Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku
CZ294413B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Roelof Willem Feenstra Cornelis Gerrit Kruse Martinus Theodorus Maria Tulp Wilma Kuipers Stephen Kenneth Long
Worldwide applications
Application CZ19983068A events
1999-01-13
2004-12-15
Description
translated from
Vynález se týká piperazinové nebo piperidinové sloučeniny, způsobu její přípravy, farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje jako účinnou látku a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku.
Dosavadní stav techniky
Z patentového dokumentu EP 0 650 964 je známo, že sloučenina obecného vzorce
% ve kterém R<, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována na fenylové skupině nebo/a heterocyklické skupině nebo/a piperazinové skupině, působí na centrální nervovou soustavu tak, že se váže zejména k podtypu 5-HT-receptorů, tj. 5HT|0 a 5-HTio receptorům.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a
ve kterém
A znamená heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů zahrnujících 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,
Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2,
Z znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená atom dusíku, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, že
Z znamená atom uhlíku,
R.3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2,
R5 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a q znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Y znamená fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a jejich soli.
Výhodně je sloučeninou podle vynálezu piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém a společně s fenylovou skupinou znamenají některou ze skupin obecného vzorce b až m
H
b c d e f g
b I j k I m a Ri až R5, Y, Z, p a q mají výše uvedené významy a n znamená 1, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce b nebo skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Y je fenylová skupina, která může být substituována výše uvedeným způsobem a Z je atom dusíku, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém R3 a R4 znamenají atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom halogenu a Y má výše uvedený význam, a její soli, výhodněji piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce 1, která je substituovaná na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, R5 znamená atom vodíku a Y znamená fenylovou skupinu, a její soli.
Nej výhodněji je sloučeninou podle vynálezu piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a, kterou je sloučenina vzorce
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n
(n), ve kterém A, Rj až R», Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce γ
ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy a X znamená odlučitelnou skupinu, nebo se
b) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R», Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce
ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy, a s formaldehydem, nebo se
c) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, R| až R4, Z, n a p mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce
ve kterém R5, Y a q mají výše uvedené významy, načež se zredukuje přítomnáketoskupina, nebo se
d) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce
ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce Y-Br, ve kterém Y mají výše uvedený význam, nebo se
e) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce
ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce B(OH)2-Y, ve kterém Y má výše uvedený význam.
Předmětem vynález je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu piperazinovou nebo piperidinovou sloučeninu obecného vzorce a nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
Předmětem vynálezu je konečně použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického přípravku určeného pro léčení poruch centrální nervové soustavy.
Překvapivě se zjistilo, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují velkou afinitu jako je receptory dopaminu D2, tak pro receptory serotoninu 5-HTla (pKi v rozsahu 7,0 až 9,5 pro oba typy receptorů). Tato kombinace je vhodná pro léčbu schizofrenie a jiných psychotických poruch a mohla by poskytnout kompletnější léčbu všech symptomů onemocnění (například pozitivních symptomů, negativních symptomů a poznávacího deficitu).
Sloučeniny vykazují různou aktivitu buď jako částeční agonisté nebo antagonisté na receptorech dopaminu D2, D3 a D4. Některé sloučeniny vykazují na receptorech dopaminu podobné účinky jako agonisté, avšak působí silně antagonisticky na apomorfmem vyvolané šplhavé chování u myší (hodnota ED50 < 1 mg/kg perorálně). Sloučeniny vykazují různou aktivitu jako agonisté receptoru 5-HT1A a vyvolávají aspekty serotininového syndromu chování o různé intenzitě.
Sloučeniny jsou aktivní v terapeutických modelech citlivých na klinicky důležitá antipsychotika (například podmíněný obranný reflex; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988,
31:61-67), antidepresiva (například diferenciální posílení slabé odpovědi; van Hest a kol.,
Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) a anxiolytika (například potlačení volakizace vyvolané stresem; van der POel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
-4CZ 294413 B6
Na rozdíl od klinicky důležitých antagonistů receptorů dopaminu D2 mají popsané sloučeniny malý sklon k vyvolání katalepsie u hlodavců a jsou vhodné k vyvolání menších extrapyramidálních vedlejších účinků než existující antipsychotická činidla.
Agonismus receptorů 5-HT1A podstatný u těchto sloučenin může být zodpovědný za snížení sklonu vyvolat extrapyramidální účinky a léčebné účinky pozorované na modelech chování citlivých k antidepresivům nebo anxiolytikám.
Sloučeniny budou pravděpodobně cenné při léčbě stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému způsobených podráždění dopaminergického nebo serotinergického systému, například: Parkinsonovy nemoci, agrese, stavů úzkosti, autismu, závratí, deprese, poruch poznávání nebo paměti a zejména schizofrenie a jiných psychotických poruch.
