JPS6045566A - チアゾ−ル誘導体 - Google Patents
チアゾ−ル誘導体Info
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- JPS6045566A JPS6045566A JP15284183A JP15284183A JPS6045566A JP S6045566 A JPS6045566 A JP S6045566A JP 15284183 A JP15284183 A JP 15284183A JP 15284183 A JP15284183 A JP 15284183A JP S6045566 A JPS6045566 A JP S6045566A
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- Japan
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- acid
- formula
- reduced pressure
- under reduced
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- Prior art date
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）
〔式中Ｒはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基又はニトリル基を示し Ｂｌは水素
原子又は低級アルキル基を示す〕で表わされる新規チア
ゾール誘導体及びその塩に関するものである。
基、カルバモイル基又はニトリル基を示し Ｂｌは水素
原子又は低級アルキル基を示す〕で表わされる新規チア
ゾール誘導体及びその塩に関するものである。
塩の種類には塩酸、硫酸等の無機酸又は酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸、コハク酸等の有機カルボン酸及びメ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機スル
ホン酸等の酸付加塩を、また、Ｒがカルボキシル基であ
るときにはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩でもよい。
ル酸、マレイン酸、コハク酸等の有機カルボン酸及びメ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機スル
ホン酸等の酸付加塩を、また、Ｒがカルボキシル基であ
るときにはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩でもよい。
本発明の新規チアゾール誘導体は以下に述べる方法によ
って製造することができる。即ち。
って製造することができる。即ち。
一般式
〔式中Ｈ１は水素原子又は低級アルキル基を表わす〕で
示された５−（２−ハイドロオキシエチル）チアゾール
誘導体を一般式 で示されるフェノール誘導体とテトラヒト四フラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、）！Ｊフェニ
ルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルエステルの
存在下に溶媒の沸点以下の温度にて反応させればよい。
示された５−（２−ハイドロオキシエチル）チアゾール
誘導体を一般式 で示されるフェノール誘導体とテトラヒト四フラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、）！Ｊフェニ
ルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルエステルの
存在下に溶媒の沸点以下の温度にて反応させればよい。
但し式（Ｉ）でＲがカルボキシル基のものは前記反応式
に従って得たＲが低級アルコキシカルボニル基の化合物
を苛性アルカリ又は酸によって加水分解することによっ
て製造される。
に従って得たＲが低級アルコキシカルボニル基の化合物
を苛性アルカリ又は酸によって加水分解することによっ
て製造される。
一般式（Ｉ）でＲ１が水素原子のものは次に示した方法
にても製造することができる。一般式（１）の化合物を
ナトリウムアルコラード存在下にアルコール中９−（４
−ハロゲノブチルオキシ）−テトラヒドロピランと溶媒
の沸点の温度にて反応させて一般式 で示される化合物を製し、これをエタノール。
にても製造することができる。一般式（１）の化合物を
ナトリウムアルコラード存在下にアルコール中９−（４
−ハロゲノブチルオキシ）−テトラヒドロピランと溶媒
の沸点の温度にて反応させて一般式 で示される化合物を製し、これをエタノール。
メタノール等のアルコール溶媒中、パラトルエンスルホ
ン酸のような酸と加熱して一般式で示された化合物を製
し、これをジクロロメタン中ピリジニウムクロロクロメ
ートにて酸化して一般式 で示される化合物を製し、これをジクロロメタン中、ジ
オキサンと臭素のコンプレックスによって臭素化して一
般式 で示される化合物を製し、これをメタノール。
ン酸のような酸と加熱して一般式で示された化合物を製
し、これをジクロロメタン中ピリジニウムクロロクロメ
ートにて酸化して一般式 で示される化合物を製し、これをジクロロメタン中、ジ
オキサンと臭素のコンプレックスによって臭素化して一
般式 で示される化合物を製し、これをメタノール。
エタノール等のアルコール系の溶媒中、チオ尿素と溶媒
の沸点以下の温度で反応させて一般式で示される２−ア
ミノチアゾール誘導体を製し。
の沸点以下の温度で反応させて一般式で示される２−ア
ミノチアゾール誘導体を製し。
これをリン酸、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸中又はその混
合液中−１０〜５°Ｃの低温にて亜硝酸ナトリウムと反
応させジアゾニウム塩とした後。
合液中−１０〜５°Ｃの低温にて亜硝酸ナトリウムと反
応させジアゾニウム塩とした後。
塩化第一銅と０°Ｃ以下の温度で反応させて得ら〔前記
式中Ｒは低級アルコキシカルボニル基。
式中Ｒは低級アルコキシカルボニル基。
カルバモイル基又はシアノ基を表わす〕で示される２−
り０四チアゾ一ル誘導体を氷酢酸中で亜鉛末と反応させ
て目的の本発明の化合物（一般式（Ｉ））を製しうる。
り０四チアゾ一ル誘導体を氷酢酸中で亜鉛末と反応させ
て目的の本発明の化合物（一般式（Ｉ））を製しうる。
但し一般式ＩでＲがカルボニル基である化合物は上の方
法で製した一般式ＩでＲが低級アルコキシカルボニル基
である化合物を苛性アルカリ又は鉱酸を用いて加水分解
することにより製しうる。
法で製した一般式ＩでＲが低級アルコキシカルボニル基
である化合物を苛性アルカリ又は鉱酸を用いて加水分解
することにより製しうる。
この様にして製造した本発明の目的物である一般式（１
）の化合物はトロンボキサンん合成酵素阻害作用を有し
ており、トロンボキサンんが関与する疾患すなわち狭心
症、心筋梗塞等のような虚血性心疾患又は脳血管障害に
よる疾患及び血栓症の治療、予防に有用である。
）の化合物はトロンボキサンん合成酵素阻害作用を有し
ており、トロンボキサンんが関与する疾患すなわち狭心
症、心筋梗塞等のような虚血性心疾患又は脳血管障害に
よる疾患及び血栓症の治療、予防に有用である。
なお、トロンボキサンんはアラキドン酸より生合成され
る生理活性物質で、その生理作用は血小板凝集作用と血
管収縮作用が知られている。
る生理活性物質で、その生理作用は血小板凝集作用と血
管収縮作用が知られている。
狭心症等の心疾患患者でトロンボキサンんの産生が光通
している患者が知られ、トロンボキサンんが虚血性心疾
患の一要因と考えられている。
している患者が知られ、トロンボキサンんが虚血性心疾
患の一要因と考えられている。
本発明の化合物のトロンボキサンＡ２（Ｔｘｉ）合成阻
害作用はう、ト血液より得られる多血小板血漿（ＰＲＰ
）にアラキドン酸を添加して産生されるトロンボキサン
んの安定代謝物のトロンボキサン氏の産生量を特異的放
射免疫分析法（ラジオイムノアッセイ法、ＲＩＡ法）に
て測定してコン）ｏ−ルに比して化合物のトロンボキサ
ンん合成に対する５０％阻止濃度（ＩＣ５ｏ＋単位モル
濃度）をめた。またこの際に、インドメタシンの様にア
ラキドン酸からプロスタグランディン几の産生酵素であ
るシクロオキシゲナーゼの作用を抑制する薬物によって
もトロンボキサンんの産生は抑制されるが、この時は他
のプロスタグランディン、例えばプロスタグランディン
’＆（ＰＧ動）、プロスタグランディンＦ２ａの産生も
抑制する。一方トロンボキサンん合成酵素の阻害によっ
てはプロスタグランディン動やプロスタグランディンＦ
ｈの産生量は不変か又は増加することが知られている。
害作用はう、ト血液より得られる多血小板血漿（ＰＲＰ
）にアラキドン酸を添加して産生されるトロンボキサン
んの安定代謝物のトロンボキサン氏の産生量を特異的放
射免疫分析法（ラジオイムノアッセイ法、ＲＩＡ法）に
て測定してコン）ｏ−ルに比して化合物のトロンボキサ
ンん合成に対する５０％阻止濃度（ＩＣ５ｏ＋単位モル
濃度）をめた。またこの際に、インドメタシンの様にア
ラキドン酸からプロスタグランディン几の産生酵素であ
るシクロオキシゲナーゼの作用を抑制する薬物によって
もトロンボキサンんの産生は抑制されるが、この時は他
のプロスタグランディン、例えばプロスタグランディン
’＆（ＰＧ動）、プロスタグランディンＦ２ａの産生も
抑制する。一方トロンボキサンん合成酵素の阻害によっ
てはプロスタグランディン動やプロスタグランディンＦ
ｈの産生量は不変か又は増加することが知られている。
そこで本発明化合物のトロンボキサンん合成酵素阻害作
用の選択性を次に述べる方法にて調べた。
用の選択性を次に述べる方法にて調べた。
先のトロンボキサンｈ産生量を測定すると同時にプロス
タグランディンｈの産生量をＲＩＡ法により測定してプ
ロスタグランディン動産生増加量とトロンボキサンＬ産
生抑制量の比によりトロンボキサンん合成抑制の選択性
指標をめた。
タグランディンｈの産生量をＲＩＡ法により測定してプ
ロスタグランディン動産生増加量とトロンボキサンＬ産
生抑制量の比によりトロンボキサンん合成抑制の選択性
指標をめた。
以上の生物試験により本発明化合物は選択性あるトロン
ボキサン合成酵素阻害作用が有ることを見出した。また
その活性の強さは既知のトロンボキサン合成酵素阻害作
用が知られているｐ−（２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸塩酸塩（ダシキシベン）より高活性であ
ることを見出した。
ボキサン合成酵素阻害作用が有ることを見出した。また
その活性の強さは既知のトロンボキサン合成酵素阻害作
用が知られているｐ−（２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸塩酸塩（ダシキシベン）より高活性であ
ることを見出した。
以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。
実施例１
４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール
８．６ｇとｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル４．１８９と
トリフェニルホスフィン６．５９りをテトラヒドロ７ラ
ン６０−に溶かし氷冷する。これにアゾジカルボン酸ジ
エチルエステル４．８８９とテトラヒドロ７ラン１５−
の溶液を滴下する。水冷下に１５分間攪拌した後、室温
にて１．５時間攪拌した後、減圧濃縮する。残渣にベン
ゼン１００−を加え２Ｎ塩酸にて抽出する。塩酸層を合
わせ２Ｎ水酸化ナトリウムにて中和しクロロホルムにて
抽出する。抽出液を水洗し硫酸す） ＩＪウム上乾燥後
、減圧濃縮する。
８．６ｇとｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル４．１８９と
トリフェニルホスフィン６．５９りをテトラヒドロ７ラ
ン６０−に溶かし氷冷する。これにアゾジカルボン酸ジ
エチルエステル４．８８９とテトラヒドロ７ラン１５−
の溶液を滴下する。水冷下に１５分間攪拌した後、室温
にて１．５時間攪拌した後、減圧濃縮する。残渣にベン
ゼン１００−を加え２Ｎ塩酸にて抽出する。塩酸層を合
わせ２Ｎ水酸化ナトリウムにて中和しクロロホルムにて
抽出する。抽出液を水洗し硫酸す） ＩＪウム上乾燥後
、減圧濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製する
。りｐロホルムにて溶出シて４−〔２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステ
ルの無色油状物５．８りを得る。
。りｐロホルムにて溶出シて４−〔２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステ
ルの無色油状物５．８りを得る。
得られた油状物１．５９を少量のエタノールに溶かし、
２０％塩化水素エタノール溶液を加え減圧乾固する。残
渣をエタノールより再結晶して標記化合物の無色プリズ
ム晶１．８９を得る。
２０％塩化水素エタノール溶液を加え減圧乾固する。残
渣をエタノールより再結晶して標記化合物の無色プリズ
ム晶１．８９を得る。
融点１５８〜１５７℃。
赤外１／ｌＨ＆収スヘｌ ） Ａ／ Ｐ”ｃｒｔｒ’
： ２ ｇ Ｂ ６ 。
： ２ ｇ Ｂ ６ 。
ｒｌａｘ
１７１０、 １６０５
元素分析値 ０１６几７ＮＯ３５−ＨＯＩとして計算値
０ ５４．９６． Ｈ５，５８，Ｎ ４．２７実験値
０ ５４．７４． Ｈ５，５２，Ｎ ４．８１実施例
２ 実施例１で製造した４−（２−（４−メチルｆ７Ｖ−ル
ー５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル８．２
９を２Ｎ水酸化ナトリウム５０−、エタノール５０−と
共に８時間加熱還流した後、減圧濃縮する。残渣を水に
溶かし。
０ ５４．９６． Ｈ５，５８，Ｎ ４．２７実験値
０ ５４．７４． Ｈ５，５２，Ｎ ４．８１実施例
２ 実施例１で製造した４−（２−（４−メチルｆ７Ｖ−ル
ー５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル８．２
９を２Ｎ水酸化ナトリウム５０−、エタノール５０−と
共に８時間加熱還流した後、減圧濃縮する。残渣を水に
溶かし。
２Ｎ塩酸にて酸性とし析出する粉末を濾葉し。
メタノールより再結晶して標記化合物の無色針状晶２．
８９を得る。融点２０８〜２１０℃。
８９を得る。融点２０８〜２１０℃。
赤外吸収スベクトルνＫＩ３ｒＣｍ−１＝８８８０゜ａ
Ｘ １６８０、 １６００ 元素分析値 ｃ、３Ｈ，３Ｎｏｓｓ−Ｈａｔとして計算
値 ０ ５２．０８． Ｈ４，７０，Ｎ ４．６７実験
値 ０ ５２．８８． Ｈ５，０８，Ｎ ５．０４実施
例８ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２１）、９ｇを
ナトリウム８．５Ｅｌをエタノール２００艷に溶かした
溶液に加え、続いて２−（４−クロロブチルオキシ）テ
トラヒドロピラン８０９を加えて２日間加熱還流した後
、減圧濃縮し残渣をベンゼンにて抽出し、抽出液を水。
Ｘ １６８０、 １６００ 元素分析値 ｃ、３Ｈ，３Ｎｏｓｓ−Ｈａｔとして計算
値 ０ ５２．０８． Ｈ４，７０，Ｎ ４．６７実験
値 ０ ５２．８８． Ｈ５，０８，Ｎ ５．０４実施
例８ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２１）、９ｇを
ナトリウム８．５Ｅｌをエタノール２００艷に溶かした
溶液に加え、続いて２−（４−クロロブチルオキシ）テ
トラヒドロピラン８０９を加えて２日間加熱還流した後
、減圧濃縮し残渣をベンゼンにて抽出し、抽出液を水。
２Ｎ水酸化す） ＩＪウム、水にて順次洗浄、硫酸す）
９ウム上乾燥後減圧濃縮して標記化合物の無色油状物
４８．１９を得る。
９ウム上乾燥後減圧濃縮して標記化合物の無色油状物
４８．１９を得る。
（１）で得られた化合物４８．１９をｐ−）ルエンスル
ホン酸０．２９と共にエタノール２５ｏ−中１．５時間
加熱還流後水１００−を加えて減圧下にエタノールを留
去する。残液をベンゼンにて抽出し、抽出液は２Ｎ水酸
化ナトリウム、水にて順次洗浄、硫酸す） ＩＪウム上
乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の無色油状物２６．５
９を得る。
ホン酸０．２９と共にエタノール２５ｏ−中１．５時間
加熱還流後水１００−を加えて減圧下にエタノールを留
去する。残液をベンゼンにて抽出し、抽出液は２Ｎ水酸
化ナトリウム、水にて順次洗浄、硫酸す） ＩＪウム上
乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の無色油状物２６．５
９を得る。
（２）で製造した化合物２６．５９とジクロロメタン２
２−よりなる溶液をピリジニウムフルロクロメ−）８５
．ｆｌをジクロロメタン９ｊＱｇＬｔにけん濁した溶液
に滴下し、室温にて１．５時間攪拌する。反応液にエー
テル２２０−を加え不溶物を傾斜法にて除去し、上澄液
を減圧濃縮する。
２−よりなる溶液をピリジニウムフルロクロメ−）８５
．ｆｌをジクロロメタン９ｊＱｇＬｔにけん濁した溶液
に滴下し、室温にて１．５時間攪拌する。反応液にエー
テル２２０−を加え不溶物を傾斜法にて除去し、上澄液
を減圧濃縮する。
残液をエーテルにて抽出する。抽出液は水洗。
硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、標記化合物の無
色油状物２１．５９を得る。
色油状物２１．５９を得る。
（４） ４− ２− ２−アミノチアゾール−５−イル
エトキシ〕安息香酸エチルエステル塩酸崖 ジオキサン８−に臭素１−を加え１０分間室温で攪拌す
る。ツク１：Ｉｏメタン１０−を加工。
エトキシ〕安息香酸エチルエステル塩酸崖 ジオキサン８−に臭素１−を加え１０分間室温で攪拌す
る。ツク１：Ｉｏメタン１０−を加工。
かきまぜ均一な溶液とし、これを４−（８−ホルミルプ
ロポキシ）安息香酸エチルエステル４、’１２９のジク
ロロメタン１０−の氷冷した溶液中に窒素気流下に８時
間を要して滴下する。
ロポキシ）安息香酸エチルエステル４、’１２９のジク
ロロメタン１０−の氷冷した溶液中に窒素気流下に８時
間を要して滴下する。
滴下後水冷、窒素気流下に８０分間攪拌した後炭酸ナト
リウム１．５ｇ、水６−よりなる溶液を８０分を要して
滴下後、更に攪拌を１時間続ける。反応液をクロロホル
ムにて抽出し、抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液、水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥後減圧
濃縮すれば粗製の４−（８−ブロモ−３−ホルミルプロ
ポキシ）安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物６．１
ｇを得る。
リウム１．５ｇ、水６−よりなる溶液を８０分を要して
滴下後、更に攪拌を１時間続ける。反応液をクロロホル
ムにて抽出し、抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液、水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥後減圧
濃縮すれば粗製の４−（８−ブロモ−３−ホルミルプロ
ポキシ）安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物６．１
ｇを得る。
上で得た粗製の＋−（ａ−ブロモ−８−ホルミルプロポ
キシ）安息香酸エチルエステル６．１りをエタノール４
０−に溶かし、チオ尿素１．４７ｇを加え室温にて１８
時間攪拌した後。
キシ）安息香酸エチルエステル６．１りをエタノール４
０−に溶かし、チオ尿素１．４７ｇを加え室温にて１８
時間攪拌した後。
２時間加熱還流する。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウムに
て中和した後、減圧濃縮する。残液をクロロホルムにて
抽出し、抽出液は水洗、硫酸す） ＩＪウム上乾燥した
後、減圧濃縮する０残渣をシリカゲルカラムクロマトに
て精製する０クロロホルムにて溶出して４− （２−（
Ｚ−’アミノチアゾールー５−イル）エトキシ〕安息香
酸エチルエステルの無色油状物を得る。
て中和した後、減圧濃縮する。残液をクロロホルムにて
抽出し、抽出液は水洗、硫酸す） ＩＪウム上乾燥した
後、減圧濃縮する０残渣をシリカゲルカラムクロマトに
て精製する０クロロホルムにて溶出して４− （２−（
Ｚ−’アミノチアゾールー５−イル）エトキシ〕安息香
酸エチルエステルの無色油状物を得る。
この油状物を２０％塩化水素エタノール溶液に溶かし減
圧乾固する。残渣をエタノール、エーテルの混液より再
結晶し、標記化合物の無色プリズム晶２．０７９を得る
。融点１７４〜１８２℃。
圧乾固する。残渣をエタノール、エーテルの混液より再
結晶し、標記化合物の無色プリズム晶２．０７９を得る
。融点１７４〜１８２℃。
元素分析値 ＣＩａＨｘ６Ｎ２ＳＯｓ・Ｈａｔとして計
算値 ０５１．１４． Ｈ５，２１，Ｎ ８．５２．
ＣＩ １０．７８実験値 ０５０．７６、Ｈ５，０８，
Ｎ ８．５２． ＣＩ １０．８７（４）で得た４−（
２−（２−アミ／チアゾール−５−イル）エトキシ）
安息香酸エチルエステル１．４９を８５％リン酸１７−
にけん濁し。
算値 ０５１．１４． Ｈ５，２１，Ｎ ８．５２．
ＣＩ １０．７８実験値 ０５０．７６、Ｈ５，０８，
Ｎ ８．５２． ＣＩ １０．８７（４）で得た４−（
２−（２−アミ／チアゾール−５−イル）エトキシ）
安息香酸エチルエステル１．４９を８５％リン酸１７−
にけん濁し。
１０℃に冷やし、濃硝酸８−を加える。その後−１０℃
に冷やし、これに亜硝酸ナトリウム８６４ｑを少量の水
に溶かした溶液を滴下する。
に冷やし、これに亜硝酸ナトリウム８６４ｑを少量の水
に溶かした溶液を滴下する。
滴下後、−１０〜−５℃にて２時間攪拌する。
この溶液を氷冷した塩化第一銅８．８ｇと濃塩酸５−の
混液中に一５〜θ℃を保ちつつ滴下する。
混液中に一５〜θ℃を保ちつつ滴下する。
滴下後、０°Ｃ以下にて更に１．５時間攪拌した後水１
０ｇＩＬｔを加えｔ２Ｎ水酸化ナトリウムにて中和し濃
アンモニア水を加えて弱アルカリ性とする。クロロホル
ムにて抽出し、抽出液は硫酸ナトリウム上乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣をき シリカゲルカラムクロマトにて精製する。クロロホルム
溶出液より４−（２−（２−クロルチアゾール−５−イ
ル）エトキシ〕安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物
１．１８ｇを得る。このものはそのまま次の反応に使用
した。
０ｇＩＬｔを加えｔ２Ｎ水酸化ナトリウムにて中和し濃
アンモニア水を加えて弱アルカリ性とする。クロロホル
ムにて抽出し、抽出液は硫酸ナトリウム上乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣をき シリカゲルカラムクロマトにて精製する。クロロホルム
溶出液より４−（２−（２−クロルチアゾール−５−イ
ル）エトキシ〕安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物
１．１８ｇを得る。このものはそのまま次の反応に使用
した。
上で得られた４−（２−（２−り四ロチアゾールー５−
イル）エトキシ） 安息香酸エチルエステル１．１８ｇ
を氷酢酸１０−に溶かし、９０〜１００℃に加熱し亜鉛
末５２０ｍｇを少しづつ加える。更に２時間加熱還流し
た後、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残液をク
ロロホルムに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム、水にて順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。クロロホ
ルム溶出液より４−（２−（チアゾール−５−イル）エ
トキシ〕安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物７６０
■を得る。
イル）エトキシ） 安息香酸エチルエステル１．１８ｇ
を氷酢酸１０−に溶かし、９０〜１００℃に加熱し亜鉛
末５２０ｍｇを少しづつ加える。更に２時間加熱還流し
た後、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残液をク
ロロホルムに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム、水にて順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。クロロホ
ルム溶出液より４−（２−（チアゾール−５−イル）エ
トキシ〕安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物７６０
■を得る。
’ＨＮＭＲ（重りロ四ホルム）δ：
１．８６ （８Ｈ，ｔ、 Ｊ−７Ｈｚ、０ＱｉＯＥｂＯ
Ｈ３）３．８４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６Ｈｚ、−０−（
３Ｈ２０Ｈ２）４．２２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６１（ｚ
、−００ＨｚＣＦｋ−）４．８８ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ−
７Ｈｚ、 −００２０Ｈ２０１Ｅ［３）６．９１ （２
Ｈ，ｄ、 Ｊ−９Ｈ７，ベンゼン環水素）７．７１ （
ＬＨ，ｍ、チアゾール２位水素）７．９７ （２ａ ｄ
、 Ｊ−９Ｈｚ、ベンゼン環水素）８．６６ （ＩＨ，
ａ、チアゾール４位水素）得られた油状物を少量のエタ
ノールに溶かし２０％塩化水素エタノール溶液を加え減
圧乾固し９残渣をエタノール、エーテル混液にて再結晶
して標記化合物の無色粉末を得る。融点１１６〜１２６
℃。
Ｈ３）３．８４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６Ｈｚ、−０−（
３Ｈ２０Ｈ２）４．２２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６１（ｚ
、−００ＨｚＣＦｋ−）４．８８ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ−
７Ｈｚ、 −００２０Ｈ２０１Ｅ［３）６．９１ （２
Ｈ，ｄ、 Ｊ−９Ｈ７，ベンゼン環水素）７．７１ （
ＬＨ，ｍ、チアゾール２位水素）７．９７ （２ａ ｄ
、 Ｊ−９Ｈｚ、ベンゼン環水素）８．６６ （ＩＨ，
ａ、チアゾール４位水素）得られた油状物を少量のエタ
ノールに溶かし２０％塩化水素エタノール溶液を加え減
圧乾固し９残渣をエタノール、エーテル混液にて再結晶
して標記化合物の無色粉末を得る。融点１１６〜１２６
℃。
元素分析値 Ｇ４ＨｘｓＮ＋ｏ３Ｓ＋ ・ＨＯｌとして
計算値 ０ ５８．５９． Ｈ５，１４，Ｎ ４．４６
実験値 ０ ５３．１９． ■５．１４． Ｎ ４．３
Ｂ実施例４ 実施例３で製した４−（２−（チアゾール−５−イル）
エトキシ〕安息香酸エチルエステル６４０”）をメタノ
ール１５艷に溶かし水酸化ナトリウム１４０■、水５ｍ
ｌの溶液を加えて２４時間室温で攪拌した後、１時間加
熱還流する。
計算値 ０ ５８．５９． Ｈ５，１４，Ｎ ４．４６
実験値 ０ ５３．１９． ■５．１４． Ｎ ４．３
Ｂ実施例４ 実施例３で製した４−（２−（チアゾール−５−イル）
エトキシ〕安息香酸エチルエステル６４０”）をメタノ
ール１５艷に溶かし水酸化ナトリウム１４０■、水５ｍ
ｌの溶液を加えて２４時間室温で攪拌した後、１時間加
熱還流する。
減圧濃縮し残渣を水５−に溶かし２Ｎ塩酸にて中和する
。析出する粉末を濾過して粗製の４−（２−（チアゾー
ル−５−イル）エトキシ〕安息香酸４８１ｍ９を得る。
。析出する粉末を濾過して粗製の４−（２−（チアゾー
ル−５−イル）エトキシ〕安息香酸４８１ｍ９を得る。
これを水酸化ナトリウム’ｌｏｍ９．水７ｆｒＬｔの溶
液に溶かし減圧濃縮する残渣をエタノール−エーテル混
液より何結晶して標記化合物の無色粉末を得る。融点２
８０℃以上。
液に溶かし減圧濃縮する残渣をエタノール−エーテル混
液より何結晶して標記化合物の無色粉末を得る。融点２
８０℃以上。
元素分析値 Ｏｒ ２Ｂ ｏＮ１０３８＋ Ｎａとして
計算値 ＯＬ３．１２Ｓ、Ｈ８，７１，Ｎ ５．１６実
験値 ０ ５２．７２． Ｈ８，９８，Ｎ ５．１７試
験例 体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター金遣系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２８０ｘ９で１分間遠心し
た。
計算値 ＯＬ３．１２Ｓ、Ｈ８，７１，Ｎ ５．１６実
験値 ０ ５２．７２． Ｈ８，９８，Ｎ ５．１７試
験例 体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター金遣系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２８０ｘ９で１分間遠心し
た。
得られた上清（ＰＲＰ）をＰＰＰ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５ Ｘ １０Ｂ個／−に調整した。
釈して、血小板数を５ Ｘ １０Ｂ個／−に調整した。
ＰＰＰはＰＲＰ分離後の残渣を１．５００１で１０分間
遠心して調製した。
遠心して調製した。
ＴＸＡ２及びＰＧ＆生成反応とその測定検体溶液１０μ
ｔに上記のＰＲＰ９０μｔを加え１分間振とうしたのち
、この混合液９０μｔをとって５ｍＭのアラキドン酸Ｎ
ａ溶液１０μｌと合一し、室温で振とうした。５分間振
とうしたのちこの混液のｌＯμｌをとって１００μＭの
フルルビプロフェン溶液９０μノ中に加え反応を停止し
た。反応液を１００ＯＸりで５分間遠心し、得られた上
清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定分解物）とＰＧ＆濃度
をＭｏｒｒｉａらのラジオイムノアッセイ法（Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２１．７７１．１９８１ ）に
従って測定した。各検体及び試薬は生食液またはメタノ
ールに濃厚溶液となるように溶解し、生食液で適当な濃
度まで希釈して用いた。
ｔに上記のＰＲＰ９０μｔを加え１分間振とうしたのち
、この混合液９０μｔをとって５ｍＭのアラキドン酸Ｎ
ａ溶液１０μｌと合一し、室温で振とうした。５分間振
とうしたのちこの混液のｌＯμｌをとって１００μＭの
フルルビプロフェン溶液９０μノ中に加え反応を停止し
た。反応液を１００ＯＸりで５分間遠心し、得られた上
清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定分解物）とＰＧ＆濃度
をＭｏｒｒｉａらのラジオイムノアッセイ法（Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２１．７７１．１９８１ ）に
従って測定した。各検体及び試薬は生食液またはメタノ
ールに濃厚溶液となるように溶解し、生食液で適当な濃
度まで希釈して用いた。
Ｔ Ｘ １２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸん合
成抑制活性を、５０％の阻害率を示す検体の濃度（Ｉ
Ｃｓｇ ）で表わした。
成抑制活性を、５０％の阻害率を示す検体の濃度（Ｉ
Ｃｓｇ ）で表わした。
抑制率−１ｏｏ−（眉薔扁闇孝々１＾缶ｒ遺Ｘ１００）
血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、 ’
Ｉ’ＸＢ、のみならず、 ＰＧ＆２及びＰＧＦ２σの生
成が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら＋ Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔ。
血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、 ’
Ｉ’ＸＢ、のみならず、 ＰＧ＆２及びＰＧＦ２σの生
成が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら＋ Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔ。
Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ７１．８８２４．１
９７４ ）、逆に。
９７４ ）、逆に。
’Ｉ’ＸＡ２合成酵素の欠乏または抑制によりＰＧ＆。
Ｐ Ｇ Ｆ２ａ及びＰＧＤＩの生成が増加すること（Ｄ
ｅｆｒｅｙｎら、 Ｂｒｏｔ、 Ｊ、Ｈａｅｍａｔｏｌ
、 ４９．２９．１９８１）が知られている。そこで、
下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標を算出し、
ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの両酵素に
対する作用の関係を示した。
ｅｆｒｅｙｎら、 Ｂｒｏｔ、 Ｊ、Ｈａｅｍａｔｏｌ
、 ４９．２９．１９８１）が知られている。そこで、
下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標を算出し、
ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの両酵素に
対する作用の関係を示した。
Ｔ Ｘ Ａ２合成抑制の選択性指標
この数値が大きいほど、ＴＸＡ２合成抑制作用が強く、
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
試験例にて得られたＴＸＡ２合成抑制活性を下表に示し
た。物質番号は実施例番号により得られた化合物を示す
。
た。物質番号は実施例番号により得られた化合物を示す
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中Ｒはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基又はニトリル基を示し、Ｒ１は水素
原子又は低級アルキル基を示す〕で表わされるチアゾー
ル誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15284183A JPS6045566A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | チアゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15284183A JPS6045566A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | チアゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6045566A true JPS6045566A (ja) | 1985-03-12 |
| JPH0477750B2 JPH0477750B2 (ja) | 1992-12-09 |
Family
ID=15549297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15284183A Granted JPS6045566A (ja) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | チアゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6045566A (ja) |
-
1983
- 1983-08-22 JP JP15284183A patent/JPS6045566A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0477750B2 (ja) | 1992-12-09 |
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