JP2007530512A - ピペラジニル−２（３ｈ）−ベンゾキサゾロン化合物の経皮イオントフォレーシス送達 - Google Patents

Abstract

【化１】

パーキンソン病および下肢静止不能症候群の処置のためのイオントフォレーシスデバイスの製造のための；Ｒが本明細書で定義される一般式の最低１種の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの使用。本発明はさらに、イオントフォレーシスデバイス、ならびにカートリッジ、および式Ｉの化合物を含有する１個若しくはそれ以上のカートリッジと組合せたイオントフォレーシスデバイスを含有するキット、ならびに式Ｉの化合物を含有するカートリッジに関する。

Description

本発明は、一般式

式中、Ｒは、メチル、エチル、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されているエチル、または、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよいシクロ−（Ｃ_３−７）−アルキルメチル、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_１−３−アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フラニルおよびチエニルよりなる群から選ばれ、かつ、前記置換基フェニル、フラニルおよびチエニルが、群ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニルからの１〜３個の置換基で場合によってはさらに置換されていてもよい、１個若しくはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよいベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル若しくは４−ピリジルメチルである、
の製薬学的化合物；ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグ
の経皮イオントフォレーシス送達に関する。

より具体的には、本発明は、Ｒが、メチル、エチル、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されているエチル、または１個若しくはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよいシクロ−（Ｃ_３−７）−アルキルメチル、またはベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル若しくは４−ピリジルメチル［それらの基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_１−３−アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_１−３−アルキルスルホニルアミノよりなる群からの１個若しくはそれ以上の置換基で置換されうる］である、一般式（Ｉ）の製薬学的化合物の経皮イオントフォレーシス送達に関する。

より具体的には、本発明は、Ｒが、群ヒドロキシルおよびハロゲンからの１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよいメチル若しくはベンジルである、一般式（Ｉ）の製薬学的化合物の経皮イオントフォレーシス送達に関する。本発明の最も好ましい化合物は、Ｒがメチル若しくはベンジルである化合物である。

なおより好ましくは、本発明は、疼痛障害、とりわけ下肢静止不能症候群およびＣＮＳ障害、とりわけパーキンソン病の処置のためのイオントフォレーシスデバイスの製造のための、上で定義されるところの一般式Ｉの最低１種の化合物若しくはその混合物の使用に
関する。

本発明はまた、（ａ）イオントフォレーシスによる経皮投与のためのデバイス若しくは前記デバイスでの使用の準備ができている化合物を含有するカートリッジを含有するキット中での使用のための溶液、（ｂ）イオントフォレーシスによる経皮投与に適するデバイス［前記経皮デバイスは、式Ｉの化合物若しくはその組成物および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含有するリザーバを有し、このデバイスは、一般式（Ｉ）の製薬学的化合物およびそれらの組成物の送達プロファイルの制御方法で使用し得る］の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに、疼痛障害、とりわけ下肢静止不能症候群およびＣＮＳ障害、とりわけパーキンソン病の処置での前記制御された送達プロファイルの使用にも関する。

上で定義されるところの一般式Ｉの化合物は特許文献１および特許文献２から既知である。これらの化合物は、ドーパミンＤ_２受容体での部分アゴニスト若しくはアゴニストのいずれかとして変動する活性を示し、そしてまた５ＨＴ_１Ａ受容体のアゴニストでもある。活性のこれらの組合せは、ドーパミン作動性若しくはセロトニン作動性いずれかの系の混乱により引き起こされる中枢神経系の苦痛および疾患、例えばパーキンソン病および下肢静止不能症候群の処置のための価値ある化合物を作成する。

ある場合、例えば特定の製薬学的有効成分（薬物ともまた称される）の経口送達若しくは注入が、乏しい胃腸の吸収、豊富な初回通過効果、患者の疼痛および不快感、または他の副作用若しくは欠点により無効若しくは許容できないかもしれない場合には、経皮送達がその化合物の有利な送達方法を提供しうる。これは、例えば、眠っている、昏睡状態である、若しくは麻酔されている患者に医薬品を投与する必要性が存在するパーキンソン病について真実である。さらに、継続的ドーパミン刺激が、間歇投与に伴う問題の発生を回避するという増えつつある証拠が存在し、そしてここで継続的な薬物送達が「オフ」期間の発生を減少させることが示された（非特許文献１）。一般に、薬物に皮膚を横断させることは常に容易であるわけではないため、経皮投与はまたその問題も有する。

イオントフォレーシス経皮送達は、適用された電場の影響下に身体の組織中に製薬学的有効成分のイオンすなわち可溶性の塩を導入することに関する。

受動経皮デバイス、ならびに血流中への製薬学的化合物の他の送達手段と比較してのイオントフォレーシス経皮送達デバイスの特徴および利点は、例えば非特許文献２；非特許文献３および非特許文献４に総説されている。

ある場合、例えば貼付剤による経皮送達が、非常に大きな貼付剤に至る皮膚を通る低い通過により無効若しくは許容できないようである場合には、イオントフォレーシス経皮送達がその化合物の有利な送達方法を提供しうる。さらなるイオントフォレーシス経皮送達は、投与される量を、正確に調節し得、そして数週間までの期間にわたりある投与レベルまで患者を容易に滴定するのに使用し得るという大きな利点を有する。

これらの利点にもかかわらず、イオントフォレーシス法は、特定の方法の薬物送達プロファイルが投与される特定の薬物に大きく依存するために、制限されているようである。多数の実験が、多様な有効成分のイオントフォレーシス送達を用いてなされたとは言え、当業者に特定の薬物の送達プロファイルを調整させる特定の情報は、常に入手可能であるわけではない。

一般式（Ｉ）をもつ化合物について、許容され得る大きさをもつ経皮貼付剤を開発する
ことが非常に困難であるようであったため、特定の処置に調整された前記化合物の変動可能な速度の送達を可能にする、前記化合物のイオントフォレーシス送達方法に対する必要性が存在する。
第ＷＯ００／２９３９７号 第ＷＯ０１／８５７２５号 Ｐ．ＮｉａｌｌとＷ．Ｈ．Ｏｅｒｔｅｌ、Ｃｏｎｇｒｅｓｓ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、フロリダ州マイアミ、２００２年１１月１０〜１４日 Ｄｒｕｇｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９４）、６２（Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）中、Ｏ．Ｗｏｎｇ、"Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ"、２１９−４６（１９９４） Ｐ．Ｓｉｎｇｈら、"Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，"Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１１（２＆３）：１６１−２１３（１９９４） Ａｊａｙ Ｋ．Ｂａｎｇａ、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．、英国ロンドン、１９９８、ＩＳＢＮ ０−７４８４−０６８７−５

