HU190701B - Process for producing substituted imidazo-square /-1,5-a-/ pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing substituted imidazo-square /-1,5-a-/ pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU190701B
HU190701B HU822011A HU201182A HU190701B HU 190701 B HU190701 B HU 190701B HU 822011 A HU822011 A HU 822011A HU 201182 A HU201182 A HU 201182A HU 190701 B HU190701 B HU 190701B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
pyridine
Prior art date
Application number
HU822011A
Other languages
English (en)
Inventor
Neville Ford
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU190701B publication Critical patent/HU190701B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/32—Compounds having groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Az irodalomban leírt iinidazof l,5-a]piridin-származékok funkcionálisan főként csak a biciklusos gyürűrendszer imidazolrészóben vannak szubszlitualva. Ilyenek például a J. Med. Chem. 16, 1272-1276 (1973) közleményben leírt 1- és 3-amino-alkil-Bzubsztituált imidazo[l, 5-alpiridinek és tetrahidroszármazékaik. k
Azt találtuk, hogy az imidazofl, 5-alpiridin-alkán-karbonsavak és származékaik rendkívül hatásos és nagy specificitású tromboxán-szintetéz-inhibitorok egy új osztályát képezik.
A fenti előnyök és tulajdonságok hozzájárulnak ahhoz, hogy a találmány szerinti imidazofl, 5-alpiridin-szárinazókok - egyedül vagy gyógyszerészeti hordozóanyagokkal kombinálva - emlősöknek adagolva tromboxán-szintetáz-gátlásra reagáló betegségek kezelésére és megelőzésére különösen alkalmasak. E betegségek körébe tartoznak sziv-érrendszeri zavarok is, mint trombózis, ateroszklerózis, agyi isémiás (helyi vértelenségből eredő) rohamok, szívizominfarktus, angina pectoris és magasvérnyomáB; légzési zavarok, mint asztma; gyulladásos betegségek vagy rák; mint daganatáttétek; és migrének.
A találmány tárgyát (I) általános képletű imidazoil, 5-alpiridin-Bzármazókok vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidroszármazékaik - ahol
Rj hidrogén- vagy halogénatoinot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
A 2-8 szénatomszámú alkilencsoportot, 2-8 szénatomszámú alkinilénvagy alkeniléncsoportot,
B karboxil-, (1-4 szénatomszámú)alkoxi-karbonilcsoportot, szubeztituélatlan vagy 1-4 szónatomszámú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbaraoilcsoportot, ciano- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent és sóik, különösen gyógyászatilag használható sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállitási eljárása képezi.
Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletú vegyületeket, melyekben a -CH2-A-B általános képletű csoport az 5-helyzelben kötődik. Nagyon hasznosak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A
2-8 szónatomszámú alkiléncsoporlot jelent.
Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek vagy 5, 6, 7, 8-tetrahid-
roszármazékaik, ahol
R2, Ra és R« mindegyike hidrogén-
atomot vagy 1-4 szén-
atomszámú alkilcsopor-
tot jelent,
n = 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7,
m = 0 vagy 1,
B jelentése karboxil-, (1-4 szénatom-
számú)alkoxi-karbonil-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szónatomszámú alkilcsoporttal inono- vagy diszubsztituált karbainoilcsoport, ciano- vagy hidroxi-metil-csoport, és só k, különösen gyógyászatilag használható sóik.
Különösen kiemelendök azok a (II) általános képletű vegyületek vagy 5, 6, 7, 8-tetrahid roszármazékaik, ahol
Rí, R2, R3 és R« mindegyike hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot, /CH2/11 propilén-, butilénpentilén- vagy hexiléncsoportot jeleni, m = 0 vagy 1,
B jelentése karboxil-metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport, szubsztituálatlan karbamoilcsoport, monomelil- vagy monoé til-karbamoil-csoport, dimetilvagy dietil-karbamoil-csoport, ciano- vagy hidroxi-jnetil-csoport, és sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik.
Rendkívül hasznosak a (III) általános képletű vegyületek vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidroszármazékaik, ahol p = 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8,
B jelentése karboxil-, (1-4 szénatomszámú)alkoxi-karbonil-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano- vagy hidroxi-metil-csoport, és sóik, főleg gyógyászatilag használható sóik.
Különösen értékesek a (IV) általános képletű vegyületek vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidroszármazékaik, ahol q = 4, 5 vagy 6, és sóik, főleg gyógyászatilag elfogadható sóik.
Λ fentiekben használt általános meghatározások a találmány keretében a következő jelenlósűek.
Az alkiléncsoport megnevezés 2-8 szénatomszámú alkiléncsoporlot jelent, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, és előnyösen propilén- butilén-, pentilén- vagy hexiléncsoportnak felel meg, melyek szubsztituálatlanok, vagy egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a kikötéssel, hogy a szénatomok összege nem lehet több 8-nél.
Az alkiléncsoport megnevezés 2-8 szénatomEzámú alkiléncsoporlot jelent, amely egyen vagy elágazó láncú lehet, Ó3 előnyösen
19070!
propenilén- butilén-, pentilén- vagy hexiléncsoportnak felel meg, melyek szubsztituálallanok, vagy egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a kikötéssel, hogy a szénatomok összege nem le- J hét több 8-nál.
Áz aíkiniléncBoport megjelölés 2-8 szénatomszámú alkiniléncsoportra vonatkozik, amely egyenes láncú vagy elágazó, és előnyösen propinilón-, 1- vagy 2-bulinilén-, 1vagy 2-pentinilén-, 1-, 2- vagy 3- hexiniléncsoportot jelent. E csoportok szubsztituálallanok vagy egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituáltak, de a szénatomok összege nem lehet több 8-nál.
A „rövidszénláncú” megjelölés a fentiekben és az alábbiakban említett, legfeljebb 4, különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó szerves csoportokra vagy vegyületekre vonatkozik. 20
A rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazó és például etil-, propilvagy butilcsoport lehet, különösen metilcsoport.
A (rövidszánláncú)alkoxi-karbonil-cso- 25 port az alkoxirószben 1-4 szénatomot tartalmaz és például metoxi-karbonil-, prqpoxi-karbonil- vagy izopropoxi-karbonil-csoportot, különösen etoxi-karbonil-csoportot jelent. A mono(rövidszénláncú)alkil-karbamoil- 30 -csoport az alkilrészben 1-4 szénatomot tar-_ talmaz és például Ν-metil-karbamoil-, N-propil-karbamoil- vagy különösen N-etil-karbamoil-csoportot jelent. A di(rövidszánláncú)alkil-karbaraoil-csoport alkilrészeiben 1-4 35 szénatomot tartalmaz és például N, N-dimetil-karbamoil-, N-metil-N-etil-karbamoil- és különösen N, N-dielil-karbamoil-csoportot jelent.
Az (I) általános kápletű vegyületek - 40 melyekben B karboxilcsoportot jelent - sói, előnyösen győgyászatilag használható sói, például fém- vagy ammóniumsói különösen alkálifém- vagy alkálifőldfómsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, 45 elsősorban könnyen kristályosodó ammóniumsók lehelnek. Ezek ammóniából vagy szerves aminokból, például mono-, di- vagy tri(l-4 szénatomszámú)alkil-cikloalkil- vagy hidroxi-alkil-aminokból, 1-4 szánatomszámú alkilén- 5Q -diaminokból vagy hidroxi-(l-4 szónatomszátnú)alkil- vagy aril-(l-4 szénatomszámújalkil-(1-4 Bzénatomszámú)alkil-amtnónium-bázisokból vezethetők le, például metil-aminból, di-. etil-aminból, trietil-aminból, diciklohexil-amin- gg bői, trietanol-arainból, etilén-diaminból, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánból vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxidból. Az említett (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek. Ezeket előnyösen gyógyá- gQ szatilag használható savaddíciós sókat adó savakkal állítjuk elő. A gyógyáezatilag használható savaddíciós sókat adó savak közé tartoznak például erős ásványi savak, mint hídrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav; vagy szerves savak, mint alifás vagy aromás karbon- vagy ezulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, ciíromsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-maleinsav, piroszölősav, fenil-ecetsav, 4-amino-szalicilsav, pamoasav, nikotinsav, melánszulfonsav, etanszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfamineav; vagy aezkorbinsav.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, például szív-érrendszerre gyakorolt hatásokkal rendelkeznek emlősöknél, a tromboxán-kiválasztás szelektív gátlása következtében. E gátlás a tromboxán-szintetáz szelektív csökkenése sitid jön létre. E vegyületek ezért olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek emlősöknél - beleértve az embert -a tromboxán-szintetáz gátlására reagálnak.
E hatások in vitro próbákban vagy in vivő állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például tengerimalacon, egéren, patkányon, nacskán, kutyán vagy majmon mutathatók ki. A fenti vegyületek az állatoknak enterálisan vagy parenterélisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például zselatinkapszulák útján vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók vagy vizes oldatok formájában alkalmazhatók. A használt dózis mintegy 0,01-100 mg per kg per nap, előnyösen mintegy 0,05-50 mg per kg per nap, kűlünösen mintegy 0,1-25 mg per kg per nap lehet.
A tromboxán-szintetáz enzim in vitro gátlása Sun eljárása szerint (Biochem. Biophys. Rés. Commun. 74, 1432 /1977/) mutatható ki. A kísérletet a következőképpen hajtjuk végre:
l*C-arachidonsavat egy enzimkoverúk készítménnyel inkubálunk, mely utóbbi oldhatóvá tett és részlegesen megtisztított, kos-ondóhólyagból nyert prosztaglandin-ciklooxigenázból és lizált emberi vérlemezkék nyers mikroszóma-frakciójában jelenlevő tromboxán-BzintetázbóI áll. A vizsgálandó vegyületet (pufferban, vagy szükség esetén kevés etanolban oldva) hozzáadjuk az inkubációs közeghez. Az inkubélási periódus végén (30 perc) a prosztaglandin Ea-t (PGE2) nátrium-bói—hidrid hozzáadása útján prosztaglandin Fadx és F2iT (PGFafOf) keverékévé redukáljuk. A radioaktív termékeket és a fölös Bzubsztrétot etil-acetattal kivonjuk és a kivonatot ezárazra pároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, vékonyrétegkromatográfiás lemezre cseppenként felvieszük és toluol/aceton/ jégecet (100+100+3/ térfogat/) oldószereleggyel kromatografáljuk. A radioaktív zónákat lokalizáljuk A tromboxán Ba (TxBa) és PGF^/.p; zónáit lekaparva folyadék-37 szcintillációs küvattákba viaszuk át és a beütésszámokat leszámláljuk. A TxBi/PGFz/*(L beütésBzámhányadost a vizsgálandó vegyület minden koncentrációjára kiszámítjuk és az ICso értékeket grafikusan határozzuk meg (IC - „inhibiting concentration). Ez az érték a tesztvegyület azon koncentrációja, amelynél a TxBi/PGFj«í+j5 hányados a kontrollérték 50%-ára csökken.
A prosztaglandin-ciklooxigenázra gyakorolt in vitro hatást Takeguchi és munka-táraai módosított eljárásával (Biochemistry 10, 2372 /1971/) állapítjuk meg. A próba menete a következő:
Kos-ondóhólyag mikroszóma-frakciót használunk enzimkészltményként a prosztaglandin-szintéziahez. MC-arachidoneavnak PGEi-vé történő átalakulását mérjük. A tesztvegyületeket (pufferban, vagy szükség esetén kevés etanolban oldva) hozzáadjuk az inkubációs keverékhez. A prosztaglandinokat extraháljuk és vékonyrétegkromatográfiával szétválasztjuk. A lemezeket detektálva a PGEi-nek megfelelő radioaktív zónákat folyadékszcintillációs kűvettákba visszük át és radioaktivitásukat lemérjük. A gátlás ICso koncentrációit grafikusan határozzuk meg. Ez az érték a vizsgált vegyület azon koncentrációja, amely a szintetizált PGEi mennyiségét 50%-kal csökkenti.
A prosztaciklin-(PGIi)-szintetázra kifejtett in vitro hatást Sun és munkatársai módszerével (Prosztaglandins 14, 1055 /1977/) állapítjuk meg. Az eljárás a következő:
HC-arachidoneavat enzimkeverékkel inkubálunk, amely kos-ondóhólyag ból nyert, szolubilizált és részlegesen tisztított prosztaglandin-ciklooxigenázból és marha-aorta mikroszóma-frakciója bán jelenlévő nyers PGIi-szintetázból áll.
Á vizsgálandó vegyűletet (pufferban, vagy szükség esetén kevés etanolban oldva) az inkubációs közeghez adjuk. A reakciókeveréket 100 millimolos trisz-HCl (pH 7,5) pufferban 30 percig 37 ’C-on inkubáljuk, pH
3-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldva vékonyróteglemezre felvisszük és a Sun és munkatársai által leírt oldószerrendszerrel kromatografáljuk. A radioaktív zónákat detektor segítségével lokalizáljuk. A 6-keto-PGFi^ (a prosztaciklin biotranezformációjának egy stabil végterméke) és a PGEj zónáját lekaparva folyadékszcintillációs küvettába visszük át és leszámláljuk. A e-keto-PCFn^PGEj beütésszám-hányadost a tesztvegyület minden koncentrációjára kiszámítjuk. A gátlée ICso-értékét grafikusan kapjuk meg. Ez az érték a tesztvegyület azon koncentrációja, amelynél a 6-keto-PGFuK/PGEj hányados a kontrollérték 50%-ára csökken.
A tromboxán-plazmaszint csökkenését in vivő határozzuk meg a vizsgálandó vegyülettel tcngerimulacokat kezelve az alábbiak szerint:
Tengerimalacokat a teszlvegyülettel vagy hordozóanyaggal kezelünk és 2 óra múlva az állatoknak intraperitoneálisan arachidonsavat (40 mg per kg) fecskendezünk be. Az arachidonsav beadása után 1 óra múlva az állatoktól vért veszünk. Minden plazmapróba meghatározott mennyiségéből meghatározzuk a tromboxán Bj-l és további mennyiségekből a 6-keto-PGFi„'-t, a tromboxán Ái stabil melaboliljait illetve a prosztaciklint (PGL·).
Az (I) általános képletű vegyületek nagyon hatásos tromboxán-szintetáz-inhibitorok. Hatékony dózisszinteknél és ezek felett sem a haszn/s prosztaciklin-szintetáz, sem a prosztaglandin-ciklooxigenáz enzimrendszer nem gállódik.
