CZ294413B6 - Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku - Google Patents

Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku Download PDF

Info

Publication number
CZ294413B6
CZ294413B6 CZ19983068A CZ306898A CZ294413B6 CZ 294413 B6 CZ294413 B6 CZ 294413B6 CZ 19983068 A CZ19983068 A CZ 19983068A CZ 306898 A CZ306898 A CZ 306898A CZ 294413 B6 CZ294413 B6 CZ 294413B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
formula
piperazine
mmol
Prior art date
Application number
CZ19983068A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306898A3 (cs
Inventor
Roelof Willem Feenstra
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Stephen Kenneth Long
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294413(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ306898A3 publication Critical patent/CZ306898A3/cs
Publication of CZ294413B6 publication Critical patent/CZ294413B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Řešení se týká piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a, ve kterém A znamená heterocyklickou skupinu, R.sub.1.n. znamená vodík nebo fluor, R.sub.2.n. znamená alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2, Z znamená uhlík nebo dusík a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená dusík, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, že Z znamená uhlík, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. znamenají vodík nebo alkylovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, R.sub.5.n. znamená halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu a q znamená 0, 1, 2 nebo 3, Y znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, a její soli, jakož i způsobu přípravy této sloučeniny, farmaceutického přípravku, který tuto sloučeninu obsahuje, a použití této sloučeniny pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení poruch centrální nervové soustavy jako např. Parkinsonovy choroby, agresivity, stavu úzkosti.ŕ

Description

Vynález se týká piperazinové nebo piperidinové sloučeniny, způsobu její přípravy, farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje jako účinnou látku a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku.
Dosavadní stav techniky
Z patentového dokumentu EP 0 650 964 je známo, že sloučenina obecného vzorce
% ve kterém R<, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována na fenylové skupině nebo/a heterocyklické skupině nebo/a piperazinové skupině, působí na centrální nervovou soustavu tak, že se váže zejména k podtypu 5-HT-receptorů, tj. 5HT|0 a 5-HTio receptorům.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a
ve kterém
A znamená heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů zahrnujících 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,
Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2,
Z znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená atom dusíku, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, že
Z znamená atom uhlíku,
R.3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2,
R5 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a q znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Y znamená fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a jejich soli.
Výhodně je sloučeninou podle vynálezu piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém a společně s fenylovou skupinou znamenají některou ze skupin obecného vzorce b až m
H
b c d e f g
b I j k I m a Ri až R5, Y, Z, p a q mají výše uvedené významy a n znamená 1, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce b nebo skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Y je fenylová skupina, která může být substituována výše uvedeným způsobem a Z je atom dusíku, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém R3 a R4 znamenají atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom halogenu a Y má výše uvedený význam, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce 1, která je substituovaná na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, R5 znamená atom vodíku a Y znamená fenylovou skupinu, a její soli.
Nej výhodněji je sloučeninou podle vynálezu piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, kterou je sloučenina vzorce
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n
(n), ve kterém A, Rj až R», Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce γ
ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy a X znamená odlučitelnou skupinu, nebo se
b) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R», Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce
ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy, a s formaldehydem, nebo se
c) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, R| až R4, Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce
ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy, načež se zredukuje přítomnáketoskupina, nebo se
d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce
ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce Y-Br, ve kterém Y mají výše uvedený význam, nebo se
e) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce
ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce B(OH)2-Y, ve kterém Y má výše uvedený význam.
Předmětem vynález je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu piperazinovou nebo piperidinovou sloučeninu obecného vzorce a nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
Předmětem vynálezu je konečně použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického přípravku určeného pro léčení poruch centrální nervové soustavy.
Překvapivě se zjistilo, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují velkou afinitu jako je receptory dopaminu D2, tak pro receptory serotoninu 5-HTla (pKi v rozsahu 7,0 až 9,5 pro oba typy receptorů). Tato kombinace je vhodná pro léčbu schizofrenie a jiných psychotických poruch a mohla by poskytnout kompletnější léčbu všech symptomů onemocnění (například pozitivních symptomů, negativních symptomů a poznávacího deficitu).
Sloučeniny vykazují různou aktivitu buď jako částeční agonisté nebo antagonisté na receptorech dopaminu D2, D3 a D4. Některé sloučeniny vykazují na receptorech dopaminu podobné účinky jako agonisté, avšak působí silně antagonisticky na apomorfmem vyvolané šplhavé chování u myší (hodnota ED50 < 1 mg/kg perorálně). Sloučeniny vykazují různou aktivitu jako agonisté receptoru 5-HT1A a vyvolávají aspekty serotininového syndromu chování o různé intenzitě.
Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech citlivých na klinicky důležitá antipsychotika (například podmíněný obranný reflex; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988,
31:61-67), antidepresiva (například diferenciální posílení slabé odpovědi; van Hest a kol.,
Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) a anxiolytika (například potlačení volakizace vyvolané stresem; van der POel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
-4CZ 294413 B6
Na rozdíl od klinicky důležitých antagonistů receptorů dopaminu D2 mají popsané sloučeniny malý sklon k vyvolání katalepsie u hlodavců a jsou vhodné k vyvolání menších extrapyramidálních vedlejších účinků než existující antipsychotická činidla.
