HU227454B1 - Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU227454B1
HU227454B1 HU9902471A HUP9902471A HU227454B1 HU 227454 B1 HU227454 B1 HU 227454B1 HU 9902471 A HU9902471 A HU 9902471A HU P9902471 A HUP9902471 A HU P9902471A HU 227454 B1 HU227454 B1 HU 227454B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
HU9902471A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Roelof Willem Feenstra
Stephen Kenneth Long
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227454(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of HUP9902471A2 publication Critical patent/HUP9902471A2/hu
Publication of HUP9902471A3 publication Critical patent/HUP9902471A3/hu
Publication of HU227454B1 publication Critical patent/HU227454B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

DÜPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V. CP WEESE, HOLLANDIA
Feltalálók: FESNS1P.A, Roelof, Glllari,
XRUSE., Cornelis, Gsrrit,
TULP, MartInts, Theodorus, Maria,
KU1PEKS, Wilraa,
LONG, Stephen, Kenneth,
CP ULESP, HOLLANDIA
A bejelentés napja: 1997. 03. 20.
Elsőbbsége: 1996. 03. 29, (96200864.5),
EURÓPA
A nee-setközi bejelentés száma: PCT/EP97/014 61 A nemzetközi közzététel száma: WO 97/36393 * X »
Φ *φ♦ *♦ * ΦΜ
Φ Κ Φ ♦ φ φ **♦ *« β ». ΦΦΦ
Φ Φ X· »Μ»Φ φ * ««· ΦΧ χ- φτχ·
A találmány értékes farmakolőglal tulajdonságokkal rendelkező· áj píperasin- és piperidinvegyületekre, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmasé gyógyszerkészítményekre, a gyógyszerkészítmények előállítási eljárásaira, valamint központi idegrendszeri rendellenességek kezelési eljárásaira vonatkozik. V
........ amelyek képletében.
A jelentése .5-7 gyürűatomos, ezen belül heteroatomként 1-3 oxigén- és/vagy nitrogén- és/vagy kénatoiaot tartalmazó heterociklusos csoport,
Hí jelentése hidrogén- vagy tiuoratcm,
Rg jelentése .1-4 szénatomos alkilcsoport, .1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy oxocsoport, p értéke 0, 1 vagy 2, ő jelentése szénatom vagy nitrogénatom, és a szaggatott vonal egyes kötést jelent, ha Z jelentése nitrogénatom, illetve egyes vagy kettős kötést jelent, ha 2 jelentése szénatom,
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 ’Γ s séna. tömés a.l ki lesöpör t, n értéke 1 vegy 2,
Rg jelentése halogénatom, hidroxiosoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 .szénatomos alkilcsoport, q értéke 0, I, 2 vagy 3, és
Y jelentése fenil-, törli- vegy t leni lesöpört, amelyek ro.noegyike adott esetten 1-3, a következek körül kiválasztott atommal és/vagy csoporttal szubsztituált: hidroxiosoport, haiegénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano™, karbamoil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkili-karbamed.l-csoport ........
és sóik értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek.
A. találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok as la) általános képletű származékok és sóik, amelyek képletében A a fenilescporttai együtt egy (bl ~ (mi képleté csoportot képez.
valamint n értéke 1, Rj és (R2)p, E3, R4, tése a fentiekben meghatározott.
(Rglrj, 1 SS jelenX Φ * * Φ Φ φ
8 8*β ΦΦ Φ * *8» φ Φ X Φ « 8 8 8* »' Φ *
8 Φ Φ »8 4 8 ,.
Különösen előnyösek esek ez (a) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében
A a feni lesepert tál együtt elvan (b) vagy (1) képletű csoportot képes, amely a heterogyürüben oxocsoporrtal szubsztituált, ¥ jelentése feni lesöpört, amely adott esetben a fentiekben meghatározott módon szubsztiteáit, n értéke 1,
Ry és Rz| jelentése hidrogénatom,
Re jelentése hidroxi-, matoxiesoport vagy haiogénatom, q értéke 0 vagy 1, és jelentése nitrogénatom...
Még előnyösebbek ások az (a) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében
A a fenilcsoporttal együtt olyan (1; képlett csoportot képez, amely a heterogyürüben oxocsoporttál szubsztituált, q értéke 0, és ¥ jelentése fenilcsoportA 0 6ö0 964. számú európai szabadalmi bejelentésből ismert,· hogy a feniiesoportban és/vagy a heterociklusos csoportban és/vagy a piperazinoosoportban adott esetben szubsztituált
·*·♦♦* ♦·« *
X « ’τ '-s általános képletű vegyületek — amelyek képletében E<· .jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport — az 5-ΉΤ receptorokhoz kapcsolódva hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre. Ezek a vegyületek különösen, az S-HT receptor altípusokhoz, igy az és az 5-HTio receptorokhoz kapcsolódnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a dopamin Dr receptorok és a szerotonin 5-H?ia receptor iránt nagy affinitást mutatnak (a p-Κι mindkét receptortipus esetén 1,0-9,5 közötti értékűi. Az ilyen kombinált hatás felhasználható a skizofrénia és más pszichotíkus rended lenességek kezelésére, illetve lehetőséget nyújt valamennyi foetegségtünet •{például pozitív sziraptómáfc, negatív szimptémák és kognitív hiányosságok) teljesebb kezelésére.
A vegyületek részleges ágonisIákként vagy antagonistákként változó aktivitást fejtenek ki a dopamin Dr, Da és Da receptoroknál. héhány vegyület agonistaszerű hatásokat mutat a dopamin receptoroknál, ugyanakkor ezek a. vegyületek egerekben hatásosan antagonizálják ez apomorfIn-indukált más26 (climblngi viselkedést (SD50 < ϊ mg/kg p.o.i.
A találmány szerinti vegyületek aktivek a klinikailag releváns antipsziehotikumokra (azaz a kondicionált elkerülés! válaszreakcióra; Van dér Heyden and Bradford, Sssav. Bnnzr Ess., 31, 61-67 (199811, antidepresszánsokra [azaz a kismértékű differenciális megerősítési válaszreakciókra; van Hess et al., PsrotoeHAzmaoorooz, 107, 474-479 (1992; ] és anxiolyticumokra [azaz a stressz-indukált vokalizáciő szuppresszdöjára; van dér Poel et ad., PsvzHcvvAsnscotocv, 97, 147-148 (1989; ] szenzitlv terápiás φ ΧΦΦ* ♦:« β κ Φ
X Φ Φ« χ *Φ
Φ»ΦΦ χ Φ * X * Φ «* modellekben,
Α klinikai.iag releváns dopamin D2 receptor antagonistákkai ellentétben a találmány szerinti vegyületek csak. kismértékben hajlamosak arra, hogy rágcsálókban eataiepsiát váltsanak ki, és igy kevésbé indukálnak extrapiramiöálís mellékhatásokatmint a jelenleg aikal-sazott ant ipszicho ti kanok.
A találmány szerinti vegyületek inherens ó-HTu receptor a-gonizmusa lehet a felelés az extrapiramidális hatások kiváltására való hajiam csökkenéséért és az antidepr-esszánsokra vagy anriclyticnmokra szenzitiv viselkedési modellekben megfigyelt terápiás hatásokért.
