FR2734728A1 - Dispositif pour l'administration de fentanyl ou de sufentanil par electrotransport transdermique - Google Patents

Abstract

L'invention fournit un système perfectionné d'administration de médicament par électrotransport pour des médicaments analgésiques, plus précisément le fentanyl et le sufentanil. Le fentanyl/sufentanil est présent sous la forme d'un sel hydrosoluble (par exemple son chlorhydrate), dispersé dans une formule hydrogel pour l'utilisation dans un dispositif d'électrotransport (10). La concentration du fentanyl/sufentanil dans la solution du réservoir donneur (26) est maintenue au-dessus d'une concentration minimale prédéterminée, de sorte que le flux de fentanyl/sufentanil par électrotransport transdermique est maintenu indépendant de la concentration du fentanyl/sufentanil en solution.

Description

L'invention se rapporte d'une façon générale à un mode perfectionné d'administration de médicaments par électrotransport. L'invention se rapporte spécialement à un dispositif, une composition et un procédé pour assurer une administration améliorée de médicaments analgésiques, particulièrement du fentanyl et des analogues du fentanyl.

L'administration transdermique de médicaments, par diffusion au travers de l'épiderme, apporte des améliorations comparativement aux procédés d'administration plus traditionnels tels que l'injection sous-cutanée et l'administration orale. L'administration transdermique des médicaments évite l'effet de premier passage hépatique qu'on observe dans le cas de l'administration orale des médicaments. L'administration transdermique des médicaments élimine aussi l'inconfort lié aux injections sous-cutanées. En outre, l'administration transdermique peut assurer des concentrations du médicament dans le flux sanguin du patient qui sont plus uniformes dans le temps grâce aux profils d'administration contrôlés prolongés de certains types de dispositifs d'administration transdermique.

L'expression "administration transdermique" couvre, en gros, l'administration d'un agent à travers une surface du corps telle que la peau, les muqueuses ou les ongles d'un animal.

La peau joue le rôle d'une barrière primaire qui s'oppose à la pénétration transdermique de matières dans le corps et représente la résistance majeure du corps à l'administration transdermique d'agents thérapeutiques tels que les médicaments. Jusqu'à ce jour, les efforts ont été focalisés sur la réduction de la résistance physique ou le renforcement de la perméabilité de la peau vis-à-vis de l'administration des médicaments par diffusion passive.

On a tenté d'appliquer divers procédés pour élever la vitesse du flux transdermique des médicaments, le plus notable consistant à utiliser des renforçateurs chimiques de flux.

D'autres approches en vue d'augmenter les vitesses d'administration transdermique des médicaments comprennent l'utilisation d'autres sources d'énergie telles que l'énergie électrique et l'énergie ultra-sonore.

L'administration transdermique assistée par l'électricité est aussi appelée électrotransport. Le terme "électrotransport", tel qu'il est utilisé ici, se rapporte de façon générale à l'administration d'un agent (par exemple un médicament) à travers une membrane telle que la peau, une membrane muqueuse ou les ongles.

L'administration est induite ou assistée par l'application d'un potentiel électrique. Par exemple, un agent thérapeutique bénéfique peut être introduit dans la circulation systèmique d'un corps humain par administration par électrotransport à travers la peau. Un procédé d'électrotransport largement utilisé, l'électromigration (également appelée ionophorèse) comporte le transport induit électriquement d'ions chargés. Un autre type d'électrotransport, l'électro- osmose comporte l'écoulement d'un liquide, lequel liquide contient l'agent à administrer, sous l'influence d'un champ électrique. Encore un autre type de procédé d'électrotransport, ltélectroporation, comporte la formation de pores existant transitoirement dans une membrane biologique par application d'un champ électrique.

Un agent peut être administré à travers les pores, soit passivement (c'est-à-dire sans assistance électrique), soit activement (c'est-à-dire sous l'influence d'un potentiel électrique) . Toutefois, dans tout procédé d'électrotransport donné, plus d'un de ces processus, y compris au moins une certaine diffusion "passive", peuvent se produire simultanément dans une certaine mesure. En conséquence, le terme "électrotransport", tel qu'il est utilisé ici, devrait recevoir son interprétation la plus large possible, de sorte qu'il couvre le transport induit ou renforcé électriquement d'au moins un agent, qui peut être chargé ou non chargé ou d'un mélange des deux, quel que soit le ou les mécanisme(s) spécifique(s) par lequel ou lesquels l'agent est réellement transporté.

Les dispositifs d'électrotransport utilisent au moins deux électrodes qui sont en contact électrique avec une partie de la peau, des ongles, d'une membrane muqueuse ou d'une autre surface du corps. Une électrode, habituellement appelée l'électrode "donneuse", est l'électrode à partir de laquelle l'agent est administré dans le corps. L'autre électrode, typiquement appelée la "contre-électrode" sert à refermer le circuit électrique à travers le corps. Par exemple, si l'agent à administrer est chargé positivement, c'est-à-dire qu'il constitue un cation, l'anode est l'électrode donneuse, tandis que la cathode est la contre-électrode qui sert à fermer le circuit. En variante, si un agent est chargé négativement, c'est-à-dire qu'il constitue un anion, la cathode est l'électrode donneuse et l'anode est la contre-électrode.

En outre, l'anode et la cathode peuvent être considérées toutes deux comme des électrodes donneuses s'il s'agit d'administrer des ions d'agent aussi bien anioniques que cationiques, ou si l'on a à administrer des agents dissous non chargés.

De plus, les systèmes d'administration par électrotransport exigent généralement au moins un réservoir ou une source de l'agent à administrer au corps.

Des exemples de tels réservoirs donneurs comprennent une poche ou cavité, une éponge ou un tampon poreux, et un polymère hydrophile ou une matrice formée d'un gel. Ces réservoirs donneurs sont connectés électriquement à l'anode ou à la cathode et à la surface du corps, et ils sont positionnés entre l'anode ou la cathode et la surface du corps, de façon à former une source fixe ou renouvelable d'un ou de plusieurs agents ou médicaments.

Les dispositifs d'électrotransport ont aussi une source d'énergie électrique telle qu'une ou plusieurs piles.

