JPS634831B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS634831B2 JPS634831B2 JP19609781A JP19609781A JPS634831B2 JP S634831 B2 JPS634831 B2 JP S634831B2 JP 19609781 A JP19609781 A JP 19609781A JP 19609781 A JP19609781 A JP 19609781A JP S634831 B2 JPS634831 B2 JP S634831B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- chroman
- water
- imidazolidine
- spiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なクロマン誘導体に関する。
次式〔Ｙ〕で示されるスピロ−〔クロマン−
４・4′−イミダゾリジン〕―2′・5′−ジオン の６位にフツ素、塩素、臭素もしくはメトキシ基
が置換し、または６・７もしくは６・８位に２個
の塩素が置換した化合物はすでに発表されている
（西独特許出願公告第1135915号、特公昭55−
34132号、特開昭53−144575号）。 しかしながら、化合物〔Ｙ〕がアルキルメルカ
プト基で置換されたものは未だ知られていない。 本発明者らは置換基として低級アルキルメルカ
プト基を有する化合物を合成し、それが有用な薬
理活性を示すことを発見して、本発明を確立する
に至つた。 本発明は、式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される６−低級アルキルメルカプト−スピロ
−〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕2′・5′−
ジオンよりなる新規クロマン誘導体である。 本発明の化合物は、たとえば、下記のようにし
て製造されうる。 先ず、ｐ−低級アルキルメルカプトフエノール
をアクリロニトリルと反応させて３−（ｐ−抵級
アルキルメルカプトフエノキシ）プロピオニトリ
ル〔〕を得る。この反応は、好ましくはトリト
ンＢのような促進剤の存在下に溶媒中で行われ
る。溶媒の好ましい例は含水メタノールである。 化合物〔〕を加水分解すれば相当するカルボ
ン酸すなわち３−（ｐ−低級アルキルメルカプト
フエノキシ）−プロピオン酸〔〕が得られる。
加水分解は、たとえば濃塩酸と加熱することによ
つて行われる。 次に化合物〔〕を分子内閉環反応に付して４
−低級アルキルメルカプト−４−クロマノン
〔〕を得る。この反応は化合物〔〕をポリリ
ン酸のような脱水剤と加熱することによつて行わ
れる。 続いて、化合物〔〕に、たとえばシアンカリ
ウムと炭酸アンモニウムを作用させると本発明の
６−低級アルキルメルカプト−スピロ−〔クロマ
ン−４・4′−イミダゾリジン〕−2′・5′−ジオン
〔〕が得られる。 反応は、たとえば、エタノール、ジオキサン、
エチレングリコール、ジメチルホルムアミドのよ
うな水溶性含酸素有機溶媒を用い、耐用容器中で
溶媒の沸点以上に加熱して行うこともできるが、
沸点未満の温度で行うこともできる。 上記の反応は次式に示される。 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） 化合物〔〕は構造式中に不斉炭素を有するの
で、通常セラミ型として得られるが、これは公知
の方法により、たとえばブルシン、シンコニジン
のような光学活性の塩基を低級アルコール中で作
用させて偏左右異性体塩を生成させ、これを分別
結晶したのち酸で分解することにより、光学分割
することができる。 化合物〔〕は蓄るしいAR阻害作用を有す
る。代表的な６−メチルメルカプト−スピロ−
〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕−2′・5′−
ジオンについて試験した結果は次の通りである。 (1) 人胎盤ARの阻害作用 上記化合物(A)のアルドース還元酵素活性の阻
害作用をS.Haymen et al.、Journal of
Biological Chemistry、Vol.240、877（1965）
およびJin H.Kinoshita et al.、Metabolism、
Vol.28、Nr.4、Suppl1462（1979）等に記載さ
れた方法に準じて試験した。試験に使用した酵
素は人胎盤からとつた部分的に精製されたアル
ドース還元酵素である。比較のために既知化合
物６−フルオル−スピロ−〔クロマン−４・
4′−イミダゾリジン〕−2′・5′−ジオン(B)を用
い、化合物の濃度を種々変更して各濃度におけ
る酵素活性を測定し、活性阻害率を％として表
記する。
４・4′−イミダゾリジン〕―2′・5′−ジオン の６位にフツ素、塩素、臭素もしくはメトキシ基
が置換し、または６・７もしくは６・８位に２個
の塩素が置換した化合物はすでに発表されている
（西独特許出願公告第1135915号、特公昭55−
34132号、特開昭53−144575号）。 しかしながら、化合物〔Ｙ〕がアルキルメルカ
プト基で置換されたものは未だ知られていない。 本発明者らは置換基として低級アルキルメルカ
プト基を有する化合物を合成し、それが有用な薬
理活性を示すことを発見して、本発明を確立する
に至つた。 本発明は、式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される６−低級アルキルメルカプト−スピロ
−〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕2′・5′−
ジオンよりなる新規クロマン誘導体である。 本発明の化合物は、たとえば、下記のようにし
て製造されうる。 先ず、ｐ−低級アルキルメルカプトフエノール
をアクリロニトリルと反応させて３−（ｐ−抵級
アルキルメルカプトフエノキシ）プロピオニトリ
ル〔〕を得る。この反応は、好ましくはトリト
ンＢのような促進剤の存在下に溶媒中で行われ
る。溶媒の好ましい例は含水メタノールである。 化合物〔〕を加水分解すれば相当するカルボ
ン酸すなわち３−（ｐ−低級アルキルメルカプト
フエノキシ）−プロピオン酸〔〕が得られる。
加水分解は、たとえば濃塩酸と加熱することによ
つて行われる。 次に化合物〔〕を分子内閉環反応に付して４
−低級アルキルメルカプト−４−クロマノン
〔〕を得る。この反応は化合物〔〕をポリリ
ン酸のような脱水剤と加熱することによつて行わ
れる。 続いて、化合物〔〕に、たとえばシアンカリ
ウムと炭酸アンモニウムを作用させると本発明の
６−低級アルキルメルカプト−スピロ−〔クロマ
ン−４・4′−イミダゾリジン〕−2′・5′−ジオン
〔〕が得られる。 反応は、たとえば、エタノール、ジオキサン、
エチレングリコール、ジメチルホルムアミドのよ
うな水溶性含酸素有機溶媒を用い、耐用容器中で
溶媒の沸点以上に加熱して行うこともできるが、
沸点未満の温度で行うこともできる。 上記の反応は次式に示される。 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） 化合物〔〕は構造式中に不斉炭素を有するの
で、通常セラミ型として得られるが、これは公知
の方法により、たとえばブルシン、シンコニジン
のような光学活性の塩基を低級アルコール中で作
用させて偏左右異性体塩を生成させ、これを分別
結晶したのち酸で分解することにより、光学分割
することができる。 化合物〔〕は蓄るしいAR阻害作用を有す
る。代表的な６−メチルメルカプト−スピロ−
〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕−2′・5′−
ジオンについて試験した結果は次の通りである。 (1) 人胎盤ARの阻害作用 上記化合物(A)のアルドース還元酵素活性の阻
害作用をS.Haymen et al.、Journal of
Biological Chemistry、Vol.240、877（1965）
およびJin H.Kinoshita et al.、Metabolism、
Vol.28、Nr.4、Suppl1462（1979）等に記載さ
れた方法に準じて試験した。試験に使用した酵
素は人胎盤からとつた部分的に精製されたアル
ドース還元酵素である。比較のために既知化合
物６−フルオル−スピロ−〔クロマン−４・
4′−イミダゾリジン〕−2′・5′−ジオン(B)を用
い、化合物の濃度を種々変更して各濃度におけ
る酵素活性を測定し、活性阻害率を％として表
記する。
【表】
(2) ラツト水晶体培養法での水晶体膨潤抑制作用
（30ｍＭキシローズ添加培養液中で48時間培養） 前記Ａ、Ｂ両化合物のラツト水晶体培養法に
よる水晶体膨潤抑制効果をH.Obazawa et al.、
Invest.Ophthalmol Vol13、Nr.3204（1974）に
記載された方法によつて試験した。 各化合物について得られた結果は水晶体の膨
潤抑制率として次表に示す。
（30ｍＭキシローズ添加培養液中で48時間培養） 前記Ａ、Ｂ両化合物のラツト水晶体培養法に
よる水晶体膨潤抑制効果をH.Obazawa et al.、
Invest.Ophthalmol Vol13、Nr.3204（1974）に
記載された方法によつて試験した。 各化合物について得られた結果は水晶体の膨
潤抑制率として次表に示す。
【表】
以上のように、本発明の化合物は化合物(B)にく
らべ、AR阻害作用および水晶体膨潤抑制作用が
すぐれている。 次に実施例の形で本発明化合物の製造例を示
す。 実施例 ｐ−メチルメルカプトフエノール（10ｇ）とア
クリロニトリル（57ｇ）との混合物に撹拌しなが
ら少量のトリトンＢ（ベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシド）の40％メタノール溶液1.5
mlを加え、18時間加熱還流、撹拌を続けたのち、
反応混合物を室温に放置した。クロロホルム200
mlを加えて不溶物を去し、液を５％NaOH
水溶液10mlずつで３回、次いで希塩酸10mlずつで
２回、最後に水20mlずつで３回水洗し、無水
Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去して粗結晶11ｇを
得た。これを95％エタノールから再結晶して、無
色針状晶、mp84−86℃の３−（ｐ−メチルメルカ
プトフエノキシ）プロピオニトリル10.7ｇ（収率
78％）を得た。 IR（KBr）cm-1：2250、1600 PMR（CDCl3）δ：2.43（3H、ｓ）、2.79（2H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.16（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
6.82（2H、dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz）、7.23（2H、
dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz） ３−（ｐ−メチルメルカプトフエノキシ）プロ
ピオニトリル（５ｇ）を濃塩酸（約15ml）に溶解
し、13時間加熱還流した。反応混合物を米（約
100ｇ）上に注ぎ、析出した結晶を取し、冷水
で洗浄後、10％NaOH水溶液（約150ml）に溶解
した。不溶物を去し、液をHCl酸性とし、析
出する結晶を取し、水洗後、クロロホルムに加
温しながら溶解した。クロロホルム層を乾燥後、
溶媒を留去して無色結晶の３−（ｐ−メチルメル
カプトフエノキシ）−プロピオン酸3.3ｇ（収率61
％）を得た。 IR（KBr）cm-1：3100−2500（broad）、1680PMR
（CDCl3：CD3OD＝10：１）δ：2.70（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、4.27（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.96
（1H、ｂ）、6.88（2H、dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz）、
7.30（2H、dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz） ３−（ｐ−メチルメルカプトフエノキシ）プロ
ピオン酸（3.2ｇ）にポリリン酸（32ｇ）を加え、
撹拌しながら水浴上15分間加温した。反応混合物
を氷（約300ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル70mlずつ
で３回抽出した。酢酸エチル層を無水MgSO4で
乾燥し、乾燥剤を去し、液から溶媒を留去し
た。残つた液体を減圧蒸留して６−メチルメルカ
プト−４−クロマノン2.0ｇ（収率69％）を得た。
bp115−118℃（0.42Torr） IR（liquid film）cm-1：2980、2910、2870、
1680、1595 PMR（CDCl3）δ：2.45（3H、ｓ）、2.79（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.51（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
6.87（1H、dd、Ｊ＝８Hz、１Hz）、7.39（1H、
ｍ）、7.75（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） ６−メチルメルカプト−４−クロマノン（３
ｇ）、KCN（1.5ｇ）と（NH4）2CO3（６ｇ）の混合
物に50％エタノール（20ml）を加え、撹拌しなが
ら浴温64−66℃で67時間加温した。反応混合物を
氷水で冷却後、水（約15ml）を加え、6N−HCl
で酸性とし、析出する固体を取し、充分水洗
後、2N−NaOH（50ml）に溶解し、酢酸エチル15
mlずで３回抽出した。アルカリ性水性層を6N−
HClで酸性とし、析出する結晶を取し、水でよ
く洗浄し、減圧乾燥して粗結晶2.1ｇを得た。こ
れを95％エタノールから再結晶して、無色プリズ
ム晶、mp188−189℃のdl−メチルメルカプト−
スピロ−〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕−
2′・5′−ジオン1.4ｇ（収率37.5％）を得た。 IR（KBr）cm-1：3350、3200、3050、1780、1720 PMR（CDCl3：CD3OD＝５：３）δ：2.03−2.46
（2H、ｍ）、2.39（3H、ｓ）、2.93−4.83（4H、
ｍ）、6.73−7.47（3H、ｍ） 元素分析値 組成式：C12H12N2O3S 計算値 Ｃ；54.55、Ｈ；4.55、Ｎ；10.61 測定値 Ｃ；54.64、Ｈ；4.49、Ｎ：10.57
らべ、AR阻害作用および水晶体膨潤抑制作用が
すぐれている。 次に実施例の形で本発明化合物の製造例を示
す。 実施例 ｐ−メチルメルカプトフエノール（10ｇ）とア
クリロニトリル（57ｇ）との混合物に撹拌しなが
ら少量のトリトンＢ（ベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシド）の40％メタノール溶液1.5
mlを加え、18時間加熱還流、撹拌を続けたのち、
反応混合物を室温に放置した。クロロホルム200
mlを加えて不溶物を去し、液を５％NaOH
水溶液10mlずつで３回、次いで希塩酸10mlずつで
２回、最後に水20mlずつで３回水洗し、無水
Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去して粗結晶11ｇを
得た。これを95％エタノールから再結晶して、無
色針状晶、mp84−86℃の３−（ｐ−メチルメルカ
プトフエノキシ）プロピオニトリル10.7ｇ（収率
78％）を得た。 IR（KBr）cm-1：2250、1600 PMR（CDCl3）δ：2.43（3H、ｓ）、2.79（2H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.16（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
6.82（2H、dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz）、7.23（2H、
dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz） ３−（ｐ−メチルメルカプトフエノキシ）プロ
ピオニトリル（５ｇ）を濃塩酸（約15ml）に溶解
し、13時間加熱還流した。反応混合物を米（約
100ｇ）上に注ぎ、析出した結晶を取し、冷水
で洗浄後、10％NaOH水溶液（約150ml）に溶解
した。不溶物を去し、液をHCl酸性とし、析
出する結晶を取し、水洗後、クロロホルムに加
温しながら溶解した。クロロホルム層を乾燥後、
溶媒を留去して無色結晶の３−（ｐ−メチルメル
カプトフエノキシ）−プロピオン酸3.3ｇ（収率61
％）を得た。 IR（KBr）cm-1：3100−2500（broad）、1680PMR
（CDCl3：CD3OD＝10：１）δ：2.70（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、4.27（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.96
（1H、ｂ）、6.88（2H、dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz）、
7.30（2H、dd、Ｊ＝８Hz、1.5Hz） ３−（ｐ−メチルメルカプトフエノキシ）プロ
ピオン酸（3.2ｇ）にポリリン酸（32ｇ）を加え、
撹拌しながら水浴上15分間加温した。反応混合物
を氷（約300ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル70mlずつ
で３回抽出した。酢酸エチル層を無水MgSO4で
乾燥し、乾燥剤を去し、液から溶媒を留去し
た。残つた液体を減圧蒸留して６−メチルメルカ
プト−４−クロマノン2.0ｇ（収率69％）を得た。
bp115−118℃（0.42Torr） IR（liquid film）cm-1：2980、2910、2870、
1680、1595 PMR（CDCl3）δ：2.45（3H、ｓ）、2.79（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.51（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
6.87（1H、dd、Ｊ＝８Hz、１Hz）、7.39（1H、
ｍ）、7.75（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） ６−メチルメルカプト−４−クロマノン（３
ｇ）、KCN（1.5ｇ）と（NH4）2CO3（６ｇ）の混合
物に50％エタノール（20ml）を加え、撹拌しなが
ら浴温64−66℃で67時間加温した。反応混合物を
氷水で冷却後、水（約15ml）を加え、6N−HCl
で酸性とし、析出する固体を取し、充分水洗
後、2N−NaOH（50ml）に溶解し、酢酸エチル15
mlずで３回抽出した。アルカリ性水性層を6N−
HClで酸性とし、析出する結晶を取し、水でよ
く洗浄し、減圧乾燥して粗結晶2.1ｇを得た。こ
れを95％エタノールから再結晶して、無色プリズ
ム晶、mp188−189℃のdl−メチルメルカプト−
スピロ−〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕−
2′・5′−ジオン1.4ｇ（収率37.5％）を得た。 IR（KBr）cm-1：3350、3200、3050、1780、1720 PMR（CDCl3：CD3OD＝５：３）δ：2.03−2.46
（2H、ｍ）、2.39（3H、ｓ）、2.93−4.83（4H、
ｍ）、6.73−7.47（3H、ｍ） 元素分析値 組成式：C12H12N2O3S 計算値 Ｃ；54.55、Ｈ；4.55、Ｎ；10.61 測定値 Ｃ；54.64、Ｈ；4.49、Ｎ：10.57
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される６−低級アルキルメルカプト−スピロ
−〔クロマン−４・4′−イミダゾリジン〕−2′・
5′−ジオンよりなる新規クロマン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19609781A JPS5899480A (ja) | 1981-12-04 | 1981-12-04 | 新規クロマン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19609781A JPS5899480A (ja) | 1981-12-04 | 1981-12-04 | 新規クロマン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5899480A JPS5899480A (ja) | 1983-06-13 |
| JPS634831B2 true JPS634831B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=16352161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19609781A Granted JPS5899480A (ja) | 1981-12-04 | 1981-12-04 | 新規クロマン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5899480A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0317230U (ja) * | 1989-06-30 | 1991-02-20 |
-
1981
- 1981-12-04 JP JP19609781A patent/JPS5899480A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0317230U (ja) * | 1989-06-30 | 1991-02-20 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5899480A (ja) | 1983-06-13 |
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