ES2271967T3 - Compuestos de piperazina y piperidina. - Google Patents

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Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN GRUPO DE NUEVOS COMPUESTOS DE PIPERAZINA Y PIPERIDINA QUE TIENEN PROPIEDADES FARMACOLOGICAS INTERESANTES. SE HA DESCUBIERTO QUE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (A), DONDE A REPRESENTA UN GRUPO HETEROCICLICO DE 5-7 ATOMOS CICLICOS, DONDE 1-3 ATOMOS PROCEDENTES DEL GRUPO FORMADO POR O, N Y S ESTAN PRESENTES; R 1 ES HIDROGENO O FLUOR; R 2 ES ALQUILO C 1-4 , ALCOXI C 1-4 O UN GRUPO OXO, Y P ES 0, 1 O 2; Z REPRESENTA CARBONO O NITROGENO Y LA LINEA DISCONTINUA ES UN ENLACE SIMPLE, CUANDO Z ES NITROGENO, Y UN ENLACE SENCILLO O DOBLE, CUANDO Z ES CARBONO; R 3 Y R 4 SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO C 1-4 ; N TIENE EL VALOR 1 O 2; R 5 ES HALOGENO, HIDROXILO, ALCOXI C 1-4 O ALQUILO C 1-4 ; Y Q ES 0, 1, 2 O 3; Y ES FENILO, FURANILO O TIENILO, QUE PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS POR 1-3 SUSTITUYENTES DEL GRUPO HIDROXILO, HALOGENO, ALCOXI C 1-4 , ALQUILO C 1-4 , CIANO, AMINOCARBONILO, MONO - O DI - ALQUILAMINOCARBONILO C 1-4 ; ASI COMO LAS SALES DE LOS MISMOS. DICHOS CO MPUESTOSTIENEN UNA ELEVADA AFINIDAD, TANTO PARA EL RECEPTOR DE DOPAMINA D 2 , COMO PARA LOS RECEPTORES 5 - HT 1A .

Description

Compuestos de piperazina y piperidina.
La invención se refiere a un grupo de nuevos compuestos de piperazina y piperidina que tienen propiedades farmacológicas interesantes.
Se ha encontrado que compuestos de fórmula (a):
1
en la que
-
A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo, en el que están presentes 1-3 heteroátomos del grupo de O, N y S,
-
R_{1} es hidrógeno o flúor,
-
R_{2} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o un grupo oxo, y p es 0, 1 ó 2,
-
Z representa carbono o nitrógeno, y la línea de puntos es un enlace sencillo cuando Z es nitrógeno, y un enlace sencillo o doble cuando Z es carbono,
-
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},
-
n tiene el valor de 1 ó 2,
-
R_{5} es halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y q es 0, 1, 2 ó 3,
-
Y_{ }es fenilo, furanilo o tienilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo de hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo,
y sus sales tienen propiedades farmacológicas interesantes.
Los compuestos preferidos conforme a la invención son el compuesto de fórmula (a) en la que A, junto con el grupo fenílico, representa un grupo de fórmula b-m:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} y (R_{2})_{p}, n es 1, R_{3}, R_{4}, (R_{5})_{q}, Y y Z tienen el significado anterior, y sus sales.
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (a) en la que A, junto con el grupo fenílico, representa un grupo de fórmula (b), o un grupo de fórmula (l) que está sustituido en el anillo heterocíclico con un grupo oxo, y Y es fenilo que puede estar sustituido como se ha mencionado anteriormente, y en la que n es 1, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, R_{5} es hidroxi, metoxi o halógeno, q es 0 ó 1, Z es nitrógeno, y sus sales.
Más especialmente preferidos son los grupos de fórmula (a) en la que A, junto con el grupo fenílico, es el grupo de fórmula (l) que está sustituido en el anillo heterocíclico con un grupo oxo, q es 0, y Y es fenilo, y sus sales.
Es conocido por el documento EP 0650964 que los compuestos de fórmula:
3
en la que R_{0} es alquilo C_{1-4}, compuestos que pueden estar sustituidos en el grupo fenílico y/o el grupo heterocíclico y/o el grupo de piperazina, actúan sobre el sistema nervioso central uniéndose a receptores 5-HT. En particular, estos compuestos se unen a subtipos del receptor 5-HT, es decir, receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos conforme a la invención muestran una alta afinidad tanto para los receptores dopaminérgicos D_{2} como para los serotoninérgicos 5-HT_{1A} (intervalo de pKi de 7,0-9,5 para ambos tipos de receptor). Esta combinación es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, y puede permitir un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos, síntomas negativos, y déficit cognitivos).
Los compuestos muestran diversas actividades o como agonistas parciales o como antagonistas de los receptores dopaminérgicos D_{2}, D_{3}, y D_{4}. Algunos compuestos muestran efectos similares a los agonistas en los receptores dopaminérgicos, sin embargo, antagonizan de manera potente el comportamiento de escalada inducido por apomorfina en ratones (valores de ED_{50} < 1 mg/kg v.o.). Los compuestos muestran una actividad diversa como agonistas del receptor 5-HT_{1A}, e inducen aspectos del síndrome serotoninérgico a diferentes intensidades.
Los compuestos son activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos de interés clínico (por ejemplo, la respuesta de evitación condicionada; Van der Heyden y Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67), antidepresivos (por ejemplo, reforzamiento diferencial de tasas bajas de respuesta; Van Hest. et al., Psychopharmacology, 1992, 107:474-479) y ansiolíticos (por ejemplo, supresión de la vocalización inducida por estrés; Van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
Por contraste con los antagonistas del receptor dopaminérgico D_{2} de interés clínico, los compuestos descritos tienen una baja propensión a inducir catalepsia en roedores, y como tales son apropiados para inducir menos efectos secundarios extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes.
El agonismo al receptor 5-HT_{1A} inherente a estos compuestos puede ser responsable de la tendencia reducida a inducir efectos extrapiramidales y los efectos terapéuticos observados en modelos conductuales sensibles a antidepresivos o ansiolíticos.
Los compuestos son apropiados para ser valiosos para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central, provocadas por trastornos en los sistemas dopaminérgico o serotoninérgico, por ejemplo: enfermedad de Parkinson, agresividad, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, trastornos cognitivos o de memoria, y en particular, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Los ácidos adecuados con los que los compuestos pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, y ácido naftalenosulfónico.
Los compuestos de la invención pueden introducirse en formas para administración por medio de procedimientos usuales, usando sustancias auxiliares tales como vehículos líquidos y sólidos.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse conforme a varios métodos (A a E), que se describen más adelante. Las piperazinas, homopiperazinas, y piperidinas usadas en estos métodos están indicadas como I-H a XIX-H, en las que I a XIX representan los siguientes grupos:
4
La síntesis de las piperidinas XVIII-H y XIX-H (Fig. A1) usadas en las preparaciones de los compuestos de la invención es análoga al procedimiento descrito en el documento WO 94-GB 1507.
Las síntesis de las piperazinas (Fig. A1) usadas en las preparaciones de los compuestos de la invención están descritas en el documento EP 0189612, con la excepción de XI-H, XIII-H y XV-H (véase a continuación).
La homopiperazina XI-H y las piperazinas XIII-H y XV-H son nuevas, y sus preparaciones se ofrecen a continuación (esquemas A.i-A.iii).
Preparación de XI-H:
Esquema A.i
5
Preparación de XIII-H:
Esquema A.ii
6
Etapas 1 a 3 (Esquema A.ii):
El 7-nitroindol ha sido descrito por S.M. Parmerter et al., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Las etapas 1, 2 y 3 se llevaron a cabo de manera similar a las síntesis descritas en la publicación de Patente Europea Nº 0650964.
Preparación de XV-H:
Esquema A.iii
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas 1 a 3 del Esquema A.i y la etapa 1 del Esquema A.iii están descritas en detalle en los Ejemplos, y los procedimientos de la etapa 2 y 3 del Esquema A.iii son similares a los descritos en el documento EP 0189612.
El átomo de H del resto N-H de los compuestos I-H a XIX-H puede reemplazarse con el grupo Q en cinco diferentes rutas químicas (A, B, C, D y E, véase más adelante), conduciendo finalmente a los compuestos de la invención. En la Figura A2 se ofrecen los significados de Q1 a Q34.
Grupos Q 
\vskip1.000000\baselineskip
8
(Continuación)
\hskip1.2cm
80 
\hskip1.2cm
9 Ruta sintética A
Los compuestos A1-A14 y A16-A28 se prepararon para la síntesis representada en el Esquema A1 (véase a continuación). Se hizo reaccionar una piperazina (I-H a VI-H y VIII-H a XVII-H) con Q-X (X = Cl, Br, OMs) en acetonitrilo con Et(i-Pr)_{2}N como base, en algunos casos se añadió KI. Puede usarse Et_{3}N en vez de Et(i-Pr)_{2}N.
Esquema A1
10
Las siguientes rutas sintéticas B a E no están restringidas a la preparación de piperazinas, sino que pueden usarse también para la preparación de piperidinas.
Ruta sintética B
Los compuestos pueden prepararse también conforme a la síntesis representada en el Esquema B1 (véase a continuación). La piperazina I-H se hizo reaccionar con 2-fenilfenol y formaldehído en EtOH.
Esquema B1
11
Ruta sintética C
Los compuestos C1-C4 se prepararon conforme a la síntesis representada en el Esquema C1 (véase a continuación). Las fenilpiperazinas se hicieron reaccionar con varios cloruros de ácidos fenilbenzoicos sustituidos en la posición meta, para proporcionar las correspondientes amidas. Las amidas se redujeron posteriormente a los compuestos C1-C4 con la ayuda de LiAlH_{4}.