A vegyületek hasonló módon felhasználhatok a dopaminsrg vagy s-zerotin.srg rendszerben fellépő tavatok által okozott központi idegrendszeri bánta imák vagy betegségek, példát1 Párkinson-kőr, aggresszió, anxí-etas rendel leness égek, artizmus, vertigc, depresszió, kogníciős: vagy memőriazavarok, és különösen skizofrénia és más pszichetikus rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek például a következő savakkal képezhetnek gyógyszerészetileg elfogadható- savaddíciós sókat; hidrogén-klorld, kénsav, foszforsav, salétromsav, valamint szerves savak, például citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, ecetsav, benzoesav, p-toíuoisznlfonsav, mefánszuifonsav és n a f t a 1 i n s z u 1 f ο n s a v.
A találmány szerinti vegyületeket segédanyagok, például folyékony vagy szilárd hordozók alkalmazásával végzett szokásos eljárásokkal alakíthatjuk beadásra. alkalmas formákká.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban ismerte♦ fcfc<(íV ** ' fcfc ♦ * * fc * fc X ♦ * fcfc* *fc « W Xfcfc z·»»* * * X »»*X fc ♦ Vfc« fcfc V fc· ' tett több (A-E.) eljárással állíthatjuk élt. As eljárásokban alkalmazott piperaslnokat, homopíperazinokat és plperidineket X-H, ΣΣ-Η, ΧΣΧ-Η képletekkel jelöljük, aiselvekben I-XXX az alábbi csoportokat jelenti:
Al. ábra
*··* ***
A találmány szerinti vegyi!letek szintézisében alkalmazott
XVXXX-H és a XXX-H képletű (Al> ábra) pipeeidíneket a XO 54-GB ISO'?. számon közzétett nemzetközi szabadalmi be jelentésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek szintézisében alkalmazott piperazinokat (Al. ábra) a O 189 612. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, kivéve a XX-B., a XXXX-H és a XY-B képietü vegyületet,
A XX-B képleté homopiperazin# valamint a XXXX-B és a XV~H képletű piperszin áj vegyület, amelyek előállítását az alábbi A.I., A<ii> és A.iii. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A XX-H képietü vegyület előállítása
A.i. reakcióvázlat
A XXIX-H képletű vegyület előállítása
A.ii. reakcióvázlat
1-3. lépés (A.ii. reakcíóvázlafc}':
A ?-nitro-indol Ismert vegyület [5, M. Parmeter at alM J.
Am. Chem. Soc., 80·, 4621-4 622 {.1958) ] . Az 1.., 2. és 3. lépést a 0 150 904, száréi európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szintézishez hasonlóan hajtottuk végre.
A %V~H képletű vegyület eléálIrtása
As A..i. reakcióvázlat 1-3. lépését és az A,iii, reakcióváz lat 1, lépését a példákban részletezzük. Az A.iii. reakcióvázlat 2. és 3, lépése szerinti eljárások a 0 189 512, számú európai szabadalmi, bejelentésben ismertetettekhez hasonlóak.
Az X-H, XX-B, ..., hlk-H képletű vegyül etek h-ü csoportjának hidrogénét csaj át ötféle nődön (A.f B., ¢., B, és S. eljárás) Q csoporttal helyettesíthetjük, amelynek eredményeként végűi a találmány szerinti vegyületeket nyerjük. Az alábbi A2, ábrán ismertetjük Q jelentését 1-től 34-ig.
.1. Λ
Q csoportok (folytatás)
A. eljárás
Az A1-A14 és aa A16A28 képletű vegyületeket aa alábbi Al.
reakcióváziat saerinti szintéaishea állítottuk elő, Egy i~H VI ~H vagy VIII-'H ~ XVXI-H képletű piperazint acetonítríIberp Aj i?-di izopropi i-et 11 -áruin bázis és adott esetben. káiiírs-jodid jeleni étében egy Q~X. általános képletű vegyülettel ....... aoelynek képletében X jelentése kiór--> brómatoag mezil-oxi~oseport — reagál tattank, A Ef h--diizcg>ropii--etii'Srd.e helyett trietil·- ami nnal hei y et t e s 1 thet juk
Al. reakcióváziat áz alábbi B~E, eljárásokkal nemcsak o/lperazinokal. hanem piperidineket is előállíthatunk.
S. eljárás
A vegyületeket az alábbi B1. reakclöváziat szerinti eljárással Is előállíthatjuk. Az I-H képletű piperszint etanolban
2-fenil-fenollal és formaldehiddel reagáitattuk.
C......eljárás
A C1-C4 képletű vegyületeket az alábbi. Cl, reakcióvá sl a t szerinti szintézissel állítottuk elő. Fenii-píperazinokat számos metu-szubsztítuáit fenii-beozoesavvai reagáltatva a megfelelő amidokat nyertük. Az amidokat ezt követően litium-aluminium-hidrid alkalmazásával a Cl~C4 képletű vegyületekké redukál-
* 9t » ♦ ♦
*♦ ♦ tü eljárás
A D1-D18 és a D21-D23 képletű vegyületeket as alábbi Dl, reakciővázlat szerinti eljárással állítottuk elő. Egy arii-boronssvat bázikus körülmények között, katalitikus mennyiségű Letrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagens [PdiPPhgHl jelenlétében egy aromás fcromiddai reagáitattünk. Ennek az ügynevezett Suzuki”-reakciónak az eredményeként a szén-szén kapcsolt különféle D képletű végtermékeket nyerjük.
A D19 és a D2Ö képletű vegyületet egy módosított eljárás sál állítottuk ele, amelyet a D2, reakciévázlaton mutatunk be.
El „ re a ke i ö v á z i a t : **** * * **♦* ♦ ♦ *♦· * fc
A fentiekben Ismertetett Suzuki-reakclé végrehajtása után egy további, standard eijárásokkal (példáéi forró tömény sósavval) végzett hitíroiizissei eltávolítjuk a benzil-védőcsopertot (lásd az S2, reakcióvázlat szerinti 12. eljárást is).
E, eljárás
Az E2 és az SS képleté vegyületet az El. reakcióvázlat .S2e.ri.nti eljárással állítottuk elő. Bár az intermedierek eltérőek, itt is ugyanazt a Suzuki···reakciót alkalmazzuk, mint amelyet a B. eljárás során ismertetettünk.
El. reakcióvázlat
Az EX képletű vegyületet az E2. reakcióvázlaton, bemutatott módosított szintézissel állítottuk elő. Az El. reakcióvázlat szerinti szintézisen kivel ebben az esetben egy további lépésben lehidrolizáltuk a védécsoportként alkalmazott benzlicsoportot.
£2. reakcióvázlat
Az alábbi példákban részletesen ismertetjük az (e) általános képletű vegyületek és számos intermedier vegyület előálltPasat,
1. példa
Al, eljárás (Al. tcőkciővázlatj
1,0 g (4,3 mmol) III-H képletű. pi.perazin, 1,2 g (4,7 mmol;
Ql-Rr képletű vegyület és 20 ml acetonitril keverékéhez hozzáadtunk 0,52 g (5,1 mmol) trietil-amint és kevés kálium-inaidét.