Vhodnými kyselinami, se kterými mohou tvořit sloučeniny farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, a organické kyseliny, jako například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do forem pro podávání pomocí běžných způsobů zpracování, za použití vhodných látek, jako jsou kapalné nebo pevné nosiče.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být získány pomocí mnoha způsobů (A až E), které jsou popsány níže. Piperaziny, homopiperaziny a piperidiny použité v těchto způsobe jsou označen jako I-H až XIX-H, kde I až XIX jsou následující skupiny:
| oo ςο | 9$ | ¢0 | ΦΟ.. | 0 |
| 0 0 | 0 | A | 0 | 0 |
| (0 (li) | (ÍJI) | (iv) | (V) | (vi) |
| ρδ | OQ | q:> | ||
| 0 0 | 0 | 0 | 0 | ň řT |
| (Vil) (Vílí) | (IX) | (X) | (XI) | (XII) |
Příprava piperidinů XVIII-H a XIX-H (obr. Al) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je analogická postupu popsanému v WO 94-GB 1507.
-5CZ 294413 B6
Příprava piperazinů (obr. A1) použitých při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu je popsána v EP0189612, kromě sloučenin XI-H, XIII-H a XV-H (viz níže).
Homopiperaziny ΧΙ-h a piperaziny XIII-H a XV-h jsou nové a jejich příprava je uvedena níže 5 (schéma A.i až A.iii).
Příprava XI-H:
schéma A.i
Příprava XII-H:
Kroky 1 až 3 (schéma A.ii):
7-Nitroindol je popsán v S. M. Parmerter a kol., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Kroky 1, 2 a 3 se provádějí podobným způsobem jako syntézy popsané v Evropském patentu 0650964.
Příprava XV-H:
schéma A.iii
Krok 1 až 3 schématu A.i a krok 1 schématu A.iii jsou podrobně popsány v příkladech a postupy kroku 2 a 3 schématu A.iii jsou podobné postupům popsaným vEPOl 89612.
Atom vodíku N-H skupiny ve sloučenině I-H až XIX-H může být nahrazen skupinou Q pomocí 5 různých chemických postupů (A, B, C, D a E, viz. níže), které nakonec vedou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu. Na obrázku A2 jsou uvedeny významy Q1 ažQ34.
-6CZ 294413 B6
Skupiny Q
CHjp~0 NHj (16)
CN (23)
Způsob přípravy A
Sloučeniny Al až A14 a A16 až A28 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Al (viz.
níže). Piperazin (I-H až VI-H a VIII-H až XVII-H) se reaguje s Q-X (X je atom chloru, atom bromu, skupina Oms) v acetonitrilu s Et (i-Pr)2N, který působí jako báze, v některých případech se přidá jodid draselný. Místo Et (i-Pr)2N se může použít triethylamin.
schéma Al
Následující způsoby přípravy B až E nejsou omezeny na případu piperazinů, ale mohou se také použít při přípravě piperidinů.
Způsob přípravy B
Sloučeniny se mohou také připravit podle postupu uvedeného na schématu Bl (viz níže). Piperazin I-H se reaguje s 2-fenolfenolem a formalcehydem v ethanolu.
schéma B1
Způsob přípravy C
Sloučeniny Cl až C4 se připraví podle postupu uvedeného na schématu Cl (viz. níže). Fenylpiperaziny se reagují s několika chloridy fenylbenzoových kyseliny substituovaných vmetá poloze za získání odpovídajících amidů. Amidy se následně pomocí lithiumaluminium hydridu redu30 kují na sloučeniny C1 až C4.
-8CZ 294413 B6
schéma C1
Sloučeniny C2 a C3 se připraví tak, jak je uvedeno ve schématu C2.
(C3) schéma C2
Způsob přípravy D
Sloučeniny Dl až D18 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu Dl (viz. níže). Arylboronová kyselina za bazických podmínek reaguje s aromatickým bromidem v přítomnosti 15 katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato tak zvaná „Suzukiho“ reakce poskytne C-C spojené endoprodukry D.
-9CZ 294413 B6
5- nebo 6-členný aromatický kruh schéma Dl
Sloučeniny D 19 až D20 se připraví podle upraveného postupu uvedeného ve schématu D2:
(D19/D20) schéma D2
Po proběhnutí výše uvedené Suzukiho reakce se pomocí dalšího kroku hydrolýzy pomocí standardního postupu odstraní chránící benzylová skupina (například horká koncentrovaná kyselina chlorovodíková), například viz. také postup E2 (schéma E2).
Způsob přípravy E
Sloučeniny E2 a E3 se připraví podle postupu uvedeného ve schématu El. Ačkoli jsou meziprodukty odlišné, použije se zde stejná Suzukiho reakce, která je popsána ve způsobu přípravy D.
schéma El
PdpPhj), 2N NŠjCO toluen
Sloučenina El se připraví podle upraveného postupu, který je uveden ve schématu E2. Dalším krokem po přípravě uvedené ve schématu El je hydrolýza chránící benzylové skupiny.
-10CZ 294413 B6
(El) schéma E2
Příprava sloučenin obecného vzorce (a) a mnoha meziproduktů bude nyní podrobně popsána v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup Al (schéma Al)
1,0 g (4,3 mmol) piperazinu III-H a 1,2 g (4,7 mmol) Ql-Br se přidá k 20 ml acetonitrilu, potom se přidá 0,52 g (5,1 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Reakční směs se za míchání pod dusíkovou atmosférou zahřívá 16 hodin kvaru. Po ochlazení reakční směsi se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku, který se rozpustí v dichlormethanu a postupně se promyje 0,5N hydroxidem sodným a dvakrát solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání zbytku. Z tohoto zbytku se po velmi rychlé kolonové chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99/1) získá sloučenina Al 1 (volné báze, viz tabulka Al). Potom se zbytek rozpustí v etheru, ve kterém se přidá jeden ekvivalent směsi IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Proběhne srážení a získá se 0,98 g (2,3 mmol, 52 % hmotnostních) čistého hydrochloridu sloučeniny Al 1, teplota tání 228 až 230 °C.
‘H-NMR (deuterochloroform, δ): 2,18 (m, 2H), 3,09 (široký, 2H), 3,3-3,7 (široký m, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1 a 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62-7,74 (multiplet, 4H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1H), 12,9 (široký, 1H).
Podle postupu uvedeného výše se jednoduchým způsobem připraví sloučeniny Al až A14 a A16 až A28, přehled je uveden v tabulce Al. Sloučenina A15 se připraví ze sloučeniny A14 redukcí lithimaluminium hydridem v tetrahydrofuranu podle postupu A5 (viz. níže, redukce sloučeniny A14 se provádí při teplotě varu místo při teplotě místnosti).
-11 CZ 294413 B6
Tabulka Al d = rozklad
| sloučenina | piperazin | Q | X | sůl | teplota *c | tání |
| Al | ) | 1 | Br | HCI | 221-3 | |
| A2 | XIV | 1 | 8r | HCI | 304-8 | |
| A3 | IX | 1 | Br | 2HC1 | 258-60 | d |
| A4 | X | 1 | Br | 2HCI | 218-9 | |
| A5 | XI | 1 | Br | 2HC! | 188-9 | |
| A6 | XIV | 2 | OMs | HCI | 284-6 | d |
| A7 | XIV | 3 | OMs | báze | 198-200 | |
| A8 | XIV | 4 | OMs | HCI | 265-70 | d |
| A9 | VI | 1 | Br | FUM | > 70 | d |
| A10 | XII | 1 | Br | HCI | 212-5 | |
| Al 1 | III | 1 | Br | HCI | 228-30 | |
| A12 | II | 1 | Br | HCI | 218-20 | |
| AI 3 | v | 1 | Br | HCI | 235-7 | |
| A14 | vili | 1 | Br | báze | 180-2 | |
| A15 | VII | 1 | Br | HCJ | 150-60 | |
| AI 6 | XV | 1 | Br | HCI | 254-5 | d |
| A17 | XIV | 5 | OMs | HCI | 251-2 | |
| ΑΪ8 | XIV | 6 | OMs | 2HC | 177-80 | |
| A19 | XIV | 7 | OMs | HCI | 296-7 | d |
| A20 | XIV | 8 | Cl | HCI | 260-1 | d |
| A21 | XIV | 9 | Cl | HCI | 287-90 | d |
| A22 | XIV | 10 | Br | HCI | 290-1 | d |
| A23 | XVII | 1 | Br | HO | 255-7 | d |
| A24 | ΧΠΙ | 1 | Br | HCI | >245 | d |
| A25 | IV | 1 | Br | FUM | 90 | |
| A26 | XVI | 1 | Br | HCI | 275-9 | d |
| A27 | XVIII | 1 | Br | HCI | 243-5 | |
| A28 | XIX | 1 | Br- | HCI | 183-6 | d |
- 12CZ 294413 B6
Meziprodukty použité ve způsobu A
Meziprodukty Q-X
Sloučeniny Q2-OH, Q3-OH a Q5-OH až Q9-OH: Například (Q2-OH), viz schéma A2: Arylbomová kyselina reaguje s aromatickým bromidem za bazických podmínek v přítomnosti katalytického množství Pd(PPh3)4. Tato takzvaná „Suzukiho reakce“ poskytne C-C spojený meziprodukt Q-OH. Použité boronová kyselina je snadno dostupná přes odpovídající bromidy, podle obecného postupu od D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a podle odkazů, které jsou v této publikaci uvedeny.
Postup A2 (schéma A2):
PdfPPhj),
NajCOj toluen
(O2-OH) schéma A2 ml dimethoxyethanu se v dusíkové atmosféře zahřívá kvaru, potom se rozpouštědlo nechá ochladnout. Potom se přidá 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-bromthiofenu a roztokem se nechá probublávat 10 minut dusík. Potom se k roztoku přidá 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Po 10 minutách míchání se k reakční směsi přidá 8,5 ml 2N uhličitanu sodného ve vodě a dále se přidá 1,25 g (8,2 mmol) 3-(hydroxymethyl)fenyl boronové kyseliny rozpuštěné ve 2 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, potom se přestane zahřívat a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu a filtr se promyje směsí ethylacetát voda. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla se získá 2,1 g oleje. Po velmi rychlé chromatografii (silikagel, eluent: methylterc-butylether/hexan 1/1) se získá 0,85 g (4,5 mmol, 51 % hmotnostních) požadovaného produktu Q2-OH.
Podobným způsobem se připraví následující metasubstituované benzylalkoholy Q-OH z kombinací aromatických bromidů a boronových kyseliny uvedených vtabulce A2.
- 13 CZ 294413 B6
Tabulka A2
| Q-OH | BROMID | BORONOVÁ KYSELINA |
| Q2-OH | CHJ3H OH \=/ | |
| O3-OH | CH-OH | |
| Q5-OH | b- | CHjOH |
| Q6-OH | OM. | CM-OM |
| Q7-OH | O-* | |
| Q8-OH | CN | CH-OH |
| Q9-OH | F* i | CH-CH OH y---( >-O OH \=X/ |
Všechny sloučeniny Q-OH uvedené v tabulce A2 se pomocí standardních postupů úspěšně převedly na odpovídající mesyláty (například MsCi a Et3N v ethylacetátu). Avšak v případě Q8-OH a Q9-OH se nezískaly odpovídající mesyláty, ale odpovídající chloridy Q8-C1 a Q9Cl, což bylo způsobeno zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou. Poslední dvě uvedené 10 sloučeniny jsou také vynikajícími alkylačními činidly při reakci uvedené ve schématu Al.
Meziprodukt Ql-Br, viz. schéma A3:
Metafenyltoluen (Si = atom vodíku) se brómuje reakcí s N-bromsukcinimidem (NBS) v přítom15 nosti katalytického množství dibenzoylperoxidu.
- 14CZ 294413 B6
| CH, | NBS | ||
| (PhCOO)2 | |||
| CCI4 | |||
| J | . S,-H.F | ||
| PdíPPhjU toluen | 2N NajCO3 | Q10-Br (S, - F) |
| Sloučenina | piperazin | Q | Sůl | Teplota tání °C |
| Cl | I | 6 | HC1 | 165-167 d |
| C2 | I | 12 | báze | 197-198 |
| C3 | I | 4 | HC1 | >148 d |
| C4 | XIV | 12 | HC1 | 255-257 |
schéma A3
Postup A3 (schéma A3):
Ql-Br: 3 g (29,8 mmol) 3-fenyltoluenu a 5,3 g (29,8 mmol) N-bromsukcinimidu (NBS) se rozpustí v 30 ml tetrachlormethanu. K reakční směsi se přidá malé množství dibenzoylperoxidu a reakční směs se zahřívá 10 hodin kvaru. Během této doby se přidá další malé množství dibenzoylperoxidu. Po ochlazení se reakční směr zředí tetrachlormethanem a vodou. K dvoufázovému systému se přidá 2N hydroxid sodný do alkalické reakce a potom se protřepe. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání 8,0 g zbytku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: diethylether/petrolether 1/9), za získání 5,3 g (21,5 mmol, 72 % hmotnostních čistého meziproduktu Ql-Br.
V případě sloučeniny QlO-Br se požadovaný 2-fluor-5-fenyl-toluen (Si = atom fluoru) připraví z fenylboronové kyseliny a 2-fluor-5-bromtoluenu pomocí Suzukiho reakce analogickým způsobem jak při postupu A2. Viz. schéma A3.
Q4:
Příklad (Q4-OH), viz schéma A4
Dimethylací 3-fenyM-hydroxybenzoové kyseliny (připraví se podle US patentu 4873367) pomocí působení směsi methyljodid/t.butylalkoholát draselný se získá odpovídající methyleter methoxybenzoové kyseliny, který se může redukovat líthiumaluminium hydridem na sloučeninu Q4-OH.
Postup A4 (schéma A4)
Krok 1: 4,0 g (19 mmol) 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a přidá se 4,6 g (41 mmol) tercbutylalkoholátu draselného a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 3,0 g (21 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, během této doby se přidá druhý ekvivalent methyljodidu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se zbytek, který se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se třepe s 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a rozpouštědla se získá 3,65 g (16,0 mmol, 84% hmotnostních) poměrně čistého m ethylesteru 3-fenyl-4methoxybenzoové kyseliny. Ten se použije bez dalšího čištění pro redukci popsanou v postupu A5.