Agonismus receptorů 5-HT1A podstatný u těchto sloučenin může být zodpovědný za snížení sklonu vyvolat extrapyramidální účinky a léčebné účinky pozorované na modelech chování citlivých k antidepresivům nebo anxiolytikám.
Sloučeniny budou pravděpodobně cenné při léčbě stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému způsobených podráždění dopaminergického nebo serotinergického systému, například: Parkinsonovy nemoci, agrese, stavů úzkosti, autismu, závratí, deprese, poruch poznávání nebo paměti a zejména schizofrenie a jiných psychotických poruch.
Vhodnými kyselinami, se kterými mohou tvořit sloučeniny farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do forem pro podávání pomocí běžných způsobů zpracování, za použití vhodných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosiče.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být získány pomocí mnoha způsobů (A až E), které jsou popsány níže. Piperaziny, homopiperaziny a piperidiny použité v těchto způsobe jsou označen jako I-H až XIX-H, kde I až XIX jsou následující skupiny:
oo ςο 9$ ¢0 ΦΟ.. 0
0 0 0 A 0 0
(0 (li) (ÍJI) (iv) (V) (vi)
ρδ OQ QQ q:>
0 0 0 0 0 ň řT
(Vil) (Vílí) (IX) (X) (XI) (XII)
Příprava piperidinů XVIII-H a XIX-H (obr. Al) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je analogická postupu popsanému v WO 94-GB 1507.
-5CZ 294413 B6
Příprava piperazinů (obr. A1) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je popsána v EP0189612, kromě sloučenin XI-H, XIII-H a XV-H (viz níže).
Homopiperaziny ΧΙ-h a piperaziny XIII-H a XV-h jsou nové a jejich příprava je uvedena níže 5 (schéma A.i až A.iii).
Příprava XI-H:
schéma A.i
Příprava XII-H:
Kroky 1 až 3 (schéma A.ii):
7-Nitroindol je popsán v S. M. Parmerter a kol., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Kroky 1, 2 a 3 se provádějí podobným způsobem jako syntézy popsané v Evropském patentu 0650964.
Příprava XV-H:
schéma A.iii
Krok 1 až 3 schématu A.i a krok 1 schématu A.iii jsou podrobně popsány v příkladech a postupy kroku 2 a 3 schématu A.iii jsou podobné postupům popsaným vEPOl 89612.
Atom vodíku N-H skupiny ve sloučenině I-H až XIX-H může být nahrazen skupinou Q pomocí 5 různých chemických postupů (A, B, C, D a E, viz. níže), které nakonec vedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu. Na obrázku A2 jsou uvedeny významy Q1 ažQ34.
-6CZ 294413 B6
Skupiny Q
CHjp~0 NHj (16)
CN (23)
Způsob přípravy A
Sloučeniny Al až A14 a A16 až A28 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Al (viz.
níže). Piperazin (I-H až VI-H a VIII-H až XVII-H) se reaguje s Q-X (X je atom chloru, atom bromu, skupina Oms) v acetonitrilu s Et (i-Pr)2N, který působí jako báze, v některých případech se přidá jodid draselný. Místo Et (i-Pr)2N se může použít triethylamin.
schéma Al
Následující způsoby přípravy B až E nejsou omezeny na případu piperazinů, ale mohou se také použít při přípravě piperidinů.
Způsob přípravy B
Sloučeniny se mohou také připravit podle postupu uvedeného na schématu Bl (viz níže). Piperazin I-H se reaguje s 2-fenolfenolem a formalcehydem v ethanolu.
schéma B1
Způsob přípravy C
Sloučeniny Cl až C4 se připraví podle postupu uvedeného na schématu Cl (viz. níže). Fenylpiperaziny se reagují s několika chloridy fenylbenzoových kyseliny substituovaných vmetá poloze za získání odpovídajících amidů. Amidy se následně pomocí lithiumaluminium hydridu redu30 kují na sloučeniny C1 až C4.
-8CZ 294413 B6
schéma C1
Sloučeniny C2 a C3 se připraví tak, jak je uvedeno ve schématu C2.
(C3) schéma C2
Způsob přípravy D
Sloučeniny Dl až D18 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Dl (viz. níže). Arylboronová kyselina za bazických podmínek reaguje s aromatickým bromidem v přítomnosti 15 katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato tak zvaná „Suzukiho“ reakce poskytne C-C spojené endoprodukry D.
-9CZ 294413 B6
5- nebo 6-členný aromatický kruh schéma Dl
Sloučeniny D 19 až D20 se připraví podle upraveného postupu uvedeného ve schématu D2:
(D19/D20) schéma D2
Po proběhnutí výše uvedené Suzukiho reakce se pomocí dalšího kroku hydrolýzy pomocí standardního postupu odstraní chránící benzylová skupina (například horká koncentrovaná kyselina chlorovodíková), například viz. také postup E2 (schéma E2).
