JPH0347277B2 - - Google Patents

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JPH0347277B2
JPH0347277B2 JP57106292A JP10629282A JPH0347277B2 JP H0347277 B2 JPH0347277 B2 JP H0347277B2 JP 57106292 A JP57106292 A JP 57106292A JP 10629282 A JP10629282 A JP 10629282A JP H0347277 B2 JPH0347277 B2 JP H0347277B2
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formula
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Fuoodo Nebiiru
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Ciba Geigy AG
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Description

【発明の詳細な説明】 文献記載におけるイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンは主として作用性のある二環状化合物系のイ
ミダゾール部分を置換される。例としてJ.Med.
Chem.16巻、1272−６ページ、1973年版に記載の
１−および３−アミノアルキル置換イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンおよびそのテトラヒドロ
誘導体が挙げられる。 特別な効能を持ち、新部門に属するイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン−アルカノ酸およびその
誘導体は予期せずに発見され、高い特異性をもつ
トロンボキサン−シンテターゼ（Thromboxan
−Synthetase）抑制剤となる。 本発明は、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン誘
導体に関するものであり、前述の長所および特徴
により、その化合物は単一でまたは併用でたとえ
ば哺乳動物における病気の予防または治療に適用
され、トロンボキサン−シンテターゼの抑制に要
求された場合、特に有効である。これらの病気に
は、血栓生成のような心臓血管障害、アテローム
性動脈硬化症、脳の虚血性発作、心筋症、アンギ
ーナ・ペクトリス、および高血圧症、喘息のよう
な呼吸障害、炎症性の病気または腫瘍転移のよう
な癌、および片頭痛が含まれる。 前述の発明は、一般式（） （式中、R1およびR2は水素、ハロゲンまたは
低級アルキル基であり、ＡはC1-12アルキレン、
アルキニレンまたはC2-12アルケニレンであり、
Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アル
キル）置換カルバモイル基、シアン基またはヒド
ロキシメチル基である〕で表わされる化合物およ
びその５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体なら
びにそれらの塩に、特に医薬として許容され得る
塩にもしくはこれらの化合物を含んでなる医薬と
して組成物の製造方法に、もしくはそれらの治療
的用法に関するものである。 一般式（）で表わされる化合物としては、
CH2−Ａ−Ｂ基を５位にもつものが好ましい。一
般式（）で表わされ、式中において、Ａが
C1-12アルキレンである化合物は、非常に有効で
ある。 一般式（） （式中、R1，R2，R3およびR4は水素または
C1-4低級アルキル基であり、ｎは１−７、ｍは０
または１であり、Ｂはカルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、未置換またはモノ−もしくは
ジ（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン
基またはヒドロキシメチル基）で表わされる化合
物またはその５，６，７，８−テトラヒドロ誘導
体ならびにそれらの塩、特に治療的用法に可能な
塩が好ましい。 一般式（）（式中、R1，R2，R3およびR4は
水素、メチル基またはエチル基であり、（CH2）o
はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘ
キシレンであり、ｍは０または１であり、Ｂはカ
ルボキシ基、メトキシカルボニル基、またはエト
キシカルボニル基、未置換カルバモイル基、モノ
メチル−もしくはモノエチルカルバモイル基、ジ
メチル−もしくはジエチルカルバモイル基、シア
ン基、またはヒドロキシメチル基である）で表わ
される化合物またはその５，６，７，８−テトラ
ヒドロ誘導体およびそれらの塩、特に治療的用法
に可能な塩が特に好ましい。 さらに、一般式（）で表わされ、５位に下式 の存在する化合物が好ましい。 一般式（） （式中、ｐは３−８であり、Ｂはカルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、未置換または
モノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換カルバ
モイル基、シアン基またはヒドロキシメチル基で
ある）で表わされる化合物またはその５，６，
７，８−テトラヒドロ誘導体およびそれらの塩、
特に治療的用法に可能な塩が特に有用である。 一般式（） （式中、ｑは４，５または６である）で表わさ
れる化合物またはその５，６，７，８−テトラヒ
ドロ誘導体およびそれらの塩、特に治療的用法に
可能な塩が特に重要である。 ここで用いられている一般式の定義は上記の発
明の広範囲内であり、次のような意味をもつ。 アルキレン残基はC1-12アルキレンであり、直
鎖状または枝分かれ状のいずれでもあり得るし、
好ましくはプロピレン、ブチレン、ペンチレンま
たはヘキシレンであり、その場合、上記の残基と
して、未置換または一つもしくは二つ以上の低級
アルキル基で（比例して）置換されたものでも良
いが、しかし炭素数12以下であることが望まし
い。 アルケニレンはC2-12アルケニレン残基であり、
その残基は直鎖状または枝分かれ状のいずれでも
あり得るし、好ましくはプロペニレン、１−もし
くは２−ブテニレン、１−もしくは２−ペンテニ
レンまたは１−，２−または３−ヘキセニレンで
ある。上記の残基として、未置換または一つもし
くは二つ以上の低級アルキル基で（比例して）置
換されたものでもよいが炭素数12以下であること
が望ましい。 アルキニレンはC2-12アルキニル残基であり、
その残基は直鎖状または枝分かれ状のいずれでも
あり得るし、好ましくはプロピレニン、１−もし
くは２−ブチニレン、１−もしくは２−ペンチニ
レン、１−，２−または３−ヘキシニレンであ
る。この残基として、未置換または一つもしくは
二つ以上の低級アルキル基で（比例して）置換さ
れたものでもよいが、炭素数12以下であることが
望ましい。 上記もしくは下記の有機残基における“低級”
の定義またはC7以下である化合物の場合は好ま
しくはC4であり特にC1またはC2であることが望
ましい。 低級アルキル基として、好ましくはC1-4であ
り、例としてエチル基、プロピル基、またはブチ
ル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。 低級アルコキシカルボニル基として、好ましく
はC1-4アルコキシ基であり、たとえばメトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、またはイ
ソプロポキシカルボニル基が挙げられ、特にエト
キシカルボニル基が好ましい。 モノ−（低級アルキル）−カルバモイル基とし
て、好ましくはC1-4アルキル基であり、たとえば
Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバ
モイル基が挙げられ特にＮ−アセチルカルバモイ
ル基が好ましい。 ジ−（低級アルキル）−カルバモイル基として、
好ましくはC1-4低級アルキル基を含む、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−
Ｎ−エチルカルバモイル基が基げられ特にＮ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル基が好ましい。 塩および好ましくは治療的用法に可能な塩とし
て、上記一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基
である）で表わされる化合物の金属塩またはアン
モニウム塩、好ましくはアルカリ金属、アルカリ
土類金属であり、たとえばナトリウム−、カリウ
ム−、マグネシウム−またはカルシウム塩が挙げ
られ、第一に容易に結晶化するのはアンモニウム
塩である。これらはアンモニアまたは有機アミン
から転換され、例として、モノ−、ジ−またはト
リ−低級−（アルキル、シクロアルキルまたはヒ
ドロキシアルキル）−アミン、低級−アルキレン
ジアミンまたは（ヒドロキシ−低級アルキルまた
はアリール−低級アルキル）−低級アルキルアン
モニウム塩基、または例としてメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジ
アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメ
タンまたはベンジル−トリメチルアンモニウムヒ
ドロオキシドが挙げられる。一般式（）で表わ
される化合物を酸付加塩にする。好ましくは治療
的用法に可能な酸付加塩が得られるような酸で行
なう。酸としては、ハロゲン化水素酸（例として
塩化水素酸または臭素水素酸が挙げられる）、硫
酸、リン酸、硝酸または過塩素酸のような濃鉱
酸、脂肪酸または芳香族炭素スルフオン酸または
スルフオン酸（例として蟻酸−、酢酸−、プロピ
オン−、コハク酸−、グルコール−、乳酸−、リ
ンゴ−、酒石−、グルコン−、クエン−、マレイ
ン−、フマール−、ヒドロキシマレイン−、焦性
ブドウ−、フエニル酢酸−、安息香−、４−アミ
ノ安息香−、アントラニール、４−ヒドロキシ安
息香−、サリシル−、４−アミノサリシル−、パ
モエ−（pamoe−）、ニコチン、メタンスルフオ
ン−、エタンスルフオン−、ヒドロキシエタンス
ルフオン−、ベンゾールスルフオン−、トルオー
ルスルフオン−、ナフタリンスルフオン−、スル
フアニルまたはシクロヘキシルスルフアミン酸が
挙げられる）またはアスコルビン酸を用いる。 本発明に係る化合物は重要な薬理的特性、たと
えば哺乳動物におけるトロンボキサン−ダンピン
グ（Thromboxan−Ausschu¨ttung）の選択的抑
制による心臓血管への影響を示す。この抑制はト
ロンボキサン−シンテターゼの選択的減少によつ
てひきおこされる。この化合物は病気治療におい
て有効であり、ヒトを含めた哺乳動物におけるト
ロンボキサン−シンテターゼ−抑制に要求され
る。 この作用は、イン．ビトロでの実験、またはイ
ン．ビボでの動物実験、好ましくは哺乳動物たと
えばテンジクネズミ、マウス、ラツト、ネコ、イ
ヌまたはサルにおいて明らかに示すことができ
る。前記の化合物は腸管内にまたは腸管外に（好
ましくは経口または皮下に、静脈内にまたは腹膜
内に）ゼラチンカプセルまたは懸濁もしくは水溶
性の溶液を含む糊状の形態で投与される。投与量
としては約0.01−100mg／Kg／日の範囲内であり、
約0.05−50mg／Kg／日、特に約0.1−25mg／Kg／
日が好ましい。 イン．ビトロ．でのトロンボキサン−シンテタ
ーゼ−酵素（Thromboxan−Synthetase−
Enzyms）の抑制は、Sun著Biochem.Biophys.
Res.Comm.74巻、1432ページ1977年版記載と類
似方法で、明確に示すことができる。テスト実験
は次のように行なう： 14C−アラヒドン酸を羊−精嚢から得られた可
溶性でかつ部分的に純化したプロスタグランジン
−シクロオキシゲハナーゼ（Prostaglandin−
Cyclooxygenase）とヒトの血小板から分離した
トロンボキサン−シンテターゼの粗製ミクロゾー
ム−粗製物からなる混合物と培養する。テスト化
合物を（緩衝液に溶解するか、または必要に応じ
て少量のエタノールに溶解する）培養液に加え
る。培養の終わり（30分間）に、ナトリウム硼化
水素を添加することによつてプロスタグランジン
E2（PGE2）をプロスタグランジンF2dとF2β
〔PGF2（α＋β）〕の混合物に還元する。放射能性
生成物および過剰物質は酢酸エチルで抽出し、抽
出液を蒸発乾固する。残留物をアセトンに溶解
し、それを薄層のプレート上にスポツトし、トル
エン：アセトン：酢酸〔100：100：３（容量で）〕
の溶媒系でクロマトグラフイーを行なう。放射能
性生成物の領域を局在化する。トロンボキサン
B2（TxB2）ならびにPGF2（α＋β）の領域分を
液体のためのシンチレーシヨン管に移し、測定す
る。TxB2／PGF2（α＋β）計算値の商を各々テ
スト化合物の濃度について計算し、IC50−値を図
表にする。この値はテスト化合物の濃度を示し、
その場合、TxB2／PGF2（α＋β）の商を対照値
の50％に換算する。 イン．ビトロでのプロスタグランジン−シクロ
オキシゲナーゼへの作用は、Takeguchi・et al
著、Biochemistry，10巻、2372ページ、1971年
版記載の適当な改良方法で測定する。テスト実験
は次のように行なう： 分離した羊の精嚢−ミクロゾームをプロスタグ
ランジン−合成についての酵素組成物として用い
る。14C−アラヒドン酸のPGE2への転換を測定す
る。テスト化合物を（緩衝液に溶解するか、また
は必要に応じて少量のエタノールに溶解する）培
養混合液に加える。プロスタグランジンを抽出
し、次いで薄層クロマトグラフイーを用いて分離
する。プレートを精査し、PGE2に対応する放射
性能のある部分を液体のためのシンチレーシヨン
管に移し、その放射能を測定する。抑制のIC50−
値を図表にする。この値はテスト化合物の濃度を
示し、その場合合成されたPGEの量は50％だけ
軽減する。 イン．ビトロでのプロスタシクリン−（PGI2）
−シンセターゼ（Prostacyclin−（PGI2）−
Synthetase）への作用はSun et al.著、
Prostaglandings，14巻、1055ページ1977年版記
載の類似方法で測定する。テスト実験は次のよう
に行なう： 14C−アラヒドン酸を羊−精嚢から得られた可
溶性でかつ部分的に純化したプロスタグランジン
−シクロオキシゲナーゼと牛の大動脈から得られ
たミクロゾーム画分の粗製PGI2−シンテターゼ
とからなる混合物と培養する。テスト化合物を
（緩衝液に溶解するか、または必要に応じて少量
のエタノールに溶解する）培養液に加える。反応
混合物を100mM.トリス−HCl緩衝液（PH7.5）の
存在下で30分間、37℃で培養し、反応液をPH３に
酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液
を蒸発乾固し、残留物をアセトンに溶解し、それ
を薄層プレートを用いて分離し、Sun et al，に
よつて記載された溶媒系でクロマトグラフイーを
行なう。放射能をもつ領域を検出器を用いて局在
化し、６−ケト−PGF2α（プロスタシクリン・生
体転換の安定な最終生成物）もしくはPGE2に対
応する領域分を液体のためのシンチレーシヨン管
に移し、測定する。６−Keto−PGF2α／PGE2計
算値の商を各々用いられたテスト化合物の濃度に
ついて計算する。抑制のIC50−値を図表にする。
この値はテスト化合物の濃度を示し、その場合６
−Keto−PGF1α／PGE2の商を対照値の50％に換
算する。 トロンボキサン−プラスマ含有量の減少はイ
ン・ビボで、テンジクネズミにテスト化合物を投
与することによつて、次にように測定する： テンジクネズミをテスト物質または担体物質
（Tra¨germaterial）と処理し、２時間後、アラヒ
ドン酸（40mg／Kg）を腹膜内に注射する。アラヒ
ドン酸−注射ののち、１時間後採血をする。各各
のプラスマ試料の一定量におけるトロンボキサン
B2および６−ケト−PGF1α、トロンボキサンA2
の安定な代謝生成物ないしプロスタシクリン
（PGI2）を測定する。 一般式（）で表わされる化合物は非常に効能
のあるトロンボキサン−シンテターゼ−抑制剤で
ある。効能のある用量−含有量およびその以上の
もとでは好ましくもプロスタシクリン−シンテタ
ーゼ−酵素系（Prostaglandin−Synthetase−
Enzymsystem）あるいはプロスタグランジン−
シクロオキシナーゼ−酵素系のいずれも抑制され
ない。 本発明に係る化合物に対するIC50は、たとえば
５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジンのトロンボキサン−シンテター
ゼ−抑制に関しては３×10-9モルであり、一方プ
ロスタシクリン−シンテターゼおよびプロスタシ
クリン−シクロ−オキシゲナーゼの抑制に対して
はIC50−値はしばしば１×10-4モル以上になり得
る。 本発明に係る化合物、たとえば５−（５−カル
ボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンをテンジクネズミに0.25mg／Kgのような低い
経口用量を投与した場合トロンボキサンB2のプ
ラスマ含量を約50％以上減少させる。低い、また
は高い経口投与量の場合、プロスタシクリンの有
意義な減少は明確でない。 前記の好ましい特性を根拠として、本発明に係
る化合物はヒトを含む哺乳動物に対して、特効の
ある治療剤として、非常に重要である。たとえば
血栓性塞栓形成の場合に、トロンボキサン−シン
テターゼ−酵素に対する特効のある抑制作用によ
つてアラヒドン酸から生じた血小板の凝集を軽減
でき、凝血生成の場合においても役割をもつ。実
験上でのラツトの出血時間の延長は、好ましい抗
血栓作用の微候として観察される。本発明に係る