Typiquement, à tout moment, un pôle de la source d'énergie est connecté électriquement à l'électrode donneuse, tandis que le pôle opposé est connecté électriquement à la contre-électrode. Etant donné qu'il a été démontré que la vitesse d'administration de médicaments par électrotransport est approximativement proportionnelle à l'intensité électrique appliquée par le dispositif, de nombreux dispositifs d'électrotransport ont typiquement un contrôleur électrique qui commande la tension et/ou l'intensité appliquée à travers les électrodes, réglant ainsi la vitesse d'administration du médicament. Ces circuits de commande utilisent une diversité de composants électriques pour commander l'amplitude, la polarité, le minutage, la forme d'onde, etc, de l'intensité et/ou de la tension électrique fournie par la source d'alimentation.

Voir, par exemple, le brevet U.S. 5 047 007 au nom de
McNichols et al.

Jusqu'à présent, on utilise généralement des dispositifs du commerce pour l'administration de médicaments par électrotransport (par exemple le Phoresor, vendu par Iomed, Inc de Salt City, UT, E.U.A. : le système d'ionophorèse de Dupel vendu par Empi, de St. Paul, MN
(E.U.A.) ; l'inducteur de transpiration de Webster, modèle 3600, vendu par Wescor, Inc de Logan, UT (E.U.A.) qui utilisent généralement une unité d'alimentation électrique de table et une paire d'électrodes de contact avec la peau. L'électrode donneuse contient une solution de médicament, tandis que la contre-électrode contient une solution d'un sel électrolyte biocompatible. La source d'énergie possède des commandes électriques servant à régler la valeur du courant électrique appliqué à travers les électrodes.Les électrodes "satellites" sont connectées à l'unité de source d'alimentation électrique par des fils ou câbles conducteurs de l'électricité de grande longueur (par exemple 1 à 2 mètres). Les connexions par fils sont sujettes à se déconnecter et limitent les mouvements et la mobilité du patient. Les fils s'étendant entre les électrodes et les commandes peuvent eux aussi être gênants ou inconfortables pour le patient. D'autres exemples d'unités d'alimentation électrique de table qui utilisent des ensembles d'électrodes "satellites" sont décrits dans le brevet U.S. 4 141 359 au nom Jacobsen et al., (voir Figures 3 et 4) ; le brevet U.S. 5 006 108 au nom de LaPrade (voir Figure 9) ; et le brevet U.S. 5 254 081 au nom de Maurer et al.

Plus récemment, on a proposé de petits dispositifs d'administration par électrotransport autonomes, destinés à être portés sur la peau, quelquefois de façon discrète sous les vêtements, pendant des périodes de temps prolongées. De tels petits dispositifs d'administration par électrotransport autonomes sont décrits, par exemple, dans le brevet U.S. 5 224 927 au nom de Tapper, le brevet
U.S. 5 224 928 au nom de Sibalis et al. et le brevet U.S.

5 246 418 au nom de Haynes et al.

Il a été récemment fait des suggestions consistant à utiliser des dispositifs d'électrotransport possédant un contrôleur réutilisable qui est adapté pour être utilisé avec des unités contenant des médicaments multiples.

Lorsque le médicament est épuisé, on déconnecte simplement les unités contenant les médicaments du contrôleur et, ensuite, on connecte au contrôleur une unité neuve contenant du médicament. De cette façon, les composants matériels, relativement plus coûteux, du dispositif (par exemple les piles, les DEL, le matériel des circuits, etc) peuvent être contenus dans le contrôleur réutilisable, tandis que les matrices du réservoir donneur et du contreréservoir, qui sont relativement moins coûteux, peuvent être contenus dans l'unité récipient de médicament, à usage unique/jetable, ce qui abaisse le coût global de l'administration de médicament par électrotransport.Des exemples de dispositifs d'électrotransport comprenant un contrôleur réutilisable, connecté de façon amovible à une unité récipient de médicaments, sont décrits dans le brevet U.S. 5 320 597, au nom de Sage Jr. et al ; le brevet U.S. 5 358 483 au nom de Sibalis, le brevet U.S. 5 135 479 au nom de Sibalis et al (Figure 12) et la demande de brevet GB 2 239 803 au nom de Devane et al.

Dans un nouveau développement des dispositifs d'électrotransport, les hydrogels ont reçu un accueil particulièrement favorable pour l'utilisation en tant que matrices réservoirs pour le médicament et l'électrolyte, en partie en raison du fait que l'eau représente le solvant liquide préféré pour l'utilisation dans l'administration de médicaments par électrotransport, grâce à son excellente biocompatibilité, comparativement à d'autres solvants liquides tels que les alcools et glycols. Les hydrogels ont une haute teneur en eau d'équilibre et peuvent absorber l'eau rapidement. En outre, les hydrogels ont tendance à avoir une bonne biocompatibilité avec la peau et les membranes muqueuses.

Il est particulièrement intéressant, dans l'administration transdermique, d'administrer des médicaments analgésiques pour le soulagement des douleurs modérées à sévères. Le réglage de la vitesse et de la durée de l'administration de médicaments est particulièrement important pour l'administration transdermique des médicaments analgésiques, afin d'éviter le risque potentiel de surdosage et l'inconfort lié à un dosage insuffisant.

Une classe d'analgésiques qui a trouvé application dans la voie de l'administration transdermique est représentée par les opiacés synthétiques, un groupe de 4aniline pipéridines. Les opiacés synthétiques, par exemple le fentanyl et certains de ses dérivés tels que le sufentanil, sont particulièrement bien appropriés pour l'administration transdermique. Ces opiacés synthétiques sont caractérisés par leur déclenchement rapide de l'analgésie, leur haute puissance et leur brève durée d'action. Ils sont estimés être respectivement de 80 et 800 fois plus puissants que la morphine. Ces médicaments sont des bases faibles, plus précisément des amines, dont la fraction majeure est cationique dans les milieux acides.

Dans une étude in vivo effectuée pour déterminer la concentration dans le plasma, Thysman et Preat (Anesth, analg. 77 (1993) pages 61 à 66) ont comparé la simple diffusion de fentanyl et de sufentanil à l'administration par électrotransport transdermique dans un tampon citrate à pH 5. La simple diffusion n'a produit aucune concentration détectable dans le plasma. Les niveaux dans le plasma qui ont pu être atteints dépendaient du flux maximum du médicament qui peut traverser la peau et des propriétés pharmacocinétiques du médicament, telles que l'élimination ("clearance") et le volume de distribution.

