JPH0374216B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 〔式中Ｒはシアノ基、カルボキシル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を表す〕で示される新規テ
トラリン誘導体及びその塩に関する。 塩としては塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸等の有機
カルボン酸又はメタンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩のような有機
スルホン酸が挙げられ、又Ｒがカルボキシル基の
場合にはナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属塩が挙げられる。 本発明の一般式（）の化合物は次の方法にて
製造することができる。 (A) 一般式（）でＲがシアノ基である化合物の
場合 反応式中R′は低級アルキル基を、Tsはｐ−
トルエンスホニル基を表わす。 即ち、芳香環にニトロ基が置換した２−アル
コキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−４−ナフタレノン（）をパラジウム炭
触媒で接触還元しニトロ基をアミノ基にかえ、
次いでケトンをメチレンに還元し１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エステル（）とする。これを亜硝酸ナトリウ
ム及び塩酸にてジアゾ化し、次いでシアン化銅
にて処理し、アミノ基をシアノ基に変えた
（）を製す。（）をテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのような有機溶媒中水素化ホウ素リチ
ウムにて還元し、２位置換基がハイドロキシメ
チル基である化合物（）を製す。更にこれを
ピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドと
反応させトシル体（）としたのち、これをジ
メチルホルムアミド中水素化ナトリウムの存在
下にイミダゾールと反応させると目的化合物を
製しうる。 (B) 一般式（）でＲがカルボキシル基又は低級
アルコキシカルボニル基である場合； 反応式中R′及びR″はそれぞれ低級アルキル
基、またTsはパラトルエンスホニル基を表わ
す。即ち、化合物（）を臭化水素酸中亜硝酸
ナトリウムにてジアゾ化し臭化銅と処理して得
られる（）をテトラヒドロフラン、エーテル
等の溶媒中水素化リチウムアルミニウムにて還
元して（）とし、触媒量の塩酸の存在下に
２，３−ジヒドロピランと反応させて２−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ナ
フタレン体（）とする。このものをテトラヒ
ドロフランまたはエーテル等の無水溶媒中マグ
ネシウム、ブロモエチルと反応させてグリニヤ
ール試薬を作り炭酸ガスまたはドライアイスと
反応させて（）とする。（）をアルコール
と硫酸によりエステル化と保護基のテトロヒド
ロピラニルを脱離した（XI）得る。このハイド
ロキシメチル体をピリジン中パラトルエンスル
ホニルクロリドと反応させて（XII）とする。こ
のものをジメチルホルムアミド中水素化ナトリ
ウムとイミダゾールと反応させて（）を製
する。この様にして得られたエステル体を酸ま
たはアルカリにて加水分解して１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチ
ル）ナフタレンカルボン酸を製造した。 (C) 一般式（）でＲがシアノ基又はカルボキシ
ル基である化合物は次の反応式で示すルートに
よつても製造できる。 この様にして製造した本発明の目的物である
一般式（）の化合物はトロンボキサンA₂合
成酸素阻害作用を有しており、トロンボキサン
A₂が関与する疾患、即ち狭心症、心筋梗塞等
のような虚血性心疾患または脳血管障害による
疾患及び血栓症の治療、予防に有用である。 なお、トロンボキサンA₂はアラキドン酸よ
り生合成される生理活性物質で、その生理作用
は血小板凝集作用と血管収縮作用が知られてい
る。狭心症等の心疾患患者でトロンボキサン
A₂の産生が亢進している患者が知られ、トロ
ンボキサンA₂が虚血性心疾患の一要因と考え
られている。 本発明の化合物のトロンボキサンA₂（TXA₂）
合成阻害作用はラツト血液より得られる多血小板
血漿（PRP）にアラキドン酸を添加して産生さ
れるトロンボキサンA₂の安定代謝物のトロンボ
キサンB₂の産生量を特異的放射免疫分析法（ラ
ジオイムノアツセイ法、RIA法）にて測定してコ
ントロールに比して化合物のトロンボキサンA₂
合成に対する50％阻止濃度（IC₅₀，単位モル濃
度）を求めた。またこの際に、インドメタシンの
様にアラキドン酸からプロスタグランデイン類の
産生酵素であるシクロオキシゲナーゼの作用を抑
制する薬物によつてもトロンボキサンA₂の産生
は抑制されるが、この時は他のプロスタグランデ
イン、例えばプロスタグランデインE₂（PGE₂）、
プロスタグランデインF_2d、プロスタサイクリン
の産生も抑制する。一方トロンボキサンA₂合成
酵素の阻害によつてはプロスタグランデインE₂
やプロスタグランデインF_2a、プロスタサイクリ
ンの産生量は不変か又は増加することが知られて
いる。そこで本発明化合物のトロンボキサンA₂
合成酵素阻害作用の選択性を次に述べる方法にて
調べた。 先のトロンボキサンB₂産生量を測定すると同
時にプロスタグランデインE₂の産生量をRIA法
により測定してプロスタグランデインE₂産生増
加量とトロンボキサンB₂産生抑制量の比により
トロンボキサンA₂合成抑制の選択性指標を求め
た。 以上の生物試験により本発明化合物は選択性あ
るトロンボキサンA₂合成酸素阻害作用が有るこ
とを見出した。またその活性の強さは既知のトロ
ンボキサンA₂合成酵素阻害作用が知られている
ｐ−〔２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香
酸塩酸塩（ダゾキシベン）より高活性であること
を見出した。 以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。 実施例 １ ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフトニトリル塩酸塩 (1) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレン−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩 ６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエス
テル8.6ｇ、10％パラジウム炭0.2ｇとエタノー
ル150mlにて接触還元する。水素の吸収が終了
したところで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し
て無色油状物7.6ｇを得た。この油状物のうち
3.2ｇをとり酢酸130ml、濃硫酸0.7ｇを加え、
10％パラジウム炭0.7ｇを加えて赤外線ランプ
を照射し加温下に接触還元する。水素吸収終了
後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮する。残渣を
少量の水に溶かし炭酸水素ナトリウムにて中和
しクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、
硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をエタノールに溶かし20％塩化水素エタノール
溶液を加え減圧乾固する。残渣をエタノール−
エーテル混液より再結晶して標記化合物の無色
粉末2.57ｇを得る。融点117〜130℃（分解）。 (2) ６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル 前記化合物511mgを濃塩酸0.2ml、水12mlの混
合物に加え氷冷する。これに亜硝酸ナトリウム
138mgを水１mlに溶かした溶液を滴下し氷冷下
に１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムにて
中和する。 硫酸銅五水和物0.5ｇを水２mlに溶かし、60
℃に加熱し、シアン化カリウム0.55ｇを加え70
℃に20分間加熱して製したシアン化銅溶液を氷
冷し、先にジアゾ化した溶液を滴下する。氷冷
下に30分、次に室温にて30分間撹拌した後、70
℃にて20分加温、撹拌する。冷後、クロロホル
ムにて抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウム
上乾燥し減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製した標記化合物の結晶283
mgを得る。融点60〜63℃。 (3) ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフトニトリル 水素化ホウ素ナトリウム290mgをジエチレン
グリコールジメチルエーテル15mlに溶かし臭化
リチウム660mgを加え30分間室温にて撹拌する。
これに(2)で合成した化合物1.74ｇを加え100℃
に１時間加熱、撹拌した後、反応液を氷15ｇ、
濃塩酸1.5mlの中に注ぎクロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥
後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製し、クロロホルム溶出液より標記
化合物の結晶0.95ｇを得る。 (4) ６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフト
ニトリル (3)で合成した化合物300mgをｐ−トルエンス
ルホニルクロリド310mgと共にビリジン３mlに
溶かし室温にて15時間撹拌する。反応液にクロ
ロホルムで希釈し、1N塩酸、水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。ク
ロロホルムにて溶出して標記化合物の結晶345
mgを得た。 (5) ６−（イミダゾリルメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフトニトリル臭化水素
酸塩 50％水素化ナトリウム41mgをｎ−ヘプタンで
洗浄した後、ジメチルホルムアミド４mlにけん
濁する。これにイミダゾール58mgを加え室温に
て30分間撹拌する。この中に、(4)で製した化合
物300mgを加えて室温にて15時間撹拌する。減
圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出
液を水洗、硫酸ナトリウム上乾燥した後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトに
て精製し、クロロホルムとメタノールの10：２
の混液にて溶出して６−（１−イミダゾリルメ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフトニトリルの無色油状物175mgを得る。 ¹HNMR（重クロロホルム）δ： 1.20〜3.00（5H，ｍ，ナフタレン６，７，８
位水素） 2.90（2H，ｄ，ナフタレン５位水素） 4.94（2H，ｄ，−ＣＨ ₂−イミダゾール） 6.86〜7.50（6H，ｍ，ナフタレン１，３，４
位水素、イミダゾール２，４，５位水素） この油状物をエタノール少量に溶かし臭化水
素酸３mlを加えた後、減圧乾固する。得られた
残渣をエタノール、エーテルの混液にて再結晶
して標記化合物の無色プリズム晶を得る。融点
212〜225℃。 元素分析値 C₁₅H₁₅N₃・HBrとして 計算値 C45.19， H4.33， N7.53 実験値 C45.80， H4.48， N7.67 実施例 ２ ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エチル (1) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル臭
化水素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル24.5ｇをエタノール450ml中10％パ
ラジウム炭0.5ｇを触媒に接触還元する。7.0
の水素吸収したところで触媒を濾去し、濾液を
減圧濃縮する。残渣を酢酸１に溶かし濃硫酸
5.2ｇを加える。10％パラジウム炭７ｇを加え
赤外線ランプ照射して加温しつつ水素下に接触
還元する。水素吸収の終了したところで触媒を
濾去し濾液を減圧濃縮する。残渣を水300mlに
溶かし、炭酸水素ナトリウムで中和した後クロ
ロホルムにて抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナ
トリウムにて乾燥後減圧濃縮する。残渣をエタ
ノール100mlに溶かし氷冷し、48％臭化水素酸
30mlを加え減圧乾固する。得られた結晶をエタ
ノール、エーテル混液より再結晶し標記化合物
の無色粉末19.3ｇを得る。融点163〜166℃（分
解）。 (2) ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル (1)で合成した化合物7.5ｇを水50mlと48％臭
化水素酸４mlにけん濁する。氷冷し亜硝酸ナト
リウム1.73ｇを水５mlに溶かした溶液を滴下
し、氷冷下に20分撹拌してジアゾニウム塩の溶
液とする。 硫酸銅・五水和物15.6ｇと臭化ナトリウム
7.5ｇを水50mlに溶かして60〜80℃に加温撹拌
し、亜硫酸水素ナトリウム3.38ｇと水酸化ナト
リウム2.23ｇを水25mlに溶かした溶液を加え、
60〜80℃にて10分間撹拌後氷冷して析出する結
晶を傾斜法でとり、更に水洗する。これに48％
臭化水素酸50mlを加え氷冷し、この中に先のジ
アゾニウム塩の溶液を滴下する。30分間氷冷下
に撹拌した後、室温にて30分間撹拌し、ついで
60℃に加温して30分間撹拌する。反応液を氷冷
し水200mlを加えクロロホルムにて抽出する。
抽出液を水洗、硫酸ナトリウム上乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製してクロロホルム溶出液より標記化
合物の淡黄色油状物4.6ｇを得る。 (3) ６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン (2)で合成した化合物5.4ｇをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶かした溶液を水素化リチウムアル
ミニウム0.72ｇとテトラヒドロフラン40mlのけ
ん濁液中に滴下する。室温にて１時間撹拌した
後、反応液を氷冷し水１ml、15％水酸化ナトリ
ウム水溶液１ml、水３mlを順次滴下し、不溶物
を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナ
トリウム上乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の
無色油状物4.28ｇを得る。 (4) ６−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシメチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン (3)で合成した化合物4.28ｇを２，３−ジヒド
ロピラン1.6ｇを混合し、これに濃塩酸２滴加
えて15時間室温にて撹拌する。反応液をエーテ
ルで抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウム、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮すれば標記化合物の淡黄色油状物5.48ｇを
得る。 (5) ６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフタレンカルボン酸 マグネシウム１ｇと無水テトラヒドロフラン
10mlを窒素気流下に60〜70℃に加熱する。この
中に(4)で合成した化合物2.44ｇと臭化エチル
1.65ｇとテトラヒドロフラン20mlの混液を滴下
する。滴下した後更に窒素気流下に２時間加熱
還流した後、氷冷しドライアイス15ｇを加え
る。反応液に水７ml、6N塩酸７mlを加え撹拌
後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウム上乾燥後、
減圧濃縮し石油エーテルにて結晶とし、標記化
合物の無色粉末1.5ｇを得る。このものは粗製
のまま次の反応に使用した。 (6) ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル 粗製の(5)で合成した化合物0.9ｇを濃硫酸0.5
mlとエタノール60mlと混合し18時間加熱還流す
る。反応液に水40mlを加え減圧濃縮し残渣をク
ロロホルムにて抽出し、抽出液は1N水酸化ナ
トリウム、水にて順次、洗浄し硫酸ナトリウム
にて乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の淡黄色
油状物0.73ｇを得る。 (7) ６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチルエステル (6)で合成した化合物0.97ｇをピリジン15mlに
溶かし氷冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド1.58ｇを加えて６時間室温にて撹拌する。反