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンは止血時間を延
長する。５−（５−カルボキシペンチル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンをラツトの腹膜内に約
１mg／Kgまたはそれ以下の用量で投与した場合、
この作用は明らかである。 事実、呼吸障害において、次のような好ましい
作用を示す。すなわちアラヒドン酸によつて生ず
る肺閉塞に基づく突然の死から、本発明に係る化
合物により守ることができる。５−（５−カルボ
キシペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ンをマアスに約100mg／Kgの用量で経口投与した
場合には突然の死をふせぐことができる。 本発明に係る化合物の製造は、公知の方法によ
つて、好ましくは次のような方法によつて行なわ
れる： １ 一般式（） （式中、Ｍはアルカリ金属であり、R1およ
びR2は水素または低級アルキル基である）で
表わされる化合物を一般式（） HO−Ａ−B′ （） （式中、Ａは前記定義の通りであり、B′は
カルボキシ基、トリアルコキシメチル基、非置
換またはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）
置換カルバモイル基、シアン基、エーテル化し
たヒドロキシメチル基またはハロゲン化メチル
基である）で表わされる化合物の官能性誘導体
と反応させ、得られた一般式（ａ） （式中、B′とＢは異なる基である）で表わ
される化合物を一般式（）で表わされる化合
物に転換し、所望ならば得られた一般式（）
で表わされる化合物を本発明に係る他の化合物
に転換する。一般式（）（式中、Ｍはアルカ
リ金属である）で表わされる反応性のある有機
金属化合物は、適当なメチル−置換イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンの金属化によつて得る
ことができる。例としてＪ，Org.Chem.40巻、
1210ページ、1975年版、記載の５−メチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンをブチルリチウム
またはリチウム−ジイソプロピルアミドのよう
な反応性のある金属化剤とテトラヒドロフラン
のような不活性溶媒の存在下、室温以下の温度
で、好ましくは約−50℃で反応させることが挙
げられる。 一般式（）で表わされる中間生成物と一般
式（）で表わされる官能性誘導体との縮合反
応は、好ましくは温度範囲、約−75℃ないし50
℃で行なわれる。式中、B′がカルボキシ基ま
たはモノ−（低級アルキル）−カルバモイル基で
ある場合、たとえば一般式（）で表わされ対
応する官能性誘導体のリチウム塩のような適当
な金属塩にし、次いで、中間生成物に転換す
る。 ２ 一般式（） （式中、Ｍはアルカリ金属であり、R1およ
びR2および水素または低級アルキル基であり、
R5は低級アルキル基である）で表わされる化
合物を一般式（） HOCH2−Ａ−B′ （） （式中、Ａは前記定義通りであり、B′はカ
ルボキシ基、トリアルコキシメチル基、未置換
またはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）置
換カルバモイル基、シアン基、エステル化した
ヒドロキシメチル基、またはハロゲン化メチル
基である）で表わされる化合物の官能性誘導体
と反応させ、得られた化合物（ＢとB′は異な
る基である）において、B′をＢに変化させ、
次いで、脱硫化し、所望ならば得られた一般式
（）で表わされる化合物を本発明に係る他の
化合物に転換する。 一般式（）で表わされる有機金属中間生成
物の合成および縮合反応は上記と同様に
Tetrahedron Letters.21巻、2195−６ページ、
1980年版に記載と同様に行なう。脱硫化は、好
ましくはエタノールのような溶媒中でのラネー
ニツケルのような脱硫化触媒を用いて、好まし
くはより高い温度のもとで行なう。 ３ 一般式（） （式中、R1およびR2は水素または低級アル
キル基であり、R6は低級アルコキシカルボニ
ル基またはシアン基である）で表わされる化合
物を塩基性触媒の存在下で一般式（） HO−Ａ−B′ （） （式中、Ａは前記定義通りであり、B′はカ
ルボキシル基、トリアルコキシメチル基、未置
換またはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）
置換カルバモイル基、シアン基、エステル化し
たヒドロキシメチル基またはハロゲン化メチル
基である）で表わされる化合物の官能性誘導体
と反応させ、次いでR6基を開裂し、得られた
化合物（ＢとB′は異なる基である）を一般式
（）で表わされる化合物に転換し、所望なら
ば、得られた一般式（）で表わされる化合物
を本発明に係る化合物に転換する。 一般式（）で表わされる中間生成物を上記
載の一般式（）で表わされる化合物の二酸化
炭素との反応および得られたカルボン酸のエス
テル化、またはジ−（低級アルキル）−炭酸塩も
しくはシアンハロゲン化物との置換、によつて
製造できる。 ４ 一般式（XI） （式中、R1，R′2およびR″2は水素または低
級アルキル基であり、Ａは前記定義通りであ
り、B″はカルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、未置換またはモノ−もしくはジ−
（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン
基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオ
キシメチル基、エーテル化したヒドロキシメチ
ル基またはハロメチル基である）で表わされる
化合物を閉環した一般式（ｂ） （式中、B″とＢは異なる基である）で表わ
される化合物にし、次いで一般式（）で表わ
される化合物に転換し、所望ならば、得られた
一般式（）で表わされる化合物を本発明に係
る他の化合物に転換する。 一般式（XI）で表わされるアミド化合物の閉
環は、好ましくはルーイス酸、たとえばポリ燐
酸、オキシ塩化燐またはポリ燐酸エステルを用
いて、（必要に応じてトルエンのような不活性
溶媒中で）25℃−150℃の温度範囲で、好まし
くは50℃−120℃で行なう。 一般式（XI）で表わされるアミド化合物は、
一般式（XII） （式中、R1，R2′，ＡおよびB″は前記定義通
りである）で表わされる化合物を一般式（
） R″2−COOH （式中、R″2は前記定義通りである）で表わ
されるカルボン酸もしくはその官能性誘導体を
用いてのアシル化によつて得られる。 一般式（）で表わされる化合物の官能性
誘導体としては、好ましくは酸ハロゲン化物、
単一もしくは混合無水物、があり例として酸塩
化物、酸無水物（R″2CO）2O、または混合無水
物が挙げられる。これらの化合物は、低級アル
コキシカルボニル−ハロゲン化物（例、塩化蟻
酸エチルエステル）または低級アルカノイル−
ハロゲン化物（ピバロイルクロライド）から公
知の方法で製造される。 一般式（XII）および（）で表わされる化
合物の縮合反応（一般式（XII）で表わされる化
合物のアシル化）は、自然発生的に、たとえば
蟻酸との加熱または置換カルボジイミド（例、
ジシクロヘキシルカルボイミド）のような縮合
剤の存在下において、いずれかによつて行な
う。 一般式（XII）で表わされる化合物のアシル化
は、一般式（）で表わされる官能性誘導
体、（例、塩化アセチル、酢酸無水物、）を用い
て、好ましくは有機または無機の塩基（例、炭
酸カルシウム、トリエチルアミン）の存在下で
行なう。 一般式（XII）で表わされるアミン化合物は、
対応する置換した２−（シアンまたはヒドロキ
シイミノ−低級アルキル）−ピリジンを還元、
（たとえばパラジウム−カーボンのような触媒
存在下での水素化または硼素−もしくはナトリ
ウムシアン硼化水素のような化学還元剤との反
応）することによつて得られる。還元剤は、分
子に存在する官能基の形態に基づいて、選択す
る。一般式（XII）で表わされる化合物は、対応
する置換されかつ反応性のあるエステル化した
２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンのアミン化
によつて得られる。 一般式（）（式中、Ａは直鎖状または枝分
かれ状のいずれかであり得るアルキレンであ
る）で表わされる化合物の製造は次のように行
なう。 ５ 一般式（） （式中、A′はC11以下であるアルキレン−、
アルケニレン−、またはアルキレン残基であ
る）で表わされる化合物を水素化し、所望なら
ば得られた一般式（）で表わされる化合物を
本発明に係る他の化合物に転換する。 反応は公知の方法に基づいて行ない、好まし
くは、パラジウムのような触媒の存在下で水素
を用いて行なう。 一般式（）で表わされる出発物質は、一
般式（） で表わされる化合物、すなわち、一般式（）
で表わされる化合物をジメチルホルムアミドで
置換し、更にラネーニツケルで脱硫化すること
によつて得られる化合物をヴイテツセ反応にお
いて（たとえばナトリウム水素化物のような強
塩基の存在下でトリ−低級アルキル−４−ホス
ホノクロトネートを用いて）縮合させることに
よつて得られる。 一般式（）（式中、Ａはアルキレン残基で
ある）で表わされる化合物は、好ましくは次の
ように合成する。 ６ 一般式（） （式中、R1，R2およびＡは前記定義通りで
あり、Ｃはカルボキシ基に転換可能な基であ
る）で表わされる化合物またはその５，６，
７，８−テトラヒドロ誘導体において、必要に
応じて定義の範囲内でのＡ鎖の延長下でＣをカ
ルボキシ基に転換し、所望ならば得られた一般
式（）で表わされる化合物を本発明に係る他
の化合物に転換する。 カルボキシ基に転換可能な残基の例として、エ
ステル化したカルボキシ基、無水化カルボキシ
基、末斉および分子内無水物からの対応する基、
アミド化したカルボキシ基、シアン基、アミジノ
基、５−テトラゾル基のような環状アミジノ基、
イミノエーテル基、低級アルキル基によつて置換
された２−オキサゾリニル−またはジヒドロ−２
−オキサゾリニル基のような環状イミノエーテル
基、ヒドロキシメチル基、エーテル化したヒドロ
キシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル
基、トリアルコキシメチル基、アセチル基、トリ
ハロアセチル基、ハロメチル基、カルボキシカル
ボニル基（COCOOH）、メチル基、ホルミル基
（CHO）、ジ−低級−アルコキシメチル基、アル
キレンジオキシメチル基、ビニール基またはジア
ゾアセチル基が挙げられる。カルボキシ基に転換
の場合、同時に定義の範囲内でのＡ鎖の延長は可
能である。 カルボキシ基への転換は次に述べるようにまた
は実施例に記載のような公知の方法に基づいて行
なう。たとえば加水分解または酸分解のような溶
媒分解または還元によつて行なう。トリクロロエ
チル基または２−ヨードエチルエステルを亜鉛お
よびカルボン酸を用いて水の存在下で還元せしめ
カルボン酸に転換する。ベンジルエステルまたは
ニトロベンジルエステルを接触水素化によつて、
ナトリウムジチオニトのような化学還元剤によつ
て、または亜鉛およびカルボン酸を用いて水の存
在下で還元せしめ、カルボニル基に転換する。さ
らにｔ−ブチルエステルを三フツ化酢酸を用いて
開裂させることも可能である。 Ｃ−群の還元の場合、アルケニレン−またはア
ルキニレン鎖を対応するアルキレン鎖に転換でき
る。 一般式（）（式中、Ｃはアセチル基である）
で表わされる化合物を一般式（）（式中、Ｂは
カルボキシ基である）で表わされ、対応する化合
物に酸化的に開裂させることは可能である。はじ
めに出発物質を一般式（）（式中、Ｃは三臭
化または三ヨー化アセチル基のようなトリハロア
セチル基である）で表わされる化合物に次亜臭素
酸塩を用いて転換し、次いで水酸化ナトリウムの
ような水溶性塩基で開裂せしめる。 一般式（）（式中、Ｃはアセチル基である）
で表わされる出発物質を一般式（ｂ）（式中、
B′はハロメチル基である）で表わされる化合物
に転換するために、アセト酢酸−エチルエステル
のようなアセト酢酸−低級アルキルエステルを用
い、ナトリウム水素化物のような塩基の存在下で
反応させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液のよう
な強塩基で加水分解する。 一般式（）（式中、Ｃはカルボキシカルボ
ニル基（COCOOH）である）で表わされる出発
物質を熱反応または酸化反応によつて一般式
（）（式中、Ｂはカルボキシ基である）で表わさ
れる化合物に転換する。出発物質は、高温のもと
で、たとえば加熱したガラス粉の存在下、約200
℃のもとで反応せしめるかまたはたとえば水酸化
ナトリウムのような塩基性触媒の存在下で過酸化
水素と反応せしめる。 一般式（）（式中、Ｃはカルボキシカルボ
ニル基である）で表わされる出発物質を縮合反応
によつて一般式（ａ）（式中、B′はハロメチル
基である）で表わされる化合物にし、次のように
行なう。たとえば２−エトキシカルボニル−１，
３−ジチアンと反応させ、次いでアセトン水溶液
の臭化コハク酸イミドを用いて酸化的加水分解を
行ない、更に希水酸化ナトリウム水溶液と反応せ
しめる。 一般式（）〔式中、Ｃはホルミル基、ジ−
低級アルコキシ−メチル基、またはジメチルアセ
タール基のようなアルキレンジオキシメチル基
（ホルミル基はアセタールの形態で保護される）
である〕を硝酸銀またはオゾンを用いて一般式
（）（式中、Ｂはカルボキシ基である）で表わさ
れる化合物に酸化する。 出発物質として使用可能なカルボキサアルデヒ
ド、すなわち一般式（）（式中、Ｃはホルミ
ル基である）で表わされる化合物を一般式（）
または（ａ）（式中、ＢないしB′はヒドロキシ
メチル基ないしはハロメチル基である）で表わさ
れる化合物の酸化反応によつて、たとえばジメチ
ルスルフオキシドおよびトリエチルアミンと四フ
ツ化硼酸銀とからなる混合物のような触媒を用い
ての反応によつて、得ることができる。得られた
カルボキサアルデヒドは対応するアセタール、す
なわち一般式（）（式中、Ｃはジ−低級アル
コキシメチル基、またはジメチルアセタールのよ
うなアルキレンジオキシメチル基である）で表わ
される化合物に、メタノールのようなアルコール
と酸触媒縮合反応させることによつてすることが
できる。 一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基である）
である化合物は公知のArndt−Eistert合成法によ
つて一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基であ
り、鎖は多くの炭素原子を含むものである）で表
わされる化合物に転換する。好ましくは出発物質
として使用可能なカルボン酸の官能性誘導体であ
り、たとえば酸塩化物をジエチルエーテル中でジ
アゾメタン反応させ、その場合一般式（）
（式中、Ｃはジアゾアセチル基である）で表わさ
れる化合物が得られる。銀酸化物との反応では、
一般式（）（式中、Ａ鎖はより多くの炭素原子
を含む）で表わされる公知の酸が得られる。 一般式（）（式中、Ｃはビニール基である）
で表わされる化合物一般式（）（式中、Ｂはカ
ルボキシ基である）への転換は、第一に一般式
（）（式中、Ｃはホルミル基である）で表わさ
れる化合物にオゾン化分解によつて行なう。更に
一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基である）
で表わされる化合物に酸化する。 一般式（）（式中、Ｃはビニール基である）
で表わされる化合物を、ニツケルカルボニル基お
よび一酸化炭素と高圧のもとで反応せしめ、一般
式（）（式中、Ｂはカルボキシ基および１炭素
原子延長したＡ鎖であり得る）で表わされる化合
物が得られる。 前記載の各々の定義は、次のような意味をも
つ。一般式（）および（）で表わされるアル
コールの官能性誘導体において、水酸基を強無機
酸または有機酸、好ましくは塩化水素−、臭化水
素−、またはヨー化水素酸のようなハロゲン化水
素酸、メタンスルフオン酸またはｐ−トリオース
ルフオン酸のような脂肪族−または芳香族スルフ
オン酸によつてエステル化する。この化合物は公
知の方法で製造することもできる。 トリアルコキシメチル基は、好ましくはトリ
（低級アルコキシ）−メチル基、特にトリエトキシ
−またはトリメトキシ−メチル基である。 エーテル化したヒドロキシメチル基は、好まし
くはｔ−低級アルコキシメチル基、メトキシメト
キシメチル基、２−オキサ−もしくは２−チアシ
クロアルコキシメチル基のような低級アルコキシ
−アルコキシメチル基、特に２−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル基である。 ハロゲン化メチル基としては好ましくは塩化メ
チル基であり、臭化メチル基またはヨー化メチル
基が挙げられる。 低級アルカノイルオキシメチル基は、好ましく
はアセトキシメチル基である。 アルカリ金属としては、好ましくはリチウムで
あり、カリウム、ナトリウムが挙げられる。 得られた化合物（B′またはB″はＢと異なる基
である）の一般式（）で表わされる化合物への
転換ないしは一般式（）で表わされる得られた
化合物の本発明に係る他の化合物への任意の転換
は、公知の化学的方法に基づいて行なわれる。 中間生成物（B′はトリアルコキシメチル基で
ある）の加水分解は、好ましくはハロゲン化水素
酸または硫酸のような無機酸を用いて行なわれ、
一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基である）
で表わされる化合物が得られる。中間生成物
（B′はエーテル化したヒドロキシメチル基であ
る）の加水分解は、好ましくはハロゲン化水素酸
水溶液のような無機酸を用して行なわれ、一般式
（）（式中、Ｂはヒドロキシメチル基である）で
表わされる化合物が得られる。 一般式（ａ）または（ｂ）（式中、B′また
はB″はハロゲン化メチル基である）で表わされ
る中間生成物は、好ましくはカリウムシアン化物
のような金属シアン化物を用いて公知の方法で置
換反応をする。一般式（）（式中、１炭素原子
延長した鎖であり、Ｂはシアン基である）で表わ
される化合物が得られる。それを公知の方法に基
