JPH0564626B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式（）
（式中、Ｒは低級アルキル基を、ｎは１〜６の
整数を示す。）で表わされる化合物に関する。 〈産業上の利用分野〉 本発明の式（）の化合物は、優れたトロンボ
キサンA2（以下、TXA2）合成抑制作用を有する
一般式（ａ）及び（ｂ） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
示し、ｎは前記に同じ。）で表わされる化合物の
合成中間体として有用なものである。 〈発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は式（ａ）及び（ｂ）の化合物
の中間体について鋭意検討した結果、式（）の
化合物を見い出し本発明を完成した。 〈発明の構成〉 式（）の化合物は以下のようにして製造する
ことができる。 （式中、Ｒ及びｎは前記に同じであり、R2は
低級アルキル基を示す。） 即ち、式（）の化合物をテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン等
の溶媒中水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオ
ロ酢酸を室温より溶媒の沸点までの温度範囲で反
応させることにより式（）の化合物を製造する
ことができる。 又、式（）の化合物は以下のようにして製造
することも可能である。 （式中、ｎは前記に同じ。） 即ち、式（）の化合物をエーテル又はテトラ
ヒドロフラン等の溶媒中ハロゲン化アルキルの存
在下または非存在下に金属マグネシウムと反応さ
せてグリニヤール試薬とする。これを炭酸ガス又
はドライアイスと処理し、得られた生成物を希塩
酸又は希硫酸で処理した後、アルコール及び硫酸
と反応させることにより式（）の化合物を製造
することができる。 なお、得られた本願発明の式（）の化合物を
以下の(a)又は(b)に示す方法で反応させることによ
り最終化合物である式（ａ）又は（ｂ）の化
合物を製造することができる。 (a) 式（ａ）の化合物の製造法。 （式中、Tsはトシル基を示し、Ｒ及びｎは前
記に同じ。） 即ち、式（）の化合物をピリジン中パラトル
エンスルホニルクロリドと反応させると式（）
の化合物が生成する。これをジメチルホルムアミ
ド中水素化ナトリウム及びイミダゾールと反応さ
せ、次いで所望により通常の方法で加水分解させ
ることにより目的とする式（ａ）の化合物を製
造することができる。 (b) 式（ｂ）の化合物の製造法 （式中、Ｒ及びｎは前記に同じ。） 即ち、式（）の化合物を通常の方法で酸化さ
せると式（）の化合物が生成する。これをジク
ロロメタン中臭素及びジオキサンの複合体と処理
して式（）の化合物を製した後、これをアルコ
ール中チオ尿素と処理すると式（）の化合物が
生成する。これを通常の脱アミノ反応、例えばジ
メチルホルムアミド等の溶媒中亜硝酸第三級ブチ
ルの如き亜硝酸エステルと反応させ、次いで所望
により通常の方法で加水分解させることにより目
的とする式（ｂ）の化合物を製造することがで
きる。 〈発明の効果〉 本発明の式（）の化合物は、優れたTXA2合
成抑制作用を有する式（ａ）及び（ｂ）の化
合物の合成中間体として極めて重要な化合物であ
る。 〈実施例〉 以下、本発明を更に実施例、参考例及び試験例
により説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 実施例１ ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (1) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル臭
化水素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，３、４−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエ
ステル24.5ｇをエタノール450ml中10％パラジウ
ム炭0.5ｇを触媒に接触還元する。7.0の水素吸
収したところで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣を酢酸１に溶かし濃硫酸5.2ｇを加え
る。10％パラジウム炭７ｇを加え赤外線ランプ照
射して加温しつつ水素下に接触還元する。水素吸
収の終了したところで触媒を濾去し濾液を減圧濃
縮する。残渣を水300mlに溶かし、炭酸水素ナト
リウムで中和した後クロロホルムにて抽出する。
抽出液は水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃
縮する。残渣をエタノール100mlに溶かし氷冷し、
48％臭化水素酸30mlを加え減圧乾固する。得られ
た結晶をエタノール、エーテル混液より再結晶
し、標記化合物の無色粉末19.3ｇを得る。融点
163〜166℃（分解）。 (2) ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル (1)で製した化合物7.5ｇを水50mlと48％臭化水
素酸４mlにけん濁する。氷冷し亜硝酸ナトリウム
1.73ｇを水５mlに溶かした溶液を滴下し、氷冷下
に20分攪拌してジアゾニウム塩の溶液とする。 硝酸銅・五水和物15.6ｇと臭化ナトリウム7.5
ｇを水50mlに溶かして60〜80℃に加温攪拌し、亜
硝酸水素ナトリウム3.38ｇと水酸化ナトリウム
2.23ｇを水25mlに溶かした溶液を加え、60〜80℃
にて10分間攪拌後氷冷して析出する結晶を傾斜法
でとり、更に水洗する。これに48％臭化水素酸50
mlを加え氷冷し、この中に先のジアゾニウム塩の
溶液を滴下する。30分間氷冷下に攪拌した後、室
温にて30分間攪拌し、ついで60℃に加温して30分
間攪拌する。反応液を氷冷し水200mlを加えクロ
ロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硝酸ナト
リウム上乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製してクロロホルム
溶出液より標記化合物の淡黄色油状物4.6ｇを得
る。 (3) ６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン (2)で製した化合物5.4ｇをテトラヒドロフラン
20mlに溶かした溶液を水素化リチウムアルミニウ
ム0.72ｇとテトラヒドロフラン40mlのけん濁液中
に滴下する。室温にて１時間攪拌した後、反応液
を氷冷し水１ml、15％水酸化ナトリウム水溶液１
ml、水３mlを順次滴下し、不溶物を濾去する。濾
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水洗し、硝酸ナトリウム上乾燥後、
減圧濃縮して標記化合物の無色油状物4.28ｇを得
る。 (4) ６−ブロモ−２−（テトラヒドロプラン−２
−イルオキシメル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン (3)で製した化合物4.28ｇを２，３−ジヒドロピ
ラン1.6ｇと混合し、これに濃塩酸２滴加えて15
時間室温にて攪拌する。反応液をエーテルで抽出
する。抽出液を1N水酸化ナトリウム、水で洗浄
し、硝酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮すれば
標記化合物の淡黄色油状物5.48ｇを得る。 (5) ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフタレンカルボン酸 マグネシウム１ｇとテトラヒドロフラン10mlを
窒素気流下に60〜70℃に加熱する。この中に(4)で
製した化合物2.44ｇと臭化エチル1.65ｇとテトラ
ヒドロフラン20mlの混液を滴下する。滴下した後
更に窒素気流下に２時間加熱還流した後、氷冷し
ドライアイス15ｇを加える。反応液に水７ml、
6N塩酸７mlを加え攪拌後、減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチルにて抽出し、抽出液は水洗、硝酸ナ
トリウム上乾燥後、減圧濃縮し石油エーテルにて
結晶とし、標記化合物の無色粉末1.5ｇを得る。
このものは粗製のまま次の反応に使用した。 (6) ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル 粗製の(5)で製した化合物0.9ｇを濃硫酸0.5ml及
びエタノール60mlと混合し18時間加熱還流する。
反応液に水40mlを加え減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液は1N水酸化ナトリ
ウム、水にて順次洗浄し硝酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧濃縮して標記化合物の淡黄色油状物0.73
ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ） 1.21〜3.1（8H，ｍ） 3.61（2H，ｄ） 4.32（2H，ｑ） 7.08（1H，ｄ） 7.63〜7.8（2H，ｍ） 実施例２ ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナタレンカルボン
酸メチル トリフルオロ酢酸57ｇを水素化ホウ素ナトリウ
ム18.9ｇとテトラヒドロフラン200mlのけん濁液
に滴下し室温にて、30分攪拌する。次に１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフタレンジカ
カルボン酸ジメチル12ｇを加え、48時間加熱還流
する。冷後、希塩酸を加えクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧乾固し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトにて精製し、標記化合
物の無色結晶11ｇを得る。融点74〜76℃。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.20〜3.12（8H，ｍ） 3.63（2H，ｄ，−ＣＨ 2OH） 3.89（3H，ｓ，−CO2CH3） 7.14（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.60〜7.84（2H，ｍ，ナフタレン１位，３位
水素） 実施例３ ６−（３−ヒドロキシプロピル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1) ６−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロフタレン ６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン24.1ｇをピ
リジン300mlに溶かし、氷冷下にｐ−トルエンス
ルホニルクロリド38.1ｇを加え、室温にて16時間