A reakcíókeveréket nítrogénatmeszférában keverés közben 16 érán keresztül visszafolyató hűtő· alatt forraltük, ezt követően lehűtöttük, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk metiién-dikioridban, az oldatot 6,5 M vizes nátrium-hidroxid-olöaftal és kétszer telített, vizes nátrium-klorid-oidsttál mostok,· a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a szárrtöszert kiszűrtük, majd. az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáltük, amelynek során eluensként 90:1 térfogatarányű mefilén-dikíorid/metanoi oldószere legyet. alkalmaztunk, áz így nyert All. számú vegyületet (szabad bázis; lásd az ál. táblázatot) feloldottuk diétái·--éterben, madd az oldathoz egy ekvivalens 1 M dletil-éteres hidrogén-kiorid-oldatot adtunk. A csapadékot ki-
szűrve 0,96 g (2,3 rzzoi) mennyiségben (52 %-os kitermeléssel)
az All, számú vegyület tiszta hídroklorldját ays :rtük. Olvadás-
pont: 228-230 °C. (CDÜbp Ó (ppm): 2,16 (m, 2H) „· 3, 09
(széles, 2H) , 3,3--3,,7 (s zéies komplex m, 6H) , 3,21 (m. 4H) ,
4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J - 1 és 6 Hz, 1 H), 6,7. l (dd, 1 - 1 és
82, 1H) í 6,82 (t, 8' - 8 Hz, 10), 7,37 (fe, 1H) , /,47 int., 2H) ,
7,53 (t, 8 - 3 Hz, 1H) , 7,62-7,74 (korsplex r, 4Hi , 7,90 (t, 8' «
Hz, 1H), 12,9 (széles, 1H) .
Az előbbi szintézishez hasonlóan állítottak elő az A1---A14.
és ez A16-A28. szsízű vegyületeket {összefoglalva lásd. az Al. táblázatét). Az Alá. széfet vegyületet az A14. száné vegyületbői, az alábbi A5. eljáráshoz hasonlóan állítottak elő (az Alá. széfet vegyöletet szobahőfeórsékiet helyett retisxhőfeórsékletoo végeztük),
Al. táblázat
Vegyület szásza. Píperezin Q X SŐ Olvadáspont (’C)
Al. x | i -Br HCI 221“223 j
A2. i XXV 1 -Br HCI 304-306 |
j A3.. XX 1 -Br 2HCI 258-260 (b) (
| A. 4, 1__ V Λ 1 --Br z. .uC ± d10-219
A.5, V'T Z\ ..X 1 ... ν' X.' X. Zá n\.· I
A6. XIV 2 “OMs HCI 284-288 (b)
A7, XIV 3 -O.Ms bázis 1.93--200
A8 . XXV 4 -OMs HCI 265-270 :b;
A9 < VI 1 -Br Bor > 70 (t>;
AiO. XXX 1 ~Br HCI 212-21.5
«* ► 8 r » «« :*·*
Vegyület ί szama ί .......................................i Piperazin | 0 X i Só ί : ölvadáspont | C <4 sj ij
Al 1 - III 1 -Br HCI 223-230
Al 2 - II 1 ~Br MCI 213-225 |
| Al 3 - V 1 -Br HCi 235-237
! N:: >. vili 1 -Br bázis 185-132
A1S. VIX 1 ~8r HCi 155-160
Al 6. XX? 1 -Br HCI 254-255 (b;
AH- XIV 5 ••OMs HCI ··> f·' 1 „ ··> z z
Ali- XIX? 6 -ÖMS 2BC1 177-150
Aly- XIV 7 -ÖMs HCI 296-297 (b:
A2 0 - XIV 8 “Cl HCI 280-261 (b;
&2I. XXV 9 “Cl HCI 237-290 (bs
Az 2. XIV 10 “Br HCI 290-291 (bs
A23. XVII X -Br HCI 2 5-5 ~2:5 7 íb s
A2i . XXII 1 -Br HCI > 245 (b)
A2 5. XV 1 -Be Fűm 90
Az 6 . XVI 1 -Br HCI 275-279 (b)
Az / » XVIIX 1 ~Br HCi 243-245
Az 3- XIX X -Br HCI 133-186 (b)
(b): bomlik
Ms i me z 1 1 c s ope r r *
·»·* *
♦>
Am A. eljárásban alkalmazott intermedierek Q-X általános képletű intermedierek Q2-ÜH, Q3-ÖH és Q5-QH - Q9-OX képletű vegyületek (Q2-OH) példa (Ά2. reakciővázlat)
Egy aril.-boronsavat bázikus körülmények között, katalitikus mennyiségű tetrakisz (t.rifenii-.foszíin) -palládium (0) reagens i'kdíPPhyzI jelenlétében egy aromás bron.iddai reagál tettunk, Az úgynevezett Suzuki”“'reakció eredményeként a szén-szén kapcsolt Q-OH általános képletű intermediereket nyerjük.
A2. eljárás (A2. reakoiővázlat)
Az, reakciővázlat mi dimetöxl-etánt nltrogénatmoszférában visszafolyatő hűtő alatt forraltunk, majd hagytuk lehűlni, kot követően hozzáadtunk 0,85 mi (1,43 g; 8,8 smol) 2-brbm-tiofént, est követően az oldaton 10 percen keresetül nitrogént buborékollatrunk át, majd hozzáadtunk 0,4 (0,35 mmol; 0,04 ekvivalens) tatrakisz (tri feni 1-foszf in)-palládium. (0) reagenst. A keveréket 10 percen át kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 8,5 mi 1 X vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd 1,25 g (8,2 mmol) [3-(hidro~ xi-metii)-fenil]-boronsav körülbelül 2 ml etanollal készített oldatát adtuk a keverékhez. A reakciokeveréket 4 érán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, majd a melegítés megszűntefőse után. további. 16 árán ét szobahőmérsékleten kevertettük, A képződött csapadékot cokiién kiszűrtük, a szűrőt étil-acetát/~ vir keverékkel mostuk, majd a szűrletet etil-acetáttal extrahaltuk, A szerves -oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak, a szárítószert kiszűrtök, majd a szőriekből lepároltűk az oldószert, A maradékként kapott 2,1 g olajat szilikagélen gyorskromatograféltük, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú metil-fcero-bnt.ll-éter/hexán ol dósra reiegyet alkalma ztunk. 0,85 g (1,5 mmol) mennyiségben (51 os kitermeléssel nyertük a várt Q2-OH képletű vegyületet.
Az A2. táblázatban felsorolt aromás bromídok és focronsavak kombinációiból hasonló módon állítottuk elő a táblázatban, megadott meta-szubsztitoá.lt Q-OH képletű. benzii-alkohoiokat
zatbaa megadott
-OH képletű vegyüstandard elzárásokkal
-acatatban mez 11 ♦ * « « » * * » * X « ♦ ** «·« ♦ « χ χ ♦ »» «·♦ » * * * * *♦ * riddal és trí etil-aminnal ? sikeresen átalakítottuk a megfelelő mezílátjavá. Azonban a Q8-ÖH és a Q9-OB képletö vegyületet esetében. nem a megfelelő mezilatokat, hanem a 2 M sósavoldattal végzett feldolgozás eredményeként a .megfelelő =Q8—C1 és 09-Cl képietü kloridokat nyertük. Az utóbbi két vegyület is kiváló alkiiezőszerként funkcionált az Al. reakcióvázlat szerinti reakcióban.
Q1-Sr kép1e bú inte rmod1er I A2, reá kelővázlat?
Aets-fenil-toiuolt fSx jelentése hidrogénatom)' katalitikus mennyiségű dibenzoi.i~perox.id jelenlétében b-brém-szukcinimiádel
INBS) krómoztunk.
A3. reakcióvázlat
A3. eljárás (A3. reakctóvázlat)
Ql~Br képletö vegyület: Ó g (29,8 nmei) 3-fenil-toiuoIt és
5,3 g (29,8 mmol i Α-bróm-szukcin.imidet ABS; feloldottunk 30 ad. szén-tetrakioridban> Az oldathoz kevés dibenzorI-peroxióot adtunk, majd a reakciökeveréket 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A forralás ideje alatt még egy kevés dibenzoil-peroxidot adtunk a reakció kever ékhez. Lehűtés után. a reakoiókeveréket meghígítottuk ezén-tetrakloriddei és vízzel, A kétfázisú rendszert 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglűgositottuk, maid kerestettük, A szerves réteget í M vizes nátri?uxt-h idrox id-oldattal és vízzel mostak, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A száritószer kiszűrése után a szűrlétből eltávolítottak az oldószert. A 8,0 g mennyiségben kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú dietil-éter/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. 5,3 g (21,5 mmol} mennyiségben (7-2 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta QX-Br képletű intermediert.
A Q-lö-Br képletű vegyület esetén a kívánt 5-feni 1-2-fi.uor-toluolt ÍSy jelentése fluoratom} az A2. eljárással analóg módon, fenil-fooronsavböi és 5-brőm-z-fluor-toiuoiböi Suzuki-reakcióval állítottuk elő (lásd az A3. reakcíévázlatot), (A4. reakcióvázlat)
3~Fenil-4-hídrox.i-foerizoessvst (4 873 .3-67. számú amerikai egyesült államokbeli, szabadalmi leírás) metil-jodiddai és kálium-íerc-batanoláttal dimetilestünk, majd az így nyert megfelelő metil-(metoxi-benzoát)-ot litíum-aluminium-hidriddei redukálva átalakítottuk a Q4-0H képletű vegyületté.
A4. eljárás (A4. reákólóváz1at)
1.......lépés: 4,0 g (19 mmol) 3-fenii-4-hidroxi-ben.zoesavat feloldottunk 70 ml b, A-dinetli-f ormamAucao., az oidatnoz hozzá♦ ♦ adtu.uk 4,-6 g (41 mmol; kálium-terc-butanolátot, majd a keveréket 30 percen keresztül 'keverhettük. Ezt követően hozzáadtunk 3,0 g (21 mmol) metál-j-odidot, majd a reakciókeveróket 14 órám át szobahőmérsékleten keverhettük. A keverés ideje alatt még egy ekvivalens mctíl-jodidot adtunk a reakciókeverékhez, Az oldószert. eltávolítottuk, a maradékot pedig feloldottuk etíl-acetátban, Az oldatot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal rázattuk, majd. a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát lelett szárítottuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert eltávolítottak, amelynek eredményeként 3,65 g (16,0 mmoil mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) csaknem tiszta metil-3-fen.ii-4-metoxi-feenzoátot nyertünk, amit fco-vábbi tisztítás nélkül használtunk fel az A.5. eljárás szerinti redukcióban.
Ai. reakcióváziat
A5♦.....eljárás <A4.. reakcióváziat)
2. lépés: 20 ml vízmentes tetrahidroinránhoz hozzáadtunk
0,68 g (18 mmol) iítium-aluminium-üidridet, a keveréket nit.rogénatmoszféra alatt keverhettük, majd cseppenként hozzáadtuk 3,65 g (16,0 mmol; meti1-3-feni1-4-metoxi-benzoát 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd jeges ♦ * .-y tevízfürdőben lehűtötték és előbb 0,7 mi vizet tartalmazó tetrahidrof urántz majd 1,4 írd. 2 M vizes nátrium~hidrox.id~ol.datot adtunk hozzá. Az igy nyert keveréket lö percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szűréssel eltávolítottak a sókat, A kiszűrt sókat forró tetrahidrofuránnal mostuk. Egyesítettük a mosófolyadékot es a szürletet, majd vákuum alatt eltávolítottuk az oldószert, 3,1 g (14,5 mmol) mennyiségben (90 %os kitermeléssel! csaknem tiszta Q4-OB képletű vegyületet nyertünk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a Q4-~OMs képletű meziiát előállítására, .Az utóbbi vegyületet az Al, reakcióváziat szerinti eljárással végéi az A8-. számú vegyületté konvertáltuk,
El. _e 1 járás _ (B1, r eako lővázlat)
3,74 g (17,0 mmol.) £~H képletű piperazint és 3,0 g (17, ö mmol) 2-fenii-fenolt feloldottunk 80 ml abszolút etanolban. Az oldathoz keverés közben hozzáadtuiik 2,0 ml (24, v mmol) 37 tömeg %-os vizes formaidétiáoldatot, ezt követően a reakciókeverékét 48 órán keresztéi kevertettük, majd vákuum alatt betöményitettük. A maradékot szl.likagéioszlopon gyorskrom.atograf altok, amelynek, során eluensként 1:1 térfogatarányú metiién-diklorId/netroléter oidőszerelegyet alkalmaztunk. Először a elreagálatiam 2-feni1-fenolt Izoláltuk, majd az elúciót előbb métáién-dikloridnai, ezt követően pedig 99; 1 térfogatarányú métáién-dikkorid/metanoi oidószereieggyeí folytatva 1,70 g (4,2 mmol) mennyiségben (25 t-os kitermeléssel) szabad bázis formájában a ♦ ** ** « « X*
Hl. szá imű vegyületet nyertük. Olvadáspont: 174-175 ö 3. Hi-NHR
(CDCij? § (ppm) : 2, 65 (komplex m, 8H; , 3,83 is, 2H: , 4,27 (m.
4H>, 0, 43 (dd, ü - 1,5 és 3 ~ ( : Hz, 1H), 6,59 idd, Ű - 1,5 és 3
- 8 Hz, • 153, 6,76 (t. 3 - 8 5 z, 1H) , 6,87 (t, J - 8 Hz, 153,
7,05 1Ö id, 3 - 1,5 és i Γ - 8 Hz, 1H) , 7,28 idd, J 1, 5 és 3' ~ 8
Hz, IH) , 7,32 (m, 1.H) 7,42 it , ü - 8 HZ, 2HI, 7,61 in, 2H) ,
11,4 is veres s, 1H) <
B< táblásat
, példa
Cl. eljárás (Cl......reá kei.óváz lat).
1. lépes: bitrogénatmoszféra alatt 15 ml vízmentes fetrabi dro furán és 0,65 ml triet 11-amin elegyében feloldottunk 0,8 g (3,4 tmao-l) 3- (3~metoxi-ren.il)·-benzoesavat.. As oldatot 0 °C~ra kötöttük, majd keverés közben hozzáadtunk 0,42 ml izobutil~(klór-fonalát;~ot. Harminc perccel később a képződött oldathoz hozzáadtuk. 0,71 g (3,2 mmol? I-H képletű vegyület 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A. reakciékeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd további 16 órán. át kevertettük. A reakciókeveréket 2 M vizes nátrium-hidroxid-oidattal meglűgosítottuk, majd a kétfázisú rendszert etil-acetáttal eztraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézi™ *« ♦ ♦ * * φ* Φ * φ.**
Φ »ΦΦΧ ♦ φ» V *«
UTs-szulfát felett szárítottuk, majd a szárítőszer kiszűrése után eltávolítottak az oldószert, A maradékot szilikagélen eszlopfcromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatáranyű etil-acetát/pefroiéter oldószerelegyet alkalmaztunk. 0,75 g {I7 mmol) mennyiségben (52 1-os kitermeléssel) a megfelelő amidet nyertük.
z. lépés: 0,2 g litium-alum-inium-hídridet 20 mű vízmentes tetrahidrofuránban ssnszpendáltunk, a szüszpenzíőt reflüxhőmérsékietre melegítettük, majd hozzáadtuk 0,7 g (1,6 mmol) 1. lépés szerinti amid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, A reakoiökeveréket 1 percen keresetni visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, majd jeges vízfürdőben lehűtöttuk és cseppenként, nagyon óvatosan hozzáadtunk 0,9 g vizet. Az Így nyert keverékhez hozzáadtunk 1,8 rd. 2 M vizes nátrium-hidrozid-oldatot és 0,9 g vizet, ezt követően 20 percen keresztül viszszafolyató hütő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtóttük. Szűrés után a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mostuk, a mosó; folyadékot és a szurletet egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, A. szárítőszer kiszűrése után vákuum alatt eitávoli tettük az oldószert, majd az igy kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk, u,57 g (1,4 mmol) menynyiségben (05 1-os kitermeléssel) a tiszta, szabad bázis ül, számú vegyületet nyertük, A szabad bázist feloldottuk etil-acetátban, majd 1 ekvivalens I M metanolos hídrogén-kiorid-oldat hozzáadásával átalakítottuk a hidrokloridsójává. 0,50 g mennyiségben nyertük a Ül. számú vegyület tiszta hidrokiorídját, 01ο ** *Φ#Μ * * ♦ ♦♦♦Χ * * κ»« ** * χ* vadáspent: 165-167 'C (boraiik) . H-NMR (CnCl-A δ (ppm; ; 3,24 (széles, 2H; , 3,42-3,58 (komplex m, 4Ή) , 3,64-3, 84 (széles,
2H) , 3 , 90 (s, 3H) , 4,26 (m, ÓH) , 4 , 30 (s, 2H) , 6,67 (széles d,
3 ------ 8 Hz, 2H; , 6,79 (t. 3 -· 8 HZ, IH: , 6,93 (m, iH) , 7,23 (m.
2H) , , 38 (t. 1 - 8 Hz, 11.. 7,52 (tó J - 8 Hz, IH), 7, 66 (szó-
les d, 3 - .-s Hz, IH;, 7, 63 (szeles d, 3-8 Hz, IH), 7 07 - t (ssé--
les s, llb, 13,2 (széles, IH) .
C2. eljárás (C2. reakcióvázlat) ♦ és 2,______lépés: Azonos a Cl. eljárás 1. és 2. lépésével (Cl. reakcióvázlat),
3. _ lépés: 1,1 g (2,4 Tömői) acetátésztert 150 ml etanol és 15 xöI víz elegyében szuszpeudálkunk, majd a sxusspenzióhos hozzáadtunk 1,5 g (37,5 omol) náízium-hidroxidot. A reakciókeveréket 16 órán keresztéi kevertettük, majd az etanolt vákuum alatt eltávolítottukx A vizes maradékhoz telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd a keveréket metilén-dikloriddai extraháltak, A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A száritöszer kiszűrése után a szűrletből vákuum alatt eltávolítottuk as oldószert, A 0,97 g (2,3 mmol} mennyiségben (97 %-os kitermeléssel; nyert maradék a megfelelő, tiszta fenolssármasékot tartalmazta,
4. lépés: 0,98 g (2,3 mmol) 3. lépésben nyert fenőIssárma zekot feloldottunk 15 mi acehonban, az oldathoz hozsáadtunk 1,5 eiporitott kálium-karbonátot, ezt követően s keverékhez keverés közben hozzáadtunk 0,3 mi dimetil-ssulfátot, majd a reakcióké•ver éket 2 érán. keresztül visszafolyató hűké alatt forraltuk.
Miután a reakoiékeverék szobahőmérsékletre hűlt, az oldószert vákuum alatt eitávolitottuk. A maradékhoz hozzáadtunk 20 ml vizet, ezt követően a keveréket 45 percen át forraltuk, majd lehűlés után metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a száritószert kiszűrtük, majd az oldószert vákuum alatt eltávoirtottuk. Maradékként 0,35 g (2,2 mmol) mennyiségben (96 i-os kitermeléssel) a megfelelő, tiszta ö~m.etilezett fenol származékot nyertük,
A C2. számé vegyület előállításához hasonlóan szintetizáltuk a Ci. számé vegyületet is.
Az ilyan típusú vegyületeket a C. táblázatban foglaljuk össze.
C. táblázat
! ΐ Vegyület ί száma Pipesrazln Q Só Olvadáspont CO
Cl, 1 6 HCI 165-167 (b)
Cl, X 1.2 há z is 137-196
C2. Σ 4 HCI > 146 íbj
Ci, XXV 12 HCI. S.. s? ·..· V., ,·
(b): bomlik ** *
A C. eljárásban alkalmazott intermedierek
Cl
Ac/MeOW
reakeiővázlat
A 3- (3-xaefcox.i-fenil)-feenzossavat (C3. reakeiővázlat; a
Dauben által ismertetett eljáráshoz [W. G. Daufoen et al,, J.
Am, Chem. Soc,, 75, 4969-4973 (1953)] hasonlóan állítottuk elő,
A 4™acetoxÍ-3-feni1-benzoesavat (03. reakeiővázlat) standard eljárásokkal a 3~fenil~4~hídroxi-benzoesavből állítottuk elő (30, reakeiővázlat). Az utóbbi vegyület szintézisét a 4 873 367. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették.
4. példa
Dl. eljárás (Dl. reakoiévázlat) bitrogénatmoszféra. alatt 0,4 g (2,8 w&ol) 4-bróm-fenolt feloldottunk 5 mi toluolban·, az oldathoz hozzáadtunk 97,5 mg (0,084 mmol; 0,03 ekvivalens) tetrakisz(trifenil-íoszfín)-palládium (0) reagenst és 2,8 ml 1 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd az igy nyert keverékhez hozzáadtuk 1,0 g (2,8 mmol) olyan dl általános képletű boronsav 5 ml forró etanollal készi*♦«* ♦ « * X ·« ♦ * ♦ Λ XXX ** * X *** * * β **»* * χ « »Χ ** « * * tett oldatát, amelynek képletében 85 jelentése hidrogénatom, A reakciőkeveréket 4 érán keresztül 90 öC~on erőteljesen kevertettük, est kévetőén szobahőmérsékletre hűtottük, majd meghigitottuk etil-acetáttal és kevés vízzel. A keveréket etil-acetáttai extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak, A száritószer kiszűrése után a szűrletből vákuum alatt eltávolítottuk az oldószert.. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáztak, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú otii-acetát/petroiéter oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,53 g (1,3 ormai; mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a szabad bázis formájában lévő tiszta D22. számú vegyületet, A szabad bázist átalakítottuk a dihídroklorídséjává, amelyet etil-aoefát/dietil-éter ol~ dbszereiegybői kristályosítottunk. Olvadáspont: 22-227 *C. J'H-hMH (4:1 térfogatarányn DMS'Ö-d^/CDCls·) 8 (ppm) ; 3,14-3,30 (széles komplex m, 4H), 3,34-3,50 (széles komplex m, 4H), 4,23 (m, 4H;, 4,42 (d, u - 4 Hz, 253, 0, 40-6,53 (komplex m, 2H), 0,73 (t, 2' ::: 3 Hz, IH;, 0,29 (m, zik , 7,47 (t, J 7 Hz, 15), 7,52-7,66 (komplex m, 4H), 7,99 (t, d - 1 Hz, 1H), 9,40 (széles, OH 1ΓΗ H2O) ? 11,5 (széles, IH) .
Az előbbi szintézisnek megfelelően állítottuk elő a következő vegyületeket (D, táblázat;.
ΦΧΑ* Φ» * * * * Φ * Φ * * X « φ ΦΦ* ΦΦ * Φ ΧΦΦ
ΦΧΦΦ X Φ Φ *ΦΦΦ ♦ χ φ»φ φφ χ «φ
Dtáblázat
Vegyület ázássá Piperééin Q Só Olvadáspont CO
Sí. I 3 HCI 185 (b)
32. 1 8 HCI 192 (bl
S3. 1 16 bázis 141-143
Di . X X? bázis 132-133
D5. 1 IS HCI 178--180 (b)
D6 > I 2 2HC1 139-201
1 D? . I 19 2HCI 183-190 (b;
| ss. Σ 3 2 HCI 228-230 ;
39. I 20 bázis 177-178 j
Dl 0, I 21 2 HCi 208-212 (bí j
SÍI, X 22 2 HCi O · O ™ -S '·> ’D X 0? Üh j
Dl 2. I 23 2 HCi. 216-219
Dl 3 < I 24 2 HCI. > 192 (bi
Dl 4. X 25 2 HCI > 230 (fo)
Dl 5. 1 26 2 HCI. > 200 ;b·
Dl 6. X 2? 2 HCI. 215-217 (b)
Dl 7. X 28 2HCI 185-191
Dl. 8. X 22 2 HCI 208-212
Dl 9 . X 30 2 HCI üveg
Φ * Φ Λ * * * * X ΧΦΦ ΦΧ * * ΦΦ* »»«.» * Φ ***** * ♦ ΦΦΧ ♦* Φ **
ő. táblásat (folytatás)
i Vegyület ii száma . 1 Papereszn 0 Só Olvadáspont ; CQ j
X 31 2HC1 > loo (b; |
Dll. X 32 bázis 124-125
Dl 2. X 33 2HC1 ·'> ·’> ·)... ·? '· ; .<.··£·«£.. ah .<1-
Dl 3. X 34 HCI 234-235
(fo) bomlik
A D. eljárásban alkalmazott intermedierek
A Dl. ás D2, reakeiovázlat szerinti szintézisekben alkalmazott. bromidok kereskedelmi forgalomban lévő termékek, illetve standard eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. A Dl. és D2.
reakció-vázlat szerinti szintézisekben alkalmazott foaronsavakat a megfelelő bromidokból egyszerűen előállíthatjuk (ló. reakcióvázlat; , Az utóbbi szintézis általános eljárásait lásd: D. ua~ niets et al., Syothssis, 33 (1993; ás a közleményben szereplő irodalmi hivatkozások.
S§ » H ÖOHgPh
03. reákeióvásiat φ * φ * * φ * φ Μ **Φ ΦΦ « X ***
«.«»:« Φ Φ χ Φ«»Φ *
Φ φφχ χ* * Φ*
A. felhasznált: bromidokat (03. reakcióvázlat: Sg jelentése hidrogénatom, benzii-oxi-csoport) az E3. eljárásban (E3. retkei óváz lat) ismertetetteknek megfelelően állítjuk elő.
5. példa
El.eljárás (El»£e<lkcióyázXatj
5, 1 g (12,0 msei} 1-(S-brőm-z-metoxi-benzil)-4-(2,3-(etrién-dioxi)-fenil1-piperazint feloldottunk 20 ml toluolban, .majd az oldathoz hozzáadtunk 12 ml 1 M vizes nátrium-karbonát“Oldatot'. és 0>45 g (0,39 mmol; 0,ö3 ekvivalens) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst. Az így nyert keverékhez ezt követően hozzáadtuk 1,46 g (12, ö mmol) feuil-boronaav 3 mi meleg etanollal készített oldatát. A kétfázisú reakciőkeveréket 85 °C~on 4 órán keresztül erőteljesen kevertettük, ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd. a szerves (toluolos) fázist elkülönítettük. A vizes réteget etil-acetáttal extraháituk, az etil-acetátos és a toluolos oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.
A száritoszer kiszűrése után az oldószert vákuum alatt eltávolító t tűk, A maradékot szilikagélen osxlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:2: térfogatarányü etil-acélát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk, A szabad bázis formájában izolált tiszta Ez, szánt vegyületet feloldottuk 1:1 térfogat arányú etii-acetát/etanol oidoszerelegyhen, majd az oldathoz hozzáadtunk 1 ekvivalens 1 M etanolos hidrogén-klorid-oidatot,
Ennek eredményeként. 1,4.3 g (3,2 mmol) mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük az £2 . számú vegyület hidrokloridséját. Olvadáspont : 240-202 *C (bomlik) . (4:1 térfogatarányú
DMSO-ég/CDCiy) δ (ppm): 3,1-3,3 (komplex », 4H) , 3,48 (komplex
m, 4H) , 3,93 (S, 3H), 4,23 (m, 4H); 4,41 (d, i ) - 5 Hz, 2H) ,
6,48 (dd, J - 1 Hz, J - 6 Hz, 1H) , 8,55 (dd, a - 1 Hz, J :::: δ
Hz, 1H;, 6,73 (t, s - 6 Hz, 1K. E 7,29 (o, J - 5 > Hz, 1H); 7,32
in, ÍR), 7,40 ít, J - 3 Hz, 2.H) , 7,71 (m, 2H), ') ?,75 (dd, a - 2
Hz, ü - 9 Hz, 1H), 3,8 4 (d, s - 2 Hz, EH) , 11,1 (széles, In).
Seljárás (£2. reákcióyásiet)
3,0 g (5,9 mmol) O-benzii-véúett SÍ. számú vegyületet felöl dóttünk 35 mi tömény sósavban, ezt követően a reakciókeveréket keverés közben 45 percen keresztül visszafolyatö hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékhoz telített, vizes nátriuat-hidrogén-karbonát-oidatot adtunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltük. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szuifát felett szárítottuk, A szári lőszer kiszűrése után az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, A maradékot szilikagélen gyorskrematografáltuk, amelynek során eluensként 05:5 térfogatarányú metiién-dikicrzd/metanoi oidöszereiegyet alkalmaztunk, Ennek eredményeként az El. számú vegyület szabad bázis formáját izoláltuk, amit .1 M etanolos hidrogén-kioriö-oldattal reagáltatva átalakítottunk a megfelelő hidrokloridsóvá. A terméket etanol/viz oldószerelegyböl átkristályositottuk, 1,45 u (3,2
X .«'φ** ** ♦ .* « * * #
Λ ·«·** * * * Λ ***** *** ♦* * ** mmol) mennyiségben nyertük az EX. számú vegyület tiszta hidrakioridját.
A fentiekben említett vegyületeket az. ab táblázatban Őszszegezzük.
E. táblázat
Az E. eljárásban alkalmazott intermedierek
Az El. roakciőváziaton bemutatott Suzafcz-reakcióban alkalmazott brofeldokat fen.il-piperazinokből és a kívánt szübaztitualt (3-bróm-benzil;-k általános képleté intermedierekből állíthatjuk elő, ahol az. általános képletben X jelentése klór-, brómatom vagy mezil-oxl-csoport iE3. reakolővázlat).
E3l reakolővázlat « ν ** * X *♦* * * * **** * , , < Ν « ♦».«. ** *· «·.·
-·\ '·}:
β,δ g (23,0 mmol) (S-bróm-2-metoxi-benzii)-bromidet és 5,4 g (21 xmmol) X-Hl HCI képletű vegyületet hozzáadtunk S0 ml acetonitrilhez, majd az Így nyert keverékhez hozzáadtunk 5,2 g (51,0 mmol) trietil-amint és kevés kálium-jodidot- A reakcíökeveréket keverés közben 16 órán keresztül visszafolystó hűtő alatt forraltuk, majd szűrtük és a szürletet vákuum: alatt heéöményítettük, A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltak, amelynek során eluensként 1:2 térfogatarányh etid-aoetát/petroléter oidőszereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 5,1 g (12,2 mmol) mennyiségben (SS %-os kitermeléssel) tiszta 1-(5-bróm-z-metoxi -benz.il) -4- [2, 3- (etilén—dioxi) -feniij -piperazint nyertünk.
Az alkalmazott boronsavakat a megfelelő bromidókból egyszerűen előállíthatjuk. A szintézis általános eljárásait lásd; D, őanietz et al., Smussars, 33 (1993) és a közleményben szereplő irodalmi hivatkozások.
A XX-H képietű vegyületnek az A.l. reákpióváriát szerinti előállítása
1. lépés (A.z, reakcióvázlat)
5,1 g l-benzil-S-oxo-texahidro-on-I,4-diazepint (Diofcerman et el., 3. Oka. Csen., 19, 1855-1861 (1954)), 7,39 g (37,5 mmol)
7~brőm~benzofuráot, 3,45 g (25 mmol) szárított kálium-karbonátot és 0,43 g (2,5 mmol) réz(1j-jodidot bemértünk egy lombikba, majd a keverék 90 órán keresztül 120 X-on kevertettük. Miután a reakoiökeverék szobahőmérsékletre hűlt, 40 mi toluolt adtunk ♦ * *»fc fcfc * * *** Λ #*»» fc fc X * >· ♦' » .fcfcX »* ·* *'w .> O w hozzá. Az igy nyert szuszpenziőt celiten szűrtük, majd a kiszűrt anyagot meleg toluollal mostuk. A mosőfolysdékokat és a szürletet egyesítettük, majd sz oldatot vákuum alatt bepároltuk. A maradékként kapott 12,4 g barna olajat meghlgitottuk me·tilén-dikloriddal, majd az oldatot 2 M vizes nátrium-hidroxid··· -oldattal., telített, vizes íiátriun-hidrogén-karbonát-oidattai és vízzel mostuk, A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, ezt követően a száritószert kiszűrtük, majd az oldószert vákuum alatt lepároituk. A maradékként kapott 11,7 g barna olajat szilikagéloszlopon gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogat arányú metiién-dí kiorid/m.sta~ női oidöszereiegyet alkalmaztunk, Ennek eredményeként 5,7 g mennyiségben. (83 i-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
2. lépés (A.í, reakcióvázlat)
5,9 g (18,6 mmol) 1. lépésben nyert terméket feloldottunk ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd. az oldatot keverés közben cseppenként hozzáadtuk 2,14 g 155,8 mmol) lítium-aiumíníum-hidrid és 100 ml dietil-éter keverékéhez. A reakciókeveréket' 3 órán keresztül kevertettük, majd sorrendben hozzáadtunk
2,1 ml vizet tartalmazó tetrahidrofuránt, 4,2 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2,4 ml vizet, A keveréket további 2 órán át kevertettük, majd celitsn szűrtük, A kiszárt anyagot előbb tetrahidrofuránnal, majd metiién-oikloriddal mostuk. A mosó-folyadékokat és a szürletet egyesítettük és vákuum alatt bepároituk. A maradékként kapott 5, i g barna olajat szilikagéloszlopon gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 98:1 térfogatarányú metilén-dikloríd/metanol aldőszerelegyet sikálϊ**” máztunk. Ennek eredményeként 4,83 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a dlazepin-analógot.
3. lépés.....(A.i. reakeiővázlat)
4,83 g (15,8 mmol) 5, lépésben nyert terméket keverés körben feloldottunk 65 ml 1,2-öiklőr-etánban. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt 2-4 <:C~ra hűtöttük, majd cseppenként, 18 perc alatt hozzáadtuk 2,3 g (15,8 mmol) (1-kiör-etil)-(klőr-formíát) (“ACE-klorid) 25 ml 1,2-diklor-etánnal készített oldatát. A reakoiőkeveréket 10 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forralunk, majd vákuum alatt betöményítettük. Az 5,1 g maradékot meghlgitettük metanollal, majd az oldatot 16 órán át viszszafolyató hütő alatt forraltuk. A reakoiőkeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottak, A 4,2 g maradékot szilikagéiosslopon gyorsírómatografáitufc, amelynek során eluensként 9 z l ·', n ;0,5 térfogatarányú metilén-díkloriö/metanol/ (ammónlum-hidroxld) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,8 e mennyiségben (82 1-os kitermeléssel ) az 1- (7-benzofuril)-hexahidro-1,4-diazepint nyertük,
A XV-H képletű vegyületnek az A., 111, reakeiővázlat szerinti előállítása
1. lépes (A.lil.reakcióvázlaty
3,94 g (21,9 mmol) 7~nltro-2-benzoxazolinont (189 612. számú európai szabadalmi bejelentés) feloldottunk 40 ml dimetil-szulfoxidbau, majd az oldathoz elporitott formában hozzáadtunk 1,72 g (26,..2 mmol) 85 %-os káliam-hidroxidot. Az igy nyert keveréket vízfürdőbe helyeztük, majd keverés közben 10 perc ·»**· ί * *
Μ ί» «
►· * »»?
alatt cseppenként hozzáadtuk 3,72 g (20,2 mmol) metil-jodid 6 mi dimetiz-szuif oxidő.ai készítőit oldatát. A reakciokeveréket lö órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. akkor további
0,5 g metil-jodidot adtunk a reakciékeverékhez. Amikor a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket moghígitottuk vízzel, majd a vizes keveréket metíién-úikioróddal extránáltűk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium.··· -klórId-oldattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szárí.tőszer kiszűrése után a szőrzetből az oldószert vákuum alatt leporoltuk. A maradékként kapott 4,1 g szilárd anyagot sziiikagéiosziopon gyorskromatografáituk, amelynek során eluensként metizén-díkloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,6 g mennyiségben (SS %-os kitermeléssel a tiszta 3-metii-7-nítro-2-benzoxazolinont nyertük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNY
    A jelentése 5-7 gyűrüatomos, heteroatómként 1-3 oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport,
    Ri jelentése hidrogén- vagy' fluoratom,
    Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy/ oxocsoport, p értéke 0 , 1 vagy 2,
    Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom, és a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent, ha Z jelentése nitrogénatom, illetve egyszeres vagy kettős kötést jelent, ha Z jelentése szénatom,
    Rs és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vágj· 2,
    Rs jelentése halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy? 1-4 szénatomos alkilcsoport, q értéke 0, 1, 2 vágj' 3, és öb; hz'J/PA '
    PS902471 42
    200i, február ¥ jelentése fenil-, furil- vagy tíenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ciano-, amino-karbonil-, mono- vagy di(l~4 szénatomos alkil)-aminokarfoonil-csoport — és sóik.
  2. 2. Az: 1, igénypont szerinti vegyületek és sóik, aaelydc képletében A a fenilcsoporttal együtt egy (b)-(m) képletű csoportot képez,
    H (k) (11 (m)
    R (i) ö) ahol n értéke 1, és Rí, (Rs)p, Ra, Rfo (Rak, Y és Z jelentése az 1. igény
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek és sóik, amelyek képletében A a fenilcsoporttal együtt, (b) képletű csoportot vagy olyan (1) képletó csoportot képez, amely a heterogyúrüben oxocsoporttal szubsztituált,
    Y jelentése fenilcsoport, amely adott esetben az 1. igénypontban meghatározott módon szubsztituált, és
    Z jelentése nitrogénatom.
    66.42Ö/PA PS.90247I 2004. február
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek és sóik, amelyek, képletében
    Rs jelentése hidroxi-, metojdesoport vagy halogénatom, q értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
    Y jelentése a. 3·. igénypontban meghatározott.
  5. 5. A 4. igénypont, szerinti, vegyületek és sóik, amelyek képletében
    A a. fenilcsoporttal együtt olyan (1) képletű csoportot képez, amely a beterogyürűben oxoesoporttal szubsztituált,
    Rs jelentése hidrogénatom, q értéke 0 és
    Y jelentése fenilcsoport.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jelleme z v e , hogy'
    a) egy (n) általános képletű vegyületet reaga
    66 620/PA F990247X 2604. február ·: í v.·' ·. } <
    M □ O általános képletű vegyülettel és formaldehiddel reagáltatunk; vagy
    c) egy (n) általános képletű vegyületet egy os kepietu v* redukáljuk; vagy egy a ketöcsoportot
    66.620/(¾ Ρ9902472 2004. február
    4 5 általános képletű vegyületet egy B(O'H)2~Y általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletekben szereplő csoportok jelentése az 1. igénypontban megbatározott.
  7. 7. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy, az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sőt tartalmaznak.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 7. igénypont szerinti készítményt beadásra alkalmas formává alakítunk át.
  9. 9. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy só gyógyászati alkalmazása.
  10. 10. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy só alkalmazása központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  11. 11. A 10, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a központi idegrendszeri rendellenesség Parkinzon kór, aggresszló, szorongás, autizmus, szédülés, depresszió, felismerési vagy memória zavarok, skizofrénia vagy más pszichés rendellenesség.
    νυ k.·· /
    P93Ü2471 2004. február
  12. 12, Az 1,-5, igénvf tzása a skizofrénia kezeiéi bármelyike szerinti vegyület vagy só al lére alkalmas gyógyszer előállítására.
HU9902471A 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same HU227454B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29
PCT/EP1997/001461 WO1997036893A1 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902471A2 HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
HUP9902471A3 HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
HU227454B1 true HU227454B1 (en) 2011-06-28

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902471A HU227454B1 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (hu)
EP (1) EP0889889B1 (hu)
JP (1) JP3989554B2 (hu)
CN (1) CN1100055C (hu)
AT (1) ATE340173T1 (hu)
AU (1) AU708053B2 (hu)
BR (1) BRPI9708389B8 (hu)
CA (1) CA2250347C (hu)
CZ (1) CZ294413B6 (hu)
DE (1) DE69736704T2 (hu)
DK (1) DK0889889T3 (hu)
ES (1) ES2271967T3 (hu)
HU (1) HU227454B1 (hu)
IL (1) IL126187A0 (hu)
NO (1) NO320970B1 (hu)
NZ (1) NZ331860A (hu)
PL (1) PL189256B1 (hu)
PT (1) PT889889E (hu)
RU (1) RU2178414C2 (hu)
SK (1) SK285119B6 (hu)
TR (1) TR199801942T2 (hu)
TW (1) TW422846B (hu)
UA (1) UA52656C2 (hu)
WO (1) WO1997036893A1 (hu)
ZA (1) ZA972639B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
US6436964B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
EP1204654B1 (en) * 1999-07-29 2003-07-23 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines: 5-ht2c serotonin receptor agonists
JP2003506370A (ja) * 1999-07-29 2003-02-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾフリルピペラジンセロトニンアゴニスト
RU2261250C2 (ru) * 2000-05-12 2005-09-27 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Соединения пиперазина и пиперидина
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
JP2003532676A (ja) * 2000-05-12 2003-11-05 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ＣＮＳ障害を治療するための組合せられたドーパミンＤ２、５−ＨＴ１Ａおよびαアドレノレセプターアゴニスト作用、を有する化合物の使用
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
MXPA05004758A (es) 2002-11-08 2005-08-02 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas.
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
DE602006004363D1 (de) * 2005-08-22 2009-01-29 Solvay Pharm Bv N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
AU2007291235A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 H. Lundbeck A/S Bifeprunox doses for treating schizophrenia
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
US20090324569A1 (en) * 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
MX2010007703A (es) * 2008-01-15 2010-09-14 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de bifeprunox.
JP2011511011A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 ハーバー バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 医薬的固体状態形態
KR101701367B1 (ko) * 2008-11-04 2017-02-02 케모센트릭스, 인크. Ｃｘｃｒ７의 모듈레이터
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
WO2010151689A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) * 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
EP2925745B1 (en) 2012-11-29 2018-04-04 ChemoCentryx, Inc. Cxcr7 antagonists
CN109890371A (zh) 2016-08-26 2019-06-14 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 组合物及其方法
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
MA54465A (fr) 2018-12-12 2021-10-20 Chemocentryx Inc Inhibiteurs de cxcr7 destinés au traitement du cancer
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
SK133198A3 (en) 1999-02-11
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
CN1100055C (zh) 2003-01-29
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
NO984533L (no) 1998-11-02
UA52656C2 (uk) 2003-01-15
NZ331860A (en) 2000-04-28
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
TW422846B (en) 2001-02-21
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
IL126187A0 (en) 1999-05-09
CA2250347C (en) 2006-02-21
AU2029497A (en) 1997-10-22
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
BR9708389A (pt) 2000-01-04
PL329123A1 (en) 1999-03-15
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
NO984533D0 (no) 1998-09-28
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
CN1215400A (zh) 1999-04-28
PT889889E (pt) 2007-01-31
NO320970B1 (no) 2006-02-20
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
ZA972639B (en) 1997-10-02
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
AU708053B2 (en) 1999-07-29
US6225312B1 (en) 2001-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227454B1 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US7456182B2 (en) Phenylpiperazines
AU2004314287B2 (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as inhibitors of the FAAH enzyme
CA2888480C (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
WO2005113554A2 (en) Method of preparing 3-phenyl-2-[9h-purin-6-ylamino)-methyl]-3h-quinazolin-4-one and substituted and related compounds
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
TW201609694A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一）
US9856215B2 (en) Preparation method of Nintedanib
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
DK157920B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
AU2008304867B2 (en) Indazole acrylic acid amide compound
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
CZ303098A3 (cs) Deriváty piperazinu a piperidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CN105198821A (zh) 洛昔替尼的制备方法
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
JP7205529B2 (ja) オキサゾリジノン化合物の製造方法
Buchman et al. Antihypertensive 5, 6-diarylpyridazin-3-ones
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
JPH05201984A (ja) キノリニ−２−ル−メトキシベンジルヒドロキシ尿素類
JP3448635B2 (ja) スルフェンアミド化合物及びその製造方法
JP3338872B2 (ja) １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法
JPH08333340A (ja) アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法
JP2009501158A (ja) ヘテロアリールエテニル誘導体、その製造方法、医薬としての使用
CN117510462A (zh) Polθ抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees