NO334606B1

NO334606B1 - Forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser og preparater for behandling av metabolske forstyrrelser

Info

Publication number: NO334606B1
Application number: NO20053211A
Authority: NO
Inventors: Reid W Von Borstel; Shalini Sharma; Kirvin L Hodge; Albert Lee
Original assignee: Wellstat Therapeutics Corp
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2005-06-30
Publication date: 2014-04-22
Also published as: UA81013C2; EP1601251A2; CA2513092A1; US20060247309A1; KR101106631B1; CA2513092C; IL169332A; JP4697962B2; NO20053211L; EP1601251B1; AU2004212905B2; ZA200504558B; HK1079400A1; NZ542072A; KR20050098924A; US20080015254A1; RU2005128501A; EP1601251A4; ES2530235T3; NO20053211D0

Abstract

Midler anvendelige for behandling av forskjellige metabolske lidelser, så som insulinresistens-syndrom, diabetes, hyperlipidemi, fettleversykdom, kakeksi, fedme, aterosklerose og arteriosklerose er beskrevet. Formel (I) hvor n er 1 eller 2; m er 0, 1, 2,4 eller 5; q er 0 eller 1; t er 0 eller 1; R2 er alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer; R3 er hydrogen, halogen, alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer eller alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer; A er fenyl, usubstituert eller substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra: halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy; eller sykloalkyl som har fra 3 til 6 ring-karbonatomer hvor sykloalkyl er usubstituert eller ett eller to ring-karbonatomer uavhengig er mono-substituert med metyl eller etyl; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som har 1 eller 2 ring-heteroatomer valgt fra N, S og O og den heteroaromatiske ring er kovalent bundet til resten av forbindelsen med formel I ved et ringkarbon; og R1 er hydrogen eller alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer. Alternativt når R1 er hydrogen, kan det biologisk aktive middel være et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I).

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Diabetes mellitus er en hovedårsak til sykdom og dødelighet. Kronisk forhøyet blodglukose fører til svekkende komplikasjoner: nefropati, ofte behov for dialyse eller nyretransplantasjon; perifer nevropati; retinopati som fører til blindhet; ulcerasjon av legger og føtter, som fører til amputasjon; fettleversykdom, som noen ganger utvikler seg til cirrhose; og mottagelighet for koronararterie-sykdom og myokardialt infarkt.

Det er to primære typer av diabetes. Type I eller insulin-avhengig diabetes mellitus (IDDM) skyldes autoimmun destruksjon av insulin-produserende betaceller i de pankreatiske øyer. Begynnelse av denne sykdom skjer vanligvis i løpet av barndom eller ungdom. Behandling består primært av multiple daglige injeksjoner av insulin, kombinert med hyppig testing av blodglukosenivåer for å styre justering av insulindoser, fordi overskudd av insulin kan forårsake hypoglykemi og påfølgende svekkelse av hjerne og andre funksjoner.

Type II eller ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM) utvikles typisk i voksen alder. NIDDM er forbundet med resistens av glukose-anvendende vev så som adipose-vev, muskel og lever, for virkningene av insulin. Initielt kompenserer betaceller i pankreatiske øyer ved å utskille overskudd av insulin. Følgende svikt i øyene resulterer i dekompensering og kronisk hyperglykemi. Motsatt kan moderat insuffisiens i øyene gå foran eller falle sammen med perifer insulinresistens. Det er mange klasser av medikamenter som er anvendelige for behandling av NIDDM: 1) insulin-firgjørere, som direkte stimulerer insulin-frigjøring, som medfører risiko for hypoglykemi; 2) prandiale insulin-firgjørere, som forsterker glukose-fremkalt insulin-sekresjon og må tas før hvert måltid; 3) biguanider, omfattende metformin, som svekker hepatisk glukoneogenese (som paradoksalt er forhøyet ved diabetes); 4) insulin-sensibiliserere, for eksempel tiazolidindion-derivatene rosiglitazon og pioglitazon, som forbedrer perifer mottagelighet for insulin, men som har bivirkninger så som vektøkning, ødem og leilighetsvis lever-toksisitet; 5) insulin-injeksjoner, som ofte er nødvendig i de senere stadier av NIDDM når øyene har sviktet under kronisk hyperstimulering.

Insulinresistens kan også forekomme uten markert hyperglykemi og er generelt forbundet med aterosklerose, fedme, hyperlipidemi og essensiell hypertensjon. Denne gruppe av abnormaliteter utgjør det "metabolske syndrom" eller "insulinresistens- syndrom". Insulinresistens er også forbundet med fettlever, som kan utvikle seg til kronisk inflammasjon (NASH; "ikke-alkoholisk steatohepatitt"), fibrose og cirrhose. Kumulativt ligger insulinresistens-syndromer, omfattende men ikke begrenset til diabetes, under for mange av viktige årsaker til sykdom og død hos mennesker over 40.

Til tross for eksistensen av slike medikamenter, er diabetes fortsatt et vesentlig og voksende allment helseproblem. Sen-komplikasjoner ved diabetes forbruker en stor del av nasjonale helsepleie-ressurser. Det er et behov for nye orale aktive terapeutiske midler som effektivt er målrettet mot de primære defekter ved insulinresistens og svikt i øyene med færre eller mildere bivirkninger enn eksisterende medikamenter.

For tiden er det ingen sikre og effektive behandlinger for fettleversykdom. Derfor ville en slik behandling være verdifull ved behandling av denne lidelsen.

WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) beskriver 4-(3-2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)smørsyre. WO 02/100341 beskriver ikke noen forbindelser innenfor omfanget av formel I vist nedenfor, hvor m er 0, 1, 2, 4 eller 5.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et biologisk aktivt middel som beskrevet nedenfor. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av det biologisk aktive middel beskrevet nedenfor ved fremstilling av et medikament for behandling av insulinresistens-syndrom, diabetes, kakeksi, hyperlipidemi, fettleversykdom, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat omfattende det biologisk aktive middel beskrevet nedenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det biologisk aktive middel ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med følgende formel:

hvor

m er 1 eller 2;

R<3>er hydrogen, halogen, alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer eller alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer;

A er 2,6-dimetylfenyl; og

R<1>er hydrogen eller alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer;

eller når R1 er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.

De biologisk aktive midler beskrevet ovenfor har aktivitet i ett eller flere av de biologiske aktivitetsforsøkene beskrevet nedenfor, som er etablerte dyremodeller av human diabetes og insulinresistens-syndrom. Derfor vil slike midler være anvendelige ved behandling av diabetes og insulinresistens-syndrom. Alle de eksemplifiserte forbindelser som ble testet demonstrerte aktivitet i minst ett av de biologiske aktivitetsforsøkene hvor de ble testet.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

DEFINISJONER

Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner.

Som anvendt her betyr betegnelsen "alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe. En alkylgruppe identifisert å ha et visst antall karbonatomer betyr hvilken som helst alkylgruppe som har det spesifiserte antall karbonatomer. For eksempel kan alkyl som har tre karbonatomer være propyl eller isopropyl; og alkyl som har fire karbonatomer kan være n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller t-butyl.

Som anvendt her angir betegnelsen "halogen" ett eller flere av fluor, klor, brom og jod.

Som anvendt her angir "Ac" gruppen CH3C(0)-.

Visse kjemiske forbindelser er referert til her ved deres kjemiske navn eller ved to-bokstav-koden vist nedenfor. Forbindelser CF, CM og CN omfattes av omfanget av formel vist ovenfor.

CF 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyleddiksyre

CM 3 - [3 -(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl] -propionsyre

CN Etyl-3-[3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl]-propanoat

Som anvendt her er den gjennomgående betegnelsen "omfattende" åpen. En angivelse som anvender denne betegnelsen kan inneholde elementer i tillegg til de angitt i en slik angivelse.

FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN

I en utførelsesform av midlet, anvendelsen eller det farmasøytiske preparat beskrevet ovenfor er R3 er hydrogen. Eksempler på slike forbindelser omfatter 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyleddiksyre; 3-[3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl]-propionsyre; og etyl-3-[3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl]-propanoat.

I en foretrukket utførelsesform av det biologisk aktive agens ifølge foreliggende oppfinnelse, er agenset i hovedsakelig (minst 98%) ren form.

REAKSJONSSKJEMAER

De biologisk aktive agenser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjemaer.

Forbindelsen med formelen over hvor A er beskrevet som ovenfor, kan fremstilles via reaksjonsskjema 1.

I reaksjonsskjemaet i skjema 1 er A, m og R<3>som ovenfor. R<1>er en alkylgruppe som har 1 til 2 karbonatomer og Y er en utgående gruppe.

Forbindelsen med formel II blir omdannet til forbindelsen med formel V via reaksjonstrinn (a) ved anvendelse av Mitsunobu-kondensering av II med III ved anvendelse av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat eller diisopropyl-azodikarboksylat. Reaksjonen blir utført i et egnet løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran. Hvilken som helst av betingelsene konvensjonelt anvendt ved Mitsunobu-reaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (a).

Forbindelsen med formel V kan også fremstilles ved foretring eller alkylering av forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel IV som i reaksjonstrinn (a). I forbindelsen med formel IV, omfatter Y mesyloksy, tosyloksy, klor, brom, jod og lignende. Hvilken som helst konvensjonell metode for foretring av en hydroksylgruppe ved omsetning med en utgående gruppe kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (a).

Forbindelsen med formel V er forbindelsen med formelen over hvor R<1>er en

alkylgruppe som har fra 1 til 2 karbonatomer. Forbindelsen med formel V kan omdannes til den frie syren, dvs. forbindelsen med formel I hvor R<1>er H ved esterhydrolyse. Hvilken som helst konvensjonell metode for esterhydrolyse vil gi forbindelsen med formel I hvor R<1>er H.

Forbindelsen med formel III, dvs. forbindelser med formelen:

hvor A er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles via reaksjonen i skjema 2.

I reaksjonen i skjema 2 er A som beskrevet ovenfor og Y er en utgående gruppe. Forbindelsen med formel XX kan reduseres til forbindelsen med formel XXI via reaksjonen i trinn (m). Reaksjonen blir utført ved anvendelse av et konvensjonelt reduksjonsmiddel, for eksempel alkalimetallhydrid så som litiumaluminiumhydrid. Reaksjonen blir utført i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelle i slike reduksjonsreaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (m).

Forbindelsen med formel XXI kan omdannes til forbindelsen med formel XXII ved fortrengning av en hydroksylgruppe med et halogenatom, idet foretrukket halogen er brom eller klor. Passende halogeneringsreagenser omfatter tionylklorid, brom, fosfortribromid, karbontetrabromid og lignende. Hvilke som helst betingelser konvensjonelle ved slike halogeneringsreaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (n).

Forbindelsen med formel II hvor m er 1 til 2, R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 til 2 karbonatomer og R3 er halogen, alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles via reaksjonen i skjema 3.

I reaksjonen i skjema 3 er R1 H, R<3>er halogen, alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer, R<4>er en alkylgruppe som har 1 til 2 karbonatomer og R<5>er en hydroksy-beskyttelsesgruppe.