応液を氷水70mlに注加し20分間撹拌する。析出
する粉末を濾集し、標記化合物の無色粉末1.45
ｇを得る。融点76〜78℃。 (8) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチルエステル 50％水素化ナトリウム0.56ｇを無水ジメチル
ホルムアミド60mlにけん濁し、これにイミダゾ
ール0.79ｇを加え室温にて20分間撹拌後、(7)で
合成した化合物4.5ｇを少量づつ加えた後、室
温で３日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し残渣
をクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、
硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、クロ
ロホルムとメタノールの98：２の混合溶液にて
溶出し、標記化合物の無色油状物2.31ｇを得
る。 ¹HNMR（重クロロホルム）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO₂CH₂CＨ ₃） 3.94（2H，ｄ，

【式】） 4.35（2H，ｑ，−CO₂ CH₂ CH₃） 6.93（1H，ｓ，イミダゾール２位水素） 7.08（1H，ｓ，イミダゾール４位水素） 7.48（1H，ｓ，イミダゾール５位水素） 7.7〜7.8（2H，ｍ，ナフタレン1.3位水素） 実施例 ３ ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
塩酸塩 実施例２で製造した６−（１−イミダゾリルメ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチルエステル2.31ｇを水酸
化ナトリウム0.49ｇ、メタノール60ml、水20mlと
共に４時間加熱還流する。メタノールを減圧留去
し、水50mlを加えクロロホルムにて抽出する。水
層を分取し2N塩酸にてPH６とする。析出する結
晶を濾集、水洗して６−（１−イミダゾリルメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
タレンカルボン酸の無色粉末1.14ｇを得る。融点
224〜226℃。 ここで得られた遊離体1.14ｇを少量のエタノー
ルにけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。残渣
をエタノール、エーテル混液より再結晶して標記
化合物の無色粉末1.05ｇを得る。融点240〜252
℃。 元素分析値 C₁₅H₁₆N₂O₂・HClとして 計算値 C61.54， H5.85， N9.57 実験値 C61.30， H5.84， N9.50 試験例 in vitro血小板TXA₂生成抑制試験PRP（多血
小板血漿）の調製 体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液の９容に対して3.13％クエン酸
ナトリウム１容を添加）を採取し、室温、230×
ｇで７分間遠心した。 得られた上清（PRP）をPPP（乏血小板血漿）
で希釈して、血小板数を５×10⁸個／mlに調整し
た。PPPはPRP分離後の残渣を1500×ｇで10分
間遠心して調製した。 TXA₂及びPGE₂生成反応とその測定 検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液90μをとつて５
ｍＭのアラキドン酸Na溶液10μと合わせ、室温
で振とうした。５分間振とうしたのちこの混液の
10μをとつて100μMのフルルビプロフエン溶液
90μ中に加え反応を停止した。反応液を1000×
ｇで５分間遠心し、得られた上清中のTXB₂
（TXA₂安定分解物）とPGE₂濃度をMorrisらの
ラジオイムノアツセイ法（Prostaglandins21，
771，1981）に従つて測定した。各検体及び試薬
は生理食塩水またはメタノールに濃厚溶液となる
ように溶解し、生理食塩水で適当な濃度まで希釈
して用いた。 TXA₂合成抑制率を下記式にて算出し、TXA₂
合成抑制活性を、50％の阻害率を示す検体の濃度
（IC₅₀）で表わした。 抑制率＝100− （検体添加時のTXB₂濃度／対照のTXB₂濃度×100） 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB₂のみならず、PGE₂及びPGF_2dの生成
が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat.
Acad.Sci.USA，71，3824，1974）、逆にTXA₂合
成酵素の欠乏または抑制によりPGE₂，PGF_2d及
びPGD₂の生成が増加すること（Defreynら、
Brot.J.Haematol.49，29，1981）が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA₂合成抑制の選択
性指標を算出し、TXA₂合成酵素とシクロオキシ
ゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA₂合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE₂生
成量−対照のPGE₂生成量／対照のTXB₂生成量−検体のTX
B₂生成量 この数値が大きいほど、TXA₂合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。 上記方法にて測定した本発明化合物のトロンボ
キサンA₂合成阻害活性を下表に表示した。物質
番号は実施例の番号を示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒはシアノ基、カルボキシル基又は低級ア
   ルコキシカルボニル基を表す〕で示される化合物
   及びその塩類。