JP2003532676A - ＣＮＳ障害を治療するための組合せられたドーパミンＤ２、５−ＨＴ１Ａおよびαアドレノレセプターアゴニスト作用、を有する化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、パーキンソン病のようなＣＮＳ障害の治療のための、組合せられたソーパミンＤ₂アゴニスト活性、５−ＨＴ₁Ａアゴニスト活性およびアドレノセプターアゴニスト活性を有する化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、パーキンソン病のようなＣＮＳ障害の治療のための製薬学的組成物
の製造のための、組合せられたドーパミンＤ₂−アゴニスト活性、５−ＨＴ_1Aア
ゴニストおよびαアドレノセプターアゴニスト活性、を有する化合物の使用に関
する。

【０００２】 国際特許出願第ＷＯ９９／６２９０２号明細書は、多数の障害、例えばうつ、
不安、精神病、肥満などの治療のための、ドーパミンＤ₂−レセプターおよび／
もしくは５−ＨＴ_1Aレセプターおよび／もしくはα₁−アドレノセプターに対す
る親和性を有する化合物の使用を記述する。その中に記述される化合物は、以前
に記述された化合物よりもα₁−アドレノセプターに対する有意により小さい親
和性を有する。α₁−レセプター拮抗作用が高血圧、鎮静および性的機能不全の
ような重大な副作用を媒介することが当該技術分野で既知であるため、このこと
は重要であると言われている。

【０００３】 組合せられたドーパミンＤ₂−アゴニスト活性、セロトニン５−ＨＴ_1Aアゴニ
スト活性およびノルアドレナリン作動性α₁−アドレノセプターアゴニスト活性
を有する化合物が、ＣＮＳ障害の治療にとりわけ有用であることが今や見出され
た。こうした化合物は、α₁−アドレノセプター拮抗活性成分を有する化合物の
重大な副作用を媒介することなく、パーキンソン病のより完全な治療を見込む。

【０００４】 パーキンソン病は、主として黒質線状体ドーパミンニューロンのゆっくりとし
たしかし進行性の変性を特徴とする。ドーパミンの喪失は、ついには該障害の特
徴である運動障害をもたらす。

【０００５】 ドーパミンＤ₂レセプターでのアゴニスト活性をもつ化合物はパーキンソン病
の症状の治療において有益であることが確立されている。このアプローチでの欠
点は、系がゆっくりと脱感作し、そして薬物療法のいわゆる「摩耗（ｗｅａｒｉ
ｎｇ−ｏｆｆ）」を停止しないことである。部分的ドーパミンＤ₂レセプターア
ゴニストを使用することは、パーキンソン病のモデルで等しく有効であるが、し
かしＤ₂レセプター感受性のダウンレギュレーションを有しないかもしくは大き
く低下されたダウンレギュレーションを有し、それにより薬物療法が有効性を有
する期間を延長することが考えられる。

【０００６】 部分的ドーパミンＤ₂アゴニスト（すなわち、０．３と０．８との間の内因性
活性をもつ（完全なアゴニストおよび完全なアンタゴニストは、それぞれ１．０
および０．０の内因性活性を有する））である化合物は、一側６−ＯＨＤＡ損傷
ラットでの反対側の回転（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ）の
誘発およびＭＰＴＰ損傷マーモセットサルを包含するパーキンソン病の動物モデ
ルで完全な有効性を有する。興味深いことに、内因性活性に依存して、化合物は
、レセルピン処理されたラットのような部分的に除神経された系において部分的
アゴニストとして作用するかもしれない。さらに、全部の化合物は、ラットおよ
びマウスでの登攀挙動および歩行運動のような古典的ドーパミンアゴニストモデ
ルで活性である。

【０００７】 ０．３未満の内因性活性は動物モデルで真に部分的な有効性を生じさせる。こ
れは、挙動応答を達成するのに必要な投薬量の増加により平行される。

【０００８】 中枢のドーパミン系の妨害は、心理的および身体的依存（嗜癖）ならびに中止
、ならびにジル−ド−ラ−ツレット症候群のような衝動障害に関連する報酬追求
挙動もまた中断することがありそうである。さらに、ドーパミン作動性アゴニス
トが不安症状の治療でもまた有効であるかもしれないことの証拠が存在する。

【０００９】 パーキンソン病に関係する神経学的症状の下で、患者の半分以上が気分障害に
もまた悩まされており、これは、多くの症例で生活の質に大きく影響を及ぼす。
これはセロトニン作動性の縫線核および青斑核中のノルアドレナリン産生細胞の
神経変性に少なくとも部分的に帰されるかもしれないが、この変性はドーパミン
作動性の黒質のものよりも遅れる。

【００１０】 従って、部分的Ｄ₂レセプターアゴニスト作用を５−ＨＴ_1Aおよびα−アドレ
ノセプターアゴニスト作用と組合せることにより、運動緩徐、静止振戦、こわば
りおよび強直のような一次的なパーキンソン病の症状、ならびに加えてうつ、パ
ニック、全般性不安および痴呆のような二次症状の治療が可能になることができ
る。

【００１１】 薬理学的活性のこの独特の組合せを有する化合物は、実際に、パーキンソン病
の動物モデルで活性であるのみならず、しかしまた成体超音波発声（ａｄｕｌｔ
ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）およびストレス誘発性低
体温のような抗不安挙動を予測する動物モデル、ならびに強制水泳試験のような
抗うつ活性を予測する動物試験でも活性である。

【００１２】 結論として、こうした化合物は、極めて強力であり、パーキンソン病のような
運動障害の最高の治療のためドーパミンＤ₂レセプターで部分的アゴニスト作用
を示し、そして、気分障害および痴呆を治療するためにセロトニン５−ＨＴ_1Aお
よびノルアドレナリン作動性α−アドレノセプターでのアゴニスト作用を包含し
、かつ、依存性（嗜癖）の治療においてもまた有効であるかもしれない。

【００１３】 ３つの所望の型の活性の１分子への組合せは、組成物中で３種の異なる有効成
分を組合せることからみて多数の利点を有する。すなわち １．１種の動力学的挙動による全部の活性の一定の比 ２．化合物での患者の身体に対するより少ない負荷 ３．望ましくない副作用のより少ない可能性 ４．有効成分間の相互作用がない。

【００１４】 本発明は、式（Ｉ）

【００１５】

【化１】

【００１６】 ［式中 ・Ｙは水素、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）もしくはＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、
ＳＣＦ₃、アルコキシ（１−３Ｃ）、アミノ、またはモノもしくはジアルキル（
１−３Ｃ）置換アミノ、あるいはヒドロキシであり、 ・ＸはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ₂であり、 ・---Ｚは−Ｃ、＝Ｃもしくは−Ｎを表し、 ・Ｒ₁およびＲ₂は独立に水素もしくはアルキル（１−３Ｃ）を表し、 ・Ｑはベンジルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルメチルであり、これらの
基は、基ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（１−３Ｃ）アル
キルアミノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、（１−４Ｃ
）−アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニルまたはヒドロキシからの１個も
しくはそれ以上の置換基で置換されてよい］ を有する化合物の群、 ならびにそれらの塩およびプロドラッグ の使用により具体的に説明されるが、しかしそれに制限されない。

【００１７】 該化合物はそれらの酸付加塩は、液体および固体の担体物質のような補助物質
を使用して、適する方法によって投与に適する形態にもたらすことができる。

【００１８】 好ましくは、本発明の化合物は、最低３０％より高くかつなおより好ましい５
０％より高い、高い経口の生物学的利用性（Ｆ）を有する。

【００１９】 式（Ｉ）を有する化合物は、以下のとおり得ることができる： 方法Ａ ---Ｚが−Ｎもしくは−Ｃを表す式（Ｉ）を有する化合物は、Ｑが水素である
対応する化合物を、Ｑが上の意味を有しかつＨａｌがハロゲン、好ましくは臭素
である化合物Ｑ−Ｈａｌと反応させることにより得ることができる。この反応は
、アセトニトリルのような溶媒中、塩基、例えばエチルジイソプロピルアミンも
しくはトリエチルアミンの存在下に実施することができる。

【００２０】 Ｑが水素でありかつ---Ｚが−Ｎである出発化合物は、既知であるかもしくは
欧州特許第ＥＰ ０１８９６１２号明細書に記述されるとおり得ることができる
。Ｑが水素でありかつ---Ｚが−Ｃである出発化合物は、スキームＡ．ｉ．に下
述されるとおり得ることができる（化合物ＩＩＩ−Ｈ）。 方法Ｂ 化合物Ｂ１、すなわち---Ｚが＝Ｃを表す式（Ｉ）を有する化合物は、以下の
スキームＡ．ｉに示される方法に従って得ることができる：

【００２１】

【化２】

【００２２】 段階（ｉｉ）の出発化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５、（１９８０）、
４７８９に記述される手順に従って得ることができ、また、段階（ｉｉ）それ自
身はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７、（１９８２）、２８０４に記述されるとお
り実施することができる。

【００２３】 段階（ｉｉｉ）は、この型の化学反応について既知の様式で実施する。

【００２４】 式（Ｉ）を有する化合物の製造を以下の実施例に具体的に説明することができ
る： 実施例１： 方法Ａの一般的手順： ａ）１ｍｍｏｌのハロゲン化物Ｑ−Ｈａｌに、７．５ｍｌのＣＨ₃ＣＮに溶解さ
れた０．８ｍｍｏｌのＩ−Ｈ（---Ｚ＝−Ｎ）を添加した。その後、０．４３ｍ
ｌ（２．５ｍｍｏｌ）の（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔを添加し、そして生じる混合物を
８５℃で３時間攪拌した。反応混合物が室温に達した後に、７．５ｍｌのジクロ
ロメタンを添加し、生じる溶液を固相抽出カラム（バリアン（Ｖａｒｉａｎ）５
ｇ タイプＳｉ）の上部に置き、そしてその後、所望の生成物を含有する画分を
、固相抽出カラム（ＭｅＯＨ、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂で準備をされたバリアン（Ｖａ
ｒｉａｎ）５ｇ ０．８ｍｅｑ．／ｇ タイプの強陽イオン交換（ＳＣＸ））の
上部に置き、その後カラムをＭｅＯＨで２回洗浄した。その後、後者のカラムを
０．１Ｍ ＮＨ₃／ＭｅＯＨで洗浄し、そして１．０Ｍ ＮＨ₃／ＭｅＯＨを用い
て溶出を実施した。溶出液を真空中で濃縮して溶媒および（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔ
の残部を除去して、期待された生成物を生じた。

【００２５】 標準的クロマトグラフィー手順を用いる精製を実施することもまた可能である
。単一の場合（すなわちＡ１）に、使用された溶媒はジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）であった。下を参照されたい。 ｂ）１０．２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＩ−Ｈ．ＨＣｌを１５０ｍｌのＤＭＦに懸濁
し、攪拌された生じる混合物に、２１ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）の（ｉ−Ｐｒ）₂
ＮＥｔを添加した。１０分の期間の間に、２５ｍｌのＤＭＦ中の７．０ｇ（４１
ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルの溶液を室温で添加し、該過程はわずかに発熱性であ
る（５〜１０℃）。攪拌を室温で３時間継続し、その後反応混合物を７００ｍｌ
の水に注いだ。その後、３×２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出を実施し、合わせら
れた有機画分を２×１５０ｍｌの水で洗浄しかつＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過に
よる乾燥剤および真空中での溶媒の除去は１０．５ｇの原産物（ｒａｗ ｐｒｏ
ｄｕｃｔ）を生じた。後者をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、
溶離液 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製して、８．５ｇ（６９％
）の純粋な生成物Ａ１を遊離塩基、ｍ．ｐ．：１８９−１９０℃として生じた。

【００２６】 表Ａに示されるところの化合物Ａ２ないしＡ４６は、方法Ａの手順ａ）に類似
に製造した。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】 実施例２： 段階ｉｉおよびｉｉｉ（スキームＡ．ｉ）： 不活性雰囲気下で、１６．５ｇ（７８．２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ．ブチ
ルオキシカルボニル）−メタ−フルオロアニリンを２３０ｍｌの無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、その後、溶液を−７５℃（ドライアイス、アセト
ン）に冷却した。攪拌しながら、ヘプタン中のｔｅｒｔ．ブチルリチウムの溶液
（約１５６ｍｍｏｌ、２モル等量）をゆっくりと添加し、その後、反応混合物を
−７０℃で０．５時間およびその後−２５℃で追加の２時間攪拌した。再度、反
応混合物を、−７５℃および２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の１４．４ｍｌのＮ−ベン
ジルピペリドン（７８ｍｍｏｌ、１モル等量）の溶液にもたらした。反応混合物
を室温に達せさせ、そして追加の１６時間攪拌した。その後、２５０ｍｌの２Ｍ
ＨＣｌを慎重に添加し、生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。水層
を、攪拌しながら８４ｇのＮａＨＣＯ₃に注ぎ、その後、水層を再度ＥｔＯＡｃ
で抽出した。生じる有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過による乾燥剤および真
空中での蒸発による溶媒の除去後に、１５ｇの濃黄色油状物が単離された。カラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９／１）は
７．５ｇ（約３０％）の淡黄色泡状物を生じた。攪拌しながら、１ｇの泡状物を
ジエチルエーテルおよび小容量のＥｔＯＡｃとともに摩砕した。５０時間後に固
形物質を濾過しかつジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、０．５ｇのほぼ白
色の固形物ｘ１、ｍｐ １２５−８℃を生じた。 段階ｉｖ（スキームＡ．ｉ）： 攪拌しながら、６．３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）のｘ１（スキームＡ．ｉ．）を
２５０ｍｌのジオキサンに溶解し、その後、１５０ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、生
じる混合物を１．５時間還流した。

【００３０】 反応混合物を室温に達せさせ、その後それを１４０ｇのＮａＨＣＯ₃に注ぎ、
その後約２５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび固形物質の全部を溶解するのに十分な水
の量を添加し、ｐＨは＞７であった。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２
×）で抽出した。合わせられた有機画分（３）をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過に
よる乾燥剤および真空中での濃縮による溶媒の除去後、８ｇの濃黄色油状物が単
離され、それは静置下で（ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）固化された。カラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液：ＥｔＯＡｃ）は４．５６ｇ（約３０％）のほ
ぼ白色の生成物を生じた。後者をヘキサンに懸濁しかつ２０時間攪拌した。濾過
および残渣の乾燥は、３．５ｇ（５９％）の白色固形物Ｂ１を遊離塩基、ｍｐ約
１５３℃として生じた。 実施例３： スキームＡ．ｉの中間体ＩＩＩ−Ｈの製造。 段階ｖ（スキームＡ．ｉ）： ２．７１ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のスキームＡ．ｉ．のＢ１を２５０ｍｌの無水
ＥｔＯＨに溶解した。後者の溶液に、０．６ｇの炭上２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂を添
加し、その後反応混合物を室温で１８時間の水素化にかけた。その後、反応混合
物を濾過し（ハイフロー スーパーセル（ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒｃｅｌ））、
そして残渣（ハイフロー（ｈｙｆｌｏ））をメタノール／トリエチルアミン ９
７／３で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して１．８７ｇのほぼ白色の固形物を生
じ、これをＥｔＯＡｃに懸濁しかつ２０時間攪拌した。固形物の濾過およびその
後乾燥することは、１．５６ｇ（８１％）の中間体ＩＩＩ−Ｈ（スキームＡ．ｉ
．）を与えた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フエーンストラ，ローロフ・ダブリユー オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 バン・シヤレンブルク，グスターフ・ジエ イ・エム オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC52 DD11 EE01 4C084 AA16 MA16 MA34 MA52 NA05 NA14 ZA02 ZA162 ZC422

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＣＮＳ障害の治療のための製薬学的組成物の製造のための、
   組合せられたドーパミンＤ₂−アゴニスト活性、５−ＨＴ_1Aアゴニストおよびα
   アドレノセプターアゴニスト活性、を有する化合物の使用。
2. 【請求項２】 前記化合物がパーキンソン病の治療に使用されることを特徴
   とする、請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 Ｄ₂−レセプター、５−ＨＴ_1Aレセプターおよびα₁アドレノ
   セプターのレセプター結合アッセイで７．５以上のｐＫｉ値を有する化合物が使
   用されることを特徴とする、請求項１−２記載の使用。
4. 【請求項４】 前記化合物のドーパミンＤ₂活性が、０．３と０．８との間
   の内因性活性を伴う部分的アゴニスト活性であることを特徴とする、請求項１−
   ３記載の使用。
5. 【請求項５】 前記化合物の５−ＨＴ_1A活性が完全なアゴニスト活性である
   ことを特徴とする、請求項１−４記載の使用。
6. 【請求項６】 前記化合物のα₁アドレノセプターアゴニスト活性が完全な
   アゴニスト活性であることを特徴とする、請求項１−４記載の使用。
7. 【請求項７】 前記化合物が前記化合物の付加的なドーパミンＤ₁アゴニス
   ト活性が完全なアゴニスト活性であるを有することを特徴とする、請求項１−６
   記載の使用。
8. 【請求項８】 前記化合物が、Ｄ₄−レセプターの結合アッセイで７．５以
   上のｐＫｉ値をもつ付加的なドーパミンＤ₄活性を有することを特徴とする、請
   求項１−７記載の使用。