づいて一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基、
アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基で
ある）で表わされる化合物に転換する。 一般式（）〔式中、Ｂはシアン基である（ニ
トリル）〕で表わされる化合物を一般式（）（式
中、Ｂはカルボキシ基である）に転化するため
に、たとえば塩化水素酸のようなハロゲン化水素
酸、または硫酸のような無機酸−水溶液の存在下
で加水分解するか、または水酸化カリウムのよう
な金属水酸化物−水溶液で（好ましくは還流−温
度のもとで）加水分解して転換する。 更に、前記載のニトリルの一般式（）（式中、
Ｂはカルバモイル基である）への転換は、好まし
くは希水酸化ナトリウム液のようなアルカリ金属
および過酸化水素と（好ましくは室温のもとで）
反応させることによつて行なわれる。 一般式（ａ），（ｂ）または（）（式中、
B′，B″またはＣは塩化メチル基のようなハロメ
チル基である）で表わされた中間生成物を一般式
（）（式中、Ｂはカルボキシ基であり、２炭素原
子延長した鎖であり得る）で表わされる化合物へ
は次のように転換する：第一に、たとえばマロン
酸−ジエチルエステルのようなマロン酸−ジ−低
級アルキル基エステルをナトリウムエトキシドま
たは炭酸カリウムのような塩基の存在下でジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で（好ましくは50
−100℃の温度範囲のもとで）反応せしめ、置換
されたマロン酸−ジ−低級アルキルエステルが得
られる。この化合物を希水酸化ナトリウム液のよ
うな水溶性塩基によつて、対応するマロン酸に加
水分解し、次いで通常の条件下で、たとえばクロ
ロホルムにおける加熱によつて脱カルボキシ化さ
れる。マロン酸−ジ−低級アルキルエステルをシ
アン化酢酸−低級アルキルエステルによつて置換
し、対応する化合物（Ｂはシアンである）を得る
ことができる。 一般式（ａ）および（ｂ）（式中、B′およ
びB″はハロメチル基である）で表わされる化合
物を公知の方法に基づいて、対応する有機金属中
間生成物（例、銅−またはマグネシウム誘導体）
に転換できる。 得られた有機マグネシウム−（グリニヤール）−
試薬と一般式（）（式中、B′はハロマグネシウ
ムである）で表わされる化合物と縮合反応させ、
CH2AgClが得られ、次いで二酸化炭素と反応さ
せ一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基であり、
１炭素原子延長した鎖であり得る）で表わされる
化合物が得られる。 前記載のグリニヤール試薬とハロゲン化酢酸−
低級アルキルエステル（例、臭化酢酸−エチルエ
ステル）との縮合反応によつて、一般式（）
（式中、Ｂは低級アルコキシカルボニル基であり、
２炭素原子延長した鎖であり得る）で表わされる
化合物が得られる。 前記載のグリニヤール試薬を、銅−ヨード−ハ
ロゲン化物（例、銅−ヨード−塩化物）の存在下
で、α，β−不飽和酸またはそのエステル（例、
プロピオン酸またはアクリル酸）と縮合反応さ
せ、一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基また
は低級カルボキシカルボニル基であり、３炭素原
子延長した鎖であり得る）で表わされる化合物が
得られる。 更に一般式（ａ）および（ｂ）（式中、
B′およびB″はハロメチル基である）で表わされ
る化合物をプロピオール酸の３−リチオ−誘導体
（イン．シトウでプロピオール酸とリチウム−ジ
イソプロピルアミドから合成する）と縮合反応さ
せ、一般式（）（式中、Ａは末端のアルキニン
であり、Ｂはカルボキシ基であり、３炭素原子延
長した鎖であり得る）で表わされる化合物が得ら
れる。 本発明に係る化合物（式中、Ａは直鎖状または
枝分かれ状のアルケニレン残基である）で表わさ
れる化合物は、末端の二重結合をもち、一般式
（ａ）または（ｂ）（式中、B′またはB″はハ
ロメチル基である）で表わされる化合物から製造
される。中間生成物を第一に、α−（フエニルチ
オ）−酢酸−エチルエステルのようなα−（アリー
ル−またはアルキル）−チオ酢酸−低級アルキル
エステルと反応させる。反応は強塩酸（例、水酸
化ナトリウム）の存在下で行なう。得られたα−
アリールチオ−またはα−アルキルチオ−置換し
たエステルを過ヨー素酸ナトリウムでα−アリー
ルスルフイニル−もしくはα−アルキルフルフイ
ニルエステルにし、次いで熱による解脱離（例、
キシロールにおける還流下での加熱）によつて、
一般式（）（式中、Ａはアルキレンであり、Ｂ
は低級アルコキシカルボニル基でさり、２炭素原
子延長しした鎖であり得る）で表わされる化合物
（α，β−不飽和エステル）が得られる。同様に
一般式（ａ）（式中、B′はハロメチル基であ
る）で表わされる化合物を、対応するカルボキサ
アルデヒドに、ジメチルスルフオキシドとトリエ
チルアミンおよび四フツ化硼酸銀の存在下で反応
させることによつて転換することができる。次い
で、（トリフエニルリン酸アニリデン）−酢酸エチ
ルエステルを用いてヴイヒテツヒ−縮合反応を行
ない、前記載のα，β−不飽和エステルを得るこ
とができる。 一般式（）（式中、Ｂは低級アルコキシカル
ボニル基である）で表わされる化合物をアンモニ
ア、モノ−またはジ−低級アルキルアミン（例、
メチルアミンまたはジメチルアミン）と不活性溶
媒（例、ブタノールのような低級アルカノール）
中で、必要に応じてはより高い温度のもとで、反
応させ、一般式（）（式中、Ｂは未置換または
モノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換したカ
ルバモイル基である）で表わされる化合物にアミ
ド化する。 一般式（）（式中、Ｂは未置換のカルバモイ
ル基である）で表わされる化合物を、公知の方法
に基づいて、たとえば、トリフエニルフオスフイ
ンまたはチオニルクロライドとトルエンのような
不活性溶媒の存在下での反応によつて脱水素化
し、対応するニトリール化合物にする。 一般式（）（式中、Ｂは低級アルコキシカル
ボニル基、シアン基、未置換またはモノ−もしく
はジ−（低級アルキル）置換カルバモイル基）で
表わされる化合物から一般式（）（式中、Ｂは
カルボキシ基である）で表わされる化合物への転
換は、好ましくは無機酸（例、ハロゲン化水素
酸、硫酸）による加水分解、またはアルカリ水溶
液による加水分解、好ましくはアルカリ金属水酸
化物（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）
による加水分解によつて行なわれる。 一般式（）（式中、Ｂはカルボキシ基または
低級アルコキシカルボニル基である）で表わされ
る化合物を単一のまたは複合の軽金属水素化物
（例、リチウムアルミニウム水素化物、アラン．
ジ硼化水素）で一般式（）（式中、Ｂはヒドロ
キシメチル基である）で表わされる化合物に還元
する。アルコール類は一般式（ａ）または（
ｂ）（式中、B′およびB″はハロゲン化メチル基で
ある）で表わされる中間生成物からアルカリ金属
水酸化物（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム）を用いての適当な溶媒化分解によつて得られ
る。 前記載のアルコール類を一般式（）（式中、
Ｂはカルボキシ基である）で表わされる化合物に
するためには、適合する酸化剤を用いて（好まし
くはピリジン−重クロム酸塩をジメチルホルムア
ミド中室温もとで）反応させて、得られる。前記
のアルコール類を一般式（）（式中、Ｂはカル
ボキシ基であり、１炭素原子延長した鎖であり得
る）で表わされる化合物への転換は、ニツケルカ
ルボニル基または一酸化炭素との反応によつて、
高圧のもとで行なわれる。 遊離のカルボン酸は、低級アルカノール（例、
エタノール））と強酸（例、硫酸）の存在下で、
好ましくはより高い温度で反応させるかまたはジ
アゾ．低級アルカン（例、ジアゾメタン）を溶媒
（例、エチルエーテル）下で、好ましくは室温で
反応させ、対応するエステルすなわち一般式
（）（式中、Ｂは低級アルコキシカルボニル基で
ある）で表わされる化合物にエステル化する。 遊離のカルボン酸は、官能性のある中間体（た
とえば酸塩化物のようなアシル化ハロゲン化物ま
たは混合無水物、塩化蟻酸−エチルエステルのよ
うなハロゲン化炭酸−低級アルキルエステル）か
ら誘導され、不活性溶媒（たとえば塩化メチレ
ン）中で、好ましくは塩基性触媒（たとえばピリ
ジン）の存在下で、アンモニア、モノ−またはジ
−低級アルキルアミンと反応させ、一般式（Ｉ）
（式中、Ｂは未置換またはモノ−もしくはジ−（低
級アルキル）置換したカルバモイル基である）で
表わされる化合物に転換する。 一般式（）（式中、Ｂはモノ低級アルキル−
カルバモイル基である）で表わされる化合物を一
般式（）（式中、Ｂはジ−低級アルキル−カル
バモイル基である）で表わされる化合物に転化す
るには、強塩基（例、ナトリウム水素化物）およ
びアルキル化剤（例、低級アルキル化ハロゲン化
物）を不活性溶媒（例、ジメチルホルムアミド）
中で反応させる。 一般式（）で表わされる化合物を対応する
５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−化合物にするには、水素化触
媒剤、たとえばパラジウム、および酸すなわち塩
化水素酸のような鉱酸の存在下でエタノールのよ
うな不活性溶媒中で還元によつて行なわれる。 更に一般式（）（式中、Ａは直鎖状または枝
分かれ状のアルケニレン基である）で表わされる
化合物を接触水素化によつて、好ましくは中性の
条件下で（たとえば大気圧でパラジウム−触媒を
エタノールのような不活性溶媒中で）反応させ、
一般式（）（式中、Ａは直鎖状または枝分かれ
状のアルキレンである）で表わされる化合物に転
化する。 その上更に一般式（）（式中、R2は水素であ
る）で表わされる化合物を対応するハロゲン化誘
導体への転化は、直接ハロゲン化剤（例、塩素、
臭素、ヨー素）によつて行なう。 前記載の反応は公知の方法に基づいて、希釈剤
の存在下または不存在下で、好ましくは試薬に対
しては不活性であり、触媒、縮合剤、または前記
載の他の剤に溶解し、および／または不活性のふ
ん囲気中で、冷却下のもとで、室温またはより高
い温度で、好ましくは使用溶媒の沸点のもとで、
常気圧、またはより高い圧力のもとで行なわれ
る。 本発明は同様に前述の方法の変形にも係り、方
法のどの段階においても得られた中間体は、出発
物質として使用可能であり、残りの方法段階を行
なうことができまたはどの段階でも中断でき、ま
たは反応条件下で出発物質を生成することもで
き、または出発物質を塩の形態でまたは光学的に
純粋な対掌体にして使用することもできる。 前述の発明の方法において、好都合なことに使
用する出発物質は特に価値のある前記載の化合物
である。 出発物質および方法の選択後、新規の化合物は
可能な異性体またはこれらの混合物として存在す
る。 たとえば二重結合の存在および不斉炭素原子の
ある数に基づいて、純粋な光学異性体として、た
とえば対掌体として、または異性体の混合物とし
て、たとえばラセミ体として、ジ立体異性体の混
合物、ラセミ体の混合物、または幾何学的な異性
体の混合物として存在する。 得られたジ立体異性体の混合物、ラセミ体の混
合物または幾何学的異性体の混合物を、成分の物
理化学的差異に基づいて、公知の方法すなわちク
ロマトグラフイーおよび／または分別結晶法を用
いて、純粋な異性体、ジ立体異性体、ラセミ体ま
たは幾何学的異性体にすることができる。 得られたラセミ体を更に光学対掌体にするに
は、公知の方法すなわち光学活性な溶媒からの再
結晶によつて、または微生物によつて、または酸
性最終生成物の光学活性塩基との置換によつて
（その場合はラセミ化酸塩が生成する）分割する
これらの塩は差異のある溶解度に基づいて、ジ立
体異性体に分割する。最後に適当な用剤の作用に
よつて対掌体を遊離させる。塩基性のラセミ化合
物をジ立体異性体の分割の場合と類似の反応で、
たとえばｄ−またはｌ−酒石酸塩の分別結晶によ
つて対掌体に分割をする。 好ましくは２つの対掌体からより強い作用をも
つものを単離する。 結局、本発明に係る化合物は遊離の形態または
塩として得られる。得られた遊離塩基は対応する
酸付加塩にすることができ、好ましくは酸によつ
て、治療に使用可能な酸付加塩するかまたはアニ
オン交換体によつて転換できる。得られた塩を対
応する遊離塩基に金属水酸化物または水酸化アン
モニウムのような強塩基、アルカリ金属水酸化物
もしくは−炭酸塩のような塩基性塩、またはカチ
オン交換体によつて転換できる。一般式（）
（式中、Ｂはカルボキシ基である）で表わされる
化合物は対応する金属−またはアンモニウム塩に
転換することもできる。これらの塩または他の塩
（例、ピクレート）は、遊離塩基の純粋化に使用
することができる。塩基はその塩に転換でき、そ
の塩は分割でき、かつ塩から塩基は遊離させるこ
とができる。 前述のように、結果として遊離の形態における
新規な化合物とその塩の形態との間に密接な関係
が存在し、意図におよび目的にふさわしい遊離の
化合物および塩（必要に応じて、対応する塩ない
しは遊慮の化合物）という意味である。 本発明に適合する医薬組成物をヒドを含む哺乳
動物に対して腸内に、たとえば経口または直腸に
および腸管外に投与することは好適である。組成
物は病気治療または予防、すなわちトロンボキサ
ン−シンターゼ抑制に反応し、たとえば末端血管
の病気に使用される。この組成物は医薬的に活性
のある一般式（）で表わされる化合物または医
薬として認容され得、使用可能なその塩の効能の
ある用量を単一にまたは一つもしくは二つ以上の
医薬として認容され得る担体物質と併用して含ん
でなる。 前述の発明に係る医薬的に使用可能な化合物
は、医薬組成物の製造に使用され、活性物質の効
能のある量とともに、または担体物質との混合物
に含まれ、腸内にまたは腸管外に投与するのが好
適である。好ましくは錠剤またはゲラチンカプセ
ルを使用し、希釈剤（例、ラクトース、デキスト
ロース、マンニトール、しよ糖、ソルビトール、
セルロースおよび／またはグリシン）および滑剤
（例、珪土、滑石、ステアリン酸またはステアリ
ン酸−マグネシウムもしくはカルシウムのような
その塩）または／およびポリエチレングリコール
とともにどのような作用物質を含むか明らかにす
る；錠剤には同時に結合剤（例、マグネシウムア
ルミニウム珪酸塩、でんぷん−ペースト、ゲラチ
ン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリ
ビニールピロ−リドン）および所望ならば、噴出
剤（例、でんぷん、アガールアルギン酸、または
アルギン酸ナトリウムのようなその塩）および／
または沸騰酸または吸収剤、色素剤、味剤および
甘味剤が含まれる。注射可能な組成物は好ましく
は等張水溶液または懸濁液であり、坐薬は第一に
脂肪乳化または脂肪懸濁液である。医薬としての
組成物は無菌化され、および／または助剤（例．
貯蔵剤、安定剤、膜剤および／または乳化剤）、
溶解仲介剤、浸透圧調整のための塩および／また
は粉末を含む。前述の医薬としての組成物は、所
望ならば更に医薬的に価値のある物質を含んでも
良いし、公知の方法で、たとえば剤を適合する混
和−、粒子状−または糖衣方法で製造し、活性物
質を約0.1−約75％、好ましくは約１−約50％含
む。約50−70Kgの重量である哺乳動物に対する単
一投与量は活性成分の約10−200mgの範囲内にあ
る。 本発明の化合物である５−（５−カルボキシペ
ンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンの
LD50値は、 マウスへの径口投与：2269mg／Kg ラツトへの径口投与：2500mg／Kg以上である。 本発明に係る図表および実施例では、その範囲
の制限は確定しているものではない。温度は摂氏
で表し成分の表示は重量で表わす。他に定義がな
い場合減圧下（例、約15−100mg／Hg）で、溶媒
の蒸留は行なわれる。 実施例 １ テトラヒドロフラン625ml中の５−メチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン〔J.Org.Chem.40巻
1210頁（1975）〕50ｇの溶液を−75℃に予め冷却
し、窒素雰囲気下でヘキサン中の２，４−Ｎブチ
ルリチウム175mlとその際温度を−53℃以下に保
持しながら混合する５−（リチオメチル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンの溶液を−75℃に冷却
し、テトラヒドロフラン125ml中の５−ブロム−
１，１，１−トリエトキシペンタン121.8ｇの溶
液と迅速に混合する。この際温度は−60℃に上昇
する。反応混合物を45分間に−４℃に加温放置
し、蒸発乾涸する。残渣をエチルエーテル500ml
と3N塩酸240mlとの間に分配させる。エーテル溶
液を3N塩酸60mlで２回抽出する。合した水性油
出液を濃水酸化アンモニウム100mlで塩基性にし、
エチルエーテル200mlで２回抽出する。エテル抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾涸す
る。得られた油状物質を高度真空中で蒸留する。
180〜186℃／0.12mmHgで沸騰する５−（５−エト
キシカルボニルペンチル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 ２ 1N水酸化ナトリウム水溶液100ml中の５−（５
−エトキシカルボニルペンチル）イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン26ｇの懸濁液を蒸気浴上で２時
間加熱し、エタノール10mlと混合し、更に45分加
熱する。反応混合物を冷却し、エーテル300mlで
洗浄し、溶液を濃塩酸でPH5.5に調整する。結晶
生成物をろ別し、水50mlで洗浄する。144〜147℃
で融解する５−（５−カルボキシペンチル）−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 ３ ａ テトラヒドロフラン400ml中の５−ブロモ吉