I1 a été indiqué que l'administration par électrotransport avait un temps de retard (c'est-à-dire le temps nécessaire pour atteindre des niveaux de pointe dans le plasma) notablement réduit, comparativement aux timbres transdermiques passifs (1,5 h contre 14 h). Les conclusions des chercheurs ont été que l'électrotransport de ces médicaments analgésiques peut assurer un contrôle plus rapide de la douleur que les timbres classiques, et qu'une libération pulsée du médicament (obtenue en agissant sur le courant électrique) était comparable à l'administration constante des timbres classiques. Voir aussi, par exemple, Thysman et al, Int. J. Pharma., 101 (1994) pages 105 à 113 ; V. Préat et al. Int. J. Pharm., 96 (1993) pages 189 à 196 (sufentanil) ; Gourlav et al.

Pain, 37 (1989) pages 193 à 202 (fentanyl) ; Sebel et al.

Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pages 529 à 531 (fentanyl et sufentanil). L'administration transdermique passive, c'est-à-dire par diffusion et l'administration assistée par l'électricité de médicaments analgésiques narcotiques, tels que le fentanyl, pour induire une analgésie, ont aussi été toutes deux décrites dans la littérature des brevets. Voir, par exemple, le brevet U.S.

4 588 580 au nom de Gale et al. et le brevet U.S. 5 232 438 au nom de Theeuwes et al.

Au cours de ces dernières années, le traitement des douleurs post-opératoires s'est orienté vers des systèmes d'administration autres que l'administration par électrotransport. On a consacré une attention particulière à des dispositifs et systèmes qui permettent au patient, dans des limites prédéterminées, de régler la quantité d'analgésique qu'il reçoit. L'expérience dont on dispose pour ces deux types de dispositifs est généralement que le réglage de l'administration d'analgésique par le patient s 'est traduit par une administration de moins d'analgésique au patient que si on lui avait administré le dosage prescrit par un médecin. L'analgésie autoadministrée, ou auto-administration réglée par le patient est connue sous la désignation (qui sera utilisée dans le présent mémoire) d'analgésie contrôlée par le patient (ACP).

Les dispositifs ACP connus sont typiquement des pompes électromécaniques qui exigent des sources d'alimentation électrique de grande capacité, par exemple une source de courant alternatif ou des paquets de piles multiples de grande capacité, qui sont volumineux. Du fait de leur grand volume et de leur complexité, les dispositifs ACP qu'on trouve dans le commerce exigent généralement que le patient soit maintenu au lit ou dans un autre endroit essentiellement fixe. Les dispositifs ACP connus délivrent du médicament au patient au moyen d'une tubulure intraveineuse ou d'un cathéter qui doit être inséré dans la veine, l'artère ou un autre organe envisagé, par un technicien médical qualifié. Cette technique exige que la barrière de la peau soit rompue pour administrer l'analgésique. (Voir, brevet U.S. 5 232 448 au nom de Zdeb).Il en résulte que, telle qu'elle est pratiquée à l'aide des dispositifs ACP disponibles dans le commerce, l'ACP exige la présence de techniciens médicaux hautement qualifiés pour déclencher et superviser le fonctionnement du dispositif ACP, avec le risque d'infection qui y est lié. En outre, les dispositifs ACP disponibles dans le commerce sont eux-mêmes relativement douloureux à utiliser, en raison de leur accès percutané
(c'est-à-dire intraveineux ou sous-cutané).

La technique a peu progressé sur la voie des dispositifs d'électrotransport transdermique qui peut concurrencer les ACP classiques en termes de quantité de médicament administrée pour obtenir une analgésie adéquate et d'une façon commandée par le patient. Par ailleurs, on a fait peu de progrès pour fournir une formule d'hydrogel pour l'électrotransport d'analgésiques, en particulier, pour l'administration de fentanyl par électrotransport transdermique, qui possède une stabilité à long terme et des caractéristiques de performances comparables aux pompes électromécaniques commandées par le patient, par exemple pour l'administration intra-veineuse d'analgésique.Il y a une demande pour présenter une formule d'analgésique dans un dispositif approprié pour tirer avantage de la commodité de l'administration par électrotransport dans un dispositif commandé par le patient, de petites dimensions et autonome.

La présente invention a pour objet un dispositif pour l'administration améliorée par électrotransport transdermique de fentanyl et d'analogues du fentanyl, en particulier du sufentanil.

Plus précisément, l'invention a pour objet un dispositif d'électrotransport destiné à administrer un médicament analgésique choisi dans le groupe des sels de fentanyl et des sels de sufentanil, à travers une surface du corps par électrotransport, le dispositif ayant un réservoir donneur qui contient une solution au moins partiellement aqueuse d'un sel de fentanyl ou d'un sel de sufentanil, caractérisé en ce que le réservoir contient une charge du sel de médicament analgésique qui est suffisante pour maintenir la concentration du sel de médicament en solution au-dessus d'un niveau auquel le flux d'électrotransport du médicament dépend de la concentration du sel de médicament dans la solution, pratiquement sur toute la période d'administration du médicament analgésique par électrotransport.

En soi, le dispositif de la présente invention apporte un plus grand degré d'efficacité dans l'administration par électrotransport de l'analgésique fentanyl ou sufentanil, en apportant en même temps un plus haut degré de sécurité pour le patient et de confort dans le traitement de la douleur. Les avantages de la présente invention qui ont été précités ainsi que d'autres sont atteints grâce à un dispositif d'administration par électrotransport pour administrer du fentanyl ou du sufentanil à travers une surface du corps (par exemple une peau intacte) par électrotransport, le dispositif possédant un réservoir donneur anodique contenant une solution au moins partiellement aqueuse d'un sel de fentanyl/sufentanil.

L'invention concerne le maintien de la concentration de sel de fentanyl ou de sufentanil dans la solution de réservoir donneur à un niveau ou au-dessus d'un niveau auquel le flux transdermique de fentanyl ou de sufentanil commence à devenir dépendant de la concentration du médicament en solution. Pour le fentanyl, le flux d'électrotransport transdermique reste indépendant de la concentration du fentanyl au niveau ou au-dessus du niveau d'environ 11 à 16 mM sensiblement pendant tout la période d'administration de fentanyl par électrotransport.Grâce au fait qu'on maintient la concentration de la solution de sel de fentanyl au niveau ou au-dessus du niveau d'environ 11 à 16 mM dans le réservoir donneur, le flux d'électrotransport du médicament reste sensiblement indépendant de la concentration du médicament dans la solution du réservoir donneur et sensiblement proportionnel au niveau d'intensité d'électrotransport appliquée par le dispositif d'administration pendant l'administration de médicament par électrotransport. Le maintien de la concentration de la solution de sel de fentanyl au-dessus d'environ 11 mM et de préférence audessus d'environ 16 mM assure un flux de fentanyl prévisible avec une intensité d'électrotransport particulière appliquée.

