Ph3P. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Utbyttet av l-bromtetradec-6-en var kvanti-tativt .
<1>H-NMR: 0,87(CH3-), 1,27-1, 52(-CH2-) , 2,01(-CH2-C=) , 3,39(-CH2-Br) , 1, 45 (-CH2-CH2-Br) , 1, 85 (-CH2-CH2C=) , 5,34
(-HC=CH-) .
<13>C-NMR: 14,00(Ci4), 22, 60-32, 68 (C2-Ci3) , 26, 97, 27,24(C5og C8) , 33, 75 (Ci), 129, 15-130, 32 (C6 og C7) .
Fremstilling av ( Z) tia- heptadec- 9- enoisk syre
Bromodecén fra trinn 6 i metanol ble tilsatt til 3 ekvivalenter av KOH og 1,5 ekvivalenter av HS-CH2-C(0)OH i
metanol under argon i løpet av 30 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, refluksering i ytterligere 12 timer, etterfulgt av hydrolyse og ekstrahering med dietyleter, og deretter forsuring til pH 1-2, ble produktet,
dvs. tittelforbindelsen, isolert som en viskøs olje i et utbytte på 60%.
De følgende analyser er blitt utført: IR, 600 MHz 1H og 13C NMR, MS, GC, GC-MS av metylestere. NMR-resultatene er vist nedenfor. Alle data gis som deler pr. million (ppm). Ingen spor av E-forbindelsen kunne detekteres.
<1>H-NMR: 0,86 (CH3-) , 1,16-1, 60 (-CH2-) , 1,99 (-CH2-C=) ,
2,64 ((-CH2-S-), 3,22 (-S-CH2-C(0)OH), 5,33 (HC=CH).
<13>C-NMR: 176, 63 (Ci), 33,34 (C2) , 32, 69 (C4) ,
22, 63-31, 83 (C5-C7, Ci2-Ci6) , 129, 32 og 130, 24 (C9, Cio) , 26, 98 og 27,19 (C8, Cu), 14,08 (Ci7) .
B. Ikke- ft- oksiderbare fettsyreanaloger omfattende en karbon- karbon- trippelbinding.
Syntesen av en forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse er representativt forklart med henvisning til syntesen av 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre, som gitt i
Fig. 1.
1. Fremstilling av 11- brom- l( tetrahydro- 2- pyranyloksy)-undekan.
Pyridintoluen 4-sulfonat (1,0 g, 4,0 mmol) og 11-brom-l-undekanol (10,0 g, 400 mmol) ble oppløst i tørr CH2CH2 (200 ml) ved omgivelsestemperatur, og 3,4-dihydro-2H-pyran (5,0 g, 60 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Råproduktet ble renset med flashkromatografi på silikagel eluert med CH2C12. Utbyttet av 11-brom-1(tetrahydro-2-pyranyloksy)undekan var 10,7 g (80%). 2. Fremstilling av 14-( tetrahydro- 2- pyranoyl)- 2-tetradekyn.
Propyngass ble boblet gjennom en løsning av MeLi i dietyleter (0,8 M, 60 ml, 51,2 mmol) i en hastighet tilpasset for å sikre refluks av eteren. Etter at varmeutvikling hadde avtatt ble reaksjonen vurdert som ferdig (hvit slam-oppløsning). 11-brom-l(tetrahydro-2-pyranyloksy) undekan (produkt 2) (13,0 g, 38,8 mmol) ble tilsatt dråpevis til denne løsning i en periode på 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, og vann (50 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med vann (5x), tørket (MgS04) og løsemidlet ble evaporert. Råproduktet ble renset med flashkromatografi med CH2C12 som elueringsmiddel. Utbyttet av 14-(tetrahydro-2-pyranoyl)-2-tetradekyn ble 8,5 g (74%).
3. Fremstilling av 12- tetradekyn- l- ol.
Pyridinytoluen 4-sulfonat (0,3 g, 1,2 mmol) og alkynet (produkt 3) ble oppløst i etanol (25 ml) og oppvarmet til 50^ natten over. Løsemidlet ble evaporert, og distribuert mellom vann og CH2CI2. Vannfasen ble vasket med vann, tørket (MgS04) og løsemidlet ble evaporert av. Råproduktet ble renset med flashkromatografi med CH2CI2 som elueringsmiddel. Utbyttet av 12-tetradekyn-l-ol var 1,5 g (78%). 4. Fremstilling av 14- brom- 2- tetradekyn. 12-tetradekyn-l-ol (5,0, 23,8 mmol) ble oppløst i heksan (50 ml) og 10 dråper pyridin ble tilsatt. PBr3 ble tilsatt til denne blanding. Blandingen ble oppvarmet til 6Q°C i 3 timer, avkjølt, og vann ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble vasket med vann, tørket (MgS04) og løsemidlet ble evaporert av. Råproduktet ble renset med flashkromatografi med heksan som elueringsmiddel inntil 2,5% EtOAc i heksan. Utbyttet av 14-brom-2-tetradekyn var 2,2 g (34%). 5. Fremstilling av 3- tia- 15- heptadekynkarboksylsyre.
KOH (2,76 g, 49,0 mmol) ble oppløst i metanol (30 ml), og tioglykolisk syre (2,04 g, 22,1 mmol) i metanol (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 min. ble 14-brom-2-tetradekyn (5,5 g, 20,1 mmol) forsiktig tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet til 50°C natten over. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 30 ml HC1 ble tilsatt (pH=l). Precipitatet ble filtrert, og vasket med vann (2x). Fast-stoffmaterialet ble oppløst i kloroform (100 ml), og vasket med vann (lx), tørket (MgS04) , og løsemidlet ble evaporert av. Utbyttet av forbindelsen 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre var 4,4 g (77%).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13)8: 1,26(10H, skarp m) , 1,3-1,4 (4H,
m) , 1,46(2H, kvint=7,0Hz, sCCH2C#2-) , 1,60(2H, kvint,
J=7,0Hz, -CW2CH3S-), 1,77(3H, t, J=2,6Hz, CHZC=) , 2,10(2H,
tq, J=2,6, 7,0Hz, =CCH2-) , 2,65(2H, t, J=7,3Hz, - CH2S-) , 3,25 (2H, s, -SCW2COOH) , 10,40(1H, bred s, -COO#) .
<13>C NMR (75 MHz, CDC13)8: 3,35(CH3Cs), 18,61(=CCH2-) , 28, 60, 28,78, 28,78, 28,97, 29,04, 29,34, 29,38, 29,40, 32,70
(CH2CH2S-) , 33,3"(-SCH2CO) , 75,20 (MeCsC-), 79,31 (MeCsC-), 176, 42 (CO) . C. Ikke- ft- oksiderbare fettsyreanaloger substituert i én eller flere posisjoner.
Én eller flere av hydrogengruppene på fettsyrekjeden kan substitueres med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen som består av fluorid, klorid, hydroksy, C1-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, C2-C5-acyloksy eller d-C4-alkyl. Substituentene kan f.eks. inkorporeres i Formel (I) forbindelsen ved å selektere andre substrater i trinnene 1-4 ovenfor.
Til slutt kan forbindelsene fremstilt i trinn (C) ovenfor omdannes til mettede forbindelser med en tradisjonell hydrogeneringsreaksjon, som således gir en R<1->gruppe som er fullstendig mettet (dvs. et alkyl), men som er substituert i én eller flere posisjoner.
Eksempel 2
Toksisitetsforsøk for TTA
Toksisitetsforsøk, og tester for mutagenisk aktivitet vil utføres som beskrevet i PCT/NO99/00135.
Eksempel 3
Den biologiske aktivitet av de nye forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse vil bestemmes som beskrevet i den eksperimentelle seksjon ovenfor, eller som beskrevet i publikasjonene angitt ovenfor.
Claims (12)
1. Fettsyreanaloger med den generelle formel (I):
hvor Ri er: - et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og - hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, S02, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av Xi ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet,
med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav.
2. Fettsyreanaloger i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Ri-gruppen omfatter én karbon-karbon-trippelbinding.
3. Fettsyreanaloger i samsvar med et av kravene 1-52 karakterisert ved at X er svovel.
4. Fettsyreanaloger i samsvar med et av kravene 1-2, karakterisert ved at X er selen.
5. Fettsyreanalog i samsvar med krav 1, karakter isert ved nevnte fettsyreanalog er 3-tia-15-heptadekynkarboksylsyre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-|$-oksiderbar fettsyreanalog ifølge krav 1 med en karbon-karbon trippelbinding, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene: - å fremstille 11-brom-l(tetrahydro-2-pyranyloksy)undecan ved å omdanne pyridin-toluen-4-sulfonat og 11-brom-l-undecanol med 3,4-dihydro-2H-pyran, - tilsette 11-brom-l(tetrahydro-2-pyranyloksy)undecan til en løsninng omfattende propyngass, MeLi og dietyleter for å gi 14-tetrahydro-2-pyranoyl-2-tetradecyn, - hydroksylere 14-tetrahydro-2H-pyranoyl-2-tetradecyn ved anvendelse av etanol i et egnet organisk oppløsningsmiddel for å gi 12-tetradecyn-l-ol, - fremstille 14-brom-2-tetradecyn ved omdanning av 12-tetradecyn-l-ol oppløst i heksan med pyridin og PBr3, og - fremstille 3-tia-15-heptadecynoisk syre ved omdanning av 14-brom-2-tetradecyn med KOH og tioglycolisk syre i metanol.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvor Ri er: - et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og - hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, SO2, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X± ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav for fremstilling av et farmasøytisk materiale for behandling og/eller forebygging av en tilstand valgt fra gruppen omfattende syndrom X, obesitet, hypertensjon, fettlever, diabetes, hyperglycaemia, hyperinsulinemia og stenose.