草酸39.6ｇの溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン
中の2.3Nブチルリチウム溶液93mlと徐々に混
合し、その際温度を−65℃以下に保持する。懸
濁液を20分撹拌し、次に−75℃で５−（リチオ
メチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
（実施例１により５−メチルイミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジン26.9ｇ及び2.3Nn−ブチルリチ
ウム溶液93mlから製造）の溶液と一度に−75℃
のもとで混合する。反応混合物を−75℃で２時
間撹拌し、室温に加温し、12N塩酸15mlで処理
し、真空中で蒸発する。 残留物を、炭酸ナトリウムでPH値を10に調整
した後、水と塩化メチレンとの間に分配させ
る。水溶液をクロロホルムでさらに洗浄し、
12N塩酸でPH１に調整し、再びエーテル及びト
ルエンで洗浄する。PH値を炭酸水素ナトリウム
で5.5に調整し、クロロホルムで抽出すると、
粗製５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。この酸の
アセトニトリル30ml中の溶液を5N塩酸20mlで
処理する。エチルエーテル25mlを添加後、結晶
性５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸塩が得られ、この
物質の融点は201〜204℃である。メタノール性
溶液を希酸化ナトリウム溶液でPH５に中和した
後、５−（５−カルキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン（実施例２）が得られ
る。 ｂ ６−ブロモヘキサン酸から出発して同様の方
法で、融点137〜139℃の５−（６−カルボキシ
ヘキシル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
を製造する。 ｃ ７−ブロモヘプタン酸から出発して同様の方
法で５−（７−カルボキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕−ピリジンが得られる。融点97〜
101℃。 実施例 ４ アセトニトリル500ml中の５−（５−クロロペン
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリジン37ｇ、
シアン化カリウム21.7ｇ及びジベンゾ−18−クラ
ウンエーテル−６（Dibenzo−18−Kronenａ¨ther
−６）３ｇの溶液を還流下に20時間煮沸する。ア
セトニトリルを減圧下に留去し、残渣を水と塩化
メチレンとの間に分配させ、塩化メチレン抽出液
を蒸発乾涸する。エーテル中の残渣の溶液をエタ
ノール性塩酸で処理することにより、融点178〜
180℃の５−（５−シアノペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸塩が得られる。 出発原料は下記のようにして製造する。 ５−（リチオメチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
−ピリジンの溶液（５−メチル−イミダゾ〔１，
５−ａ〕−ピリジン22ｇ及びヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウムの2.3N溶液80mlから実施例１によ
り製造）に乾燥テトラヒドロフラン20ml中の１−
ブロモ−４−クロロブタン30ｇの溶液を加え、そ
の際温度を−50℃以下に保持する。反応混合物を
−50℃で２〜３時間撹拌し、室温に加温し、一夜
撹拌し、蒸発乾涸する。塩化メチレン200ml中の
残渣の溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発乾涸する。得られる５−（５−クロ
ロペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
を更に精製することなく使用する。 実施例 ５ 実施例４に記載した方法により５−（４−クロ
ロブチル）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンを５
−（４−シアノブチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジンに転換する。融点72〜77℃。 実施例 ６ 実施例４に記載したのと同様の方法で、３，５
−ジメチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン〔J.
Het.Chem.3巻33頁（1966）〕を５−（５−クロロ
ペンチル）−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジンに転換する。融点98〜104℃。実施例４
の条件によりシアン化カリウムと反応させて得ら
れる５−（５−シアノペンチル）−３−メチル−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンの遊離塩基をアセ
トニトリルに溶かし、この溶液をエタノール性臭
化水素で酸性にすることにより、臭化水素酸塩に
変える。得られる５−（５−シアノペンチル）−３
−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン臭化水
素酸塩の融点は215〜220℃である。 実施例 ７ メタノール100ml及び45％水酸化カリウム水溶
液50ml中の５−（シアノペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕−ピリジン36ｇの溶液を還流下に48
時間煮沸する。メタノールを減圧下で留去し、残
渣を水と混合する。塩基性溶液を酢酸エチルエス
テルで洗浄し、濃塩酸でPH5.5〜６の酸性にする。 結晶した酸を分離し、エタノールから再結晶す
る。実施例２の生成物、即ち５−（５−カルボキ
シペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
が得られ、この物質融点は142〜145℃である。再
結晶後の融点は144〜147℃である。 実施例 ８ ５−（４−シアノブチル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンを実施例７により加水分解すると、
融点161〜163℃の５−（４−カルボキシブチル）−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 ９ ５−（５−シアノペンチル）−３−メチル−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンを実施例７により加
水分解して、融点170〜173℃の５−（５−カルボ
キシペンチル）−３−メチル−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジンを得る。 実施例 10 エタノール20mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
５mlとの混合物中の５−（５−シアノペンチル）−
３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩
酸塩３ｇの溶液を30％過酸化水素溶液10mlと混合
する。次いで、反応混合物をエタノール５mlと混
合し、1N水酸化ナトリウム溶液でPH10に調整す
る。 混合物を室温で１夜撹拌し、エタノールを減圧
下に留去し、残渣を水と混合し、塩化メチレンで
抽出する。得られた生成物をエーテルから結晶さ
せ、さらにアセトニトリルから再結晶化させる。
融点131〜132℃の５−（５−カルバモイルペンチ
ル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られ
る。 実施例 11 ｎ−ブタノール40ml中の５−（５−エトキシカ
ルボニルベンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リジン3.9ｇの溶液をメチルアミンで飽和し、蒸
気浴上で耐圧容器中で56時間加熱する。反応混合
物を蒸発乾涸する。得られた生成物をまずエーテ
ルから次いで、酢酸エチルエステルとエーテルと
のの１：１混合物から再結晶する。118〜122℃で
融解する５−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−
ペンチル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが
得られる。 実施例 12 ジメチルホルムアミド25ml中の５−〔５−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−ペンチル〕−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン2.45ｇの溶液を水素化ナ
トリウム（鉱油中の50％水素化ナトリウム分散液
0.53ｇをヘキサンで洗浄することにより得た）
0.011モルと混合し、蒸気浴上で短時間加温する。
冷却した黄色溶液を沃化メチル1.56ｇと混合す
る。混合物を室温で２時間撹拌し、水100mlで希
釈し、まず酢酸エチルエステルとエーテルとの
１：１混合物150mlで、次にクロロホルム10mlで
抽出する。合した抽出液を蒸発した後に得られた
乾燥残渣をエーテル100mlに溶解し、エタノール
性塩酸20mlで処理する。沈殿物として得られる塩
を分離し、まずアセトニトリルと酢酸エチルとの
（１：１）混合物50mlから、次にエタノールとエ
ーテルとの混合物（１：１）30mlから再結晶す
る。融点166〜171℃の55−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）−ペンチル〕−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジン塩酸塩が得られる。 実施例 13 ５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン1.0ｇをテトラヒドロフラ
ン５ml中に懸濁する。懸濁液を室温で撹拌しなが
らまずトリメチルボレート2.35ｇと、次に徐徐に
ボラン−メチルスルフイド−錯体1.0ml（0.01モ
ルと等しい）と混合する。反応混合物を還流温度
で２時間加熱し、冷却し、メタノール2.6ml、水
9.5ml及び50％水酸化ナトリウム水溶液２mlを添
加することにより溶解する。混合物を還流下に１
時間煮沸し、水50mlで希釈し、塩化メチレン75ml
で２回抽出する。塩化メチレン抽出液を蒸発乾涸
し、残渣をエーテル30ml中の5N塩酸４mlで処理
する。融点174〜179℃の５−（６−ヒドロキシヘ
キシル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸
塩が得られる。 実施例 14 テトラヒドロフラン15ml中の１−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−８−ブロモオクタン11.1ｇの溶
液を５−（リチオメチル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンの溶液（５−メチルイミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン５ｇ及びヘキサン中の2.3Nn−
ブチルリチウム17.7mlから実施例１により製造）
に−70℃で加える。混合物を−70℃で１時間撹拌
し、次に更に冷却することなく一夜撹拌する。混
合物を蒸発乾涸し、残渣を4N塩酸50mlに溶かし、
溶液をエーテル100mlで２回洗浄し、水酸化ナト
リウム水溶液57mlで塩基性にし、塩化メチレン
100mlで２回抽出する。塩化メチレン抽出液を蒸
発乾涸する。残渣をエーテル性塩酸で塩酸塩に変
え、エタノールとエーテルとの混合物から再結晶
化させる。融点150〜153℃の５−（９−ヒドロキ
シノニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩
酸塩が得られる。 実施例 15 ａ エタノール120mlと濃塩酸30mlとの混合物中
の５−（６−カルボキシヘキシル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン2.7ｇの溶液を３気圧で
10％パラジウム−活性炭触媒１ｇの存在下で、
２モルの水素が吸収されるまで水素添加する。
混合物から触媒を去し、蒸発乾燥する。残渣
をイソプロパノールとエーテルとの混合物から
再結晶する。融点150〜154℃の５−（６−カル
ボキシヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸塩が
得られる。 ｂ 同様の方法で５−（５−カルボキシペンチル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンを水素添加
することによつて、融点146〜150℃で５−（５
−カルボキシペンチル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩
酸塩が得られる。 ｃ ５−（４−カルボキシブチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンから出発して同様の方
法で、融点120〜123℃の５−（４−カルボキシ
ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン塩酸塩が得られ
る。 実施例 16 乾燥テトラヒドロフラン20ml中の５−ブロモ−
３，３−ジメチルペンタン酸〔J.Org.Chem.44巻
1258頁（1979）〕2.3ｇ（0.011モル）の溶液を窒
素雰囲気中で−70℃に冷却し、ヘキサン中の
2.4Mn−ブチルリチウム5.05mlを滴加する。添加
が終つた後、ヘキサン中の５−（リチオメチル）−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンの溶液（５−メ
チルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン1.32ｇ及び
ヘキサン中の2.4Mn−ブチルリチウム5.05mlから
製造）を１度に加える。混合物を室温で１夜撹拌
する。 反応混合物を水50mlで希釈し、炭酸ナトリウム
10ｇと混合し、塩基性溶液をクロロホルム75mlで
３回抽出する。水相を12N塩酸でPH２の酸性に
し、エーテル100mlで３回抽出する。最後に、水
相を希水酸化ナトリウム溶液でPH５に調整し、酢
酸エチルエステルとエーテルとの混合物（１：
１）200mlで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発し、
得られた黄色の油をエタノールとエーテルとの混
合物（１：１）50mlから再結晶化させる。融点
124〜129℃の５−（５−カルボキシ−４，４−ジ
メチルペンチル）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ンが得られる。 実施例 17 沃素結晶1.9ｇを水10ml及びエタノール１ml中
の５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン1.16ｇ及び炭酸ナトリウ
ム1.68ｇのよく撹拌した溶液に加える。沃素を溶
解するため、更にエタノール４mlを加え、混合物
を更に45分撹拌する。反応混合物を水12mlで希釈
し、PH８で（必要に応じ炭酸水素ナトリウムを添
加して）塩化メチレンで２回抽出する。水相を真
空中で濃縮し、活性炭を加え、2N塩酸でPH4.5に
調整する。沈殿を分離し、乾燥し、メタノールと
エーテルとの混合物から再結晶化する。融点163
〜165℃の１−ヨード−５−（５−カルボキシペン
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得ら
れる。 実施例 18 実施例２の活性物質10mgを含む錠剤10000錠を
製造する。成 分 ５−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン 100ｇ 乳 糖 1157ｇ トウモロコシ殿粉 75ｇ ポリエチレングリコール6000 75ｇ タルク粉末 ５ｇ ステアリン酸マグネシウム 18ｇ 純 水 適量方 法 粉末成分をすべて、メツシユ幅0.6mmの篩で篩
過する。次に、活性物質を乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム及び半量の殿粉を適当なミキ
サー中で混合する。殿粉の残りの半分を水40ml中
に懸濁し、懸濁液を水150ml中のポリエチレング
リコールの沸騰溶液に加える。得られたペースト
を粉末に加え、必要に応じて更に水を加えながら
造粒する。顆粒を35℃で一夜乾燥し、メツシユ幅
1.2mmの篩で篩過し、破折溝を有する直径6.4mmの
錠剤に圧縮成形する。 実施例 19 実施例3bの活性物質25mgを含むカプセル10000
個を製造する。成 分 １−（６−カルボキシヘキシル）イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン 250ｇ 乳 糖 1800ｇ タルク粉 100ｇ方 法 粉末成分をすべてメツシユ幅0.6mmの篩で篩過
する。次に、活性物質をまずタルクと、次に乳糖
と適当なミキサー中で均質にする。カプセルNo.３
に得られた混合物を215mg、充填機で充填する。 同様の方法で、他の実施例の生成物を使用して
錠剤及び硬質ゼラチンカプセルも製造できる。 実施例 20 テトラヒドロフラン100ml中の５−メチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（4.0ｇ）及びテト
ラメチル−エチレンジアミン（4.9ｇ）の溶液を
窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ヘキサン中の
1.6Nn−ブチルリチウム26.5mlを滴加し、その際