Způsob přípravy E
Sloučeniny E2 a E3 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu El. Ačkoli jsou meziprodukty odlišné, použije se zde stejná Suzukiho reakce, která je popsána ve způsobu přípravy D.
schéma El
PdpPhj), 2N NŠjCO toluen
Sloučenina El se připraví podle upraveného postupu, který je uveden ve schématu E2. Dalším krokem po přípravě uvedené ve schématu El je hydrolýza chránící benzylové skupiny.
-10CZ 294413 B6
(El) schéma E2
Příprava sloučenin obecného vzorce (a) a mnoha meziproduktů bude nyní podrobně popsána v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup Al (schéma Al)
1,0 g (4,3 mmol) piperazinu III-H a 1,2 g (4,7 mmol) Ql-Br se přidá k 20 ml acetonitrilu, potom se přidá 0,52 g (5,1 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Reakční směs se za míchání pod dusíkovou atmosférou zahřívá 16 hodin kvaru. Po ochlazení reakční směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku, který se rozpustí v dichlormethanu a postupně se promyje 0,5N hydroxidem sodným a dvakrát solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku. Z tohoto zbytku se po velmi rychlé kolonové chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99/1) získá sloučenina Al 1 (volné báze, viz tabulka Al). Potom se zbytek rozpustí v etheru, ve kterém se přidá jeden ekvivalent směsi IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Proběhne srážení a získá se 0,98 g (2,3 mmol, 52 % hmotnostních) čistého hydrochloridu sloučeniny Al 1, teplota tání 228 až 230 °C.
‘H-NMR (deuterochloroform, δ): 2,18 (m, 2H), 3,09 (široký, 2H), 3,3-3,7 (široký m, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62-7,74 (multiplet, 4H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1H), 12,9 (široký, 1H).
Podle postupu uvedeného výše se jednoduchým způsobem připraví sloučeniny Al až A14 a A16 až A28, přehled je uveden v tabulce Al. Sloučenina A15 se připraví ze sloučeniny A14 redukcí lithimaluminium hydridem v tetrahydrofuranu podle postupu A5 (viz. níže, redukce sloučeniny A14 se provádí při teplotě varu místo při teplotě místnosti).
-11 CZ 294413 B6
Tabulka Al d = rozklad
sloučenina piperazin Q X sůl teplota *c tání
Al ) 1 Br HCI 221-3
A2 XIV 1 8r HCI 304-8
A3 IX 1 Br 2HC1 258-60 d
A4 X 1 Br 2HCI 218-9
A5 XI 1 Br 2HC! 188-9
A6 XIV 2 OMs HCI 284-6 d
A7 XIV 3 OMs báze 198-200
A8 XIV 4 OMs HCI 265-70 d
A9 VI 1 Br FUM > 70 d
A10 XII 1 Br HCI 212-5
Al 1 III 1 Br HCI 228-30
A12 II 1 Br HCI 218-20
AI 3 v 1 Br HCI 235-7
A14 vili 1 Br báze 180-2
A15 VII 1 Br HCJ 150-60
AI 6 XV 1 Br HCI 254-5 d
A17 XIV 5 OMs HCI 251-2
ΑΪ8 XIV 6 OMs 2HC 177-80
A19 XIV 7 OMs HCI 296-7 d
A20 XIV 8 Cl HCI 260-1 d
A21 XIV 9 Cl HCI 287-90 d
A22 XIV 10 Br HCI 290-1 d
A23 XVII 1 Br HO 255-7 d
A24 ΧΠΙ 1 Br HCI >245 d
A25 IV 1 Br FUM 90
A26 XVI 1 Br HCI 275-9 d
A27 XVIII 1 Br HCI 243-5
A28 XIX 1 Br- HCI 183-6 d
- 12CZ 294413 B6
Meziprodukty použité ve způsobu A
Meziprodukty Q-X
Sloučeniny Q2-OH, Q3-OH a Q5-OH až Q9-OH: Například (Q2-OH), viz schéma A2: Arylbomová kyselina reaguje s aromatickým bromidem za bazických podmínek v přítomnosti katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato takzvaná „Suzukiho reakce“ poskytne C-C spojený meziprodukt Q-OH. Použité boronová kyselina je snadno dostupná přes odpovídající bromidy, podle obecného postupu od D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a podle odkazů, které jsou v této publikaci uvedeny.
Postup A2 (schéma A2):
PdfPPhj),
NajCOj toluen
(O2-OH) schéma A2 ml dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá kvaru, potom se rozpouštědlo nechá ochladnout. Potom se přidá 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-bromthiofenu a roztokem se nechá probublávat 10 minut dusík. Potom se k roztoku přidá 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Po 10 minutách míchání se k reakční směsi přidá 8,5 ml 2N uhličitanu sodného ve vodě a dále se přidá 1,25 g (8,2 mmol) 3-(hydroxymethyl)fenyl boronové kyseliny rozpuštěné ve 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, potom se přestane zahřívat a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu a filtr se promyje směsí ethylacetát voda. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla se získá 2,1 g oleje. Po velmi rychlé chromatografii (silikagel, eluent: methylterc-butylether/hexan 1/1) se získá 0,85 g (4,5 mmol, 51 % hmotnostních) požadovaného produktu Q2-OH.
Podobným způsobem se připraví následující metasubstituované benzylalkoholy Q-OH z kombinací aromatických bromidů a boronových kyseliny uvedených vtabulce A2.
- 13 CZ 294413 B6
Tabulka A2
Q-OH BROMID BORONOVÁ KYSELINA
Q2-OH CHJ3H OH \=/
O3-OH CH-OH
Q5-OH b- CHjOH
Q6-OH OM. CM-OM
Q7-OH O-*
Q8-OH CN CH-OH
Q9-OH F* i CH-CH OH y---( >-O OH \=X/
Všechny sloučeniny Q-OH uvedené v tabulce A2 se pomocí standardních postupů úspěšně převedly na odpovídající mesyláty (například MsCi a Et3N v ethylacetátu). Avšak v případě Q8-OH a Q9-OH se nezískaly odpovídající mesyláty, ale odpovídající chloridy Q8-C1 a Q9Cl, což bylo způsobeno zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou. Poslední dvě uvedené 10 sloučeniny jsou také vynikajícími alkylačními činidly při reakci uvedené ve schématu Al.
Meziprodukt Ql-Br, viz. schéma A3:
Metafenyltoluen (Si = atom vodíku) se brómuje reakcí s N-bromsukcinimidem (NBS) v přítom15 nosti katalytického množství dibenzoylperoxidu.
- 14CZ 294413 B6
CH, NBS
(PhCOO)2
CCI4
J . S,-H.F
PdíPPhjU toluen 2N NajCO3 Q10-Br (S, - F)
Sloučenina piperazin Q Sůl Teplota tání °C
Cl I 6 HC1 165-167 d
C2 I 12 báze 197-198
C3 I 4 HC1 >148 d
C4 XIV 12 HC1 255-257
schéma A3
Postup A3 (schéma A3):
Ql-Br: 3 g (29,8 mmol) 3-fenyltoluenu a 5,3 g (29,8 mmol) N-bromsukcinimidu (NBS) se rozpustí v 30 ml tetrachlormethanu. K reakční směsi se přidá malé množství dibenzoylperoxidu a reakční směs se zahřívá 10 hodin kvaru. Během této doby se přidá další malé množství dibenzoylperoxidu. Po ochlazení se reakční směr zředí tetrachlormethanem a vodou. K dvoufázovému systému se přidá 2N hydroxid sodný do alkalické reakce a potom se protřepe. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání 8,0 g zbytku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: diethylether/petrolether 1/9), za získání 5,3 g (21,5 mmol, 72 % hmotnostních čistého meziproduktu Ql-Br.
V případě sloučeniny QlO-Br se požadovaný 2-fluor-5-fenyl-toluen (Si = atom fluoru) připraví z fenylboronové kyseliny a 2-fluor-5-bromtoluenu pomocí Suzukiho reakce analogickým způsobem jak při postupu A2. Viz. schéma A3.
Q4:
Příklad (Q4-OH), viz schéma A4
Dimethylací 3-fenyM-hydroxybenzoové kyseliny (připraví se podle US patentu 4873367) pomocí působení směsi methyljodid/t.butylalkoholát draselný se získá odpovídající methyleter methoxybenzoové kyseliny, který se může redukovat líthiumaluminium hydridem na sloučeninu Q4-OH.
Postup A4 (schéma A4)
Krok 1: 4,0 g (19 mmol) 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a přidá se 4,6 g (41 mmol) tercbutylalkoholátu draselného a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 3,0 g (21 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, během této doby se přidá druhý ekvivalent methyljodidu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se třepe s 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a rozpouštědla se získá 3,65 g (16,0 mmol, 84% hmotnostních) poměrně čistého m ethylesteru 3-fenyl-4methoxybenzoové kyseliny. Ten se použije bez dalšího čištění pro redukci popsanou v postupu A5.
- 15CZ 294413 B6
DMř _ Mel. *
KOtBu
schéma A4
Postup A5 (schéma A5):
Krok 2: 0,68 g (18 mmol) lithiumaluminiumhydridu se přidá k 20 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře. Potom se ke směsi lithiumaluminiumhydrid/tetrahydrofuran přikape 3,65 g (16,0 mmol) methylesteru 3-fenyl—4-methoxybenzoové kyseliny rozpuštěné 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí (led/voda) a přidá se 0,7 ml vody smísené s tetrahydrofuranyl a 1,4 ml 2N hydridu sodného. Směs se zahřívá 10 minut k varu, potom se filtruje a odstraní se soli. Soli se promyjí horkým tetrahydrofuranem a filtrát se spojí. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 3,1 g (14,5 mmol, 90% hmotnostních) poměrně čisté sloučeniny Q4—OH. Ta se použije bez dalšího čištění pro přípravu mesylátu Q4-OMs, který se použije v reakci uvedené ve schématu Al, které vede ke sloučenině A8.
Příklad 2
PostupBl (schémaBl):
3,74 g (17,0 mmol) piperazinu I-H a 3,0 g (17,0 mmol) 2-fenylfenolu se rozpustí v 80 ml absolutního ethanoíu. Za míchání se přidá 2,0 ml (24,0 mmol) 37% směsi formaldehydu ve vodě a míchání pokračuje 48 hodin. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent dichlormethan/petrolether 1/1). Nejprve se izoluje nezreagovaný podíl 2-fenylfenolu, za změny eluentu ze 100% dichlormethanu na směs dichlormethan/methanol 99/1, za získání l,70g (4,2 mmol, 25%) sloučeniny Bl jako volné báze. Teplota tání: 174 až 175 °C.
'H-NMR (deuterochloroform, 5): 2,65 (m, 8H), 3,83 (s; 2H), 4,27 (m, 4H); 6,48 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (široký s; 1H).
Tabulka B
Sloučenina piperazin Q Sůl Teplota tání •C
Bl I 11 báze 174-17S
-16CZ 294413 B6
Příklad 3
Postup Cl (schéma Cl)
Krok 1: V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3-methoxyfenyl)benzoové kyseliny a 0,65 ml triethylaminu v 15 ml suchého tetrahydofuranu ochlazeného na 0 °C a směs se míchá a přidá se 0,42 ml of i-ButO(CO)Cl. Po 30 minutách se k tomuto roztoku přidá 0,71 g (3,2 mmol) I-H rozpuštěné v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 16 hodin. Potom se reakční směs reaguje s 2N hydroxidem sodným, potom se dvoufázový systém extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Výtěžek 0,75 g (1,7 mmol, 52 % hmotnostních) odpovídajícího amidu.
Krok 2: 0,9 g lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 20 ml suchého tetrahydrofuranu, tato suspenze se uvede k varu a přidá se 0,7 g (1,6 mmol) amidu (produkt kroku 1) rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Var pokračuje 15 minut, potom se reakční směs ochladí (voda/led) a opatrně se přikape 0,9 g vody. Postupně se přidá 1,8 ml 2N hydroxidu sodného a 0,9 g vody, potom se reakční směs zahřeje znovu k varu na 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci zůstane zbytek, který se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát): Výtěžek: 0,57 g (1,4 mmol, 85 % hmotnostních) čisté volné báze Cl. Ta se rozpustí v ethylacetátu a převede se na hydrochlorid přidáním 1 ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkové v methanolu za získání 0,50 g čistého hydrochloridu sloučeniny Cl. Teplota tání: 165 až 167 °C (za rozkladu).
'H-NMR (deuterochloroform, δ): 3,24 (široký; 2H); 3,42-3,58 (multiplet, 4H), 3,64-3,84 (široký, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (široký d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (m; 1H), 7,23 (m; 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (široký s, 1H), 13,2 (široký, 1H).
Postup C2 (schéma C2)
Krok 1 a 2: Tyto reakce jsou analogické postupu Cl, krokům 1 a 2 (schéma Cl).
Krok 3: 1,1 g (2,4 mmol) esteru kyseliny octové se suspenduje v 150 ml ethanolu společně s 15 ml vody a potom se přidá 1,5 g (37,5 mmol) hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 16 hodin, potom se ethanol odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek 0,97 g (2,3 mmol, 97 % hmotnostních), který obsahuje odpovídající čistý derivát fenolu.
Krok 4: 0,98 g (2,3 mmol) derivátu fenolu (získaného v kroku 3) se rozpustí v 15 ml acetonu, ke kterému se přidá 1,5 g práškového uhličitanu draselného. Za míchání se přidá 0,3 ml (CH3)2SO4, potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny kvaru. Když reakční směs ochladne na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 30 ml vody, potom se směs 45 minut vaří. Po ochlazení se reakční směs extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 0,95 g (2,2 mmol, 96 % hmotnostních) odpovídajícího čistého O-methylovaného fenolického derivátu.
Sloučenina C4 se připraví podobným způsobem jak sloučenina C2.
V tabulce C jsou shrnuty sloučeniny C.
- 17CZ 294413 B6
Tabulka C d = rozklad
Sloučenina piperazin Q Sůl Teplota tání •c
Cl I 6 HC1 165-167 d
C2 I 12 báze 197-198
C3 I 4 HC1 >148 d
C4 XIV 12 HC1 255-257
Meziprodukty použité ve způsobu C
schéma C3
3-(3-Methoxy-fenyl)-benzoová kyselina (schéma C3) se připraví způsobem, který je podobný způsobu popsanému v W.G. Dauben a kol., J. Am., Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73. 3-fenyMlacetoxybenzoová kyselina (schéma C3) se připraví z 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny pomocí standardního postupu, viz. schéma C3. Tato sloučenina je popsána v US patentu 4873367.
Příklad 4
Postup Dl (schéma Dl):
V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,4 g (2,8 mmol) 4-bromfenolu v 5 ml toluenu. K tomuto roztoku se přidá 57,5 mg (0,084 mmol, 0,03 ekvivalentu) of Pd(PPh3)4, 2,8 ml 2N uhličitanu sodného a 1,0 g (2,8 mmol) boronové kyseliny dl (S5 = atom vodíku) rozpuštěné v 5 ml horkého ethanolu. Vzniklá směs se energicky míchá 4 hodiny při 90 °C. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se ethylacetát a trochou vody. Potom se extrahuje ethylacetátem, spojené vrstvy se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,52 g zbytku, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Získá se 0,53 g (1,3 mmol, 47 % hmotnostních čisté volné báze E22. Volná báze se převede na dihydrochlorid (krystalizace ze směsi ethylacetát/ether) za získání dihydrochloridu sloučeniny D22, teplota tání 222 až 227 °C.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, δ): 3,14-3,30 (široký m; 4H),
3,34-3,56 (široký m. 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (m, 2H), 6,73 (t, J = 8
Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz 1H), 7,52-7,66 (m, 4H), 4H), 7,99 (t, J = 1 Hz, 1H), 9,40 (široký, OHN*H H2O), 11,5 (široký, 1H).
- 18CZ 294413 B6
Podle postupu popsaného výše se připraví následující sloučeniny (tabulka D).
Tabulka D d = rozklad
Sloučenina piperazin Q sul teplota tání *C
Dl I 9 HC1 185 d
D2 I 8 HC1 193 d
D3 I 16 báze 141-143
D4 I 17 báze 132-133
D5 I 18 HC1 178-180 d
D6 I 2 2HC1 199-201
D7 I 19 2HC1 188-190 d
D8 I 3 2HC1 228-230
D9 I 20 báze 177-178
D10 I 21 2HC1 208-212 d
Dli I 22 2HC1 218-222
D12 I 23 2HC1 216-219
D13 I 24 2HC1 > 192 d
D14 I 25 2HC1 > 230 d
D15 I 26 2HC1 > 200 d
D16 I 27 2HC1 215-217 d
D17 I 28 2HC1 185-191
D18 I 29 2HC1 208-212
D19 I 30 2HC1 sklo
D20 I 31 2HC1 > 200 d
D21 I 32 báze 124-125
D22 I 33 2HC1 222-227
D23 I 34 HC1 234-235
Meziprodukty použité ve způsobu D
Bromidy použité ve schématu Dl a D2 se snadno získají pomocí standardního postupu nebojsou komerčně dostupné. Boronové kyseliny použité ve schématech Dl a D2 se snadno získají zodpovídajících bromidů (schéma D3), pro obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy uvedené v této práci.
a) n-Buli ¢0
b)8(OCH3)3 (H)
7 cj nh4ci U,
ss - H. OCHjPh
schéma D3
-19Použité bromidy (S5 je atom vodíku, skupinu OCH2Ph, schéma D3) se připraví analogickým způsobem podle postupu popsaného v postupu E3 (schéma 3).
Příklad 5
Postup El (schéma El);
5,1 g (12,0 mmol) l-[(2-methoxy-5-brom-fenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)piperazin se rozpustí v 20 ml toluenu, ke kterému se přidá 12 ml 2N roztoku uhličitanu sodného ve vodě a 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Potom se k tomuto roztoku přidá 1,46 g (12,0 mmol) fenylboronové kyseliny rozpuštěné v 3 ml horkého ethanolu. Reakční směs se energicky míchá při 85 °C. Po 4 hodinách se dvoufázová směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se oddělí organická (toluenová) vrstva. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojená toluenová a ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, a potom se organická vrstva suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent ethylacetát/petrolether 1/2). Izolovaná čistá volná báze E2 se rozpustí ve směsi ethylacetát/ethanol 1/1 a roztok se reaguje s 1 ekvivalentem IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Výtěžek: 1,43 g (3,2 mmol, 26 % hmotnostních) hydrochlordiu E2, teplota tání 240 až 242 °C (za rozkladu).
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, δ): 3,1-3,3 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H); 4,41 (d, J=5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 6,73 (t, J=8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H); 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J=8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J=2 Hz, J=9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,1 (široký, 1H).
Postup E2 (schéma E2)
3,0g (5,9 mmol) O-benzylovou skupinou chráněná sloučenina El se rozpustí v 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se směs uvede k varu. Po 45 minutách se přidá dalších 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a var pokračuje dalších 45 minut. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 95/5). Izoluje se volná báze El a převede se na hydrochlorid reakcí s IN kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol/voda se získá 1,45 g (3,2 mmol, 54 % hmotnostních) čistého hydrochloridu El.
Sloučeniny uvedené výše jsou shrnuty v tabulce E.
Tabulka E
Sloučenina piperazin Q Sůl teplota tání •c
El I 13 HCI > 190
E2 I 14 HCI 240-242
E3 XIV 1S HCI 271-273
Meziprodukty použité ve způsobu E
Bromidy použité pro Suzukihi reakci uvedenou ve schématu El se mohou připravit z fenylpiperazinů a požadovaných substituovaných 3-bromfenylmethyl-X meziproduktů, ve kterých X je atom chloru, atom bromu nebo skupinu OMs (viz. schéma E3).
-20CZ 294413 B6
schéma E3
Postup E3 (schéma E3)
6,6 g (23,0 mmol) (2-methoxy-5-bromfenyl)methylbromidu a 5,4 g (21 mmol) hydrochloridu IH se přidá k 80 ml acetonitrilu a potom se přidá 5,2 g (51,0 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Směs se míchá při teplotě varu 16 hodin. Potom se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/2), a získá se 5,1 g (12,2 mmol, 58 % hmotnostních) čistého 1[(2-methoxy-5-bromfenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.
Použité boronové kyseliny jsou snadno získatelné přes odpovídající bromidy, například obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy zde uvedené.
Příprava meziproduktu Xl-H podle schématu A.i:
Krok 1 (schéma A.i):
Do baňky se umístí 5,1 g (25 mmol) l-(fenylmethyl)-hexahydro-5H-l,4-diazepin-5-onu (pro přípravu viz. Dickerman a kol., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) a 7,39 g (37,5 mmol) 7brombenzofuranu společně s 3,45 g (25 mmol) suchého uhličitanu draselného a 0,48 g (2,5 mmol) jodidu měďného a směs se zahřívá 90 hodin na 120 °C a směs se míchá. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se přidá 40 ml toluenu. Suspenze se filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje horkým toluenem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 12,4 g hnědého oleje. Olej se zředí dichlormethanem a postupně se promyje 2N hydroxidem sodným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 11,7 g hnědého oleje. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol 98/2) a získá se 5,7 g (83 % hmotnostních požadovaného produktu.
Krok 2 (schéma A.i):
5,9 g (18,6 mmol) produktu kroku 1 rozpuštěného v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 2,14 g (55,8 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 100 ml diethyletheru a míchání pokračuje 3 hodiny. Potom se reakční směs postupně zpracuje 2,1 ml vody v tetrahydrofuranu, 4,2 ml 2n hydroxidu sodného a 2,4 ml vody. Míchání pokračuje 2 hodiny, potom se směs filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje tetrahydrofuranem a dichlormethanem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 5,4 g hnědého oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol 98/2) a získá se 4,83 g (85 % hmotnostních) analoga diazepinu.
Krok 3 (schéma A.i):
4,83 g (15,8 mmol) produktu kroku 2 se za míchání rozpustí v 65 ml 1,2-dichlorethanu.
V dusíkové atmosféře při 2 až 4 °C se k roztoku během 10 minut přikape 2,3 g (15,8 mmol)
C1(CO)O(CHC1)CH3 („ACE-chloridu“) rozpuštěného v 25 ml 1,2-dichlorethanu. Potom se reakční směs 10 hodin zahřívá k varu. Potom se směs zahustí ve vakuu a získá se 5,1 g zbytku.
-21 CZ 294413 B6
Ten se rozpustí v methanolu a získaný roztok se 16 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získá se 4,2 g zbytku, který se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 92/7,5/0,5). Získá se 2,8 g (82 % hmotnostních) l-(7-benzofuranyl)hexahydro-1,4-diazepinu.
Příprava XV-H, viz. schéma A.iii:
3,94 g (21,9 mmol) 7-nitro-2-benzoxazolinonu (připraveného jako minulá sloučenina podle Evropského patentu EP0189612 a odkazů vněm uvedených) se rozpustí v 40ml dimethylsulfoxidu a potom se přidá 1,72 g 85% práškového hydroxidu draselného (26,2 mmol). Za míchání a chlazení vodou se během 10 minut přikape 3,72 g (26,2 mmol) methyljodidu rozpuštěného v 6 ml domethylsulfoxidu. Míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti a během této doby se přidá další množství (0,5 g) methyljodidu). Po proběhnutí reakce se reakční směs zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou a solankou a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,4 g pevného zbytku. Po velmi rychlé kolonové chromatografíí (silikagel, eluent: dichlormethan) se získá 3,6 g (85 % hmotnostních) čistého 3-methyl-7-nitro2-benzoxazolinonu.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a ve kterém
    A znamená heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů zahrnujících 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,
    Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
    R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2,
    Z znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená atom dusíku, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, že Z znamená atom uhlíku,
    R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2,
    -22CZ 294413 B6
    R5 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a q znamená 0, 1, 2 nebo
    3,
    Y znamená fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a její soli.
  2. 2. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamenají některou ze skupin obecného vzorce b až m a R| až R5, Y, Z, p a q mají významy uvedené v nároku 1 a n znamená 1, a její soli.
  3. 3. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce b nebo skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Y je fenylová skupina, která může být substituována způsobem uvedeným v nároku 1 a Z je atom dusíku, a její soli.
  4. 4. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce a, ve kterém R3 a R4 znamenají atom vodíku, R5 znamená hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom halogenu, q znamená 0, 1, 2 nebo 3 a Y má význam uvedený v nároku 3, a její soli.
  5. 5. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Ri znamená atom vodíku, q znamená 0 a Y znamená fenyiovou skupinu, přičemž tato sloučenina má vzorec a její soli.