Forbindelsen med formel Ila kan omdannes til forbindelsen med formel XXXII via reaksjonen i trinn (y) ved først å beskytte hydroksygruppen ved anvendelse av egnede beskyttelsesgrupper så som de beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene og deretter ved å avbeskytte estergruppen ved ester-hydrolyse. Hvilken som helst konvensjonell metode for esterhydrolyse vil gi forbindelsen med formel XXXII hvor R<1>er H.

Forbindelsen med formel XXXII kan reduseres til forbindelsen med formel XXXIII ved anvendelse av konvensjonelt reduserende reagens som omdanner syre til en alkohol via reaksjonen i trinn (z). For å utføre denne reaksjonen er det generelt foretrukket å anvende litiumaluminiumhydrid. Reaksjonen blir utført i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran og lignende. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelle ved slike reduksjonsreaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (z).

Forbindelsen med formel XXXIII kan omdannes til forbindelsen med formel XXXIV ved å fortrenge hydroksygruppen med et halogen, idet et foretrukket halogen er brom eller klor. Passende halogeneringsreagenser omfatter tionylklorid, brom, fosfortribromid, karbontetrabromid og lignende. Hvilke som helst betingelser konvensjonelle ved slike halogeneringsreaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (a').

Forbindelsen med formel XXXIV kan omdannes til forbindelsen med formel XXXV ved omsetning av XXXIV med et alkalimetall-cyanid, for eksempel natrium- eller kaliumcyanid. Reaksjonen blir utført i et egnet løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelt anvendt ved fremstilling av nitriler kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (b').

Forbindelsen med formel XXXV kan omdannes til forbindelsen med formel XXXVI via reaksjonstrinn (c') ved syre- eller base-hydrolyse. For å utføre denne reaksjonen er det generelt foretrukket å anvende basisk hydrolyse, for eksempel vandig natriumhydroksyd. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelle for hydrolysen av nitril kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (c').

Forbindelsen med formel XXXVI kan omdannes til forbindelsen med formel XXXVII via reaksjonen i trinn (d') ved fjerning av hydroksy-beskyttelsesgruppen ved anvendelse av egnede avbeskyttelsesreagenser så som de beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene.

Forbindelsen med formel XXXVII kan omdannes til forbindelsen med formel II hvor m er log R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 eller 2 karbonatomer ved forestring av forbindelsen med formel XXXVII med metanol eller etanol. Reaksjonen kan utføres enten ved anvendelse av katalysatorer, for eksempel H2SO4, TsOH og lignende eller ved anvendelse av dehydratiseringsmidler, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelle ved slike forestrings-reaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen.

Forbindelsen med formel XXXIV kan omsettes med dietylmalonat ved anvendelse av en egnet base, for eksempel natriumhydrid, hvilket gir forbindelsen med formel XXXVIII. Reaksjonen blir utført i egnede løsningsmidler, så som dimetylformamid, tetrahydrofuran og lignende. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelle ved slike alkyleringsreaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen i trinn (e').

Forbindelsen med formel XXXVIII kan hydrolyseres med syre eller base og fjerning av hydroksy-beskyttelsesgruppen ved anvendelse av egnede avbeskyttelses-reagenser så som de beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, hvilket gir forbindelser med formel XXXIX via reaksjonen i trinn (f).

Forbindelsen med formel XXXIX kan omdannes til forbindelsen med formel II hvor m er 2 og R<4>er en alkylgruppe som har fra 1 eller 2 karbonatomer ved forestring av forbindelsen med formel XXXIX med metanol eller etanol. Reaksjonen kan utføres enten ved anvendelse av katalysatorer, for eksempel H2SO4, TsOH og lignende eller ved anvendelse av dehydratiseringsmidler, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Hvilke som helst av betingelsene konvensjonelle ved slike forestrings-reaksjoner kan anvendes for å utføre reaksjonen.

ANVENDELSE VED METODER FOR BEHANDLING

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr med en lidelse valgt fra gruppen bestående av insulinresistens-syndrom og diabetes (både primær essensiell diabetes så som Type I Diabetes eller Type II Diabetes og sekundær ikke-essensiell diabetes), effektivt til å behandle lidelsen. I henhold til anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan et symptom på diabetes eller sjansen for utvikling av et symptom på diabetes, så som aterosklerose, fedme, hypertensjon, hyperlipidemi, fettleversykdom, nefropati, nevropati, retinopati, fot-ulcerasjon og katarakter, idet hvert slikt symptom er forbundet med diabetes, reduseres. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av hyperlipidemi, effektivt til å behandle lidelsen. Som vist i eksemplene reduserer forbindelsene serumtriglycerider og frie fettsyrer hos hyperlipidemiske dyr. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av kakeksi, effektivt til å behandle kakeksi. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av fedme, effektivt til å behandle lidelsen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse valgt fra aterosklerose eller arteriosklerose, effektivt til å behandle lidelsen. De aktive midler over er effektive til å behandle hyperlipidemi, fettleversykdom, kakeksi, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose hvorvidt individet har diabetes eller insulinresistens syndrom eller ikke. Midlet kan administreres ved hvilken som helst konvensjonell rute for systemisk administrering. Fortrinnsvis blir midlet administrert oralt. Følgelig er det foretrukket at medikamentet blir formulert for oral administrering. Andre administreringsmetoder som kan anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter rektalt, parenteralt, ved injeksjon (f.eks. intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intraperitioneal injeksjon) eller nasalt.

Ytterligere utførelsesformer av hver av anvendelsene over omfatter administrering av hvilken som helst av utførelsesformene av de biologisk aktive midler beskrevet ovenfor. For å unngå unødvendig overflødighet, blir hvert slikt middel og gruppe av midler ikke gjentatt, men de er inntatt i denne beskrivelse av anvendelser og metoder for behandling som om de var gjentatt.

Mange av sykdommene eller lidelsene som forbindelsene ifølge oppfinnelsen er rettet mot faller inn i to brede kategorier: Insulinresistens-syndromer og konsekvenser av kronisk hyperglykemi. Dysregulering av nærings-metabolisme, spesielt insulinresistens, som kan forekomme i fravær av diabetes (vedvarende hyperglykemi) per se, er forbundet med en rekke symptomer, omfattende hyperlipidemi, aterosklerose, fedme, essensiell hypertensjon, fettleversykdom (NASH; ikke-alkoholisk steatohepatitt) og, spesielt i sammenheng med kreft eller systemisk inflammatorisk sykdom, kakeksi. Kakeksi kan også forekomme i sammenheng med type I Diabetes eller sen-stadium Type II Diabetes. Ved å forbedre vev-nærings-metabolisme, er de aktive midler over anvendelige for forhindring eller forbedring av sykdommer og symptomer forbundet med insulinresistens, som er demonstrert i dyr i eksemplene. Mens en gruppe av tegn og symptomer forbundet med insulinresistens kan sameksistere hos en individuell pasient, er det mange tilfeller hvor bare ett symptom kan dominere, på grunn av individuelle forskjeller i sårbarhet for de mange fysiologiske systemer påvirket av insulinresistens. Ikke desto mindre, siden insulinresistens er en vesentlig bidragsyter til mange sykdomstilstander, er medikamenter rettet mot denne cellulære og molekylære defekt anvendelige for forebygging eller forbedring av praktisk talt hvilket som helst symptom i hvilket som helst organsystem som kan skyldes eller blir forverret av, insulinresistens.

Når insulinresistens og samtidig utilstrekkelig insulinproduksjon av pankreatiske øyer er tilstrekkelig alvorlig, forekommer kronisk hyperglykemi, som definerer begynnelse av type II diabetes mellitus (NIDDM). I tillegg til de metabolske lidelser relatert til insulinresistens angitt ovenfor, forekommer sykdomssymptomer etter hyperglykemi også hos pasienter med NIDDM. Disse omfatter nefropati, perifer nevropati, retinopati, mikrovaskulær sykdom, ulcerasjon av ekstremitetene og konsekvenser av ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner, f.eks. skade på kollagen og andre bindevev. Svekking av hyperglykemi reduserer hastigheten for begynnelse av og alvorlighetsgraden av disse konsekvenser av diabetes. Fordi, som det er demonstrert i eksemplene, aktive midler og preparater ifølge oppfinnelsen hjelper til å redusere hyperglykemi ved diabetes, er de anvendelige for forebygging og forbedring av komplikasjoner ved kronisk hyperglykemi.

Både humane og ikke-humane pattedyr kan behandles i henhold til anvendelsene over. Den optimale dosen av et spesielt aktivt middel som nevnt over for et spesielt individ kan bestemmes i et klinisk oppsett av en erfaren kliniker. I tilfellet av oral administrering til et menneske for behandling av lidelser relatert til insulinresistens, diabetes, hyperlipidemi, fettleversykdom, kakeksi eller fedme, blir midlet generelt administrert i en daglig dose på fra 1 mg til 400 mg, administrert én gang eller to ganger pr. dag. I tilfellet av oral administrering til en mus blir midlet generelt administrert i en daglig dose på 1 til 300 mg av midlet pr. kg kroppsvekt. Aktive midler som nevnt over blir anvendt som monoterapi ved diabetes eller insulinresistens-syndrom eller i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter anvendelige ved disse typer av sykdommer, f.eks. insulin-frigjørende midler, prandiale insulin-frigjøringsmidler, biguanider eller insulin selv. Slike ytterligere medikamenter blir administrert i henhold til standard klinisk praksis. I noen tilfeller vil midlene over forbedre effektiviteten av andre klasser av medikamenter, hvilket tillater lavere (og derfor mindre toksiske) doser av slike midler som skal administreres til pasienter med tilfredsstillende terapeutiske resultater. Etablerte sikre og effektive doseområder for mennesker for representative forbindelser er: metformin 500 til 2550 mg/dag; glyburid 1,25 til 20 mg/dag; GLUCOVANCE (kombinert formulering av metformin og glyburid) 1,25 til 20 mg/dag glyburid og 250 til 2000 mg/dag metformin; atorvastatin 10 til 80 mg/dag; lovastatin 10 til 80 mg/dag; pravastatin 10 til 40 mg/dag; og simvastatin 5-80 mg/dag; clofibrat 2000 mg/dag; gemfibrozil 1200 til 2400 mg/dag, rosiglitazon 4 til 8 mg/dag; pioglitazon 15 til 45 mg/dag; acarbose 75-300 mg/dag; repaglinid 0,5 til 16 mg/dag.