Esquema C1
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos C2 y C3 se prepararon como se representa en el Esquema C2.
Esquema C2
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta sintética D
Los compuestos D1-D18 y D21-D23 se prepararon conforme a la síntesis representada en el Esquema D1 (véase a continuación). Se hizo reaccionar un ácido arilborónico con un bromuro aromático en condiciones alcalinas, en presencia de una cantidad catalítica de Pd(PPh_{3})_{4}. Esta denominada reacción de "Suzuki" proporciona los productos finales D con acoplamiento C-C.
\newpage
Esquema D1
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos D19 y D20 se prepararon conforme a una síntesis modificada que se representa en el Esquema D2:
Esquema D2
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Después de tener lugar la reacción de Suzuki anterior, una etapa de hidrólisis adicional retira el grupo bencílico protector mediante procedimientos habituales (por ejemplo, HCl concentrado muy caliente), véase también el procedimiento E2 (Esquema E2) como ejemplo.
Ruta sintética E
Los compuestos E2 y E3 se prepararon conforme a la síntesis representada en el Esquema E1. Aunque los productos intermedios son diferentes, se aplica la misma reacción de Suzuki, como la descrita en la ruta sintética D.
Esquema E1
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El compuesto E1 se preparó conforme a una síntesis modificada que se representa en el Esquema E2. Una etapa adicional a la síntesis representada en el Esquema E1, fue la hidrólisis del grupo bencílico protector.
Esquema E2
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La preparación de los compuestos de fórmula (a) y de varios compuestos intermedios se describirá ahora en detalle en los Ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Procedimiento A1 (Esquema A1)
Se añadieron 1,0 g (4,3 mmoles) de piperazina III-H y 1,2 g (4,7 mmoles) de Q1-Br a 20 ml de CH_{3}CN, después de lo cual se añadieron 0,52 g (5,1 mmoles) de Et_{3}N y una pequeña cantidad de KI. La mezcla de reacción se agitó y se dejó a reflujo durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla, se retiró el disolvente a vacío, quedando un residuo que se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó posteriormente con NaOH 0,5 N y salmuera (2x). La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado, el disolvente se retiró a vacío, quedando un residuo. El último proporcionó, después de cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1), el compuesto A11 (base libre, véase la tabla A1). Posteriormente, el residuo se disolvió en éter, al que se añadió un equivalente de HCl 1N/EtOH. Se produjo la precipitación, y proporcionó 0,98 g (2,3 mmoles, 52%) de A11.HCl puro, p.f.: 228-30ºC, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,18 (m, 2H), 3,09 (ancho, 2H), 3,3-3,7 (agrupamiento ancho, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J= 1 y 8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 1 y 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,62-7,74 (agrupamiento, 4H), 7,90 (t, J= 2 Hz, 1H), 12,9 (ancho, 1H).
Conforme a la síntesis proporcionada anteriormente, se prepararon los compuestos A1-A14 y A16-A28 de un modo similar, véase la Tabla A1 para un resumen. El compuesto A15 se preparó a partir del compuesto A14, mediante reducción con LiAlH_{4}/THF, de manera similar al procedimiento A5 (véase a continuación, la reducción de A14 se llevó a cabo a temperatura de reflujo en vez de a temperatura ambiente).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A1
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Productos intermedios usados en la ruta A Productos intermedios Q-X
Q2-OH, Q3-OH y Q5-OH a Q9-OH: Ejemplo (Q2-OH), véase el Esquema A2: un ácido arilborónico se hizo reaccionar con un bromuro aromático en condiciones alcalinas, en presencia de una cantidad catalítica de Pd(PPh_{3})_{4}. Esta denominada reacción de "Suzuki" proporciona los Productos intermedios Q-OH con acoplamiento C-C. Los ácidos borónicos aplicados son fácilmente accesibles por medio de los bromuros correspondientes, para procedimientos generales véase D. Janietz., Synthesis, (1993), 33, y las referencias allí citadas.
Procedimiento A2 (Esquema A2)
Esquema A2
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Se sometieron a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno 10 ml de dimetoxietano, después de lo cual el disolvente se dejó enfriar. Posteriormente, se añadieron 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmoles) de 2-bromotiofeno, y se burbujeó nitrógeno a través de la disolución durante 10 minutos. Luego, se añadieron 0,4 g (0,35 mmoles, 0,04 eq.) de Pd(PPh_{3})_{4} a la disolución. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron a la mezcla de reacción 8,5 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N/H_{2}O y, en segundo lugar, 1,25 g (8,2 mmoles) de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico disuelto en aproximadamente 2 ml de EtOH. La mezcla de reacción se calentó y se dejó a reflujo durante 4 h, después de lo cual se interrumpió el calentamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante otras 16 h a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró sobre Celite, y el filtro se lavó con AcOEt/H_{2}O. Las aguas de filtrado se extrajeron con AcOEt, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado, las aguas de filtrado proporcionaron, después de la evaporación del disolvente, 2,1 g de un aceite. La cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: metil-terc-butil-éter/hexano 1/1) proporcionó 0,85 g (4,5 mmoles, 51%) del producto deseado Q2-OH.
De modo similar, se prepararon los siguientes alcoholes bencílicos Q-OH sustituidos en la posición meta, a partir de las combinaciones de bromuros aromáticos y ácidos borónicos proporcionadas en la Tabla A2.
TABLA A2 
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Todos los Q-OH mencionados en la tabla A2 se convirtieron con éxito en sus correspondientes mesilatos, por medio de procedimientos habituales (por ejemplo, MsCl y Et_{3}N en AcOEt). Sin embargo, en el caso de Q8-OH y Q9-OH, no se obtuvieron los correspondientes mesilatos, sino los correspondientes cloruros Q8-Cl y Q9-Cl, debido a la elaboración con HCl 2 N. Los dos últimos fueron también excelentes agentes alquilantes en la reacción representada en el Esquema A1.
Producto intermedio Q1-Br, véase el Esquema A3
Se sometió meta-fenil-tolueno (S_{1} = H) a bromación, mediante la acción de N-bromosuccinimida (NBS), en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de dibenzoilo.
Esquema A3
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Procedimiento A3 (Esquema A3)
Q1-Br:
Se disolvieron 3 g (29,8 mmoles) de 3-feniltolueno y 5,3 g (29,8 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS) en 30 ml de CCl_{4}. Se añadió una pequeña cantidad de peróxido de dibenzoilo, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 h. Durante este periodo, se añadió una pequeña cantidad más de peróxido de dibenzoilo. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con CCl_{4} y agua. El sistema bifásico se hizo alcalino con NaOH 2 N, después de lo cual se agitó. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N y agua, y se secó posteriormente sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado, el disolvente se retiró a vacío, quedando 8,0 g de un residuo. El último se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, fase móvil: Et_{2}O/éter de petróleo 1/9), proporcionando 5,3 g (21,5 mmoles, 72%) del Producto intermedio Q1-Br puro.
En el caso de Q10-Br, se preparó el 2-fluoro-5-feniltolueno deseado (S_{1} = F) a partir de ácido fenilborónico y 2-fluoro-5-bromotolueno, por medio de una reacción de Suzuki, de manera análoga al procedimiento A2. Véase el Esquema A3.
Q4:
Ejemplo (Q4-OH), véase el Esquema A4
La dimetilación del ácido 3-fenil-4-hidroxibenzoico (para la preparación, véase la Patente de EE.UU. 4.873.367), mediante la acción de MeI/KO^{t}Bu, proporcionó el correspondiente éster metílico del ácido metoxibenzoico, que pudo ser reducido posteriormente (LiAlH_{4}) a Q4-OH.
Procedimiento A4 (Esquema A4)
Etapa 1
Se disolvieron 4,0 g (19 mmoles) de ácido 3-fenil-4-hidroxibenzoico en 70 ml de DMF a la que se añadieron 4,6 g (41 mmoles) de KO^{t}Bu, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este periodo se añadieron 3,0 g (21 mmoles) de MeI, y la mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, y durante este periodo se añadió un segundo equivalente de MeI. El disolvente se retiró a vacío, quedando un residuo que se disolvió en AcOEt. La última disolución se agitó con NaOH 2 N. La fracción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y del disolvente, se obtuvieron 3,65 g (16,0 mmoles, 84%) del éster metílico del ácido 3-fenil-4-metoxibenzoico bastante puro. Esta partida se usó sin más purificación para la reducción descrita en el Procedimiento A5.
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Esquema A4
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Procedimiento A5 (Esquema A4)
Etapa 2
Se añadieron 0,68 g (18 mmoles) de LiAlH_{4} a 20 ml de THF seco, y se agitaron bajo atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, se añadieron gota a gota a la mezcla de LiAlH_{4}/THF 3,65 g (16,0 mmoles) del éster metílico del ácido 3-fenil-4-metoxi-benzoico disueltos en 60 ml de THF seco. La agitación continuó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió (hielo/agua), y se añadieron 0,7 ml de agua mezclada con THF, así como 1,4 ml de NaOH 2 N. Luego, la mezcla se sometió a reflujo durante 10 minutos, después de lo cual se filtró para retirar las sales. Las sales se lavaron con THF muy caliente, y las aguas de lavado se combinaron con las aguas de filtrado. Después de la retirada del disolvente a vacío, se obtuvieron 3,1 g (14,5 mmoles, 90%) de Q4-OH bastante puro. Esta partida se usó sin más purificación para la preparación del mesilato Q4-OMs, que se usó posteriormente en la reacción representada en el Esquema A1, conduciendo finalmente al compuesto A8.
Ejemplo 2 Procedimiento B1 (Esquema B1)
Se disolvieron 3,74 g (17,0 mmoles) de piperazina I-H y 3,0 g (17,0 mmoles) de 2-fenilfenol en 80 ml de EtOH absoluto. Se añadieron 2,0 ml (24,0 mmoles) de CH_{2}O al 37%/H_{2}O mientras se agitaba la disolución, y la agitación continuó durante 48 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se concentró a vacío, quedando un residuo que se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 1/1). Al principio se aisló la parte que no había reaccionado de 2-fenil-fenol, cambiando la fase móvil por medio de CH_{2}Cl_{2} al 100% a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1, proporcionando 1,70 g (4,2 mmoles, 25%) de compuesto B1 como base libre. P.f.: 174-5ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,65 (agrupamiento, 8H), 3,83 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,48 (dd, J= 1,5 y J= 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 1,5 y J= 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,87 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J= 1,5 y J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 1,5 y J= 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (s ancho, 1H).
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TABLA B
Compuesto Nº piperazina Q sal punto de fusión ºC
B1 I 11 base 174-5 
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Ejemplo 3 Procedimiento C1 (Esquema C1)
Etapa 1
Se disolvieron 0,8 g (3,4 mmoles) de ácido 3-(3-metoxifenil)benzoico, bajo atmósfera de nitrógeno, en 15 ml de THF seco junto con 0,65 ml de Et_{3}N. La disolución se enfrió a 0ºC, y se agitó mientras se añadían 0,42 ml de ^{i}BuO(CO)Cl. Después de 30 minutos, se añadieron a la primera disolución 0,71 g (3,2 mmoles) de I-H disueltos en 5 ml de THF seco. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y la agitación continuó durante 16 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N, y posteriormente el sistema bifásico se extrajo con AcOEt. La fracción orgánica se secón sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y la retirada del disolvente a vacío, quedó un residuo que se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, fase móvil: AcOEt/éter de petróleo 1/1). Rendimiento: 0,75 g (1,7 mmoles, 52%) de la amida correspondiente.
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Etapa 2
Se suspendieron 0,9 g de LiAlH_{4} en 20 ml de THF seco, y la última suspensión se llevó a temperatura de reflujo, después de lo cual se añadieron a la suspensión 0,7 g (1,6 mmoles) de la amida (producto de la etapa 1) disuelta en 15 ml de THF seco. El reflujo continuó durante 15 minutos, después de lo cual se enfrió la mezcla de reacción (hielo/agua), y se añadieron, gota a gota y con mucha precaución, 0,9 g de H_{2}O. Posteriormente, se añadieron 1,8 ml de NaOH 2 N y 0,9 g de H_{2}O, después de lo cual la mezcla se llevó de nuevo a temperatura de reflujo durante 20 minutos. El enfriamiento a temperatura ambiente y la filtración dejó un residuo que se lavó con AcOEt. Las aguas de filtrado y de lavado combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y la retirada del disolvente a vacío, quedó un residuo que se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, fase móvil: AcOEt). Rendimiento: 0,57 g (1,4 mmoles, 85%) de la base libre C1 pura. La última se disolvió en AcOEt y se transformó en su sal de HCl por adición de un equivalente de HCl 1 N/MeOH, proporcionando 0,50 g de C1.HCl puro. P.f.: 165-7ºC (desc.). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,24 (ancho, 2H), 3,42-3,58 (agrupamiento, 4H), 3,64-3,84 (ancho, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (doblete ancho, J= 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,38 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,65 (d ancho, J= 8 Hz, 1H), 7,69 (d ancho, J= 8 Hz, 1H), 7,92 (s ancho, 1H), 13,2 (ancho, 1H).
Procedimiento C2 (Esquema C2)
Etapas 1 y 2
Estas reacciones son análogas al Procedimiento C1, etapas 1 y 2 (Esquema C1).
Etapa 3
Se suspendieron 1,1 g (2,4 mmoles) del éster del ácido acético en 150 ml de EtOH, junto con 15 ml de H_{2}O, después de lo cual se añadieron 1,5 g (37,5 mmoles) de NaOH. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, después de lo cual el EtOH se retiró a vacío. La fracción restante se trató con una disolución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y de la retirada del disolvente a vacío, quedó un residuo de 0,97 g (2,3 mmoles, 97%) que contenía el correspondiente derivado de fenol puro.
Etapa 4
Se disolvieron 0,98 g (2,3 mmoles) del derivado de fenol (obtenido en la etapa 3) en 15 ml de acetona, a la que se añadieron 1,5 g de K_{2}CO_{3} en polvo. Se añadieron, mientras se agitaba, 0,3 ml de (CH_{3})_{2}SO_{4}, después de lo cual la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Después de que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, el disolvente se retiró a vacío. A la fracción restante se añadieron 30 ml de H_{2}O, y posteriormente la mezcla se sometió a ebullición durante 45 minutos. Después de enfriar la mezcla, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y de la retirada del disolvente a vacío, quedó un residuo de 0,95 g (2,2 mmoles, 96%) del correspondiente derivado fenólico metilado en el O puro.
La síntesis del compuesto C4 fue similar a la descrita para C2.
En la Tabla C se resumen los compuestos.
TABLA C 
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Productos intermedios usados en la ruta C
Esquema C3
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Se preparó ácido 3-(3-metoxifenil)benzoico (Esquema C3) de manera similar al procedimiento descrito por W.G. Dauben et al., J. Am. Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73. Se preparó ácido 3-fenil-4-acetoxibenzoico (Esquema C3) a partir de ácido 3-fenil-4-hidroxibenzoico mediante procedimientos habituales, véase el Esquema C3. La síntesis del último compuesto se ha descrito en la Patente de EE.UU. 4.873.367.
Ejemplo 4 Procedimiento D1 (Esquema D1)
Se disolvieron, bajo atmósfera de nitrógeno, 0,4 g (2,8 mmoles) de 4-bromofenol en 5 ml de tolueno. A la última disolución se añadieron 97,5 mg (0,084 mmoles, 0,03 eq.) de Pd(PPh_{3})_{4}, 2,8 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N y 1,0 g (2,8 mmoles) de ácido borónico d1 (S_{5} = H) disuelto en 5 ml de EtOH muy caliente. La mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente a 90ºC durante un periodo de 4 h. Después de que la mezcla de reacción hubo alcanzado la temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y un poco de agua. Luego, se extrajo con AcOEt, las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado, y la posterior retirada del disolvente a vacío, quedaron 1,52 g de un residuo que se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, fase móvil: AcOEt/éter de petróleo 1/1). Rendimiento: 0,53 g (1,3 mmoles, 47%) de la base libre D22 pura. La base libre se convirtió en su sal de di-HCl (cristalización en AcOEt/éter), proporcionando D22.2HCl. P.f.: 222-7ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}/CDCl_{3} 4/1, \delta): 3,14-3,30 (agrupamiento ancho, 4H), 3,34-3,56 (agrupamiento ancho, 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J= 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (agrupamiento, 2H), 6,73 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,52-7,66 (agrupamiento, 4H), 7,99 (t, J= 1 Hz, 1H), 9,40 (ancho, OH N^{+} H H_{2}O), 11,5 (ancho, 1H).
Conforme a las síntesis proporcionadas anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos (Tabla D).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA D 
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Productos intermedios usados en la ruta D
Los bromuros usados en los Esquemas D1 y D2 son fácilmente accesibles mediante métodos habituales o están disponibles comercialmente. Los ácidos borónicos aplicados en los esquemas D1 y D2 son fácilmente accesibles por medio de los correspondientes bromuros (Esquema D3), para procedimientos generales véase D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33, y las referencias allí citadas.
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Esquema D3
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Los bromuros usados (S_{5} = H, OCH_{2}Ph, Esquema D3) son sintetizados de manera análoga al procedimiento descrito en el Procedimiento E3 (Esquema E3).
Ejemplo 5 Procedimiento E1 (Esquema E1)
Se disolvieron 5,1 g (12,0 mmoles) de 1-[(2-metoxi-5-bromofenil)metil]-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazina en 20 ml de tolueno, a los que se añadieron 12 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N/H_{2}O y 0,45 g (0,39 mmoles, 0,03 eq.) de Pd(PPh_{3})_{4}. Luego, se añadieron a la disolución 1,46 g (12,0 mmoles) de ácido fenilborónico disueltos en 3 ml de EtOH caliente. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a una temperatura de 85ºC. Después de un periodo de 4 h, se dejó que la mezcla de reacción bifásica alcanzara la temperatura ambiente, después de lo cual se separó la fracción orgánica (tolueno). La capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las fracciones combinadas de tolueno y AcOEt se lavaron con agua y salmuera respectivamente, después de lo cual la fracción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada del agente de secado, y la retirada posterior del disolvente a vacío, quedó un residuo que se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, fase móvil: AcOEt/éter de petróleo 1/2). La base libre pura aislada de E2 se disolvió en AcOEt/EtOH 1/1, y la última disolución se trató con 1 equivalente de HCl 1 N/EtOH. Rendimiento: 1,43 g (3,2 mmoles, 26%) de E2.HCl. P.f.: 240-2ºC (desc.). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}/CDCl_{3} 4/1, \delta): 3,1-3,3 (agrupamiento, 4H), 3,48 (agrupamiento, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 4,41 (d, J= 5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J= 1 Hz, J= 8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J= 1 Hz, J= 8 Hz, 1 Hz), 6,73 (t, J= 8 Hz, 1 Hz), 7,20 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J= 2 Hz, J= 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 2 Hz, 1H), 11,1 (ancho, 1H).
Procedimiento E2 (esquema E2)
Se disolvieron 3,0 g (5,9 mmoles) del compuesto E1 protegido con bencilo en el O en 35 ml de HCl concentrado, después de lo cual la mezcla de reacción se agitó y se llevó a temperatura de reflujo. Después de un periodo de 45 minutos, se añadieron 30 ml más de HCl concentrado, y el reflujo continuó durante otros 45 minutos. Después de este periodo, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se trató con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y la última se extrajo con AcOEt. La fracción orgánica se lavó con salmuera, y posteriormente se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente se secado, y la retirada posterior del disolvente a vacío, quedó un residuo que se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5). La base libre de E1 se aisló, y se convirtió en su sal de HCl por tratamiento con HCl 1 N/EtOH. La recristalización con EtOH/H_{2}O proporcionó 1,45 g (3,2 mmoles, 54%) de E1.HCl puro.
Los compuestos mencionados anteriormente se resumen en la Tabla E.
TABLA E
27
Productos intermedios usados en la ruta E
Los bromuros usados para la reacción de Suzuki representada en el Esquema E1 pueden sintetizarse a partir de fenilpiperazinas y los productos intermedios de 3-bromofenilmetil-X sustituidos, en los que X pueden representar Cl, Br, u OMs (véase el Esquema E3).
Esquema E3
28
Procedimiento E3 (Esquema E3)
Se añadieron 6,6 g (23,0 mmoles) de bromuro de (2-metoxi-5-bromofenil)metilo y 5,4 g (21 mmoles) de I-H.HCl a 80 ml de CH_{3}CN, después de lo cual se añadieron 5,2 g (51,0 mmoles) de Et_{3}N y una pequeña cantidad de KI. La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a temperatura de reflujo durante 16 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se filtró, y las aguas de filtrado se concentraron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, fase móvil: AcOEt/éter de petróleo 1/2), conduciendo finalmente a 5,1 g (12,2 mmoles, 58%) de 1-[(2-metoxi-5-bromofenil)-metil]-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina.
Los ácidos borónicos aplicados son accesibles fácilmente por medio de los bromuros correspondientes, para procedimientos generales véase D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33, y las referencias allí citadas.
Preparación del Producto intermedio XI-H conforme al Esquema A.i
Etapa 1 (Esquema A.i):
Se pusieron en un matraz 5,1 g (25 mmoles) de 1-(fenilmetil)hexahidro-5H-1,4-diacepin-5-ona (para la preparación véase Dickerman et al., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) y 7,39 g (37,5 mmoles) de 7-bromobenzofurano, junto con 3,45 g (25 mmoles) de K_{2}CO_{3} seco y 0,48 g (2,5 mmoles) de CuI, y se calentaron a 120ºC durante 90 h, mientras se agitaba la mezcla de reacción. Después de llevar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron 40 ml de tolueno. La última suspensión se filtró sobre Celite, y el residuo se lavó con tolueno caliente. Las aguas de lavado y de filtrado combinadas se evaporaron a vacío, quedando 12,4 g de un aceite marrón. El último se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se trató respectivamente con NaOH 2 N, NaHCO_{3} (sat.), y agua. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y de la evaporación del disolvente a vacío, quedaron 11,7 g de un aceite marrón. El último residuo se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2), y proporcionó 5,7 g (83%) del producto deseado.
Etapa 2 (Esquema A.i):
Se añadieron gota a gota 5,9 g (18,6 mmoles) del producto de la etapa 1, disueltos en 40 ml de THF seco, a una mezcla de 2,14 g (55,8 mmoles) de LiAlH_{4} en 100 ml de Et_{2}O, y la agitación continuó durante 3 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se trató con 2,1 ml de H_{2}O en THF, 4,2 ml de NaOH 2 N, y 2,4 ml de H_{2}O, respectivamente. La agitación continuó durante 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se filtró sobre Celite, y el residuo se lavó con THF y CH_{2}Cl_{2}, respectivamente. Las aguas de lavado y de filtrado combinadas se evaporaron a vacío, quedando 5,4 g de un aceite marrón. El último residuo se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/1), y proporcionó 4,83 g (85%) del análogo de diacepina.