Pour le sufentanil, le flux d'électrotransport transdermique reste indépendant de la concentration de sufentanil au niveau ou au-dessus d'environ 1,7 mM, sensiblement pendant toute la période d'administration de sufentanil par électrotransport. Si l'on maintient la concentration de la solution de sel de sufentanil au niveau ou au-dessus d'environ 1,7 mM dans le réservoir donneur, le flux d'électrotransport du médicament reste sensiblement indépendant de la concentration du médicament dans la solution du réservoir donneur et sensiblement proportionnel au niveau de l'intensité d'électrotransport appliquée par le dispositif d'administration pendant l'administration du médicament par électrotransport. Le maintien de la concentration de sel de sufentanil audessus d'environ 1,7 mM garantit un flux de sufentanil prévisible avec une intensité d'électrotransport appliquée particulière.

D'autres avantages et une appréciation plus complète des adaptations spécifiques, variations de composition et attributs physiques de la présente invention ressortiront d'un examen des dessins annexés, de la description détaillée et des exemples.

La présente invention est décrite ci-après en regard des dessins annexés sur lesquels
la figure 1 est une vue en perspective éclatée d'un dispositif d'administration de médicament par électrotransport selon la présente invention ; et
la figure 2 est un graphique du flux normalisé d'électrotransport transdermique en fonction de la concentration de fentanyl HCl en solution aqueuse.

La présente invention se rapporte de façon large à des dispositifs perfectionnés pour l'administration par électrotransport transdermique de fentanyl ou de sufentanil, sous la forme d'un sel soluble dans l'eau, dans des formules permettant d'obtenir un effet analgésique systémique. La présente invention est caractérisée en ce qu'on maintient le flux d'électrotransport transdermique de fentanyl/sufentanil indépendant de la concentration du médicament dans le réservoir donneur pendant la période d'administration du médicament par électrotransport.

Le flux de fentanyl dans l'électrotransport transdermique commence à devenir dépendant de la concentration du sel de fentanyl en solution aqueuse lorsque la concentration du sel de fentanyl tombe audessous d'environ 11 à 16 mM. La concentration de 11 à 16 mM est calculée sur la base du volume de solvant liquide utilisé dans le réservoir donneur et non pas sur le volume total du réservoir. En d'autres termes, la concentration de 11 à 16 mM n'inclut pas le volume du réservoir qui est représenté par la matière de matrice du réservoir (par exemple l'hydrogel ou une autre matrice). En outre, la concentration de 11 à 16 mM est basée sur le nombre de moles de sel de fentanyl et non pas sur le nombre équivalent de moles de base libre de fentanyl qui est contenue dans la solution du réservoir donneur.

Pour le fentanyl HCl, la concentration de 11 à 16 mM est équivalente à environ 4 à 6 mg/ml. D'autres sels de fentanyl (par exemple le citrate de fentanyl) auront des intervalles de concentration basés sur le poids légèrement différents, en raison de la différence de poids moléculaire du contre-ion du sel de fentanyl particulier en question.

Lorsque la concentration du sel de fentanyl tombe à environ 11 à 16 mM, le flux d'électrotransport transdermique de fentanyl commence à décliner notablement, même si l'intensité d'électrotransport appliquée reste constante. Par conséquent, pour garantir un flux de fentanyl prévisible avec un niveau particulier d'intensité d'électrotransport appliqué, la concentration de sel de fentanyl dans la solution contenue dans le réservoir donneur doit être maintenue à plus d'environ 11 mM et, de préférence, au-dessus d'environ 16 mM. Cet aspect de la présente invention maintient la concentration du sel de fentanyl en solution au-dessus d'un niveau minimum pour garantir un flux d'électrotransport transdermique prévisible à n'importe quel niveau particulier d'intensité d'électrotransport appliquée.

En dehors du fentanyl, les sels hydrosolubles de sufentanil ont aussi des concentrations minimales en solution aqueuse au-dessous desquelles le flux d'électrotransport transdermique devient dépendant de la concentration du sel de sufentanil en solution. La concentration minimale pour le sufentanil est d'environ 1,7 mM, ce qui, pour le citrate de sufentanil, est équivalent à environ 1 mg/ml.

Aussi longtemps qu'il n'y a pas de fixation du fentanyl/sufentanil sur la matière de matrice du réservoir, la matière de matrice particulière choisie comme matrice pour le réservoir donneur n'a qu'un effet minime, sinon nul, sur la concentration minimale nécessaire pour assurer un flux prévisible de fentanyl/sufentanil par électrotransport transdermique. En particulier, les matrices faites d'hydrogel ne présentent pas de tendance à fixer le fentanyl ou le sufentanil et, de cette façon, les hydrogels constituent une classe préférée de matières de matrices à utiliser avec cet aspect de la présente invention.

Etant donné que le fentanyl et le sufentanil sont tous deux des bases, les sels de fentanyl et de sufentanil sont typiquement des sels d'addition d'acide, par exemple des sels citrates, des sels chlorhydrates, etc.. Les sels d'addition d'acide du fentanyl ont typiquement des solubilités dans l'eau d'environ 25 à 30 mg/ml. Les sels d'addition d'acide du sufentanil ont typiquement des solubilités dans l'eau d'environ 45 à 50 mg/ml. Lorsque ces sels sont mis en solution (par exemple en solution aqueuse), les sels se dissolvent et forment des cations de fentanyl ou sufentanil protonés et des contre-anions (par exemple des citrates ou chlorures) . Tels qu'ils sont, les cations de fentanyl/sufentanil sont administrés par l'électrode anodique d'un dispositif d'administration par électrotransport.On a proposé des électrodes anodiques en argent pour l'administration par électrotransport transdermique en tant que moyen pour maintenir la stabilité du pH dans le réservoir anodique. Voir, par exemple, le brevet US 5 135 477 au nom de Untereker et al.

et le brevet US 4 752 285 au nom de Petelenz et al. Ces brevets reconnaissent aussi l'un des inconvénients de l'utilisation d'une électrode anodique en argent dans un dispositif d'administration par électrotransport, à savoir le fait que l'application d'un courant à travers l'anode d'argent provoque l'oxydation de l'argent (Ag - > Ag+ + e-) en formant de cette façon des cations argent qui entrent en concurrence avec le médicament cationique destiné à être administré dans la peau par électrotransport. La migration des ions argent dans la peau se traduit par une décoloration épidermique transitoire (DET) de la peau.