Type I Diabetes Mellitus: En pasient med Type I diabetes kontrollerer sin sykdom primært ved selv-administrering av én til flere doser av insulin pr. dag, med hyppig overvåkning av blodglukose for å tillate passende justering av dosen og timingen av insulinadministrering. Kronisk hyperglykemi fører til komplikasjoner så som nefropati, nevropati, retinopati, fotulcerasjon og tidlig dødelighet; hypoglykemi på grunn av for høy insulindosering kan forårsake kognitiv dysfunksjon eller bevisstløshet. En pasient med Type I diabetes blir behandlet med 1 til 400 mg/dag av et aktivt middel ifølge foreliggende oppfinnelse, i tablett- eller kapsel-form enten som en enkel eller en oppdelt dose. Den forventede effekt vil være en reduksjon av dosen eller administreringshyppigheten av insulin nødvendig for å opprettholde blodglukose i et tilfredsstillende område og redusert forekomst og alvorlighetsgrad av hypoglykemiske episoder. Klinisk resultat blir overvåket ved måling av blodglukose og glykosylert hemoglobin (en indeks for tilstrekkeligheten av glykemisk kontroll integrert over en periode på flere måneder), så vel som ved redusert forekomst og alvorlighetsgrad av typiske komplikasjoner ved diabetes. Et biologisk aktivt middel som nevnt over kan administreres sammen med øy-transplantasjon for å hjelpe til å opprettholde den anti-diabetiske effektivitet av øy-transplantat.

Type II Diabetes Mellitus: En typisk pasient med Type II diabetes (NIDDM) kontrollerer sin sykdom ved programmer med diett og mosjon så vel som ved å ta medikamenter så som metformin, glyburid, repaglinid, rosiglitazon eller acarbose, som alle gir noe forbedring i glykemisk kontroll hos noen pasienter, men som ingen er fri for bivirkninger eller endelig behandlingssvikt på grunn av sykdomsprogresjon. Øy-svikt forekommer over tid hos pasienter med NIDDM, hvilket nødvendiggjør insulin-injeksjoner hos en stor del pasienter. Det er antatt at daglig behandling med et aktivt middel som nevnt over (med eller uten ytterligere klasser av antidiabetisk medisinering) vil forbedre glykemisk kontroll, redusere hastigheten av øy-svikt og redusere forekomst og alvorlighetsgrad av typiske symptomer på diabetes. I tillegg vil aktive midler som nevnt over redusere forhøyede serum-triglycerider og -fettsyrer, og derved redusere risiko for kardiovaskulær sykdom, en hovedårsak til død hos diabetiske pasienter. Som tilfellet er for alle andre terapeutiske midler for diabetes, blir doseoptimalisering utført hos individuelle pasienter i henhold til behov, klinisk effekt og mottagelighet for bivirkninger.

Hyperlipidemi: Forhøyede triglycerid- og fri fettsyre-nivåer i blod påvirker en vesentlig del av populasjonen og er en viktig risikofaktor for aterosklerose og myokardialt infarkt. Aktive midler som nevnt over er anvendelige for reduksjon av sirkulerende triglycerider og fri fettsyrer hos hyperlipidemiske pasienter. Hyperlipidemiske pasienter har ofte også forhøyede blodkolesterol-nivåer, som også øker risiko for kardiovaskulær sykdom. Kolesterol-nedsettende medikamenter så som HMG-CoA reduktase-inhibitorer ("statiner") kan administreres til hyperlipidemiske pasienter i tillegg til midlene som nevnt over, eventuelt innført i samme farmasøytiske preparat.

Fettleversykdom: En vesentlig del av populasjonen blir rammet av fettleversykdom, også kjent som ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH); NASH er ofte forbundet med fedme og diabetes. Hepatisk steatose, tilstedeværelse av små dråper av triglycerider med hepatocytter, predisponerer leveren for kronisk inflammasjon (detektert i biopsiprøver som infiltrering av inflammatoriske leukocytter), som kan føre til fibrose og cirrhose. Fettleversykdom blir generelt detektert ved observasjon av forhøyede serumnivåer av lever-spesifikke enzymer så som transaminasene ALT og AST, som tjener som indekser på hepatocytt-skade, så vel som presentasjon av symptomer som omfatter tretthet og smerte i regionen av leveren, selv om definitiv diagnose ofte krever en biopsi. Den forventede fordel er en reduksjon i leverinflammasjon og fettinnhold, hvilket resulterer i svekking, stansing eller reversering av progresjon av NASH mot fibrose og cirrhose.

FARMASØYTISKE PREPARATER

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat omfattende et biologisk aktivt middel som beskrevet her og en farmasøytisk akseptabel bærer. Ytterligere utførelsesformer av det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst av utførelsesformene av de biologisk aktive midler beskrevet ovenfor. For å unngå unødvendig overflødighet, blir hvert slikt middel og gruppe av midler ikke gjentatt, men de er inntatt i denne beskrivelse av farmasøytiske preparater som om de var gjentatt.

Fortrinnsvis er preparatet tilpasset for oral administrering, f.eks. i form av en tablett, belagt tablett, dragé, hard eller myk gelatinkapsel, løsning, emulsjon eller suspensjon. Generelt vil det orale preparatet omfatte fra 1 mg til 400 mg av et slikt middel. Det er hensiktsmessig for individet å svelge én eller to tabletter, belagte tabletter, dragéer eller gelatinkapsler pr. dag. Imidlertid kan preparatet også være tilpasset for administrering ved hvilke som helst andre konvensjonelle metoder for systemisk administrering, omfattende rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller nasalt.

De biologisk aktive forbindelser kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler. Avhengig av naturen av den aktive bestanddel er imidlertid ingen bærere vanligvis nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler, utenom den myke gelatin selv. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semi-flytende eller flytende polyoler.

De farmasøytiske preparater kan videre inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde enda andre terapeutisk verdifulle substanser, spesielt antidiabetiske eller hypolipidemiske midler som virker gjennom mekanismer forskjellig fra de underliggende virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Midler som fordelaktig kan kombineres med forbindelser ifølge oppfinnelsen i en enkel formulering omfatter biguanider så som metformin, insulin-frigjørende midler så som sulfonylurea-insulin-frigjørende glyburid og andre sulfonylurea-insulinfrigjøringsmidler, kolesterol-nedsettende medikamenter så som "statin" HMG-CoA reduktase-inhibitorer så som atrovastatin, lovastatin, pravastatin og simvastatin, PPAR-alfa-agonister så som clofibrat og gemfibrozil, PPAR-gamma-agonister så som tiazolidindioner (f.eks. rosiglitazon og pioglitazon, alfa-glukosidase-inhibitorer så som acarbose (som hemmer stivelse-fordøyelse) og prandiale insulin-frigjøringsmidler så som repaglinid. Mengdene av komplementære midler kombinert med forbindelser ifølge oppfinnelsen i enkle formuleringer er i overensstemmelse med dosene anvendt i standard klinisk praksis. Etablerte sikre og effektive doseområder for visse representative forbindelser er angitt ovenfor.

Oppfinnelsen vil bli bedre forstått ved referanse til de følgende eksempler som illustrerer.

KJEMISKE SYNTESEEKSEMPLER

EKSEMPEL 1

3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyleddiksyre

Trinn A: Fremstilling av etyl-3-hydroksyfenylacetat:

Til en omrørt løsning av 3-hydroksyfenyleddiksyre (10 g, 65,7 mmol) og 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC, 16,27 g, 78,8 mmol) i DMF (30 ml) ble satt pyridin (2,5 ml) fulgt av absolutt etanol (15 ml, 255,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert, konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på en silikagel-kolonne (heks: etylacetat 2:1), hvilket ga tittelforbindelsen.

<!>H NMR (270 MHz, CDC13): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4H).

Trinn B: Fremstilling av etyl-3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenylacetat:

En løsning av 2,6-dimetylbenzylalkohol (5,25 g, 38,6 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (DIAD, 8,49 g, 42 mmol) i THF (30 ml) og DMF (13 ml) ble satt dråpevis til en løsning av etyl-3-hydroksyfenylacetat (Trinn A, 6,66 g, 37 mmol) og trifenylfosfin (11 g, 42 mmol) i THF (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, fortynnet med eter og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på en silikagel-kolonne (heks: etylacetat 1:1), hvilket ga tittelforbindelsen.

<J>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H).

Trinn C: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyleddiksyre:

Til en omrørt løsning av etyl-3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenylacetat (Trinn B, 4 g, 13,6 mmol) i absolutt etanol (30 ml) ble satt IN NaOH (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, surgjort med IN HC1 og konsentrert. Residuet ble tatt opp i kloroform og vasket med IN HC1, tørket over Na2SC«4, filtrert, konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på en silikagel-kolonne (heks: etylacetat 1:1), hvilket ga tittelforbindelsen.<J>H NMR (270 MHz, CDC13): 2,4 (s, 6H); 3,65 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-EKSEMPEL 2: 3-[3-(2,6-dimetylbenzyloksy)-fenyl]-propionsyre

Trinn A: Syntese av etyl-3-hydroksyfenylpropionat

5,00 g 3-(3-hydroksyfenyl)propionsyre ble oppløst i 50 ml absolutt etanol i en 3-halset, 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører, tilbakeløpskjøler og termoelement. 0,5 ml konsentrert svovelsyre ble satt til løsningen og oppvarmet til tilbakeløp (80°C) og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble analysert og LC-MS viste det ønskede produkt med intet utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til <5°C i et isbad og nøytralisert til pH~7 med 10 ml 10% vandig natriumkarbonat-løsning. Den nøytraliserte løsningen ble konsentrert i vakuum til -10 ml og fortynnet med 25 ml vann. Løsningen ble ekstrahert 3X med 25 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 5,06 g (86,5%) av en mørk ravgul olje. LC-MS og NMR MFG viste det ønskede produkt > 99,5%.

<J>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 6,7-6,8 (m, 3H); 7,2 (m, 1H).

Trinn B: Syntese av etyl-3-(2,6 dimetylbenzyloksy)fenylpropionat

En løsning av 3,69 g 2,6-dimetylbenzylalkohol og 5,99 g diisopropyl-azodikarboksylat i 24 ml THF ble satt dråpevis til en løsning av 5,05 g etyl-3-hydroksyfenylpropionat og 7,76 g trifenylfosfin i 76 ml THF med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt <25°C, (Tmaks=22,3°). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer i en 3-halset, 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med rørestav, tilsetningstrakt og termoelement. Reaksjonsblandingen ble analysert etter 3 og 4 timer ved romtemperatur. LC-MS viste for det meste ønsket produkt med -4,5% utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en mørkegul olje. 200 ml heksaner ble satt til oljen og løsningen ble omrørt i et isbad (<5°C) i 1 time. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og vasket 3X med 40 ml heksaner. De faste stoffene ble analysert og NMR viste at de er en blanding av trifenylfosfinoksyd og redusert DIAD. LC-MS viste at heksan-filtratet inneholdt~58% ønsket produkt. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga 10,2 g av en gul olje. Oljen ble oppløst i 5 ml absolutt etanol. 75 ml heksaner ble tilsatt og løsningen ble plassert i en fryser natten over. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og tørket. NMR viste at 4,3 g hvite faste stoffer var -80%. De faste stoffene ble blandet med heksaner/etanol-filtrat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 9,3 g av en lysegul olje som ble forsåpet uten ytterligere rensning.

<!>H NMR (270 MHz, CDC13): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,6 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 4H).