Etapa 3 (Esquema A.i):
Se disolvieron, mientras se agitaba, 4,83 g (15,8 mmoles) del producto de la etapa 2 en 65 ml de 1,2-dicloroetano. Se añadieron gota a gota a la primera disolución, en un periodo de 10 minutos, y bajo una atmósfera de nitrógeno a 2-4ºC, 2,3 g (15,8 mmoles) de Cl(CO)O(CHCl)CH_{3} ("ACE-Cl") disueltos en 25 ml de 1,2-dicloroetano. Luego, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se concentró a vacío, quedando 5,1 g de un residuo. El último se diluyó con MeOH, y la disolución obtenida se sometió a reflujo durante 16 h. Después de llevar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a vacío, quedando 4,2 g de un residuo, que se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 92/7,5/0,5). Rendimiento: 2,8 g (82%) de 1-(7-benzofuranil)hexahidro-1,4-diacepina.
Preparación de XV-H, véase el esquema A.iii
Etapa 1 (Esquema A.iii):
Se disolvieron 3,94 g (21,9 mmoles) de 7-nitro-2-benzoxazolinona (para la preparación del último compuesto, véase la Patente Europea EP 0189612 y las referencias allí citadas) en 40 ml de DMSO, después de lo cual se añadieron 1,72 g de KOH en polvo al 85% (26,2 mmoles). Mientras se agitaba y enfriaba (agua), se añadieron gota a gota, durante un periodo de 10 minutos, 3,72 g (26,2 mmoles) de MeI disueltos en 6 ml de DMSO. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 16 h, y durante el último periodo se añadió más cantidad de MeI (0,5 g). Después de la compleción de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, después de lo cual se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera respectivamente, después de lo cual la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente de secado y la evaporación del disolvente a vacío, quedaron 4,1 g de un residuo sólido. La cromatografía en columna de desarrollo rápido (SiO_{2}, fase móvil: CH_{2}Cl_{2}) del último proporcionó 3,6 g (85%) de 3-metil-7-nitro-2-benzoxazolinona pura.

Claims (12)

1. Los compuestos que tienen la fórmula (a):
29
en la que
-
A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo, en el que están presentes 1-3 heteroátomos del grupo de O, N y S,
-
R_{1} es hidrógeno o flúor,
-
R_{2} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o un grupo oxo, y p es 0, 1 ó 2,
-
Z representa carbono o nitrógeno, y la línea de puntos es un enlace sencillo cuando Z es nitrógeno, y un enlace sencillo o doble cuando Z es carbono,
-
R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},
-
n tiene el valor de 1 ó 2,
-
R_{5} es halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y q es 0, 1, 2 ó 3,
-
Y_{ }es fenilo, furanilo o tienilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del grupo de hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo,
y sus sales.
2. Los compuestos conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque A, junto con el grupo fenílico, representa un grupo de fórmula b-m:
30
en la que
R_{1} y (R_{2})_{p} tienen el significado dado en la reivindicación 1, y n es 1, R_{3}, R_{4}, (R_{5})_{q}, Y y Z tienen el significado dado en la reivindicación 1, y sus sales.
3. Los compuestos conforme a la reivindicación 2, caracterizados porque A, junto con el grupo fenílico, representa un grupo de fórmula (b), o un grupo de fórmula (I), que está sustituido en el anillo heterocíclico con un grupo oxo, y Y es fenilo que puede estar sustituido como se ha mencionado en la reivindicación 1, y Z es nitrógeno, y sus sales.
4. Los compuestos conforme a la reivindicación 3, caracterizados porque R_{3} y R_{4} son hidrógeno, R_{5} es hidroxi, metoxi o halógeno, q es 0, 1, 2 ó 3, y Y tiene el significado dado en la reivindicación 3, y sus sales.
5. El compuesto conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque A, junto con el grupo fenílico, es el grupo de fórmula (I) que está sustituido en el anillo heterocíclico con un grupo oxo, R_{1} es hidrógeno, q es 0 (cero), y Y es fenilo, que tiene de este modo la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales.
6. Un método para la preparación de los compuestos conforme a la reivindicación 1:
a)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (n)
32 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
33
en la que X es un grupo saliente; o
b)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (n) con un compuesto de fórmula
34 
\vskip1.000000\baselineskip
y formaldehído; o
c)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (n) con un compuesto de fórmula
35
seguido por reducción del grupo ceto; o
d)
la reacción de un compuesto de fórmula
36
con un compuesto Y-Br; o
e)
la reacción de un compuesto de fórmula
37
con un compuesto de fórmula
B(OH)_{2}-Y
en cuyas fórmulas los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 1.
7. Las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, como componente activo.
8. Un método para la preparación de composiciones farmacéuticas, caracterizado porque una composición conforme a la reivindicación 7 se prepara introduciendo el compuesto en una forma adecuada para administración.
9. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, para usar en medicina.
10. El uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central.
11. El uso conforme a la reivindicación 10, caracterizado porque dichos trastornos del sistema nervioso central son la enfermedad de Parkinson, agresividad, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, trastornos cognitivos o de memoria, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
12. El uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales, para la preparación de un medicamento para tratar la esquizofrenia.
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