JPH0374216B2 - - Google Patents

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JPH0374216B2
JPH0374216B2 JP58155561A JP15556183A JPH0374216B2 JP H0374216 B2 JPH0374216 B2 JP H0374216B2 JP 58155561 A JP58155561 A JP 58155561A JP 15556183 A JP15556183 A JP 15556183A JP H0374216 B2 JPH0374216 B2 JP H0374216B2
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 〔式中Rはシアノ基、カルボキシル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を表す〕で示される新規テ
トラリン誘導体及びその塩に関する。 塩としては塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸等の有機
カルボン酸又はメタンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩のような有機
スルホン酸が挙げられ、又Rがカルボキシル基の
場合にはナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属塩が挙げられる。 本発明の一般式()の化合物は次の方法にて
製造することができる。 (A) 一般式()でRがシアノ基である化合物の
場合 反応式中R′は低級アルキル基を、Tsはp−
トルエンスホニル基を表わす。 即ち、芳香環にニトロ基が置換した2−アル
コキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−4−ナフタレノン()をパラジウム炭
触媒で接触還元しニトロ基をアミノ基にかえ、
次いでケトンをメチレンに還元し1,2,3,
4−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸
エステル()とする。これを亜硝酸ナトリウ
ム及び塩酸にてジアゾ化し、次いでシアン化銅
にて処理し、アミノ基をシアノ基に変えた
()を製す。()をテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのような有機溶媒中水素化ホウ素リチ
ウムにて還元し、2位置換基がハイドロキシメ
チル基である化合物()を製す。更にこれを
ピリジン中p−トルエンスルホニルクロリドと
反応させトシル体()としたのち、これをジ
メチルホルムアミド中水素化ナトリウムの存在
下にイミダゾールと反応させると目的化合物を
製しうる。 (B) 一般式()でRがカルボキシル基又は低級
アルコキシカルボニル基である場合; 反応式中R′及びR″はそれぞれ低級アルキル
基、またTsはパラトルエンスホニル基を表わ
す。即ち、化合物()を臭化水素酸中亜硝酸
ナトリウムにてジアゾ化し臭化銅と処理して得
られる()をテトラヒドロフラン、エーテル
等の溶媒中水素化リチウムアルミニウムにて還
元して()とし、触媒量の塩酸の存在下に
2,3−ジヒドロピランと反応させて2−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)ナ
フタレン体()とする。このものをテトラヒ
ドロフランまたはエーテル等の無水溶媒中マグ
ネシウム、ブロモエチルと反応させてグリニヤ
ール試薬を作り炭酸ガスまたはドライアイスと
反応させて()とする。()をアルコール
と硫酸によりエステル化と保護基のテトロヒド
ロピラニルを脱離した(XI)得る。このハイド
ロキシメチル体をピリジン中パラトルエンスル
ホニルクロリドと反応させて(XII)とする。こ
のものをジメチルホルムアミド中水素化ナトリ
ウムとイミダゾールと反応させて()を製
する。この様にして得られたエステル体を酸ま
たはアルカリにて加水分解して1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−(1−イミダゾリルメチ
ル)ナフタレンカルボン酸を製造した。 (C) 一般式()でRがシアノ基又はカルボキシ
ル基である化合物は次の反応式で示すルートに
よつても製造できる。 この様にして製造した本発明の目的物である
一般式()の化合物はトロンボキサンA2
成酸素阻害作用を有しており、トロンボキサン
A2が関与する疾患、即ち狭心症、心筋梗塞等
のような虚血性心疾患または脳血管障害による
疾患及び血栓症の治療、予防に有用である。 なお、トロンボキサンA2はアラキドン酸よ
り生合成される生理活性物質で、その生理作用
は血小板凝集作用と血管収縮作用が知られてい
る。狭心症等の心疾患患者でトロンボキサン
A2の産生が亢進している患者が知られ、トロ
ンボキサンA2が虚血性心疾患の一要因と考え
られている。 本発明の化合物のトロンボキサンA2(TXA2
合成阻害作用はラツト血液より得られる多血小板
血漿(PRP)にアラキドン酸を添加して産生さ
れるトロンボキサンA2の安定代謝物のトロンボ
キサンB2の産生量を特異的放射免疫分析法(ラ
ジオイムノアツセイ法、RIA法)にて測定してコ
ントロールに比して化合物のトロンボキサンA2
合成に対する50%阻止濃度(IC50,単位モル濃
度)を求めた。またこの際に、インドメタシンの
様にアラキドン酸からプロスタグランデイン類の
産生酵素であるシクロオキシゲナーゼの作用を抑
制する薬物によつてもトロンボキサンA2の産生
は抑制されるが、この時は他のプロスタグランデ
イン、例えばプロスタグランデインE2(PGE2)、
プロスタグランデインF2d、プロスタサイクリン
の産生も抑制する。一方トロンボキサンA2合成
酵素の阻害によつてはプロスタグランデインE2
やプロスタグランデインF2a、プロスタサイクリ
ンの産生量は不変か又は増加することが知られて
いる。そこで本発明化合物のトロンボキサンA2
合成酵素阻害作用の選択性を次に述べる方法にて
調べた。 先のトロンボキサンB2産生量を測定すると同
時にプロスタグランデインE2の産生量をRIA法
により測定してプロスタグランデインE2産生増
加量とトロンボキサンB2産生抑制量の比により
トロンボキサンA2合成抑制の選択性指標を求め
た。 以上の生物試験により本発明化合物は選択性あ
るトロンボキサンA2合成酸素阻害作用が有るこ
とを見出した。またその活性の強さは既知のトロ
ンボキサンA2合成酵素阻害作用が知られている
p−〔2−(1−イミダゾリル)エトキシ〕安息香
酸塩酸塩(ダゾキシベン)より高活性であること
を見出した。 以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。 実施例 1 6−(1−イミダゾリルメチル)−5,6,7,
8−テトラヒドロ−2−ナフトニトリル塩酸塩 (1) 6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2−ナフタレン−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩 6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−4−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエス
テル8.6g、10%パラジウム炭0.2gとエタノー
ル150mlにて接触還元する。水素の吸収が終了
したところで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し
て無色油状物7.6gを得た。この油状物のうち
3.2gをとり酢酸130ml、濃硫酸0.7gを加え、
10%パラジウム炭0.7gを加えて赤外線ランプ
を照射し加温下に接触還元する。水素吸収終了
後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮する。残渣を
少量の水に溶かし炭酸水素ナトリウムにて中和
しクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、
硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をエタノールに溶かし20%塩化水素エタノール
溶液を加え減圧乾固する。残渣をエタノール−
エーテル混液より再結晶して標記化合物の無色
粉末2.57gを得る。融点117〜130℃(分解)。 (2) 6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2−ナフタレンカルボン酸エチルエステル 前記化合物511mgを濃塩酸0.2ml、水12mlの混
合物に加え氷冷する。これに亜硝酸ナトリウム
138mgを水1mlに溶かした溶液を滴下し氷冷下
に1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムにて
中和する。 硫酸銅五水和物0.5gを水2mlに溶かし、60
℃に加熱し、シアン化カリウム0.55gを加え70
℃に20分間加熱して製したシアン化銅溶液を氷
冷し、先にジアゾ化した溶液を滴下する。氷冷
下に30分、次に室温にて30分間撹拌した後、70
℃にて20分加温、撹拌する。冷後、クロロホル
ムにて抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウム
上乾燥し減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製した標記化合物の結晶283
mgを得る。融点60〜63℃。 (3) 6−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,8−
テトラヒドロ−2−ナフトニトリル 水素化ホウ素ナトリウム290mgをジエチレン
グリコールジメチルエーテル15mlに溶かし臭化
リチウム660mgを加え30分間室温にて撹拌する。
これに(2)で合成した化合物1.74gを加え100℃
に1時間加熱、撹拌した後、反応液を氷15g、
濃塩酸1.5mlの中に注ぎクロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥
後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製し、クロロホルム溶出液より標記
化合物の結晶0.95gを得る。 (4) 6−(p−トルエンスルホニルオキシメチル)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフト
ニトリル (3)で合成した化合物300mgをp−トルエンス
ルホニルクロリド310mgと共にビリジン3mlに
溶かし室温にて15時間撹拌する。反応液にクロ
ロホルムで希釈し、1N塩酸、水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。ク
ロロホルムにて溶出して標記化合物の結晶345
mgを得た。 (5) 6−(イミダゾリルメチル)−5,6,7,8
−テトラヒドロ−2−ナフトニトリル臭化水素
酸塩 50%水素化ナトリウム41mgをn−ヘプタンで
洗浄した後、ジメチルホルムアミド4mlにけん
濁する。これにイミダゾール58mgを加え室温に
て30分間撹拌する。この中に、(4)で製した化合
物300mgを加えて室温にて15時間撹拌する。減
圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出
液を水洗、硫酸ナトリウム上乾燥した後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトに
て精製し、クロロホルムとメタノールの10:2
の混液にて溶出して6−(1−イミダゾリルメ
チル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−
ナフトニトリルの無色油状物175mgを得る。 1HNMR(重クロロホルム)δ: 1.20〜3.00(5H,m,ナフタレン6,7,8
位水素) 2.90(2H,d,ナフタレン5位水素) 4.94(2H,d,−C 2−イミダゾール) 6.86〜7.50(6H,m,ナフタレン1,3,4
位水素、イミダゾール2,4,5位水素) この油状物をエタノール少量に溶かし臭化水
素酸3mlを加えた後、減圧乾固する。得られた
残渣をエタノール、エーテルの混液にて再結晶
して標記化合物の無色プリズム晶を得る。融点
212〜225℃。 元素分析値 C15H15N3・HBrとして 計算値 C45.19, H4.33, N7.53 実験値 C45.80, H4.48, N7.67 実施例 2 6−(1−イミダゾリルメチル)−5,6,7,
8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸
エチル (1) 6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2−ナフタレンカルボン酸エチルエステル臭
化水素酸塩 6−ニトロ−4−オキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル24.5gをエタノール450ml中10%パ
ラジウム炭0.5gを触媒に接触還元する。7.0
の水素吸収したところで触媒を濾去し、濾液を
減圧濃縮する。残渣を酢酸1に溶かし濃硫酸
5.2gを加える。10%パラジウム炭7gを加え
赤外線ランプ照射して加温しつつ水素下に接触
還元する。水素吸収の終了したところで触媒を
濾去し濾液を減圧濃縮する。残渣を水300mlに
溶かし、炭酸水素ナトリウムで中和した後クロ
ロホルムにて抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナ
トリウムにて乾燥後減圧濃縮する。残渣をエタ
ノール100mlに溶かし氷冷し、48%臭化水素酸
30mlを加え減圧乾固する。得られた結晶をエタ
ノール、エーテル混液より再結晶し標記化合物
の無色粉末19.3gを得る。融点163〜166℃(分
解)。 (2) 6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−2−ナフタレンカルボン酸エチルエステル (1)で合成した化合物7.5gを水50mlと48%臭
化水素酸4mlにけん濁する。氷冷し亜硝酸ナト
リウム1.73gを水5mlに溶かした溶液を滴下
し、氷冷下に20分撹拌してジアゾニウム塩の溶
液とする。 硫酸銅・五水和物15.6gと臭化ナトリウム
7.5gを水50mlに溶かして60〜80℃に加温撹拌
し、亜硫酸水素ナトリウム3.38gと水酸化ナト
リウム2.23gを水25mlに溶かした溶液を加え、
60〜80℃にて10分間撹拌後氷冷して析出する結
晶を傾斜法でとり、更に水洗する。これに48%
臭化水素酸50mlを加え氷冷し、この中に先のジ
アゾニウム塩の溶液を滴下する。30分間氷冷下
に撹拌した後、室温にて30分間撹拌し、ついで
60℃に加温して30分間撹拌する。反応液を氷冷
し水200mlを加えクロロホルムにて抽出する。
抽出液を水洗、硫酸ナトリウム上乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製してクロロホルム溶出液より標記化
合物の淡黄色油状物4.6gを得る。 (3) 6−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン (2)で合成した化合物5.4gをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶かした溶液を水素化リチウムアル
ミニウム0.72gとテトラヒドロフラン40mlのけ
ん濁液中に滴下する。室温にて1時間撹拌した
後、反応液を氷冷し水1ml、15%水酸化ナトリ
ウム水溶液1ml、水3mlを順次滴下し、不溶物
を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナ
トリウム上乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の
無色油状物4.28gを得る。 (4) 6−ブロモ−2−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン (3)で合成した化合物4.28gを2,3−ジヒド
ロピラン1.6gを混合し、これに濃塩酸2滴加
えて15時間室温にて撹拌する。反応液をエーテ
ルで抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウム、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮すれば標記化合物の淡黄色油状物5.48gを
得る。 (5) 6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ
メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2
−ナフタレンカルボン酸 マグネシウム1gと無水テトラヒドロフラン
10mlを窒素気流下に60〜70℃に加熱する。この
中に(4)で合成した化合物2.44gと臭化エチル
1.65gとテトラヒドロフラン20mlの混液を滴下
する。滴下した後更に窒素気流下に2時間加熱
還流した後、氷冷しドライアイス15gを加え
る。反応液に水7ml、6N塩酸7mlを加え撹拌
後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウム上乾燥後、
減圧濃縮し石油エーテルにて結晶とし、標記化
合物の無色粉末1.5gを得る。このものは粗製
のまま次の反応に使用した。 (6) 6−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,8−
テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル 粗製の(5)で合成した化合物0.9gを濃硫酸0.5
mlとエタノール60mlと混合し18時間加熱還流す
る。反応液に水40mlを加え減圧濃縮し残渣をク
ロロホルムにて抽出し、抽出液は1N水酸化ナ
トリウム、水にて順次、洗浄し硫酸ナトリウム
にて乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の淡黄色
油状物0.73gを得る。 (7) 6−(p−トルエンスルホニルオキシメチル)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタ
レンカルボン酸エチルエステル (6)で合成した化合物0.97gをピリジン15mlに