温度を２℃以下に保持する。この溶液を30分後、
窒素雰囲気中で45分以内にテトラヒドロフラン80
ml中の５−ブロモ−バレロニトリル（4.86ｇ）の
氷冷溶液に加える。溶媒を15分後留去し、残渣を
水と酢酸エチルエステルとの間に分配する。有機
相を2N塩酸（３×15ml）で抽出する。水相を50
％水酸化ナトリウム溶液でPH10に調整する。酢酸
エチルエステル（２×75ml）で抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフイー
処理する（シリカゲル、酢酸エチルエステル）。
５−（５−シアノペンチル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 21 エタノール100ml中の５−（４−エトキシカルボ
ニルブチル）−３−エチルチオ−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン４ｇの溶液に約５ｇのラネー・
ニツケルを加える。溶液を還流下に18時間煮沸す
る。ラネー・ニツケルを去し、酢酸エチルエス
テル100mlで洗浄する。液を減圧下で蒸発乾涸
する。生成物が重油として得られる。この生成物
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル）を用
いて、エーテルとヘキサン（１：３）との混合液
で溶出することによつて精製する。溶媒を減圧下
に留去する。５−（４−エトキシカルボニル−ブ
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが黄色
油として得られる。核磁気共鳴NMR（CDCl3）
1.25（ｔ，3H）、4.15（ｑ・2H）、8.1（ｓ，1H）。 出発原料は下記のようにして製造する： ３−エチルチオ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン17.8ｇを乾燥テトラヒドロフラン200mlに溶
かし、溶液を−70℃に冷却する。ヘキサン中の
1.6Mn−ブチルリチウム80mlを15分以内に撹拌し
ながら滴加する。添加終了後、反応混合物物を−
70℃で更に30分撹拌する。混合物にテトラヒドロ
フラン75ml中の４−ブロモペンタン酸エチルエス
テル20ｇの溶液を滴加する。反応混合物を−10℃
に加温し、この温度で30分保持し、次に室温に１
時間放置する。反応混合物をジエチルエーテル
400ml及び4N塩酸と混合する。水相を分離し、エ
ーテル層を水で洗浄する。合した水性抽出液を水
酸化アンモニウムで塩基性にし、エーテル200ml
で３回抽出する。エーテル抽出液を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。
粗製生成物として重油が得られる。この油をシリ
カゲルのクロマトグラフイーを用いて、ペンタン
とジエチルエーテル（４：１）との混合液で溶出
し、精製する溶媒を蒸発させた後、生成物を蒸留
する。沸点170℃／0.3mmHgの３−エチルチオ−
５−（４−エトキシカルボニルブチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。NMR
（CDCl3）1.25（ｔ，3H）、1.30（ｔ，3H）、3.15
（ｑ，2H）、4.15（ｑ，2H）。 実施例 22 キシレン50ml中の５−〔５−エトキシカルボニ
ル−５−（フエニルスルフイニル）−ペンチル〕−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン３ｇの溶液を窒
素雰囲気下に還流しながら30分煮沸する。次に、
キシレンを減圧下で留去し、残渣をジエチルエー
テル15mlに溶かし、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイーを用いて、精製する。生成物をジエチ
ルエーテルと酢酸エチルエステルとの（２：１）
混合物を溶出する。溶媒を蒸発した後、５−（５
−エトキシカルボニルペント−４−エニル）−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンの油状物質が得ら
れる。NMR（CDCl3）1.29（ｔ，3H）、4.25（ｑ，
2H）、5.88（ｄ，1H）。 出発原料は下記のようにして製造する： ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.96ｇの氷冷し、磁気的に撹拌した懸濁液に15
分以内に２−（フエニルチオ）−酢酸エチルエステ
ル3.92ｇを滴加する。懸濁液を室温で２時間撹拌
し、次に氷浴で５℃に冷却する。この懸濁液に１
時間以内に５−（４−クロロブチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン4.16ｇを滴加する。次に、
この混合物をヨウ化ナトリウム3.2ｇと混合し、
室温で１夜撹拌する。 反応混合物を氷水150ml中に注ぎ、ジエチルエ
ーテルと酢酸エチルエステルとの（１：１）混合
物100mlで３回抽出する。有機相を100mlの飽和塩
化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次に50mlの
1N塩酸で３回抽出する。酸性水性抽出液を合し、
水酸化アンモニウムで塩基性にし、150mlのジエ
チルエーテルと酢酸エチルエステル（１：１）と
の混合物で抽出する。有機抽出液を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、減圧下に濃縮す
る。得られる油をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーによりジエチルエーテルを溶出溶媒とし
て精製する。溶媒を蒸発した後、５−〔５−エト
キシカルボニル−５−（フエニルチオ）−ペンチ
ル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが重油と
して得られる。NMR（CDCl3）3.3〜3.8（1H）；赤
外線吸収スペクトルIR1720cm-1。 メタノール100ml中の５−〔５−エトキシカルボ
ニル−５−（フエニルチオ）−ペンチル〕−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジン3.8ｇの溶液をメタ過
沃素酸ナトリウム2.8ｇと混合し、混合物を室温
で18時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣
に水150mlに加える。酢酸エチルエステル100mlで
３回抽出する。有機相を1N塩酸50mlで２回抽出
し、水性抽出液を水酸化アンモニウムで塩基性に
し、100mlの酢酸エチルエステルで２回抽出する。
合した酢酸エチルエステル抽出液を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、減圧下に濃縮し、
得られた油をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーにより酢酸エチルエステルとジエチルエーテ
ル（１：１）との混合液を溶出溶媒として精製す
る。溶媒を蒸発した後、油として５−〔５−エト
キシカルボニル−５−（フエニルスルフイニル）−
ペンチル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが
得られる。IR1720cm-1、1040cm-1。 実施例 23 メタノール20ml中の５−（５−エトキシカルボ
ニルペント−４−エニル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン300mgの溶液を1N水酸化ナトリウム
溶液５mlと混合し、混合物を室温で18時間撹拌す
る。メタノールを減圧下に蒸発させ、含水残渣を
更に５mlの水と混合する。混合物を５mlの酢酸エ
チルエステルで３回抽出する。塩基性水相を次に
PH５に調整し、５mlの酢酸エチルエステルで３回
抽出する。この抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、減圧下に留去する。融点142〜
144℃の５−（５−カルボキシペント−４−エニ
ル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られ
る。 実施例 24 クロロホルム180ml中の５−（５−ホルミルペン
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン2.75ｇ
の溶液にカルボエトキシメチレントリフエニルホ
スフオラン6.5ｇを加え、混合物を室温で18時間
撹拌する。次に、溶媒を減圧下に留去する。油と
して５−（７−エトキシカルボニル−ヘプト−６
−エニル−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得
られる。 出発原料は下記のように製造する： 塩化メチレン140ml中の５−（５−メトキシカル
ボニル−ペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リジン〔例２で製造した５−（５−カルボキシメ
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンを塩化
メチレン中でジアゾメタンでエステル化すること
によつて得られる〕4.9ｇの−60℃に冷却した溶
液にヘキサン中のジ−イソブチルアルミニウム水
素化物の1.75M溶液40mlを20分以内に滴加する。
次に、反応混合物を−60℃で20分撹拌し、次いで
メタノール10ml及び水100mlを加えて反応を中断
する。混合物を室温で15分撹拌し、塩化メチレン
層を分離し、溶媒を減圧下に留去する。５−（５
−ホルミルペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジンが油として得られる。NMR（CDCl3）
9.7（ｍ，1H）；1R（塩化メチレン）1710cm-1。 実施例 25 メタノール30ml中の５−（７−エトキシカルボ
ニル−ヘプト−６−エニル）−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジン2.8ｇの溶液を1N水酸化ナトリウ
ム溶液15mlと混合し、混合物を室温で３時間撹拌
する。メタノールを減圧下に留去し、残留物を水
30mlで希釈し、溶液を1N塩酸でPH７に調整する。
溶液を50mlの酢酸エチルエステルで２回抽出す
る。合した抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、溶媒を減圧下に留去する。110〜
111℃で融解する５−（７−カルボキシヘプト−６
−エニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが
得られる。 実施例 26 メタノール７ml中の５−（５−カルボキシペン
ト−４−エニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン150mgの溶液を10％パラジウム−活性炭触媒
と混合する。反応混合物を大気圧のもとで三時間
水素添加する。触媒を去し、溶媒を減圧下に留
去する。得られた５−（５−カルボキシペンチル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンは144〜147℃
で融解し、実施例２の生成物と同一である。 実施例 27 メタノール30ml中の５−（７−カルボキシヘプ
ト−６−エニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン180mgの溶液を10％パラジウム−活性炭触媒
と混合し、混合物を大気圧で３時間水素添加す
る。触媒を去し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた生成物は69〜71℃で融解し、５−（７−カ
ルボキシヘプチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リジン（実施例3cの化合物）及び５−（７−カル
ボキシヘプチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンの混合物から
成る。 実施例 28 ギ酸0.6ml中の２−アミノメチル−３−（４−メ
トキシカルボニルブチル）−ピリジンの溶液を90
℃で18時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、飽
和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、塩化
メチレン（４×10ml）で抽出する。抽出液を乾燥
し、過し、蒸発する。融点43〜45℃の２−（Ｎ
−ホルミルアミノメチル）−３−（４−メトキシカ
ルボニルブチル）−ピリジンが得られる。この物
質をトルエン１mlに再び溶解し、オキシ塩化燐75
mgと共に90℃で17時間加熱する。過剰のオキシ塩
化燐をトルエンと共に留去し、残留物を０℃で飽
和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、塩化
メチレン（４×15ml）で抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。蒸発後、得られた油は、
クロマトグラフイー（シリカゲル、酢酸エチルエ
ステル）により油を生ずる。この油は８−（４−
メトキシカルボニルブチル）−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジンである。Rf＝0.29；NMR
（CDCl3）3.70（ｓ，3H）、6.50（ｄ，2H）、7.43
（ｓ，1H）、7.83（ｔ，1H）、8.22（ｓ，1H）；IR
（塩化メチレン）1725cm-1。 出発原料は下記のように製造する： トリエチルアミン50ml中の３−ブロモピリジン
（7.9ｇ）、４−ペンテン酸メチルエステル（7.15
ｇ）、酢酸パラジウム（0.11ｇ）及びトリ−ｏ−
トリホスフイン（0.6ｇ）の溶液をアルゴン雰囲
気のもとで24時間煮沸還流し、溶媒を蒸発する。
残渣に塩化メチレン（50ml）を加え、水（２×40
ml）で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発する。３
−（４−メトキシカルボニルブト−１−エニル）−
ピリジンが無色の液体として得られる。NMR
（CDCl3）3.72（ｓ，3H）、6.40（ｓ，1H）；IR（フ
イルム）1725cm-1。 ３−（４−メトキシカルボニルブト−１−エニ
ル）−ピリジン（9.5ｇ）をメタノール100ml中で
５％パラジウム−活性炭触媒0.5ｇを用いて３気
圧で3.5時間水素添加する。過し、蒸発した後、
３−（４−メトキシカルボニルブチル）−ピリジン
が油として得られる。NMR（CDCl3）3.80（ｓ，
3H）；IR（塩化メチレン）1730cm-1。 ３−（４−メトキシカルボニルブチル）−ピリジ
ン（10.81ｇ）に、反応混合物の温度を80〜85℃
に保持しながら、過酢酸（40％、8.3ml）を滴加
する。その後、温度を30℃に低下させ、過剰の過
酢酸を亜硫酸ナトリウム水溶液で分解する。酢酸
を減圧下に留去し、残留物に塩化メチレン（50
ml）を加え、過し、蒸発させ、得られた３−
（４−メトキシカルボニルブチル）−ピリジン−Ｎ
−オキシドから成る残留物をトルエン40ml中でジ
メチル硫酸で90℃で１時間処理し、溶媒を蒸発す
る。３−（４−メトキシカルボニルブチル）−１−
メトキシピリジニウム−メチル硫酸塩を氷冷水
16.7ml及び1N水酸化ナトリウム溶液8.3mlに溶か
し、氷冷水16.7ml中のシアン化カリウム（11.21
ｇ）の溶液を徐々に加え、その際温度を０℃に保
持する。０℃で24時間後、塩化メチレン（３×30
ml）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発する。異性体シアノピリジンの混
合物が得られ、この混合物から、Rf値0.56及び
NMR（CDCl3）8.82（ｍ，1H）の２−シアノ−３
−（４−メトキシカルボニルブチル）−ピリジン及
びRf値0.50及びNMR（CDCl3）8.72（ｓ，1H）の
２−シアノ−５−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）−ピリジンをクロマトグラフイーにより分離
する（シリカゲル、エーテル／ペンタン３：２）。 ２−シアノ−３−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−ピリジン（2.40ｇ）を濃塩酸2.4mlを含む
メタノール92mlに溶解し、10％パラジウム−活性
炭触媒1.2ｇを用いて大気圧で３時間水素添加す
る。過し、蒸発し、エーテルと塩化メチレンと
の混合物から再結晶すると、融点79〜81℃の２−
アミノメチル−３−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−ピリジン塩酸塩が得られる。 実施例 29 エタノール0.3ml及び1N水酸化ナトリウム溶液
0.3ml中の８−（４−メトキシカルボニルブチル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（30mg）の溶
液を２時間還流下に煮沸し、冷却し、水２mlで希
釈し、酢酸エチルエステル（１×５ml）で抽出す
る。水相をPH６に調整し、塩化メチレン（４×10
ml）で抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発する。融
点195〜197℃の８−（４−カルボキシブチル）−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 30 ２−アミノメチル−５−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−ピリジン（0.20ｇ）をギ酸0.6ml中
で90℃に18時間加熱する。混合物を０℃に冷却
し、飽和水水酸化アンモニウム水溶液で塩基性に
し、塩化メチレン（４×15ml）で抽出する。抽出