A találmány szerinti vegyületek, pédául az 5-(5-karboxi-pentil)-imidazo[l, 5-alpiridin ICso-értéke 3.10”9 mól a tromboxán-szintetáz gátláshoz, míg a prosztaciklin-szintetáz és a prosztaciklin-ciklooxigenáz gátlásának ICso-értéke nagyobb 1.10~’ mólnál.
A találmány szerinti vegyületek, például az 5-{5-karboxi-pentil)-imidazo[l, 5-alpiridin a tromboxán Bj plazmaszintjét is több mint 50%-kal csökkenti tengerimalacnál alacsony, 0,25 mg/kg orális dózisnál. Ilyen vagy ennél magasabb orális dózisoknál a prosztaciklinek semmilyen jelentős csökkenése nem figyelhető meg.
Az említett előnyös tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyületek emlősök szamára - beleértve az embert - igen értékesek mint epecifikuB gyógyszerek. így például tromboembóliánál a tromboxán-szintetáz enzim ezen specifikus gátlása csökkenti az arachidonsavval indukált vérlemezke-aggregációt, ami véralvadékok képződésénél szerepet játszik. Kísérletesen patkánynál a vérzésidő meghosszabbodását a kedvező trombózis-ellenes hatás jeleként tekintjük. A találmány szerinti imidazofl, 5-a]piridinek meghosszabbítják a vérzési időt. így például az 5-(5-karboxi-pentil)-imidazo(l, 5-a]-piridin ezt a hatást patkánynál mintegy 1 mg/kg dózisnál és ez alatt fejti ki.
A légzési zavarokra gyakorolt kedvező hatásokra az a tény utal, hogy a találmány szerinti vegyületek védelmet nyújtanak az arachidonsavval kiváltott tüdőelzáródás miatt bekövetkező hirtelen halál ellen. így például az 5-(5-karboxi-pentil)-imidazon, 5-alpiridin az egeret megvédi a hirtelen haláltól 100 mg/kg orális dózis beadásánál.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert módszerekkel, előnyösen úgy állíthatók elő, hogy
a) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol M alkálifématomot,
Ra hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent egy
ΗΟ-Α-Β’ (VII) általános képletű vegyület - ahol
A jelentése a fenti és
B' karboxil-, tri(l-4 szénatomos)alkoxi-metil-, szubsztituálatlan vagy 3 1-4 szánalom alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált karbamoilcsoportot, ciano-, éterezett hidroxi-metil- vagy halogén-metil-csoportot jelent reakcióképes származékával reagáltatjuk és a kapott (la) általános képletű vegyületet, ahol B* különbözik B-től, (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át és - kívánt esetben a kapott (I) átlalános kópletű vegyületet más, találmány szerinti vegyületté alakítjuk át.
A (VI) általános képletű reakcióképes fémorganikus vegyületeket, ahol M alkálifématomot jelent, alkalmas metilszubsztituált 20 imidazoll, 5-a]piridinek metallációja útján állíthatunk elő. Így például a J. Org. Chem. 40,
1210 (1975) közlemény szerint előállított 5-metil-imidazofl, 5-a]-piridint reakcióképes metallizáló reagenssel, például butil-lítiuramal 25 vagy lítium diizopropil-amiddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -50 °C-on.
A (VI) általános képletű közbenső ler- 30 mékeket a (VII) általános képletű vegyülel reakcióképes funkciós származékaival előnyösen mintegy -75 és +50 °C közötti hőmérséklettartományban kondenzáljuk. Ha B’ karboxil- vagy kisszénatomszámú alkilcsoporttal 35 monoszubsztituált karbamoilcsoportot jelent, úgy először a megfelelő (VII) általános képletű vegyülel reakcióképes funkciós származékának alkalmas fémsóját, például lítiumsóját állítjuk elő és ezt a VI általános képletű 40 közbenső termékkel reagáltatjuk.
Egy az I általános kópletű vegyületek előállítására ezolgáló további eljárás abból áll, hogy
b) egy (VIII) általános képletű vegyüle- 45 let - ahol
M alkálifématomot jelent, és
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és
Rs jelentése 1-4 szénatomszámú alkil- 50 csoport - egy
HOCHj-A-B’ (IX) általános képletű vegyület - ahol
A jelentése a fenti,
B' jelentése karboxil-, tri-(l-4 szén- 55 atomszámú )alkoxi-metil-, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, cianocsoport, éterezett hidroxi- 60 -metil-csoport vagy halogén-metil-csoport reakcióképes funkciós származékával reagáltatjuk, a kapott vegyületben, ahol B’ különbözik B-töl, a B’ csoportot B csoporttá ala- 65 kítjuk át, a kapott vegyületet deszulfurátjuk és - kívánt esetben - a kapott (I) általános képletű vegyületet más találmány szerinti vegyületté alakítjuk át.
A (VIII) általános képletű fémorganikus közbenső termék előállítását és ezt követő kondenzációját a fentiek szerint, a Tetrahedron Letters 21, 2195-2196 (1980) közleményben leírtak szerint hajtjuk végre. A kéntelenítőét előnyösen kéntelenítő katalizátor, mint Raney-nikkel segítségével hajtjuk végre oldószerben, például etanolban, előnyösen magasabb hőmérsékleten.
Egy az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló másik eljárás abból áll, hogy
c) egy (XI) általános képletű vegyüIetel - ahol
R’j és Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
A jelentése a fentebb megadott és
B jelentése karboxil-, (1-4 8zénatomszámú)alkoxi-karbonil-csoporl, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomszámú alkil-csoporltal monovagy diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-, hidroxi-melil-, (1-4 szénatomszámú )alkanoil-oxi-metil-, éterezett hidroxi-metü-C8oport vagy halogén-metil-csoport gyűrűzárással (Ib) általános képletű vegyületté alakítjuk ét, a kapott vegyületet, ahol B különbözik B-tól, (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át és - kívánt esetben - a kapott (I) általános képletű vegyületet más találmány szerinti vegyületté alakítjuk át.
A (XI) általános képletű amid gyűrűzárását előnyösen Lewis-savval, például polifoszforsavval, foszforil-/tri/kloriddal vagy polifoszfét-észterrel hajtjuk végre, adott esetben közömbös oldószerben, például toluolban, 25-150 °C, előnyösen 50-120 eC közötti hőmérséklettartományban.
A (XI) általános képletű amidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol
R’í, A és B jelentése a fenti - egy
Rj-COOH (XIII) általános képletű karbonsavval - ahol R2 jelentése a fenti - , vagy az utóbbi reakcióképes funkciós származékával acilezünk.
A (XIII) általános képletű vegyület reakcióképes származékai előnyösen savhalogenidek, egyszerű vagy vegyes anhidridek, például savklorid, (R2CO)2Ű általános képletű savanhidrid, vagy vegyes anhidrid. Az utóbbi (1-4 szénatomszémú)alkoxi-karbonil-halogenidből, például klór-hangyasav-etil-511
-észterből, vagy (1-4 szénatomszámu)alkanoil-halogenidból, például pivaloil-kloridból állítható elő önmagában ismert módon.
A (XII) és (XIII) általános képletú vegyültek kondenzációja (a (XII) általános képletú vegyűletek acilezése) vagy spontán megy végbe, például hangyaaavval való melegítés útján, vagy kondenzálószer, mint diszubsztituált karbodiiroidek, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
A (XIX) általános képletú vegyületet a (XIII) általánoe képletú vegyület reakcióképes funkciós származékával például acetil-klorid vagy ecetsavanhidrid segítségével acilezzük, előnyösen szervetlen bázis, például kálium-karbonát, vagy trietil-amin jelenlétében.
A (XII) általános képletú aminok például megfelelően szubsztituált 2-(ciano- vagy hidroxi-imino-1-4 szénatoraszámú alkil)-piridinekből állíthatók elő redukcióval, például hidrogénezéssel katalizátor, mint szénre leválasztott palládium jelenlétében, vagy kémiai redukálószerrel, például boránnal vagy nétrium-ciano-bór-hidriddel kezelve. A reelukálószert a molekulában jelenlevő más funkciós csoportok típusa alapján választjuk ki. A (XII) általános képletú vegyűletek megfelelően szubsztituált és reakcióképes észterezett 2-{hidroxi-metil)-piridinek aminálásával is előállíthatok.
Az (I) általános képletú vegyűletek melyekben A egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent - előállításának egy másik módja abból áll, hogy
d) egy (XIV) általános képletú vegyületet - ahol
A’ legfeljebb 6 szénalomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoportot jeleni hidrogénezünk és - kívánt esetben - a kapott (I) általános képletú vegyületet más találmány szerinti vegyületté alakítjuk ét.
A reakciót önmagukban ismert módszerekkel, például előnyösen hidrogéngázzal katalizátor, például palládium jelenlétében hajtjuk végre.
A (XIV) általánoe képletú kiindulási anyagokat például Wittig-reakcióban egy (XV) általános képletú vegyület (előállítása: (VIII) általános képletú vegyületet dimetil-formamiddal reagáltatunk, majd Raney-nikkellel kéntelenítjük) és például tri(l-4 szénatomszámu)alkil-4-foszfono-krotonát kondenzálásával állítjuk elő erős bázis, például nétrium-hidroxid jelenlétében.
Az (I) általános képletú vegyűletek előnyösen ahol A alkiléncsoportot jelent előállításának egy további eljárása abból áll, hogy
e) egy (XVI) általános képletú vegyületben vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidroszérroazékában - ahol
Ra és A jelentése megadott és
C karboxilcsoporttá átalakítható csoportot jelent a C csoportot - adott esetben az A lánc definíción belüli meghosszabbítása közben karboxilcsoporttá alakítjuk át és - kívánt esetben - a kapott (I) általános képletú vegyületet más találmány szerinti vegyületté alakítjuk át.
Karboxilcsoporttá átalakítható csoportok például az észterezeti karboxilcsoportok, ciano-, továbbá hidroxi-metil-, éterezett hidroxi-metil-, tri(l-4 szénatomosjalkoxi-metil-, acetil-, trihalogén-acetil-, halogén-metil-, karboxi-karbonil- (COCOOH), formil-(CHO), di(l—4 szénatomezómújalkoxi-metil-, alkilén-dioxi-metil, vinil- vagy diazo-acetil-csoport. A karboxilcsoporttá való átalakítással egyidőben végrehajtható az A lánc definíción belüli meghosszabbítása.
\ karboxilcsoporttá való átalakítás önmagukban ismert módszerekkel, mint az itt vagy a példákban leírtak segítségével, például szolvolizis, mint hidrolízis vagy acidollzis, vagy redukció utján (észterezett karboxilcsoportok) hajtható végre.
A C csoport redukciójához az A alkenilén- vagy alkinilénlánc a megfelelő alkilénlánccá alakulhat át.
Ezenfelül a (XVI) általános képletú vegyültek, melyekben C acetilcsoportot jelent, oxidáció útján hasíthatok megfelelő (I) általános képletú vegyületekké, ahol B karboxilcsoportot jelent. Először a kiindulási anyagot olyan megfelelő (XVI) általános képletú vegyületté alakítjuk át, ahol C trihalogén-acetil-, például tribróm- vagy trijód-acetil-csoportot jelent, például nátrium-hipobromitlal kezelve, majd ezután például vizes bázissal, például nátrium-hidroxid-oldattal hasítjuk.
A (XVI) általános képletú kiindulási anyagok, melyekben C acetilcsoportot jelent, (lb) általános képletú vegyületekból - ahol B jelentése halogén-melil-csoport - kiindulva acetecetsav-(l-4 szénalomszámú)alkil-észterrel, például acetecetsav-etil-észterrel bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében végzett kezeléssel és ezt követően erős bázissal, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízissel állíthatók elő.
A (XVI) általános képletú kiindulási anyagokat - melyekben C karboxi-karbonil—csoportot (COCOOH) jelent - hőkezeléssel vagy oxidációval alakíthatjuk át olyan (I) általános képletú vegyületekké, ahol B karboxilcsoportot jelent. Eközben a kiindulási anyagot magas hőmérsékleten, például mintegy 200 °C-on, üvegpor jelenlétében melegítjük, vagy például hidrogén-peroxiddal kezeljük bázis, mint nátrium-hidroxid jelenlétéber.
A (XVI) általános képletú kiindulási anyagok - melyekben C karboxj-karbonil-csoportot jelent - például úgy állíthatók elő. hogy egy (la) általános képletú vegyületet - melyben B’ halogén-metil-csoportot je-613
11)0701 lent - például 2-etoxi-karbonil-l, 3-ditiánnal kondenzálunk, majd utána oxidatív hidrolízist végzünk például bróm-szukcinimiddel vizes acetonban, végül a terméket híg vizes nálriura-hidroxid-oldattal kezeljük. 5
A (XVI) általános képletü vegyületeket, melyekben C forrail-, di(l-4 szénalomszémú)-alkoxi-metil- vagy alkilén-dioxi-metil-csoportol (a formilcsoportot acetál formájában megvéd jük), például dimetil-acetált jelent, 1θ például ezüst-nitráttal vagy ózonnal (I) általános képletü vegyületekké oxidáljuk, ahol B karboxilcsoportot jelent.
A kiindulási anyagokként használt karbox-aldehideket - azaz (XVI) általános képle- 15 tű vegyületeket, melyekben C formilcsoportot jelent - oxidáció útján (I) vagy (la) általános képletü vegyületekből - ahol B illetve B’ hidroxi-metil- illetve halogén-metil-ceoportot jelent - állítjuk elő például dimetil-szulfoxid- 20 dal és katalizátorral, mint trietil-amin és ezüet-tetrafluoro-borát keverékével. A kapott karboxaldehidek savas katalizátor jelenlétében alkohollal, például metanollal kondenzálva megfelelő acetálokká, azaz olyan (XVI) általa- 25 nos képletü vegyületekké alakíthatók ét, melyekben C di(l— 4 szénatomszámú)alkoxi-metilvagy alkilón-dioxi-metil-csoportot, például dimetil-acetált jelent.
Az (I) általános képletü vegyületek, me- 30 lyekben B karboxilcsoportot jelent, a jól ismert ArndtEistert szintézissel olyan (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók ót, ahol B karboxilcsoportot jelent és a lánc egy szénatomszámmal többet tartalmaz. A kiindu- 35 lási anyagként használt karbonsavnak különösen egy reakcióképes funkciós származékát, például savkloridját diazo-metannal kezeljük például dietil-éterben és így olyan (XVI) általános képletü vegyületet kapunk, 40 ahol C diazo-acetil-csoportot jelent. Ha az átalakítást például ezüst-oxiddal hajtjuk végre, olyan (I) általános képletü karbonsavat kapunk, ahol az A lánc egy szénatommal többet tartalmaz. 45
A XVI általános képletü kiindulási anyagok, melyekben C vinilcsoportot jelent, nagy nyomáson nikkel-karbonillel és szén-monoxiddal is kezelhetők, és így olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol B karb- 50 oxilcsoportot jelent és az A lánc egy szénatommal meghosszabbodik.
