JPH01216961A - １２−リポキシゲネース阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１２−リボキシゲネースに選択的に作用する
ヒドロキサム酸誘導体に関する。

従来の技術 １２−１−ＩＥＴＥ（１２−ヒドロキシ−５，８゜１４
−シスー！０−トランスーエイコサテトラエン酸）は、
アラキドン酸カスケードにおけるリポキシゲナーゼ系の
主要な代謝産物の一つであり、血小板、マクロファージ
、好中球、肺等に多く存在する１２−リボキシゲネース
によって作られる。

１２−ＨＥＴＥは血小板凝集作用、白血球運動昂進作用
、平滑筋遊走作用等が知られており、種々の病態におい
て１２−ＨＥＴＥの産生が昂進することが明らかにされ
つつある。中でも尋常性乾癖（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　　
ｖｕｌｇａｒｉｓ）の患者の病変部位では正常部位に比
べて遊離型のアラキドン酸とともに１２−ＨＥＴＥの産
生が顕著に増えていることが報告されているしハマーシ
ュトロームら、プロシーディング　オブ　ナショナル　
アカデミ−オブ　サイエンス（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ
、　　ｓ、　ｅｔ　ａｌ、：　Ｐｒｏｃ。

Ｗａｔｔ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　　Ｕ、Ｓ、Ａ
、、７２，５１３０（１９７５）］。また、１２−ＨＥ
ＴＥは強力な白血球遊走活性を示すＬ　Ｔ　Ｂ　、（ロ
イコトリエンＢ、）のアゴニストとして働く［カニンハ
ムら、ジャーナル　オブ　７フルマコロジー（Ｃｕｎｎ
ｉｎｇｈａｍ、　Ｆ。

Ｊ、ｅｔ　ａｌ、：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、８
７，１０７（１９８６）］ととしに、白血球に働いて５
−リボキシゲネースを活性化することがわがりＥシーら
、ブラッド（Ｒｈｅｅ、　Ｂ、　ｅＬ　ａｌ、：　Ｂｌ
ｏｏｄ、６７，２４０（１９８６）］、炎症、免疫、虚
血性の循環器障害への関与が示唆されている。中でも、
血小板は活性化されると他のケミカルメデイエータ−と
ともに１２−　ＨＥＴＥを大量に産生ずることから、＋
２−）［ＥＴＥが心臓、肝臓、腎臓、脳等の循環器障害
に深くかかわっていると考えられる。最近、多山らはイ
ヌの実験的な心筋梗塞モデル（冠動脈結紮・再潅流）を
使い、虚血心筋ではＬＴＢ、は検出限界以下であったに
もかかわらず、１２−ＨＥＴＥの産生が異常に昂進して
おり、しかも梗塞巣の大きさや白血球の梗塞巣への浸潤
度と１２−ＨＥＴＥの産生量の間に有意な相関があるこ
とを明らかにした（代謝異常治療研究基金研究業績集、
　Ｍｏｌ、１４゜（１９８７））。このように１２−Ｈ
ＥＴＥは、生体内において多くの重要な生理反応や各種
病態にかかわることが明らかにされてきている。

発明が解決すべき課題 しかしながら、１２−ＨＥＴＥの産生を選択的に阻害し
、しかも低毒性で副作用の少ない十分満足すべき１２−
リポキシゲナーゼ阻害剤は未だ見出されていない。

本発明の目的は、１２−リボキシゲネースに選択的に作
用して１２−ＨＥＴＥの産生を阻害し、虚血性循環器系
疾患、臓器炎症、尋常性乾癖、動脈硬化症などの予防、
治療剤になり得る、低毒性で副作用の少ない１２−リポ
キシゲナース阻害剤を提供することである。