攪拌する。反応液を氷水２中に注加し、析出す
る結晶を濾集、水洗し標記化合物の無色粉末36.5
ｇを得る。融点87〜89℃。 (2) ２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）マロン酸 ナトリウム2.1ｇとエタノール100mlより製した
アルコラートの溶液にマロン酸エチル20.4ｇを加
える。続いて、(1)で得られた化合物36ｇを加え、
室温にて20時間攪拌した後、24時間加熱還流す
る。減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出
し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して赤色油
状物44.5ｇを得る。これを水酸化ナトリウム10
ｇ、水100mlと混合し４時間加熱還流する。冷後
50％硫酸にて酸性とし、析出する粉末を凝集し水
洗して標記化合物の粉末18ｇを得る。 (3) ３−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エ
チル (2)で得られた化合物18ｇを180℃にて20分加熱
後、エタノール250ml、濃硝酸５mlを加え４時間
加熱還流する。減圧濃縮し、氷水を加えクロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を水、2N水酸化ナト
リウム水溶液及び水で順次洗浄する。乾燥後、減
圧濃縮して標記化合物の油状物17.4ｇを得る。 (4) ６−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (3)で製した化合物を実施例１(3)，(4)，(5)及び(6)
と同様に反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz−CO2CH2ＣＨ 3） 1.4〜3.5（11H，ｍ，メチレン及びメチン水
素） 3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz，−ＣＨ 2−OH） 4.34（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.10（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，ナフタレン４位水
素） 7.66〜7.80（2H，ｍ，ナフタレン１位，３位
水素） 実施例４ ５−（４−ヒドロキシブチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸エチル ５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施
例３と同様に反応させて標記化合物の油状物を得
る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.4〜2.0（10H，ｍ，メチレン水素） 2.6〜2.9（2H，ｍ，ナフタレン８位水素） 2.9〜3.2（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 3.66（2H，ｔ，−ＣＨ 2−OH） 4.33（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.0〜7.4（2H，ｍ，ナフタレン３，４位水素） 7.61（1H，dd，ナフタレン２位水素） 実施例５ ５−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1) ２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸エチル 50％水素化ナトリウム3.2ｇを無水テトラヒド
ロフラン90mlにけん濁し、トルエチルホスホノア
セテート16ｇを加える。30分間室温にて攪拌後、
６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン14.8ｇを加え室温にて２日間
攪拌した後、40〜50℃にて20時間攪拌した後、減
圧濃縮する。残渣をベンゼンに溶かし水洗、乾燥
後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製すると、少量の２−（６−ブ
ロモ−３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）酢酸エ
チルを含む標記化合物の油状物15.5ｇを得る。こ
れはそのまま次の反応に使用する。 (2) ６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン (1)で製した化合物15.5ｇを実施例１(3)と同様に
反応させると油状物11.7ｇを得る。これは標記化
合物の他に原料として少量含まれている化合物よ
り生成した６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−３，４−ジヒドロナフタレンを少量混在
しており、このまま次の反応に使用する。 (3) ６−ブロモ−１−〔２−（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシエチル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン (2)で製した化合物11.7ｇを実施例１(4)と同様に
反応させて６−ブロモ−１−〔２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシエチル〕−３，４−ジ
ヒドロナフタレンを少量含有した標記化合物の油
状物14.3ｇを得た。これはそのまま次の反応に使
用する。 (4) ５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エチル(3)で製した化合物14.3ｇを、臭化エチル
の代りにヨウ化メチルを用いる以外は実施例１
(5)及び(6)と同様に反応させて５−（２−ヒドロ
キシエチル）−７，８−ジヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチルを少量含んだ標記化合物
の油状物を得る。これをエタノール10mlに溶か
し10％パラジウム炭0.5ｇを用いて接触還元す
る。水素の吸収が終了した後、濾過し濾液を濃
縮し、標記化合物の油状物1.4ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.60（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 3.63（2H，ｔ，−ＣＨ 2OH） 7.16（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.68（1H，ｓ，ナフタレン１位水素） 7.7（1H，ｄ，ナフタレン３位水素） 実施例６ ５−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸エチル ５−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンを実施例５と同様に反応さ
せて標記化合物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.60〜2.10（6H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素，−ＣＨ 2CH2OH） 2.70〜3.20（3H，ｍ，ナフタレン，５，８位
水素） 3.76（2H，ｔ，−ＣＨ 2OH） 4.31（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.04〜7.48（2H，ｍ，ナフタレン３，４位水
素） 7.63（1H，dd，ナフタレン２位水素） 実施例７ ７−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (1) ７−ブロモ−２−〔ビス（メチルチオ）メチ
レン〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン カリウム第三級ブトキシド11.8ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド30mlに加え氷冷する。この溶
液中に７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン11.3ｇ、二硫化炭素５
ｇと無水ベンゼン30mlの混液を窒素ガス気流下に
滴下する。４時間室温にて攪拌した後、ヨウ化メ
チル15ｇを滴下し、室温にて４時間攪拌する。次
に３時間加熱還流する。冷後反応液を氷水300ml
中に加え攪拌する。反応液をベンゼンにて抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲル300ｇを用いてカラムクロマトにて
精製して標記化合物の油状物10.5ｇを得る。 (2) ２−〔ビス（メチルチオ）メチレン〕−７−ブ
ロモ−１−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン (1)で製した化合物10.5ｇをクロロホルム40mlと
エタノール80mlの混液に溶かす。この溶液中に水
素化ホウ素ナトリウム６ｇを加え１時間加熱還流
する。更に水素化ホウ素ナトリウム４ｇを加え１
時間加熱還流する。冷後、減圧濃縮し、残渣に水
を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧濃縮して標記化合物の油状物10.3
ｇを得る。 (3) ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸メチル (2)で製した化合物10.3ｇを三フツ化ホウ素エー
テラート22mlと混合し、室温にて５分間攪拌す
る。次にメタノール70mlを加え、18時間加熱還流
する。冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減
圧濃縮して標記化合物の油状物８ｇを得る。 (4) ７−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル (3)で製した化合物を実施例１(3)，(4)，(5)及び(6)
と同様に反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.38（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.80〜2.70（3H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 2.76〜2.96（4H，ｍ，ナフタレン５，８位水
素） 3.63（2H，ｄ，−ＣＨ 2OH） 4.35（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.12（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.68〜7.88（2H，ｍ，ナフタレン１，３位水
素） 参考例 １ (1) ６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチルエステル 実施例１で製した６−（ヒドロキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸エチル0.97ｇをピリジン15mlに溶かし
氷冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリド1.58ｇ
を加えて６時間室温にて攪拌する。反応液を氷水
70mlに注加し20分間攪拌する。析出する粉末を凝
集し、標記化合物の無色粉末1.45ｇを得る。融点
76〜78℃。 (2) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチルエステル 50％水素化ナトリウム0.56ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド60mlにけん濁し、これにイミダゾール
0.79ｇを加え室温にて20分間攪拌後、(1)で製した
化合物4.5ｇを少量づつ加えた後、室温で３日間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホル
ムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウム
上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製し、クロロホルムとメタノー
ルの98：２の混合溶液にて溶出し、標記化合物の
無色油状物2.31ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 3.94（2H，ｄ，
整数を示す。）で表わされる化合物に関する。 〈産業上の利用分野〉 本発明の式（）の化合物は、優れたトロンボ
キサンA2（以下、TXA2）合成抑制作用を有する
一般式（ａ）及び（ｂ） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
示し、ｎは前記に同じ。）で表わされる化合物の
合成中間体として有用なものである。 〈発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は式（ａ）及び（ｂ）の化合物
の中間体について鋭意検討した結果、式（）の
化合物を見い出し本発明を完成した。 〈発明の構成〉 式（）の化合物は以下のようにして製造する
ことができる。 （式中、Ｒ及びｎは前記に同じであり、R2は
低級アルキル基を示す。） 即ち、式（）の化合物をテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン等
の溶媒中水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオ
ロ酢酸を室温より溶媒の沸点までの温度範囲で反
応させることにより式（）の化合物を製造する
ことができる。 又、式（）の化合物は以下のようにして製造
することも可能である。 （式中、ｎは前記に同じ。） 即ち、式（）の化合物をエーテル又はテトラ
ヒドロフラン等の溶媒中ハロゲン化アルキルの存
在下または非存在下に金属マグネシウムと反応さ
せてグリニヤール試薬とする。これを炭酸ガス又
はドライアイスと処理し、得られた生成物を希塩
酸又は希硫酸で処理した後、アルコール及び硫酸
と反応させることにより式（）の化合物を製造
することができる。 なお、得られた本願発明の式（）の化合物を
以下の(a)又は(b)に示す方法で反応させることによ
り最終化合物である式（ａ）又は（ｂ）の化
合物を製造することができる。 (a) 式（ａ）の化合物の製造法。 （式中、Tsはトシル基を示し、Ｒ及びｎは前
記に同じ。） 即ち、式（）の化合物をピリジン中パラトル
エンスルホニルクロリドと反応させると式（）
の化合物が生成する。これをジメチルホルムアミ
ド中水素化ナトリウム及びイミダゾールと反応さ
せ、次いで所望により通常の方法で加水分解させ
ることにより目的とする式（ａ）の化合物を製
造することができる。 (b) 式（ｂ）の化合物の製造法 （式中、Ｒ及びｎは前記に同じ。） 即ち、式（）の化合物を通常の方法で酸化さ
せると式（）の化合物が生成する。これをジク
ロロメタン中臭素及びジオキサンの複合体と処理
して式（）の化合物を製した後、これをアルコ
ール中チオ尿素と処理すると式（）の化合物が
生成する。これを通常の脱アミノ反応、例えばジ
メチルホルムアミド等の溶媒中亜硝酸第三級ブチ
ルの如き亜硝酸エステルと反応させ、次いで所望
により通常の方法で加水分解させることにより目
的とする式（ｂ）の化合物を製造することがで
きる。 〈発明の効果〉 本発明の式（）の化合物は、優れたTXA2合
成抑制作用を有する式（ａ）及び（ｂ）の化
合物の合成中間体として極めて重要な化合物であ
る。 〈実施例〉 以下、本発明を更に実施例、参考例及び試験例
により説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 実施例１ ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (1) ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル臭
化水素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，３、４−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエ
ステル24.5ｇをエタノール450ml中10％パラジウ
ム炭0.5ｇを触媒に接触還元する。7.0の水素吸
収したところで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣を酢酸１に溶かし濃硫酸5.2ｇを加え
る。10％パラジウム炭７ｇを加え赤外線ランプ照
射して加温しつつ水素下に接触還元する。水素吸
収の終了したところで触媒を濾去し濾液を減圧濃
縮する。残渣を水300mlに溶かし、炭酸水素ナト
リウムで中和した後クロロホルムにて抽出する。
抽出液は水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃
縮する。残渣をエタノール100mlに溶かし氷冷し、
48％臭化水素酸30mlを加え減圧乾固する。得られ
た結晶をエタノール、エーテル混液より再結晶
し、標記化合物の無色粉末19.3ｇを得る。融点
163〜166℃（分解）。 (2) ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル (1)で製した化合物7.5ｇを水50mlと48％臭化水
素酸４mlにけん濁する。氷冷し亜硝酸ナトリウム
1.73ｇを水５mlに溶かした溶液を滴下し、氷冷下
に20分攪拌してジアゾニウム塩の溶液とする。 硝酸銅・五水和物15.6ｇと臭化ナトリウム7.5
ｇを水50mlに溶かして60〜80℃に加温攪拌し、亜
硝酸水素ナトリウム3.38ｇと水酸化ナトリウム
2.23ｇを水25mlに溶かした溶液を加え、60〜80℃
にて10分間攪拌後氷冷して析出する結晶を傾斜法
でとり、更に水洗する。これに48％臭化水素酸50
mlを加え氷冷し、この中に先のジアゾニウム塩の
溶液を滴下する。30分間氷冷下に攪拌した後、室
温にて30分間攪拌し、ついで60℃に加温して30分
間攪拌する。反応液を氷冷し水200mlを加えクロ
ロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硝酸ナト
リウム上乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製してクロロホルム
溶出液より標記化合物の淡黄色油状物4.6ｇを得
る。 (3) ６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン (2)で製した化合物5.4ｇをテトラヒドロフラン
20mlに溶かした溶液を水素化リチウムアルミニウ
ム0.72ｇとテトラヒドロフラン40mlのけん濁液中
に滴下する。室温にて１時間攪拌した後、反応液
を氷冷し水１ml、15％水酸化ナトリウム水溶液１
ml、水３mlを順次滴下し、不溶物を濾去する。濾
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水洗し、硝酸ナトリウム上乾燥後、
減圧濃縮して標記化合物の無色油状物4.28ｇを得
る。 (4) ６−ブロモ−２−（テトラヒドロプラン−２
−イルオキシメル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン (3)で製した化合物4.28ｇを２，３−ジヒドロピ
ラン1.6ｇと混合し、これに濃塩酸２滴加えて15
時間室温にて攪拌する。反応液をエーテルで抽出
する。抽出液を1N水酸化ナトリウム、水で洗浄
し、硝酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮すれば
標記化合物の淡黄色油状物5.48ｇを得る。 (5) ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフタレンカルボン酸 マグネシウム１ｇとテトラヒドロフラン10mlを
窒素気流下に60〜70℃に加熱する。この中に(4)で
製した化合物2.44ｇと臭化エチル1.65ｇとテトラ
ヒドロフラン20mlの混液を滴下する。滴下した後
更に窒素気流下に２時間加熱還流した後、氷冷し
ドライアイス15ｇを加える。反応液に水７ml、
6N塩酸７mlを加え攪拌後、減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチルにて抽出し、抽出液は水洗、硝酸ナ
トリウム上乾燥後、減圧濃縮し石油エーテルにて
結晶とし、標記化合物の無色粉末1.5ｇを得る。
このものは粗製のまま次の反応に使用した。 (6) ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ルエステル 粗製の(5)で製した化合物0.9ｇを濃硫酸0.5ml及
びエタノール60mlと混合し18時間加熱還流する。
反応液に水40mlを加え減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液は1N水酸化ナトリ
ウム、水にて順次洗浄し硝酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧濃縮して標記化合物の淡黄色油状物0.73
ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ） 1.21〜3.1（8H，ｍ） 3.61（2H，ｄ） 4.32（2H，ｑ） 7.08（1H，ｄ） 7.63〜7.8（2H，ｍ） 実施例２ ６−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナタレンカルボン
酸メチル トリフルオロ酢酸57ｇを水素化ホウ素ナトリウ
ム18.9ｇとテトラヒドロフラン200mlのけん濁液
に滴下し室温にて、30分攪拌する。次に１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフタレンジカ
カルボン酸ジメチル12ｇを加え、48時間加熱還流
する。冷後、希塩酸を加えクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧乾固し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトにて精製し、標記化合
物の無色結晶11ｇを得る。融点74〜76℃。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.20〜3.12（8H，ｍ） 3.63（2H，ｄ，−ＣＨ 2OH） 3.89（3H，ｓ，−CO2CH3） 7.14（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.60〜7.84（2H，ｍ，ナフタレン１位，３位
水素） 実施例３ ６−（３−ヒドロキシプロピル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1) ６−ブロモ−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロフタレン ６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン24.1ｇをピ
リジン300mlに溶かし、氷冷下にｐ−トルエンス
ルホニルクロリド38.1ｇを加え、室温にて16時間
攪拌する。反応液を氷水２中に注加し、析出す
る結晶を濾集、水洗し標記化合物の無色粉末36.5
ｇを得る。融点87〜89℃。 (2) ２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）マロン酸 ナトリウム2.1ｇとエタノール100mlより製した
アルコラートの溶液にマロン酸エチル20.4ｇを加
える。続いて、(1)で得られた化合物36ｇを加え、
室温にて20時間攪拌した後、24時間加熱還流す
る。減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出
し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して赤色油
状物44.5ｇを得る。これを水酸化ナトリウム10
ｇ、水100mlと混合し４時間加熱還流する。冷後
50％硫酸にて酸性とし、析出する粉末を凝集し水
洗して標記化合物の粉末18ｇを得る。 (3) ３−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エ
チル (2)で得られた化合物18ｇを180℃にて20分加熱
後、エタノール250ml、濃硝酸５mlを加え４時間
加熱還流する。減圧濃縮し、氷水を加えクロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を水、2N水酸化ナト
リウム水溶液及び水で順次洗浄する。乾燥後、減
圧濃縮して標記化合物の油状物17.4ｇを得る。 (4) ６−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (3)で製した化合物を実施例１(3)，(4)，(5)及び(6)
と同様に反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz−CO2CH2ＣＨ 3） 1.4〜3.5（11H，ｍ，メチレン及びメチン水
素） 3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz，−ＣＨ 2−OH） 4.34（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.10（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，ナフタレン４位水
素） 7.66〜7.80（2H，ｍ，ナフタレン１位，３位
水素） 実施例４ ５−（４−ヒドロキシブチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸エチル ５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施
例３と同様に反応させて標記化合物の油状物を得
る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.4〜2.0（10H，ｍ，メチレン水素） 2.6〜2.9（2H，ｍ，ナフタレン８位水素） 2.9〜3.2（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 3.66（2H，ｔ，−ＣＨ 2−OH） 4.33（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.0〜7.4（2H，ｍ，ナフタレン３，４位水素） 7.61（1H，dd，ナフタレン２位水素） 実施例５ ５−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (1) ２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸エチル 50％水素化ナトリウム3.2ｇを無水テトラヒド
ロフラン90mlにけん濁し、トルエチルホスホノア
セテート16ｇを加える。30分間室温にて攪拌後、
６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン14.8ｇを加え室温にて２日間
攪拌した後、40〜50℃にて20時間攪拌した後、減
圧濃縮する。残渣をベンゼンに溶かし水洗、乾燥
後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製すると、少量の２−（６−ブ
ロモ−３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）酢酸エ
チルを含む標記化合物の油状物15.5ｇを得る。こ
れはそのまま次の反応に使用する。 (2) ６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン (1)で製した化合物15.5ｇを実施例１(3)と同様に
反応させると油状物11.7ｇを得る。これは標記化
合物の他に原料として少量含まれている化合物よ
り生成した６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−３，４−ジヒドロナフタレンを少量混在
しており、このまま次の反応に使用する。 (3) ６−ブロモ−１−〔２−（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシエチル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン (2)で製した化合物11.7ｇを実施例１(4)と同様に
反応させて６−ブロモ−１−〔２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシエチル〕−３，４−ジ
ヒドロナフタレンを少量含有した標記化合物の油
状物14.3ｇを得た。これはそのまま次の反応に使
用する。 (4) ５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エチル(3)で製した化合物14.3ｇを、臭化エチル
の代りにヨウ化メチルを用いる以外は実施例１
(5)及び(6)と同様に反応させて５−（２−ヒドロ
キシエチル）−７，８−ジヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチルを少量含んだ標記化合物
の油状物を得る。これをエタノール10mlに溶か
し10％パラジウム炭0.5ｇを用いて接触還元す
る。水素の吸収が終了した後、濾過し濾液を濃
縮し、標記化合物の油状物1.4ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.60（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 3.63（2H，ｔ，−ＣＨ 2OH） 7.16（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.68（1H，ｓ，ナフタレン１位水素） 7.7（1H，ｄ，ナフタレン３位水素） 実施例６ ５−（２−ヒドロキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸エチル ５−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンを実施例５と同様に反応さ
せて標記化合物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.60〜2.10（6H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素，−ＣＨ 2CH2OH） 2.70〜3.20（3H，ｍ，ナフタレン，５，８位
水素） 3.76（2H，ｔ，−ＣＨ 2OH） 4.31（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.04〜7.48（2H，ｍ，ナフタレン３，４位水
素） 7.63（1H，dd，ナフタレン２位水素） 実施例７ ７−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル (1) ７−ブロモ−２−〔ビス（メチルチオ）メチ
レン〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン カリウム第三級ブトキシド11.8ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド30mlに加え氷冷する。この溶
液中に７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン11.3ｇ、二硫化炭素５
ｇと無水ベンゼン30mlの混液を窒素ガス気流下に
滴下する。４時間室温にて攪拌した後、ヨウ化メ
チル15ｇを滴下し、室温にて４時間攪拌する。次
に３時間加熱還流する。冷後反応液を氷水300ml
中に加え攪拌する。反応液をベンゼンにて抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲル300ｇを用いてカラムクロマトにて
精製して標記化合物の油状物10.5ｇを得る。 (2) ２−〔ビス（メチルチオ）メチレン〕−７−ブ
ロモ−１−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン (1)で製した化合物10.5ｇをクロロホルム40mlと
エタノール80mlの混液に溶かす。この溶液中に水
素化ホウ素ナトリウム６ｇを加え１時間加熱還流
する。更に水素化ホウ素ナトリウム４ｇを加え１
時間加熱還流する。冷後、減圧濃縮し、残渣に水
を加えクロロホルムにて抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧濃縮して標記化合物の油状物10.3
ｇを得る。 (3) ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸メチル (2)で製した化合物10.3ｇを三フツ化ホウ素エー
テラート22mlと混合し、室温にて５分間攪拌す
る。次にメタノール70mlを加え、18時間加熱還流
する。冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減
圧濃縮して標記化合物の油状物８ｇを得る。 (4) ７−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル (3)で製した化合物を実施例１(3)，(4)，(5)及び(6)
と同様に反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.38（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.80〜2.70（3H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 2.76〜2.96（4H，ｍ，ナフタレン５，８位水
素） 3.63（2H，ｄ，−ＣＨ 2OH） 4.35（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.12（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.68〜7.88（2H，ｍ，ナフタレン１，３位水
素） 参考例 １ (1) ６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボン酸エチルエステル 実施例１で製した６−（ヒドロキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸エチル0.97ｇをピリジン15mlに溶かし
氷冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリド1.58ｇ
を加えて６時間室温にて攪拌する。反応液を氷水
70mlに注加し20分間攪拌する。析出する粉末を凝
集し、標記化合物の無色粉末1.45ｇを得る。融点
76〜78℃。 (2) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチルエステル 50％水素化ナトリウム0.56ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド60mlにけん濁し、これにイミダゾール
0.79ｇを加え室温にて20分間攪拌後、(1)で製した
化合物4.5ｇを少量づつ加えた後、室温で３日間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホル
ムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウム
上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製し、クロロホルムとメタノー
ルの98：２の混合溶液にて溶出し、標記化合物の
無色油状物2.31ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 3.94（2H，ｄ，
【式】）
4.35（2H，ｑ，−CO2CH2ＣＨ 3）
6.93（1H，ｓ，イミダゾール２位水素）
7.08（1H，ｓ，イミダゾール４位水素）
7.48（1H，ｓ，イミダゾール５位水素）
7.7〜7.8（2H，ｍ，ナフタレン５，７位水素）
(3) ２−（１−イミダゾリルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (2)で製造した化合物2.31ｇを水酸化ナトリウム
0.49ｇ、メタノール60ml、水20mlと共に４時間加
熱還流する。メタノールを減圧留去し、水50mlを
加えクロロホルムにて抽出する。水層を分取し
2N塩酸にてPH６とする。析出する結晶を濾集、
水洗して６−（１−イミダゾリルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸の無色粉末1.14ｇを得る。融点224〜226
℃。 ここで得られた遊離体1.14ｇを少量のエタノー
ルにけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。残渣
をエタノール、エーテル混液より再結晶して標記
化合物の無色粉末1.05ｇを得る。融点240〜252
℃。 元素分析値 C15H16N2O2・HClとして 計算値 Ｃ 61.54， Ｈ 5.85， Ｎ 9.57 実験値 Ｃ 61.30， Ｈ 5.84， Ｎ 9.50 参考例 ２ (1) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸メチル 実施例２で製した６−（ヒドロキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸メチルを参考例１(1)及び(2)と同様に反
応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.1〜3.05（7H，ｍ） 3.89（3H，ｓ，−CO2CH3） 3.95（2H，ｄ，−CH2−） 6.95（1H，ｓ） 7.08（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.09（1H，ｓ） 7.50（1H，ｓ，イミダゾール２位水素） 7.65〜7.9（2H，ｍ，ナフタレン１，３位水
素） (2) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (1)で製した化合物9.9ｇをエタノール30mlに溶
かし、水酸化ナトリウム2.4ｇを水30mlに溶かし
た溶液を加え、４時間加熱還流する。冷後、減圧
濃縮し、濃塩酸にて中和する。析出する粉末を濾
集し標記化合物の遊離塩基の粉末を得る。これを
エタノール300mlにけん濁し濃塩酸４mlを加え減
圧乾固する。残渣をエタノール、エーテル混液よ
り再結晶し標記化合物の無色結晶7.3ｇを得る。 参考例 ３ (1) ６−（２−ホルミルエチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル 実施例３で得た６−（３−ヒドロキシプロピル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチル11.6ｇ及びジクロロメタン20
mlの溶液を氷冷下にピリジニウムクロロメート
14.3ｇとジクロロメタン90mlのけん濁液中に滴下
した後、室温にて1.5時間攪拌する。エーテル100
mlを加え上澄液を分取し、水洗、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトにて
精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の淡
黄色油状物10.5ｇを得る。 (2) ６−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル 臭素２mlをジオキサン６mlに滴下する。10分間
攪拌した後、これをジクロロメタン25mlに溶か
す。この溶液を、(1)で得た化合物10.5ｇをジクロ
ロメタン20mlに溶かした溶液中に−10〜−５℃に
て窒素ガス気流下に滴下する。滴下後−５℃にて
１時間攪拌した後、炭酸ナトリウム3.1ｇ及び水
13mlよりなる溶液を滴下する。クロロホルムにて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をエタノール180mlに溶かし、チオ尿素３ｇ
を加え10時間加熱還流する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水にて中和し、減圧濃縮する。残渣をクロロ
ホルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて
精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の無
色粉末5.73ｇを得る。融点150〜153℃。 (3) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (2)で得た化合物2.1ｇをリン酸23mlに溶かし、
濃硝酸12mlを加え−10〜−５℃にて亜硝酸ナトリ
ウム0.46ｇ及び水４mlの溶液を滴下する。更に−
８℃で20分間攪拌後、反応液を塩化第一銅5.28ｇ
及び濃塩酸７mlの溶液中に−５℃にて加える。−
８〜０℃にて1.5時間攪拌後、氷水100mlを加え、
炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣を
酢酸15mlに溶かし、亜鉛末1.44ｇを加熱下に少量
づつ加える。２時間加熱還流した後、冷却し不溶
物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルムに溶かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。
２％メタノール含有クロロホルム溶出液より標記
化合物の油状物1.27ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 4.34（2H，ｑ，−CO2CH2ＣＨ 3） 7.05（1H，ｄ，ナフタレン環４位水素） 7.60（1H，ｓ，チアゾール環４位水素） 7.60〜7.70（2H，ｍ，ナフタレン環１位，３
位水素） 8.68（1H，ｓ，チアゾール環２位水素） この他に２〜4ppmにナフタレン環５位，６位，
７位，８位及びナフタレン環６位に置換したメチ
レン基水素のシグナルが認められる。 (4) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸ナトリウム (3)で得た化合物3.92ｇを10％水酸化ナトリウム
水溶液10ml及びメタノール30mlの混液に加え、こ
れを１時間加熱還流した後、反応液を減圧乾固す
る。残渣を水に溶かし、少量の不溶物を濾去し、
濾液を塩酸でPH約６とする。析出する粉末を濾集
し、標記化合物の遊離カルボン酸の粉末2.71ｇを
得る。この粉末を水20mlにけん濁し、水酸化ナト
リウム0.42ｇを加え濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。得られた残渣をエタノール及びエーテルの混
液より再結晶し、標記化合物の無色粉末1.92ｇを
得る。融点280℃以上。 元素分析値 C15H14NO2SNaとして 計算値 Ｃ 61.00， Ｈ 4.77， Ｎ 4.74 実験値 Ｃ 60.95， Ｈ 4.91， Ｎ 4.73 1H−NMR（D2Ｏ）δ： 6.99（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，ナフタレン４位水
素） 8.4〜8.7（3H，ｍ，ナフタレン１，３位水素，
チアゾール４位水素） 8.73（1H，ｓ，チアゾール２位水素） この他に1.5〜4ppmにナフタレン５，６，７，
８位水素とナフタレン６位に置換したメチレン基
水素のシグナルが認められる。 参考例 ４ (1) ５−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イ
ル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸エチル 実施例４で得られた５−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンカルボン酸エチルを参考例３(1)及び(2)と同
様に反応させて標記化合物の油状物を得る。 (2) ５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボン酸エチル 塩化第二銅0.87ｇをアセトニトリル20mlにけん
濁し、亜硝酸第三級ブチル0.82ｇを加え、次に60
℃にて(1)で製した化合物1.8ｇ、アセトニトリル
５mlの溶液を滴下する。ガスの発生が鎮まつた
後、15％塩酸を加えクロロホロムにて抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製する。クロロホ
ルム溶出液より油状物を得る。これを酢酸30mlに
溶かし、亜鉛末0.4ｇを４回に分け１時間毎に加
熱還流下に加える。不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製し標記化合物の油状物1.3ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.6〜2.2（6H，ｍ，メチレン水素） 2.8（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 2.95（4H，ｔ，メチレン水素，ナフタレン８
位水素） 4.34（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.0〜7.4（2H，ｍ，ナフタレン３位，４位水
素） 7.62（2H，ｍ，チアゾール４位、ナフタレン
２位水素） 8.66（1H，ｓ，チアゾール２位水素） (3) ５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボン酸ナトリウム (2)で製した化合物1.3ｇを参考例３(4)と同様に
反応させて標記化合物の無色粉末0.39ｇを得る。
融点104〜115℃。 元素分析値 C16H16NO2SNaとして 計算値 Ｃ 62.12， Ｈ 5.21， Ｎ 4.53 実験値 Ｃ 61.48， Ｈ 5.33， Ｎ 4.57 1H−NMR（D2Ｏ）δ： 1.5〜2.1（6H，ｍ，メチレン水素） 2.5〜3.1（5H，ｍ，ナフタレン５，８位水素，
３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (2)で製造した化合物2.31ｇを水酸化ナトリウム
0.49ｇ、メタノール60ml、水20mlと共に４時間加
熱還流する。メタノールを減圧留去し、水50mlを
加えクロロホルムにて抽出する。水層を分取し
2N塩酸にてPH６とする。析出する結晶を濾集、
水洗して６−（１−イミダゾリルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸の無色粉末1.14ｇを得る。融点224〜226
℃。 ここで得られた遊離体1.14ｇを少量のエタノー
ルにけん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。残渣
をエタノール、エーテル混液より再結晶して標記
化合物の無色粉末1.05ｇを得る。融点240〜252
℃。 元素分析値 C15H16N2O2・HClとして 計算値 Ｃ 61.54， Ｈ 5.85， Ｎ 9.57 実験値 Ｃ 61.30， Ｈ 5.84， Ｎ 9.50 参考例 ２ (1) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸メチル 実施例２で製した６−（ヒドロキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸メチルを参考例１(1)及び(2)と同様に反
応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.1〜3.05（7H，ｍ） 3.89（3H，ｓ，−CO2CH3） 3.95（2H，ｄ，−CH2−） 6.95（1H，ｓ） 7.08（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.09（1H，ｓ） 7.50（1H，ｓ，イミダゾール２位水素） 7.65〜7.9（2H，ｍ，ナフタレン１，３位水
素） (2) ６−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (1)で製した化合物9.9ｇをエタノール30mlに溶
かし、水酸化ナトリウム2.4ｇを水30mlに溶かし
た溶液を加え、４時間加熱還流する。冷後、減圧
濃縮し、濃塩酸にて中和する。析出する粉末を濾
集し標記化合物の遊離塩基の粉末を得る。これを
エタノール300mlにけん濁し濃塩酸４mlを加え減
圧乾固する。残渣をエタノール、エーテル混液よ
り再結晶し標記化合物の無色結晶7.3ｇを得る。 参考例 ３ (1) ６−（２−ホルミルエチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル 実施例３で得た６−（３−ヒドロキシプロピル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチル11.6ｇ及びジクロロメタン20
mlの溶液を氷冷下にピリジニウムクロロメート
14.3ｇとジクロロメタン90mlのけん濁液中に滴下
した後、室温にて1.5時間攪拌する。エーテル100
mlを加え上澄液を分取し、水洗、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトにて
精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の淡
黄色油状物10.5ｇを得る。 (2) ６−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸エチル 臭素２mlをジオキサン６mlに滴下する。10分間
攪拌した後、これをジクロロメタン25mlに溶か
す。この溶液を、(1)で得た化合物10.5ｇをジクロ
ロメタン20mlに溶かした溶液中に−10〜−５℃に
て窒素ガス気流下に滴下する。滴下後−５℃にて
１時間攪拌した後、炭酸ナトリウム3.1ｇ及び水
13mlよりなる溶液を滴下する。クロロホルムにて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をエタノール180mlに溶かし、チオ尿素３ｇ
を加え10時間加熱還流する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水にて中和し、減圧濃縮する。残渣をクロロ
ホルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて
精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の無
色粉末5.73ｇを得る。融点150〜153℃。 (3) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル (2)で得た化合物2.1ｇをリン酸23mlに溶かし、
濃硝酸12mlを加え−10〜−５℃にて亜硝酸ナトリ
ウム0.46ｇ及び水４mlの溶液を滴下する。更に−
８℃で20分間攪拌後、反応液を塩化第一銅5.28ｇ
及び濃塩酸７mlの溶液中に−５℃にて加える。−
８〜０℃にて1.5時間攪拌後、氷水100mlを加え、
炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣を
酢酸15mlに溶かし、亜鉛末1.44ｇを加熱下に少量
づつ加える。２時間加熱還流した後、冷却し不溶
物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルムに溶かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。
２％メタノール含有クロロホルム溶出液より標記
化合物の油状物1.27ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 4.34（2H，ｑ，−CO2CH2ＣＨ 3） 7.05（1H，ｄ，ナフタレン環４位水素） 7.60（1H，ｓ，チアゾール環４位水素） 7.60〜7.70（2H，ｍ，ナフタレン環１位，３
位水素） 8.68（1H，ｓ，チアゾール環２位水素） この他に２〜4ppmにナフタレン環５位，６位，
７位，８位及びナフタレン環６位に置換したメチ
レン基水素のシグナルが認められる。 (4) ６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸ナトリウム (3)で得た化合物3.92ｇを10％水酸化ナトリウム
水溶液10ml及びメタノール30mlの混液に加え、こ
れを１時間加熱還流した後、反応液を減圧乾固す
る。残渣を水に溶かし、少量の不溶物を濾去し、
濾液を塩酸でPH約６とする。析出する粉末を濾集
し、標記化合物の遊離カルボン酸の粉末2.71ｇを
得る。この粉末を水20mlにけん濁し、水酸化ナト
リウム0.42ｇを加え濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。得られた残渣をエタノール及びエーテルの混
液より再結晶し、標記化合物の無色粉末1.92ｇを
得る。融点280℃以上。 元素分析値 C15H14NO2SNaとして 計算値 Ｃ 61.00， Ｈ 4.77， Ｎ 4.74 実験値 Ｃ 60.95， Ｈ 4.91， Ｎ 4.73 1H−NMR（D2Ｏ）δ： 6.99（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，ナフタレン４位水
素） 8.4〜8.7（3H，ｍ，ナフタレン１，３位水素，
チアゾール４位水素） 8.73（1H，ｓ，チアゾール２位水素） この他に1.5〜4ppmにナフタレン５，６，７，
８位水素とナフタレン６位に置換したメチレン基
水素のシグナルが認められる。 参考例 ４ (1) ５−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イ
ル）エチル〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボン酸エチル 実施例４で得られた５−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンカルボン酸エチルを参考例３(1)及び(2)と同
様に反応させて標記化合物の油状物を得る。 (2) ５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボン酸エチル 塩化第二銅0.87ｇをアセトニトリル20mlにけん
濁し、亜硝酸第三級ブチル0.82ｇを加え、次に60
℃にて(1)で製した化合物1.8ｇ、アセトニトリル
５mlの溶液を滴下する。ガスの発生が鎮まつた
後、15％塩酸を加えクロロホロムにて抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製する。クロロホ
ルム溶出液より油状物を得る。これを酢酸30mlに
溶かし、亜鉛末0.4ｇを４回に分け１時間毎に加
熱還流下に加える。不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし水洗、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製し標記化合物の油状物1.3ｇを得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.6〜2.2（6H，ｍ，メチレン水素） 2.8（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 2.95（4H，ｔ，メチレン水素，ナフタレン８
位水素） 4.34（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 7.0〜7.4（2H，ｍ，ナフタレン３位，４位水
素） 7.62（2H，ｍ，チアゾール４位、ナフタレン
２位水素） 8.66（1H，ｓ，チアゾール２位水素） (3) ５−〔２−（チアゾール−５−イル）エチル〕
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボン酸ナトリウム (2)で製した化合物1.3ｇを参考例３(4)と同様に
反応させて標記化合物の無色粉末0.39ｇを得る。
融点104〜115℃。 元素分析値 C16H16NO2SNaとして 計算値 Ｃ 62.12， Ｈ 5.21， Ｎ 4.53 実験値 Ｃ 61.48， Ｈ 5.33， Ｎ 4.57 1H−NMR（D2Ｏ）δ： 1.5〜2.1（6H，ｍ，メチレン水素） 2.5〜3.1（5H，ｍ，ナフタレン５，８位水素，
【式】
7.0〜7.3（3H，ｍ，ナフタレン２，３，４位
水素） 7.53（1H，ｓ，チアゾール４位水素） 8.70（1H，ｓ，チアゾール２位水素） 参考例 ５ (1) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル 実施例５で製した５−（２−ヒドロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチルを参考例１(1)及び(2)と同様に
反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 2.6〜3.0（3H，ｍ，ナフタレン５，８位水素） 3.99（2H，ｔ，メチレン水素） 4.32（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 6.90（1H，ｓ，イミダゾール５位水素） 7.02（1H，ｓ，イミダゾール４位水素） 7.04（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.70（1H，ｓ，ナフタレン１位水素） 7.72（1H，ｄ，ナフタレン３位水素） (2) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩 (1)で製した化合物1.2ｇをエタノール10ml、水
10ml及び水素化ナトリウム0.48ｇと混和し１時間
加熱還流する。エタノールを減圧留去し、希塩酸
にてPH５とする。析出する粉末を濾集、水洗す
る。これを水10mlにけん濁し、濃塩酸0.4mlを加
え、減圧濃縮する。析出する結晶を濾集し、標記
化合物の無色結晶0.7ｇを得る。融点242〜244℃。 1H−NMR（ジメチルスルホキシド−d6）δ： 1.4〜2.2（4H，ｍ，ナフタレン６，７位水素） 2.6（2H，ｍ，ナフタレン８位水素） 2.8（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 4.8（2H，ｍ，メチレン水素） 7.10（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.42（1H，ｍ，イミダゾール５位水素） 7.48（1H，ｍ，イミダゾール４位水素） 7.56（1H，ｍ，ナフタレン１位水素） 7.62（1H，ｍ，ナフタレン３位水素） 8.65（1H，ｍ，イミダゾール２位水素） 元素分析値 C16H18N2O2・HClとして 計算値 Ｃ 62.64， Ｈ 6.24， Ｎ 9.13 実験値 Ｃ 62.81， Ｈ 6.24， Ｎ 9.07 参考例 ６ (1) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸エチル 実施例６で製した５−（２−ヒドロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸エチルを参考例１(1)及び(2)と同様に
反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.56〜1.96（4H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 1.96〜2.32（2H，ｍ，
水素） 7.53（1H，ｓ，チアゾール４位水素） 8.70（1H，ｓ，チアゾール２位水素） 参考例 ５ (1) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸エチル 実施例５で製した５−（２−ヒドロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンカルボン酸エチルを参考例１(1)及び(2)と同様に
反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.36（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 2.6〜3.0（3H，ｍ，ナフタレン５，８位水素） 3.99（2H，ｔ，メチレン水素） 4.32（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3） 6.90（1H，ｓ，イミダゾール５位水素） 7.02（1H，ｓ，イミダゾール４位水素） 7.04（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.70（1H，ｓ，ナフタレン１位水素） 7.72（1H，ｄ，ナフタレン３位水素） (2) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩 (1)で製した化合物1.2ｇをエタノール10ml、水
10ml及び水素化ナトリウム0.48ｇと混和し１時間
加熱還流する。エタノールを減圧留去し、希塩酸
にてPH５とする。析出する粉末を濾集、水洗す
る。これを水10mlにけん濁し、濃塩酸0.4mlを加
え、減圧濃縮する。析出する結晶を濾集し、標記
化合物の無色結晶0.7ｇを得る。融点242〜244℃。 1H−NMR（ジメチルスルホキシド−d6）δ： 1.4〜2.2（4H，ｍ，ナフタレン６，７位水素） 2.6（2H，ｍ，ナフタレン８位水素） 2.8（1H，ｍ，ナフタレン５位水素） 4.8（2H，ｍ，メチレン水素） 7.10（1H，ｄ，ナフタレン４位水素） 7.42（1H，ｍ，イミダゾール５位水素） 7.48（1H，ｍ，イミダゾール４位水素） 7.56（1H，ｍ，ナフタレン１位水素） 7.62（1H，ｍ，ナフタレン３位水素） 8.65（1H，ｍ，イミダゾール２位水素） 元素分析値 C16H18N2O2・HClとして 計算値 Ｃ 62.64， Ｈ 6.24， Ｎ 9.13 実験値 Ｃ 62.81， Ｈ 6.24， Ｎ 9.07 参考例 ６ (1) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸エチル 実施例６で製した５−（２−ヒドロキシエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボン酸エチルを参考例１(1)及び(2)と同様に
反応させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.56〜1.96（4H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 1.96〜2.32（2H，ｍ，
【式】）
2.70〜3.20（3H，ｍ，ナフタレン５，８位水
素） 4.02（2H，ｔ，
素） 4.02（2H，ｔ，
【式】）
4.34（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3）
6.92〜7.80（6H，ｍ，芳香環水素）
(2) ５−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩 (1)で製した化合物1.7ｇを用いて参考例５(2)で
示した方法と同様にして標記化合物の無色結晶
1.2ｇを得る。融点219.5〜220.5℃。 1H−NMR（ジメチルスルホキシド−d6）δ： 1.50〜2.00（4H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 2.00〜2.40（2H，ｍ，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩 (1)で製した化合物1.7ｇを用いて参考例５(2)で
示した方法と同様にして標記化合物の無色結晶
1.2ｇを得る。融点219.5〜220.5℃。 1H−NMR（ジメチルスルホキシド−d6）δ： 1.50〜2.00（4H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 2.00〜2.40（2H，ｍ，
【式】）
2.64〜3.12（3H，ｍ，ナフタレン５，８位水
素） 4.36（2H，ｔ，
素） 4.36（2H，ｔ，
【式】）
7.22（1H，ｔ，ナフタレン３位水素）
7.42（1H，dd，ナフタレン４位水素）
7.49（1H，dd，ナフタレン２位水素）
7.63（2H，ｍ，イミダゾール４，５位水素）
9.36（1H，ｍ，イミダゾール２位水素）
元素分析値 C16H18N2O2・HClとして
計算値 Ｃ 62.64， Ｈ 6.24， Ｎ 9.13
実験値 Ｃ 62.30， Ｈ 6.41， Ｎ 9.09
参考例 ７
(1) ７−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル 実施例７で製した７−（ヒドロキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸エチルを参考例(1)及び(2)と同様に反応
させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.38（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.50〜3.10（7H，ｍ，ナフタレン５，６，７，
８位水素） 3.95（2H，ｍ，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル 実施例７で製した７−（ヒドロキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸エチルを参考例(1)及び(2)と同様に反応
させて標記化合物の油状物を得る。 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.38（3H，ｔ，−CO2CH2ＣＨ 3） 1.50〜3.10（7H，ｍ，ナフタレン５，６，７，
８位水素） 3.95（2H，ｍ，
【式】）
4.35（2H，ｑ，−CO2ＣＨ 2CH3）
6.90〜7.88（6H，ｍ，ナフタレン１，３，４
位水素，イミダゾール２，４，５位水素） (2) ７−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (1)で製した化合物を参考例１(3)と同様に反応さ
せて標記化合物の1/2水和物として無色結晶1.2ｇ
を得る。融点269〜271℃。 1H−NMR（ジメチルスルホキシド−d6）δ： 1.20〜2.20（3H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 2.64〜3.04（4H，ｍ，ナフタレン５，８位水
素） 4.26（2H，ｄ，
位水素，イミダゾール２，４，５位水素） (2) ７−（１−イミダゾリルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩酸塩 (1)で製した化合物を参考例１(3)と同様に反応さ
せて標記化合物の1/2水和物として無色結晶1.2ｇ
を得る。融点269〜271℃。 1H−NMR（ジメチルスルホキシド−d6）δ： 1.20〜2.20（3H，ｍ，ナフタレン６，７位水
素） 2.64〜3.04（4H，ｍ，ナフタレン５，８位水
素） 4.26（2H，ｄ，
【式】）
7.22（1H，ｄ，ナフタレン４位水素）
7.60〜7.96（4H，ｍ，ナフタレン１，３位水
素，イミダゾール４，５位水素） 9.28（1H，ｓ，イミダゾール２位水素） 元素分析値 C15H16N202・HCl・1/2H2Ｏとして 計算値 Ｃ 59.70， Ｈ 6.01， Ｎ 9.28 実験値 Ｃ 60.02， Ｈ 5.82， Ｎ 9.20 試験例 in vitro血小板TXA2生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調製 体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し、室温、230×ｇ
で７分間遠心した。得られた上清（PRP）を
PPP（乏血小板血漿）で希釈して、血小板数を５
×108／mlに調整し、以下の試験に用いた。PPP
としてはPRP分離後の残渣を1500×ｇで10分間
遠心してその上清を用いた。 TXA2及びPGE2生成反応とその測定 検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液の90μをとつて
5mMのアラキドン酸ナトリウム溶液10μと合一
し、室温で振とうした。５分間振とうしたのち、
この混液の10μをとつて100μMのフルルビプロ
フエン溶液90μ中に加え反応を停止した。反応
液を1000×ｇで５分間遠心し、得られた上清中の
TXB2（TXA2の安定分解物）とPGE2濃度を
Morrisらのラジオイムノアツセイ法
（Prostaglandins 21，771，1981）に従つて測定
した。各検体及び試薬は生食液又はメタノールに
濃厚溶液となるように溶解し、生食液で適当な濃
度まで希釈して用いた。 TXA2合成抑制率を下記式にて算出し、TXA2
合成抑制活性を、50％の抑制率を示す検体の濃度
（IC50）で表わした。 抑制率＝100−（検体添加時のTXB2濃度
／対照のTXB2濃度×100） 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB2のみならず、PGE2及びPGF2aの生成
が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat.
Acad.USA，71，3824，1974）、逆に、TXA2合
成酵素の欠乏又は抑制によりPGF2、PGF2a及び
PGD2の生成が増加すること（Defreynら、Brot.
J.Haematol.49，29，1981）が知られている。そ
こで、下記式にて、TXA2合成抑制の選択性指標
を算出し、TXA2合成酵素とシクロオキシゲナー
ゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA2合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE2生成量
−対照のPGE2生成量／対照のTXB2生成量−検体添加時の
TXB2生成量 この数値が大きいほど、TXA2合成抑制作用へ
の選択性に優れていることを意味する。 試験例にて得られた本発明化合物の活性を下表
に示す。
素，イミダゾール４，５位水素） 9.28（1H，ｓ，イミダゾール２位水素） 元素分析値 C15H16N202・HCl・1/2H2Ｏとして 計算値 Ｃ 59.70， Ｈ 6.01， Ｎ 9.28 実験値 Ｃ 60.02， Ｈ 5.82， Ｎ 9.20 試験例 in vitro血小板TXA2生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調製 体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し、室温、230×ｇ
で７分間遠心した。得られた上清（PRP）を
PPP（乏血小板血漿）で希釈して、血小板数を５
×108／mlに調整し、以下の試験に用いた。PPP
としてはPRP分離後の残渣を1500×ｇで10分間
遠心してその上清を用いた。 TXA2及びPGE2生成反応とその測定 検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液の90μをとつて
5mMのアラキドン酸ナトリウム溶液10μと合一
し、室温で振とうした。５分間振とうしたのち、
この混液の10μをとつて100μMのフルルビプロ
フエン溶液90μ中に加え反応を停止した。反応
液を1000×ｇで５分間遠心し、得られた上清中の
TXB2（TXA2の安定分解物）とPGE2濃度を
Morrisらのラジオイムノアツセイ法
（Prostaglandins 21，771，1981）に従つて測定
した。各検体及び試薬は生食液又はメタノールに
濃厚溶液となるように溶解し、生食液で適当な濃
度まで希釈して用いた。 TXA2合成抑制率を下記式にて算出し、TXA2
合成抑制活性を、50％の抑制率を示す検体の濃度
（IC50）で表わした。 抑制率＝100−（検体添加時のTXB2濃度
／対照のTXB2濃度×100） 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB2のみならず、PGE2及びPGF2aの生成
が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat.
Acad.USA，71，3824，1974）、逆に、TXA2合
成酵素の欠乏又は抑制によりPGF2、PGF2a及び
PGD2の生成が増加すること（Defreynら、Brot.
J.Haematol.49，29，1981）が知られている。そ
こで、下記式にて、TXA2合成抑制の選択性指標
を算出し、TXA2合成酵素とシクロオキシゲナー
ゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA2合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE2生成量
−対照のPGE2生成量／対照のTXB2生成量−検体添加時の
TXB2生成量 この数値が大きいほど、TXA2合成抑制作用へ
の選択性に優れていることを意味する。 試験例にて得られた本発明化合物の活性を下表
に示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を、ｎは１〜６の
整数を示す。）で表わされる化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2672885A JPS61186348A (ja) | 1985-02-14 | 1985-02-14 | ナフタレン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2672885A JPS61186348A (ja) | 1985-02-14 | 1985-02-14 | ナフタレン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61186348A JPS61186348A (ja) | 1986-08-20 |
| JPH0564626B2 true JPH0564626B2 (ja) | 1993-09-16 |
Family
ID=12201378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2672885A Granted JPS61186348A (ja) | 1985-02-14 | 1985-02-14 | ナフタレン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61186348A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6559157B2 (en) | 1997-10-02 | 2003-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene compounds |
| DK1028110T3 (da) * | 1997-10-02 | 2004-07-19 | Daiichi Seiyaku Co | Hidtil ukendte dihydronaphthalenforbindelser og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
-
1985
- 1985-02-14 JP JP2672885A patent/JPS61186348A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61186348A (ja) | 1986-08-20 |
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