溶かし氷冷下にp−トルエンスルホニルクロリ
ド1.58gを加えて6時間室温にて撹拌する。反
応液を氷水70mlに注加し20分間撹拌する。析出
する粉末を濾集し、標記化合物の無色粉末1.45
gを得る。融点76〜78℃。 (8) 6−(1−イミダゾリルメチル)−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボ
ン酸エチルエステル 50%水素化ナトリウム0.56gを無水ジメチル
ホルムアミド60mlにけん濁し、これにイミダゾ
ール0.79gを加え室温にて20分間撹拌後、(7)で
合成した化合物4.5gを少量づつ加えた後、室
温で3日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し残渣
をクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、
硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、クロ
ロホルムとメタノールの98:2の混合溶液にて
溶出し、標記化合物の無色油状物2.31gを得
る。 1HNMR(重クロロホルム)δ: 1.37(3H,t,−CO2CH2C 3) 3.94(2H,d,
【式】) 4.35(2H,q,−CO2 CH2 CH3) 6.93(1H,s,イミダゾール2位水素) 7.08(1H,s,イミダゾール4位水素) 7.48(1H,s,イミダゾール5位水素) 7.7〜7.8(2H,m,ナフタレン1.3位水素) 実施例 3 6−(1−イミダゾリルメチル)−5,6,7,
8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸
塩酸塩 実施例2で製造した6−(1−イミダゾリルメ
チル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナ
フタレンカルボン酸エチルエステル2.31gを水酸
化ナトリウム0.49g、メタノール60ml、水20mlと
共に4時間加熱還流する。メタノールを減圧留去
し、水50mlを加えクロロホルムにて抽出する。水
層を分取し2N塩酸にてPH6とする。析出する結
晶を濾集、水洗して6−(1−イミダゾリルメチ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフ
タレンカルボン酸の無色粉末1.14gを得る。融点
224〜226℃。 ここで得られた遊離体1.14gを少量のエタノー
ルにけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。残渣
をエタノール、エーテル混液より再結晶して標記
化合物の無色粉末1.05gを得る。融点240〜252
℃。 元素分析値 C15H16N2O2・HClとして 計算値 C61.54, H5.85, N9.57 実験値 C61.30, H5.84, N9.50 試験例 in vitro血小板TXA2生成抑制試験PRP(多血
小板血漿)の調製 体重280〜320gの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血(血液の9容に対して3.13%クエン酸
ナトリウム1容を添加)を採取し、室温、230×
gで7分間遠心した。 得られた上清(PRP)をPPP(乏血小板血漿)
で希釈して、血小板数を5×108個/mlに調整し
た。PPPはPRP分離後の残渣を1500×gで10分
間遠心して調製した。 TXA2及びPGE2生成反応とその測定 検体溶液10μに上記のPRP90μを加え1分
間振とうしたのち、この混合液90μをとつて5
mMのアラキドン酸Na溶液10μと合わせ、室温
で振とうした。5分間振とうしたのちこの混液の
10μをとつて100μMのフルルビプロフエン溶液
90μ中に加え反応を停止した。反応液を1000×
gで5分間遠心し、得られた上清中のTXB2
(TXA2安定分解物)とPGE2濃度をMorrisらの
ラジオイムノアツセイ法(Prostaglandins21
771,1981)に従つて測定した。各検体及び試薬
は生理食塩水またはメタノールに濃厚溶液となる
ように溶解し、生理食塩水で適当な濃度まで希釈
して用いた。 TXA2合成抑制率を下記式にて算出し、TXA2
合成抑制活性を、50%の阻害率を示す検体の濃度
(IC50)で表わした。 抑制率=100− (検体添加時のTXB2濃度/対照のTXB2濃度×100) 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB2のみならず、PGE2及びPGF2dの生成
が抑制されること(Hambergら、Proc.Nat.
Acad.Sci.USA,71,3824,1974)、逆にTXA2
成酵素の欠乏または抑制によりPGE2,PGF2d
びPGD2の生成が増加すること(Defreynら、
Brot.J.Haematol.49,29,1981)が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA2合成抑制の選択
性指標を算出し、TXA2合成酵素とシクロオキシ
ゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA2合成抑制の選択性指標=検体添加時のPGE2
成量−対照のPGE2生成量/対照のTXB2生成量−検体のTX
B2生成量 この数値が大きいほど、TXA2合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。 上記方法にて測定した本発明化合物のトロンボ
キサンA2合成阻害活性を下表に表示した。物質
番号は実施例の番号を示す。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中Rはシアノ基、カルボキシル基又は低級ア
    ルコキシカルボニル基を表す〕で示される化合物
    及びその塩類。
JP58155561A 1983-08-25 1983-08-25 テトラヒドロナフタレン誘導体 Granted JPS6048972A (ja)

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