8. Anvendelse i samsvar med krav 7, hvor nevnte fettsyreanalog er 3-tia-15-heptadekyn.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvor Ri er: - et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og - hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, S02, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X± ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk materiale for behandling og/eller forebygging hyperkolesterolemi og/eller hypertriglyseridemi
10. Anvendelse i samsvar med krav 9, hvor nevnte fettsyreanalog er 3-tia-15-heptadekyn.
11. Ernæringsmateriale eller kosttilskudd, karakterisert ved at det omfatter fettsyreanaloger med den generelle formel
hvor Ri er: - et C6-C24 alkynyl, med én eller flere trippel bindinger, og valgfritt én eller flere dobbel-bindinger, og/eller - et C6-C24 alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen omfattende fluor, klor, hydroksy, C1-C4 alkoksy, C1-C4 alkyltio, C2-C5 acyloksy eller , C1-C4 alkyl, og - hvor R2 representerer hydrogen eller C1-C4 alkyl, og - hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - hvor i er et oddetall og indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xi uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende 0, S, SO, SO2, Se og CH2, og - med den forutsetning at minst én av X± ikke er CH2, - og med den forutsetning at dersom RI er et alkynyl da er karbon-karbon trippelbindingen posisjonert mellom (co-1) og (co-2) karbonet, eller mellom (co-2) og (co-3) karbonet, eller mellom (co-3) og (co-4) karbonet, - og med den forutsetning at dersom RI er en substituert alkyl så er substituenten posisjonert ved (co-1)-karbonet, (co-2)-karbonet eller (co-3)-karbonet, med unntak av dersom substituenten er C1-C4 alkyl, idet den da er posisjonert ved (co-2)-karbonet eller (co-3) -karbonet,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, som effektivt reduserer eller hindrer en økning i, den totale kroppsvekt eller den totale kroppsfettmasse i et menneske eller ikke-humant dyr.
12. Ernæringsmateriale eller kosttilskudd i samsvar med krav 11, hvor nevnte fettsyreanalog er 3-tia-15-heptadekyn.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20024114A NO328926B1 (no) | 2000-03-03 | 2002-08-29 | Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20001123A NO328803B1 (no) | 2000-03-03 | 2000-03-03 | Nye fettsyreanaloger |
PCT/NO2001/000082 WO2001068582A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-03-02 | Novel fatty acid analogous |
NO20024114A NO328926B1 (no) | 2000-03-03 | 2002-08-29 | Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20024114D0 NO20024114D0 (no) | 2002-08-29 |
NO20024114L NO20024114L (no) | 2002-10-30 |
NO328926B1 true NO328926B1 (no) | 2010-06-14 |
Family
ID=26649211
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20024114A NO328926B1 (no) | 2000-03-03 | 2002-08-29 | Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO328926B1 (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2275140T3 (en) | 2004-07-19 | 2018-02-05 | Bergen Teknologioverforing As | Composition, comprising plant and / or fish oils and non-oxidizable fatty acid units |
-
2002
- 2002-08-29 NO NO20024114A patent/NO328926B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20024114L (no) | 2002-10-30 |
NO20024114D0 (no) | 2002-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328803B1 (no) | Nye fettsyreanaloger | |
NO333143B1 (no) | Nye fettsyreanaloger for behandling av diabetes | |
AU2001237835A1 (en) | Novel fatty acid analogous | |
US3549690A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
NO334606B1 (no) | Forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser og preparater for behandling av metabolske forstyrrelser | |
JP3553966B2 (ja) | 非−β−酸化可能脂肪酸類似体、治療用活性薬剤としてのその利用及びその調製方法 | |
CA2637375A1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
CN102159200A (zh) | 用作食品补充剂或药物的新的含硫脂质 | |
UA80195C2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
WO2008087365A2 (fr) | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations | |
KR101069276B1 (ko) | 대사 질환의 치료용 화합물 | |
EP0714893B1 (en) | 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications | |
NO328926B1 (no) | Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer | |
CH631179A5 (fr) | Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines et leur procede de preparation. | |
NO127149B (no) | ||
CH629810A5 (fr) | Derives de thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines et procede de preparation de ces derives. | |
JPS5936614B2 (ja) | 安息香酸誘導体およびそれらの塩の製造方法 | |
KR100864677B1 (ko) | 항비만 효과를 나타내는 3,5-디히드록시벤조산 유도체화합물 및 이의 제조방법 | |
EP0518769A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |