JPH062745B2

JPH062745B2 - インダン誘導体

Info

Publication number: JPH062745B2
Application number: JP59147252A
Authority: JP
Inventors: 宗史金尾
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-07-16
Filing date: 1984-07-16
Publication date: 1994-01-12
Anticipated expiration: 2009-01-12
Also published as: JPS6127969A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式〔式中，R¹及びR²の一方はカルボキシル基又は低級アル
コキシカルボニル基を，他方は次の一般式又は（式中，ｎは１〜５の整数を示す。）で表わされる基を
示す。〕で表わされる化合物及びその塩に関する。

（産業上の利用分野）本発明の式(I)の化合物は強力なトロンボキサンA₂（以
下，ＴＸA₂）合成阻害作用を有しており，ＴＸA₂が関与
する疾患，例えば狭心症，心筋梗塞等の虚血性心疾患，
脳血管障害及び血栓症等の予防又は治療薬として有用で
ある。

（従来の技術）ＴＸA₂は生体内でアラキドン酸より生合成される生理活
性物質である。さらに詳しく説明するとアラキドン酸は
シクロオキシゲナーゼによってプロスタグランディンG₂
（以下，ＰＧG₂），プロスタグランディンH₂（以下，Ｐ
ＧH₂）となる。このＰＧH₂とＰＧH₂から種々の酵素によ
りプロスタサイクリン（以下，ＰＧI₂），プロスタグラ
ンディンE₂（以下，ＰＧE₂），プロスタグランディンF₂
_α（以下，ＰＧF₂ _α）及びＴＸA₂等が産生される。ＴＸ
A₂の生理活性については強力な血小板凝集促進作用と血
管収縮作用が知られている。一部の狭心症患者では発作
時にＴＸA₂の産生が亢進する例が知られている。

（M.Tadaら，Circulation, 64巻６号，1107頁，1981
年）ＴＸA₂の産生を抑制する薬物としてはアスピリン，イン
ドメサシン等を代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害薬
とダゾキシベン（４−〔２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸塩酸塩）等を代表とするＴＸA₂合成阻害
薬が知られている。

前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴＸA₂の産生を抑
制すると同時にＰＧI₂やＰＧE₂等の他のプロスタグラン
ディン類の産生も阻害する。ＰＧI₂はＴＸA₂と相反する
生理活性，すなわち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡
張作用を有しているので，ＰＧI₂の生成抑制は狭心症，
心筋梗塞等の虚血性の疾患にとって好ましいとはいえな
い。一方，ＴＸA₂合成酵素阻害薬はＴＸA₂の産生は抑制
するが，他のプロスタグランディン類，すなわちＰＧ
I₂，ＰＧE₂等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾
患には後者がより好ましいといえる。

しかしながら，既知のＴＸA₂合成酵素阻害薬であるダゾ
キシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ阻害作
用を発現する。従って，より選択性の高いＴＸA₂合成酵
素阻害作用を有する化合物が望まれる。

本発明者らは，従来のＴＸA₂合成抑制作用を有する化合
物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討した結果本発明を
完成した。

すなわち，本発明は一般式(I)の化合物及びその塩に関
するものである。

塩としては，塩酸，硫酸，硝酸等の無機酸及びフマル
酸，酒石酸，マレイン酸，コハク酸，シュウ酸，ベンゼ
ンスルホン酸，トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸
等の有機酸との酸付加塩，又R¹が水素原子である場合に
はカルボキシル基のナトリウム塩，カリウム塩等のアル
カリ金属塩及びカルシウム塩，マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩があげられる。

一般式(I)の化合物は置換基の定義から，以下の式(Ia),
(Ib), (Ic)及び(Id)の化合物を包含する。

（式中，R³は低級アルキル基又は水素原子を示し，ｎは
前記に同じである。）次に，これらの化合物の製造法について説明する。

ａ）式(Ia)の化合物の製造法（式中，R⁴は低級アルキル基を，X₁はアリールスルホニ
ルオキシ基，アルキルスルホニルオキシ基又はハロゲン
原子を表わし，ｎは前記に同じである。）アリールスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基等が又，アルキルスルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ基等があげられる。

即ち，式(IV)の化合物をジメチルホルムアミド中水素化
ナトリウムもしくはカリウム第三級ブトキシドの存在下
イミダゾールと反応させるか或いは，式(IV)の化合物を
エタノール等のアルコール中ナトリウムアルコキシドの
存在下イミダゾールと反応させることにより式(Ia′)の
化合物を製造することができる。

又，式(Ia′)の化合物は以下のようにして製造すること
も可能である。

（式中，R⁴及びｎは前記に同じであり，R⁵はアシル基
を，X₂はハロゲン原子を表わす。）即ち，式(V)の化合物を無溶媒又はベンゼン，トルエン
等の溶媒中ハロゲン化チオニル，ハロゲン化リン等のハ
ロゲン化剤等と処理すると式(VI)の化合物が生成する。
これをアセトニトリル，テトラヒドロフラン等の溶媒
中，１−アセチルイミダゾール，１−プロピオニルイミ
ダゾール，１−ベンゾイルイミダゾール等の１−アシル
イミダゾールと室温より溶媒の沸点までの温度で反応さ
せることにより目的とする式(Ia′)の化合物を製造する
ことができる。

得られた式(Ia′)の化合物を塩酸，硫酸等の無機酸又は
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリを用い
て加水分解することにより式(Ia)においてR³が水素原子
である化合物を製造することができる。

ｂ）式(Ib)の化合物の製造法（式中，X₁, X₂, R⁴, R⁵及びｎは前記に同じである。）即ち，式(VII)又は式(VIII)の化合物を前述の式(Ia′)
の製造法と同様に処理することにより式(Ib′)の化合物
を製造することができる。得られた式(Ib′)の化合物を
前述の加水分解法と同様に処理することにより式(Ib)に
おいてR³が水素原子である化合物を製造することができ
る。

ｃ）式(Ic)の化合物の製造法（式中，R⁴及びｎは前記に同じである。）即ち，式(X)の化合物をジクロロメタン中臭素及びジオ
キサンの複合体と処理し，得られる生成物をアルコール
中チオ尿素と処理すると式(XI)の化合物が生成する。こ
れをジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド等の溶媒中で亜硝酸第三級ブチルの
如き亜硝酸エステルと反応させることにより式(Ic′)の
化合物を製造することができる。

又，式(Ic′)の化合物は以下のような方法で製造するこ
とも可能である。即ち，式(XI)の化合物をテトラヒドロ
フラン，ジオキサン，アセトニトリル等の溶媒中で塩化
第二銅の如きハロゲン化第二銅及び亜硝酸第三級ブチル
の如き亜硝酸エステルと反応させるか，或いは無機酸中
亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸の金属塩を反応させ，次い
で塩化第一銅の如きハロゲン化第一銅と処理する。生成
する化合物を酢酸，プロピオン酸等の有機酸中で亜鉛，
錫，鉄等の金属と処理することにより目的とする式(I
c′)の化合物を製造することができる。

得られた式(Ic′)の化合物を前述の加水分解法と同様に
処理することにより式(Ic)においてR³が水素原子である
化合物を製造することができる。

ｄ）式(Id)の化合物の製造法（式中，R⁴及びｎは前記に同じである。）即ち，式(XII)の化合物を前述の式(Ic′)の化合物の製
造法と同様に処理することにより式(Id′)の化合物を製
造することができる。

得られた式(Id′)の化合物を前述の加水分解法と同様に
処理することにより式(Id)においてR³が水素原子である
化合物を製造することができる。

（発明の効果）本発明の式(I)の化合物は強力なＴＸA₂合成阻害作用を
有する。その活性の強度についてはラット血液より得ら
れる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を添加して
産生されるＴＸA₂の安定代謝物であるトロンボキサンB₂
（以下ＴＸB₂）の産生量を特異的放射免疫分析法（ラジ
オイムノアッセイ法〔ＲＩＡ法〕）にて測定し，無投与
群と比較してＴＸA₂合成に対する５０％阻止モル濃度
（ＩC₅₀値）を求めた。また，ＴＸA₂合成抑制に対する
選択性については次に述べる方法により求めた。シクロ
オキシゲナーゼを阻害するとＰＧK₂の産生量が減少する
が，ＴＸA₂合成酵素を阻害するとＰＧE₂の産生量は増加
するので，先のＴＸB₂産生量を測定する際にＰＧE₂の産
生量を測定し，無投与群のそれと比較してＰＧE₂産生増
加量を求める。これとＴＸB₂産生抑制量との比を求めて
これをＴＸA₂合成抑制の選択性指標とした。この指標が
大きい程ＴＸA₂合成抑制の選択性が高いことを意味す
る。

本発明の化合物は既知のＴＸA₂合成酵素阻害薬のダゾキ
シベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴＸA₂合成阻
害作用を有していた。