- 15CZ 294413 B6
DMř _ Mel. *
KOtBu
schéma A4
Postup A5 (schéma A5):
Krok 2: 0,68 g (18 mmol) lithiumaluminiumhydridu se přidá k 20 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře. Potom se ke směsi lithiumaluminiumhydrid/tetrahydrofuran přikape 3,65 g (16,0 mmol) methylesteru 3-fenyl—4-methoxybenzoové kyseliny rozpuštěné 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí (led/voda) a přidá se 0,7 ml vody smísené s tetrahydrofuranyl a 1,4 ml 2N hydridu sodného. Směs se zahřívá 10 minut k varu, potom se filtruje a odstraní se soli. Soli se promyjí horkým tetrahydrofuranem a filtrát se spojí. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 3,1 g (14,5 mmol, 90% hmotnostních) poměrně čisté sloučeniny Q4—OH. Ta se použije bez dalšího čištění pro přípravu mesylátu Q4-OMs, který se použije v reakci uvedené ve schématu Al, které vede ke sloučenině A8.
Příklad 2
PostupBl (schémaBl):
3,74 g (17,0 mmol) piperazinu I-H a 3,0 g (17,0 mmol) 2-fenylfenolu se rozpustí v 80 ml absolutního ethanoíu. Za míchání se přidá 2,0 ml (24,0 mmol) 37% směsi formaldehydu ve vodě a míchání pokračuje 48 hodin. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent dichlormethan/petrolether 1/1). Nejprve se izoluje nezreagovaný podíl 2-fenylfenolu, za změny eluentu ze 100% dichlormethanu na směs dichlormethan/methanol 99/1, za získání l,70g (4,2 mmol, 25%) sloučeniny Bl jako volné báze. Teplota tání: 174 až 175 °C.
'H-NMR (deuterochloroform, 5): 2,65 (m, 8H), 3,83 (s; 2H), 4,27 (m, 4H); 6,48 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5 a J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (široký s; 1H).
Tabulka B
| Sloučenina | piperazin | Q | Sůl | Teplota tání •C |
| Bl | I | 11 | báze | 174-17S |
-16CZ 294413 B6
Příklad 3
Postup Cl (schéma Cl)
Krok 1: V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3-methoxyfenyl)benzoové kyseliny a 0,65 ml triethylaminu v 15 ml suchého tetrahydofuranu ochlazeného na 0 °C a směs se míchá a přidá se 0,42 ml of i-ButO(CO)Cl. Po 30 minutách se k tomuto roztoku přidá 0,71 g (3,2 mmol) I-H rozpuštěné v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 16 hodin. Potom se reakční směs reaguje s 2N hydroxidem sodným, potom se dvoufázový systém extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Výtěžek 0,75 g (1,7 mmol, 52 % hmotnostních) odpovídajícího amidu.
Krok 2: 0,9 g lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 20 ml suchého tetrahydrofuranu, tato suspenze se uvede k varu a přidá se 0,7 g (1,6 mmol) amidu (produkt kroku 1) rozpuštěného v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Var pokračuje 15 minut, potom se reakční směs ochladí (voda/led) a opatrně se přikape 0,9 g vody. Postupně se přidá 1,8 ml 2N hydroxidu sodného a 0,9 g vody, potom se reakční směs zahřeje znovu k varu na 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci zůstane zbytek, který se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát): Výtěžek: 0,57 g (1,4 mmol, 85 % hmotnostních) čisté volné báze Cl. Ta se rozpustí v ethylacetátu a převede se na hydrochlorid přidáním 1 ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkové v methanolu za získání 0,50 g čistého hydrochloridu sloučeniny Cl. Teplota tání: 165 až 167 °C (za rozkladu).
'H-NMR (deuterochloroform, δ): 3,24 (široký; 2H); 3,42-3,58 (multiplet, 4H), 3,64-3,84 (široký, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (široký d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (m; 1H), 7,23 (m; 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (široký s, 1H), 13,2 (široký, 1H).
Postup C2 (schéma C2)
Krok 1 a 2: Tyto reakce jsou analogické postupu Cl, krokům 1 a 2 (schéma Cl).
Krok 3: 1,1 g (2,4 mmol) esteru kyseliny octové se suspenduje v 150 ml ethanolu společně s 15 ml vody a potom se přidá 1,5 g (37,5 mmol) hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 16 hodin, potom se ethanol odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá zbytek 0,97 g (2,3 mmol, 97 % hmotnostních), který obsahuje odpovídající čistý derivát fenolu.
Krok 4: 0,98 g (2,3 mmol) derivátu fenolu (získaného v kroku 3) se rozpustí v 15 ml acetonu, ke kterému se přidá 1,5 g práškového uhličitanu draselného. Za míchání se přidá 0,3 ml (CH3)2SO4, potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny kvaru. Když reakční směs ochladne na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 30 ml vody, potom se směs 45 minut vaří. Po ochlazení se reakční směs extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 0,95 g (2,2 mmol, 96 % hmotnostních) odpovídajícího čistého O-methylovaného fenolického derivátu.
Sloučenina C4 se připraví podobným způsobem jak sloučenina C2.
V tabulce C jsou shrnuty sloučeniny C.
- 17CZ 294413 B6
Tabulka C d = rozklad
| Sloučenina | piperazin | Q | Sůl | Teplota tání •c |
| Cl | I | 6 | HC1 | 165-167 d |
| C2 | I | 12 | báze | 197-198 |
| C3 | I | 4 | HC1 | >148 d |
| C4 | XIV | 12 | HC1 | 255-257 |
Meziprodukty použité ve způsobu C
schéma C3
3-(3-Methoxy-fenyl)-benzoová kyselina (schéma C3) se připraví způsobem, který je podobný způsobu popsanému v W.G. Dauben a kol., J. Am., Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73. 3-fenyMlacetoxybenzoová kyselina (schéma C3) se připraví z 3-fenyl-4-hydroxybenzoové kyseliny pomocí standardního postupu, viz. schéma C3. Tato sloučenina je popsána v US patentu 4873367.
Příklad 4
Postup Dl (schéma Dl):
V dusíkové atmosféře se rozpustí 0,4 g (2,8 mmol) 4-bromfenolu v 5 ml toluenu. K tomuto roztoku se přidá 57,5 mg (0,084 mmol, 0,03 ekvivalentu) of Pd(PPh3)4, 2,8 ml 2N uhličitanu sodného a 1,0 g (2,8 mmol) boronové kyseliny dl (S5 = atom vodíku) rozpuštěné v 5 ml horkého ethanolu. Vzniklá směs se energicky míchá 4 hodiny při 90 °C. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se ethylacetát a trochou vody. Potom se extrahuje ethylacetátem, spojené vrstvy se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,52 g zbytku, který se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/1). Získá se 0,53 g (1,3 mmol, 47 % hmotnostních čisté volné báze E22. Volná báze se převede na dihydrochlorid (krystalizace ze směsi ethylacetát/ether) za získání dihydrochloridu sloučeniny D22, teplota tání 222 až 227 °C.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, δ): 3,14-3,30 (široký m; 4H),
3,34-3,56 (široký m. 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (m, 2H), 6,73 (t, J = 8
Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz 1H), 7,52-7,66 (m, 4H), 4H), 7,99 (t, J = 1 Hz, 1H), 9,40 (široký, OHN*H H2O), 11,5 (široký, 1H).
- 18CZ 294413 B6
Podle postupu popsaného výše se připraví následující sloučeniny (tabulka D).
Tabulka D d = rozklad
| Sloučenina | piperazin | Q | sul | teplota tání *C |
| Dl | I | 9 | HC1 | 185 d |
| D2 | I | 8 | HC1 | 193 d |
| D3 | I | 16 | báze | 141-143 |
| D4 | I | 17 | báze | 132-133 |
| D5 | I | 18 | HC1 | 178-180 d |
| D6 | I | 2 | 2HC1 | 199-201 |
| D7 | I | 19 | 2HC1 | 188-190 d |
| D8 | I | 3 | 2HC1 | 228-230 |
| D9 | I | 20 | báze | 177-178 |
| D10 | I | 21 | 2HC1 | 208-212 d |
| Dli | I | 22 | 2HC1 | 218-222 |
| D12 | I | 23 | 2HC1 | 216-219 |
| D13 | I | 24 | 2HC1 | > 192 d |
| D14 | I | 25 | 2HC1 | > 230 d |
| D15 | I | 26 | 2HC1 | > 200 d |
| D16 | I | 27 | 2HC1 | 215-217 d |
| D17 | I | 28 | 2HC1 | 185-191 |
| D18 | I | 29 | 2HC1 | 208-212 |
| D19 | I | 30 | 2HC1 | sklo |
| D20 | I | 31 | 2HC1 | > 200 d |
| D21 | I | 32 | báze | 124-125 |
| D22 | I | 33 | 2HC1 | 222-227 |
| D23 | I | 34 | HC1 | 234-235 |
Meziprodukty použité ve způsobu D
Bromidy použité ve schématu Dl a D2 se snadno získají pomocí standardního postupu nebojsou komerčně dostupné. Boronové kyseliny použité ve schématech Dl a D2 se snadno získají zodpovídajících bromidů (schéma D3), pro obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy uvedené v této práci.
| a) n-Buli | ¢0 |
| b)8(OCH3)3 | (H) |
| 7 cj nh4ci | U, |
| ss - H. OCHjPh |
schéma D3
-19Použité bromidy (S5 je atom vodíku, skupinu OCH2Ph, schéma D3) se připraví analogickým způsobem podle postupu popsaného v postupu E3 (schéma 3).
Příklad 5
Postup El (schéma El);
5,1 g (12,0 mmol) l-[(2-methoxy-5-brom-fenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5yl)piperazin se rozpustí v 20 ml toluenu, ke kterému se přidá 12 ml 2N roztoku uhličitanu sodného ve vodě a 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 ekvivalentu) Pd(PPh3)4. Potom se k tomuto roztoku přidá 1,46 g (12,0 mmol) fenylboronové kyseliny rozpuštěné v 3 ml horkého ethanolu. Reakční směs se energicky míchá při 85 °C. Po 4 hodinách se dvoufázová směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se oddělí organická (toluenová) vrstva. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojená toluenová a ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, a potom se organická vrstva suší nad síranem sodným. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent ethylacetát/petrolether 1/2). Izolovaná čistá volná báze E2 se rozpustí ve směsi ethylacetát/ethanol 1/1 a roztok se reaguje s 1 ekvivalentem IN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Výtěžek: 1,43 g (3,2 mmol, 26 % hmotnostních) hydrochlordiu E2, teplota tání 240 až 242 °C (za rozkladu).
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterochloroform 4/1, δ): 3,1-3,3 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H); 4,41 (d, J=5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 6,73 (t, J=8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H); 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J=8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J=2 Hz, J=9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,1 (široký, 1H).
Postup E2 (schéma E2)
3,0g (5,9 mmol) O-benzylovou skupinou chráněná sloučenina El se rozpustí v 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se směs uvede k varu. Po 45 minutách se přidá dalších 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a var pokračuje dalších 45 minut. Potom se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 95/5). Izoluje se volná báze El a převede se na hydrochlorid reakcí s IN kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Po rekrystalizaci ze směsi ethanol/voda se získá 1,45 g (3,2 mmol, 54 % hmotnostních) čistého hydrochloridu El.
Sloučeniny uvedené výše jsou shrnuty v tabulce E.
Tabulka E
| Sloučenina | piperazin | Q | Sůl | teplota tání •c |
| El | I | 13 | HCI | > 190 |
| E2 | I | 14 | HCI | 240-242 |
| E3 | XIV | 1S | HCI | 271-273 |
Meziprodukty použité ve způsobu E
Bromidy použité pro Suzukihi reakci uvedenou ve schématu El se mohou připravit z fenylpiperazinů a požadovaných substituovaných 3-bromfenylmethyl-X meziproduktů, ve kterých X je atom chloru, atom bromu nebo skupinu OMs (viz. schéma E3).
-20CZ 294413 B6
schéma E3
Postup E3 (schéma E3)
6,6 g (23,0 mmol) (2-methoxy-5-bromfenyl)methylbromidu a 5,4 g (21 mmol) hydrochloridu IH se přidá k 80 ml acetonitrilu a potom se přidá 5,2 g (51,0 mmol) triethylaminu a malé množství jodidu draselného. Směs se míchá při teplotě varu 16 hodin. Potom se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: ethylacetát/petrolether 1/2), a získá se 5,1 g (12,2 mmol, 58 % hmotnostních) čistého 1[(2-methoxy-5-bromfenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazinu.
Použité boronové kyseliny jsou snadno získatelné přes odpovídající bromidy, například obecný postup viz. D. Janietz a kol., Synthesis, (1993), 33 a odkazy zde uvedené.
Příprava meziproduktu Xl-H podle schématu A.i:
Krok 1 (schéma A.i):
Do baňky se umístí 5,1 g (25 mmol) l-(fenylmethyl)-hexahydro-5H-l,4-diazepin-5-onu (pro přípravu viz. Dickerman a kol., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) a 7,39 g (37,5 mmol) 7brombenzofuranu společně s 3,45 g (25 mmol) suchého uhličitanu draselného a 0,48 g (2,5 mmol) jodidu měďného a směs se zahřívá 90 hodin na 120 °C a směs se míchá. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se přidá 40 ml toluenu. Suspenze se filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje horkým toluenem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 12,4 g hnědého oleje. Olej se zředí dichlormethanem a postupně se promyje 2N hydroxidem sodným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 11,7 g hnědého oleje. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol 98/2) a získá se 5,7 g (83 % hmotnostních požadovaného produktu.
Krok 2 (schéma A.i):
5,9 g (18,6 mmol) produktu kroku 1 rozpuštěného v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 2,14 g (55,8 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 100 ml diethyletheru a míchání pokračuje 3 hodiny. Potom se reakční směs postupně zpracuje 2,1 ml vody v tetrahydrofuranu, 4,2 ml 2n hydroxidu sodného a 2,4 ml vody. Míchání pokračuje 2 hodiny, potom se směs filtruje přes křemelinu, zbytek se promyje tetrahydrofuranem a dichlormethanem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a získá se 5,4 g hnědého oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol 98/2) a získá se 4,83 g (85 % hmotnostních) analoga diazepinu.
Krok 3 (schéma A.i):
4,83 g (15,8 mmol) produktu kroku 2 se za míchání rozpustí v 65 ml 1,2-dichlorethanu.
V dusíkové atmosféře při 2 až 4 °C se k roztoku během 10 minut přikape 2,3 g (15,8 mmol)
C1(CO)O(CHC1)CH3 („ACE-chloridu“) rozpuštěného v 25 ml 1,2-dichlorethanu. Potom se reakční směs 10 hodin zahřívá k varu. Potom se směs zahustí ve vakuu a získá se 5,1 g zbytku.
-21 CZ 294413 B6
Ten se rozpustí v methanolu a získaný roztok se 16 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získá se 4,2 g zbytku, který se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 92/7,5/0,5). Získá se 2,8 g (82 % hmotnostních) l-(7-benzofuranyl)hexahydro-1,4-diazepinu.
Příprava XV-H, viz. schéma A.iii:
3,94 g (21,9 mmol) 7-nitro-2-benzoxazolinonu (připraveného jako minulá sloučenina podle Evropského patentu EP0189612 a odkazů vněm uvedených) se rozpustí v 40ml dimethylsulfoxidu a potom se přidá 1,72 g 85% práškového hydroxidu draselného (26,2 mmol). Za míchání a chlazení vodou se během 10 minut přikape 3,72 g (26,2 mmol) methyljodidu rozpuštěného v 6 ml domethylsulfoxidu. Míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místnosti a během této doby se přidá další množství (0,5 g) methyljodidu). Po proběhnutí reakce se reakční směs zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou a solankou a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušidla a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,4 g pevného zbytku. Po velmi rychlé kolonové chromatografíí (silikagel, eluent: dichlormethan) se získá 3,6 g (85 % hmotnostních) čistého 3-methyl-7-nitro2-benzoxazolinonu.
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a ve kterémA znamená heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových atomů zahrnujících 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo oxoskupinu a p znamená 0, 1 nebo 2,Z znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu v případě, že Z znamená atom dusíku, a jednoduchou nebo dvojnou vazbu v případě, že Z znamená atom uhlíku,R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2,-22CZ 294413 B6R5 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a q znamená 0, 1, 2 nebo3,Y znamená fenylovou skupinu, furanylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a její soli.
- 2. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamenají některou ze skupin obecného vzorce b až m a R| až R5, Y, Z, p a q mají významy uvedené v nároku 1 a n znamená 1, a její soli.
- 3. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce b nebo skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Y je fenylová skupina, která může být substituována způsobem uvedeným v nároku 1 a Z je atom dusíku, a její soli.
- 4. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce a, ve kterém R3 a R4 znamenají atom vodíku, R5 znamená hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom halogenu, q znamená 0, 1, 2 nebo 3 a Y má význam uvedený v nároku 3, a její soli.
- 5. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce a, ve kterém A společně s fenylovou skupinou znamená skupinu obecného vzorce 1, která je substituována na heterocyklickém kruhu oxoskupinou, Ri znamená atom vodíku, q znamená 0 a Y znamená fenyiovou skupinu, přičemž tato sloučenina má vzorec a její soli.-23 CZ 294413 B6
- 6. Způsob přípravy piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle nároku 1, vyznačený tím, že sea) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n ve kterém A, R| až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného
vzorce \=A(R^q ve kterém R5, Y a q mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená odlučitelnou skupinu, nebo seb) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce yve kterém R3, Y a q mají významy uvedené v nároku 1, a s formaldehydem, nebo sec) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce n, ve kterém A, Ri až R4, Z, n a p mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce yve kterém R5, Y a q mají významy uvedené v nároku 1, načež se zredukuje přítomná ketoskupina, nebo sed) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce-24CZ 294413 B6 ve kterém A, R] až R5, Z, n, p a q mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce Y-Br, ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, nebo see) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce ve kterém A, Ri až R5, Z, n, p a q maj í významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce B(OH)2-Y, ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1. - 7. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu piperazinovou nebo piperidinovou sloučeninu obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
- 8. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v medicíně.
- 9. Použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy.
- 10. Použití podle nároku 9, při kterém je poruchou centrální nervové soustavy Parkinsonova choroba, agresivita, stav úzkosti, autismus, závrať, deprese, porucha poznávání nebo paměti, schizofrenie a další psychotické poruchy.
- 11. Použití piperazinové nebo piperidinové sloučeniny obecného vzorce a podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení schizofrenie.