液を乾燥し、過し、蒸発する。２−（Ｎ−ホル
ミルアミノメチル）−５−（４−メトキシカルボニ
ルブチル）−ピリジンが油（IR1720及び1675cm
-1）として得られ、これをトルエン１mlに溶解
し、オキシ塩化燐（0.166ｇ）と共に90℃で18時
間加熱する。過剰のオキシ塩化燐をトルエンと共
に蒸発し、０℃で飽和水酸化アンモニウム水溶液
を添加し、塩基性溶液を塩化メチレン（４×15
ml）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
して得られる油をクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、酢酸エチルエステル）によつて精製する。６
−（４−メトキシカルボニルブチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。Rf＝0.26：
NMR（CDCl3）3.58（ｓ，3H）、6.45（ｄ，1H）、
7.25（ｄ，1H）、7.38（ｓ，1H）、7.62（ｓ，1H）、
7.94（ｓ，1H）；I.R（塩化メチレン）1730cm-1。 出発原料を下記のようにして製造する： ２−シアノ−５−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−ピリジン（1.48ｇ、例28参照）を濃塩酸
1.5mlを含むメタノール56mlに溶かし、10％パラ
ジウム−活性炭触媒0.75ｇ上で大気圧で18時間水
素添加する。混合物を過し、液を蒸発し、残
留物をシリカゲル20ｇのクロマトグラフイーを用
いて、メタノールと酢酸エチルエステル（１：
１）との混合液で溶出する。エーテルと塩化メチ
レンとの混合物から再結晶した後、２−アミノメ
チル−５−（４−メトキシカルボニルブチル）−ピ
リジンの炭酸塩として得られ、この炭酸塩は79〜
80℃で融解する。NMR（CDCl3）3.67（ｓ，3H）、
4.24（ｓ，2H）；IR（塩化メチレン）1925cm-1。 実施例 31 エタノール0.3ml及び1N水酸化ナトリウム溶液
0.8ml中の６−（４−メトキシカルボニルブチル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン92mgの溶液を
還流下に緩和に加熱し、冷却し、水２mlで希釈
し、酢酸エチルエステル（５ml）で抽出する。水
相をPH６に調整し、クロロホルムで抽出する。抽
出液を乾燥し、蒸発する。融点168〜171℃の６−
（４−カルボキシブチル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 32 ２−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−４−（３−
メトキシカルボニルプロピル）−ピリジン（33mg）
をトルエン１mlに溶かし、窒素雰囲気下にオキシ
塩化燐と90℃で18時間加熱する。溶媒を蒸発し、
残渣を塩化メチレン中に懸濁し、０℃に冷却し、
飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にする。
水相を塩化メチレン（４×15ml）で抽出する。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。油
として得られる７−（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンを調
製用薄層クロマトグラフイーにより精製する（シ
リカゲル、酢酸エチルエステルとメタノールとの
３：１混合物）。NMR（CDCl3）3.70（ｓ，3H）、
6.45（ｑ，1H）、7.2（ｓ，1H）、7.32（ｓ，1H）、
7.90（ｄ，1H）、8.08（ｓ，1H）；IR（塩化メチレ
ン）1730cm-1。 出発原料は下記のようにして製造する： シアン化カリウム（11.18ｇ）及びジベンゾ−
18−クラウン−６−エーテル（1.0ｇ）を窒素雰
囲気中で乾燥アセトニトリル300ml中の４−（３−
クロロプロピル）ピリジン（6.68ｇ）〔４−（３−
ヒドロキシプロピル）−ピリジンから製造〕の溶
液に加える。混合物を還流下に24時間煮沸し、溶
媒を蒸発し、残留物を塩化メチレンと水との間に
分配する。水相を塩化メチレン（３×100ml）で
抽出する。合した抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、活性炭で脱色し、蒸発する。４−（３−シ
アノプロピル）−ピリジンが無色の油として得ら
れる。 メタノール中の４−（３−シアノプロピル）−ピ
リジン（5.5ｇ）の溶液に氷冷下に塩化水素を２
時間ふきこみ、水100mlを注意しながら加える。
溶媒を15分撹拌し、溶媒を蒸発する。残留物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化
メチレン（３×100ml）で抽出する。抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残留物をエ
ーテル中でシリカゲル50ｇで過する。４−（３
−メトキシカルボニルプロピル）−ピリジンが油
として得られる。NMR（CDCl3）3.68（（ｓ，
3H）、7.05〜7.25（ｍ，2H）、8.45〜8.65（ｍ，
2H）；IR；1725cm-1。 室温で過酢酸（40％、2.9ml）を４−（３−メト
キシカルボニルプロピル）−ピリジン（3.20ｇ）
に加える。混合物を80℃で１時間加熱する。過酸
化物に関するテストが陰性になつたときに、酢酸
を蒸発する。残留物に塩化メチレン（50ml）を加
え、過し、蒸発する。得られた４−（３−メト
キシカルボニルプロピル）−ピリジン−Ｎ−オキ
シドをトルエン12ml中のジメチル硫酸（2.8ｇ、
22.2mMol）で80℃で１時間処理する。溶媒を蒸
発した後、得られる5.45ｇの４−（３−メトキシ
カルボニルプロピル）−１−メトキシピリジニウ
ム−メチルスルフエートを水20ml中のシアン化カ
リウム89.75ｇの溶液に加える。反応混合物を０
℃で１時間、25℃で３時間撹拌し、次に塩化メチ
レン（１×30ml）で抽出する。水相を24時間放置
し、次に塩化メチレン（１×30ml）で抽出する。
合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発する。得られた赤色油をシリカゲル70ｇのクロ
マトグラフイーを用いてエーテルで溶出した後、
２−シアノ−４−（３−メトキシカルボニルプロ
ピル）−ピリジンを油として得る。NMR（CDCl3）
3.67（ｓ，3H）、7.42（ｄ，1H）、7.60（ｓ，1H）、
8.60（ｄ，1H）；IR（塩化メチレン）1725cm-1。 メタノール９ml中の２−シアノ−４−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−ピリジン（0.83ｇ）
を10％パラジウム−活性炭触媒0.4ｇ上で３気圧
で３時間水素添加する。混合物を過し、液を
蒸発し、残留物をメタノールと酢酸エチルエステ
ル（１：１）の溶媒系におけるシリカゲルの調製
用薄層クロマトグラフイーによつて精製する。２
−アミノメチル−４−（３−メトキシカルボニル
プロピル）−ピリジンが得られる。Rf＝0.37（酢酸
エチルエステル／メタノール１：１、１％水酸化
アンモニウム）；NMR（CDCl3）3.67（ｓ，3H）、
4.15（ｓ，2H）。 97％ギ酸0.5ml中の２−アミノメチル−４−（３
−メトキシカルボニルプロピル）ピリジン（0.11
ｇ）を90℃で18時間加熱する。反応混合物を室温
に冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、塩
化メチレン（４×20ml）を抽出する。有機性抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。２−
（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−４−（３−メトキ
シカルボニルプロピル）−ピリジンが得られる。
IR（塩化メチレン）1735，1685cm-1。 実施例 33 ７−（３−メトキシカルボニルプロピル−３−
イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリジン（実施例32、
8.0mg）をメタノール0.3mlに溶かし、1N水酸化ナ
トリウム溶液0.1mlと混合する。混合物を25℃で
撹拌し、蒸発し、残留物を水５mlに溶かす。水溶
液を酢酸エチルエステル２mlで洗浄し、2N硫酸
でPH６に調整し、塩化メチレン（３×５ml）で抽
出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム／硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発する。７−（３−カル
ボキシプロピル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンが得られる；IR（CHCl3）1720cm-1。 実施例 34 1N水酸化ナトリウム溶液0.8ml及びエタノール
0.5ml中の７−〔４，４−（ビス−メトキシカルボ
ニル）−ブチル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン（65mg）の溶液を還流下に２時間加熱する。溶
媒を蒸発し、残留物を1N塩酸0.8mlと混合する。
水を蒸発し、残留物をキシレン３mlに溶かし、
137℃に４時間加熱する。キシレンを蒸発し、1N
水酸化ナトリウム溶液２mlと置換する。水相を酢
酸エチルエステル（５ml）で抽出する。PH６の酸
性にし、クロロホルム（３×15ml）で再抽出し、
蒸発後、融点158〜161℃の７−（４−カルボキシ
ブチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得
られる。 出発原料は下記のようにして製造する： 前記方法（例えば、実施例28及び32）により４
−（３−クロロプロピル）−ピリジンを４−（３−
クロロプロピル）−２−シアノ−ピリジンに転換
する。NMR（CDCl3）3.56（ｔ，2H）、7.40（ｄ，
1H）、7.57（ｓ，1H）、8.60（ｄ，1H）。 テトラヒドロフラン７ml中のボラン−ジメチル
スルフイド（0.83ml、7.7mMol）の溶液を、テト
ラヒドロフラン７ml中の４−（３−クロロプロピ
ル）−２−シアノピリジン（1.24ｇ、6.9mMol）
の煮沸還流溶液に徐々に加え、その際同時にメチ
ルスルフイドを留去する。添加終了後、混合物を
15分間還流下に煮沸し、30℃に冷却し、6N塩酸
を加える。水素の発生が停止した後、混合物を還
流下に30分煮沸し、０℃に冷却し、固体炭酸ナト
リウムで飽和し、塩化メチレン（４×50ml）で抽
出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。得られた油をシリカゲル10ｇ（酢
酸エチルエステルとメタノールとの１：１混合
物）によつて過する。２−アミノメチル−４−
（３−クロロプロピル）−ピリジンが黄色油として
得られる。NMR（CDCl3）3.55（ｔ，2H）、4.20
（ｓ，2H）。 ギ酸１ml中の２−アミノメチル−４−（３−ク
ロロプロピル）−ピリジン（0.47ｇ）の溶液を90
℃で18時間加熱し、０℃に冷却し、飽和水酸化ア
ンモニウム水溶液で塩基性にする。塩化メチレン
（４×10ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発すると、２−（Ｎ−ホルミルアミノメ
チル）−４−（３−クロロプロピル）−ピリジン
（IR1674cm-1）が生ずる。この物質をオキシ塩化
燐（0.75ｇ）中で90℃で15時間加熱する。過剰の
オキシ塩化燐をトルエンと共に蒸発させ、残留物
を塩化メチレン（15ml）中に懸濁し、０℃に冷却
し、飽和水酸化アンモニウムで塩基性にする。塩
化メチレン（４×15ml）で抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、残留物を薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル、酢酸エチルエステル）すると、７
−（３−クロロプロピル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン（Rf＝０、24、酢酸エチルエステ
ル）がゴム状物質として得られる。NMR
（CDCl3）3.58（ｔ，2H）、6.42（ｑ，1H）、7.21
（ｓ，1H）、7.32（ｓ，1H）、7.88（ｄ，1H）、8.07
（ｓ，1H）。 ジメチルホルムアミド２ml中の７−（３−クロ
ロプロピル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
（50mg）、マロン酸ジメチルエステル（0.14ｇ）及
び炭酸カリウム（144mg）の溶液を窒素雰囲気下
に80〜90℃で９時間加熱する。溶媒を蒸発し、残
留物に水10mlを加え、酢酸エチルエステル（２×
10ml）で抽出する。有機抽出液を2N塩酸（２×
10ml）で洗浄する。水性抽出液を固体の炭酸水素
ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン（３×10
ml）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
する。７−〔４，４−（ビス−メトキシカルボニ
ル）−ブチル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
が得られる。NMR（CDCl3）3.40（ｓ，6H）、6.06
（ｄ，1H）；IR（塩化メチレン）1725cm-1。 実施例 35 1N水酸化ナトリウム溶液6.5ml及びメタノール
４ml中の５−〔５，５−（ビス−エトキシカルボニ
ル）−ペンチル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン（0.60ｇ）の溶液を還流下に２時間煮沸する。
溶媒を蒸発し、1N塩酸6.5mlを加える。次に、水
を蒸発し、得られた５−〔５，５−（ビス−カルボ
キシ）−ペンチル〕−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンをキシレン25ml中で137℃で４時間加熱する。
キシレンを1N水酸化ナトリウム溶液16mlで置換
する。水相を酢酸エチルエステル（15ml）で抽出
し、PH６の酸性にし、クロロホルム（３×40ml）
で再抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
すると、融点146〜147℃の５−（５−カルボキキ
シペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
（実施例２の化合物）が得られる。 出発原料は下記のようにして製造する： ジメチルホルムアミド20ml中の５−（４−クロ
ロブチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
（0.42ｇ）、マロン酸ジエチルエステル（1.34ｇ）
及び炭酸カリウム（1.15ｇ）の溶液を窒素雰囲気
下に80〜90℃で10時間加熱する。溶媒を蒸発し、
残留物に水50mlを加える。水相を酢酸エチルエス
テル（３×40ml）で抽出する。抽出液を2N塩酸
（３×10ml）で洗浄する。水相を固体炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、塩化メチレン（３×20ml）で
抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発する。融点59〜61℃の５−〔５，５−ビス−エ
トキシカルボニル−ペンチル〕−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジンが得られる。 出発原料として使用した５−（４−クロロブチ
ル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンは、実施
例４に出発原料の製造のため記載した方法によ
り、１−ブロモ−４−クロロプタンの代わりに試
薬として１−ブロモ−３−クロロプロパンを使用
して製造する。 実施例 36 ピリジニウムニクロム塩酸（0.94ｇ）を固体形
態でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml中の５−
（６−ヒドロキシヘキシル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジン（123mg）の溶液に加える。溶液を
６時間撹拌し、水150ml中に注ぎ、塩化メチレン
（５×20ml）で抽出する。有機抽出液を1N水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。水相をPH６の酸性に
し、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリ
ウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。
実施例２の５−（５−カルボキシペンチル）−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。融点
145〜146℃。 実施例 37 機械的撹拌機及び温度計を付け、窒素を充填し
た12のフラスコ中に５−メチルイミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン〔J.Org.Chem.40巻1210頁
（1975）、424.7ｇ〕を入れる。フラスコ中に乾燥
テトラヒドロフラン（3000ml）を入れ、得られた
溶液をドライアイス／アセトン浴中で−65℃に冷
却する。この溶液に窒素雰囲気中でｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中2.4N、1.0モル）を１度に加
える。温度は−32℃に上昇する。混合物を再び−
50℃に冷却し、同様にして更に１モルのｎ−ブチ
