JPH0520430B2

JPH0520430B2 -

Info

Publication number: JPH0520430B2
Application number: JP10227884A
Authority: JP
Inventors: Soji Kanao
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-05-21
Filing date: 1984-05-21
Publication date: 1993-03-19
Also published as: JPS60246380A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔式中R¹およびR²の一方は低級アルコキシカ
ルボニル基又はカルボキシル基を表わし、他方は
次の一般式（式中ｎは１〜６の整数を表わす）で示される
基を表わす〕で表わされる化合物およびその塩に
関する。＜産業上の利用分野＞一般式（）の化合物はトロンボキサンA₂（以
下、TXA₂）合成阻害作用を有しており、TXA₂
が関与すると考えられる疾患、例えば狭心症、心
筋梗塞等の虚血性心疾患、脳血管障害および血栓
症の治療ならびに予防に有用である。＜従来の技術＞ TXA₂はアラキドン酸より生合成される生理活
性物質でその生理作用については血小板凝集促進
作用と血管収縮作用等が知られている。一部の狭
心症の患者では、発作時にTXA₂の亢進する例が
知られている。（M.Tadaら、Circulation64巻、
６号、1107頁（1981年）） TXA₂の産生を抑制するものとしては、アスピ
リン、インドメサシンのようなシクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用のある化合物とダゾキシベン（４−
〔２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸塩
酸塩）のようなTXA₂合成酵素阻害作用を有する
化合物が知られている。しかしながら、前者のシクロオキシゲナーゼ阻
害作用を有する化合物の一部はプロスタサイクリ
ン（以下、PGI₂）の生成も抑制する。PGI₂は
TXA₂は相反する作用、すなわち、血小板凝集阻
害作用と血管拡張作用を有しており、狭心症およ
び心筋梗塞の患者にとつてはPGI₂の減少な好ま
しいものではない。 TXA₂合成酵素阻害薬であるダゾキシベン
（Drugs of the Future：巻11号693頁（1981））
は現在臨床試験に供されている。その活性は強い
ものの、明確な治験結果は得られていない。また
ダゾキシベンも濃度を上げるとシクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用を発現する。そこで、より選択性の
高いTXA₂合成酵素阻害作用のある化合物が望ま
れている。本発明者らは、従来のTXA₂合成抑制作用を有
する化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討し
た結果本発明を完成した。即ち、本発明は一般式（）の化合物およびそ
の塩に関するものである。塩としては塩酸、硫酸等の無機酸および酒石
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等
の有機酸との酸付加塩、またR¹およびR²のいず
れかがカルボキシル基である場合にはそのナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩およびカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩があげられる。本発明の一般式（）の化合物の製造法は以下
のように表わすことができる。〔式中R³およびR⁴のうち一方は低級アルコキシ
カルボニル基を、他方は式（式中ｎは前記に同じ）で示される基を表わ
し、R³¹およびR⁴¹のうち一方は低級アルコキシ
カルボニル基を、他方は式（）の基を表わし、
又R³²およびR⁴²のうち一方はカルボキシル基を、
他方は式（）の基を表わす。）即ち、式（）の化合物を、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等の溶媒の存在下亜硝酸第三級ブチルの如き
亜硝酸エステルと反応させることにより式（）
の化合物のうちR¹およびR²の一方が低級アルコ
キシカルボニルであり、他方が式（）の基であ
る式（′）の化合物を製造することができる。
又、式（′）の化合物は次のようにして製造す
ることも可能である。即ち、式（）の化合物を
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル等の溶媒の存在下塩化第二銅の如きハロゲン化
第二銅および亜硝酸第三級ブチルの如き亜硝酸エ
ステルと反応させるか又は、無機酸中亜硝酸ナト
リウム等の亜硝酸の金属塩を反応させ、次いで塩
化第一銅の如きハロゲン化第一銅と処理する。生
成する化合物を酢酸、プロピオン酸等の有機酸中
で亜鉛、錫、鉄等の金属と処理することにより目
的とする式（′）の化合物を製造することがで
きる。得られた式（′）の化合物を水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ又は塩酸、硫酸
等の酸と処理することにより式（）の化合物の
うちでR¹およびR²の一方がカルボキシル基であ
り、他方が式（）の基である式（″）の化合
物を製造することができる。式（）の原料化合物のうちR⁴が低級アルコ
キシカルボニル基であり、R³が式（）の基で
ある化合物の製造法は以下のように表わすことが
できる。（式中R⁵は低級アルキル基を表わす。）即ち、式（）の化合物を塩酸および亜硝酸ナ
トリウムと反応させてジアゾ化させ、次いでアク
ロレインおよび塩化第一銅と処理して式（）の
化合物を生成させる。この化合物をアルコール中
チオ尿素と処理し、目的とする式（′）の原料
化合物を製造することができる。又、式（）の原料化合物のうちR³が低級ア
ルコキシカルボニル基であり、R⁴が式（）の
基である化合物の製造法は以下のようにして表わ
すことができる。（式中R⁵およびｎは前記に同じである。）即ち、式（）の化合物をジクロロメタン中臭
素およびジオキサンの複合体と処理し、式（）
の化合物を生成させる。この化合物を前記の式
（）の化合物と同様にしてアルコール中チオ尿
素と処理し、目的とする式（′）の原料化合物
を製造することができる。＜発明の作用および効果＞本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体の
TXA₂合成阻害作用についてはラツト血液より得
られる多血小板血漿（以下、PRP）にアラキド
ン酸を添加して産生されるTXA₂の安定代謝産物
であるトロンボキサンB₂（以下、TXB₂）の産生
量を特異的放射免疫分析法（ラジオイムノアツセ
イ法〔RIA法〕）にて測定してコントロールと比
較してTXA₂合成に対する50％阻止モル濃度
（IC₅₀）を求めた。また、TXA₂合成阻害の選択性については次に
述べる方法により測定した。シクロオキシゲナー
ゼ阻害作用を有するアスピリン、インドメサシン
等の薬物はTXA₂産生の抑制に加えて他のプロス
タグランデイン類、即ちPGI₂、プロスタグラン
デインE₂（以下、PGE₂）、プロスタグランデイン
F₂a（以下、PGF₂a）の産生も抑制するが、
TXA₂合成阻害作用を有する化合物はPGI₂，
PGE₂，PGF₂aの産生量は不変又は増加させる。
そこで先のTXB₂産生量を測定する際にPGE₂の
産生量をRIA法により測定してコントロールと比
較してPGE₂産生増加量を求める。そしてTXB₂
産生抑制量との比を求めてこれをTXA₂合成抑制
の選択性指標とし、この数値が大なる程選択性が
高いことを示す。本発明化合物は選択性あるTXA₂合成阻害活性
を有していた。またその活性の強さと選択性は既
知のTXA₂合成阻害作用を有するダゾキシベンよ
り優れていた。以下本発明を参考例、実施例および試験例にて
説明する。本発明の式（）の化合物を製するための原料
となる式（）および式（）の化合物は殆んど
が新規化合物である。これらの化合物の製造法の
代表例を参考例に示す。参考例１６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸エチル (1) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−２−ナフタレンカルボン酸エチル
8.6ｇをエタノール150mlに溶かし、10％パラジウ
ム炭0.2ｇを加え接触還元する。水素の吸収が終
つた所で触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して表題
化合物の油状物7.6ｇを得る。（収率定量的） (2) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル塩酸塩上記で製した６−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル3.2ｇを氷酢酸130ml、95％硫酸0.7ｇ
の混液に溶かし、10％パラジウム炭0.7ｇを用い
て接触還元する。水素の吸収が終つた後、触媒を
濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣を炭酸水
素ナトリウムにて中和した後、クロロホルムにて
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮す
る。残留液をエタノールに溶かし、塩化水素−エ
タノール溶液を加え減圧乾固する。残渣をエタノ
ールおよびエーテルの混液より再結晶し、融点
117〜130℃（分解）の表題化合物2.57ｇ（収率73
％）を得る。参考例２６−（２−ホルミルエチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル (1) ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸エチル臭化水素酸塩
7.5ｇを水50ml、臭化水素酸４mlの混液にけん濁
し、これに氷冷下亜硝酸ナトリウム1.73ｇおよび
水５mlの溶液を滴下する。滴下後氷冷下に撹拌し
ジアゾ化する。一方、硫酸銅・五水和物15.6ｇおよび臭化ナト
リウム7.5ｇを水50mlに溶かし、これに酸性亜硫
酸ナトリウム3.38ｇ、水酸化ナトリウム2.23ｇお
よび水25mlの溶液を60℃で加える。数分間撹拌
後、冷却し析出粉末を傾斜法にて分取し、この粉
末に臭化水素酸50mlを加え氷冷する。これに先の
ジアゾ化溶液を滴下し氷冷下30分、次に室温で30
分、最後に60℃で30分間撹拌する。冷後水200ml
を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトにて精製する。クロロホルム溶出液より
表題化合物の無色油状物4.60ｇ（収率65％）を得
る。 (2) ６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン (1)で得られたエステル体5.4ｇをテトラヒドロ
フラン20mlに溶かし、これを水素化リチウムアル
ミニウム0.72ｇおよびテトラヒドロフラン40mlの
懸濁液に滴下する。室温で１時間撹拌した後、反
応液を氷冷し、水１ml、15％水酸化ナトリウム水
溶液１mlおよび水３mlを順次滴下する。析出する
不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をク
ロロホルムに溶かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮し
表題化合物の無色油状物４，３ｇ（収率93％）を
得る。 (3) ６−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン (2)で得た化合物24.1ｇをピリジン300mlに溶か
し、氷冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリド
38.1ｇを加え、室温にて16時間撹拌する。反応液
を氷水２中に注加し、析出する結晶を濾集、水
洗し表題化合物の無色粉末36.5ｇ（収率92％）を
得る。融点87〜89℃。 (4) ２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）マロン酸ナトリウム2.1ｇとエタノール100mlより製した
アルコラートの溶液にマロン酸エチル20.4ｇを加
える。続いて、(3)で得られた化合物36ｇを加え、
室温にて20時間撹拌した後、24時間加熱還流す
る。減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出
し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して赤色油
状物44.5ｇを得る。これを水酸化ナトリウム10
ｇ、水100mlと混合し４時間加熱還流する。冷後
50％硫酸にて酸性とし、析出する粉末を濾集し水
洗して表題化合物の粉末18ｇ（収率60％）を得
る。 (5) ３−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エ
チル (4)で得られた化合物18ｇを180℃に20分加熱後、
エタノール250ml、濃硫酸５mlを加え４時間加熱
還流する。減圧濃縮し、氷水を加えクロロホルム
にて抽出する。抽出液を水、2N水酸化ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄する。乾燥後、減圧
濃縮して表題化合物の油状物17.4ｇ（収率定量
的）を得る。 (6) ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−（３−ヒドロキシプロピル）ナフタレン (5)で得られた化合物17.3ｇと水素化リチウムア
ルミニウム2.1ｇを用い、テトラヒドロフラン中
で本参考例(2)と同様な方法で表題化合物の粉末
14.2ｇ（収率95％）を得る。融点60〜64℃。 (7) ６−ブロモ−２−〔３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）プロピル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン (6)で得られた化合物14.2ｇと２，３−ジヒドロ
ピラン4.44ｇを混合し、次に濃塩酸６滴を加え、
室温にて18時間撹拌する。反応液をエーテルに加
え、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物の油
状物18.5ｇ（収率99％）を得る。 (8) ６−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (7)で得られた化合物18.5ｇ、臭化エチル11.5ｇ
およびテトラヒドロフラン100mlの溶液を窒素ガ
ス気流下にマグネシウム７ｇ、テトラヒドロフラ
ン50mlの懸濁液中に70〜80℃にて滴下する。滴下
後、３時間加熱還流し、ドライアイス100ｇ上に
注加する。水50ml、6N塩酸50mlを加え減圧濃縮
する。残渣をベンゼンにて抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣にエタノール
250mlおよび濃硫酸４mlを加え、24時間加熱還流
する。冷後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに
て抽出する。抽出液は水洗、乾燥後、減圧濃縮し
て表題化合物の油状物11.6ｇ（収率84％）を得
る。 (9) ６−（２−ホルミルエチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル (8)で得た化合物11.6ｇおよびジクロロメタン20
mlの溶液を氷冷下にピリジニウムクロロクロメー
ト14.3ｇとジクロロメタン90mlの懸濁液中に滴下
した後、室温にて1.5時間撹拌する。エーテル100
mlを加え上澄液を分取し水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトにて精
製し、クロロホルム溶出液より表題化合物の淡黄
色油状物10.5ｇ（収率91％）を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）：δ 1.36（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz，−COOCH₂CＨ ₃） 4.32（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz，−COOCＨ ₂CH₃） 7.05（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz、ナフタレン４位水
素） 7.60〜7.80（ｍ，2H、ナフタレン１，３位水素） 9.75（Ｓ，1H，−ＣＨＯ）参考例３５−（３−ホルミルプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸エ
チル (1) ５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
エチル〕ナフタレン５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン12ｇを
用いて参考例２(3)に示した方法と同様にして表題
化合物の油状物19.2ｇ（収率定量的）を得る。 (2) ２−〔２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕マ
ロン酸上記で得た化合物19.2ｇを用いて参考例２(4)に
示した方法と同様にして表題化合物の油状物11.6
ｇ（収率73％）を得る。 (3) ４−〔５−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル）酪酸エチル上記で得た化合物11.6ｇを用いて参考例２(5)で
示した方法と同様に行ない、表題化合物の油状物
9.5ｇ（収率86％）を得る。 (4) ５−ブロモ−１−（４−ヒドロキシブチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン上記で得た化合物9.5ｇを用いて参考例２(6)で
示した方法と同様にして行ない、表題化合物の油
状物8.1ｇ（収率98％）を得る。 (5) ５−ブロモ−１−〔４−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）ブチル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン上記で得た化合物8.1ｇを用いて参考例２(7)で
示した方法と同様にして行ない、表題化合物の油
状物7.6ｇ（収率72％）を得る。 (6) ５−（４−ヒドロキシブチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸
エチル上記で得た化合物7.5ｇを用いて参考例２(8)で
示した方法と同様にして表題化合物の油状物3.3
ｇ（収率59％）を得る。 (7) ５−（３−ホルミルプロピル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸
エチル上記で得た化合物3.3ｇを用いて参考例２(9)で
示した方法と同様にして表題化合物の油状物2.7
ｇ（収率82％）を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO₂CH₂CＨ ₃） 1.4〜3.0（8H，ｍ、メチレン水素） 2.3〜2.55（2H，ｍ，−ＣＨ ₂CHO） 2.6〜2.9（1H，ｍ、ナフタレン５位水素） 2.9〜3.1（2H，ｍ、ナフタレン８位水素） 4.33（2H，ｑ，−CO₂CＨ ₂CH₃） 7.0〜7.35（2H，ｍ、ナフタレン３，４位水素） 7.62（1H，dd，ナフタレン２位水素） 9.77（1H，ｔ，−ＣＨＯ）実施例１６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (1) ６−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル臭素２mlをジオキサン６mlに滴下する。10分間
撹拌した後、これをジクロロメタン25mlに溶か
す。この溶液を、６−（２−ホルミルエチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸エチル10.5ｇをジクロロメタン20mlに
溶かした溶液中に−10〜−５℃にて窒素ガス気流
下にて滴下する。滴下後−５℃にて１時間撹拌し
た後、炭酸ナトリウム3.1ｇおよび水13mlよりな
る溶液を滴下する。クロロホルムにて抽出し、抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をエタ
ノール180mlに溶かし、チオ尿素３ｇを加え10時
間加熱還流する。飽和炭酸水素ナトリウム水にて
中和し、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムにて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ク
ロロホルム溶出液より表題化合物の無色粉末5.73
ｇ（収率44.9％）を得る。融点150〜153℃。 (2) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1)で得た化合物2.1ｇをリン酸23mlに溶かし、
濃硝酸12mlを加え−10〜−５℃にて亜硝酸ナトリ
ウム0.46ｇおよび水４mlの溶液を滴下する。更に
−８℃で20分間撹拌後、反応液を塩化第一銅5.28
ｇおよび濃塩酸７mlの溶液中に−５℃にて加え
る。−８〜０℃にて1.5時間撹拌後、氷水100mlを
加え、炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
残渣を酢酸15mlに溶かし、亜鉛末1.44ｇを加熱下
に少量づつ加える。２時間加熱還流した後、冷却
し不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣を
クロロホルムに溶かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製
する。２％メタノール含有クロロホルム溶出液よ
り表題化合物の油状物1.27ｇ（63％）を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO₂CH₂CＨ ₃） 4.34（2H，ｑ，−CO₂CＨ ₂CH₃） 7.05（1H，ｄ、ナフタレン環４位水素） 7.60（1H，ｓ、チアゾール環４位水素） 7.60〜7.70（2H，ｍ、ナフタレン環１位、３位
水素） 8.68（1H，ｓ、チアゾール環２位水素）この他に２〜4ppmにナフタレン環５位、６位、
７位、８位およびナフタレン環６位に置換したメ
チレン基水素のシグナルが認められる。実施例２６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸ナトリウム実施例１で得た６−（チアゾール−５−イルメ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル3.92ｇを10％水酸化ナ
トリウム水溶液10mlおよびメタノール30mlの混液
に加え、これを１時間加熱還流した後、反応液を
減圧乾固する。残渣を水に溶かし、少量の不溶物
を濾去し、濾液を塩酸でPH約６とする。析出する
粉末を濾集し、表題化合物の遊離カルボン酸の粉
末2.71ｇを得る。この粉末を水20mlに懸濁し、水
酸化ナトリウム0.42ｇを加え濾過し、濾液を減圧
濃縮する。得られる残渣をエタノールおよびエー
テルの混液より再結晶し、表題化合物の無色粉末
1.92ｇ（収率50％）を得る。融点280℃以上。元素分析値 C₁₅H₁₄NO₂SNaとして計算値Ｃ 61.00，Ｈ 4.77，Ｎ 4.74 実験値Ｃ 60.95，Ｈ 4.91，Ｎ 4.73 NMRスペクトル（D₂O）δ： 6.99（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，ナフタレン４位水
素） 8.4〜8.7（3H，ｍ、ナフタレン１，３位水素、
チアゾール４位水素） 8.73（1H，ｓ、チアゾール２位水素）この他に1.5〜4ppmにナフタレン５，６，７，
８位水素とナフタレン６位に置換したメチレン基
水素のシグナルが認められる。実施例３５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸エチル (1) ５−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イ
ル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸エチル５−（３−ホルミルプロピル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸エチ
ル2.7ｇを用いて実施例１(1)に示す方法と同様に
して表題化合物の油状物2.2ｇ（収率68％）を得
る。 (2) ５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボン酸エチル塩化第二銅0.87ｇをアセトニトリル20mlに懸濁
し、亜硝酸第三級ブチル0.82ｇを加え次に60℃に
て(1)で得た化合物1.8ｇ、アセトニトリル５mlの
溶液を滴下する。ガスの発生が鎮まつた後、15％
塩酸を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトにて精製する。クロロホルム溶出
液より油状物を得る。これを酢酸30mlに溶かし、
亜鉛末0.4ｇを４回に分け１時間毎に加熱還流下
に加える。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、
残渣をクロロホルムに溶かし、水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて
精製して表題化合物の油状物1.3ｇ（収率70％）
を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO₂CH₂CＨ ₃） 1.6〜2.2（6H，ｍ、メチレン水素） 2.8（1H，ｍ、ナフタレン５位水素） 2.95（4H，ｔ、メチレン水素、ナフタレン８位
水素） 4.34（2H，ｑ，−CO₂CＨ ₂CH₃） 7.0〜7.4（2H，ｍ、ナフタレン３位、４位水素） 7.62（2H，ｍ、チアゾール４位、ナフタレン２
位水素） 8.66（1H，ｓ、チアゾール２位水素）実施例４５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸ナトリウム実施例３で製した５−〔２−（チアゾール−５−
イル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸エチル1.3ｇを水５
mlおよびメタノール30mlの混液に溶かし、水酸化
ナトリウム0.33ｇを加えて４時間加熱した後、減
圧濃縮する。残渣に水50mlを加えクロロホルム50
mlで洗浄し、水層を濃塩酸にてPH７とする。析出
する粉末を濾集し、水洗後、計算量の水酸化ナト
リウムを溶かした水溶液に溶解し、減圧乾固す
る。得られる粉末を少量のエタノールで洗浄して
表題化合物の無色粉末0.39ｇ（収率31％）を得
る。融点104〜115℃。元素分析値 C₁₆H₁₆NO₂SNaとして計算値Ｃ 62.12，Ｈ 5.21，Ｎ 4.53 実験値Ｃ 61.48，Ｈ 5.33，Ｎ 4.57 NMRスペクトル（D₂O）δ： 1.5〜2.1（6H，ｍ、メチレン水素） 2.5〜3.1（5H，ｍ、ナフタレン５，８位水素、

【式】） 7.0〜7.3（3H，ｍ、ナフタレン２，３，４位水
素） 7.53（1H，ｓ、チアゾール４位水素） 8.70（1H，ｓ、チアゾール２位水素）実施例５６−（チアゾール−５−イルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (1) ６−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル参考例１で製した６−アミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル塩酸塩11ｇを濃塩酸４ml、アセトン40mlと混合
し氷冷する。これに０〜５℃で亜硝酸ナトリウム
3.3ｇを水４mlに溶かした溶液を滴下する。20分
後にアクロレイン25ml、塩化第一銅200mgを加え、
35〜40℃にて３時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
をベンゼンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮する。得られた残渣をエタノール100ml
に溶かし、チオ尿素3.64ｇを加え16時間加熱還流
する。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウムにて中和し、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製して２％エ
タノール含有クロロホルムの溶出液より表題化合
物の粉末6.0ｇ（収率44％）を得る。 (2) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1)で得られた化合物1.0ｇを50℃に加熱した亜
硝酸第三級ブチル0.49ｇおよびジメチルホルムア
ミド５mlの混液に少量づつ加え60℃で１時間撹拌
する。冷後酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて
精製する。メタノールおよびクロロホルム（１：
50）の混液の溶出液より表題化合物の油状物720
mgを得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 1.26（3H，ｔ，−CO₂CH₂CＨ ₃） 1.6〜2.4（2H，ｍ、ナフタレン３位水素） 2.5〜3.1（5H，ｍ、ナフタレン１位、２位、４
位水素） 3.86（2H，ｓ、メチレン水素） 4.15（2H，ｑ，−CO₂CＨ ₂CH₃） 6.8〜7.1（3H，ｍ、ナフタレン５位、７位、８
位水素） 7.85（1H，ｓ、チアゾール４位水素） 8.71（1H，ｓ、チアゾール２位水素）実施例６６−（チアゾール−５−イルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸ナトリウム実施例５で製した６−（チアゾール−５−イル
メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸エチル720mgを用いて実施
例４に示した方法と同様にして、表題化合物の無
色粉末145mgを得る。融点256〜262℃。元素分析値 C₁₅H₁₄NO₂SNaとして計算値Ｃ 61.00，Ｈ 4.78，Ｎ 4.74 実験値Ｃ 60.95，Ｈ 4.91，Ｎ 4.73 NMRスペクトル（D₂O）δ： 1.5〜2.8（7H，ｍ、ナフタレン１，２，３，４
位水素） 4.03（2H，ｓ，

【式】） 6.90〜7.10（3H，ｍ、ナフタレン５，７，８位
水素） 7.85（1H，ｓ、チアゾール４位水素） 8.72（1H，ｓ、チアゾール２位水素）試験例 in vitro血小板TXA₂生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調製体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し、室温、230×ｇ
で７分間遠心した。得られた上清（PRP）を
PPP（乏血小板血漿）で希釈して、血小板数を５
×10⁸個／mlに調整した。PPPはPRP分離後の残
渣を1500×ｇで10分間遠心してその上清を用い
た。 TXA₂およびPGE₂生成反応とその測定検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液の90μをとつて
5mMのアラキドン酸ナトリウム溶液10μと合一
し、室温で振とうした。５分間振とうしたのち、
この混液の10μをとつて100μMのフルルビプロ
フエン溶液90μ中に加え反応を停止した。反応
液を1000×ｇで５分間遠心し、得られた上清中の
TXB₂（TXA₂の安定分解物）とPGE₂濃度を
Morrisらのラジオイムノアツセイ法
（Prostaglandins21，771，1981）に従つて測定し
た。各検体および試薬は生食液またはメタノール
に濃厚溶液となるように溶解し、生食液で適当な
濃度まで希釈して用いた。 TXA₂合成抑制率を下記式にて算出し、TXA₂
合成抑制活性を、50％の抑制率を示す検体の濃度
（IC₅₀）で表わした。抑制率＝100−（検体添加時のTXB₂濃度／対照のTXB₂濃
度×100）血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB₂のみならず、PGE₂およびPGF₂aの生
成が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat.
Acad.Sci.USA，71，3824，1974）、逆に、TXA₂
合成酵素の欠乏または抑制によりPGE₂，PGF₂a
およびPGD₂の生成が増加すること（Defreynら、
Brot.J.Haematol.49，29，1981）が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA₂合成抑制の選択
性指標を算出し、TXA₂合成酵素とシクロオキシ
ゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA₂合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE₂生成量−
対照のPGE₂生成量／対照のTXB₂生成量−検体添加時のTX
B₂生成量この数値が大きいほど、TXA₂合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。以上の方法で測定した本発明化合物の活性を下
表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹およびR²の一方は低級アルコキシカ
ルボニル基又はカルボキシル基を示し、他方は次
の一般式（式中ｎは１〜６の整数を示す）で表わされる
基を示す〕で表わされる化合物およびその塩