Trinn C: Syntese av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)-fenylpropionsyre

9,3 g av en olje inneholdende~60% etyl-3-(2,6-dimetylbenzyloksy)- fenylpropionat ble oppløst i 75 ml absolutt etanol i en enkel-halset, 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med rørestav og tilbakeløpskjøler. 4,0 ml 7,5N natriumhydroksyd ble satt til løsningen. Den lysegule løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp (80°C) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble analysert og LC-MS viste det ønskede produkt og ingen utgangsester. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje. Oljen ble oppløst i 25 ml vann og ekstrahert 3X med 25 ml eter. Det vandige laget ble avkjølt til < 5°C i et isbad og surgjort til pH=l ved langsom tilsetning av 15 ml 6N vandig HC1-løsning. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket 3X med 25 ml vann og luft-tørket. De faste stoffene ble oppslemmet i 100 ml heksaner og oppsamlet ved filtrering, vasket 3X med 25 ml heksaner og luft-tørket. LC-MS viste at de faste stoffene var -80% ønsket produkt. De faste stoffene ble oppvarmet til 70°C i 44 ml 3:1, absolutt etanol: vann-blanding. Løsningen ble omrørt og fikk avkjøles til romtemperatur i et vannbad fra springen. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 20 ml 3:1 absolutt etanol: vann- blanding og luft-tørket. LC-MS viste at det faste stoffet var - 98,5% ønsket produkt. De faste stoffene ble oppvarmet til 70°C i 36 ml 3:1 absolutt etanol: vann-

blanding. Løsningen ble omrørt og fikk avkjøles til romtemperatur i et vannbad fra springen. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 20 ml av en 3:1 absolutt etanol: vann-blanding og luft-tørket. LC-MS og NMR viste at de faste stoffene var >99,5% av ønsket produkt. Det hvite, faste stoffet ble tørket i en vakuumovn ved 40°C i 2 timer, hvilket ga 3,91 g (52,9%).

<J>H NMR (270 MHz, CDC13): 2,4 (s, 6H); 2,2 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,1-7,3 (m, 4H).

EKSEMPLER PÅ BIOLOGISK AKTIVITET

For alle eksempler på den biologiske aktiviteten som følger ble Forbindelse CF produsert i henhold til kjemisk syntese-eksempel 1. For in vivo aktivitetsforsøk ble Forbindelse CG produsert i henhold til synteseeksempel 3. For in vitro aktivitetsforsøk ble Forbindelse CG produsert i henhold til synteseeksempel 2.

EKSEMPEL A: Antidiabetiske effekter i ob/ob mus.

Obese (ob/ob) mus har en defekt i proteinet leptin, en regulator av appetitt og nærings-metabolisme, som fører til hyperfagi, fedme og diabetes.

Obese (ob/ob homozygote) C57BL/6J hannmus, omtrent 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og tilfeldig fordelt i grupper på 5 dyr hver slik at kroppsvektene (45 - 50 g) og serum-glukosenivåer (>300 mg/dl i matet tilstand) var lignende mellom gruppene. Et minimum på 7 dager ble tillatt for tilpasning etter ankomst. Alle dyr ble holdt under kontrollert temperatur (23°C), relativ fuktighet (50 + 5%) og lys (7:00 - 19:00) og gitt fri tilgang til standard for (Formulab Diet 5020 Quality Lab Products, Elkridge, MD) og vann.

Behandlingsgrupper ble gitt daglig orale doser av konstituent (1% hydroksypropylmetylcellulose), Forbindelsen CF i 2 uker. Ved slutten av behandlingsperioden ble 100 ul av venøst blod tatt ut i et heparinisert kapillarrør fra retro-orbital sinus av ob/ob mus for serum-kjemianalyse.

Etter 2 uker med daglig oral dosering fremkalte Forbindelse Forbindelse CF (60 mg/kg) en betydelig reduksjon i blodglukose (Tabell 7), triglycerider og fri fettsyrer.

EKSEMPEL B: Antidiabetiske effekter i db/db mus.

C57BL/Ksola (db/db) mus har en defekt i leptin-signalering som fører til hyperfagi, fedme og diabetes. Videre, i motsetning til ob/ob mus på en C57BL/6J bakgrunn, gjennomgår db/db mus på en C57BLKS bakgrunn svikt av deres insulin-produserende pankreatiske øy-celler, hvilket resulterer i progresjon fra hyperinsulinisme (forbundet med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.

Obese (db/db homozygote) C57BL/Ksola hannmus omtrent 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og sortert i grupper på 7 dyr hvor hvert dyr var slik at kroppsvekt (40 - 45 g) og serum-glukosenivåer (>300 mg/dl i matet tilstand) var lignende mellom grupper. Minimum 7 dager ble tillatt for tilpasning etter ankomst. Alle dyr ble holdt under kontrollert temperatur (23°C), relativ fuktighet (50 + 5 %) og lys (7:00 - 19:00) og gitt fri tilgang til standard for (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og vann.

Behandlingsgrupper ble gitt daglige orale doser av konstituent (1% hydroksypropylmetylcellulose), Forbindelsen CF eller fenylacetat i 17 dager. Ved slutten av behandlingsperioden ble blodprøver oppsamlet og serum glukose og triglycerider ble målt. En statistisk signifikant reduksjon i blodglukose eller triglycerider i forhold til dyr behandlet med oral konstituent er betraktet som et positivt screeningsresultat for et medikament. EKSEMPEL C: Transkripsjons-aktiveringspotensiale av forbindelser på human og mus PPARa og PPARy.

Materialer og metoder:

Celler ble podet i 24 brønn plater dagen før transfeksjon med 5xl0<4->2xl0<5>celler/brønn, avhengig av celletype. Celler ble transfektert ved anvendelse av Lipofectamin 2000 reagens fra Invitrogen. Totalt 0,8 jag DNA/brønn ble satt til 50 uL av Optimem Reduced Serum-medium (serumfritt; Gibco). Lipofectamin 2000 ble tilsatt (2,5 uL/brønn) til et annet rør inneholdende 50 uL av Optimem-medium. Plasmid DNA ble tilsatt i et forhold på 4:3 (rapportør: aktivator); når det passet ble laksesperma DNA anvendt istedenfor aktivator som uttrykker plasmid. Rapportør-plasmid anvendt var pFR-Luc, som har ildflue luciferase-gen under kontroll av GAL4 UAS (STRATAGENE) inneholdende promoter. Aktivatoren som uttrykker plasmider inneholder gjær GAL4 DNA-bindingsdomene- (dbd) fusjon av enten human PPARa ligand-bindende domene (LBD; a.a. 167-468) eller human PPARy LBD (a.a. 176-479). DNA-konstruksjoner inneholdende mus PPARa eller PPARy LBD kondensert til GAL4 DNA-bindingsdomenet ble også anvendt. De to løsninger ble inkubert ved romtemperatur i 5 min og deretter kombinert. Den samlede løsning ble inkubert ved romtemperatur i omtrent 30 min. Celler ble vasket én gang med PBS og 100 uL av transfeksjonsblanding satt til hver brønn. Plater ble inkubert ved 37°C i en 5% CO2-inkubator i 4,5 timer, fulgt av aspirering av transfeksjonsblandingen, idet platene ble matet påny ved anvendelse av EMEM fullstendig medium (supplert med 10% FBS, IX glutamin).

24 timer etter transfeksjon ble platene behandlet med de passende forbindelser i EMEM fullstendig medium, fulgt av vasking én gang med PBS og tilsetning av 100 uL IX rapportør lyse-buffer/brønn (Promega) 24 timer etter behandling. Platene gjennomgikk én fryse/tine-cyklus før analyse. Omtrent 10 uL lysat ble satt til 100 uL av ildflue luciferase-substrat, blandet ved pipettering og analysert på et luminometer i 10s ved anvendelse av integreringsfunksjon (relative luciferase-enheter/RLU) eller på Microbeta Trilux (luciferase-tellinger pr. sekund/LCPS). Hver behandling ble utført in triplo og i multiple, separate forsøk.

Resultater:

Tabell 6. Mus PPARy LBD fusjonsprotein: transkripsjons-aktiveringspotensiale i Hepal.6 celler (musehepatom cellelinje). Verdier er i relative luciferase enheter (RLU) ± standard avvik.

Tabell 7a og 7b. Mus PPARa og PPARy LBD fusjonsproteiner: transkripsjons-aktiveringspotensiale i C3A-celler (human hepatom cellelinje). Verdier er i luciferase tellinger pr. sekund (LCPS) ± standard avvik.

Bemerk: Konsentrasjonene listet opp i den foregående tabell er for testforbindelsene. Konsentrasjonen av rosiglitazon var én-femtedel av testforbindelsekonsentrasjon; således ble 1 uM testforbindelse sammenlignet med 0,2 uM rosiglitzaon, etc.

Tabell 8. Mus PPARa og PPARy LBD fusjonsproteiner: transkripsjons-aktiveringspotensiale i C3A celler. Verdier er i RLU + standard avvik.

Tabell 9 Human PPARa og PPARy LBD fusjonsproteiner: transkripsjons-aktiveringspotensiale i C3A celler. Verdier er i LCPS ± standard avvik.

Bemerk: Konsentrasjonene listet opp i den foregående tabell er for testforbindelsene. Konsentrasjonen av rosiglitazon var én-femtedel av testforbindelsekonsentrasjonen; således ble 1 uM testforbindelse sammenlignet med 0,2 uM rosiglitazon, etc.

Claims

1. Forbindelse med formelen: hvor m er 1 eller 2; R<3>er hydrogen, halogen, alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer eller alkoksy som har fra 1 til 3 karbonatomer; A er 2,6-dimetylfenyl; og R<1>er hydrogen eller alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer; eller når R<1>er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.

2. Forbindelse eller salt av ifølge krav 1, hvor R3 er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, valgt fra gruppen bestående av: 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyleddiksyre;

3- [3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl]-propionsyre; og etyl 3 - [3 -(2,6-dimetylbenzyloksy)feny 1] -propanoat.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor forbindelsen er 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyleddiksyre.

5. Anvendelse av en forbindelse eller salt i henhold til hvilken som helst ett av kravene 1 til 4 ved fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse valgt fra gruppen bestående av insulinresistenssyndrom og diabetes; eller for behandlingen eller reduksjon av sjansene for utvikling aterosklerose, arteriosklerose, fedme, hypertensjon, hyperlipidemi, fettleversykdom, nefropati, nevropati, retinopati, fot-ulcerasjon eller katarakter forbundet med diabetes; eller for behandling av en lidelse valgt fra gruppen bestående av hyperlipidemi, kakeksi og fedme.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor tilstanden er insulinresistens syndrom eller Type II diabetes.

7. Anvendelse ifølge kravene 5 eller 6, hvor medikamentet er formulert for oral administrering.

8. Farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra gruppen bestående av insulinresistenssyndrom, diabetes, hyperlipidemi, fattleversykdom, kakeksi, fedme, aterosklerose, arteriosklerose og tilpasset for oral administrering, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og fra én milligram til fire hundred milligram av en forbindelse eller salt ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4.

9. Farmasøytiske preparat ifølge krav 8 i oral doseform.