ルリチウムを加える。温度は再び上昇し、混合物
を−50℃に冷却した後、更に１モルのｎ−ブチル
リチウムを加える。反応混合物を20分撹拌する
と、温度は−65℃に低下する。撹拌溶液に次に出
来るだけ早く、テトラヒドロフラン500ml中の５
−ブロモ−１，１，１−トリエトキシペンタン
（606.9ｇ）の冷却溶液（−67℃）を加える。その
際温度は−25℃に上昇する。次に、反応混合物を
−15℃に加熱し、２時間撹拌し、酢酸（50ml）を
加え、溶媒の大部分を真空中で留去する。残留物
にエチルエーテル2000mlを加え、酢酸（100ml）
及び12N塩酸（100ml）を加え、０℃に冷却する。
混合物を15〜20分後に氷冷した7.5N水酸化アン
モニウム（1000ml）と混合する。有機相を分離
し、水相をエチルエーテル（500ml）で洗浄する。
水層のPH値を水酸化アンモニウムで９に調整し、
再びエチルエーテル（500ml）で抽出する。合し
たエーテル抽出液を希塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、PH値を水酸化カリウムで13〜14に調整する。
エーテル抽出液を活性炭及び硫酸マグネシウムで
処理する。混合物を過し、蒸発する。得られた
暗色の油を２mmHgで乾燥する。油を高度真空下
で蒸留する。沸点220℃／0.2mmHgの実施例１の
５−（５−エトキシカルボニルペンチル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 出発原料として使用した５−ブロモ−１，１，
１−トリエトキシペンタンは下記のようにして製
造する： ５−ブロモバレロニトリル（1200ｇ）を窒素雰
囲気下に５の３口フラスコ中に入れる。次に反
応フラスコ全体を氷浴中に設置し、塩化水素ガス
287ｇを徐々に導入する。反応混合物を次にエチ
ルエーテル（3200ml）で希釈し、一夜４℃で撹拌
する。得られた懸濁液をドライアイス／アセトン
浴中で−30℃に冷却する。得られた固体物質を分
離し、エチルエーテルで洗浄し、真空デシケータ
中で水酸化カリウム及び五酸化燐上で３日乾燥す
る。得られる５−ブロモイミド吉草酸エチルエス
テス塩酸塩を次の工程で更に精製することなく使
用する。 機械的撹拌機を有する12のフラスコ中に窒素
雰囲気下に５−ブロモイミド吉草酸エチルエステ
ル塩酸塩（556ｇ）を入れる。無水エタノール
（836ｇ）を添加した後、反応混合物を室温で２時
間撹拌し、その際清澄な溶液となる。フラスコ中
にエチルエーテルを加え、混合物を室温で３日間
撹拌する。溶液を−30℃に冷却し、得られた塩化
アンモニウムを去する。液を回転蒸発器中を
用いて真空下で蒸発乾涸する。残留物を高度真空
（0.2mmHg）中で蒸留し、その際12cmの分留カラ
ムを使用する。約71〜82℃で主留分を得、46cmの
カラムを用いて再蒸留する。沸点60〜62℃／0.2
mmHgの５−ブロモ−１，１，１−トリエトキシ
ペンタンが得られる。 ５−（５−エトキシカルボニルペンチル）−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンは、２−（Ｎ−ホル
ミルアミノメチル）−６−（５−エトキシカルボニ
ルペンチル）−ピリジンから出発して、実施例28，
30及び32に記載した閉環法によつて製造すること
ができる。 実施例 38 ５−（５−エトキシカルボニルペンチル）−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（1091ｇ）を窒素雰
囲気下に12の丸底フラスコ中に入れ、撹拌しな
がらエチルアルコール（95％、420ml）と混合す
る。次に、撹拌しながら2N水酸化ナトリウム溶
液（2100ml）を少しずつ加える。添加後、混合物
を70℃に20分加熱する。得られる溶液を更に２時
間加熱する。更に水酸化ナトリウム（50％溶液、
21ml）を加え、更に40分間加熱する。反応混合物
を冷却し、12N塩酸（30ml）を加え、エチルアル
コールを減圧下に部分的に留去する。得られた溶
液をエチルエーテル（1700ml）で洗浄し、活性炭
で脱色し、過し、酢酸で酸性にする。４℃で一
夜結晶させた生成物を分離し、まず水で、次にエ
チルエーテル（1000ml）で洗浄し、乾燥する。５
−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジンが得られ、この物質は146〜148℃
で融解し、実施例２の生成物と同一である。 実施例 39 下記の化合物を前記実施例に記載した方法と同
様にして製造する： ａ ５−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
を４−ブロモクロトン酸エチルエステルと縮合
させることにより５−（４−エトキシカルボニ
ル−ブト−３−エニル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンを製造する。 ｂ １−テトラヒドロピラニルオキシ−８−ブロ
モオクト−６−インを５−メチル−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンと縮合させ、次に加水
分解することにより５−（９−ヒドロキシノニ
−７−イニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンを製造する。 実施例 40 ジオキサン10ml中の５−（６−オキソヘプチル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（0.35ｇ）の
溶液を次亜臭素酸ナトリウム（5.2mMol）のよ
く撹拌した水溶液（３ml）に22〜25℃（必要に応
じ、氷浴冷却）で加える。３時間後に、過剰の次
亜臭素酸ナトリウムを重亜硫酸ナトリウムで分解
し、溶媒を蒸発する。蒸留物を0.5N水酸化ナト
リウム溶液10mlに溶かし、エーテル（２×５ml）
で抽出し、濃硫酸でPH６に調整する。塩化メチレ
ン（３×10ml）で抽出し、硫酸ナトリウム／硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発後、実施例２の５
−（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジンが得られる。 出発原料は、５−（４−クロロブチル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンを水素化ナトリウムの
存在でアセトン酢酸エチルエステルで処理し、次
に希水酸化ナトリウム溶液で加水分解することに
より製造する。 実施例 41 乾燥テトラヒドロフラン0.2ml中のマグネシウ
ム屑（36.1mg、1.5mMol）及び５−（４−クロロ
ブチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（313
mg）の混合物を窒素雰囲気中で沃素結晶と混合す
る。マグネシウム屑を溶解した後、更に２mlの無
水テトラヒドロフラン及びブロモ酢酸エチルエス
テル（0.43ｇ）を加える。反応混合物を室温で１
時間撹拌し、還流下に30分煮沸し、25℃に冷却
し、酢酸エチルエステル20mlで希釈し、水（２×
10ml）で洗浄する。有機相を乾燥し、過し、蒸
発する。５−（５−エトキシカルボニルペンチル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが油として得
られる。この物質をメタノール10ml及び1N水酸
化ナトリウム溶液５mlを還流下に３時間煮沸す
る。メタノールを蒸発し、残留物を水10mlに溶か
す。この溶液を酢酸エチルエステル10mlで洗浄
し、濃塩酸でPH６に調整する。塩化メチレン（５
×10ml）で抽出し、硫酸ナトリウム／硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発後、実施例２の５−（５
−カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
が得られる。 実施例 42 無水テトラヒドロフラン0.2ml中のマグネシウ
ム屑（36.5mg）及び５−（５−クロロペンチル）−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（313mg）の混
合物を窒素雰囲気下に沃素結晶と混合する。マグ
ネシウム屑を溶解した後、更に２mlのテトラヒド
ロフランを加える。溶液を−５℃に冷却し、激し
く撹拌しながら乾燥二酸化炭素ガスを30分導入す
る。溶媒を蒸発し、残留物を25％硫酸10mlに溶か
す。溶液をエーテル５mlで洗浄し、PH６の酸性に
し、塩化メチレン（４×15ml）で抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。実
施例２の５−（５−カルボキシペンチル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 43 ５−（６−カルボキシ−６−オキソ−ヘキシル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（0.52ｇ）及
びガラス粉0.5ｇの混合物を段階的に240℃に加熱
する。反応混合物を240℃に１時間保持し、次に
室温に冷却する。残留物を塩化メチレンを加え、
固体物質を去する。蒸発し、再結晶すると、実
施例２の５−（５−カルボキシペンチル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 出発原料は下記のようにして製造する： ５−（５−クロロペンチル）−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジンをジメチルホルムアミドに溶か
し、２−エトキシカルボニル−１，３−ジチアン
及び水素化ナトリウムと反応させ、次に含水アセ
トン中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理し、希
水酸化ナトリウム溶液で加水分解する。５−（６
−カルボキシ−６−オキソヘキシル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 44 クロロホルム10ml中の５−（４−カルボキシブ
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（0.22
ｇ）及び塩化オキサリル（0.2ｇ）の溶液を還流
下に1.5時間煮沸する。溶媒を蒸発し、残留物を
新しく蒸留し、乾燥したジオキサンに溶かす。溶
液を０℃以下に冷却しながらジアゾメタンの等モ
ルエーテル溶液に加える。混合物を室温で一夜放
置し、エーテルを注意しながら蒸発する。0.84M
チオ硫酸ナトリウム１ml中の酸化銀（0.14ｇ）の
溶液を得られたジアゾ化合物の溶液に加える。混
合物を室温で３時間撹拌し、更に酸化銀（0.14
ｇ）を少しずつ加える。次に、混合物を50℃で１
時間撹拌し、冷却し、過し、１％水酸化ナトリ
ウム水溶液と混合する。水相を濃硫酸で酸性に
し、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発すると、実施例２の５−
（５−カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 45 ５−（５−ヒドロキシペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン4.1ｇ、水1.5ml、ニツケ
ルカルボニル1.7ｇ、塩化ニツケル６水和物0.5ｇ
及び濃塩酸0.3mlの混合物を高圧の一酸化炭素下
に10時間加熱する。次に揮発性物質を全部蒸発す
る。残留する水相をエーテル（５ml）で洗浄し、
6N水酸化ナトリウム溶液でPH10に調整し、再び
エーテル（10ml）で抽出する。PH６に調節し、塩
化メチレンで抽出し、蒸発し、クロロホルム−エ
ーテルから再結晶すると、実施例２の５−（５−
カルボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジンが得られる。 ５−（４−ペンテニル）−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンをニツケルカルボニルで同様の方法
で処理すると、５−（５−カルボキシペンチル）−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 46 水10ml中の硝酸銀（0.34ｇ）及びジオキサン10
ml中ほ５−（５−ホルミルペンチル）−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジン（0.2ｇ）の混合物を1N
水酸化ナトリウム溶液でPH10に調整し、１時間70
〜80℃に緩和に加温する。析出した銀を珪藻土で
去し、液の容量を50％に濃縮する。得られた
塩基性水溶液を酢酸エチルエステルで抽出し、濃
硫酸でPH６にし、塩化メチレン（５×10ml）で抽
出する。硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発した後、５−（５−カルボキシペン
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得ら
れる。 出発原料として使用する５−（５−ホルミルペ
ンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンは下
記のようにして製造する： ５−（６−クロロヘキシル）−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリジンをジメチルスルホキシド、トリエ
チルアミン及び四フツ化硼酸銀で、Tetrahedron
Letters1974、917に記載の方法により処理する。 実施例 47 塩化メチレン20ml中の５−（６，６−ジメトキ
シヘキシル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
（0.456ｇ）の溶液中にオゾンを−50℃で４時間導
入する。過剰のオゾンを窒素でおいだし、混合物
をジメチルスルフイド１mlと−78℃で混合し、
徐々に室温に加温する。溶媒を蒸発し、残留物に
メタノール１mlを加え、1N水酸化ナトリウム溶
液10mlと共に２時間還流下に煮沸する。メタノー
ルを蒸発し、残留物を酢酸エチルエステル（５
ml）で洗浄し、濃硫酸でPH６にする。塩化メチレ
ン（５×10ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発すると、５−（５−カルボキシペン
チル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得ら
れる。 実施例 48 ２−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−６−（５−
エトキシカルボニルペンチル）ピリジン（1.0ｇ）
をトルエン10ml中でオキシ塩化燐0.25mlと共に90
℃で15時間加熱する。過剰のオキシ塩化燐をトル
エンと共に蒸発させる。残留物を飽和水酸化アン
モニウム溶液で０℃で塩基性にし、塩化メチレン
（４×50ml）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、クロマトグラフイー処理（シリカ
ゲル40ｇ、酢酸エチルエステル）する。５−（５
−エトキシカルボニルペンチル）−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジンが得られる。 出発原料は、６−（５−エトキシカルボニルペ
ンチル）−２−シアノ−ピリジンを経て、前記実
施例に記載した方法により製造する。 実施例 49 テトラヒドロフラン50ml中のリチウムジイソプ
ロピルアミド（ジイソプロピルアミン1.0ｇ及び
1.6Nn−ブチルリチウム6.9mlから）及びヘキサメ
チレンホスホルアミド（1.8ｇ）の溶液を−50℃
に冷却し、プロピオール酸（0.35ｇ）を滴加す
る。反応混合物を徐々に（２時間に）−15℃に加
温し、15分以内にテトラヒドロフラン10ml中の５
−（４−クロロブチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジン（1.04ｇ）を15分以内に滴下する。冷却
装置をはずし、反応混合物を室温で90分撹拌す
る。混合物を氷100ｇ中に注ぎ、水相を分離し、
酢酸エステル（20ml）で洗浄し、濃硫酸でPH２に
し、再び酢酸エチルエステル（20ml）で洗浄す
る。水相をPH６に調整し、塩化メチレン（５×30
ml）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム／硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、蒸発する。５
−（６−カルボキシヘキシ−５−イニル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 50 テトラヒドロフラン100ml中の５−メチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（4.0ｇ、0.03モル）
及びテトラメチレンジアミン（4.9ｇ）の溶液を
窒素雰囲気下に０℃に冷却し、１，6Nn−ブチル
リチウム26.5mlを滴加し、その際温度を５℃以下
に保持する。40分後、この溶液をテトラヒドロフ
ラン90ml中の４−ブロモクロトン酸エチルエステ
ル（7.02ｇ）の氷冷溶液に加える。15分間、反応
混合物を過剰の飽和塩化アンモニウム溶液で分解
し、水（100ml）と酢酸エチルエステル（150ml）
との間に分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、蒸発する。５−（４−エトキシ
カルボニル−ブト−３−エニル）−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 51 テトラヒドロフラン100ml中の５−メチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン（4.0ｇ）及びテト