［発明の要約］
本発明は、ヒト皮膚を通しての一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの組成物の送達を提供するイオントフォレーシス経皮技術に関する。

より具体的には、イオントフォレーシスによる経皮投与のためのデバイスでの使用に適する組成物の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの使用を提供することが、本発明の一目的であり、前記組成物は式Ｉの化合物および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含んでなる。製造される組成物は、パーキンソン病および下肢静止不能症候群の処置のためのイオントフォレーシスによる経皮投与のためのデバイスでの使用に適する。

なおより具体的には、主題の発明の一目的は、パーキンソン病および下肢静止不能症候群の処置のためのイオントフォレーシスによる経皮投与に適するデバイスの製造のための、一般式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの使用を提供することであり、前記経皮デバイスは、式Ｉの化合物若しくはその組成物および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含有するリザーバを有する。本デバイスを生存する身体の皮膚に適用しかつ皮膚を通して電流を流れさせる場合に、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグが、皮膚を通ってイオントフォレーシスで送達される。

本発明の別の目的は、皮膚を通る一般式（Ｉ）の化合物およびその組成物の送達のためのイオントフォレーシスデバイスを提供することであり、該デバイスは皮膚に取付可能な経皮送達デバイスを包含し、該デバイスは第一の電極および第二の電極、ならびに、該第一および第二の電極と電気連絡にある、製薬学的に許容され得る電解質ならびに一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの組成物を含有するためのリザーバ；ならびに第一および第二の電極に接続された電源を包含し；該リザーバは、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの組成物、ならびに場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含有する。

一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる１個若しくはそれ以上のカートリッジと組合せたイオントフォレーシスデバイスを含んでなるキット、若しくは該イオントフォレーシスデバイスのリザーバを補充するために使用されるべき一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる１個若しくはそれ以上のカートリッジを含有するキットを提供することもまた、本発明の一目的である。キット中のカートリッジの量は、好ましくは２と９１個の間、より好ましくは７と２８個の間、および最も好ましくは１４と２８個の間である。

送達が起こらなければならない皮膚は動物の皮膚、例えばヒトの皮膚である。

［発明の詳細な記述］
イオントフォレーシス経皮送達デバイスは、適するベヒクル若しくは担体および場合によっては浸透増強剤内の電解に利用可能な有効成分を含有する第一の（ドナー）電極、対電極ならびに電源を含むことができ、第一および第二の電極はそれぞれ電源と電導性の連絡にある。第一および第二の電極は、皮膚との間隔を空けられた物理的接触に適合させ得、それにより電極を通して電源により提供される電流に応答して、治療的量の有効成分が皮膚を通って患者に投与される。

一般式（Ｉ）の特定の有効成分が患者に投与されるイオントフォレーシス送達（用量およびプロファイル）が、薬物および電解質の初期濃度ならびに該イオントフォレーシスデバイスで適用される電圧（定常／可変）の適する組合せにより制御されうることが、驚くべきことに見出された。例えば、電流密度（定常／可変）および電解質の初期量の組合せが、調節されるべき薬物送達プロファイルを可能にする非常に合理的な大きさをもつイオントフォレーシスデバイスに至りうることが見出された。イオントフォレーシスにおける薬物送達プロファイルを調整する能力は、使用者に対する薬物の効果の増大された制御を提供しうる。加えて、イオントフォレーシスにおける薬物送達を調整する能力は、式（Ｉ）の化合物のイオントフォレーシス送達を、より実務上有効な投与様式にしうる。

本明細書で使用されるところの「浸透プロファイル」という用語は、所定の送達期間についての時間に対する有効成分の流れのプロットを意味している。

本明細書で使用されるところの「カートリッジ」という用語は、有効成分が該デバイスにより送達される前のそれの貯蔵に使用される、有効成分を含有する容器を意味している。本発明の少なくとも一態様において、カートリッジはその使いやすさのため選択し得る。有効成分をイオントフォレーシスデバイスと別個に包装するためのいかなる手段も「カートリッジ」とみなしうる。例えば、取り外し可能かつ置換可能なリザーバを、該デバイスに有効成分を送達するのに使用しうる。

本発明の方法で使用される電解質は、例えば一価若しくは二価イオンを包含しうる。われわれの方法で使用される電解質の例は、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、塩化トリメチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムのような水溶解性である全部のＣｌ⁻供与化合物を包含する。好ましい一態様において、電解質はＮａＣｌを含んでなる。電解質の必要とされる量は、デバイスの輸送面積、デバイス若しくは担体の体積、有効成分の濃度、電流密度、イオントフォレーシスの持続時間および輸送効率のような因子に依存しうる。電解質は、例えば最低約０．００５ｍモル、最低約０．０１ｍモル、若しくは最低約０．０５ｍモルの量で存在しうる。電解質は、例えば約２ｍモルを超えない、約１．０ｍモルを超えない、若しくは約０．３ｍモルを超えない量で存在しうる。電解質の初期量は、例えば最低約０．００５Ｍ、最低約０．０１Ｍ若しくは最低約０．０３Ｍの濃度として表しうる。電解質の初期量は、例えば約２Ｍを超えない、約０．２Ｍを超えない、若しくは約０．２Ｍを超えない濃度として表しうる。

本発明で投与されうる化合物は既に上で定義した。上で挙げられる化合物のプロドラッグは本発明の範囲内にある。プロドラッグは、それ自体不活性であるがしかし１種若しくはそれ以上の活性の代謝物に変換される治療薬である。プロドラッグは、親薬物分子の利用性に対するいくつかの障壁を克服するのに使用される、薬物分子の生物可逆的誘導体である。これらの障壁は、限定されるものでないが、溶解性、浸透性、安定性、全身前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティングの限界を挙げることができる（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９４、ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５、Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ編、ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１４（３）、２７７−２８０、２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒら、“Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７、２３９３−２４０４、２００４）。プロドラッグ、すなわち、いずれかの既知の経路によりヒトに投与される場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。とりわけ、これは、一級若しくは二級アミノ若しくはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。こうした化合物は、有機酸と反応させて、限定されるものでないがアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド若しくはエナミノンを挙げることができる、投与後に容易に除去される付加的な基が存在する式（１）を有する化合物を生じさせ得る。

上で述べられたとおり、式Ｉの化合物は、無機若しくは有機酸由来の製薬学的に許容され得る塩の形態で使用し得る。プロドラッグの塩もまた本発明の範囲内にある。「製薬学的に許容され得る塩」という句は、十分な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適し、かつ、合理的な便益／リスク比にふさわしい塩を意味している。製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、製薬学的に許容され得る塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１およびその後に詳細に記述している。該塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製の間にｉｎ
ｓｉｔｕで、若しくは遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることにより別個に製造し得る。代表的な酸付加塩は、限定されるものでないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を挙げることができる。製薬学的に許容され得る酸付加塩を形成させるのに使用し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を包含する。

本明細書に記述される方法により投与されうる有効成分は、限定されるものでないが７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一塩酸塩（ＳＬＶ３０８、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００１、２６、１２８−３２を参照されたい）および７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一メシル酸塩（ＳＬＶ３１８）のような化合物を挙げることができる。

７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一塩酸塩、および７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一メシル酸塩は、下肢静止不能症候群およびパーキンソン病の処置に適する。

式（Ｉ）の化合物、プロドラッグ、前述のいずれかの製薬学的に許容され得る塩、および前述の２種若しくはそれ以上の混合物を本発明により投与し得る。

薬物リザーバ中の溶液のｐＨは、いくつかの態様において最低約３．０でありうる。他の態様において、ｐＨは約７．５未満若しくはそれに等しいことができる。なお他の態様において、ｐＨは約４．０から約６．５までの範囲にわたりうる。ｐＨは、クエン酸緩衝液若しくはリン酸緩衝液のような緩衝液によって一定のレベルに維持し得る。

７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一塩酸塩について、有用なｐＨは約５．０から約６．０までの範囲にわたる。前記化合物の別の可能なｐＨは約５．５である。７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一メシル酸塩について、ｐＨは例えば約３．５から約６．０までの範囲にわたりうる。前記化合物の別の有用なｐＨは約４．０である。

送達時間中に、定電流、若しくはパルスのような可変電流、または交流電圧／電流を適用することにより電流を流させうる。あるいは、電流は、式（Ｉ）の化合物の増大する濃度を滴定するために、送達時間中に増大させうる。

電流適用段階でかけられる電圧は、生存する身体の皮膚を傷つけずかつ有効成分の経皮吸収の速度に不利でない電圧範囲で選択される。電圧は例えば最低約０．１Ｖ、若しくは最低約０．５Ｖ、若しくは最低約１Ｖであり得る。電圧はまた、例えば約４０Ｖ未満、若しくは約２０Ｖ未満、若しくは約１０Ｖ未満であり得る。

パルス若しくは交流電圧は、例えば最低約０．０１Ｈｚ、若しくは最低約１００Ｈｚ、若しくは最低約５ｋＨｚの周波数を有しうる。パルス若しくは交流電圧は、例えば約２００ｋＨｚを超えない、若しくは約１００ｋＨｚを超えない、若しくは約８０ｋＨｚを超えない周波数を有しうる。パルス若しくは交流電圧は、例えば正弦、方形、三角形、鋸歯状、矩形などを包含する実質的にいかなる型の波形も使用しうる。加えて、パルス若しくは交流電圧は１００％未満の負荷サイクルで適用しうる。

電流密度は、例えば最低約０．００１ｍＡ／ｃｍ^２、若しくは最低約０．００５ｍＡ／ｃｍ^２、若しくは最低約０．０２５ｍＡ／ｃｍ^２であり得る。電流密度はまた、例えば約１．０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない、約０．８ｍＡ／ｃｍ^２を超えない、若しくは約０．５ｍＡ／ｃｍ^２を超えないことができる。

薬物リザーバは、ベヒクル若しくは担体としての水性溶液若しくは（ヒドロ）ゲルのいずれかとともに薬物および任意の電解質を含有する。リザーバのゲルは水溶解性ポリマー若しくはヒドロゲルより構成されうる。原則的にいかなるゲルも使用し得る。ゲルは、それらが皮膚に悪影響を及ぼさない（腐蝕および刺激）ように選択し得る。ゲルは、良好な皮膚接触（付着性）および導電特性のような適する特性を表しうる。制限しない例は、寒天、アガロース、ポリビニルアルコール、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ならびにポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）のような架橋ヒドロゲルを包含する。

適する皮膚浸透増強剤は当該技術分野で公知のものを包含し、かつ、例えば、エタノールおよびイソプロパノールのようなＣ_２−Ｃ_４アルコール；界面活性剤、例えば５ないし３０個の炭素原子の脂肪酸の塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、および脂肪酸の他の硫酸塩のような陰イオン界面活性剤、８ないし２２個の炭素原子のアルキルアミン、例えばオレイルアミンのような陽イオン性界面活性剤、ならびにポリソルベートおよびポリオキサマーのような非イオン性界面活性剤；デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、リノレニルアルコールおよびオレイルアルコールのような８ないし２２個の炭素原子の脂肪族一価アルコール；オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸およびカプリル酸のような５ないし３０個の炭素原子の脂肪酸、ならびにエチルカプリレート、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、ヘキサメチレンパルミテート、グリセリルモノラウレート、ポリプロピレングリコールモノラウレートおよびポリエチレングリコールモノラウレートのようなそれらのエステル；サリチル酸およびその誘導体；デシルメチルスルホキシドおよびジメチルスルホキシドのようなアルキルメチルスルホキシド；１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン（ＡＺＯＮＥ^（Ｒ））のような１−置換アザシクロアルカン−２−オン；オクチルアミド、オレイカミド、ヘキサメチレンラウルアミド、ラウリル酸ジエタノールアミド、ポリエチレングリコール３−ラウルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドおよびクロタミトンのようなアミド；ならびに一般式（Ｉ）の化合物および該デバイスと適合性かつ経皮浸透増強活性を有するいずれかの他の化合物を包含する。

代替の一態様において、担体若しくはベヒクルは膜により皮膚から分離される。この膜は、例えば、電流に対し低い抵抗性を有するように、かつ／若しくは有効成分の輸送に対し障壁を実質的に生じさせることを回避するように、かつ／若しくは保存および輸送の間にデバイス内に担体を含有するように選びうる。電流に対する低い抵抗は、一態様において皮膚抵抗の２０％と定義しうる。有効成分の輸送に対する障壁は、膜を含有するデバイス中の有効成分の流れが例えば膜を含有しないデバイスと比較して７５％以上である場合に、膜により実質的に生じられない。使用し得る膜の例は、例えば、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓの膜ＣＴ−１０ｋＤＡ、ＣＴ−２０ｋＤＡ、ＰＥＳ−３０ｋＤＡおよびＰＳｆ−１００ｋＤＡ、ＤｉａｃｈｅｍａのＤｉａｌｙｓｉｓ−５ｋＤＡ、ＡｍｉｋａのＣＡ−１０ｋＤａ、ＣＡ−２５ｋＤａ、ＣＡ−５０ｋＤおよびＣＡ−１００ｋＤａ、ならびにＮａｄｉｒ ＦｉｌｔｒａｔｉｏｎのＮＦ−ＰＥＳ−１０およびＮＦ−ＣＡ−３０のような、Ｄ．Ｆ．Ｓｔａｍｉａｔｉａｌｉｓら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２、８１、３３５−３４５に開示されるところの低い電気抵抗を有する膜である。

主題の発明を実施するのに使用されるイオントフォレーシスデバイスは、例えばこうしたイオントフォレーシスデバイスに関する特許および刊行物により教示されるような、多様な商業的に入手可能なデバイス若しくは構成要素、ならびに／または広範な方法および材料から選択されるデバイスおよび／若しくは構成要素を包含しうる。とりわけ、該イオントフォレーシス経皮デバイスは、米国カリフォルニア州マウンテンビューのＴｈｅ Ａｌｚａ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅ−ｔｒａｎｓ^（Ｒ）経皮技術）、米国ミネソタ州セントポールのＢｉｒｃｈ Ｐｏｉｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．（例えばＷｅａｒａｂｌｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＷＥＤＤ^ＴＭ）技術に従ったＩｏｎｔｏＰａｔｈｃ^ＴＭ作用）、米国ユタ州ソルトレークシティのＩｏｍｅｄ（例えば、ＩＯＧＥＬ^（Ｒ）、ＴｒａｎｓＱ^（Ｒ）Ｆｌｅｘ、ＴｒａｎｓＱ^（Ｒ）Ｅ、ＴｒａｎｓＱ^（Ｒ）１＆２若しくはＮｕｍｂｙ Ｓｔｕｆｆ^（Ｒ）電極およびＧｅｌＳｐｏｎｇｅ^（Ｒ）閉じ込め媒体を使用するＩＯＭＥＤ^ＴＭ Ｐｈｏｒｅｓｏｒデバイス）から入手可能であるようなイオントフォレーシスデバイス、または、米国ニュージャージー州フェアローンのＶｙｔｅｒｉｓにより製造されるようなデバイス（能動経皮デバイス）、若しくはミネソタ州セントポールのＥｍｐｉにより製造されるようなデバイス（例
えばＥｍｐｉ ＤＵＰＥＬ^ＴＭ）、若しくはカリフォルニア州ロサンゼルスのＧｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏｒｐ．により製造されるＬＥＣＴＲＯ^ＴＭ貼付剤として既知のデバイスを含みうる。

電極は反応性電極を含んでも非反応性電極を含んでもよい。反応性電極の例は、米国特許第４，７５２，２８５号明細書に記述される塩化銀のような金属塩若しくは素材から作成されるものである。塩化銀電極は、当業者の知識に基づき製造し得るか、若しくはＩｏｍｅｄから入手可能である。代替の反応性電極は、Ｅｍｐｉから入手可能な電極により例示されるイオン交換樹脂の組合せから作成し得る。非反応性電極の例は、金若しくは白金のような金属、またはＬＥＣＴＲＯ^ＴＭ貼付剤で使用されるもののようなポリマーマトリックス中に分注されたカーボン粒子から作成されるものである。イオントフォレーシスデバイスを皮膚に固定するのに使用される接着剤は、シリコーン若しくはアクリル酸ポリマー由来のもの、またはポリイソブチレンのようなゴム由来のもののような受動経皮送達デバイスで使用される粘着剤を含みうる。それらの記述される第ＥＰＡ ０５４２２９４号明細書のような加圧接着性および伝導性接着剤の組合せもまた使用し得る。

薬物リザーバ中の薬物の濃度は例えば最低約０．１ｍｇ／ｍｌでありうる。薬物リザーバ中の薬物の濃度は例えば約９０ｍｇ／ｍｌを超えないことができる。いくつかの態様において、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一塩酸塩の濃度は、例えば約１０ないし約７５ｍｇ／ｍｌである。他の態様において、その濃度は約２０から約５５ｍｇ／ｍｌまでの範囲にわたる。なお他の態様において、７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一メシル酸塩の濃度は、例えば約１ないし約３０ｍｇ／ｍｌである。他の態様において、その濃度は約５から約１０ｍｇ／ｍｌまでの範囲にわたり得る。

加えて、イオントフォレーシスデバイスの薬物リザーバはさらなる添加物を包含しうる。こうした添加物は、イオントフォレーシスの技術分野で公知かつ慣習的であるものから選ぶことができる。こうした添加物は、例えば抗菌薬、保存剤、抗酸化剤、浸透増強剤および緩衝剤を包含する。

単一の送達時間に送達されうる単位投薬量の一例は量が変動しうる。例えば、一態様における単位投薬量は最低約０．０５ｍｇである。別の態様における単位投薬量は例えば約１００ｍｇを越えないことができる。いくつかの態様における７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその一塩酸塩の単位投薬量は、約０．０５から約６０ｍｇまでの範囲にわたり得る。他の態様において、その濃度は約０．０５から約３０ｍｇまでの範囲にわたり得る。

送達される単位投薬量は、例えば化合物、状態、齢、体重、排泄などを包含する広範な因子の１個若しくはそれ以上に基づき決定しうる。

最低１種の式Ｉの化合物の皮膚を通る送達の流動速度は、例えば１時間あたり最低約５０μｇであり得る。他の態様において、皮膚を通る送達の流動速度は、例えば１時間あたり約４０００μｇを越えないことができる。

本発明のいくつかの態様において、製薬学的化合物のイオントフォレーシス送達方法は、１日２回程度頻繁にでもまたは週１回若しくは月１回程度頻繁でなくてもよい間隔でイオントフォレーシス経皮デバイスを定期的に適用することを包含する、薬物送達処置プロトコルを含んでなる。本明細書で単一処置段階と称されるもので、デバイスを適用し、薬物をイオントフォレーシスで送達し、そしてその後デバイスを除去する。送達される薬物の絶対量は実質的に変動しうるとは言え、単位投薬量は、本明細書で、しかしながら、大小にかかわらず、個々の部位での単一デバイスの適用により単一処置段階の間に送達される薬物の量であると定義される。

単一処置段階の間に、薬物は定常的に若しくは定義された間隔の間、送達されうる。該間隔は例えば約１０分から２４若しくは４８時間までの範囲にわたりうる。いくつかの態様において、昼／夜周期の一部分、例えば夜６、７若しくは８時間の間、送達を省くことが有利でありうる。

薬物の投与の開始に際して、少量の薬物で開始して通常の維持用量まである時間にわたる薬物の直線的若しくは段階的増大を有することが望ましいことができ、この時間は滴定時間ともまた称される。滴定の期間は例えば最低３日若しくは４２日を超えないことができる。滴定の期間は、いくつかの態様において７と２１日の間、およびなお他の態様において約１４日の範囲にわたり得る。本発明のイオントフォレーシス送達方法は、投与される薬物量を、現在の密度の直線的若しくは段階的増大により調節し得るため、薬物投与のこうした直線的若しくは段階的増大に有用でありうる。

いくつかの態様において、イオントフォレーシスデバイスは
（ａ）皮膚に取付可能な経皮送達デバイスであって、該デバイスは、第一の電極および第二の電極、ならびに、第一および第二の電極と電気連絡にある、上で示されたところの式Ｉの化合物および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含むことが可能なリザーバを含んでなり、ならびに
（ｂ）電源を第一および第二の電極に接続するための手段
を含んでなる。

電源は、例えば電池、再充電可能な電池若しくは電源コンセントにより送達される電力のようないかなる適切な電源であってもよい。電源を接続するための手段は、いずれかの適する導線、導管、若しくは電気的エネルギーの運搬体を含みうる。該手段は、例えば、配線、電源アダプタ、電力制御デバイス、電力モニター、または前述の２個若しくはそれ以上の組合せを含みうる。

イオントフォレーシスデバイスは、第ＷＯ ９２／１７２３９号明細書、第ＥＰＡ ０５４７４８２号明細書および米国特許第４，７６４，１６４号明細書（それらの内容全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されるような、なお他の方法および物質を含みうる。

いくつかの態様において、デバイスの輸送面積は最低約１．０ｃｍ^２であり得る。他の態様において、輸送面積は約３０ｃｍ^２を越えないことができる。なお他の態様において、輸送面積は約２から約１５ｃｍ^２まで、そして、なお他の態様において約５から約１０ｃｍ^２までの範囲にわたり得る。

本発明の別の態様において、イオントフォレーシスデバイスの薬物リザーバは空で使用者に供給され、そして、リザーバは、皮膚への該デバイスの適用直前若しくは後に充填される。本態様を使用する場合、該イオントフォレーシスデバイスは、その塩若しくはプロドラッグを包含する上で定義されたところの一般式Ｉの化合物、またはそれらの２種若しくはそれ以上の組成物、および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含有する１個若しくはそれ以上のカートリッジと組み合わせられる。イオントフォレーシスデバイスおよび１個若しくはそれ以上のカートリッジのこの組合せをスターターキットと定義しうる。１個のキット中のカートリッジの数は、例えば７から９１個まで、および他の態様において１４から２８個までの範囲にわたり得る。化合物および任意の電解質は、固体の結晶、無定形、若しくは凍結乾燥した物質（この物質はイオントフォレーシスデバイスの
リザーバの充填前に水に溶解しなければならない）の形態であっても、または使用の準備ができている溶液の形態にあってもよい。該イオントフォレーシスデバイスは、例えば３〜４８時間ごと、若しくは例えば２４時間ごとに１回、新鮮な溶液を補充しうる。別の態様において、例えば、イオントフォレーシスデバイスが適正に作動する限りは１回以上の処置段階に意図されるキットは、その塩若しくはプロドラッグを包含する上で定義されたところの一般式Ｉの化合物若しくはそれらの組成物を含んでなるカートリッジの１個若しくはそれ以上のみを含有し、そして場合によっては製薬学的に許容され得る電解質が存在しうる。

本明細書で使用されるところの値を修飾する場合の「約」という用語は、当業者により理解されるであろうその値に固有の変動性を示す。例えば、「約」は、有意の数字、丸め誤差などが、その数の開示の範囲内にある引用された数字についてのある範囲の値を提供することを示す。

以下の実施例は、本発明をより詳細にさらに具体的に説明することのみを意図しており、そして、従って、これらの実施例は本発明の範囲をいかなる方法でも制限すると思われない。

全般的方法。
ヒト角質層の単離
ヒト角質層（ＨＳＣ）は採皮刀で切開した（ｄｅｒｍａｔｏｍｅｄ）健康なヒト皮膚から調製した。ヒト皮膚（腹部若しくは乳房）の外科的除去後２４時間以内に残余の皮下脂肪を除去した。汚染する皮下脂肪の妨害を回避するため、７０％エタノールに浸積したティッシュペーパーで皮膚表面を慎重に拭った。皮膚を、Ｐａｄｇｅｔｔ電気採皮刀型式Ｂ（米国カンサスシティ）を使用して約３００μｍの厚さに切開した。それをその後、ＰＢＳ中０．１％トリプシンの溶液に浸積したＷｈａｔｍａｎ紙上を皮膚側にして４℃で一夜、およびその後３７℃で１時間インキュベートした。その後、ＨＳＣを下の表皮および真皮層から剥離した。ＰＢＳ、ｐＨ７．４中０．１％トリプシン阻害剤溶液中にＨＳＣを浸積することにより、残存トリプシン活性を阻害した。ＨＳＣを水で数回洗浄し、そして脂質の酸化を阻害するためにＮ_２環境でシリカゲルを含有するデシケーター中で保存した。

無毛ラット皮膚の単離
無毛ラットを、こうした使用のため設計された曝露チャンバーを使用する二酸化炭素の吸入により実験開始の３０分前に安楽死させた。腹部からの皮膚を慎重に取り出して、筋若しくは脂肪が皮膚に付着していないことを確認した。皮膚をその後、Ｆｒａｎｚ拡散セット（Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ、ＰｅｒｍＧｅａｒ、米国）に合うように小さな方形に切断し、そして、マウントするまで０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液に入れた。

有効成分の合成
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン塩酸塩は、第ＷＯ００／２９３９７号明細書およびＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００１、２６、１２８−３２に記述されるとおり合成した。７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンメシル酸塩は、第ＷＯ０１／８５７２５号および同第ＷＯ０２／０６６４４９号明細書に記述されるとおり合成した。

イオントフォレーシス実験における溶液
ＨＣｌ塩としての７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを１０ｍＭクエン酸ナトリウム溶液に溶解した。ｐＨを１０ｍＭクエン酸でｐＨ５．５に調節した。

メシル酸塩としての７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液に溶解した。ｐＨはｏ−リン酸を使用してｐＨ４．０に調節した。

７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを用いるイオントフォレーシス実験
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを用いるイオントフォレーシス実験を、定電流を提供するための９チャンネルコンピュータ制御電源（オランダ・ライデン大学ゴルレウス研究所電子工学部（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｇｏｒｌａｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））を使用して実施した。あるいは、英国Ｍｏｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの商業的な入手可能な電源ＰＣＴ−ＭＫ１を使用し得る。銀板電極を陽極として（例えば９９．９９％超純粋な銀箔、１．０ｍｍ厚（Ａｒｄｒｉｃｈ物品番号３６，９４３−８）、５ｃｍ長、３ｍｍ幅）、また、銀／塩化銀電極（溶融塩化銀粉末（９９．９９９％超純粋、Ａｒｄｒｉｃｈ物品番号２０，４３８−２）中の垂直電極軸に対し直角で小突起（およそ３ｍｍ）を生じさせるため先端で曲げた銀ワイヤ（９９．９９％超純粋、φ１．０ｍｍ（Ａｌｄｒｉｃｈ物品番号２６，５５９−４）を反復して（２若しくは３回）浸積することにより製造した）を陰極として使用した。（あるいは、銀板および銀／塩化銀電極は、Ａｊａｙ Ｋ．Ｂａｎｇａ、Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｒａｎｓｌｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．、英国ロンドン、１９９８、ＩＳＢＮ ０−７４８４−０６８７−５の第３．４．３．章に従って製造し得るか、若しくはＩｏｍｅｄのような商業的供給元から購入し得る。）

全部の拡散実験は、室温で拡散小室を通る３チャンバー連続流を使用して、０．５ｍＡ／ｃｍ^２の定電流密度で実施した。拡散の設定は、１個の蠕動ポンプ、１個のフラクションコレクターおよび８個の拡散小室よりなった（拡散小室については図４を参照されたい）。角質層を全拡散試験に使用した。ヒト角質層は、小室にマウントする前にＰＢＳ ｐＨ７．４中で２時間水和した。２片の角質層を、尖端側が陽極および陰極区画に面して、陽極とアクセプター側の間、およびアクセプターと陰極側の間に置いた。透析膜（カットオフ５，０００Ｄ）を角質層の支持膜として使用した。パラフィルムの輪を、区画間の緊密な接続を作成するために追加した。アクセプターチャンバーの温度は３７℃であった。アクセプターチャンバーを通るＰＢＳの流れを、実験の間、各小室についてほぼ一定、すなわち１時間あたり６〜８ｍｌに保った。６時間の受動拡散後に電流をオンに切り替えた。電流をｔ＝１５時間でオフに切り替えた。別の５時間の間（イオントフォレーシス後時間）、イオントフォレーシス後の受動拡散を実施した。イオントフォレーシス中の電流密度は０．５ｍＡ／ｃｍ^２であった。角質層シートの全抵抗を、２個の付加的な銀電極を用いて、実験の間にモニターした。非常に低い抵抗は小室中の角質層の漏出を示す。これが観察された場合は得られた拡散データを廃棄した。全条件を最低３回反復した。各条件に使用した皮膚ドナーの数は最低３であった。

７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを用いるイオントフォレーシス実験。
７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを用いるイオントフォレーシス実験は、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ ２４００ ｓｏｕｒｃｅ ｍｅｔｅｒに取り付けた、垂直Ｆｒａｎｚ拡散小室（Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ、ＰｅｒｍｅＧｅａｒ、米国）を使用して実施し、そして電流はマルチメーターを使用してモニターした。小室のドナー半分（ｄｏｎｏｒ ｈａｌｆ）を室温（２５℃）に曝露した一方、レセプター半分（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈａｌｆ）は３７℃に維持した。レセプター区画を継続的に攪拌した。新たに摘出した無毛ラット皮膚を、シンク条件を維持し得る適するレセプター媒体でレセプター区画を満たした後に、垂直拡散小室にマウント
した。レセプター媒体は、シンク条件を維持し得るように、薬物を含まないドナー溶液と同一組成を有した。製剤をドナー区画に入れた。銀ワイヤをドナー中で陽極として使用し、そして銀／塩化銀ワイヤをレセプター中で陰極として使用した。定電流電源を使用して電流を３時間適用した。しかしながら、高められた送達が電流を終了させる際に停止することができるかどうかを見るために、サンプリングを２４時間まで継続した。サンプルは予め決められた時間間隔でレセプターから採取し、そして下述されるとおりＨＰＬＣにより分析した。サンプルを新鮮なレセプター媒体で置換し、そして計算でこれを考慮に入れた。

ＨＰＬＣ分析
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンは、ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣを使用して分析した（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、オランダ・エテンルール）。Ｃｈｒｏｍｓｅｐ ＳＳカラムを３０℃に温度自動調節して（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ）使用した（２５０×３ｍｍ Ｌ＊Ｉ．Ｄ．）。移動相はアセトニトリル／メタノール／ｐＨ５．６の０．７ｇ／ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（１２／６／８２ ｖ／ｖ）より成り、そして０．５ｍｌ／分で使用した。検出波長は２１５ｎｍであった。化合物の酸化若しくは分解産物は、サンプル溶液のクロマトグラム中で観察されなかった。

７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンは、ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣを使用して分析した（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅデバイス）。Ｃｈｒｏｍｓｅｐ ＳＳカラムを、５μｍの粒子径を用いて４０℃に温度自動調節して使用した（１５０×３ｍｍ Ｌ＊Ｉ．Ｄ．）。移動相は、４６０ｍｌの水中１．５４ｇの酢酸アンモニウム（酢酸を使用してｐＨを４．６に調節した）および５４０ｍｌのメタノールを使用して作成しかつ脱気した。流速は０．５ｍｌ／分であった。検出波長は２４３ｎｍであった。注入容量は１０μｌであった。

変動する有効成分濃度を伴う７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩のイオントフォレーシス
クエン酸緩衝液中７５ｍｇ／ｍｌの７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩の溶液を調製した（これは、ｐＨ５．５のクエン酸緩衝液中での７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩の最大溶解度の８５％である）。この溶液から、クエン酸緩衝液、ｐＨ５．５でさらなる希釈を行った。試験した濃度は：２０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌおよび７５ｍｇ／ｍｌであった。

図１で観察され得るとおり、電流をオンに切り替えた後に、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れの大幅な増大が存在する。イオントフォレーシス時間中に、観察された７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れは極めて大きかった。イオントフォレーシス時間中の平均輸送は、２０、３５、５５、７５ｍｇ／ｍｌのドナー濃度についてそれぞれ３９４±２６、３８３±４２、４５９±５９、４１８±３１μｇ／ｈｒ／ｃｍ^２であった。一元配置ＡＮＯＶＡにより検定されたように、これらの値の間に有意差は存在しなかった（全群間のｐ値＞０．０５）。

ドナー溶液のｐＨは、実験の間に０．２ｐＨ単位以上変化しなかった。

変動する活性電解質濃度を伴う７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベ
ンゾキサゾロン一塩酸塩のイオントフォレーシス
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩を１０ｍＭクエン酸ナトリウム溶液に溶解した。ｐＨを１０ｍＭクエン酸でｐＨ５．５に調節した。塩化ナトリウムを添加して０、２若しくは４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌの溶液をもたらした。７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩の濃度を一定すなわち３５ｍｇ／ｍｌに保った。４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌで、選択した７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩濃度は最大溶解度の８０％である。７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩の溶解度は、ＮａＣｌ濃度を低下させるとともに増大する。

図２は、電流をオンに切り替えた後に、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れの大幅な増大が存在することを具体的に説明する。イオントフォレーシス時間中に観察された７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れは極めて大きかった。イオントフォレーシス時間中の平均輸送は、塩化ナトリウム濃度０、２、４ｍｇ／ｍｌについてそれぞれ４７１±６５、３７７±３７および４２４±５０μｇ／ｈｒ／ｃｍ^２（平均±標準誤差）であった。一元配置ＡＮＯＶＡにより検定されたように、これらの値の間に有意差は存在しなかった（全群間のｐ値＞０．０５）。ドナー溶液のｐＨは、実験の間に０．２ｐＨ単位以上変化しなかった。

電流をオンおよびオフに切り替える間の強い増大および減少は、輸送の大きな変動がイオントフォレーシスにより達成され得ることを示す。

４ｇ／ｌのＮａＣｌの存在下での変動する有効成分濃度を伴う７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩のイオントフォレーシス
クエン酸緩衝液中５５ｍｇ／ｍｌの７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩の溶液を調製した（これは、４ｇ／ｌのＮａＣｌの存在下でのｐＨ５．５のクエン酸緩衝液中での７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩の最大溶解度の８５％である）。この溶液から、クエン酸緩衝液、ｐＨ５．５でさらなる希釈を行った。試験した濃度は：２０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌであり、そして４ｇ／ｌの濃度を生じる量でＮａＣｌを添加した。

図３は、ＮａＣｌの存在下で、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩のイオントフォレーシスの流れがその濃度の流れにわずかに依存したことを示す。該流れは、２０、３５および５５ｍｇ／ｍｌのドナー濃度についてそれぞれ４０９±４７、４６７±７４および５８０±８７μｇ／ｈｒ／ｃｍ^２であった（平均±標準誤差）。しかしながら、該傾向は、一元配置ＡＮＯＶＡにより検定されたように、統計学的に有意でないようであった（全群間のｐ値＞０．０５）。

ドナー溶液のｐＨは、実験の間に０．２ｐＨ単位以上変化しなかった。

３０ｍＭ ＮａＣｌの存在下で変動する有効成分濃度を伴う７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンのイオントフォレーシス
リン酸緩衝液中１０ｇ／ｍｌの７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンメシル酸塩の溶液を調製した（これは、３０ｍＭのＮａＣｌの存在下のｐＨ４．０のリン酸緩衝液中の７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一塩酸塩のほぼ最大溶解度である）。この溶液から、リン酸緩衝液ｐＨ
４．０でさらなる希釈を行った。試験した濃度は：１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌおよび１０ｍｇ／ｍｌであり、そして３０ｍＭの濃度を生じる量でＮａＣｌを添加した。

図４は、有効成分濃度の１ｍｇ／ｍｌから５ｍｇ／ｍｌまでの増大でイオントフォレーシスの流れの増大が存在すること、および、有効成分濃度の１０ｍｇ／ｍｌへのさらなる増大でイオントフォレーシスの流れの増大が存在しないことを示す。

３０ｍＭのＮａＣｌの存在下で５ｍｇ／ｍｌの濃度、変動する電流密度の７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンのイオントフォレーシス
実施例５で調製したところのリン酸緩衝液中５ｇ／ｍｌの７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンメシル酸塩の溶液を使用して、電流密度の影響を試験した。流れを０、０．１、０．３および０．５ｍＡの電流密度で測定した。図５は、イオントフォレーシスが７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの浸透を受動送達に比較してかなり高めることを示す。さらに、流れと電流密度の間に直線関係が存在することが示される。

時間に対する有効成分濃度の関数としての、ヒト角質層を横断する７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れをプロットする。 時間に対する電解質濃度の関数としての、ヒト角質層を横断する７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れをプロットする。 ４ｇ／ｌのＮａＣｌの存在下での時間に対する有効成分の濃度の関数としての、ヒト角質層を横断する７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンの流れをプロットする。 ３０ミリモル濃度（ｍＭ）のＮａＣｌの存在下での時間に対する有効成分の濃度の関数としての、無毛ラット皮膚を横断する７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンメシル酸塩の流れをプロットする。 ３０ｍＭのＮａＣｌの存在下での電流密度の関数としての、無毛ラット皮膚を横断する７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンメシル酸塩の流れをプロットする。 ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンを用いる試験に使用したイオントフォレーシスの構成の図解を描く。

Claims (30)

1. パーキンソン病および下肢静止不能症候群の処置のためのイオントフォレーシスデバイスの製造のための、一般式
   式中、Ｒは
   メチル、エチル、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されているエチル、または
   １個若しくはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されてもよいシクロ−（Ｃ_３−７）−アルキルメチル、または
   同一若しくは異なりかつ、
   ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_１−３−アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フラニルおよびチエニルから独立に選ばれる置換基であって、かつ、前記置換基フェニル、フラニルおよびチエニルは、同一若しくは異なりかつ
   ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニルおよびジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル
   から選ばれる１〜３個の部分で場合によって置換されていてもよい、置換基、１個若しくはそれ以上により場合によって置換されていてもよいベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチル
   である
   の最低１種の化合物、
   ならびにその製薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグ、若しくは前述のいずれかの混合物、ならびに、場合によって製薬学的に許容され得る電解質の使用。
2. Ｒが、
   メチル、エチル、１個若しくはそれ以上のフッ素原子で置換されているエチル、または１個若しくはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよいシクロ−（Ｃ_３−７）−アルキルメチル、またはベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル若しくは４−ピリジルメチル基［それらの基は、同一若しくは異なりかつ
   ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_１−３−アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_１−３−アルキルスルホニルアミノ
   から独立に選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい］
   である、請求項１に記載の使用。
3. 前記イオントフォレーシスデバイスが、式Ｉの化合物若しくはその組成物および場合によって製薬学的に許容され得る電解質を含有するリザーバを有する、請求項１若しくは２
   に記載の使用。
4. 式Ｉの化合物および任意の電解質が、水性溶液若しくはゲルよりなるベヒクル若しくは担体に溶解されている、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
5. イオントフォレーシスデバイスが、イオントフォレーシスによる経皮投与のために適用される場合にベヒクル若しくは担体を皮膚から分離する膜をさらに含有する、請求項３若しくは４に記載の使用。
6. イオントフォレーシスデバイスが、イオントフォレーシスによる経皮投与の電流適用段階の間に定電流を送達することが可能であることを特徴とする、請求項１〜５に記載の使用。
7. イオントフォレーシスデバイスが、イオントフォレーシスによる経皮投与の電流適用段階の間に変動する電流を送達することが可能であることを特徴とする、請求項１〜５に記載の使用。
8. イオントフォレーシスデバイスが、イオントフォレーシスによる経皮投与の電流適用段階の間に増大する電流を送達することが可能であることを特徴とする、請求項６若しくは７に記載の使用。
9. イオントフォレーシスデバイスが、約０．００１から約１．０ｍＡ／ｃｍ^２までのレベルの電流密度を送達することが可能であることを特徴とする、請求項１〜７に記載の使用。
10. イオントフォレーシスデバイスが、１時間あたり５０μｇと４０００μｇの間の式Ｉの化合物の皮膚を通る流動速度を送達することが可能であることを特徴とする、請求項１〜７に記載の使用。
11. 溶液中の化合物濃度が０．１ないし９０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１０に記載の使用。
12. 溶液のｐＨが３．０と７．５の間である、請求項１〜１１に記載の使用。
13. イオントフォレーシスデバイスが、送達段階の間に、皮膚を通して約０．０５ｍｇないし約１００ｍｇの式Ｉの化合物の単位投薬量を送達することが可能であることを特徴とする、請求項１〜１２に記載の使用。
14. イオントフォレーシスデバイスが、約１０分ないし約４８時間にわたり単位投薬量を送達することが可能であることを特徴とする、請求項１〜１３に記載の使用。
15. 式Ｉの化合物が、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン）若しくはその製薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜１４に記載の使用。
16. 式Ｉの化合物が、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン）一塩酸塩である、請求項１５に記載の使用。
17. 式Ｉの化合物が、７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその製薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜１４に記載の使用。
18. 式Ｉの化合物が７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン一メシル酸塩である、請求項１７に記載の使用。
19. （ａ）皮膚に取付可能な経皮送達デバイスであって、該デバイスは第一の電極および第二の電極、ならびに第一および第二の電極と電気連絡にある、一般式Ｉの化合物若しくはその組成物および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質を含有するリザーバを包含し、ならびに（ｂ）電源を該第一および第二の電極に接続するための手段、ならびに（ｃ）場合によってはリザーバを閉鎖する膜を含んでなる、皮膚を通る化合物の送達のためのイオントフォレーシスデバイス。
20. 化合物が、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその製薬学的に許容され得る塩である、請求項１９に記載のイオントフォレーシスデバイス。
21. 化合物が、７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその製薬学的に許容され得る塩である、請求項２０に記載のイオントフォレーシスデバイス。
22. リザーバが、約３．５から約７．５までの範囲にわたるｐＨを有する溶液中に、製薬学的に許容され得る電解質および一般式Ｉの化合物若しくはその組成物を含有する、請求項１９〜２１に記載のイオントフォレーシスデバイス。
23. 一般式Ｉの化合物若しくはその組成物が、約０．１ないし約９０ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液中でリザーバ中に存在する、請求項１９〜２２に記載のイオントフォレーシスデバイス。
24. 請求項１若しくは２に記載の一般式Ｉの化合物および場合によっては製薬学的に許容され得る電解質の送達のためのイオントフォレーシスデバイスを充填若しくは補充することが可能なカートリッジ。
25. 約３．５から約７．５までの範囲にわたるｐＨを有する溶液中に、製薬学的に許容され得る電解質および一般式Ｉの化合物若しくはその組成物を含んでなる、請求項２４に記載のカートリッジ。
26. 約０．１ないし約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶液中に一般式Ｉの化合物若しくは組成物を含んでなる、請求項２４〜２５に記載のカートリッジ。
27. 化合物が、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその製薬学的に許容され得る塩である、請求項２４〜２６に記載のカートリッジ。
28. 化合物が、７−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン若しくはその製薬学的に許容され得る塩である、請求項２４〜２６に記載のカートリッジ。
29. （１）（ａ）皮膚に取付可能な経皮送達デバイスであって、該デバイスは第一の電極および第二の電極、ならびに有効成分の組成物を含有することが可能なリザーバを包含し、ならびに（ｂ）電源を該第一および第二の電極に接続するための手段、ならびに（ｃ）場合によっては輸送、貯蔵および／若しくは適用の間にリザーバを閉鎖する膜を含んでなる、皮膚を通る化合物の送達のためのイオントフォレーシスデバイス
    （２）請求項２４〜２８に記載の１個若しくはそれ以上のカートリッジ
    を含んでなるキット。
30. 請求項２４〜２８に記載の１個若しくはそれ以上のカートリッジを含んでなるキット。