Selon les enseignements donnés dans ces brevets, le fentanyl et le sufentanil cationiques sont de préférence présentés sous la forme d'un sel halogénure (par exemple le chlorhydrate), de sorte que tout ion argent engendré électrochimiquement réagira avec les contre-ions du médicament (c'est-à-dire les ions halogénures) pour former un halogénure d'argent sensiblement insoluble (Ag+ + X- - >
AgX). Outre ces brevets, le document WO 95/27350 au nom de
Phipps et al enseigne l'utilisation de sources supplémentaires d'ions chlorures sous la forme de résines de chlorures à haut poids moléculaire dans le réservoir donneur du dispositif d'administration par électrotransport transdermique.Ces résines sont très efficaces pour fournir suffisamment de chlorure pour prévenir la migration des ions argent, et prévenir la décoloration résultante de la peau, lorsque le fentanyl ou le sufentanil sont administrés par voie transdermique par électrotransport en utilisant une électrode anodique en argent.

La présente invention a pour objet un dispositif d'administration par électrotransport pour administrer du fentanyl ou du sufentanil à travers une surface du corps, par exemple la peau, pour obtenir un effet analgésique. Le sel de fentanyl ou de sufentanil est prévu dans un réservoir donneur d'un dispositif d'administration par électrotransport sous la forme d'une solution aqueuse du sel.

La dose de fentanyl administrée par électrotransport transdermique est de préférence d'environ 20 Ag à environ 60 Ag sur un temps d'administration allant jusqu'à environ 20 minutes chez des patients humains ayant un poids corporel de 35 kg ou plus. Un dosage d'environ 35 Ag à environ 45 Fg est plus préféré et le plus préféré est un dosage d'environ 40 Ag pendant la période d'administration. Le dispositif selon l'invention comprend en outre de préférence des moyens pour administrer environ 10 à 100, dans un mode plus préféré, environ 20 à 80 doses analogues additionnelles sur une période de 24 heures pour obtenir et entretenir l'effet analgésique.

La dose de sufentanil administrée par électrotransport transdermique est de préférence d'environ 2,3 pig à environ 7,0 g sur un temps d'administration allant jusqu'à environ 20 minutes sur des patients humains ayant un poids corporel de 35 kg ou plus. Un dosage d'environ 4 Sg à environ 5,5 Ag est plus préféré et le plus préféré est un dosage d'environ 4,7 Fg pendant la période d'administration. Le dispositif selon l'invention comprend de préférence en outre des moyens pour administrer environ 10 à 100 et, dans un mode plus préféré, environ 20 à 80 doses additionnelles analogues sur une période de 24 heures pour obtenir et entretenir l'effet analgésique.

La formule de réservoir anodique contenant du sel de fentanyl/sufentanil pour administrer par voie transdermique les doses mentionnées plus haut de fentanyl/sufentanil par électrotransport comprend de préférence une solution aqueuse d'un sel de fentanyl/sufentanil hydrosoluble tel que les sels de HCl ou les citrates. Dans le mode le plus préféré, la solution aqueuse est contenue dans une matrice polymère hydrophile telle qu'une matrice d'hydrogel. Le sel de fentanyl/sufentanil est présent en une quantité suffisante pour administrer les doses mentionnées plus haut, par voie transdermique, par électrotransport, sur une période d'administration allant jusqu'à environ 20 minutes, pour obtenir un effet analgésique systémique.Le sel de fentanyl/sufentanil comprend typiquement environ 1 à 10 % en poids de la formule du réservoir donneur (y compris le poids de la matrice polymère) sur une base entièrement hydratée, et dans un mode plus préféré, environ 1 à 5 % en poids de la formule du réservoir donneur sur une base entièrement hydratée. Bien que ceci ne soit pas critique pour la présente invention, la densité de courant appliquée pour l'électrotransport est typiquement dans l'intervalle d'environ 50 à environ 150 WA/cm2 et l'intensité d'électrotransport appliquée est typiquement dans l'intervalle d'environ 150 à 240 RA.

L'hydrogel anodique contenant le sel de fentanyl/sufentanil peut avantageusement être composé d'un nombre quelconque de matières mais il est de préférence composé d'une matière polymère hydrophile, de préférence une matière qui est de nature polaire afin de renforcer la stabilité du médicament. Des polymères polaires appropriés pour la matrice d'hydrogel comprennent une diversité de matières polymères synthétiques ou d'origine naturelle.

Une formule d'hydrogel préférée contient un polymère hydrophile approprié, un tampon, un humectant, un épaississant, de l'eau et un sel hydrosoluble de fentanyl ou de sufentanil (par exemple un sel de HCl) . Une matrice de polymère hydrophile préférée est l'alcool polyvinylique, tel qu'un alcool polyvinylique lavé et totalement hydrolysé (PVOH), par exemple, le Mowiol 66100, qu'on peut se procurer dans le commerce auprès de
Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampon approprié est une résine échangeuse d'ions qui est un copolymère d'acide méthacrylique et de divinylbenzène, tant sous la forme acide que sel. Un exemple d'un tel tampon est un mélange de Polacrilin (copolymère de l'acide méthacrylique et du divinylbenzène qu'on peut se procurer auprès de Rohm & BR<
Haas, Philadelphie, PA, E.U.A) et de son sel de potassium.

Un mélange des formes acide et sel de potassium de la
Polacrilin se comporte comme un tampon polymère pour ajuster le pH de l'hydrogel à environ pH 6. L'utilisation d'un humectant dans la formule de l'hydrogel est bénéfique pour inhiber la perte d'humidité de l'hydrogel. Un exemple d'un humectant approprié est la gomme de guar. Les épaississants sont aussi bénéfiques dans la formule de l'hydrogel. Par exemple, un épaississant de l'alcool polyvinylique, tel que l'hydroxypropylméthylcellulose (par exemple Methocel K 100MP qu'on peut se procurer auprès de
Dow Chemical, Midland, MI, E.U.A.) aide à modifier la rhéologie d'une solution de polymère chaude lorsqu'elle est distribuée dans un moule ou une empreinte.

L'hydroxypropylméthylcelîulose croît en viscosité au refroidissement et réduit considérablement la propension d'une solution de polymère refroidie à déborder du moule ou de l'empreinte.

Dans une forme de réalisation préférée, la formule d'hydrogel contenant un sel de fentanyl/sufentanil comprend environ 10 à 15 % en poids d'alcool polyvinylique, 0,1 à 0,4 % en poids de tampon en résine et environ 1 à 2 % en poids de sel de fentanyl ou sufentanil, de préférence le chlorhydrate. Le reste est l'eau et des ingrédients tels que des humectants, épaississants, etc..

La formule d'hydrogel à base d'alcool polyvinylique (PVOH) se prépare en mélangeant toutes les matières, y compris le sel de fentanyl ou de sufentanil, dans un même récipient à des températures élevées d'environ 90'C à 95 C pendant au moins 0,5 h. Le mélange chaud est ensuite versé dans des moules en mousse et stocké à une température de congélation d'environ -35'C jusqu'au lendemain pour réticuler le PVOH. Lorsqu'on réchauffe à la température ambiante, on obtient un gel élastomère tenace convenant pour l'électrotransport du fentanyl.

Les formules d'hydrogels sont utilisées dans un dispositif d'électrotransport tel que celui qui est décrit ci-après. Un dispositif d'électrotransport approprié comprend une électrode donneuse anodique, comprenant de préférence de l'argent, et une contre-électrode cathodique, comprenant de préférence du chlorure d'argent.

L'électrode donneuse est en contact électrique avec le réservoir donneur contenant la solution aqueuse d'un sel de fentanyl/sufentanil. Comme décrit plus haut, le réservoir donneur est de préférence une formule d'hydrogel. Le contre-réservoir comprend aussi de préférence une formule d'hydrogel comprenant une solution
(par exemple aqueuse) d'un électrolyte biocompatible tel qu'un salin tamponné par un citrate. Les réservoirs d'hydrogels anodiques et cathodiques ont de préférence chacun une surface de contact avec la peau d'environ 1 à 5 cm2 et, dans un mode plus préféré, d'environ 2 à 3 cm2.

Les réservoirs d'hydrogel anodique et cathodique ont de préférence une épaisseur d'environ 0,05 à environ 0,25 cm et dans un mode plus préféré, d'environ 0,15 cm.

L'intensité appliquée pour l'électrotransport est d'environ 150 A à environ 240 pA, selon l'effet analgésique désiré. Dans le mode le plus préféré, le courant d'électrotransport appliqué est un courant continu sensiblement constant pendant l'intervalle d'administration.

On se réfèrera maintenant à la figure 1, qui décrit un dispositif d'électrotransport pris pour exemple, qui peut être utilisé selon la présente invention. La figure 1 montre une vue éclatée en perspective d'un dispositif d'électrotransport 10 ayant un interrupteur d'activation constitué par un interrupteur à bouton-poussoir 12, et un affichage constitué par une diode électroluminescente
(DEL) 14. Le dispositif 10 comprend un boîtier supérieur 16, un ensemble de plaquettes de circuits 18, un boîtier inférieur 20, une électrode anodique 22, une électrode cathodique 24, un réservoir anodique 26, un réservoir cathodique 28 et un adhésif 30 compatible avec la peau. Le boîtier supérieur 16 possède des ailes latérales 15 qui aident à maintenir le dispositif 10 sur la peau du patient.Le boîtier supérieur 16 est de préférence composé d'un élastomère moulable par injection (par exemple un éthylène-acétate de vinyle). L'ensemble de plaquettes de circuits imprimés 18 comprend un circuit intégré 19 couplé à des composants électriques discrets 40 et à une pile 32.

L'ensemble de plaquettes de circuits 18 est fixé au boîtier 16 par des ergots (non représentés sur la figure 1) qui passent à travers des ouvertures 13a et 13b, les extrémités des ergots étant chauffées/fondues pour river l'ensemble de plaquettes de circuits à chaud au boîtier 16. Le boîtier inférieur 20 est fixé au boîtier supérieur 16 au moyen d'un adhésif 30, la surface supérieure 34 de l'adhésif 30 adhérant à la fois au boîtier inférieur 20 et au boîtier supérieur 16, y compris aux surfaces inférieures des ailes 15.

On a représenté (partiellement) sur la face inférieure de l'ensemble de plaquettes de circuits 18, une pile 32 qui est de préférence une pile du type bouton et, dans un mode plus préféré, une pile au lithium. On peut aussi utiliser d'autres types de piles pour alimenter le dispositif 10.

Les sorties de circuit (non représentées sur la figure 1) de l'ensemble de plaquettes de circuits 18 entrent en contact électrique avec les électrodes 24 et 22 à travers les ouvertures 23,23' ménagées dans les dépressions 25,25' formées dans le boîtier inférieur, au moyen de bandes adhésives 42,42' conductrices de l'électricité. A leur tour, les électrodes 22 et 24 sont en contact mécanique et électrique direct avec les faces supérieures 44',44 des réservoirs 26 et 28. Les faces inférieures 46',46 des réservoirs 26 et 28 entrent en contact avec la peau du patient à travers les ouvertures 29',29 ménagées dans l'adhésif 30.Lorsqu'on presse l'interrupteur à bouton-poussoir 12, le circuit électronique formé sur l'ensemble de plaquettes de circuits 18 transmet un courant continu prédéterminé aux électrodes/réservoirs 22,26 et 24,28 pendant un intervalle d'administration d'une durée prédéterminée, par exemple d'environ 10 minutes. Dans un mode préféré, le dispositif transmet à l'utilisateur une confirmation visuelle et/ou audible du début de l'administration du médicament, ou du traitement, par le fait que la DEL 14 s'allume et/ou qu'un signal sonore audible est émis, par exemple par un générateur d'impulsions sonores ("beeper"). Le médicament analgésique, par exemple le fentanyl, est alors administré à travers la peau du patient, par exemple sur le bras, pendant l'intervalle d'administration prédéterminé (par exemple 10 minutes).En pratique, un utilisateur reçoit une réaction relative au commencement de l'intervalle d'administration de médicament par des signaux visuels (la
DEL 14 s'allume) et/ou par des signaux audibles (un son émis par le générateur d'impulsions sonores "beeper").

L'électrode anodique 22 comprend de préférence de l'argent et l'électrode cathodique 24 comprend de préférence du chlorure d'argent. Les réservoirs 26 et 28 comprennent de préférence tous deux des matières hydrogels polymères, comme décrit dans le présent mémoire. Les électrodes 22,24 et les réservoirs 26,28 sont retenus par le boîtier inférieur 20. Pour les sels de fentanyl et de sufentanil, le réservoir anodique 26 est le réservoir "donneur" qui contient le médicament et le réservoir cathodique 28 contient un électrolyte biocompatible.

L'interrupteur à bouton-poussoir 12, le circuit électronique porté par l'ensemble de plaquettes de circuits 18 et la pile 32 sont "scellés" hermétiquement par collage entre le boîtier supérieur 16 et le boîtier inférieur 20. Le boîtier supérieur 16 est de préférence composé de caoutchouc ou d'une autre matière élastomère.

Le boîtier inférieur 20 est de préférence composé d'une matière en feuille, en matière plastique ou en élastomère
(par exemple en polyéthylène) qui peut facilement être moulée pour former les dépressions 25,25' et être découpée pour former les ouvertures 23, 23' . Le dispositif 10 assemblé est de préférence résistant à l'eau (c'est-à-dire résistant aux projections d'eau) et dans le mode le plus préféré, il est étanche. Le système a un profil de faible épaisseur, qui épouse aisément le corps, en assurant de cette façon la liberté des mouvements sur le site où il est porté et autour de ce site.Le réservoir d'anode/médicament 26 et le réservoir de cathode/sel 28 sont situés sur la face du dispositif 10 qui entre en contact avec la peau et sont suffisamment espacés pour prévenir tout court-circuit électrique accidentel pendant la manipulation normale et l'utilisation normale.

Le dispositif 10 adhère à la surface du corps du patient (par exemple la peau) au moyen d'un adhésif périphérique 30 qui possède une face supérieure 34 et un face 36 de contact avec le corps. La face adhésive 36 a des propriétés adhésives ce qui garantit que le dispositif 10 reste en place sur le corps pendant l'activité normale de l'utilisateur et permet cependant de l'enlever de façon raisonnable après la période de port prédéterminée (par exemple 24 heures) . La face supérieure 34 de l'adhésif adhère au boîtier inférieur 20 et retient les électrodes et les réservoirs de médicament dans les dépressions 25,25' du boîtier, de même qu'elle retient le boîtier inférieur 20 fixé au boîtier supérieur 16.

L'interrupteur à bouton-poussoir 12 est situé sur la face supérieure du dispositif 10 et peut être facilement actionné à travers les vêtements. On prévoit de préférence une double pression sur l'interrupteur à bouton-poussoir 12 sur une courte période, par exemple trois secondes, pour activer le dispositif 10 pour l'administration du médicament, ce qui réduit à un minimum le risque d'actionnement inopiné du dispositif 10.

En réponse à l'activation de l'interrupteur, une alarme audible signale le début de l'administration du médicament et, à ce moment, le circuit fournit un niveau prédéterminé de courant continu aux électrodes/réservoirs pendant un intervalle d'administration prédéterminé (par exemple 10 minutes). La DEL 14 reste "allumée" pendant tout l'intervalle d'administration, pour indiquer que le dispositif 10 est dans le mode actif d'administration du médicament. La pile a de préférence une capacité suffisante pour alimenter continuellement le dispositif 10 au niveau prédéterminé d'intensité de courant continu pendant toute la période de port (par exemple 24 heures).

La présente invention est expliquée plus en détail par les exemples suivants qui sont illustratifs de la présente invention mais qui n'en limitent pas la portée.

EXEMPLE 1
L'expérience suivante a été effectué pour déterminer la concentration minimale nécessaire de sel de fentanyl dans un réservoir donneur d'un dispositif d'administration par électrotransport transdermique pour garantir que le flux de fentanyl par électrotransport transdermique reste approximativement proportionnel au niveau de l'intensité appliquée pour 1 'électrotransport.

On a préparé des gels de réservoirs donneurs anodiques ayant des charges variables de fentanyl HCl, qui avaient la composition suivante
Matière (% en poids)
Eau 81,3
PVOH 15,0
Fentanyl HCl 1,7
Polacrylin 0,1
NaOH 0,5 N 1,9
La combinaison de Polacrilin et de NaOH s'est comportée comme un tampon pour maintenir le pH des gels autour de 5,5. La Polacrilin (connue aussi sous la désignation de Amberlite IRP-64) est vendue par Rohm & BR<
Haas, Philadelphie, P.A., E.U.A.. Les matières ont été mélangées dans un bécher à une température élevée de 90'C à 95 C, versées dans des moules en mousse et stockées jusqu'au lendemain à -35'C pour réticuler le PVOH. Les gels avaient une surface de contact avec la peau de 2 cm2 et une épaisseur de 1,6 mm. Les gels avaient une concentration en fentanyl HCl de 21 mg/ml d'eau. Une électrode anodique faite d'une pellicule d'argent a été stratifiée sur une surface des gels.

Le flux de fentanyl par électrotransport transdermique à partir de ces gels a été mesuré par des études de flux in vitro en utilisant une cellule de diffusion à deux compartiments et de la peau de cadavre humain. Les gels ont été montés sur le côté stratum corneum de l'épiderme détaché par la chaleur d'un cadavre humain, pris sur des échantillons de la peau du dos.

L'autre face de l'épiderme a été exposée à un compartiment récepteur ayant un volume de 4 cm2 et rempli d'un salin tamponné par un phosphate Dulbecco à un dixième de la force (pH 7,4). Une contre-électrode comprenant un film de polyisobutylène chargé de poudre de chlorure d'argent a été placée dans le compartiment récepteur.

L'électrode donneuse et la contre-électrode ont été connectées électriquement à un galvanostat qui avait été réglé pour appliquer une intensité constante de courant continu de 200 A (c'est-à-dire 100 WA/cm2). Le courant a été appliqué continuellement pendant 16 heures et le compartiment récepteur a été échantillonné toutes les heures sur la période de 16 heures.

Six expériences de flux identiques ont été effectuées avec différents échantillons de peau et on a calculé la moyenne du flux transdermique sur les six essais. Le flux transdermique de fentanyl a montré une croissance sur les 8 première heures de l'application du courant, après quoi le flux restait approximativement constant (c'est-à-dire qu'on a atteint un flux stable au bout de 8 heures). La concentration du fentanyl a été estimée en soustrayant la quantité de fentanyl administrée à travers la peau dans la solution du récepteur de la teneur initiale en fentanyl dans le gel donneur, et en divisant par le poids d'eau contenu dans le gel.

On a tracé la courbe de la valeur normalisée du flux transdermique de fentanyl, calculée sous la forme d'un pourcentage du flux transdermique d'état stable, en fonction de la concentration de fentanyl dans le gel ; ce graphique est représenté sur la figure 2. Comme on peut le voir sur la figure 2, le flux normalisé reste à 100 % ou proche de 100 % à des concentrations de fentanyl HCl de plus d'environ 6 mg/ml. Le flux normalisé commence à décroître lorsque la concentration de fentanyl HCl tombe au-dessous de 6 mg/ml et, en particulier, au-dessous d'environ 4 mg/ml.

Ces résultats montrent que, lorsque la concentration de fentanyl HCl tombe au-dessous d'environ 6 mg/ml, une fraction plus importante du courant d'électrotransport appliqué est transportée par des ions autres que les ions fentanyl et le flux de fentanyl dépend davantage de la concentration en fentanyl HCl. Par conséquent, pour garantir un flux prévisible de fentanyl avec un niveau particulier de courant d'électrotransport, on maintient de préférence la concentration du fentanyl HCl dans le réservoir donneur au-dessus d'environ 6 mg/ml.

EXEMPLE 2
On a préparé deux gels de réservoir donneur anodique à base de PVOH, contenant du chlorhydrate de fentanyl, ayant les compositions suivantes
Formules de gel donneur
Matière % en poids % en poids
Eau purifiée 86,3 85,3
PVOH lavé 12,0 12,0
Fentanyl HCl 1,7 1,7
Hydroxyméthylcellulose -- 1,0
Avec les deux formules, on mélange l'eau et le PVOH à une température entre 92'C et 98 C, après quoi on ajoute le chlorhydrate de fentanyl et on continue ensuite à mélanger. Le gel liquide est ensuite pompé dans des moules en mousse ayant une empreinte en forme de disque. Les moules sont placés dans un congélateur jusqu'au lendemain à -35'C pour réticuler le PVOH. Les gels peuvent être utilisés comme réservoirs donneurs anodiques appropriés pour l'administration de fentanyl par électrotransport.

En résumé, la présente invention fournit un dispositif perfectionné pour l'électrotransport transdermique de sels hydrosolubles de fentanyl et de sufentanil. Le dispositif d'électrotransport a de préférence un électrode donneuse anodique en argent et un réservoir donneur à base d'hydrogel. Le dispositif d'électrotransport est de préférence un dispositif contrôlé par le patient. La formule d'hydrogel contient une concentration de médicament qui est suffisante pour maintenir le flux de médicament par électrotransport transdermique pour un niveau de courant prédéterminé et pour assurer un niveau d'analgésie acceptable.

Claims (18)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'électrotransport (10) destiné à administrer un médicament analgésique choisi dans le groupe des sels de fentanyl et des sels de sufentanil, à travers une surface du corps par électrotransport, le dispositif (10) ayant un réservoir donneur (26) qui contient une solution au moins partiellement aqueuse d'un sel de fentanyl ou d'un sel de sufentanil, caractérisé en ce que le réservoir (26) contient une charge du sel de médicament analgésique qui est suffisante pour maintenir la concentration du sel de médicament en solution au-dessus d'un niveau auquel le flux d'électrotransport du médicament dépend de la concentration du sel de médicament dans la solution, pratiquement sur toute la période d'administration du médicament analgésique par électrotransport.

2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament est un sel de fentanyl et le réservoir (26) contient une charge de sel de fentanyl qui est suffisante pour maintenir la concentration du sel de fentanyl dans la solution au-dessus d'environ 11 mM.

3. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament est un sel de fentanyl et le réservoir (26) contient une charge de sel de fentanyl qui est suffisante pour maintenir la concentration du sel de fentanyl dans la solution au-dessus d'environ 16 mM.

4. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réservoir donneur (26) contient un hydrogel contenant une solution aqueuse de sel de fentanyl, la solution ayant une concentration en fentanyl supérieure à environ 5 mg/ml de l'eau contenue dans l'hydrogel.

5. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament est un sel de sufentanil et le réservoir (26) contient une charge de sel de sufentanil qui est suffisante pour maintenir la concentration du sel de sufentanil dans la solution supérieure à environ 1,7 mM.

6. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réservoir donneur (26) comprend un hydrogel contenant une solution aqueuse de sel de sufentanil, la solution ayant une concentration en sufentanil supérieure à environ 1 mg/ml de l'eau contenue dans hydrogel.

7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est adapté pour être appliqué sur une peau intacte.

8. Dispositif selon la revendication 7, caractérisé en ce que la peau intacte est une peau humaine.

9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le flux d'électrotransport du médicament analgésique est sensiblement proportionnel à un niveau de courant d'électrotransport appliqué par le dispositif d'administration (10) pendant l'administration du médicament par électrotransport.

10. Procédé de fabrication d'un dispositif d'électrotransport (10) destiné à administrer un médicament analgésique choisi dans le groupe des sels de fentanyl et des sels de sufentanil, à travers une surface du corps par électrotransport, le dispositif (10) ayant un réservoir donneur (26) qui contient une solution au moins partiellement aqueuse d'un sel de fentanyl ou d'un sel de sufentanil, caractérisé en ce que on place une quantité suffisante du sel de fentanyl ou de sufentanil dans le réservoir (26) pour maintenir la concentration du sel en solution au-dessus d'un niveau auquel le flux d'électrotransport du médicament dépend de la concentration du sel de médicament dans la solution, pratiquement pendant toute la période d'administration du médicament analgésique par électrotransport.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé ce que le médicament est un sel de fentanyl et la concentration du sel de fentanyl dans la solution est maintenue au-dessus d'environ 11 mM.

12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament est un sel de fentanyl et la concentration du sel de fentanyl dans la solution est maintenue au-dessus d'environ 16 mM.

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le réservoir donneur (26) comprend un hydrogel contenant une solution aqueuse du sel de fentanyl, la solution ayant une concentration en fentanyl supérieure à environ 5 mg/ml de l'eau contenue dans l'hydrogel.

14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament est un sel de sufentanil et la concentration du sel de sufentanil dans la solution est maintenue au-dessus d'environ 1,7 mM.

15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le réservoir donneur (26) comprend un hydrogel contenant une solution aqueuse de sel de sufentanil, la solution ayant une concentration en sufentanil de 1 mg/ml de l'eau contenue dans l'hydrogel.

16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que la surface du corps est une peau intacte.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la peau intacte est une peau humaine.

18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, caractérisé en ce que le flux d'électrotransport du médicament analgésique est sensiblement proportionnel à un niveau de courant d'électrotransport appliqué par le dispositif d'administration (10) pendant l'administration du médicament par électrotransport.