    -23 CZ 294413 B6
  6. 6. Způsob přípravy piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n ve kterém A, R| až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného
    vzorce \=A(R^q
    ve kterém R5, Y a q mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená odlučitelnou skupinu, nebo se
    b) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce y
    ve kterém R3, Y a q mají významy uvedené v nároku 1, a s formaldehydem, nebo se
    c) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce y
    ve kterém R5, Y a q mají významy uvedené v nároku 1, načež se zredukuje přítomná ketoskupina, nebo se
    d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce
    -24CZ 294413 B6 ve kterém A, R] až R5, Z, n, p a q mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce Y-Br, ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, nebo se
    e) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q maj í významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce B(OH)2-Y, ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu piperazinovou nebo piperidinovou sloučeninu obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
  8. 8. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v medicíně.
  9. 9. Použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy.
  10. 10. Použití podle nároku 9, při kterém je poruchou centrální nervové soustavy Parkinsonova choroba, agresivita, stav úzkosti, autismus, závrať, deprese, porucha poznávání nebo paměti, schizofrenie a další psychotické poruchy.
  11. 11. Použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení schizofrenie.
CZ19983068A 1996-03-29 1997-03-20 Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku CZ294413B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ306898A3 CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
CZ294413B6 true CZ294413B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983068A CZ294413B6 (cs) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (cs)
EP (1) EP0889889B1 (cs)
JP (1) JP3989554B2 (cs)
CN (1) CN1100055C (cs)
AT (1) ATE340173T1 (cs)
AU (1) AU708053B2 (cs)
BR (1) BRPI9708389B8 (cs)
CA (1) CA2250347C (cs)
CZ (1) CZ294413B6 (cs)
DE (1) DE69736704T2 (cs)
DK (1) DK0889889T3 (cs)
ES (1) ES2271967T3 (cs)
HU (1) HU227454B1 (cs)
IL (1) IL126187A0 (cs)
NO (1) NO320970B1 (cs)
NZ (1) NZ331860A (cs)
PL (1) PL189256B1 (cs)
PT (1) PT889889E (cs)
RU (1) RU2178414C2 (cs)
SK (1) SK285119B6 (cs)
TR (1) TR199801942T2 (cs)
TW (1) TW422846B (cs)
UA (1) UA52656C2 (cs)
WO (1) WO1997036893A1 (cs)
ZA (1) ZA972639B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
US6436964B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
EP1204654B1 (en) * 1999-07-29 2003-07-23 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines: 5-ht2c serotonin receptor agonists
JP2003506370A (ja) * 1999-07-29 2003-02-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾフリルピペラジンセロトニンアゴニスト
RU2261250C2 (ru) * 2000-05-12 2005-09-27 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Соединения пиперазина и пиперидина
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
JP2003532676A (ja) * 2000-05-12 2003-11-05 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ＣＮＳ障害を治療するための組合せられたドーパミンＤ２、５−ＨＴ１Ａおよびαアドレノレセプターアゴニスト作用、を有する化合物の使用
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
MXPA05004758A (es) 2002-11-08 2005-08-02 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas.
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
DE602006004363D1 (de) * 2005-08-22 2009-01-29 Solvay Pharm Bv N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
AU2007291235A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 H. Lundbeck A/S Bifeprunox doses for treating schizophrenia
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
US20090324569A1 (en) * 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
MX2010007703A (es) * 2008-01-15 2010-09-14 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de bifeprunox.
JP2011511011A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 ハーバー バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 医薬的固体状態形態
KR101701367B1 (ko) * 2008-11-04 2017-02-02 케모센트릭스, 인크. Ｃｘｃｒ７의 모듈레이터
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
WO2010151689A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) * 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
EP2925745B1 (en) 2012-11-29 2018-04-04 ChemoCentryx, Inc. Cxcr7 antagonists
CN109890371A (zh) 2016-08-26 2019-06-14 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 组合物及其方法
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
MA54465A (fr) 2018-12-12 2021-10-20 Chemocentryx Inc Inhibiteurs de cxcr7 destinés au traitement du cancer
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
SK133198A3 (en) 1999-02-11
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
CN1100055C (zh) 2003-01-29
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
NO984533L (no) 1998-11-02
UA52656C2 (uk) 2003-01-15
NZ331860A (en) 2000-04-28
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
HU227454B1 (en) 2011-06-28
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
TW422846B (en) 2001-02-21
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
IL126187A0 (en) 1999-05-09
CA2250347C (en) 2006-02-21
AU2029497A (en) 1997-10-22
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
BR9708389A (pt) 2000-01-04
PL329123A1 (en) 1999-03-15
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
NO984533D0 (no) 1998-09-28
CN1215400A (zh) 1999-04-28
PT889889E (pt) 2007-01-31
NO320970B1 (no) 2006-02-20
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
ZA972639B (en) 1997-10-02
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
AU708053B2 (en) 1999-07-29
US6225312B1 (en) 2001-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294413B6 (cs) Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku
JP4919565B2 (ja) 新規なフェニルピペラジン
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
JP4191826B2 (ja) 新規なピペラジン及びピペリジン化合物
US5084454A (en) 2-(piperidinylmethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazines useful as antipsychotics
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
JP2002527515A (ja) 精神障害の処置のための３−テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類
AU705431B2 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
US5229383A (en) Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system
FR2632305A1 (fr) Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130320