A fent leírt eljárásokban az egyes meghatározások jelentése a kővetkező:
Egy (VII) vagy (IX) általános képletü 55 alkohol reakcióképes funkciós származékában a hidroxilcsoportot például erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval, mindenekelőtt hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy 60 hidrogén-jodiddal, alifás vagy aromás szulfonsavval, például metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval észterezzük. E vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő.
A trialkoxi-melil-csopr it lrí(l-4 szénalrmszániújalkoxi-nietil, különösen trietoxivagy trimetoxicsoportot jelent.
Az éterezell hidroxi-metil-csoport előnyösen tercier (1-4 szénatoinszámú)alkoxi-mctil—, (1-4 8zénatomszámú)alkoxi-alkoxi-mutil-, például metoxi-metoxi-metil-, 2-oxa- vagy 2lia-cikloalkoxi-melil-, különösen 2-tetrahidropiranil-oxi-metil-cso porto L jele η l.
A halogén-metil-csoport különösen klór-melil-csoportot jeleni, de bróin-metil- vagy jód-raetil-csoport is lehel.
Az alkálifém előnyösen lítium, de kálium vagy nátrium is lehet.
Egy kapott vegyület - melyben B’ vagy B egymástól különbözik - (I) általános képlelű vegyületlé való átalakításának elengedhetetlen műveletei, illetve egy kapott (1) általános képletü termék más, találmány szerinti vegyületté való fakultatív átalakításai önmagukban ismert kémiai módszerekkel hajthatók végre.
A közbenső termékek - melyekben B’ triíl-4 szénatomosjalkoxi-metil-csoportot jelent - (I) általános képletü vegyületekké ahol B karboxilcsoportot jelent - történő hidrolízisét előnyösen szervetlen savakkal, mint hidrogén-halogeniddel vagy kénsawal hajtjuk végre. Olyan közbenső termékek hidrolízisét, amelyekben B’ élerezett hidroxi-metil-csoportot jeleni, előnyösen szervetlen savak, például hidrogén-halogenidek vizes oldataival hajtjuk végre.
Az (la) vagy (Ib) óltulános képlelű közbenső termékek, melyekben B’ vngy B halogén-metil-csoportot jelent, előnyösen fémcianiddal, például kálium-cianiddal alakíthatók át önmagában ismert módon. Így olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, melyekben a lánc egy szénatommal meghosszabbodik és B cianocsoportot jelent. Ezek a vegyületek önmagukban ismert módszerekké) olyan (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók át, ahol B karboxil- alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent. így az (I) általános képletü vegyületek, melyekben B cianocsoportot jelent (nitrilek), (I) általános képletü vegyületekké, melyekben B karboxilcsoportot jelent, hidrolízissel alakíthatók át szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-kloriddal vagy kénsawal vizes oldatokban, vagy előnyösen vizes alkálifém-hidroxidokkal, például kálium-hidroxiddal hidrolizálva, előnyösen visszafolyási hőmérsékleten.
Az említeti nitrileket továbbá úgy alakítjuk át (I) általános képletü vegyületekké, melyekben B karbamoilcsoportot jeleni, hogy alkálifém-hidroxiddal, például hígított nátrium-hidroxiddal és hidrogén-peroxiddal kezeljük, előnyösen szobahőmérsékleten. f
Az (la), (Ib) vagy (XVI) általános képletű közbenső termékeket, melyekben B', B vagy C halogén-metil-, például klör-metil-715
-csoportot jelent, (I) általános képletű vegyületekké, melyekben B karboxilcsoportot jelent ée a lánchosszúság két szénatommal megnő, a következőképpen alakítjuk át: először például malonsav-di(l-4 szénatomszámú)alkil-éazterrel, mint malonsav-dietil-észterrel kezelve bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-etoxid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-for mamid bán, előnyösen 50-100 ®C hőmérséklettartományban szubsztituált malonsav-di(kis8zénatomBzámú) -alkil-észtert állítunk elő. Az utóbbit vizes bázissal, például híg nátrium-hidroxid-oldattal a megfelelő malonsavvá hidrolizáljuk és szokványos körülmények között, például kloroformban való melegítéssel dekarboxilezzük.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, ahol B’ és B halogén-metil-csoportot jelent, a megfelelő fémorganikus közbenső termékekké, például réz- vagy magéziumszórmazókokká alakíthatók át önmagukban ismert módszerekkel.
Egy kapott szerves raagnéziumvegyületet (Grignard-reagens) például az (la) általános képletű vegyülettel - ahol B’ halogén-magnéziumot jelent - kondenzálva például metil-magnézium-klorid képződik, és ezén-dioxiddal kezelve olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol B karboxilcsoportot jelent és a lánc egy szénatommal meghosszabbodik.
Az említett Grignard-reagenst például halogén-ecetsav-(l-4 szénatomszámú)alkil-észterrel, például bróm-ecetsav-etil-észterrel kondenzálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol B (1-4 szénatomszému)alkoxi-karbonil-csoportol jelent és a lánc két szénatommal meghosszabbodik.
Továbbá az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben B’ és B halogén-metil-csoportot jelent, például a propiolsav-3-litio-származékával (in situ előállítva propilosavból és például lítium-diizopropil-amidból) kondelzálhatók, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A terminális alkinilóncsoportot, B karboxilcsoportot jelent és a lánchossz három szénatommal megnő.
Olyan találmány szerinti vegyületek, melyekben A egyenes vagy elágazó alkeniléncsoportol jelent és láncvégi kettőskötést tartalmaz, az (la) vagy (Ib) általános képletű közbenső termékekből - ahol B’ vagy B halogén-metil-csoportot jelent - is előállíthatok, fgy például e közbenső termékeket először alfa-(aril- vagy alkil)-tioecetsav-(l-4 szénatomszámú)alkil-észterrel, mint alfa-(fenil-tio)-ecetsav-etil-észterrel kezeljük. A reakciót erős bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A kapott alfa-aril-tio- vagy alfa-alkil-tio-szubsztituált észter ezt követő, például nátrium-perjodáttal végzett oxidációja alfa-aril-szulfinil- vagy alfa-alkil-szulfinil-ászterré, és az ezt követő, például hevítés általi elbontás - például xilolban visszafolyatás közben forralva - olyun (I) általános képletű vegyületet eredményez (alfa, beta-telltetlen észtert), melyben A alkeniléncsoportot és B például (1-4 szénatoinszámű'alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és a lánchossz két szénatommal nagyobb lesz. Hasonlóképpen az (la) általános képletű vegyületek, melyekben B' halogén-metil-csoportot jelent, először a megfelelő karboxaldehidekké alakíthatók ét dimelil-szulfoxiddal trietil-amin és ezüst-tetrafluoro- borát jelenlétében. Az ezt követő Wittig-kondenzéció például (trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-etil-észterrel ugyancsak az előbb említett alfa, beta-lelitetlen észtert eredményezi.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben B (1-4 szénatomszámú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ammóniával, monovagy di(l- 4 szénatomszámü)alkil-aminokkal, például metil-aminnal vagy dimelil-aminnal, közömbös oldószerben, példeául 1-4 szénalomszámú alkanolban, mint bulanolban, adott esetben magasabb hőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületekké amidálhatók, ahol B szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben B, (1-4 szénatomszémü)alkoxi-karbonil- vagy cianocsoportot jelent, előnyösen szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel vagy kénsavval, vagy pedig vizes lúgokkal, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, például lítium- vagy nétrium-hidroxiddal hidrolizálva alakítjuk át olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol B karboxilcsoportot jelent.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben B karboxilcsoportot jelent, egyszerű vagy komplex kőnnyűfém-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, alánnal vagy diboránnal redukálhatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol B hidroxi-netil-csoportot jelent. Az alkoholok az (la) vagy (Ib) általános képletű közbenső termékek - melyekben B' vagy B halogén-metil-csoportot jelent - megfelelő reagenssel, példeául alkálifém-hidroxiddal, például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal kezelve is előállíthatok.
A fent említett alkoholok szokványos oxid ílószerekkel, előnyösen piridin-dikromáttal dimetil-formamidban szobahőmérsékleten alakíthatók ót (I) általános képletű vcgyületekké, melyekben B karboxilcsoportot jelent. A fenti alkoholok nikkel-karbonillal éa szén-monoxiddal nagy nyomáson kezelve is átalakíthatok olyan (1) általános képletű vegyületekké, ahol B karboxilcsoportot jeleni ée e lánc egy szénatommal meghosszabbodik.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol B mono(l-4 ezénatomszáraú)alkil-karbamoil-csoportot jelent, erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, majd alkilezőszerrel, például (1-4 szénatoinszámú)alkil-halogeniddel
-817 kezelve közömbös oldószerben, például dimotil-formamidban olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol B di(l-4 szénalomszámú)alkil-karbamoil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő 5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo(l, 5-a)piridin-vegyületekkó redukcióval alakíthatók át hidrogéngázzal hidrogénezd katalizátorok, például palládium és sav, például ásványi sav, mint hidrogén-klorid jelenlétében, közömbös oldószerben, például etanolban.
Továbbá az (I) általános képletű vegyűietek, ahol A egyenes vagy elágazó alkinilénvagy alkeniléncsoportot jelent, katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen neutrális körülmények között, például palládium-katalizátorral légköri nyomáson közömbös oldó-szerben, például etanolban olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol A egyenes vagy elágazó alkilóncsoportol jelent.
Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj hidrogénatomot jelent, megfelelő halogénszármazékokká alakíthatók át klórral, brómmal vagy jóddal történő közvetlen halogénezéssel.
A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerekkel hajijuk végre, higitószerek nélkül vagy azok jelenlétében, előnyösen olyanokban, amelyek a reagensekkel szemben inaktívak és azokat oldják, adott esetben katalizátorok, kondenzálószerek és egyéb, fent említett anyagok jelenlétében, ée/vagy közömbös atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószer forráspontján, normális vagy magasabb nyomáson.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előzőekben különösen értékesnek leírt vegyülelekhez vezetnek.
Végül a találmány szerinti vegyületek szabad formában vagy sóformában állíthatók elő. A kapott szabad bázis a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható át, előnyösen gyógyászatilag használható savaddíciós sókat képező savakkal, vagy anioncserélőkkel. A kapott sók megfelelő szabad bázisokká alakíthatók át, például erős bázissal, mint fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, bázikus sóval, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, vagy kationcserélővei kezelve. (I) általános képletű vegyületek, melyekben B karboxilcsoportot jelent, a megfelelő fém- vagy ammóniumsóvá is átalakíthatok. Ezek vagy egyéb sók, például a pikrátok, szabad bázisok tisztításánál is felhasználhatók. A bázisokat sóikká alakítjuk át, a sókat elválasztjuk és a bázisokat a sókból felszabadítjuk.
Az új vegyületek szabad formája és sóformája közötti szoros kapcsolat miatt a fentiekben és az alábbiakban szabad vegyületek és sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.
A vegyületek és sóik hidráljaik formájában is előalithatók, vagy a kristályosításnál használt más oldószereket zárhatnak magukba.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények emlősöknél - beleértve az embert - enterális, például orális vagy rektális, és parenterális adagolásra alkalmasak. A készítmények a tromboxan-szintetáz gátlására reagáló betegségek, például perifériás érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. E készítmények egy farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyűlet, vagy az utóbbi gyógyászatban használható sója hatásos dózisát tartalmazzák, egyedül, vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületek gyógyszerészeti készítmények előállítására használhatók, amelyek hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak hordozóanyagokkal elkeverve, amelyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot higitószerekkel, például laktózzal, dextrézzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és sikosítóanyagokkal, például kova/ölddel, talkummal, szteurinsavval vagy ennek sóival, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poliatilénglikollal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagot is tartalmaznak, például magnózium-aluminium-szilikálot, kemény!tőpépet, zselatint, tragakantot, metil-cellulózl, nátrium-metil-karboxi-cellulózt és/vagy polivinil-pirollidont és - kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agarl, alginsavat vagy ennek sóját, mint nátrium-alginátot, és/vagy habosító keverékeket, vagy adszorbenseket, színező, ízesítő és édesítő anyagokat. Az injiciálható készítmények előnyösen izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsiremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerészeti készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffért tartalmaznak. E gyógyszerészeti készítményeket - amelyek kívánt esetben további, farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak - önmagában ismert módon, például szokványos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,1-75%, különösen mintegy 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. Körülbelül 50-70 kg testsúlyú emlősök részére az egységdózisok mintegy 100-200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A kővetkező példák a találmány bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsius-fo10
-919
19(1701 kokban adjuk meg és a részekre vonatkozó adatok súlyrészeket jelentenek. Egyéb meghatározás híján az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson, példcául mintegy 2000 Pa és 13332 Pa között hajtjuk végre.
A példákban a kitermelés az elméleti hozam 10% és 95%a közötti.
1. példa g 5-metiI-iraidazo(l, 5-a,piridin t /J. Org.Chem. 40, 1210 (1975)/ 625 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot lehűtjük -75 °-ra és nitrogéngáz alatt 175 ml 2,4n hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -53 ® alatt tartjuk. Az 5-/lítio-metil/-imidazo(l,5-a)piridin-oldatot ismét lehűtjük -75 ’-ra, gyorsan 125 ml tetrahidrofuránban oldott 121,8 g 5-bróm-l, 1, 1-trietoxi-pentánt adunk hozzá, miközben a hőmérséklet -60 ’-ig emelkedik. A reakcióelegyet 45 perc alatt -4 °-ig hagyjuk felmelegedni és gyakorlatilag szárazra pároljuk. A, maradékot összerázzuk 500 ml dietil-éterrel. és 240 ml 3n sósavoldattal. Az éteres oldatot még 2x60 ml 3n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat 100 ml tömény ammónium-hidroxjjl-aldattal meglugosítjuk és 2x200 ml dietil-éterrel ext-raháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat nagyvákuumban desztilláljuk. 5-/5-Etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l,5-a)piridint kapunk, melynek forráspontja 180-186 V16 Pa.
2. példa g 6-/5-etoxi-karbonil-pentil/-imidazo-(1, 5-a)piridin és 100 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 2 óráig gőzfürdőben melegítjük, 10 ml etanolt adunk hozzá és 45 percig tovább melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml éterrel mossuk és az oldat pH-ját tömény sósavoldattal 5,5-re állítjuk be. A kikristályosodott terméket leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk, amely 144-147 ’-on olvad meg.
3. példa
a) 39,6 g 5-bróm-valeriánsavat 400 ml tetrahidrofulránban oldunk, az oldatot lehűtjük -78 ’-ra és lassan 93 ml 2,3n hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -65 ’-on tartjuk. A szuszpenziót 20 percig keverjük, majd egy adagban, -75 -on 5-/lítio-metil/-imidazo-(l, 5-a)piridin-oldatot /előállítva 26,9 g metil-imidazo(l, 5-a)piridinből és 93 ml 2,3n n-butil-lítium-oldatból az 1. példa szerint/ adunk hozzá. A reakcióelegyet -75 ’-on 2 őriig keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 15 ml 12n sósavoldattal kezeljük és vákuumban bepároljuk.
A maradékot összerázzuk vízzel és inetilén-kloriddal, miután a pH-Ι nátrium-karbonáttal 10-re állítottuk be. A vizes oldatot kloroformmal tovább mossuk, 12n sósav-oldattal pH 1-re állítjuk be é3 újra éterrel és toluollal mossuk. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,5-re állítjuk be és kloroformmal extrahálva nyers 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. A savat 30 ml acetonitrilben oldva 20 ml 5n sósavoldattal kezeljük. 25 ml dietil-éter hozzáadása után kristályos 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)-piridin-hidrokloridot kapunk, amely 201-204 ’-on olvad meg. Az 5-/5-karboxi-pentil-imidazo(l, 5-a)piridint (2. példa) a metanolos oldat híg nátronlúggal való semlegesítése (pH 5) után kapjuk meg.
b) 6-Bróra-hexánsavból kiindulva hasonló módon állítjuk elő az 5-/6-karboxi-hexil/~ -imidazo(l, 5-a)-piridint; olvadáspont 137— -139 .
c) Hasonlóan állítjuk elő az 5-/7-karboxi-heptil/-imidazo(l, 5-a)piridint is 7-bróm-heptánsavból kiindulva; olvadáspont 97-101».
4. példa g 5-/5-klór-pentil/-imídazo(l, 5-a)piridin, 21,7 g kálium-cianid és 3 g dibenzo-18-koronaéter-6 500 ml acetonitrillel készült oldatát 20 óráig visszafolyatés közben forraljuk. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot összerázzuk vízzel és metilén-kloriddal és a metilén-kloridos kivonatot szárazra pároljuk. A maradék éteres oldatát etanolos sósavoldattal kezelve 5-/5-cia'io-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk, amely 178-180 ’-on olvad meg.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 1 bróiii-4-klór-butánt 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 5-/lílio-inelil/-iniidnzo(l, 5-a)piridin-oldathoz /előállítva az 1. példa szerint 22 g 5-metil-imidazo(l, 5-a)piridinből és 80 ml 2,3n hexános n-butil-lítium-oldatból/ adjuk, miközben a hőmérsékletet -50 ’-on tartjuk. A reakcióelegyet 2-3 óráig -50 ’-on keverjük, szobahőmérsékletre felmelegítjük, éjszakán át keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldva vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 5-/5-Klór-pentil/-imÍdazo(l, 5-a)FÍridint kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
-1021
5. példa
A 4. példában leírt eljárással 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a,piridint 5-/4-ciano-butil/-imidazo(l, 5-a)piridinnó alakítunk át. Olvadáspont 72-77 °.
6. példa
A 4. példában leírt eljárással 3, 5-dimetil-imidazo(l, 5-a)piridint /J. Hét. Chem. 3, 33 (1966)/ 5-/5-klór-pentil/-3-metil-iraidazo(l, 5-a)piridinné alakítunk át. Olvadáspont 98-104 °. A 4. példában leirt körülmények között kálium-cianiddal reagáltatva 5-/5-ciano-pentil/-3-metil-imidazo{l, 5-a)piridint kapunk, amelyet hidrobromidsóvá alakítunk él a szabad bázist acetonitrilben oldva és az oldatot etanolos hidrogán-bromid-oldattal megsavanyitva. A kapott 5-/5-ciano-penlil/-3-metÍl-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrobromid 215-220 ’-on olvad meg.
7. példa g 5-/5-ciano-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint 100 ml metanolban és 50 ml 45%os vizes kélium-hidroxid-oldatban oldunk és viaszai olyatás közben 48 óráig forraljuk. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A lúgos oldatot etil-acetáttal mossuk és tömény sósavoldattal pH 5,5-6 értékig megsavanyitjuk.
A kikristályosodott savat elválasztjuk és etanolból átkristályosítjuk. A 2. példában előállított termékhez, vagyis 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridinhez jutunk, amely 142-145 °-on olvad meg. További átkristályositás után az olvadáspont 144-147 °ig emelkedik.
8. példa
5-/4-Ciano-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint a 7. példa szerint hidrolizálva 5-/4-karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 161-163 gyében oldunk és az oldathoz 10 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez ezután 5 ml etanolt adunk és pH-értékét In nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be.
A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizel adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. Λ kapott terméket éterből kristályosítjuk és acctonitrilből átkristélyosítjuk. 5-/5-Karbamoil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridinl kapunk; olvadáspont 131-132
II, példa
3,9 g 5-/5-etoxi-karbonil-pentil/-iraidazo(l, 5-a)piridinl 40 ml n-butanolban oldunk, az oldatot metil-aminnal telítjük és nyomásálló edényben 56 óráig gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott terméket először éterből, majd etilacetét/éter (1+1) elegyből átkristélyosítjuk. 5-[5-/N-Metil-karbamoil/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridinl kapunk, amely 118-122 ’-on olvad meg.
12. példa
2,45 g 5-[5-/N-melil-karbamoil-pentill-imidazo(l, 5-a)piridint 25ml dimetil-forniamidban oldunk és az oldathoz 0,011 mól nátrium-hidridel /előállítása: ásványolajjal készült 50%-os nálrium-hidrid-diszperzió 0,53 g-jét hexánnal mossuk/ adunk, majd gőzfürdőn rövid ideig melegítjük. A lehűlt sárga oldathoz 1,56 g metil-jodidol adunk. A keverékei szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük és először 150 ml etil-acetát/éter (1 + 1) eleggyel, majd 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített, bepárolt kivonatokat 100 ml éterben oldjuk és 20 ml etanolos sóeavoldattal kezeljük. A csapadékként kapott sót elválasztjuk és először 50 ml acetonitril/etil-acetát (1+1) elegyből, majd 30 mi etanol/éter (1+1) elegyből átkristályosítjuk. 5- [5-/N, N-Dimetil-karbnmoil/-penti]]-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 166-171 «.
9. példa
5-/5-Ciano-pentil/-3-metil-imidazo(l, 5-a)piridint a 7. példa szerint hidrolizálva 5-/5-karboxi-penlil/-3-metil-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 170-173
10. példa g 5-/5-ciano-pentil/-3-metil-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot 20 ml etanol és 5 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat ele13. példa
1,0 g 5-/5-karboxi-penlil-iniidazo( 1, 5-ajpiridint 5 ml telrahidrofuránban szuszpendálunk. Keverés közben a szuszpenzióhoz először 2,35 g trimetil-boratol, majd lassan 1,0 ml (0,01 mól) borán-metil-szulfid-komplexet adunk. A reakciókeverékei 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és a reakciót 2,6 ml metanol, 9,5 ml víz és 2 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján leállítjuk. A keveréket 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, 50 ml vízzel
-1123 hígítjuk és 2x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml éterben 4 ml 5n sósavoldattal kezeljük. 5-/6-Hidroxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 174-179 °.
14. példa
11,1 g l-tetrahidropiranil-oxi-8-bróm-oktánt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -70 °-on 5-/lítio-metil/-imidazo(l, 5-a)piridin-oldathoz /előállítva az 1. példa szerint 5 g metil-imidazo(l, 5-a)piridinből és 17,7 ml 2,3n hexánoa n-butil-lítium-oldatból/ adjuk. A keveréket 1 óráig -70 °on, majd hűtés nélkül éjszakán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml 4n sósavoldatban oldjuk, az oldatot 2x100 ml éterrel mossuk, 75 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatlal meglugosítjuk és 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot szárazra pároljuk. A maradékot átérés sósavoldattal hidroklorideóvá alakítjuk át és etanol/óter elegyből átkriBtályosítjuk. 5-/9-Hidroxi-nonil/-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk, amely 150-153 ’-on olvad meg.
15. példa
a) 2,7 g 5-/6-karboxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridint 120 ml etanol és 30 ml tömény sósavoldat elegyében oldunk és 3.10s Pa nyomáson 1 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A keveréket a katalizátorról leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol/éter elegyből átkrietályosítjuk. 5-/6-Karboxi-hexil/-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk, amely 150-154 ’-on olvad meg.
b) hasonló módon kapunk 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin hidrogénezése utján 5-/5-karboxi-pentil/-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot; olvadáspont 146-150 °.
c) 5-/4-Karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridinból kiindulva hasonló módon állítunk elő 5-/4-karboxi-butil/-5, 6, 7, 8—tetrahidroimidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot, amely 120-123 °-on olvad meg.
16. példa
2,3 g /0,011 mól/ 5-bróm-3, 3-dimetil-pentán-savat /J. Org. Chem. 44, 1258 (1979)/ 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és nitrogénatmoszféróban -70 °-ra lehűtjük, majd 5,05 ml 2,4n hexánoe n-butil-lítium-oldatol csepegtetünk hozzá. A hozzáadás befejezése után hexános 5-/litio-metil/-imidazo(l, 5-a)piridin-oldatot /előállítva 1,32 g 5-metil-imidazo( 1, 5-a)piridinból és 2,4n hexánoe n-butil-Iítium-oldalból/ adunk hozzá egy adagban. A keveréket éjszakán ál szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet 50 ml vízzel higlLjuk, 10 g nátrium-karbonátot adunk hozzá és a lúgos oldatot 3x75 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 12n sósavoldattal pH 2-ig megsavanyítjuk és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Végül a vizes fázis pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk be és 200 ml etil-acetát/éter (1+1) eleggyel extraháljuk. Λ kivonatokat megszorítjuk és bepároljuk. A kapóit sárga olajat 50 ml etanol/éter (1+1) elegyből átkristályosltjuk. 5-/5-Karboxi-4, 4-dimetil-pentil/-iniidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 124-129
17. példa
Erős keverés közben 1,9 g jódkristályt adunk 1,16 g 5/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin és 1,68 g nátrium-karbonát 10 ml vízzel és 1 ml etanollal készült oldatához. A jód nagy részének feloldása céljából további 4 ml etanolt adunk a keverékhez és még 45. jaercig keverjük. A reakciókeveréket 12 ml vízzel hígítjuk és pH 8-nál /szükség esetén nétrium-hidrogén-karbonát hozzáadása mellett/ metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, aktív szénnel tisztítjuk és 2n sósavoldattal pH 4,5re beállítjuk. A csapadékot elválasztjuk, szárítjuk és metanol/éter elegyből átkristályositjuk 163-165 °-on olvadó 1 jód-5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
18. példa
000 tabletta előállítása egyenként 10 mg 2. példa szerint előállított hatóanyag- tartalommal:
Alkotórészek
5-/5-Karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin 100 g
Tejcukor 1157 g
Kukoricakeményitő 75 g
Polietilénglikol 6000 75 g
Sikpor 5 g
Magnézium-sztearát 18 g
Tisztított víz elegendő mennyiség
Eljárás:
A poralakú alkotórészeket 0,6 min lyukbóségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, slkporral, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével alknlmus keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziói a
-1225 polietilénglikol 150 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához adjuk. A kapott pépet hozzáadjuk a porokhoz és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumokat éjszakán át 35 °on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán álnyomjuk és 6,4 mm átmérőjű, törési vájattal ellátott tablettákká préseljük.
19. példa
000 kapszula előállítása egyenként 25 mg 3b példa szerint előállított hatóanyag-tartalommal:
l
Alkotórészek:
l-/6-Karboxi-hexil/-imidazo
-(1, 5-a)piridin 250 g
Tejcukor 1800 g
Slkpor 100 g
Eljárás:
A poralakú alkotórészeket 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a síkporral, majd a tejcukorral alkalmas keverőben elkeverjük. 3. sz. kapszulákat töltőgép segítségével megtöltünk a kapott keverék 215 mg-jával.
Hasonló módon állítunk elő olyan tablettákat és kemény zselatinkapszulákat is, amelyek más példákban előállított hatóanyagot tartalmaznak.
21. példa
4,0 g 5-metil-imidazo(l, 5-a)piridint és
4,9 g tetrametil-etilón-diamint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogénatmoszférában lehűtjük 0 °-ra és cseppenként hozzáadunk 26,5 ml l,6n hexános n-butil-lltium-oldatot, miközben a hőmérsékletet 2 0 alatt tartjuk. 30 perc múlva a fenti oldatot nitrogénatmoszférában, 45 perc alatt 5-bróm-valero-nitril (4,86 g) 80 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatához adjuk. Az oldószert 15 perc múlva lepároljuk és a maradékot összerázzuk vízzel és etil-acetáttal. A szerves fázist 3x15 ml 2n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepéroljuk és kromatografáljuk (szilikagél, etilacetát). 5-/5-Ciano-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
20. példa g 5-/4-etoxi-karbonil-butll/-3-etil-tio-imidazo(l, 5-a)piridint 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz körülbelül 5 g Raney-nikkelt adunk. Az oldatot 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A Raney-nikkelt leszűrjük, és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrlelet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nehéz olaj alakjában kapoLt terméket oszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk és éter/hexán (3+1) eleggyel eluáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 5-/4-Etoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk sárga olaj alakjában.
NMR (mágneses magrezonancia sprektum) (CDCb): 1,25 /t, 3H, 4,15 /q, 211/, 8,1 /β, IH/.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
17,8 g 3-etil-tio-imÍdazo(l, 5-a)piridinl 200 ml vízmentes telrahidrofuránban oldunk és az oldatot lehűtjük -70 ’-ra. 15 perc alatt cseppenként, keverés közben 1,6 molos hexános n-butil-lítium-oldatot (80 ml) adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig -70 ’-on keverjük. A keverékhez cseppenként 75 ml telrahidrofuránban oldott 20 g 4-bróm-pentánsav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet -10 °ra hagyjuk felmelegedni, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óráig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 400 ml dietil-étert és 400 ml 4n eósavoldatot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és az éteres rétegei vízzel mossuk. Az egyesített vizes kivonatokat 3x200 ml éterrel extrahéljuk. Az éteres kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Nyerstermékként nehéz olajat kapunk, melyet szilikagéloszlapon kromatograf álunk és pentán/dietil-éter (4+1) eleggyel eluélunk. Az oldószert lepároljuk és a terméket desztilláljuk. 3-Etil-tio-5-/4-etoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)plridint kapunk; forráspont 170 °/40 Pa.