課題を解決するための手段 本発明らは、前記の目的を達成すべく、！２−リボキシ
ゲネース系に選択的に作用する物質を求めて鋭意研究を
行った結果、下式（■′）および（Ｖ′）で表わされる
ヒドロキサム酸誘導体の創製に成功するとともにこれら
の化合物及び公知化合物を含む下式［１］で表わされる
化合物がラット血小板から単離された１２−リボキシゲ
ネースに対し強力な阻害活性を示すことを見出し、さら
に検討を加えて本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、 式 （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
基を、Ａは結合手、アルキレン基又はアルケニレン基を
、Ｒ１は水素原子又は置換されていてもよい芳香族環基
を示す。）で表わされるヒドロキサム酸誘導体又はその
塩を含存することを特徴とする１２−リボキシゲネース
阻害剤、式 （式中、Ａは前記した通りを示し、Ｒｔ’は、Ａが結′
合手又はアルキレン基の時は、置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Ａがアルケニレン基の時は、置換され
ていてもよい芳香族環基を示す。）で表わされるヒドロ
キサム酸誘導体又はその塩、式 （式中、Ｒｌ’は、低級アルキル基又はフェニル基を示
し、Ａ　、　Ｒｔは前記した通りを示す。）で表わされ
るヒドロキサム酸誘導体又はその塩、式 （式中、Ａ、Ｒ，’は前記した通りである。）で表わさ
れるカルボン酸、その塩又はそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と、ヒドロキシルアミン又はその塩とを
、縮合させることを特徴とする上記式（■′）で表わさ
れるヒドロキサム酸誘導体又はその塩の製造法及び 式 （式中、Ａ、Ｒ，は前記した通りである。）で表わされ
るカルボン酸、その塩又はそのカルボキシル基における
反応性誘導体と、式 ％式％（） （式中、Ｒ１′は前記した通りである。）で表わされる
Ｎ−置換ヒドロキシルアミン又はその塩とを縮合させる
ことを特徴とする上記式（ド′）で表わされるヒドロキ
サム酸誘導体またはその塩の製造法に関する。

前記−数式中Ｒ３及びＲＩ′として示される低級アルキ
ル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−
プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシルなどの炭素数ｌ〜６の低級アルキル基が
あげられる。

又Ａで表わされるアルキレンとしては、メチレン。

エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシ
レンに加え、更に、オクチレン、ノニレン、デシレン、
ウンデシレン、などを含む炭素数１〜１１のアルキレン
基が挙げられる。又、Ａで表わされるアルケニレン基と
しては、炭素数２〜６好ましくは炭素数３〜４の低級ア
ルケニレン基、例えばエチレン、プロペニレン、１−ブ
テニレン、・２−ブテニレン、！−ペンテニレン、■−
ヘキセニレン等があげられる。ＲＩＲ２’で示される芳
香族環基としては芳香族炭素環基と芳香族複素環基が含
まれる。芳香族複素環基七してはフェニル、■−ナフチ
ル、２−ナフチルなどのアリール基があげられる。また
芳香族複素環基としては、とりわけ窒素、酸素、硫黄か
ら選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する５〜６員環基又
はその縮合環基が好ましい。このような芳香族複素環基
としては、例えばチエニル（２−チエニル、３−チエニ
ル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、ピリジル（
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ベンゾ
チエニル（２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、
４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾ
チエニル、７−ベンゾチエニル）などが挙げられる。こ
られの芳香族環基は環上の任意の位置に！−５個の同一
あるいは異なる置換基を有していてもよい。該置換基と
しては低級アルキル基、好ましくは直鎖状あるいは分枝
状の炭素数１−６の低級アルキル基（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
１ｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）、
アルコキシ基、好ましくは分枝していてもよい炭素数ｌ
−１２のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキン、ｎ−
プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓ
ｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ウ
ンデシロキシなど）、炭素数１〜６のハロゲノ低級アル
キル（例ニトリフルオロメチル、２−クロロエチル、２
〜ブロモエチル、３−クロロプロピルなど）、低級アル
ケニル、好ましくは炭素数が２−４のアルケニル基（例
、ビニル、アリル、２−プロペニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、２−ペンテニルなど）、低級アルキルチオ
基（この基における低級アルキル基としては肋記したよ
うな炭素数１〜６の低級アルキル基が好ましい。例えば
メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオなどが挙げ
られる。）、フェニルチオ基、ハロゲン原子（フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキ
シ基などが挙げられる。また隣接する二つの置換基がメ
チレン鎖又は酸素原子を介して環を形成していてもよい
（例、メチレンジオキシ、トリメチレン、テトラメチレ
ンなど）。

本発明において特に好ましい化合物の例としては、式（
１′）において、Ａが結合手でＲ２′が２−チエニル又
は３−チエニルである化合物及び式（１”）においてＲ
，／がメチル基であり、ＲｌＡＣＨｚで示される基がベ
ンジル１４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、
４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、！−ナフチ
ルメチルである化合物などが挙げられる。

さらに式（ｒ）において、Ｒ３が水素原子で、ＲｌＡＣ
Ｈ，で表わされる基がベンジル、４−フルオロベンジル
、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、２，４−
ジクロロベンジル等が特に強い１２−リボキシゲネース
阻害作用を、奏する点で好ましい化合物である。

化合物（ｒ　）、（ｆ　’）、（Ｖ′）の塩としては、
ヒドロキシ基におけるナトリウム、リチウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属及び第４級アンモニウム等の無毒性塩があ
げられる。

式（１）で示される本発明のＩ２−リポキシゲネース阻
害活性を示す化合物のうち、Ｒ１が水素でＲｔ　Ａ　Ｃ
Ｈ！が非置換アルキル基である化合物は、例えば、特公
昭４３−６７６９号、特開昭５２−８７１３６号、同５
５−６’２０５０号、同５７−７７６４６号等に記載さ
れており、これらに記載の方法で製造することができる
。また、Ｒ４が水素でｒ（、ＡＣＨ２がアリールアルキ
ル基である化合物は、例えば特公昭４３−６７６９号に
記載された方法で製造することができるニ 一方、式（■′）及び（１”）で示される新規化合物は
、自体公知の方法で製造することができる。

例えば上記した公知の方法に準じて製造することができ
る。

さらに、例えば、下記方法によっても製造することがで
きる。

すなわち、次式で示されるように（Ｉ′）および（Ｖ′
）は、式（ＩＩ）および（■′）で表わされる化合物、
その塩又はそのカルボキシル基における反応性誘導体と
ヒドロキシルアミン又は式（ＩＩＩ）で示されるＮ−置
換ヒドロキシルアミン又はそれらの塩とをそれぞれ縮合
させることによっても製造することができる。

その塩又はその反応性誘導体 （式中、Ｒ，’、Ｒ２，Ｒ，’、Ａは前記と同意義であ
る。）１）、化合物（■）、（ＩＩ’）又はそれらの塩
とヒドロキシルアミン、式（［［）で表わされるＮ−置
換ヒドロキシルアミン又はそれらの塩との反応は適当な
縮合剤の存在下に行う事が出来る、縮合剤としては例え
ばカルボジイミド類（例、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド）、カルボニル化合物（例、カルボニルジイミダゾ
ール）あるいはカルボジイミド類とペンタクロロフェノ
ール、ノ（ラニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどとの
組み合わせなどが用いられる。

反応は溶媒中行うのがよく、もしいうる溶媒としては、
エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、エーテル類（
例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）
、ノ＼ロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロメタンなど）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびこれらの
混合物があげられる。

上記縮合剤の使用量は、原料カルボン酸に対し通常的１
ないし約３０モル当竜、好ましくは１ないし約１５モル
当量である。ペンタクロロフェノールなどと組み合せて
用いる場合、後者の試薬類は、通常縮合剤と当モルない
し約１．２５倍位までの小過量を用いるのがよい。

ヒドロキシルアミンまたは式（ＩＩＩ）で表わされるそ
のＮ−置換体の使用量は、通常原料カルボン酸に対し、
約１ないし約２５モル当量、好ましくは約！ないし約１
０モル当量である。反応温度は通常約−２０℃〜約８０
℃、好ましくは約−１Ｏ℃である。反応時間は約０．５
〜約２０時間１通常約０゜５時間〜８時間である。

尚、化合物（Ｉｔ）及び（Ｄ′）の塩としては、化合物
（１）、（１’）、（Ｔ　”）と同様な金属との塩が挙
げられる。

又、化合物（ＩＩＩ）及びヒドロキシルアミンの塩とし
ては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機
酸や、例えば、シュウ酸等の有機酸との塩が挙げられる
。

２）、化合物（ｎ）及び（■′）のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては対応する酸ハライド、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステル、活性イミド（例、イ
ミダゾリドなど）などが用いられる。

すなわちカルボン酸（Ｉｆ）又は（■′）を塩化チオニ
ル、オキザリルクロリドまたは五塩化燐で処理すること
により、対応する酸ハライドが得られ、更にこの酸ハラ
イドと化合物（Ｉｔ）又は（■′）あるいはその塩とを
反応させることにより、対応する酸無水物が得られる。

また、（ｎ）、（Ｉｆ’）を、塩基（例、トリエチルア
ミンなど）の存在下、クロル炭酸エステルと反応させる
と混合酸無水物が得られ、（ｎ）、（ＩＩ’）をカルボ
ジイミド類とペンタクロロフェノール、パラニトロフェ
ノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールと反応させることにより活性エス
テルが（■）。

（■′）をカルボニルジイミダゾールと反応させること
により、あるいは（ｎ）、（ＩＩ’）の酸ハライドとア
ゾール類（例、イミダゾール、トリアゾールなど）とを
反応させることにより活性イミド誘導体を得ることがで
きる。これらの反応性誘導体はそのものとして単離した
のち使用することも出来るが、単離する事なく次の縮合
反応に用いても良い。

（■）、（■′）のカルボキシル基における反応性誘導
体とヒドロキシルアミンまたはそのＮ−置換体との反応
は、溶媒中、塩基（例、ピリジン、トリエチルアミンな
どの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
無機塩基など）の存在下に無水または含水条件下に行わ
れる。溶媒としては上記りで挙げたもののほかケトン類
に例、アセトン、メチルエチルケトン、など）も用いる
ことができる。

反応条件は、用いる反応性誘導体の種類により異なるが
、反応性誘導体として酸無水物、混合酸無水物、活性エ
ステル、活性イミド誘導体を用いる場合には、これら反
応性誘導体に対し、約１ないし約１０モル当虫、好まし
くは約１．２ないし約５モル当量のヒドロキシルアミン
または式（ＩＩＩ）で表わされるそのＮ−置換体を反応
させるのがよい。

反応温度１反応時間は、前記の縮合剤を用いたカルボン
酸を反応させる場合に準じる。

反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合には、ヒド
ロキシルアミンまたはそのＮ−置換体すなイつち化合物
（Ｉ［Ｉ）の使用量は他の反応性誘導体を用いる場合に
準じるのがよいが反応温度は約−５０℃〜約５０℃、好
ましくは約−２０℃〜約３０℃程度がよく、反応時間は
約０．２５時間ないし約８時間、好ましくは約０．５時
間ないし約３時間である。

かくして製造されるヒドロキチム酸誘導体（■′）及び
（１”）は、自体公知の分離、精製手段（例、溶媒抽出
、クロマトグラフィー、結晶化）などにより単離し採取
することが出来る。

尚、原料化合物（ＩＩ）および（■′）は、公知方法あ
るいは、それに準拠した方法により製造することができ
る。例えば次式で示されるようにヒドロキシフェニル酢
酸エステル（ＩＶ）を塩基の存在下に化合物（Ｖ）、（
Ｖ’）と反応させ、得られた化合物（Ｖｌ）、（Ｖｌ’
）を加水分解することにより得ることができる。

又は 加水分解 （■′）又は（ＩＩ”） （式中、Ａ、Ｒｙ、Ｒｔ’は前記と同意義を、Ｒ３はＲ
３と同様な低級アルキル基を、Ｘはハロゲン、トシルオ
キシ又はメシルオキシ基を示す。）［文献；コースら、
ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィ、７０．２８３７（１９４８）；　Ｊ、　Ｗ、　Ｃｏ
ｒｓｅ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、７東、２８３７（１９４８月。また化合物（
■）。

（■′）は、ヒドロキシフェニルアセトニトリルを同様
にアルキル化したのち塩基により加水分解する方法［文
献：富国ら、薬学雑誌７１，１０４６（１９５１）］、
アルコキシフェニルピルビン酸に、塩基の存在下、過酸
化水素を反応させ脱炭酸させる方法、あるいは、例えば
２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オンにアルコキ
シベンズアルデヒドを縮合させ２−フェニル−４−アル
コキシベンジリデン−２−オキサゾリン−５−オンを得
、このものを強塩基で加水分解してアルコキシフェニル
ピルビン酸を得、これを同様に過酸化水素で脱炭酸させ
る方法［文献：ワグナ−ら、ジャーナル・オン・ケミカ
ル・ソサイアティ、８１，５４４１（１９５９）：Ａ、
　Ｉ’、　Ｗａｇｎｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ａｍ
、　ＣｈｅＩＩｌ。

Ｓｏｃ、、８１．５４４１　（１９５９）］、アルコキ
シフェノールに塩化水素とホルマリンとを反応させてア
ルコキシベンジルクロリドとし、これにシアン化アルカ
リを反応させてアルコキシフェニルアセトニトリルを得
、このものをアルカリ加水分解する方法［文献：プロラ
フトおよびドウルックス、ジャーナル・オン・プラクテ
ィッシエ−，３，２７４（１９５６）：Ｅ、　Ｐｒｏｆ
Ｔｔ　＆　Ｒ，Ｄｒｕｘ、Ｊ、　ｐｒａｋｔ。

Ｃｈｅｍ、、３，２７４（１９５６）］などの方法等の
公知方法およびそれらに準じた方法により得ることもで
きる。

本発明の化合物を１２−リボキシゲネース阻害剤として
用いるに当っては、所望により、通常用いられる無毒性
の製薬上許容し得る担体、助剤等とともに、１２−リボ
キシゲネースを阻害するに有効な虫の本発明化合物（［
）またはその塩を含有させた錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、注射剤、串刺などの種々の剤型として用いることがで
きる。通常、これら化合物（１）またはその塩を含む剤
を、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に
投与することにより下記発明の効果の項で述べる各種の
疾病の予防、治療剤として用いられる。

投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが
、−船釣に成人においては、経口投与の場合、−同量と
して約０　、１　ｍｇ／　Ｋｇ〜２０　ｍｇ／　Ｋｇ、
好ましくは約０　、２　ｍｇ／　Ｋｇ＝　Ｉ　Ｏｍｇ／
　Ｋｇ体重程度を１日１〜２回程度投与するのがよい。

発明の効果 本発明化合物（１）は下記実験例でも示されるようにラ
ット血小板から単離された１２−リボキシゲネースに対
して選択的に強力な阻害活性を示す。

また、ＨＨＴ（１２（Ｓ）−ヒドロキシ−５，８゜１０
−へブタデカトリエノイックアシッド）の産生をも抑制
する活性を有する。

しかも毒性、副作用は極めて低い。従って、本発明化合
物（１）は循環器（脳、心臓、腎臓、肝臓）、消化器（
胃、腸）などの虚血性機能障害（例えば、脳梗塞、心筋
梗塞、不整脈、冠動脈学縮、ぼけ、老人性痴呆症）、動
脈硬化症、乾癖、臓器炎症（腎炎、肝炎）、血栓症など
の諸障害に対して治療および予防剤として用いることが
モきる。

実施例 次ぎに参考例、実施例、試験例をあげて、本発明をさら
に詳しく説明するが、本発明はこられの実施例、参考例
、試験例に限定されるべきものではない。

参考例、実施例のＮＭＲスペクトルはプロトンＮＭＲを
示し、内部または外部基準としてテトラメチルシランを
用イテＶＡＲＩＡＮ　　ＥＭ３９０（９０ＭＨｚ型スペ
クトロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

尚、参考例、実施例で用いる略号は、次のような意義を
有する。

Ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔニトリプレット
。

ｄｔ：ダブルトリプレット、（尚、ｄ、ｔ、ｄｔの後の
Ｈｚ小単位数字は、それぞれのカップリング定数を示す
。）ｑ：クワルテット１ｍ：マルチブレット、Ｈｚ：ヘ
ルツ。

ＣＤＣｆ２ｓ：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄａ：重ジ
メチルスルホキシド、％：重量％、Ｐｈ：フェニル基。

Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基 また室温とあるのは約ｌＯ〜３０℃を意味する。

参考例１ ４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１０，０ｇ。

０．０５５ｍｏｌ）と４−フルオロベンジルクロリド（
８，０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を６０ｄのジメチルホル
ムアミドと加え合わせ、この溶液に炭酸カリウム（８，
４ｇ、０．０６１ｍｏりを加え１００℃で２．５時間攪
拌した。室温まで冷却後反応液に水（１２０旋）を加え
、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で抽出し、有機層を
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後減圧下に濃縮した。残留物
をメタノール（５０ｄ）とテトラヒドロフラン（５０ｄ
）の混液に溶かし、水酸化ナトリウム（５，６ｇ、０．
１４ｍｏｌ）を加えて、５０℃で２０分間攪拌した。反
応液を減圧濃縮後、残留物に２規定塩酸８Ｑ１ｎ１を加
えて酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）後減圧下に濃縮し、得ら
れた粗結晶をイソプロピルエーテルから再結晶して４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル酢酸（Ｉｌ−
ｆ’）（ｔ　１．７ｇ、収率８１．３％）を得た。

同様にして下記表１に示す化谷物（ＩＩ）、（Ｉ［ａ〜
１１ｅおよびＩ１ｇ〜ｌ１ｒ）を合成した。物性お上び
ＮＭＲスペクトルを併せて表■に示す。

表　　１ 化合物（１１） 表　　１（続） 化合物ＣＵ） 表　　！（続） 化合物（ＩＩ） 表　　１（続） 化合物（ＩＩ） 実施例 ４−ベンジルオキシフェニル酢酸（１，０ｇ、４゜Ｉ　
ｍｎ＋ｏｌ）のりクロルメタン（２０ｄ）溶液にオキザ
リルクロリド（０，７２ｄ）を加え、５０℃で１時間攪
拌した。反応液を室温まで冷却後減圧下で濃縮して、４
−ベンジルオキシフェニル酢酸の酸クロリドを得た。塩
酸ヒドロキシルアミン（０，８６ｇ、　１２　、４　ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（Ｔ　Ｉ（Ｆ　。

１０ｄ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
５ｄ）を加えた。これに上記の酸クロリドのＴＨＦ（５
ｄ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗したのち無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後減圧下で濃縮し、得られた粗結晶を
酢酸エチルから再結晶して４−ベンジルオキシフェニル
アセトヒドロキサム酸（１−ａ、０．７３ｇ、６８．７
％）を得た。

なお、上記実施例に従って下記表２に示す化合物（１）
、（［−ｂ　−１−ｔ）を合成した。物性及びＮＭＲス
ペクトルを表２に併せて示す。

（以下余白） 表　　２ 化合物（１） 表　　２（続） 化合物（Ｉ） 表　　２（続） 化合物（１） 表　　２（続） 化合物（１） 表　　２（続） 化合物（Ｉ） 実験例１ Ａ、ラット血小板を用いた！２−リポキシゲナーゼのア
ッセイ法 ８週令のＷｉｓｔａｒ　　Ｒａｔの全血を採取し、血小
板（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　　Ｒｉｃｈ　　Ｐｌａｓｍａ以
下ＰＲＰと略称する）を分離する。このＰＲＰをプラズ
マで、血小板数を１．ｌｌＸｌ０９個に調整する。ディ
スポーザブルチューブに１０−″Ｍｏｌ〜１０−’　Ｍ
ｏｌの濃度に調整した化合物（１）を２．５μρ分注し
、２２５μｅのＰＲＰを加え５分間３７℃でブリインキ
ュベートする。次に、アラキドン酸１２５μｇを含む５
０％エタノール生理食塩水２５μｇを加え、１５分間イ
ンキュベートする。エタノール１．１滅で酵素反応を停
止させる。こめチューブを２０００回転で５分間遠心し
、上澄をｔｙとり蒸留水１ｄを加えて攪はんした後、高
速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略称する）
〔高速液体クロマトグラフィー条件；カラム：ＹＭＣＡ
−３０１０ＤＳ、溶離液ニアセトニトリル：メタノール
：水：酢酸＝　１４００（Ｊ：８００（成）＋９００（
７）：４（−）の混合溶媒、検出法：Ｕ■検出器（ＵＶ
検出波長：２４０ｎｍ）コにより１２−ＨＥ’ｌ’Ｅを
分離定量する。

Ｂ、ＲＢＬ−１細胞による５−リポキシゲナーゼのアッ
セイ法 ＲＢＬ−１細胞（Ｒａｔ　　Ｂａ５ｏｐｈｉｌｉｃ　　
ＬｅｕｋｅｍｉａＣｅｌｌｓ）　１０　’個をＭＣＭ（
Ｍａｓｔ　　Ｃｅ１ｌ　　Ｍｅｄｉｕｍ）　０゜５−に
懸濁し、これにあらかじめ調整した被検液（ＭＣＭ　　
０．５ｄ、アラキドン酸５０μｇ、カルシウムイオノフ
オアＡ−２３１８７１０μｇ、化合物（Ｉ）１０−’　
Ｍｏｌまたは１０−５Ｍｏｌからなる。）を加え、３７
℃で２０分間反応を行なう。反応液、エタノール４−と
内部基準薬として１．４−ジメトキシ−２−メチル−３
−（３−メトキシプロピル）ナフタレンを加え、よく振
りまぜたのち、室温で１０分間放置する。ついで２００
０回転／分で１０分間遠心し、上澄液を分離する。この
上澄液を減圧下に約２００μｅにまで濃縮する。濃縮液
に■ＩＰＬＣに用いる溶媒［アセトニトリル（＋　５０
０１ｎ１．）：メタノール（５００滅）：水（］　ｌ　
ＯＯｍ）：酢酸（２ｇ）、Ｉ）８５　、６　（アンモニ
ア水で調整）］を加えて全量を１戒とする。この溶液を
２００７１１２とり、ＨＰ　Ｌ　Ｃに付し、５−ＨＥＴ
Ｅの定量を行なう。

検体の１２−リポキシゲナーゼおよび５−リボキンゲナ
ーゼ抑制活性は、それぞれ１２−ＨＥＴＥおよび５−Ｈ
ＥＴＥの産生抑制率で表わされ、後者はそれぞれ＜ｔ−
−！！−）ｘｒｏｏで表わされる。

ａは検体を含まないときのピーク高または面積値を、ｂ
は検体を含んでいるときのピーク高またはピーク面積を
表わす。

本発明の代表的化合物のアッセイ結果を表３に示す。

表３ 化合物（１）の１２−ＨＥＴＥおよび５−ＨＥＴＥ産生
抑制率（％） 産生抑制率 化合物番号　　　試験化合物のモル濃度１０″″５１０
−＠ １−ａ７９５２ １−ｂ　　　　　　　５５　　　　１８３Ｉ　　　　２
０ ［−ｃ　　　　　　　９１　　　　３９Ｉ−ｆ　　　　
　　　８９　　　　７６１−ｇ　　　　　　　９６　　
　　５１１−ｈ　　　　　　　９３　　　　３７ｌ−ｉ
８９３４ １−ｊ　　　　　　　９１　　　　３３１−ｋ　　　　
　　　８７　　　　３８１−ｍ　　　　　　　８８　　
　　３８上段　！２−１−ＩＥＴＥ産生抑制率

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はフェニ
   ル基を、Ａは結合手、アルキレン基又はアルケニレン基
   を、Ｒ＿２は水素原子又は置換されていてもよい芳香族
   環基を示す。）で表わされるヒドロキサム酸誘導体又は
   その塩を含有することを特徴とする１２−リポキシゲネ
   ース阻害剤。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは請求項１で定義した通りを示し、Ｒ＿２′
   は、Ａが結合手又はアルキレン基の時は、置換されてい
   てもよい芳香族複素環基を、Ａがアルケニレン基の時は
   、置換されていてもよい芳香族環基を示す。）で表わさ
   れるヒドロキサム酸誘導体又はその塩。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１′は、低級アルキル基又はフェニル基を
   示し、Ａ、Ｒ＿２は請求項１で定義した通りを示す。）
   で表わされるヒドロキサム酸誘導体又はその塩。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｒ＿２′は請求項２で定義した通りである
   。）で表わされるカルボン酸、その塩又はそのカルボキ
   シル基における反応性誘導体と、ヒドロキシルアミン又
   はその塩とを、縮合させることを特徴とする請求項２に
   記載のヒドロキサム酸誘導体又はその塩の製造法。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｒ＿２は請求項３で定義した通りである。 ）で表わされるカルボン酸、その塩又はそのカルボキシ
   ル基における反応性誘導体と、式 Ｒ＿１′ＮＨＯＨ （式中、Ｒ＿１′は請求項３で定義した通りである。）
   で表わされるＮ−置換ヒドロキシルアミン又はその塩と
   を縮合させることを特徴とする請求項３に記載のヒドロ
   キサム酸誘導体またはその塩の製造法。