ラメチレンジアミン（4.9ｇ）の溶液を窒素雰囲
気下に０℃に冷却し、１，6Nn−ブチルリチウム
26.5mlを滴加し、その際温度を５℃以下に保持す
る。40分後、この溶液をテトラヒドロフラン80ml
中の１−テトラヒドロピラニルオキシ−８−ブロ
モ−オクト−６−イン（10.4ｇ）の氷冷溶液に加
える。30分後、反応を2N塩酸50mlで中断し、混
合物を室温で更に２時間撹拌する。層を分離し、
水相を50％水酸化ナトリウム溶液でPH10にする。
塩化メチレン（３×30ml）で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、蒸発し、クロマトグラ
フイー（シリカゲル、酢酸エチルエステル）処理
すると、５−（９−ヒドロキシノニ−７−イニル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 実施例 52 メタノール９ml中の５−（４−カルボキシブタ
−１，３−ジエニル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジン150mgの溶液を10％パラジウム−活性炭
触媒100mgと混合する。反応混合物を大気圧で２
時間水素添加する。触媒を去し、溶媒を減圧下
で留去する。５−（４−カルボキシブチル）−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られ、この物質
は実施例８の化合物と同一である。 出発原料は下記のようにして製造する： テトラヒドロフラン200ml中の３−エチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン〔ブラツチアー
（Blatcher）及びミドルミス（Middlemiss）著、
Tet.Lett.（21）、2195（1980）〕18ｇの溶液にヘキ
サン中の１，6Mn−ブチルリチウム80mlの溶液
を−50℃で滴加する。添加後、反応混合物を−50
℃で更に45分撹拌し、冷却した溶液に10分以内に
ジメチルホルムアミド10mlを滴加する。次に、反
応混合物を室温に加温し、氷水500ml中に注ぐ。
混合物をジエチルエーテル500mlで抽出する。エ
ーテル抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、減圧下で留去する。油状残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイーにより精製
し、ジエチルエーテルとヘキサン（１：２）との
混合液で溶出する。溶媒を蒸発後、融点41〜43℃
のホルミル−３−エチルチオイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリジンが得られる。 イソプロパノール200ml中の５−ホルミル−３
−エチルチオイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン20
ｇの溶液をラネー・ニツケル約15ｇと混合する。
反応混合物を撹拌し、還流下に16時間煮沸する。
触媒を珪藻土により去する。液を減圧下に留
去する。得られた油状残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、ジエチルエ
ーテルと酢酸エチルエステル（２：１）の混合液
で溶出する。溶媒を減圧下で留去する。融点138
〜140℃の５−ホルミルイミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリジンが得られる。 トルエン25ml中の水素化ナトリウム150mgの撹
拌懸濁液にトリエチル−４−ホスホノクロトネー
ト550mgを10分以内に滴加する。反応混合物を氷
浴で冷却することにより５℃に保持する。次に混
合物に５−ホルミルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン300mgを加え、室温で１時間撹拌する。反応
混合物を氷水100ml中に注ぎ、100mlの酢酸エチル
エステルで２回抽出する。抽出液を合し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、蒸発乾涸する。
得られた油状残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、ジエチルエーテルと
酢酸エチルエステルとの混合液で溶出する。溶媒
を減圧下で留去する。融点101〜103℃の５−（４
−エトキシカルボニルブタ−１，３−ジエニル）
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 メタノール20ml中の５−（４−エトキシカルボ
ニルブタ−１，３−ジエニル）−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン200mgの溶液に1N水酸化ナトリ
ウム溶液４mlを加える。反応混合物を室温で18時
間撹拌する。メタノールを減圧下で留去し、残留
留物を水20mlで希釈し、溶液を塩酸でPH５に調整
し、沈殿を分離する。融点243〜245℃の５−（４
−カルボキシブタ−１，３−ジエニル）−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 ヒトの血小板のトロンボキサン−シンテターゼ
に対する作用 方法は、前記載に基づいて行なわれイン．ビト
ロでトロンボキサン−シンテターゼ酵素の抑制を
サン（Sun）著のBiochem.Biophys.Res.
Comm.74巻1432（1977）の方法と同様に示す。 結果： 下記の表に次式の化合物を示す： 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素、ハロゲンまたは
    低級アルキル基であり、ＡはC1-12アルキレン、
    アルキニレンまたはC2-12アルケニレンであり、
    Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
    基、非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アル
    キル）置換カルバモイル基、シアン基またはヒド
    ロキシメチル基である〕で表わされる化合物およ
    びその５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体、な
    らびにそれらの塩。 ２ 一般式（）（式中、CH2−Ａ−Ｂ基が５位
    に存在する）で表わされる特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはそれらの塩。 ３ 一般式（） 〔式中、R1，R2，R3およびR4は水素または
    C1-4低級アルキル基であり、ｎは１−７、ｍは０
    または１であり、Ｂはカルボキシ基、低級アルコ
    キシカルボニル基、非置換またはモノ−もしくは
    ジ−（低級アルキル）置換カルバモイル基、シア
    ン基またはヒドロキシメチル基〕で表される特許
    請求の範囲第１項記載の化合物またはその５，
    ６，７，８−テトラヒドロ誘導体ならびにそれら
    の塩。 ４ 特許請求の範囲第３項記載の一般式（）
    （式中、下式 が５位に存在する）で表される化合物またはそれ
    らの塩。 ５ 一般式（） 〔式中、ｐは３〜８であり、Ｂはカルボキシ
    基、低級アルコキシカルボニル基、非置換または
    モノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換カルバ
    モイル基、シアン基またはヒドロキシメチル基で
    ある〕で表される特許請求の範囲第１項記載の化
    合物またはその５，６，７，８−テトラヒドロ誘
    導体およびそれらの塩。 ６ 一般式（） （式中、ｑは４，５または６である）で表され
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
    ５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体ならびにそ
    れらの塩。 ７ 特許請求の範囲第１項記載の５−（５−カル
    ボキシペンチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
    ジンおよびその塩。 ８ 特許請求の範囲第１項記載の５−（６−カル
    ボキシヘキシル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
    ジンおよびその塩。 ９ 特許請求の範囲第１項記載の５−（６−カル
    ボキシヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒド
    ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジンおよびその
    塩。 １０特許請求の範囲第１項記載の５−（７−カル
    ボキシヘプチル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
    ジンおよびその塩。 １１ 特許請求の範囲第１項記載の５−（５−カ
    ルボキシ−４，４−ジメチルペンチル）−イミダ
    ゾ〔１，５−ａ〕ピリジンおよびその塩。 １２ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素、ハロゲンまたは
    低級アルキル基であり、ＡはC1-12アルキレン、
    アルキニレンまたはC2-12アルケニレンであり、
    Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
    基、非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アル
    キル）置換カルバモイル基、シアン基またはヒド
    ロキシメチル基である〕で表される化合物もしく
    はその５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体、ま
    たはそれらの塩を含んでなるトロンボキサンシン
    セターゼ阻害用医薬組成物。 １３ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素または低級アルキ
    ル基であり、ＡはC1-12アルキレン、アルキニレ
    ンまたはC2-12アルケニレンであり、Ｂはカルボ
    キシ基、低級アルコキシカルボニル基、非置換ま
    たはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換カ
    ルバモイル基、シアン基またはヒドロキシメチル
    基である〕で表される化合物およびその５，６，
    ７，８−テトラヒドロ誘導体、ならびにそれら塩
    を製造するに当たり、 一般式（） （式中、Ｍはアルカリ金属であり、R1および
    R2は水素または低級アルキル基である）で表さ
    れる化合物を一般式（） HO−Ａ−B′ （） 〔式中、Ａは前記定義の通りであり、そして
    B′はカルボキシ基、トリアルコキシメチル基、
    非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）
    置換カルバモイル基、シアン基、エーテル化した
    ヒドロキシメチル基またはハロゲン化メチル基で
    ある〕で表される化合物の官能性誘導体と縮合さ
    せ、B′がＢと異る場合には該B′をＢに転換する
    ことを特徴とする方法。 １４ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素または低級アルキ
    ル基であり、ＡはC1-12アルキレン、アルキニレ
    ンまたはC2-12アルケニレンであり、Ｂはカルボ
    キシ基、低級アルコキシカルボニル基、非置換ま
    たはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換カ
    ルバモイル基、シアン基またはヒドロキシメチル
    基である〕で表される化合物およびその５，６，
    ７，８−テトラヒドロ誘導体、ならびにそれら塩
    を製造するに当たり、 一般式（） （式中、Ｍはアルカリ金属であり、R1および
    R2は水素または低級アルキル基であり、R5は低
    級アルキル基である）で表される化合物を一般式
    （） HOCH2−Ａ−B′ （） 〔式中、Ａは前記定義通りであり、そして
    B′はカルボキシ基、トリアルコキシメチル基、
    非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）
    置換カルバモイル基、シアン基、エステル化した
    ヒドロキシメチル基、またはハロゲン化メチル基
    である〕で表される化合物の官能性誘導体と縮合
    させ、得られた化合物を脱硫し、B′がＢと異る
    場合には該B′をＢに転換することを特徴とする
    方法。 １５ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素または低級アルキ
    ル基であり、ＡはC1-12アルキレン、アルキニレ
    ンまたはC2-12アルケニレンであり、Ｂはカルボ
    キシ基、低級アルコキシカルボニル基、非置換ま
    たはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換カ
    ルバモイル基、シアン基またはヒドロキシメチル
    基である〕で表される化合物およびその５，６，
    ７，８−テトラヒドロ誘導体、ならびにそれら塩
    を製造するに当たり、 一般式（） （式中、R1およびR2は水素または低級アルキ
    ル基であり、R6は低級アルコキシカルボニル基
    またはシアン基である）で表される化合物を塩基
    性触媒の存在下で、一般式（） HO−Ａ−B′ （） 〔式中、Ａは前記定義通りであり、そして
    B′はカルボキシ基、トリアルコキシメチル基、
    非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）
    置換カルバモイル基、シアン基、エステル化した
    ヒドロキシメチル基またはハロゲン化メチル基で
    ある〕で表される化合物の官能性誘導体と縮合さ
    せ、R6基を開裂させ、B′がＢと異る場合には該
    B′をＢに転換することを特徴とする方法。 １６ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素または低級アルキ
    ル基であり、ＡはC1-12アルキレン、アルキニレ
    ンまたはC2-12アルケニレンであり、Ｂはカルボ
    キシ基、低級アルコキシカルボニル基、非置換ま
    たはモノ−もしくはジ−（低級アルキル）置換カ
    ルバモイル基、シアン基またはヒドロキシメチル
    基である〕で表される化合物およびその５，６，
    ７，８−テトラヒドロ誘導体、ならびにそれら塩
    を製造するに当たり、 一般式（XI） 〔式中、R1，R2′およびR2″は水素または低級
    アルキル基であり、Ａは前記定義通りであり、
    B″はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
    基、非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アル
    キル）置換カルバモイル基、シアン基、ヒドロキ
    シメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、
    エーテル化したヒドロキシメチル基またはハロメ
    チル基である〕で表される化合物を閉環し、
    B″がＢと異る場合には該B″をＢに転換すること
    を特徴とする方法。 １７ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素、ハロゲンまたは
    低級アルキル基であり、ＡはC1-12アルキレンで
    あり、そしてＢはカルボキシ基、低級アルコキシ
    カルボニル基、非置換またはモノ−もしくはジ−
    （低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン基
    またはヒドロキシメチル基である〕で表される化
    合物およびその５，６，７，８−テトラヒドロ誘
    導体、ならびにそれら塩を製造するに当たり、 一般式（） （式中、A′はC11以下であるアルキレン−、ア
    ルケニレン−またはアルキニレン基である）で表
    される化合物を水素化することを含んで成る方
    法。 １８ 一般式（） 〔式中、R1およびR2は水素、ハロゲンまたは
    低級アルキル基であり、ＡはC1-12アルキレン、
    アルキニレンまたはC2-12アルケニレンであり、
    Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
    基、非置換またはモノ−もしくはジ−（低級アル
    キル）置換カルバモイル基、シアン基またはヒド
    ロキシメチル基である〕で表される化合物および
    その５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体、なら
    びにそれら塩を製造するに当たり、 一般式（） （式中、R1，R2およびＡは前記定義通りであ
    り、Ｃはカルボキシ基に転換可能な基である）で
    表される化合物において、基Ｃをカルボキシ基に
    転換し、この場合所望により基Ａを定義内におい
    て同時に延長することにより式（）の化合物
    の基Ｃをカルボキシ基に転換することを特徴とす
    る方法。
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