NMR (CDCb): 1,25 /1, 3H/, 1,30 /t, 3H/, 3, 5 /q, 2H/, 4,15 /q, 2H/.
22. példa g 5-[5-etoxi-karbonil-5-/fenil-szulfinil/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridint 50 ml xilolban oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A xilolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 15 ml dielil-éterben oldjuk és szili— kagélen kromatografáljuk. A terméket diétái— éter/etil-acetát (2+1) eleggyel eluáljuk. Az oldószer lepárlása után 5-/5-etoxi-karboniI-pent-4-enil/-imidazo( 1, 5-n)piridint kapunk olaj alakjában.
NMR (CDCb): 1,29 /1, 3H/, 4,25 /q, ZH/, 5,38 /d, IH/.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
0,96 g nátrium-hidrid és 50 ml diinetil-formaraid jéghideg, mágneses keverövel kevert szuszpenziójához cseppenként, 15 perc alatt 3,92 g 2-/fenil-tio/-ecetsav-ctil-észtert adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2
-1327 óráig keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük 5 ’-ra. A szuszpenzióhoz l óra alatt cseppenkénl 4,16 g 5-/klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint adunk. Ezután az elegyhez 3,2 g nátrium-jód időt adunk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet 150 ml jeges vízbe öntjük és 3x100 ml dietil-éter/ etil-acetát (1+1) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 3x50 ml In sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes kivonatokat egyesítjük, ammónium-hidroxiddal meglugosítjuk és 3x50 ml dietil-éter/etil-acetát (1+1) eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk és dietil-óterrel eluáljuk. Az oldószer lepárlása után 5-[5-etoxi-karbonil-5-/fenil-tio/-pentil)-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk nehéz olaj alakjában.
NMR (CDCb): 3,3-3,8 (ÍH).
IR (infravörös sprektum): 1720 cm*1.
3,8 g 5-r5-etoxi-karbonil-5-/fenil-tio/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridinl 100 ml metanolban oldunk, az oldathoz 2,8 g nátrium-melaperjodátot adunk ás az elegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 150 ml vízben felvesszük. 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x50 ml In sósavoldattal extraháljuk, a vizes kivonatot ammónium-hidroxiddal meglugositjuk és újra 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk és etil-acetát/dietil-éter (1+1) eleggyel eluáljuk. Bepárlás után 5-Γ5-etoxi-karbonil-5-/fenil-szulfiníl/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk olaj alakjában.
IR: 1720, 1040 cm1.
23. példa
300 mg 5-/5-etoxi-karbonil-pent-4-enil/-imidazo(l, 5-a)piridint 20 ml metanolban oldunk, az oldathoz 5 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a keveréket 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk ée a vizes maradékhoz további 5 ml vizet adunk. Az elegyet 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A lúgos vizes réteget ezután pH 5-re állítjuk be és 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük ée csökkentett nyomáson bepároljuk. 5-/5-Karboxi-pent-4-enil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk, amely 142-144 ’-on olvad meg.
21. példa
2,75 g 5-/5-foriiiil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint 180 ml kloroformban oldunk, az oldathoz 6,5 g eloxi-karbonil-metiién-lrifenil-foszforánt adunk és a keveréket 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 5-/7-Stoxi-karbonil-hept-6-enil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk olaj alakjában.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4,9 g 5-/5-metoxi-karbonil-penti]/-imidazo(l, 5-a)piridint (előállítva a 2. példában kapott 5-/5-karboxi-penlil-iniidazo(l, 5-a)piridin diazo-metánnal való észterezésével metilón-kloridban/ 140 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot lehűtjük -60 ’-ra és 20 perc alatt cseppenként 40 ml 1,75 molos hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 percig -60 ’-on keverjük, majd a reakció leállítása céljából 10 ml metanolt és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, a metilén-kloridos réteget elválasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 5-/5-Formil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk olaj alakjában.
NMR (CDCb): 9,7 /m, 111/.
IR (nietilén-klorid): 1710 cm'1.
25. példa
2,8 g 5-/7-etoxi-karbonil-hept-6-eriil/-imidazo(l, 5-a)piridint metanolban oldunk, 15 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk ée az oldal pH-ját In sósavoldaltal 7-re állítjuk be. Az oldatot 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 5-/7-karboxi-hept-6-enil/-imidazo( 1, 5-a)piridin olvadáspontja 110-111 ».
26. példa
150 mg 5-/5-karboxÍ-pent-4-enil/-imidíizo(l, 5-a)piridint 7 ml metanolban oldunk és 100 mg 107.-os Pd/C katalizátort adunk hozzá. A reakciókeverékei 3 óráig légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 144-147 ’-on olvadó 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk, amely azonos a 2. példa termékével.
-1429
27. példa
180 mg 5-/7-karboxi-hept-6-enil/-imidazo(l, 5-a)piridint 30 ml metanolban oldunk. 200 mg 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá és a keveréket 3 óráig légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A 69-71 ’-on olvadó termék 5-/7-karboxi-heptil/-imidazo(l, 5-a)piridin (a 3c. példa vegyülete) és 5-/7-karboxi-heptil/-5, 6, 7, 8-tetrahidro-iraidazo(l, 5-a)píridin keverékéből áll.
28. példa
0,1 g 2-amino-metil-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint 0,6 ml hangyasavban oldva 18 óráig 90 ’-on melegítünk. Az elegyet lehűtjük 0 ’-ra, telített vizes ammónium-hidroxid-oldaltal meglugosítjuk és 4x10 ml metilen-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2-/N-Formil-amino-metil/-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint kapunk, amely 43-45 °-on olvad meg. E vegyületet 1 ml toluolban újra feloldjuk és 17 óráig 90 °-on 75 mg foszforil-(tri)kloriddal melegítjük. A foszforil-(tri)klorid feleslegét toluollal lepároljuk, a maradékot telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, 4x15 ml melilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfál felett szárítjuk. Bepárlás után olajai kapunk, amely kromatografálás (szilikagél, etil-acetát) után olaj alakú 8-/4-metoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridinből áll.
Rf = 0,29
NMR (CDCb): 3,70 /s, 3H/, 6,50 /d, 2H/, 7,43 /s, 1H/, 7,83 t, 1H/, 8,22 /s, 1H/.
IR (metilén-klorid): 1725 cm1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
7,9 g 3-bróm-piridint, 7,15 g 4-pentánsav-metil-észtert, 0,11 g palládium-acetátot és 0,6 g tri-o-tolil-foszfint 50 ml trietil-aminban oldva 24 óráig argongáz alatt viszszafolyatás közben forralunk és az oldószert lepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml metilén-kloridban ós 3x40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megezárítjuk és bepéroljuk. 3-(4-Metoxi-karbonil-but-l-enil)-piridint kapunk színtelen folyadék alakjában.
NMR (CDCb): 3,72 /s, 3H/, 6,40 /s, 1H/
IR (film): 1725 cm1.
9,5 g 3-/4-metoxi-karbonil-but-l-enil/-piridint 100 ml metanolban oldva 0,5 g 5%os Pd/C katalizátorral 3,5 óráig 3.10’ Pa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után 3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint kapunk olaj alakjában.
NMR (CDCb): 3,80 /s, 3H/
IR (metilén-klorid): 1730 cm1.
10,81 g 3-/4-mctoxi-karbonil-butil-piridinhez csepponként, a reakcióelegy hőméi— sémidét 80-85 ’-on tartva 8,3 ml 40%-os perecatsavat adunk. Ezután a hőmérsékletei. 30 °—ig hagyjuk csökkenni és a fölös perecetsavat vizes nátrium-szulfii-oldattal elbontjuk. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot felvesszük 50 ml metilén-kloridban, leszűrjük és bepároljuk. A 3-/4-meloxi-karbonil~butil/-piridin-N-oxidból álló maradékot 40 ml toluolban 90 ’-οπ 1 óráig 7,7 g dimetil-szulfáttal kezeljük és az oldószert lepároljuk. A 3-/4-meloxi-karbonil-butil/-l-metoxi-piridinium-inelil-szulfát-sót 16,7 ml jéghideg vízben és 8,3 mi In nátrium-hidroxid-oidatban oldjuk és lassan 16,7 ml jéghideg vízben oldott 11,21 g kálium— cianidot adunk hozzá, a hőmérsékletet 0 ’-on tartva. 24 óra múlva 0 ’-on 3x30 ml melilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Izomer ciano-piridinek keverékét kapjuk, melyből kromatográfiával (szilikagél, éter: pentán 3+2) szétválasztjuk a 0,56 Rr-értékű 2-ciano-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint [NMR (CDCb): 8,82 /m, 1H/1 és a 0,50 Rr-értékű 2-ciano-5-/4-nietoxi-karbonil-butil-piridint [NMR, CDCb: 8,72 /a,
1R/1.
2,40 g 2-Ciano-3-/4-meloxi-karbonil-butil/-piridint 2,4 ml tömény sósavoldatot tartalmazó 92 ml metanolban oldunk és 1,2 g 10%-os Pd/C katalizátorral 3 óráig légköri nyomáson hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás és éter/metilén-klorid elegybőí való átkristályosítás után 2-amino-metil-3-/4-moloxi-karbonil-butil/-piridin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 79-81
29. példa mg 8-/4-metoxi-karbonil-butil/-iinidazo(l, 5-a)-piridint 0,3 ml etanolban és 0,3 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, az oldatot 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, 2 ml vízzel hígítjuk és 5 ml etil-aceláttal extraháljuk. A vizes fázis pHját 6-ra állítjuk be és 4x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot megszorítjuk és bepároljuk. 8-/4-Karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 195-197 ’.
30. példa
0,20 g 2-amino-metil-5-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint 0,6 ml hangyasavban 18 óráig 90 ’-on melegítünk. Az elegyet lehűljük 0 °-ra, telített vizes ammóniuin-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. 2-/N-Formil16
-1531
-amino-met.il/-5-/4-inet.oxi-karbonil-butil/-piridint kapunk olaj alakjában (IR: 1720 és 1675 cm*), melyei 1 ml toluolban oldunk és 0,166 g foszforil-(tri)kloriddal 18 óráig 90 on melegítünk. A fölös foszforil-(lri)kloridot toluollal lepároljuk, 0 ’-on telített vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk a maradékhoz, a lúgos oldatot 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott olajat kromatografáljuk (szilikagél, etil-acelát). 6-/4-Metoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
Rr = 0,26
NMR (CDCb): 3,58 /s, 3H/, 6,45 /d, 1H/, 7,25 /d, 1H/, 7,38 /s, 1H/, 7,62 /s, 1H/, 7,94 /s, 1H/
IR (metilén-klorid): 1730 cm-1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,48 g 2-ciano~5-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint (láBd a 28. példát) 1,5 ml koncentrált sósavoldatot tartalmazó 56 ml metanolban oldunk és 0,75 g 10%-os Pd/C katalizátorral 18 óráig légköri nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát (1+1) eloggyel eluáljuk. É ter/metilén-klorid elegyből átkristályosítva 2-amino-metil-5-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint kapunk karbonátsó alakjában; olvadáspont 79-80
NMR (CDCb): 3,67 /s, 3H/, 4,24 /a, 2H/
IR (metilén-klorid): 1725 cm'1. i
31. példa mg 6-/4-metoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint 0,3 ml etanolban és 0,8 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldva 2 óráig visszafolyatás közben enyhén forralunk, az elegyet lehűtjük, 2 ml vízzel hígítjuk és 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pHját 6-ra állítjuk, be és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk és bepároljuk. 6-/4-Karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 168-171 °.
32. példa mg 2-/N-formil-amino-metil/-4-/3-mctoxi-karbonil-propil/-pÍridint 1 ml toluolban oldunk és 44 mg foszforil-(tri)kloriddal nitrogéngáz alatt 18 óráig 90 ’-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban szuszpendáljuk, 0 ’-ra lehűtjük és telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. A vizes fázist 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. 7-/3-Metoxi-karbonil-propil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk olaj alakjában, melyet preparativ vékonyrótegkromalográfiával t.iszLilunk (szilikagél, elii-acelát/melcinol 3+1).
NMR (CDCb): 3,70 /3, 311/, 6,15 /q, 111/, 7,2 /s, 1H/, 7,32 /s, 111/, 7,90 /d, 111/, 8,08 /s, 111/
IR (inctilőn-klorid): 1730 cnr*.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
Nitrogénatmoszférában 11,18 g kólium-cianidot és 1,0 g dibenzo- 18-korona-6 éteri adunk 6,68 g 4-/3-kIór-propil/-piridin (előállítva 4-/3-hidroxi-propil-piridinből) 300 ml vízmentes acetonitrillel készült oldalához. A keveréket 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot összerázzuk metilén-kloriddal és vízzel. A vizes fázist 3x100 ml metilén-kloriddal tovább extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük és bepároljuk. 4-/3-Ciano-propi]/-piridint kapunk színtelen olaj alakjában.
5,5 g 4-/3-ciano-propil/-piridin metanolos oldatán jeges hűtés közben 2 órán át hidrcgén-klorid-gázl vezetünk át és az oldathoz óvatosan 100 ml vizet adunk. Az oldatot 15 percig keverjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot telített vizes nálrium-hidrogén-karbonót-oldaltal meglugosítjuk és 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben 50 g szilikagéíen átszűrjük. 4-/3-Metoxi-karboiiíl-propil/-piridint kapunk olaj alakjában.
NMR (CDCb): 3,68 /s, 311/, 7,05-7,25 /m, 211/, 8,45-8,65 /m, 211/
IR: 1725 cm’1.
Szobából,lérsékleten 2,.> ml 40%-os perecetsaval adunk 3,20 g 4-/3-nietoxi-karbonil-propil/-piridinhcz. A keveréket 80 ’-on 1 óráig melegítjük és amikor a peroxid-próba negatív, az ecetsavat lepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml metilén-kloridban, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 4-/3-metoxi-karbonil-p~opil/-piridin-N-oxidol 12 ml toluolban
2,8 g (22,2 millimól) dimetil-szulfáttal kezeljük 80 ’-on. az oldószer lepárlása után 5,45 g 4-/3-nietoxi-karbonil-propii/-l-metoxi-piridinium-metil-szulfátot kapunk, amelyet 20 ml vízben oldott 89,75 g kálium-cianidhoz adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 0 ’-on és 3 óráig 25 ’-on keverjük, majd 30 ml nietilón-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 21 óráig állni hagyjuk majd 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk.Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A kapott piros olajat 70 g szilikagélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. 2-Ciano-4-/3-metoxi-karbonÍl-propil/-pirÍd int kapunk olaj alakjában.
-1633
NMR (CDCb): 3,67 /a, 3H/, 7,42 /d, ÍH/,
7,60 /s, ÍH/, 8,60 /d, ÍH/
ÍR (metilén-klorid): 1725 cm1.
0,83 g 2-ciano-4-/3-metoxi-karbonil-propil/-piridint 9 ml metanolban 0,4 g 10%-os 5
Pd/C katalizátor felett 3 óráig 3.10s Pa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szúrletet bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrátegkromalográfiával tisztítjuk szilikagélen metanol-etil-acetát (1+1) 10 eleggyel. 2-Amino-metil-4-/3-metoxi-karbonil-propil/-pírídint kapunk. Rí = 0,37 /etil-acetát)metanol 1+1, 1% ammónium-hidroxid/.
NMR (CDCb): 3,67 /β, 3H/, 4,15 /β, 2H/. 2-Amino-metil-4-/3-inetoxi-karbonil-pro- 15 pil/-piridint (0,11 g) 0,5 ml 97%-os hangyasavban 18 óráig 90 ’-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és 4x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A 20 szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 2-/N-Formil-amino-metil/-4-/3-metoxi-karbonil-propil/-piridint kapunk.
IR (metilén-klorid): 1735, 1685 cm'1, 25
33. példa
8,0 mg 7-/3-metoxi-karbonil-propil-3- 30 -imidazofl, 5-a)piridint (32. példa) 0,3 ml metanolban oldunk és 0,1 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 óráig 25 ’-on keverjük, bepároljuk és a maradékot 5 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 35 2 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját 2n kénaavoldattal 6-ra állítjuk be és 3x5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat nátrium-szulfát/magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-/3-Karboxi-propil/- 40 -imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
IR (CHCb): 1720 cm’1.
34. példa 45 mg 7-[4, 4-/bisz-metoxi-karbonil/-butil]-íraidazo(l, 5-a)piridint 0,8 ml In nátrium-hidroxid-oldatban és 0,5 ml etanolban oldunk és az oldatot 2 óráig visszafolya- 50 tás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékhoz 0,8 ml in sósavoldatot adunk. A vizet lepároljuk, a maradékot 3 ml xilolban oldjuk és 4 óráig 137 ’-on melegítjük. A xiiolt lepároljuk és a maradékot 2 ml 55 In nátrium-hidroxid-oldatban vesszük fel. A vizes fázist 5 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az oldat pH-ját 6-ra állítjuk be, 3x15 ml kloroformmal újra extraháljuk és a kivonatot bepároljuk. 158-161 ’-on olvadó 7-/4- θθ karboxi-butil/-imidazod> 5-a)piridint kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A fentebb leírt eljárásokkal (például 28. éa 32. példa) 4-/3-klór-propil/-piridint 4-/3-klór-propil/-2-ciano-piridinné alakítunk át.
NMR (CDCb): 3,56 /t, ZH/, 7,40 /d, 111/, 7,57 /s, ÍH/, 8,60 /d, ÍH/.
0,83 ml borán-dimetil-szulfidot (7,7 millimól) 7 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan 1,24 g (6,9 millimól) 4-/3-klór-propil/-2-ciano-piridin 7 ml tetrahidrofuránnal készült, visszafolyatás közben forralt oldatához edjuk, miközben dímetil-szulfidot desztillálunk le. A hozzáadás megtörténte után a keveréket 15 percig visszafolyatáe közben forraljuk, lehűtjük 30 ’-ra és 6n sósavoldatot adunk hozzá. A hidrogéngázképzódéB megszűnése után a keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 0 ’-ra, szilárd nátrium-karbonáttal telitjük és 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A ezervee kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 10 g szilikagélen (etil-acetát-metanol 1+1) átszűrjük. Sárga olaj alakjában 2-amino-metil-4-/3-klór-propil/-piridint kapunk.
NMR (CDCb): 3,55 /t, 2H/, 4,20 /s, 2H/.
0,47 g 2-amino-metil-4-/3-klór-propil/-piridint 1 ml hangyasavijan oldva 18 óráig 90 ’-on melegítünk, lehűtjük 0 ’-ra és telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugositjuk. Metilén-kloriddal (3x10 ml) extrahálva, magnézium-szulfát felett szárítva és bepároíva 2-/N-formil-amino~raetil/-4-/3-klór-propil/-piridint kapunk (IR: 1674 cm'1). Az utóbbit 0,75 g foszforil-(tri)kloridban 15 óráig 90 ’-on melegítjük. A fo8zforil-(tri)klorid feleslegét toluollal lepároljuk, a maradékot 15 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, lehűtjük 0 ’-ra ée telített ammónium-hidroxid-oldattsl meglugosítjuk. 4x15 ml metilón-kloriddal extrahálva, nátrium-Bzulfát felett szárítva és rétegkromatográfiával tisztítva (szilikagél, etil-acetát) a maradék 7-/3-klör-propil/-imidazo(l, 5-a)piridinből áll (Rí - 0,24, etil-acetát) gumiszerű anyag formájában.
NMR (CDCb): 3,58 /t, 211/, 6,42 /q, ÍH/, 7,21 /s, ÍH/·, 7,32 /s, ÍH/, 7,88 /d, ÍH/, 8,07 /a, I V.
mg 7-/3-klór-propil/-imidazo(l, 5-a)piridint 0,14 g malonsav-dimetil-észtert és 144 mg kálium-karbonátot 2 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 9 óráig 80-90 ’-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, n maradékot felvesszük 10 ml vízben és 2x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat 2x10 ml 2n sósavoldattal mossuk. A vizes kivonatokat szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk, 3x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárol18
-1735 juk. 7—[4, 4-/Bisz-metoxi-karbonil/-butil]-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
NMR (CDCla): 3,40 /a, 6H/, 6,06 /d, 1H/ IR (metilén-klorid): 1725 cm1.
35. példa
0,60 g 5—[5, 5-/bisz-etoxi-karbonil/~ -pentil]-imidazo(l, 5-a)piridint 6,5 ml In nátrium-hidroxid-oldat és 4 ml metanol elegyóben oldunk és az oldatot 2 óráig visezafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradókhoz 6,5 ml In eósavoldatot adunk. A vizet lepároljuk és a kapott 5-[5, 5-/bisz-karboxi/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridint 25 ml xilolban 4 óráig 137 °-on melegítjük. A xilolt 16 ml In nátrium-hidroxid-oldattal helyettesítjük. A vizes fázist 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, pH 6-ig megsavanyítjuk, újra extraháljuk 3x40 ml kloroformmal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 146-147 °-on olvadó 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (a 2. példa vegyülete).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,42 g 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint, 1,34 g malonsav-dietil-észtert és 1,15 g kálium-karbonátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot nitorgéngáz alatt 80-90 °-on melegít 10 órán át. A oldószert lepároljuk és a maradékot felvesszük 50 ml vízben. A vizes fázist 3x40 ml etil— -acetáttal extraháljuk. A kivonatot 2n sósavoldattal (3x10 ml) mossuk. A vizes fázist szilárd nátrium-karbonáttal meglugosítjuk, 3x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5—[5, 5-Biaz-etoxi-karbonil/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 59-61 °.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint a 4. példa szerint állítjuk elő a kiindulási anyag előállítására leírt eljárás segítségével, reagensként l-bróm-4-klór-bután helyett l-bróm-3-klór-propánl használva.
36. példa
Nitrogéngéz alatt, 25 °-on 10 ml N, N-dimetil-forraainidban oldott 123 mg 5-/6-hidroxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridinhez 0,94 g szilárd állapotú piridinium-dikromátot adunk. Az oldatot 6 óráig keverjük, 150 ml vízbe öntjük és 5x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázist pH 6-ig megeavanyítjuk, metilén-kloriddal exlraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát/magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 145-146 -on olvadó 5-/5-karboxi-pentil/-imida36 zo(l, 5-a)piridinl kapunk (2. példa vegyülete).
37. példa
427 g 5-metil-iinidazo( 1, 5-a)piridinl /J. Org. Chem. 40, 1210 (1975)/ bemérünk egy 12 literes, mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt, nitrogéngázznl megtöltött lombikba. Hozzáadunk 3 liter vízmentes tetrahidrofuránt és a kapott oldatot szárazjég/aceton fürdőben -65 ’-ra lehűtjük. Az oldathoz nitrogéngázatmoezfórában 2,4n hexános n-bulil-lltium-oldatot (1 mól) adunk egy adagban. A hőmérséklet -32 ’-ig emelkedik. A keveréket isinél lehűtjük -50 ’-ra és hasonló módon további mól n-butil-líliumot adunk hozzá. A hőmérséklet újra emelkedik és -50 ’-ra való lehűtés után a keverékhez egy harmadik mól n-butil-lítiumot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, miközben a hőmérséklet lecsökken -65 ’-ra. A kevert oldathoz ezután a lehető leggyorsabban 606,9 g 5-bróm-l, 1, l-t.rietoxi-pentán 500 ml telrahidrofuránnal készült hideg (-67 ’) oldatát adjuk, miközben a hőmérséklet -25 ’-ig emelkedik. A reakcióelegyet felmelegitjük -15 ’-ra, 2 óráig keverjük, 50 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldószer főrészét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 2 liter dielil-éterben, hozzáadunk 100 ml ecetsavat és 100 ml 12n sósavoldatot és lehűtjük 0 ’-ra. 15-20 perc múlva a keverékhez 1 liter jéghideg 7,5n amménium-hidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-jét ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be és ismét 500 ml dielil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat híg nátrium-klorid-oldattal mossuk és a pH-t kálium-hidroxiddal 13-14-re állítjuk be. Az éteres kivonatokat aktív szénnel és magnézium-szulfáttal kezeljük. A keveréket leszűrjük és bepároljuk. Sötét olajat kapunk, melyet 266,6 Pa nyomáson szárítunk. Az olajat nagyvákuumban desztilláljuk. 5-/5-Etoxi-karbonil-penul/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (1. példa vegyülete); forráspont 220 n/26,66 Pa.
A kiindulási anyagként használt 5-bróm-1, 1, 1-trietoxi-pentánt a következőképpen állítjuk elő;
1200 g 5-bróm-valeronitrilt nitrogéugáz alatt 5 literes háromnyakű lombikba mérünk be. A lombikot jeges fürdőbe állítjuk és lassan 287 g hidrogén-klorig-gázt vezetünk bele. /. reakcióelegyet ezután 3200 ml dietil-éterrel hígítjuk és éjszakán át 4 ’-on keverjük. A kapott szuszpenziót szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük -30 ’-ra. A képződött szilárd anyagot elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuum-exszikkátorban kálíum-hidroxid és foszfor-penlaoxid felelt 3 napig szárítjuk. 5-Bróm-imido-valeriánsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, mell
-1837 lyet a következő műveletben további tisztítás nélkül használunk.
5-Bróm-imido-valeriánsav-etil-ószter-hidrokloridot (556 g) nitrogéngáz alatt mechanikus keverővei ellátott, 12 literes lombikba mérünk be. 836 g vízmentes etanol hozzáadása után a reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, miközben áttetsző oldatot kapunk. A lombikhoz 3700 ml dietil-étert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az oldatot lehűtjük -30 ’-ra és a képződött ammónium-kloridot leszűrjük. A szűrletet forgó vákuumlepárló készülékben szárazra pároljuk. A maradékot nagyvákuumban (26,66 Pa) desztilláljuk 12 cm-es frakcionáló oszlopot használva. A körülbelül 7-82’-on átdesztilláló főfrakciót felfogjuk és 46 cm-es oszlopon újradesztilláljuk. 5-Bróm-l, 1, 1-trietoxi-pentánt kapunk; forráspont 60-62 °/26,64 Pa.
Az 5-/5-etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint 2-/N-formil-amino-metil/-6-/5-etoxi-karbonil-pentil/-piridinből is előállíthatjuk a 28, 30 és 32. példában leírt gyűrűzáró eljárással.
38. példa
1091 g 5-/5-etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint nitrogéngáz alatt 12 literes gömblombikba mérünk be és keverés közben 420 ml 95%-os etanolt adunk hozzá. Keverés közben ezután egy részletben 2100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez. A keveréket 20 percig 70 ’-on melegítjük. A kapott oldatot még 2 óráig melegítjük. Ismét 21 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a melegítést 40 percig folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 12n sósavoldatot (30 ml) adunk hozzá és az etanolt csökkentett nyomáson részlegesen lepároljuk. A kapott oldatot 1700 ml dietil-éterrel mossuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, szűrjük és ecetsavval megBavanyítjuk. Az éjszakán át 4 ’-on kikristályosodott terméket elválasztjuk és vízzel, majd 1000 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin olvadáspontja 146-148 0 és azonos a 2. példa termékével.
39. példa
0,35 g 5-/6-oxo-heptil/-imidazo(l, 5-a)piridint 10 ml dioxánban oldunk éa az oldatot erős keverés közben 22-25 ’-on (szükség esetén jégfürdővel hütve) 3 ml vizes nátrium-hipobromit-oldathoz (5,2 millimól) adjuk. 3 óra múlva a fölös nátrium-hipobromitot nátrium-hidrogénszulfittal elbontjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml 0,5n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, 2x5 ml éterrel extraháljuk és tömény kénsavoldattal pH-ját 6-ra állítjuk be. 3x10 ml metilón-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát és mugnéziuin-szulfál keverékével szárítjuk. Bepárlés után 5-/5-karboxi-pentil/-imi~ dazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke).
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 5-/4-klór-bulil/-iniidazo( 1, 5-a) piridint elil-acetattal kezelünk nátrium-hidrid jelenlétében, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal hidrolízist hajtunk végre.
40. példa
Nitrogénalmoszférában 36,1 mg (1,5 millimol) magnéziumforgács és 313 mg 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridin keverékéhez 0,2 ml vízmentes tetrahidrofuránban egy jódkrietályl adunk. A magnéziumforgács feloldódása után további 2 ml vízmentes tetrahidrofuránl és 0,43 g bróm-ecetsav-etil-észtert adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 25 ’-ra, 20 ml elil-acetattal hígítjuk és 2x10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. 5-/5-Eloxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridinl kapunk olaj alakjában. Az olajat 10 ml metanol és 5 ml In nétrium-hidroxid-oldal elegyében 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt lepóroljuk ób a maradékot 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot 10 ml etil-acelállal mossuk és pll-jét tömény sósavoldaltal 6-ra állítjuk be. 5x10 ml metilén-kloriddal exlrnhálvn, nátrium-szulfát/magnéziuin-szulfát keverék felett szárítva és bepárolva 5-/5-karboxi-penlil/~ ~imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke).
•ÍI. példa
36,5 g magnéziumforgács és 313 mg 5--/5-klór-pentil/-imidazo( 1, 5-a)piridin keverékéhez 0,2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogéngáz alatt egy jódkristályt adunk. A magnéziumforgács feloldódása után további 2 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz, majd lehűtjük -5 ’-ra és erős keverés közben 30 percen át száraz szén-dioxid-gázt vezetünk bele. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml 25%-os kénsavoldatban oldjuk. Az oldatot 5 ml éterrel mossuk, pH 6ig megsavanyítjuk és 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett Bzáritjuk és bopároljuk. 5-/5-Karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk ÍZ. példa terméke).
42. példa
0,52 g 5-/6-karboxi-6-oxo-hexil/-imidnzo(l, 5-a)piridin és 0,5 g üvegpor keverékét
-1939 fokozatosan 240 °-ig melegítjük. A reakciókeveréket 1 óráig 240 ’-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A maradékot raetilén-kloridban felvesszük és a szilárd anyagot leszűrjük. Bepárlás és álkrislályositás után 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5-/5-Klór-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint dimetil-formamidban oldunk, 2-etoxi-karbonil-1,3-ditiánt ás nátrium-hidridet adunk hozzá, majd vizes acetonban N-bróm-ezukcinimiddel kezeljük és híg nétrium-hidroxid-oldattal hidrolízáljuk. 5-/6-Karboxi-6-oxo-hexil/-imidazoíl, 5-a)piridint kapunk.
43. példa
0,22 g 5-/4-karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint és 0,2 g oxalil-kloridot 10 ml kloroformban oldva 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 15 ml frissen desztillált vízmentes dioxánban oldjuk. Lehűtve 0 ’-ra vagy e hőmérséklet alá az oldatot ekvimolóris éteres diazo-metán-oldathoz adjuk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az étert óvatosan lepároljuk. A kapott diazovegyület oldatához 1 ml 0,84 molos nátrium-tloszulfátban oldott 0,14 g ezüat-oxidot adunk. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük és részletekben további ezüst-oxid mennyiséget (0,14 g) adunk hozzá. A keveréket 1 óráig 50 ’-on keverjük, lehűtjük, szűrjük és 1%-oe vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist tömény kénsavoldattal megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5-/5-Karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke).
44. példa
4,1 g 5-/5-hidroxi-pentil/-imidazo{ 1, 5-ajpiridin, 1,5 ml víz, 1,7 g nikkel-karbonil, 0,5 g nikkel-klorid-hexahidrát és 0,3 ml tömény sósavoldat keverékét szénmonoxid-gáz alatt 10 órán át nagy nyomáson melegítjük, majd az illékony anyagokat lepároljuk. A visszamaradt vizes fázist 5 ml éterrel mossuk, 6n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re állítjuk be és ismét 10 ml éterrel extraháljuk. pH 6-ig megsavanyltva, metilón-kloriddal extrahálva, bepárolva és kloroform/éter elegyből átkristályosítva 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo( 1, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke).
Hasonló módon 5-/4-pentenil/-imidazo(l, 5-a)piridint nikkel-karbonillal kezelve is 5-/5-karboxi-pentíI/-ímidazo(l, 5-a)piridínt kapunk.
45. példa
0,34 g ezüst-nitrát 10 ml vízzel készülL oldatát és 0,2 g 5-/5-formil-pentil/-iinidazo(l, 5-a)piridin 10 ml dioxánnal készült oldatát elegyítjük egymással, pH-jót In nátrium-bidroxid-oldattal 10-re állítjuk be és 1 óráig 70-80 ’-on melegítjük. A kivált ezüstöt kovaföldön átszűrjük és a szűrlelet eredeti térfogatának felére bepároljuk. A kapott vizes bázist etil-acetáttal extraháljuk, tömény kénsavoldattal pH 6-ig megsavanyítjuk és 5x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Nátríum-Ezulfát/magnézjum-szulfét felett szárítva és bepárolva 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
A kiindulási anyagként használt 5-/5-formil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint a következőképpen állítjuk elő:
5-/6-Klór-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridint dimetil-szulfoxiddal, trietil-aininnal és ezüst-tetrafluoro-boráltal kezeljük a Tetrahedron Letlers 1974, 917 leírása szerint.
46. példa
0,456 g 5-/6, 6-diinetoxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridint 20 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatba -50 ’-on 4 órán át ózont vezetünk be. Az ózon fölöslegét nitrogéngázzal űzzük ki. Az elegyhez -78 ’-on 1 m! dimetil-szulfidot adunk és lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert lepároljuk, a maradékot felvesszük 10 ml metanolban és 10 ml In nátrium-hidroxid-oldattal 2 órán át visszafolyaLás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk, a maradékot 5 ml etil-acetáttal mossuk és tömény kénsavoldattal pH 6-ra állítjuk be. 5x10 ml metilén-kloriddal extrahálva, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítva és bcparolva 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
47. példa
1,0 g 2-/N-formil-amino-metil/-6-/5-eLcixi-karbonil-pentil/-piridint 0,25 ml foszforil-(tri)kloriddal 10 ml toluolban 15 óráig 90 ’-on melegítünk. Λ fölös foszfcril— (tri)kloridot toluollal lepároljuk. A maradékot telített ammónium-hidroxid-oldattal 0 ’on meglúgosÍtjuk és 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és kromatografáljuk (40 g szilikagél, elil-acelét). 5-/5-Etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
A kiindulási anyagot az előző példákban leírt módszerek segítségével 6-/5-etoxi-karbonil-pentil/-2-ciano-piridinűn keresztül állítjuk elő.
-2041
48. példa
Lítium-diizopropil-amid-oldatol (előállítva 1,0 g diizopropil-aminból és 6,9 ml l,6n n-butil-lltiumból) és 1,8 g hexametil-foszforamidot 50 ml tetrahidrofuránban lehűtünk 50 ’-ra és cseppenként 0,35 g propiojsaval adunk hozzá. A reakciókeveróket lassan (2 óra alatt) -15 °-ra hagyjuk felmelegedni és cseppenként, 15 perc alatt 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,04 g 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Az elegyet 100 g jégre öntjük, a vizes fázist elválasztjuk, 20 ml etil-acetáttal mossuk, tömény kénsavoldattal pH 2-re állítjuk be és ismét 20 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH 6-ra állítjuk be és 5x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk· A kivonatot nátrium-szulfát-magnézium-szulfát keverék felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5-/6-Karboxi-hex-5-inil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
49. példa
4,0 g (0,03 mól) 5-metil-imidazo(l, 5-alpiridint és 4,9 g tetrametilén-diaraint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 °-ra és cseppenként 26,5 ml l,6n n-butil-lítium-oldalot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 0 alatt tartjuk. 40 perc múlva ezt az oldatot 4-bróm-krotonsav-etil-észter (7,02 g) 90 ml lelrahidrofuránnal készült jéghideg oldatához adjuk. 15 perc múlva a reakciókeveréket fölös, telített ammónium-klorid-oldattal elbontjuk és összerázzuk 100 ml vízzel és 150 ml etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszorítjuk, szűrjük és bepéroljuk. 5-/4-Etoxi-karbonil-but-3-enil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
50. példa
4,0 g 5-metil-imidazo(l, 5-a)piridint és 4,9 g telrametilén-diamint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 °-ra és cseppenként 26,5 ml l,6n n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 0 alatt tartjuk. 40 perc múlva ezt az oldatot 10,4 g 1-tetrahidropiranil-oxi-8-bróm-okt-6-in 80 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatához adjuk. 30 perc múlva a reakciót 50 ml 2n sósavoldattal leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten még 2 óráig keverjük. A rétegekei szétválasztjuk és a vizes fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re állítjuk be. Metilén-kloriddal (3x30 ml) extrahálva, nátrium-szulfát felett szárítva, szűrve és bepárolva, majd kromatografálva (ezilikagél, etil-acetát)
5-/9-hidroxí-rion-7-inil/-iniidazo( 1, 5-a)piridint kapunk.
51. példa
150 mg 5-/4-karboxi-buta-l, 3-dienil/-imidazo(l, 5-a)piridint 9 ml metanolban oldunk és 100 mg 10%-os Pd/C katalizátort, adunk hozzá. A reakcíókeveréket légköri nyomáson 2 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldóezert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 5-/4-karboxi- butil/-imidazo(l, 5-a) azonos a 8. példában előállított vegyülettel.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 3-etil-tio-imidazo(l, 5-a)piridint Blatcher és Middlemiss, Tetrahedron Lelters 21, 2195 (1980)/ 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz cseppenként, -50 °-on 1,6 molos hexános n-butil-litium-oldatot adunk 30 perc alatt. A hozzáadás után a reakcióelegyet -50 ’-on még 45 percig keverjük és a hűtött oldathoz 10 perc alatt cseppenként 10 ml dimetil-formamidot adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 500 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromalográfiával tisztítjuk, dietil-éter/hexán (1+2) eleggyel eluálva. Az oldószert lepároljuk. 5-Formil-3-etil-tio-imÍdazo{l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 41-43 °.
200 ml izopropanolban oldott 20 g 5-formil-3-etil-tio-imidazo(l, 5-u)piridinhez körülbelül 15 g Raney-nikkelt adunk. A reakciókeveréket keverjük és 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Λ katalizátort kovafóldön át leszűrjük. A szűrlelel csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot oszlopkromatográfiával szilikagéloszlopon tisztítjuk és dietil-éter/etil-acetát (2+1) eleggyel eluáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepéroljuk. 5-Formil-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 138-140 °.
150 mg nátrium-hidrid és 25 ml toluol kevert szuszpenziójához cseppenként, 10 perc alatt 550 mg trielil-4-foszfono-krotonátot adunk. Λ reakcióelegyet hűtéssel jeges f irdőn 5 °-on tartjuk. Ezután az elegyhez 300 mg 5-formil-imidazo(l, 5-a)piridint adunk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük és 2tl00 inl etil-acetáttal exlraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk és dietil-éter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az oldószert csök22
-2143 kenteit nyomáson lepároljuk. 101-103 ’-on olvadó 5-/4-etoxi-karbonil-buta-l, 3-dienil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
200 mg 5-/4-etoxi-karbonil-buta-l, 3-dierii)/-inddazo(l, 5-a)piridint 20 ml metanolban oldunk ós 4 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradókot 20 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-ját sósavoldattal 5-re állítjuk be. A csapadékot elválasztjuk. 243-245 0 olvadásponté 5-/4-karboxi-buta-1, 3-dienil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk.
Emberi érien,ezkék Irumbvxán-srinteláz enzimjére gyakorolt hatás
Az eljárást az elöljáróban niegudott leírás szerint hajtjuk végre. A troinboxán-szinteláz ezen in vitro gátlását Sun /Biochein. Biophys. Rés. Coinmun. 74, 1432 (1977)/ módszerével mutatjuk ki..