以下，本発明を参考例，実施例及び試験例によって説明
する。

本発明化合物の各原料化合物はそれぞれ新規化合物であ
り，それらの代表的製造法を以下の参考例に示す。

参考例1. ２−（２−ホルミルエチル）−５−インダン
カルボン酸エチル (1) ２−インダンカルボン酸エチル 2,2−インダンジカルボン酸11.7ｇを２００℃に３０分
間加熱する。発泡が鎮まった後，冷却し，エタノール１
５０mlに溶かし，濃硫酸４mlを加えて４時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し，残渣を炭酸カリウム水溶液に
て中和し，クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗，
乾燥後，減圧濃縮して表題化合物の油状物9.4ｇを得
る。¹ H-NMRスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.25（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 3.22（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 4.13（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 7.12（４Ｈ，ｓ，芳香環水素） (2) ２−（ヒドロキシメチル）インダン (1)で製した化合物3.5ｇを第三級ブタノール５０mlに溶
かし，水素化ホウ素ナトリウム1.75ｇを加える。このけ
ん濁液を加熱還流し，メタノール１０mlを１時間を要し
て滴下する。滴下後，１時間還流した後，水を加え過剰
の水素化ホウ素ナトリウムを分解し，減圧濃縮する。残
渣をクロロホルムにて抽出し，抽出液を水洗，乾燥後，
減圧濃縮して表題化合物の油状物３．４ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 2.45〜3.30(5H,m,インダン1,2,3位水素） 3.67（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz,-CH ₂-OH） 7.10（４Ｈ，ｓ，芳香環水素） (3) ２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）イ
ンダン (2)で製した化合物１４２ｇをピリジン１．５に溶か
す。これを氷冷し，０℃にてパラトルエスルホン酸エロ
リド２７４ｇを３０分を要して少量づつ加える。０〜５
℃で３時間撹拌後，氷室に一夜放置する。反応液を氷水
３に注加し，析出する結晶を凝集する。この結晶をク
ロロホルム２に溶かし希硫酸５００ml，次に水３００
mlで洗浄し，乾燥後，減圧濃縮し，残渣をイソブロピル
エーテルより結晶化させ，表題化合物の無色結晶２８２
ｇを得る。融点９５〜９７℃。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 2.44（３Ｈ，ｓ，-CH₃） 2.5〜3.25（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 4.03（２Ｈ，ｄ，-CH ₂-OSO₂-） 7.13（４Ｈ，ｓ，インダン4,5,6,7位水素） 7.33（２Ｈ，ｄ，） 7.79（２Ｈ，ｄ） (4) ３−（２−インダニル）プロピオン酸エチルナトリウム２３ｇをエタノール1.5に溶かし，次にマ
ロン酸エチル２０９ｇを加える。室温にて３０分間撹拌
した後，(3)で製した化合物２８２ｇを加え１６時間加
熱還流する。冷後，析出物を濾去し，瀘液を減圧濃縮す
る。残渣に希塩酸５００mlとクロロホルム１を加え，
撹拌しクロロホルム層を分取する。クロロホルム層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlで洗浄し，乾燥
後，減圧濃縮する。得られた油状物を水酸化ナトリウム
１５６ｇ，エタノール４００ml及び水１の混液に加
え，1.5時間加熱還流する。冷後，反応液をクロロホル
ムで洗浄する。水層を分取し，濃塩酸にて酸性とし，酢
酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗，乾燥後，減圧濃
縮し，淡黄色結晶１６０ｇを得る。得られた２−（２−
インダニルメチル）マロン酸の粗製結晶を２２０℃に加
熱した油浴中で加熱する。発泡が鎮まった後，約３０分
間冷却し，エタノール７００ml，濃硫酸３０mlを加えて
１６時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し，残渣に炭
酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし，クロロホル
ム７００mlにて抽出する。抽出液を水洗，乾燥後，減圧
濃縮する。残液を減圧蒸留し，bp3mmHg １３７〜１３９
℃の留分を集め，表題化合物の無色油状物１２３ｇを得
る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.26（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 1.87（２Ｈ，ｔ，-CH ₂CH₂-CO₂-） 2.28〜3.24（７Ｈ，インダン1,2,3位水素及び -CH ₂CO₂-） 4.11（２Ｈ，ｑ，-CO₂-CH ₂CH₃） 7.1（４Ｈ，ｓ，インダン4,5,6,7位水素） (5) ２−（３−ヒドロキシプロピル）インダン(4)で製
した化合物１２３ｇと水素化ホウ素ナトリウム５８ｇを
第三級ブタノール１に懸濁し，１００〜１１０℃に加
熱する。この中にメタノール２１１mlを滴下した後，２
０分間加熱還流する。冷後，１０％塩酸５００mlを加え
減圧濃縮する。残渣をクロロホルムにて抽出し，抽出液
を水洗，乾燥後，減圧濃縮して表題化合物の油状物９９
ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.40〜1.85（４Ｈ，ｍ，-CH ₂-CH ₂-CH₂OH） 2.20〜3.20（６Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素及びO
H） 3.50〜3.70（２Ｈ，ｍ，-CH ₂OH） 7.00〜7.25（４Ｈ，ｍ，インダン4,5,6,7位水素） (6) ２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−インダン
カルボン酸エチル (5)で製した化合物１５５ｇを1,2−ジクロロエタン１
に溶かし氷冷する。無水塩化アルミニウム２４６ｇを少
しづつ加える。次にアセチルクロリド９９mlを滴下す
る。滴下後，１０分間撹拌し，反応液を氷水中に注加
し，濃塩酸８０mlを加え，クロロホルムにて抽出する。
抽出液を水洗，乾燥後，減圧濃縮する。得られる油状物
をジオキサン1.5に溶解し氷冷する。これに臭素１１
８mlを水酸化ナトリウム２４３ｇ及び水２よりなる溶
液中に滴下して調整した次亜臭素酸ナトリウム水溶液を
１０℃にて滴下する。滴下後，１０℃以下にて１時間撹
拌した後，室温にて３時間撹拌後，反応液を酢酸エチル
にて洗浄する。水層を分取し，濃塩酸を加え酸性とし，
析出する結晶を凝集する。

得られた結晶にエタノール８００ml，濃硫酸３０mlを加
えて１２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し，残液
を炭酸カリウムにて中和し酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を水洗，乾燥後，減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル1.5kgを用いてカラムクロマトにて精製し，表題化合
物の油状物１１２ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトリ（CDCl₃）δ： 1.37（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz,-CO₂CH₂CH ₃） 3.50〜3.70（２Ｈ，ｍ，-CH ₂OH） 4.34（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.2Hz,-CO₂CH ₂CH₃） 7.18（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.50〜7.90（２Ｈ，ｍ，インダン4,6位水素）この他に1.8〜3.5に９Ｈ分のシグナルが認める。

(7) ２−（２−ホルミルエチル）−５−インダンカル
ボン酸エチル (6)で製した化合物５７ｇをジクロロメタン３００mlに
溶かす。これをビリジニウムクロロクロメート７４ｇを
ジクロロメタン８００mlにけん濁した溶液に滴下する。
室温にて1.5時間撹拌し，エーテル１と石油エーテル
５００mlを加えて撹拌し，不溶物を傾斜法にて除去し，
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル４００ｇを用いてカラ
ムクロマトにて精製し，表題化合物の淡黄色油状物５３
ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）：δ 1.46（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 1.89（２Ｈ，ｔ，-CH ₂CH₂CHO） 2.2〜3.4（７Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素及び -CH ₂CHO） 4.35（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH _ACH₃） 7.21（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.84（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） 7.84（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 9.81（１Ｈ，ｔ，-CHO）参考例２２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−５−イ
ンダンカルボン酸エチル (1) ５−プロモ−２−（ヒドロキシメチル）インダン５−プロモ−２−インダンカルボン酸エチル5.5ｇをテ
トラヒドロフラン１００mlに溶かす。これを，水素化リ
チウムアルミニウム0.7ｇをテトラヒドロフラン１００m
lにけん濁した中に滴下する。１時間撹拌後，氷冷し，
水0.7ml，１５％水酸化ナトリウム水溶液0.7ml，水2.1m
lを順次滴下，不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し，
残渣をクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗，乾燥
後，減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル３０ｇ
を用いてカラムクロマトにて精製し，表題化合物の油状
物4.4ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 2.5〜3.3（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 3.64（２Ｈ，ｄ，-CH ₂OH） 7.04（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.26（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.31（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） (2) ２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）
−５−プロモインダン (1)で製した化合物4.4ｇをジヒドロピラン1.7ｇと混合
し，濃塩酸３滴を滴下する。３０分間撹拌した後，一夜
室温に放置する。これをベンゼン５０mlに溶かし，炭酸
カリウム水溶液５０mlを加え撹拌する。ベンゼン層を分
取し，乾燥後，減圧濃縮する。残渣をシリカゲル２０ｇ
を用いてカラムクロマトにて精製し，表題化合物の油状
物5.2ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.4〜2.0（６Ｈ，ｍ，テトラヒドロピラン3,4,5位水素） 2.5〜3.2（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 3.25〜3.62（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピラン６位水素） 3.62〜4.0（２Ｈ，ｍ，） 4.58（１Ｈ，ｓ，テトラヒドロピラン２位水素） 7.03（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.25（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.30（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） (3) ２−（ヒドロキシメチル）−５−インダンカルボ
ン酸エチルマグネシウム1.6ｇをテトラヒドロフラン２０mlにけん
濁し加熱還流する。これに，(2)で製した化合物5.2ｇと
臭化エチル3.6ｇをテトラヒドロフラン３０mlに溶かし
た溶液を窒素気流下に滴下する。２時間窒素気流下に加
熱還流した後，ドライアイス上に注加し，３０分間撹拌
する。反応液に濃塩酸２５ml及び水２５mlを加え酢酸エ
チルにて抽出する。抽出液を水洗，乾燥後，減圧濃縮
し，残渣にエタノール５０ml及び濃硫酸２mlを加えて３
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルに
て抽出する。抽出液を水洗，乾燥後，減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲル３０ｇを用いてカラムクロマ
トにて精製して，表題化合物の油状物1.5ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.38（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 2.5〜3.2（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 3.65（２Ｈ，ｄ，-CH ₂OH） 4.35（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 7.23（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.84（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.87（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） (4) ２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−
５−インダンカルボン酸エチル (3)にて製した２−（ヒドロキシメチル）−５−インダ
ンカルボン酸エチル1.5ｇをピリジン２０mlに溶かし氷
冷し，これにパラトルエンスルホニルクロリド2.0ｇを
少量づつ加える。氷室に一夜放置後，反応液を氷水中に
注加し，クロロホルム１００mlにて抽出する。抽出液を
水洗，乾燥後，減圧濃縮して表題化合物の油状物2.5ｇ
を得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.37（３Ｈ，ｔ，CO₂CH₂CH ₃） 2.44（３Ｈ，ｓ，-CH₃） 2.5〜3.2（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 4.02（２Ｈ，ｄ，-CH ₂OSO₂-） 4.35（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 7.1〜7.9（７Ｈ，ｍ，芳香環水素）参考例3. ５−（ヒドロキシメチル）−２−インダンカ
ルボン酸エチル (1) ２−（５−プロモインダン−２−イル）−4,4−ジ
メチルオキサゾリン５−プロモ−２−インダンカルボン酸3.9ｇと２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノール２ｇをキシレン１０
０mlに加え，ディーン・スタルクの装置をつけ加熱還流
し，水を留去する。２４時間還流後，減圧濃縮する。残
渣に水２０mlを加え，クロロホルムにて抽出する。抽出
液を水洗，乾燥後，減圧濃縮して残渣をシリカゲル３０
ｇを用いてカラムクロマトにて精製し，表題化合物の油
状物３ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.27（６Ｈ，ｓ，-CH₃×２） 3.0〜3.4（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 3.94（２Ｈ，ｓ，オキサゾリン５位水素） 7.05（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.27（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.32（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） (2) （4,4−ジメチルオキサゾリン−２−イル）−５−
インダンアルデヒド (1)で製した化合物３ｇと臭化エチル2.2ｇをテトラヒド
ロフラン３０mlに溶かし，これを窒素ガス気流下マグネ
シウム0.7ｇとテトラヒドロフラン１mlの環流溶液中に
滴下する。１時間還流した後氷冷し，N,N−ジメチルホ
ルムアミド３ｇとテトラヒドフラン１０mlの混液を滴下
し，室温にて３０分間撹拌，続いて１時間加熱する。冷
後，飽和塩化アンモニウム水溶液中に注加し，酢酸エチ
ル５０mlにて抽出する。抽出液を乾燥後，減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル３０ｇを用いてカラムクロマトに
て精製し，油状の表題化合物1.0ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.28（６Ｈ，ｓ，-CH₃×２ 3.31（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 3.95（２Ｈ，ｓ，オキサゾリン５位水素） 7.35（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.68（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.73（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） 9.96（１Ｈ，ｓ，-CHO） (3) ５−ホルミル−２−インダンカルボン酸エチル (2)で製した化合物1.0ｇをエタノール５０ml，濃硫酸２
mlと混合し，４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し，残渣に氷水５０mlを加え，クロロホルム１００mlに
て抽出する。抽出液を減圧濃縮し，残渣をシリカゲル３
０ｇを用いてカラムクロマトにて精製し，油状の表題化
合物0.5ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.29（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 3.3（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 4.19（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 7.35（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.69（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.73（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） 7.96（１Ｈ，ｓ，-CHO） (4) ５−（ヒドロキシメチル）−２−インダンカルボ
ン酸エチル (3)にて製した化合物0.5ｇをエタノール３０mlに溶か
し，水素化ホウ素ナトリウム0.1ｇを加え，室温にて２
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し，残渣に水２０mlを
加えて撹拌し，クロロホルム５０mlにて抽出する。抽出
液を乾燥後減圧濃縮して油状の表題化合物0.4ｇを得
る。

実施例1. ２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダ
ンカルボン酸エチル (1) ２−（２−アミノチアゾール−５−イルメチル）
−５−インダンカルボン酸エチル臭素0.15mlをジオキサン0.43mlに滴下する。反応液をジ
クロロメタン２mlに溶解する。この溶液を，参考例１で
製した２−（２−ホルミルエチル）−５−インダンカル
ボン酸エチル0.7ｇをジクロロメタン５mlに溶かした溶
液中に−１０℃で窒素気流下に約３時間を要して滴下す
る。滴下後−１０℃にて１時間撹拌し，炭酸ナトリウム
水溶液を加え，クロロホルムにて抽出する。抽出液を水
洗，乾燥後，減圧濃縮し，粗製の２−（２−プロモ−２
−ホルミルエチル）−５−インダンカルボン酸エチルの
油状物を得る。

この油状物をエタノール３０mlに溶かし，チオ尿素２３
０mgを加え４時間加熱還流する。減圧濃縮し，残渣に炭
酸カリウム水溶液２０mlを加え，クロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗，乾燥後，減圧濃縮し，残留油状物
をシリカゲル１０ｇを用いてカラムクロマトにて精製し
て表題化合物の油状物５２０mgを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.38（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 2.61（１Ｈ，ｍ，インダン２位水素） 2.76（４Ｈ，ｍ，インダン1,3位水素） 3.09（２Ｈ，ｍ，） 4.36（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 6.77（１Ｈ，ｓ，チアゾール４位水素） 7.22（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.84（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.86（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） (2) ２−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）
−５−インダンカルボン酸エチル塩化第二銅26.6ｇをアセトニトリル５００mlに加え，次
に亜硝酸第三級ブチル２５ｇを加える。この溶液を６０
℃に加温し，(1)で製した２−（２−アミノチアゾール
−５−イルメチル）−５−インダンカルボン酸エチル５
０ｇをアセトニトリル２００mlに溶かした溶液を滴下す
る。

滴下後，更に６０℃で加温撹拌し，発泡が鎮まった後約
１５分間冷却し，１５％塩酸３００mlを加える。クロロ
ホルムにて抽出し，抽出液を乾燥後，減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル３００ｇを用いカラムクロマトにて精製
し，表題化合物の油状物４４ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.38（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 2.5〜3.4（７Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素及び） 4.36（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 7.21（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.26（１Ｈ，ｓ，チアゾール４位水素） 7.85（２Ｈ，ｍ，インダン4,6位水素） (3) ２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダンカ
ルボン酸エチル亜鉛末２０ｇを５％塩酸１００mlに加え，１分間撹拌し
た，濾集し水及びメタノールにて洗浄する。この亜鉛末
を，(2)で製した２−（２−クロロチアゾール−５−イ
ルメチル）−５−インダンカルボン酸エチル４４ｇを酢
酸７００mlに溶かした溶液の還流している中に少量づつ
加えた後，反応液を４時間加熱還流する。冷後不溶物を
濾去し，瀘液を減圧濃縮する。残渣に水２００ml，クロ
ロホルム５００mlを加え，次いで炭酸カリウムを加えて
アルカリ性とし，不溶物を濾去する。濾液のクロロホル
ム層を分取し，乾燥後，減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ル３００ｇを用いてカラムクロマトにて精製して表題化
合物の無色結晶２７ｇを得る。融点４７〜４９℃。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.38（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 2.6〜3.4（７Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素及び） 4.36（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 7.22（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.46（１Ｈ，ｓ，チアゾール４位水素） 7.87（１Ｈ，ｍ，インダン4,6位水素） 8.70（１Ｈ，ｓ，チアゾール２位水素）実施例2. ２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダ
ンカルボン酸ナトリウム水酸化ナトリウム5.6ｇを水１００ml，メタノール５０m
lの混液に溶かし，実施例１で製した２−（５−チアゾ
リルメチル）−５−インダンカルボン酸エチル２７ｇを
加え，1.5時間加熱還流する。冷後，メタノールを減圧
留去し，残渣に濃塩酸を加えｐＨ７とし，析出する粉末
を濾集する。この粉末を水にけん濁し，１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ９とする。減圧濃縮し，シロ
ップ状として含水アセトニトリルを加える。析出する結
晶を濾集し，表題化合物の結晶16.4ｇを得る。融点２６
７〜２８０℃。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重水δ： 2.3〜3.2（７Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素及び） 7.13（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.51（１Ｈ，ｓ，チアゾール４位水素） 7.68（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） 7.68（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 8.73（１Ｈ，ｓ，チアゾール２位水素）元素分析値 C₁₄H₁₂NO₂SN_aとして計算値Ｃ 59.77，Ｈ 4.30，Ｎ 4.98 実験値Ｃ 58.99，Ｈ 4.27，Ｎ 4.92 実施例3. ２−（１−イミダゾリルメチル）−５−イン
ダンカルボン酸エチルイミダゾール0.5ｇをジメチルホルムアミド２０mlに溶
かし，５０％水素化ナトリウム0.34ｇを加え，３０分間
撹拌する。この溶液に，参考例２で製した２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチル）−５−インダンカルボ
ン酸エチル2.5ｇをジメチルホルムアミド２５mlに溶か
した溶液を滴下する。室温で４時間撹拌後，減圧濃縮
し，残渣に飽和炭酸カリウム水溶液３０mlを加え，クロ
ロホルム５０mlにて抽出する。抽出液を乾燥後，減圧濃
縮し，残渣をシリカゲル２０ｇを用いてカラムクロマト
にて精製し，表題化合物の油状物1.3ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.38（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 2.4〜3.33（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 3.98（２Ｈ，ｄ，） 4.36（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 6.95（１Ｈ，ｓ，イミダゾール４又は５位水素） 7.09（１Ｈ，ｓ，イミダゾール５又は４位水素） 7.24（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.49（１Ｈ，ｓ，イミダゾール２位水素） 7.87（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.87（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素）実施例4. ２−（１−イミダゾリルメチル）−５−イン
ダンカルボン酸塩酸塩実施例３で製した２−（１−イミダゾリルメチル）−５
−インダンカルボン酸エチル1.3ｇをメタノール１０m
l，水酸化ナトリウム0.4ｇ，水１０mlの混液に加え１時
間加熱還流する。減圧濃縮し，残渣に濃塩酸を加えてｐ
Ｈ６とする。析出する結晶を濾集し，アセトンで洗浄
し，表題化合物の遊離塩基の結晶1.0ｇを得る。

これを１０％塩化水素エタノール溶液と混合し，減圧乾
固する。得られた結晶をメタノール，エーテル混液にて
再結晶して表題化合物の結晶７５０mgを得る。融点２５
８〜２６２℃。¹ H−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド−d₆）
δ： 2.6〜3.3（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 4.35（２Ｈ，ｄ，） 7.32（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.7〜7.93（４Ｈ，ｍ，インダン4,6位水素，イミダゾール4,5位水素） 9.25（１Ｈ，ｓ，イミダゾール２位水素）元素分析値 C₁₄H₁₄N₂O₂・HClとして計算値Ｃ 60.33，Ｈ 5.42，Ｎ 10.05 実験値Ｃ 60.51，Ｈ 5.45，Ｎ 10.01 実施例５５−（１−イミダゾリルメチル）−２−イン
ダンカルボン酸エチル参考例３で製した５−（ヒドロキシメチル）−２−イン
ダンカルボン酸エチル４００mgに塩化チオニル３mlを加
え，１５分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し，残渣
にベンゼン３０mlを加え減圧濃縮する。この様にして得
た粗製の５−（クロロメチル）−２−インダンカルボン
酸エチルをアセトニトリル３０mlに溶かし，Ｎ−アセチ
ルイミダゾール３４０mgとヨウ化ナトリウム２１０mgを
加えて２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し，残渣
に水５０mlとクロロホルム５０mlを加え撹拌する。有機
層を集め，水洗，乾燥後，残渣をシリカゲル２０ｇを用
いてカラムクロマトにて精製し，表題化合物の油状物３
００mgを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δ： 1.27（３Ｈ，ｔ，-CO₂CH₂CH ₃） 3.0〜3.3（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 4.17（２Ｈ，ｑ，-CO₂CH ₂CH₃） 5.07（２Ｈ，ｓ，） 6.89（１Ｈ，ｓ，イミダゾール４又は５位水素） 6.99（１Ｈ，ｓ，イミダゾール５又は４位水素） 7.07（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） 6.94（１Ｈ，ｄ，インダン７位水素） 7.10（１Ｈ，ｄ，インダン６位水素） 7.53（１Ｈ，ｓ，イミダゾール２位水素）実施例6. ５−（１−イミダゾリルメチル）−２−イン
ダンカルボン酸塩酸塩実施例５で製した５−（１−イミダゾリルメチル）−２
−インダンカルボン酸エチル３００mgをメタノール２０
ml，水２０ml，水酸化ナトリウム0.1ｇと混合し，０．
５時間加熱還流する。減圧濃縮し，残渣に濃塩酸加えて
ｐＨ１とし減圧乾固する。残渣を１５％含水メタノール
６mlに溶かし，高速液体カラムクロマトグラフィー（担
体：μ−ボンダパックＣ_１３，ウォーターズ社製）にて
精製し，目的物を含有するフラクションを集め，減圧乾
固する。メタノール，エーテル混液より再結晶して表題
化合物の無色結晶２５０mgを得る。融点１８６〜１８９
℃。¹ H−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド−d₆）
δ： 3.0〜3.3（５Ｈ，ｍ，インダン1,2,3位水素） 5.38（２Ｈ，ｓ，） 7.24（２Ｈ，ｓ，インダン6,7位水素） 7.29（１Ｈ，ｓ，インダン４位水素） 7.67（１Ｈ，ｔ，イミダゾール４又は５位水素） 7.77（１Ｈ，ｔ，イミダゾール５又は４位水素） 9.29（１Ｈ，ｓ，イミダゾール２位水素）元素分析値 C₁₄H₁₄N₂O₂・HClとして計算値Ｃ 60.33，Ｈ 5.42，Ｎ 10.05 実験値Ｃ 60.24，Ｈ 5.45，Ｎ 10.12 試験例 in vitro血小板ＴＸA₂生成抑制試験ＰＲＰ（多血小板血漿）の調製体重２８０〜３２０ｇの雄性ウイスター今道系ラットよ
りベントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナトリウム１容を
添加）を採取し，室温，２３０×ｇで７分間遠心した。

得られた上清（ＰＲＰ）をＰＰＰ（乏血小板血漿）で希
釈して，血小板数を５×１０⁸個／mlに調整し，以下の
試験に用いた。ＰＰＰとしてはＰＲＰ分離後の残渣を
１，５００×ｇで１０分間遠心してその上清を用いた。

ＴＸA₂及びＰＧE₂生成反応とその測定検体溶液１０μに上記のＰＲＰ９０μを加え１分間
振とうしたのち，この混合液の９０μをとって５ｍＭ
のアラキドン酸ナトリウム溶液１０μと合一し，室温
で振とうした。５分間振とうしたのち，この混液の１０
μをとって１００μＭのフルルピプロフェン溶液９０
μ中に加え反応を停止した。反応液を１０００×ｇで
５分間遠心し，得られた上清中のＴＸB₂（ＴＸA₂の安定
分解物）とＰＧE₂濃度をMorrisらのラジオイム／アッセ
イ法（Prostaglandins ２１，７７１，１９８１）に従
って測定した。各検体及び試薬は生食液又はメタノール
に濃厚溶液となるように溶解し，生食液で適当な濃度ま
で希釈して用いた。

ＴＸA₂合成抑制率を下記式にて算出し，ＴＸA₂合成抑制
活性を，５０％の抑制率を示す検体の濃度（ＩＣ₅₀）で
表わした。

血小板では，シクロオキシゲナーゼの抑制により，ＴＸ
B₂のみならず，ＰＧE₂及びＰＧF₂ _αの生成が抑制される
こと（Hambergら，Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 38
24,１９７４），逆に，ＴＸA₂合成酵素の欠乏又は抑制
によりＰＧE₂，ＰＧF₂ _α及びＰＧD₂の生成が増加するこ
と（Defreynら，Brot. J. Haematol. 49, 29,１９８
１）が知られている。そこで，下記式にて，ＴＸA₂合成
抑制の選択性指標を算出し，ＴＸA₂合成酵素とシクロオ
キシゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。

この数値が大きいほど，ＴＸA₂合成抑制作用が強く，シ
クロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。

試験例にて得られた本発明化合物の活性を下表に示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＳＡＣＢ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】〔式中，R¹及びR²の一方はカルボキシル基又は低級アル
コキシカルボニル基を，他方は次の一般式又は（式中，ｎは１〜５の整数を示す。）で表わされる基を
示す。〕で表わされる化合物及びその塩