Claims (14)

1. Eljárás (I) általános képletű imidazo-(1, 5-a)piridinek vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidroszármazékaik és sóik előállítására - ahol
Rj jelentése hidrogén-, halogénalom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 2-8 szénatomszámú alkiléncsoport, 2-8 szénatomszámú alkinilén- vagy 2-8 szénatomszámú alke nilónesopor t,
B jelentése karboxil-, 1-4 ezénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szubszlituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, cianovagy hidroxi-metil-csoport azzal jellemezve, hogy
a) egy (VI) általános képletú vegyületet
- ahol
M jelentése alkálifématom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport valamely HO-A-B’ (VII) általános képletú vegyület reakcióképes funkciós származékával - ahol
A jelentése a tárgyi kör szerinti és B’ jelentése karboxil-, tri(l-4 szénatomos) alkoxi-metil-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos al50 kilcsoporttal mono- vagy diszubeztituált karbamoilcsoport, ciano-, éterezett hidroxi-metil-csoport vagy halogén-metil-csoporl reagáltatunk és
55 aa) az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése karboxilcsoport, a kapott (la) általános képletú vegyületet, ahol
00 B’ jelentése tri(l-4 szénatomoa)alkoxi-metil-csoport hidrolizáljuk, vagy ab) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése cianocsoport és az
65 a lánc eggyel nagyobb szénatomszámú
-2215 mint az előállított (la) általános képletü vegyületben a kapott (la) általános képletü vegyületet, ahol
B’ jelentése halogén-metil-csoport, valamely fém-cianiddal reagáltatunk, vagy ac) az olyan (I) általános képletü vegyülelek előállítására, ahol
B jelentése hidroxi-metil-csoport, a kapott (la) általános képletü vegyületet, ahol
B’ jelentése éterezett hidroxi-metil-csoport, hidrolizáljuk, vagy ad) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és az
A lánc egy terminális -CH=CH- csoporttal hosszabb mint az előállított (la) általános képletü vegyületben a kapott (la) általános képletü vegyületet, ahol
B’ jelentése halogén-metil-csoport, egy oc-aril-tio-ecetsav-(l-4 szénatomos)alkil-észterrel reagáltatjuk, a tiocsoportot oxidáljuk szulfinilcsoporttá és lehasítjuk, vagy ae) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport és az
A lánc egy terminális -CH2-CH2- csoporttal hosszabb mint az előállított (la) általános képletü vegyületben, a kapott (la) általános képletü vegyületel, ahol
B' jelentése halogén-metil-csoport, egy malonsav-di(l-4 szénatomos)alkil-észterrel reagáltatjuk, hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, vagy af) az olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport és az
A lánc egy terminális -CHa-CHa- csoporttal hosszabb mint az előállított (la) általános képletü vegyületben, a kapott (la) általános képletü vegyületet, ahol
B’ jelentése halogén-metil-csoport,
Grignard-vegyületté alakítjuk, ezt követően egy halogén-ecelsav-(l-4 szénatomosjalkil-észterrel kondenzáljuk és hidrolizáljuk, vagy ag) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport és az A lánc egy terminális -CHa- csoporttal hosszabb mint az előállított (la) általános képletü vegyületben, a kapott (la) általános képletü vegyületet, ahol
B’ jelentése halogén-metil-csoport, Grignard-vegyületté alakítjuk, ezt követően szén-dioxiddal kondenzáljuk, vagy ah) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport és az A lánc egy terminális -Clh- csoporttal hoszszabb mint az előállított (1) általános képletü vegyületben, a kapott (la) általános képletü vegyületel, 5 ahol
B’ jelentése halogén-metil-csoport, egy propiolsav-3-litio-származékkal reagálhatjuk, vagy
b) egy (VIII) általános képletü vegyüle10 tel - ahol
M jelentése alkálifémalom,
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4
Bzénalomos alkilcsoport és
Rs jelentése 1-4 szénatonios alkilcso15 port valamely HOCH2-A-B’ (IX) általános képletü vegyület reakcióképes funkcionális származékával - ahol
A jelentése a tárgyi kör szerinti,
20 B' jelentése karboxil-, tri(l-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporltal mono vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, cianocsoport, éterezett hidroxi-me25 til-csoport vagy halogén-metil-csoport reagáltatunk, és a kapott vegyületben, ahol B’ különbözik B-től, a B’ csoportot az aa)-ah) eljárások szerint B csoporttá alakítjuk át, majd a kapott vegyületet deszulfuráljuk,
30 vagy
c) egy (XI) általános képletü vegyületet - ahol
R’2 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos
35 alkilcsoportot jelent,
A jelentése a fentebb megadott és
B jelentése karboxil-, 1-4 szénalomos alkoxi-karbo40 nil-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénalomös alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált karbamoilcsoport, cianocso45 port, hidroxi-metil-csoport, éterezett hidroxi-metil-csoport vagy halogén-metil-csoport gyürüzárás útján (Ib) általános képletü ve50 gyületté alakítunk át, és a kapott vegyületet, ahol B különbözik B-lől, a B csoportot az aa)-ah) eljárások szerint B csoporttá alakítjuk át, vagy
d) egy (XIV) általános képletü vegyüle55 tel - ahol
A’ legfeljebb 6 szénatomos állóién-, alkenilén- vagy alkiniléncsoportot jelent hidrogénezünk, vagy
60 e) egy (XVI) általános képletü vegyületben - ahol
R2 és A jelentése a tárgyi kör szerinti és
C jelentése észterezett kar65 boxilcsoport, acetilcsoport,
-2347
Lrihalogén-acetilcsoporl, halogén-metil-csoporl, karboxi-karbonil-csoport, formil-csoport, difi-4 szénatomosjalkoxi-metil-csoport, alküén-dioxi-metil-csoport, vinilcsoporl vagy diazo-acetil-csoport a C csoportot - adott esetben' az A lánc definíción belüli meghosszabbítása inellett karboxilcsoportlá alakítjuk ál olyan módon, hogy ea) az olyan (XVI) általános képletű vegyüIetnél, ahol C jelentése acetilcsoport, az acetilcsoporlot halogénezzük, majd lehasítjuk;
eb) az olyan (XVI) általános képletű vegyületet, ahol C jelentése karboxi-karbonil-csoport, hővel kezeljük;
ec) az olyan (XVI) általános képletű vegyületet, ahol C jelentése vinilcsoporl, nikkel-karbonillal és szén-monoxiddal reagáltatjuk, az A láncot egy -CHa csoporttal meghosszabbítva, ed) az olyan (XVI) általános képletű vegyületet, ahol C jelentése formilcBoport vagy di-(1-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, oxidáljuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű imidazo(l, 5 »- -a)piridin-szérmazékot 5, 6, 7, 8-tetrahidro-ezármazékká hidrogénezzük, vágy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport, hidrolizáljuk, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése karbamoilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése hidroxi-metil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése karboxilcsoport, redukáljuk, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése karboxilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése hidroxi-metíl-ccsoport, oxidáljuk, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport és az A lánc egy terminális -CHa- csoporttal hosszabb mint az előállított (I) általános képletű vegyületben, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése karboxilcsoport,
1savhnlogeniddo ui.'itiltjuk, majd día/o-meIónnal és ezüst-oxíddal reng illatjuk, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, tdiol
B jelentése karboxilcsoport és az A lánc egy terminális -CIÍ2- csoporttal hosszabb mint az előállított (I) általános képletű vegyületben, a kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése hidroxi-metil-csoport, nikkel-karbonillal reagállatjuk, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ammóniával vagy mono(l-4 szénalomos)alkil-aminnal vagy di(l-4 szénatomosjalkil-aminnal reagáltatjuk, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése di(l-4 szénatomosjalkil-karbamoil-CBoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése mono(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoport, N-alkilezzük, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése halogénatom, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
Ra jelentése hidrogénatom, halogénezzük, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
A jelentése 2-8 szénatomos alkilénceoporl, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
A jelentése 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, hidrogénezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1982.június 21.)
2. Az 1, igénypont a)-e) szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, vagy e vegyületek sói előállítására, amelyek képletében a -CHa-A-B általános képletű csoport az 5-helyzetben kötődik, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekel reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
3. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb kóréi, képező (II) általános képletű vegyületek, vagy e vegyüleLek 5, 6, 7, 8-letrahidroszár nazékainak vagy sóinak előállítására, melyek képletében
R2, R3 és Rí mindegyike hidrogénatomot
-2449 vagy 14 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, m jelentése 0 vagy 1 és
B jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szubsztitualallan vagy 1-4 ezénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztiluált karbamoilcsoport, cianovagy hidroxi-metil-csoport, v azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületek, vagy e vegyületek 5, 6, 7, 8-tetrahidroszármazékai vagy sói előállítására, amelyek képletében p jelentése 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 és
B jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szubsztituslatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, cianovagy hidroxi-metil-csoport, azzal jellmezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21. )
5. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek, vagy e vegyületek 5, 6, 7, 8-tetrahidroszármazékai vagy ezek sói előállítására, ahol q jelentése 4,5 vagy 6, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
6. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás 5-(5-karboxi-pentil)-imidazo(l, 5-a)piridin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
7. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás 5-(6-karboxi-hexil)-imidazo(l, 5-a)piridin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
8. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás 5-(6-karboxi-hexil)-5, 6, 7, 8-tetrahidroiniidazo(l, 5-a)piridin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
9. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás 5-(7-karboxi-heptil)-imidazo(l, 5-a)piridin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagállatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
10. Az 1. igénypont a)-e) szerinti eljárás 5-(5-karboxi-4, 4-dimetil-pentil)-imidazo-(1, 5-a)piridin cs sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
11. Az 1. igénypont a) vagy b) szerint;
eljái'ás (I) általános képletű imidazoil, 5-a)-piridin-szórniazékok vagy 5, 6, 7, 8-lelrabidro-származékai vagy sói előállítására ahol a képletben
R;, A és B jelentése az. 1. igénypontban megudott - azzal jellemezve, hogy
a) egy (VI) általános képletú vegyületet
- ahol
M jelentése alkálifémalom,
R2 jelentése hidrogénalom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport valamely HO-A-B’ (VII) általános képletű vegyület reakcióképes funkciós származékával
- ahol
A jelentése a tárgyi kör szerinti és B' jelentése karboxil-, tri(l-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, éterezett hidroxi-metil-csoport vagy halogón-melil-csoport reagáltatunk és aa) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karboxilcsoport, a kapott (la) általános képletű vegyületet, ahol
B’ jelentése tri(l-4 szénalomos)alkoxi-metil-csoport, hidrolizáljuk, vagy ab) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése cianocsoport és
A jelentése az (la) általános képletű vegyület A láncánál eggyel nagyobb szénatomszámú lánc, a kapott (la) általános képletű vegyületet, ahol
B’ jelentése halogén-metil-csoport valamely fémcianiddal reagáltatjuk, vagy ac) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
E jelentése hidroxi-metil-csoport, a kapott (la) általános képlelű vegyületet, ahol
B’ jelentése éterezett hidroxi-metil-csoport, hidrolizáljuk; vagy
b) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol
M jelentése alkálifématom,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rs jelentése 1-4 ezénatomos alkilcsoport valamely HOCH2-A-B’ (IX) általános képletű vegyüleL reakcióképes funkción származékával - ahol
A jelentése a tárgyi kör szerinti,
B’ jelentése karboxil-, lri(l-4 szénatomosjalkoxi-melil-csoporl, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáll karbamoilcsoport, éterezett
-2551 hidroxi-metil-csoport vagy halogén-metil-csoport reagáltatunk és a kapott vegyületben, ahol B’ jelentése B-től eltérő, a B’ csoportot az aa)-ac) eljárás szerint B csoporttá alakítjuk át, majd a kapott vegyületet deszulfuráljuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek
5, 6, 7, 8-tetrahidro-származékainak előállítására a kapott (I) általános képletű imidazo-(1, 5-a)piridint hidrogénezzük;
az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése karboxilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet ahol
B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport hidrolizáljuk;
az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol B jelentése karbamoilcsoport a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol b jelentése cianocsoport, oxidáljuk;
az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidroxi-metil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése karboxilcsoport, redukáljuk;
az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ammóniával vagy mono(l-4 szénatomos)alkil-aminnal vagy difi-4 szénatomos )alkil-aminnal reagálta!ju k; az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
B jelentése di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
B jelentése mono(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoport, N-alkilezzük; az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése halogénatom, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, halogénezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át.
(Elsőbbsége. 1981. június 22.)
12. A 11. igénypont a) vagy b) szerinti eljárás a 2-10, igénypontok bármelyike szerinti vegyület és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1981. június 22.)
13. Eljárás Iroinboxán-szintetázt gátló készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol R2, A és B jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - vagy gyógyászatban alkalmazható sóikat önmagában ismert módon, egyedül vagy gyógyszertechnológiában használatos segédanyagokkal, adott esetben más hasonló, de nem szinergetikus hatású szerekkel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1982. június 21.)
14. Eljárás tromboxán-szintetózt gátló készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R2, A és B jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - vagy ezek gyógyászatban alkalmazható sóit önmagában ismert módon, egyedül vagy a gyógyszertechnológiában használatos segédanyagokkal együtt, adott esetben egyéb hasonló, de nem szinergetikuB hatáeú szerekkel öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU822011A 1981-06-22 1982-06-21 Process for producing substituted imidazo-square /-1,5-a-/ pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU190701B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27609481A 1981-06-22 1981-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190701B true HU190701B (en) 1986-10-28

Family

ID=23055137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822011A HU190701B (en) 1981-06-22 1982-06-21 Process for producing substituted imidazo-square /-1,5-a-/ pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0068386B1 (hu)
JP (1) JPS58979A (hu)
KR (1) KR890002640B1 (hu)
AR (1) AR242032A1 (hu)
AT (1) ATE17004T1 (hu)
AU (1) AU559666B2 (hu)
CA (1) CA1250844A (hu)
DE (1) DE3268010D1 (hu)
DK (1) DK158227C (hu)
ES (5) ES8401069A1 (hu)
FI (1) FI75569C (hu)
GB (1) GB2101595B (hu)
GR (1) GR76844B (hu)
HU (1) HU190701B (hu)
IE (1) IE53396B1 (hu)
IL (1) IL66101A (hu)
NO (1) NO159276C (hu)
NZ (1) NZ201023A (hu)
PT (1) PT75084B (hu)
ZA (1) ZA824355B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
EP0098690B1 (en) * 1982-06-14 1987-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
ES2036128B1 (es) * 1991-07-10 1993-12-16 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de 4-(imidazo)1,5-a)piridin-8l)-1,4-dihidropiridinas.
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
CN100447142C (zh) * 2002-11-18 2008-12-31 诺瓦提斯公司 咪唑并[1,5a]吡啶衍生物及治疗醛固酮所介导疾病的方法
DK2118101T3 (da) 2007-03-09 2013-01-02 Probiodrug Ag IMIDAZO (1,5-A)-PYRIDinderivater som glutaminylcyclaseinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
GB2101595B (en) 1985-05-30
DK158227C (da) 1990-09-17
ES513307A0 (es) 1983-12-01
ES8502994A1 (es) 1985-02-01
EP0068386B1 (de) 1985-12-18
KR840000545A (ko) 1984-02-25
ZA824355B (en) 1983-04-27
EP0068386A1 (de) 1983-01-05
ATE17004T1 (de) 1986-01-15
AU559666B2 (en) 1987-03-19
IE53396B1 (en) 1988-11-09
JPH0347277B2 (hu) 1991-07-18
ES8502997A1 (es) 1985-02-01
FI822199L (fi) 1982-12-23
AU8506782A (en) 1983-01-06
NO159276C (no) 1988-12-14
ES525689A0 (es) 1985-02-01
ES8401069A1 (es) 1983-12-01
GR76844B (hu) 1984-09-04
JPS58979A (ja) 1983-01-06
GB2101595A (en) 1983-01-19
FI822199A0 (fi) 1982-06-18
FI75569B (fi) 1988-03-31
DK158227B (da) 1990-04-16
ES8502995A1 (es) 1985-02-01
DK277682A (da) 1982-12-23
KR890002640B1 (ko) 1989-07-21
ES8502996A1 (es) 1985-02-01
NO822062L (no) 1982-12-23
FI75569C (fi) 1988-07-11
NZ201023A (en) 1985-08-30
PT75084A (en) 1982-07-01
CA1250844A (en) 1989-03-07
ES525688A0 (es) 1985-02-01
AR242032A1 (es) 1993-02-26
DE3268010D1 (en) 1986-01-30
ES525686A0 (es) 1985-02-01
NO159276B (no) 1988-09-05
ES525687A0 (es) 1985-02-01
IE821458L (en) 1982-12-22
PT75084B (en) 1985-07-26
IL66101A (en) 1985-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU1281795A (en) Pyrazolopyridine adenosine antagonists
HU197572B (en) Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance
HU190701B (en) Process for producing substituted imidazo-square /-1,5-a-/ pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
CZ324292A3 (en) Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
CA1246077A (en) Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
KR910000440B1 (ko) 이미다조[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
HUT64343A (en) Methods for producing beta-carboline derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agent
CA1197249A (en) N-substituted-2-pyridylindoles
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
JPS5982385A (ja) Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
US5789415A (en) Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotension II receptor antagonists
EP0142754A2 (en) 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
IE902836A1 (en) Substituted dibenzofurans and methods of using same
CA1048022A (en) 2-pyridylmethyl-3h, 7h-quino (8,1-cd) (1,5) benzoxazepin-3-one compounds
EP1742628A1 (en) Alternative forms of the phosphodiesterase-4 inhibitor n-cyclopropyl-1-{3-¬(1-oxidopryidin-3-yl)ethynyl|phenyl}-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxyamide
JPH08325265A (ja) チアゾリルベンゾフラン誘導体の製造方法、および該製造方法に用いられる化合物
CA1048023A (en) 2-benzyl-3h, 7h-quino (8,1-cd) (1,5) benzoxazepin-3-one compounds
KR800001591B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPH0374216B2 (hu)
DD202572A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,5-a)-pyridinen
JPH062745B2 (ja) インダン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee