CN106955415B - 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 - Google Patents
用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106955415B CN106955415B CN201710111516.7A CN201710111516A CN106955415B CN 106955415 B CN106955415 B CN 106955415B CN 201710111516 A CN201710111516 A CN 201710111516A CN 106955415 B CN106955415 B CN 106955415B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- patch
- skin
- delivery
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 168
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 40
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims abstract description 16
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical class C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 230000005611 electricity Effects 0.000 claims description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 9
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 3
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical group [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical group CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 2
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 claims description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 abstract description 10
- 238000004891 communication Methods 0.000 abstract description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 98
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 14
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 239000011469 building brick Substances 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 9
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 7
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 4
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 3
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 3
- -1 poly- ammonia Ester Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 2
- SDLBJIZEEMKQKY-UHFFFAOYSA-M silver chlorate Chemical compound [Ag+].[O-]Cl(=O)=O SDLBJIZEEMKQKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940012890 sublimaze Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229940003694 ultiva Drugs 0.000 description 2
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- OJCZPLDERGDQRJ-UHFFFAOYSA-N Sufentanil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 OJCZPLDERGDQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940019829 abstral Drugs 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940060201 actiq Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229960005380 alfentanil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940027995 alfentanil injection Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940099182 dramamine Drugs 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 231100001138 electrical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005518 electrochemistry Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069323 fentanyl nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229940019833 fentanyl sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940021271 fentora Drugs 0.000 description 1
- 235000007144 ferric diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011706 ferric diphosphate Substances 0.000 description 1
- CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B ferric pyrophosphate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 229940036404 ferric pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010295 mobile communication Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229940002201 onsolis Drugs 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920006112 polar polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 229960001204 sufentanil citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/325—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0432—Anode and cathode
- A61N1/0436—Material of the electrode
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0432—Anode and cathode
- A61N1/044—Shape of the electrode
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0448—Drug reservoir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0472—Structure-related aspects
- A61N1/0492—Patch electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
- A61N1/303—Constructional details
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了用于多种治疗剂的两阶段离子电渗经皮递送的方法和系统。所述方法包括将至少一个电极组件定位成与患者的皮肤处于电联通。该组件包括一种溶液,该溶液包含被动地扩散到该皮肤中的治疗剂。在第一时期期间,使用第一电流将一定剂量的药剂从该组件递送到该皮肤中,该第一电流具有一个特征,例如极性和量值,以将该药剂排斥出该组件。在第二时期期间,使用了具有吸引该药剂的一个特征的第二电流来将该药剂保留在该组件中,这样使得药剂向皮肤中的递送最小化。可以通过该患者的输入来按需递送一个剂量的药剂。多个实施例可以用于多种药剂的递送,这些药剂由于不想要的被动扩散而引起多种副作用。
Description
本申请是2012年03月26日递交的申请号为201280023328.4,发明名称为“用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法”的分案申请。
相关申请
本申请要求于2011年3月24日提交的标题为“用于治疗剂的经皮递送的两阶段经皮离子电渗系统(BIPHASIC TRANSDERMAL IONTOPHORETIC SYSTEM FOR THE TRANSDERMALDELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS)”的美国临时专利申请序列号61/465,896的优先权的权益,出于所有目的将该申请通过引用全部结合在此。
技术领域
在此描述的多个实施例涉及用于经皮药物递送的多种组件和方法。更确切地说,在此描述的多个实施例涉及用于多种药物及其他治疗剂的离子电渗经皮递送的多种组件和方法。
背景技术
慢性疼痛是影响数百万美国人的一种衰竭性疾病。它破坏生活质量、造成显著数量的损失工作日并每年耗费数十亿美元。当前形式的疼痛管理包括各种阿片样物质及其他止痛药的IV和口服递送。然而,药物递送的IV和口服形式两者都具有一定数量的局限性。对于慢性爆发性疼痛的治疗,两者(尤其是口服形式)都可能无效。爆发性疼痛是突然发生持续较短时期的疼痛并且未被患者的正常疼痛抑制管理所缓解。这在癌症患者中是常见的,这些患者通常具有通过药物控制的一种本底水平的疼痛,但该疼痛周期性地“突破”该药物。爆发性癌症疼痛的特征因人而异。
阿片样物质及其他止痛药的口服和IV形式两者还容易发展成由于过度自我药疗而导致的患者成瘾。此外,两者都置患者于因不可预知的药代动力学所致的用药过量和用药不足的风险之中。前者导致一定数量的并发症,这些并发病包括成瘾、呼吸抑制、心率不规则、以及甚至死亡。后者包括患者持续暴露于慢性疼痛。口服递送还可以具有较差的吸收作用,特别是在其他药物或食物的存在下,从而导致一种延迟的或不均匀的镇痛/治疗效果,这转而致使患者服用更多药物,从而增加了成瘾的可能性。并且,一定数量的口服镇痛剂(例如NSAIDS(非甾体类抗炎药))造成肠出血和各种GI问题,如痉挛等。静脉内的局限性包括混合并以液体形式储存药物的要求以及在给药中无菌技术的使用。IV给药还可以包括数种风险因素,这些风险因素包括过敏性反应和心血管并发症。因此,存在用于疼痛管理的药物递送的改进方法的需要。
经皮离子电渗是一种非侵入性方法,该方法通过使用一种小电荷的推斥电动势而将高浓度的药物或其他治疗剂推动穿过人类或其他动物的皮肤。该电荷排斥该药物或其他治疗剂的电离(即,带电)形式。采用这样一种方法,可以使用一种皮肤接触贴片将多个剂量的止痛药递送到患者中,该皮肤接触贴片含有已溶解在置于该贴片内的一种溶液中的止痛药。一个电流的施加导致所溶解的药物被从该溶液中推动穿过患者的一个接触层并进入皮肤。然而,给药过度/用药过量对于这类装置仍然是一个问题,这是由于这样的事实,即,止痛药持续被动地从该贴片储存库中扩散到患者中,甚至是当由于该贴片与皮肤之间的浓度梯度(根据菲克扩散(Fickian diffusion)原理)而关闭离子电渗电流时也是如此。并且,没有什么通过重启该装置而阻止该患者的过度自我用药,或甚至使电流持续地接通而给予他们重复的或甚至连续的剂量。需要改进的系统和方法以防止由于被动扩散以及由患者的过量给药所致的药物的给予过度。
发明内容
本发明的多个实施例提供用于药物及其他治疗剂向人类、哺乳动物及其他动物的经皮递送的方法和组件。许多实施例提供了一种两阶段经皮离子电渗系统,该系统具有一个递送电流以便在一段递送期上递送多个剂量的一种治疗剂,以及一个吸持电流以便在一段非递送期中基本上停止或减少药剂的递送。这类实施例可以被配置成允许药物及其他治疗剂的递送和非递送的重复周期以便治疗不同的病症。此外,不同的实施例提供了多种系统和方法,这些系统和方法允许一个递送期(例如,由患者、护理者或其他人)的按需起动以便允许治疗不同的急性病症如疼痛、恶心(例如,化疗引起的)、偏头痛、以及其他病症。这类系统和方法可以被配置用于不同的镇痛剂的递送,这些镇痛剂包括阿片样物质如芬太尼及其衍生物和类似物。其他实施例可以被配置成用于不同的止吐药的递送,这些止吐药如多拉司琼(及其他5-HT3受体拮抗剂)、多潘立酮(及其他多巴胺拮抗剂)、以及异丙嗪(及其他抗组胺药)。
本发明的系统和方法的另外一些实施例提供了经由一个控制器(如一个微处理器)或本领域中已知的其他控制器来受控的起动一个递送期和/或递送和非递送的多个周期。这类实施例可以被配置用于多种治疗剂的周期性递送,这些治疗剂包括例如用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素和类似的化合物以及用于治疗癌症的各种化疗剂。此外,这类实施例对治疗剂的递送是特别有用的,其中该药剂递送的时间进程需要受控以对患者产生一种所希望的治疗效果和/或使副作用最小化。这类受控的起动(或一个递送期或递送和非递送期的周期中的任一个)可以被结合成一种递送方案,该方案可被直接地、无线地或借助于可操作地联接到该控制器上的一个存储装置编程到该控制器中。该系统可以被配置成允许该程序由医生、药剂师、或其他医疗护理提供者进行选择。该选择可以直接由医疗护理提供者经由联接到该控制器上的一种输入装置(例如,触摸屏)或使用一种无线装置如一部手机、平板装置或类似装置无线地完成。在这两种情况的任一种下,可采用多个锁定代码以便防止除医疗护理提供者之外的任何人进入或改变一种特定的递送方案。
一个实施例提供一种用于将一种治疗剂经皮递送到患者中的方法,该方法包括将至少一个电极组件定位成与一位患者(例如,与该患者的皮肤)处于电联通。该电极组件包括一个皮肤接触层和一种溶液,该溶液具有一种溶解的治疗剂,该治疗剂具有一种电荷,其中所溶解的药剂在不施加一种外力的情况下被动地扩散到皮肤中。在一个第一时期中,使用一个第一电流将一个第一剂量的药剂从该电极组件递送到皮肤中,该第一电流具有一个极性和量值或其他特征以便将该药剂排斥出该组件。在一个第二时期中,使用了一个第二电流以将该药剂保留在该组件中,这样使得在该时期中最小化该药剂向该皮肤中的递送,该第二电流具有一个极性和量值或其他特征以便吸引该药剂。这个方法的多个实施例对于各种治疗剂的递送是特别有用的,这些治疗剂如阿片样物质,其中该治疗剂由于被动扩散所致的过度递送对患者可能是有害的。
下面参照附图更充分地描述了本发明的这些实施例和方面以及其他实施例和方面的另外的细节。
附图说明
图1是截面视图,该视图示出了皮肤的三个主要层:表皮、真皮、和皮下组织、以及进入皮肤的通道。
图2是使用递送和侧电极用于各种治疗剂的经皮离子电渗递送的一种系统的一个实施例的侧视图。
图3a是示意性侧视图,该视图示出了皮肤表面上的一种经皮离子电渗贴片装置的一个实施例的布局,其中该装置包括一个活性电极组件和一个返回电极组件。
图3b是示意性侧视图,该视图示出了皮肤表面上的经皮离子电渗贴片装置的一个实施例的布局,其中该装置包括两个活性电极组件。
图4a和图4b是侧视图和顶视图,这些视图示出了一个皮肤贴片的一个实施例,该贴片包括一个活性电极和多个侧电极。
图5a是俯视图,该视图示出了一种按需的使用者启动的经皮递送系统的一个实施例,该系统包括一个贴片组件。
图5b、图5c以及图5d是多个时序图,这些时序图描绘了一种患者控制的或其他“按需”两阶段经皮离子电渗递送系统的一个实施例,该系统具有一个递送电流和一个吸持电流,以便在一种药物或其他治疗剂的递送期与非递送期之间进行循环。图5b示出了用于起动一个药物递送周期的一种启动信号,该信号由一个患者启动装置或其他信号生成装置产生;图5c示出了由该启动信号起动的一种电流波形的一个实施例,其中该波形具有一个递送电流和吸持电流;图5d示出了对应于该递送电流和吸持电流的多个时期的一种药物递送曲线图的一个实施例。
图6a和图6b是透视图,这些透视图示出了用于一种治疗剂的离子电渗经皮递送的一种系统/贴片组件的一个实施例,该系统/贴片组件包括一个贴片和一个电子组件,图6a示出了顶视图,图6b示出了底视图。图6c是该电子组件的一个实施例的方框图,该电子组件包括一个控制器、电源、以及电流转换装置。
图7a是透视图,该视图示出了图6a和图6b的实施例在一位使用者的皮肤上的一个示例性部位的布局。
图7b是侧视图,该侧视图示出了一个贴片组件的一个实施例,该贴片组件具有被定位在具有一个弧形轮廓的一个组织部位处的一个弧形轮廓。
图8a至图8f描绘了可以用来促进该经皮离子电渗递送系统的多个实施例的不同特征的不同的波形或电流输出变化。
图9是一个传递函数的方框图,该传递函数用来为实例中所用的经皮离子电渗递送系统的一个实施例建模。
图10a和图10b是所递送的治疗剂对比时间的绘图。图10a示出了累积输入对比基于测量的系统响应的一种最佳互相关联FIR滤波器响应而估算的系统响应;图10b绘图示出了密度输入对比基于测量的系统响应的一种最佳互相关联FIR滤波器响应而估算的系统响应。
具体实施方式
在此描述的不同实施例提供了一种用于各种药物及其他治疗剂的经皮离子电渗递送的装置、系统、以及方法。许多实施例提供了用于不同的治疗剂如阿片样物质和止吐药的两阶段经皮离子电渗递送的多种装置、系统、以及方法。如在此所用,术语“经皮递送”是指将一种化合物(如一种药物或其他治疗剂)递送穿过皮肤的一个或多个层(例如,表皮、真皮等)。现参照图1,该皮肤的这些层包括表皮EP、真皮D、以及皮下组织SD。该表皮的最上层包括角质层SC、一个死皮层(具有的厚度为约10μm至40μm)、以及有活力的表皮EP。经皮递送可以由三个通道中的一个进入皮肤,经由1、汗孔SP,2、毛囊HF,或经由渗透3穿过该表皮EP(从角质层开始)和该真皮。
离子电渗是一种非侵入性的方法,该方法通过使用一种小电荷的推斥电动势而经皮推动高浓度的带电物质(称为活性剂)。该活性剂可以包括一种药物或其他治疗剂。通过一个电源将电荷施加到放置在皮肤上的一个活性电极组件,该电极组件含有一个类似的带电活性剂和溶解在其中的一种溶剂。电流从该电极组件流出穿过皮肤,并且然后借助于也放置在皮肤上的一个返回电极组件或对电极组件而返回。一个带正电的电极组件(称为阳极)会将一个带正电的活性剂或阴离子排斥到皮肤中,而一个带负电的电极组件(称为阴极)会将一个带负电的活性剂(称为阳离子)排斥到皮肤中。
现参照图2至图4b,用于将一种治疗剂51通过经皮离子电渗递送到患者皮肤上的一个组织部位TS(如手臂A)、又被称为一个递送部位TS的一种系统5的一个实施例包括至少两个电极组件14和一个电源100,该电极组件包括一个活性电极组件20和一个返回电极组件30。活性电极组件20是用来将该治疗剂经由从电源100递送到皮肤的电流而递送穿过皮肤S。返回电极组件30为电流(例如,电流60)提供了到电源100的一个返回路径。总体来说,活性电极组件20和返回电极组件30包括经皮离子电渗递送装置10、在此还描述为贴片装置10。在使用一个交流电的多个实施例中,两个电极组件14都可以根据电流流动的方向被配置成活性电极组件20和返回电极组件30。在为简洁起见的一些情况下,电极组件14、活性电极组件20和/或返回电极组件30有时将分别指的是电极14、活性电极20、以及返回电极30。
在许多实施例中,电极组件14(例如,活性组件20和返回组件30)包括或以别的方式被布置在被配置成施加在皮肤表面上的一个或多个贴片15上。贴片15合意地符合一个皮肤表面S的一个轮廓CR并且可以由弹性体或其他柔性聚合物材料的多个层来制造。在一些实施例中,包括活性电极组件20和返回电极组件30的两个或更多的电极组件14可以被放置在一个单一的贴片15上。在其他实施例中,系统5可以包括用于电极组件14的分开的贴片15,例如用于活性电极组件20的一个第一贴片15’和用于返回电极组件30的一个第二贴片15”。在其他实施例中,可以使用三个或更多的贴片15以便具有多个活性电极组件20或返回电极组件30中的任意一个或两者。例如,在一个实施例中,系统5可以包括三个贴片15;包括含有活性电极组件20的两个贴片和含有一个返回电极组件30的一个第三贴片15。还考虑了多个贴片和电极组件的其他组合,例如四个贴片、两个用于活性电极组件20,并且两个用于返回电极组件30。
在许多实施例中,活性电极组件20可以包括用于该治疗剂的一个储存库21、与该储存库处于流体联通的一个组织接触多孔部分24、用于将该组件粘附到皮肤上的一个粘合部分25、以及用于将电极组件20联接到一个电源100上的一个电接头26,如图2的实施例中所示出。储存库21可以被确定尺寸用于有待递送的特定剂量的治疗剂。在不同的实施例中,电源100可以包括不同的特点以帮助医务人员在医院和在现场两地使用。例如,该电源可以包括或被配置成联接到一个条形码阅读器(未示出)上用于读取被定位在电极组件14、贴片15、或电源100中的一个或多个上的多个条形码。
组织接触部分24还是传导电的(electrically conductive)(在此称为导电的(conductive)),以便充当活性电极20和/或返回电极30。这可以通过由导电多孔材料(例如,导电碳或其他导电纤维)制造组织接触部分24、和/或通过用一种导电溶液54使它变得湿润(导电性是由于添加到该溶液中的治疗剂51或不同的电解质所致)而实现。接头26可以延伸进入或以别的方式与组织接触部分24进行电接触,以便电联接到部分24上。在一些实施例中,可以将接头26联接到一个导电元件28上,该导电元件被定位在电极组件14内并联接到导电多孔部分24上。导电元件28、导电层34(在下面描述)、以及侧电极40(也在下面描述)中的一个或多个可以包含不同的导电材料,这些导电材料包括不锈钢、碳、氯化银(AgCl)或本领域中已知的其他导电材料。
典型地,如图4a和图4b的实施例所示,粘合部分25将围绕多孔部分24的周长24p,但也考虑了其他安排。在不同的实施例中,多孔部分24可以包括一个多孔层24,该多孔层转而包括不同的多孔材料,这些多孔材料包括聚合物泡沫、薄膜或本领域已知的聚合物纤维的编织物,这些聚合物纤维包括聚酯、PET及类似材料。粘合部分25可以附着到多孔层24上并包括本领域已知的不同的可解脱的粘合剂。粘合部分25可以包括一个粘合层25a,如附着到一个衬底层25s上的一种或多种可解脱的粘合剂,该衬底层可以包括各种水凝胶、聚氨酯、有机硅或类似聚合材料。粘合部分25的尺寸和配置可以被适配用于特定的皮肤位置(例如,手臂与腿部,毛发量等)和皮肤类型(例如,小儿与老人,毛发量等)。
典型地,治疗剂51将溶解在一种治疗剂溶液54中,该溶液还被描述为治疗剂组合物54,该组合物被用来填充储存库21。除了治疗剂51外,溶液54还可以包括一种或多种药物赋形剂52,如防腐剂(例如,柠檬酸)。溶液54的粘性可以被调整成使该溶液容易从储存库21吸到多孔层24中。溶液54可以在工厂被预载入储存库21中或可以由医务人员在使用前通过一个端口22进行添加,所述端口如一个自动封闭端口(允许通过该端口注入液体),如图3b的实施例所示,该端口经由一个通道27被联接到储存库21上。适合的治疗剂51可以包括但不限于用于治疗缺铁性贫血的焦磷酸铁或其他含有铁的化合物、用于治疗糖尿病或其他血糖调节障碍的胰岛素或各种胰高血糖素样肽、用于疼痛管理的芬太尼或其他阿片样化合物、以及用于治疗癌症的各种化疗剂。
返回电极组件30包括一个组织接触导电层34、一个粘合层35、以及用于将该电极组件联接到该电源上的一个接头26。在许多实施例中,返回电极组件30可以具有基本上与活性电极组件20相同的元件配置(例如,一个储存库21、导电组织接触层24),以便充当一个活性电极组件,如图3b的实施例中所示。
在许多实施例中,贴片15还包括被称为侧电极40的一对或多对电极。如图3a至图3b以及图4a至图4b的实施例中所示,侧电极40被以距离多孔部分24的周长24p一个可选择的距离远处合意地放置在多孔部分24的任意一侧。侧电极40可以包括不同的导电材料,这些材料包括金属、石墨、氯化银及其他类似材料。在不同的实施例中,侧电极40的所有或一部分可以包括一个绝缘涂层,以便成为经由电容耦合将电流传送到皮肤上的一种电容耦合电极。侧电极40还合意地与电极20和电极30电隔离,并将典型地包括它们自己的多个波形发生器电路。
相对于多孔部分24合意地安排侧电极40,这样使得它们产生一个导电通道104,该通道穿过位于部分24下方的皮肤S并基本上与皮肤平行。采用侧电极40与递送电极20的贴片15的多个实施例允许两种电流,即一个第一电流60和一个第二电流70的流动。第一电流60在电极20与电极30之间流动并起着提供一个电动势的作用,该电动势用来驱使治疗剂51进入并横穿皮肤S的这些层。第二电流70(被称为筛分电流70)提供了一个电动势,该电动势在治疗剂51上与皮肤S平行的一个方向上起作用,以便引起治疗剂51在与皮肤S平行的方向上的震荡。这种震荡用来将该治疗剂筛分到皮肤中较小的或最小扩散阻力的多个通道中。对于其中第二贴片15”含有侧电极40并用来递送治疗剂的多个实施例,一个第三电流70’可以被从第二贴片15”上的多个侧电极传送而也产生一个电动势驱动力,以便基本上平行于第二贴片15”下的皮肤表面来震荡该治疗剂。在于2010年2月10日提交的美国专利申请序列号12/658,637中发现了侧电极40的安排和使用的进一步的描述(包括它们在生成一种筛分电流中的用途),所述申请通过引用以其全部内容结合在此。
现参照图5a至图5d,现将描述用于一种治疗剂的按需经皮递送的本发明的不同实施例。这类实施例包括用于治疗剂51的按需递送的系统5’和方法。如在此所用,术语“按需”是指患者或其他人员(例如,医疗护理提供者)起动治疗剂的递送的能力。这包括下面描述的一个治疗剂递送期和/或具有多个治疗剂递送期的周期的起动。这些时期的任何一个的起动可以是来自一种患者启动装置(如一个按钮装置)的一个信号/输入和/或从一种无线装置如手机或其他RF启用装置接收的一个信号。这类“按需”实施例提供了以下的一项或多项:i)使患者、其他使用者或一个控制器/机器能够起动治疗剂51向该患者中的递送的能力;以及ii)在当一个离子电渗电流未被供应到贴片组件15cp上时的时期中,能够停止或以别的方式限制治疗剂51的被动扩散的能力。在许多实施例中,按需经皮递送可以通过使用一种两阶段经皮离子电渗递送系统5”来实施(两阶段经皮离子电渗递送在下面进行定义和进一步描述)。这类实施例对用于治疗疼痛(例如,疼痛减少)的治疗剂51p(在此是疼痛药物51p之后)的递送是尤其有用的,如一种基于阿片样物质的疼痛药物(例如芬太尼及其类似物)。然而,应理解这样一种系统5”的实施例可以用于在此描述的或本领域已知的任何治疗剂51的递送以便用于任何数量的病症的治疗。
现参照图5a,现将描述一种“按需”经皮递送系统5’的一个实施例。该系统可被配置用于由患者和/或医疗护理提供者按需递送治疗剂51。系统5’还可以(例如)通过使用下面描述的一种控制程序93p而被配置作为在此描述的一种两阶段经皮离子电渗递送系统5”。系统5’包括一个贴片组件15cp,该贴片组件包括一个贴片15、多个电极14、治疗剂储存库21、以及电子模块或部分90,该电子模块或部分包括一个使用者启动装置91(也被称为启动装置91)用于允许患者或其他使用者来起动治疗剂51的递送。如在此所述,电极14将典型地包括一个递送或活性电极20和一个返回电极30。活性电极20被配置成与一个治疗剂储存库21处于流体联通,以便储存治疗剂51的一种供应。如在此所述,在许多实施例中,治疗剂51将溶解在一种溶液54中(包含在储存库21中),以便成为离子形式。根据一个或多个实施例,含有治疗剂51的溶液54可以在被患者收取之前在工厂和/或由药剂师在药房装载到储存库21中。根据其他实施例,治疗剂51是以固体形式储存在储存库21中的,并且由使用者或医疗护理提供者在使用前将包含溶液54的液体立即添加到该储存库中。
在不同的实施例中,贴片15可以具有一个基本呈椭圆形的形状15o,该椭圆形形状包括(例如)花生或卡西尼形的椭圆15oc,该花生或卡西尼形的椭圆具有侧部分15s和一个变窄的中心部分15c,如图5a的实施例中所示。包括活性电极20和返回电极30的电极14可以被定位在侧部分15s中,并且电子模块90被定位在中心部分15c中。合意地,如图5a的实施例所示,电极20和电极30被定位在相对的侧部分15s上,然而,还考虑了其他配置,如电极20和电极30在每个侧部分15s中的布局。电子模块90可以包括一个控制器93,该控制器可以对应于控制器530(在图6a中示出);和一个电源97,该电源可以对应于电源570(在图6b中示出)并且可以包括一个电化学储存电池和电路用于将来自一个或多个电池的一个DC(直流电)信号转换成一个AC(交流电)信号。电子模块90包括用于起动一个药物递送周期的一个使用者启动装置91(如一个按钮或开关),以便递送一个剂量的一种阿片样物质或其他治疗剂51(例如,一种止吐药)。还考虑了本领域已知的其他电化学启动装置91。典型地,启动装置91被联接到控制器93(或其他控制器)上,以便由装置91生成的信号91s向该控制器提供一个输入以用于起动一种功能如起动治疗剂51的一个递送期和/或递送周期。然而,在额外的或可替代的实施例中,启动装置91可以包括一个外部连接装置如一个按钮装置,该装置(例如,通过一根电线)被电连接到模块90上并且被定位及配置成便于患者接近(例如,附着到患者腰带上或可以搁置在患者床侧的一种装置)。仍然在其他的实施例中,启动装置91可以包括可以被携带、佩戴或放置在靠近患者处的一个无线装置,如一部手机、个人数字助理(pda)、或RF启用的通信装置。对于装置91的这类无线实施例,装置91和/或控制器93可以包括不同的密码或其他代码以便防止意外的和/或其他未授权的使用。
现参照图5b至图5d,现将描述用于使用一种两阶段经皮离子电渗递送系统5”的“按需”药物递送的方法的实施例。这个方法的多个实施例可应用于在此描述的贴片和电极组件的不同实施例(如贴片组件15cp和500)。“两阶段经皮离子电渗递送”是指具有药物递送的一个第一阶段和一个第二阶段的经皮离子电渗递送系统的使用。在一些实施例中,该药物递送的第一阶段和第二阶段可以对应于一个递送期和一个非递送期。该递送期转而可以对应于治疗剂的一个主动运送期(例如,使用一种驱动电流),并且该非递送期可以对应于这种运送的一个主动抑制期(例如,使用一种吸持电流)。如图5b至图5b所示,在一个递送周期起动之前(例如,通过患者或其他使用者),没有或极少药剂被递送,因为该药剂通过下面描述的吸持电流320被保持在储存库21内。当该患者按压启动装置91时,这生成一个信号300,该信号被送入控制器93之中。控制器93可以包括用于在接收信号300后开始一个药物递送期340的一个控制程序或其他逻辑电路93p。然后,控制程序93p通过被称为药物递送电流310(在此又被称为驱动电流310)的一个第一电流的流动起动一个药物递送期340的开始,该第一电流具有一个极性和量值或被配置成将治疗剂51从储存库21排斥到皮肤中的其他特征(该极性在符号(即,正或负)上与治疗剂51的离子形式的电荷相同)。电流310的其他特征可以包括但不限于电流310的电压、频率/时期或波形的形状(这些特征还可以用于调整吸持电流320以便执行其功能)中的一个或多个。
如图5d的递送曲线350所示,控制器93为递送期340保持递送电流310是接通的,以便将一个选定剂量的治疗剂51递送到皮肤中(该递送期和递送电流可以(例如)使用在所附的实例中描述的传递函数和其他建模方法而被储存到控制器93中和/或由程序93p来测定)。在递送期340结束时,该控制器终止递送电流310并通过生成一个吸持电流320来开始一个非递送期330(又被称为不应期330)。吸持电流320具有一个极性和量值或被配置成使药剂51通过静电吸引力而保留在储存库21内的其他特征(例如,吸持电流320的极性具有与该治疗剂的离子形式的电荷相反的符号),以便防止或最小化该治疗剂从该贴片到皮肤中的被动扩散。这种最小扩散在图5d中以非递送曲线360示出。这种被动扩散将在不存在来自吸持电流320的吸引力下以别的方式发生。在多个具体的实施例中,吸持电流320的一个或多个特征可以相对于溶液54内的治疗剂51的浓度和/或溶液54的其他性质进行调整,以便确保该吸持电流足以将药剂51保留在储存库21之中。例如,可以相对于溶液54之内的治疗剂51的浓度而成比例地或以别的方式(例如,按几何级数地)调整电流320的量值。这种调整可以在工厂完成、由医疗看护者或经由控制器93中的软件完成。这些调整还可以动态地在一个递送周期的进程上完成,以便将溶液54内的药剂51的浓度的改变的变化计算在内。在具体的实施例中,可采用一种传感器来测量在馈送作为控制器93的一个输入的该传感器的输出内的溶液54内的药剂51的浓度。在相关的实施例中,类似的调整可以是相对于溶液54中的药剂51的浓度或溶液54的其他性质对电流310的特征进行的,以便保证足够的药剂51被从储存库21递送出并进入患者的皮肤中。
而且,在非递送期330中,该控制器锁住或以别的方式防止另一个递送期的开始,以便防止该患者(或其他人员)重复对自己用药并因此对自己过度用药。在锁定期之后,该控制器然后允许另一个递送周期的开始。还可以将该控制器编程或以别的方式配置成在一段选定的时期(例如12小时、24小时等)上只允许药剂51所给予的剂量的最大数量。在用于递送基于阿片样物质的治疗剂51p(如芬太尼及其类似物)的具体实施例中,这些剂量的最大数量可以对应于24个剂量、40个剂量、48个剂量、60个剂量、80个剂量、98个剂量、或100个剂量。合意地,这些剂量的最大数量被配置成保持治疗剂的浓度(例如血浆浓度)在一个治疗指数(本领域已知的)内,并且防止该剂量超过一个最大耐受剂量,如将引起或开始引起呼吸抑制、低血压、心率减缓和/或其他不良生理影响的剂量。类似地,所递送剂量的最大数量和/或锁定期可以被选择成保持该治疗剂51到患者的递送率低于将引起此类不良影响的水平。剂量的最大数量和锁定期可基于一个或多个参数进行测定,这些参数包括但不限于治疗剂、患者的年龄和体重,他们的病症及他们所接受的其他治疗剂(当前、以前、或未来)。
现参照图6a、图6b、图6c、图7a、以及图7b,在不同的实施例中,用于各种疼痛药物51p和/或其他治疗剂的离子电渗经皮递送的一个系统500可以包括一个皮肤符合贴片505和一个电子组件550。系统500(在此又被描述为贴片组件500)可被配置成在此描述的一种“按需”经皮递送系统5’和/或两阶段经皮离子电渗递送系统5”。贴片505包括第一电极组件510和第二电极组件512,这些电极组件可以对应于在此描述的电极组件的一个或多个实施例。用来制造这些组件的电极部分的材料可以包括各种耐腐蚀材料,如在美国专利申请序列号12/824,146和12/824,147(两者都于2010年6月10日提交)中进一步描述的石墨,这些申请通过引用以其全部内容结合在此以用于所有目的。电极组件510和512中的一者或两者还可以包括同心间隔的或以别的方式安排的一对520组织接触环形的电极521和522,以便减少如在美国专利申请序列号12/832,011(于2010年7月7日提交)中进一步描述的边缘效应,所述申请通过引用以其全部内容结合在此以用于所有目的。
电子组件550典型地包括一个罩壳560,该罩壳接合了贴片505以便形成贴片组件500。罩壳560分别包括一个底表面561和一个顶表面562,其中底表面561典型地是用于接合贴片505的接触区域,但也考虑了其他安排。在具体的实施例中,罩壳560可以被配置成经由一个或多个分离元件600而可拆卸地联接到贴片505上。
罩壳560可以具有多种形状。在许多实施例中,它可以包括一个有形状的轮廓563,如一个弧形轮廓564(该轮廓可以是底表面561和顶表面562中的一者或两者),该轮廓被配置成对应于在放置了贴片组件500的靶组织部位TS处的皮肤表面SS的轮廓C,如患者的手臂、腿部、或腹部(例如,在胃的前面或侧面,包括腰线下方以便是不可见的)的轮廓。轮廓563和轮廓564可以:i)对应于一个具体的靶部位TS的一个标准的轮廓;ii)可以以用于不同的靶组织部位和患者尺寸的不同的尺寸和形状出现;或者iii)可以为具体的患者和靶组织部位定制成形。罩壳560还可以是可符合的,以便至少部分地符合在放置了贴片505和罩壳560的靶组织部位TS处的皮肤表面SS的轮廓C(当患者是静止时以及当他们在运动时两者都导致皮肤的弯折运动和其他变形,这样使得皮肤表面轮廓是弯曲的轮廓)。因此,在不同的实施例中,罩壳560的所有或一部分可以包含本领域已知的各种柔性聚合物,如各种弹性聚合物,例如有机硅和聚氨酯。还考虑了其他柔性聚合物。该罩壳的柔性/符合性还可以被配置成在该罩壳的长度上进行改变,以便满足具体的靶组织部位TS的需要。例如,罩壳560可以被配置成在其中心部分560c处具有最大程度的柔性(这在一些实施例中可以通过在该罩壳的中心附近设置一个皱褶或铰接区560a来实现)。罩壳560的该柔性外形还可以与贴片505的形状和柔性外形匹配或以别的方式相关联。例如,在具体的实施例中,该罩壳的柔性/符合性可以被配置用于具有环形的电极521和电极522的贴片505的实施例。在这些和相关实施例中,罩壳560可以具有这样一种结构,该结构包括具有更大柔性(例如,更小刚性)的区域566,这些区域可以与环形的电极521和电极522(或其他电极)大约对齐,这样使得在这些区域上的组件500的整体柔性不降低。区域566可以具有对应于电极521和电极522(或其他形状的电极)的形状的形状,但这些区域的大小可以与这些电极的大小不同。区域566可以通过减少这些区域中的罩壳的厚度和/或使用更柔性的材料来实现。还考虑了包括有形状的区域566的罩壳560的其他结构,如具有椭圆形形状区域566或甚至凹陷的区域566的结构。
而且在不同的实施例中,罩壳560不仅可以是可符合的,而且还具有确定形状并确定尺寸的一个外形565,以使得整个贴片组件500可以在使用者的衣服下面进行佩戴并可以充分地弯折和弯曲,以便:i)它不容易通过来自使用者的衣服的压力或力(由于衣服和/或皮肤的运动)而脱落,从而允许当粘附到使用者的衣服下面的一个组织部位上时,贴片组件500持续长时间停留;并且ii)是在使用者的衣服下不容易看到的。在不同的实施例中,该罩壳的外形565可以具有一个轮廓564(顶表面562和底表面561中的一者或两者的),该轮廓对应于患者的手臂、腿部、腹部或其他靶组织部位TS的表面的轮廓C。此外,罩壳560的实施例可以被确定尺寸、被确定形状并以别的方式制造来充分地弯折和弯曲,以便将当贴片组件500被放置在患者的腹部、手臂、腿部、以及其他靶组织部位时该患者皮肤的运动计算在内。以这种方式,甚至当将贴片组件500放置在衣服下(或未放置在衣服下)时,该组件也可维持充分地粘附/附着在患者的皮肤上持续一段延长的时间,以便允许递送该药物或其他治疗剂51的所希望的剂量。在不同的实施例中,该时期可以是长达24小时、长达三天、长达一周,其中考虑了甚至更长的时期。贴片505和罩壳560的多个特定的组合可以被配置成使用在此描述的一种或多种因素(例如,柔性表面区域等)而用于特定的所希望的附着期。对于包括元素铁的贴片的实施例,这样的配置可以允许该贴片保持充分地粘附到患者的皮肤上持续一段足够长的时间,以便以促进患者的铁代谢的吸收和利用的比率递送治疗剂量的元素铁用于治疗缺铁性贫血(例如,1mg至100mg,其中特定实施例为20mg、30mg、以及50mg)。可采用多种类似的配置和方法用于在此描述的其他药物和治疗剂的递送(例如,阿片样物质,如芬太尼及其类似物和衍生物)。
此外,罩壳560的一个或多个尺寸和形状(例如,罩壳底表面561的形状如椭圆形、圆形、哑铃形等)以及柔性可以被相对于贴片505的一个或多个尺寸和形状(例如,贴片表面505s的形状)以及柔性进行选择,这样使得当贴片组件500被公开地或在患者衣服下面进行佩戴时,从罩壳560施加到该贴片下的皮肤表面SS上的力的大小(由于患者皮肤的运动)、或从衣服施加到贴片505下的皮肤表面上的力的大小(由于衣服或皮肤的运动)是相当均匀的(例如,在最小的力集中区域下存在基本上均匀的力分布)。在使用中,这些和相关的实施例用于将高电流密度和/或来自这类力集中的热点对皮肤的热学、电学或其他损伤的程度降到最小。此外,对于使用来自贴片505的实施例的一种或多种治疗剂51的递送的实施例,其中该贴片具有两个或更多的电极组件(例如,组件510和组件512),最小化(来自皮肤运动等的)力集中的这种配置还用来将对相对于该第二电极(或其他电极)从该第一电极递送治疗剂的任何影响降到最小。在具体的实施例中,这可以用来将对相对于第二电极组件512(或其他电极组件)从第一电极组件510的治疗剂的递送速率或总递送量的任何影响降到最小。
在具体的实施例中,这种结果可以通过将罩壳560的柔性与贴片505进行匹配(基本上相等或一个选定程度更高或更低,例如5%至50%)以及将该贴片505的表面区域配置成相对于罩壳560的表面区域是足够大的,从而产生一种雪地鞋样的效果,以便将由衣服对该罩壳所施加的任何力或其他施加的力(如由于皮肤的运动所致的力)均匀地分布在贴片505的整个表面区域上。考虑了在1:1.5至1:10范围内的表面积比率(罩壳表面积比贴片表面积),其中特定的实施例为1:2、1:3、1:5。
仍然在其他的实施例中,罩壳560或贴片505可以包括一个压力传感器567,如一种固态应变仪,该固态应变仪感测由使用者的衣服施加到该罩壳和/或贴片上的力的大小。然后,来自压力传感器的输入可以被用来相对于所施加的力来调制(或增大或减小)传送到该贴片的电流。该电流可以被调低以防止该贴片上的热点发展成压力过度、或被调高以便解释由于所施加的压力所致的皮肤的电抗阻的任何增加。
组件550将典型地包括一个电源570(在此又被称为电流源570)和一个控制器530(例如,一个微处理器或类似装置)以用于控制该药剂离子电渗递送到皮肤的一个或多个方面。控制器530还可以包括一个集成的或分开的功率控制器535以用于控制到皮肤的电流递送。控制器530和控制器535中的一者或两者可以被联接成一种H形桥或其他电流开关/限制装置540以用于限制或以别的方式控制到皮肤的电流递送。该罩壳还将典型地包括用于电流源570的一个腔580,如一个圆柱形的腔,该腔可以被确定尺寸用于标准尺寸电池(如AA或AAA电池)。还考虑了用于腔580的其他形状。
在不同的实施例中,电流源570可以包括一个或多个电化学电池,这些电化学电池包括一种碱性电池、锂电池、锂离子以及类似化学品。为了便于讨论,在此电流源570将被称为电池570,但其他电流源也同样适用。电池570还可以包括本领域已知的一种可再充电电池。该电池570可以具有一种选定的能力来递送足够的电流/电压到皮肤上以用于该治疗剂的经皮递送持续范围从2小时至24小时或甚至更长的时期。电源570还可以对应于交流电源。相应地,在包括一种或多种电化学电池的多个实施例中,电源570可以包括用于将来自一种或多种电池的一个DC信号转换成一个AC信号的电路。还考虑了其他电源/电流源570,如各种存储电容器和基于压电的能量收集装置。
贴片505将典型地包括用于电联接到在电子组件550上的导电元件591上的一个或多个导电区域506。可以将导电区域506联接到放置在贴片表面505s上或贴片505之内的导电线路590上。可以将电子组件550上的这些导电元件联接到控制器530和电流源570中的一者或两者上。
分离元件600可以是弹簧受载的并且可以被配置成由一位使用者的手指进行接合。在多个具体的实施例中,分离元件600可以包括或是以机械方式联接到一个或多个锚固元件601(如一个钩子)上以便锚定在贴片505上。锚固元件601还可以包括放置在该罩壳底表面561上的粘附区域,该罩壳底表面接合了贴片表面505S。
在使用中,分离元件600允许使用者将一个电子组件550附着到一个选定的贴片505上且从选定的贴片505上分离。这允许电子组件550再用于多个贴片。在使用系统500的一个示例性实施例中,使用者可以得到一个具体的贴片505,使用下面描述的一个条形码读取器(或其他标记读取装置)扫描关于该贴片的信息并且然后将贴片505附着到组件550上。当使用者使用该贴片完成时(例如,如当已递送了所希望的量的药物时),该使用者便将组件550从贴片505上分离而丢弃贴片505。在多个具体的实施例中,组件550可以包括编程,这提供了指示该使用者何时要移除贴片505的一个信号如哔哔声或其他警报。作为一种替代方法,贴片表面505s可以包括一个指示器部分507,当所要求量的药剂已递送到皮肤时,该指示器部分改变颜色或以别的方式向该使用者提供可见的标记508。在一个实施例中,标记508可以包括一个记号或标识509,当已递送了治疗剂51的量时该记号或标识变得可见。该标识的可见性可以是由于贴片505内的治疗剂51的用尽和/或在该贴片内或该贴片上的一种化学或电化学反应。
在多个具体的实施例中,电子组件550还可以包括用于读取印刷在贴片505上的一个条形码的一个条形码读取器,以便确定关于贴片505的各种信息,这些信息包括(例如)包含在该贴片中的治疗剂51的类型和数量、所需的递送方案、批号(贴片505和治疗剂51的)、存放期、失效期、以及相关信息。在一个额外的或替代的实施例中,贴片505可以含有一个存储装置(例如,一种EEPROM等)506,该存储装置包含类似的信息并且是由电子组件550(例如,由控制器530)可读的。组件550还可以含有可被联接到微控制器530上的一个存储装置556以用于存储信息(如上所述)。包含在存储装置556中的信息(例如,治疗剂51的类型、剂量、以及批号)可以在工厂中和/或由医生或药剂师录入。信息录入还可以直接或通过网络(如互联网、或蜂窝电话网络、或其他类似网络)完成。还考虑了用于读取/检测关于贴片505的信息的其他标记的其他标记读取装置。这种标记读取装置可以包括但不限于使用本领域已知的各种RFID芯片。
包括贴片505和组件550的系统500可以被确定尺寸并确定形状来放置在患者皮肤上的任意数量的位置上,这些位置包括手臂、腿部或腹部、背部或其他位置。贴片505和罩壳560的具体材料特性(例如,厚度、弹性模量、弯曲性等)也可以被选择成允许放置在所希望的位置上。例如,可以选择更柔性的材料特性用于在具有由使用者所致的更大程度的弯曲的皮肤(如胃部)区域上的系统500的布局。并且,贴片505和组件550可以被包装在一起,例如,作为一个工具包500k(该工具包可以包括使用说明),其中组件550与贴片505在尺寸、电流源、编程机械特性等方面进行匹配。此外,可以校准一个给定的组件550用于这样一个贴片505组或来自一个具体批号的贴片505。在这类实施例中,多个贴片505可以被包括在一个具体的组件550内。在使用中,这允许患者得到多个贴片的一个完整供应,以满足一种具体治疗剂51在数天、数周、或数月的一段时期上的递送要求。此外,组件550可以被编程以使得当该患者接近他的贴片505的供应结束时,该组件将给予该患者购买更多贴片的一条消息。在多个相关实施例中,组件550可以被配置成与互联网和/或移动通信装置(如手机)相连接,以便将一条消息发送给患者的药房和/或医生来做出下列中的一项或多项:i)将该患者的处方更新成一个具体的治疗剂贴片505;ii)在他或她的药店为该患者的获取准备好治疗剂贴片505的供应的一个订单;和/或iii)将治疗剂贴片505的一个订单邮寄到该患者的住处。
现参照图8A至图8F,将提供关于各种波形800、或电流输出变化(随着时间)、以及它们的特征的讨论,其中这些特征可以被用来促进一种或多种治疗剂51的递送或保留。这些波形的实施例可以用于具有单一、或两个或更多个活性电极20的本发明的实施例。在此描述的众多实施例提供了在一个给定的极性与零点之间变化的波形800,其中在那个极性下,电流(例如,电流310)造成治疗剂51被排斥到皮肤中。在多个其他实施例中,波形800在正极性与负极性之间交替,这种波形在此被称为波形801。
对于具有在正极性与负极性之间交替的波形801的实施例,波形801可以是一个被配置的电荷平衡的波形802,这样使得在使用中,递送到每个电极组件(例如,组件20和组件30)的电流是一个电荷平衡的AC电流。电荷平衡的AC电流意味着在一个给定的持续期上递送到皮肤上的电流量在每个极性下是基本相等的。如在此所用,“基本相等”意味着两个值是在一个或多个波形的时期上在彼此的80%之内、且更优选在90%或99%之内。通过定向该波形来以电荷平衡的方式进行交替,可以将对皮肤的电气毒性或其他损伤减少或最小化。在其他实施例中,使用了一种交替的电流波形,该波形被定向朝向电荷平衡,但可能存在某种程度的不对称。
以下描述的波形800的多个实施例是在一个最小值与一个最大值之间可变的。波形800的一些实施例(如图8b所述)可在电荷值(即,包括反极性)上进行交替,这类波形在此被称为交替电荷波形801。在这类实施例中,该电流传送可以是电荷平衡的,以使得波形801是如上所述的一个电荷平衡的波形802。
图8a展示了根据一个实施例的一个波形800,该波形包括一个延长的或较长的药物递送期或持续期840(该药物递送期或持续期可对应于图5c示出的递送期340)。在一些实施例中,可以假定该皮肤在一个给定的持续期中仅处理一个最大量的电流(最大电流传送)(例如,每分钟80毫安)。对于一个给定的安培数,可以设置一个交替电源(例如,上述的电源100)的输出的持续期,以便不超过最大电流传送。可以将递送持续期840设置成电流输出I1的总时期的一些部分或分数(例如,对于n=2,50%)。例如,在一些实施例中,最大电流传送(I1)被假定为每分钟80毫安。在这样一种实施方式中,在4毫安输出上,将递送持续期设置为20秒。不是切换到负极性,而是电源100的输出可能交替成没有安培输出(而不是切换极性)。当图8A描绘的波形800是矩形时,波形800的不同实施例可以具有替代形状(例如,正弦形、梯形),其中该电流传送对应于曲线下的面积。在图8A所示的实例中,一个替代电源100起动一个电极(例如,活性电极20)上的一个递送持续期840,其中递送持续期由一个电流进行设置,该电流具有与该治疗剂的电荷匹配的一个极性。该电流可交替成零输出,其中该药物递送基本上停止。因此,非递送持续期830可符合无电流输出,而不是反向电流。在其他实施例中,通过使用一个电流实现了非递送持续期830,该电流具有与活性剂51的电荷相反的一个极性,如以下在图8b的实施例中和以上在图5b的实施例中所述(例如,处于吸持电流320的形式)。
图8B展示了另一个实施例,其中该交替的功率信号输出了一种对称波803,如对称方波804。图8B(和在此示出的其他波形)展示了使用电荷平衡的波形802来传送电荷平衡的交流电。例如,对称波在极性上可以被认为是电荷平衡的。根据应用,波形802的周期的时期P可能是较长的(例如,20分钟)或较短的(1/60秒)。递送持续期840可以对应于波形802的时期P的一半。在所示的实施方式中,在非递送持续期830中使用了一种反向电流,以便积极防止药剂递送到皮肤中。
图8C展示了本发明的另一个实施例,其中该交替功率信号输出了一个非对称波805如一个非对称方波806),这是因为递送持续期840与非递送持续期830不同。更确切地说,非对称方波805可以包括更长的递送持续期(t1),接着是较短或更短的静止持续期(t2)。该静止持续期可以对应于没有电流、或(如所示)反向电流(I2)的时期。在一种应用中,该静止持续期使皮肤层能够从之前的持续期中的药物递送中复原(例如,消散任何热、离子浓度、或从电流传送产生的其他副产物)。作为一种替代或变型,该静止期可以紧跟着以下这样一个时期,即,在该时期没有电流被施加到皮肤层上,以使该皮肤层能从电流的施加中复原。
图8D展示了另一个实施例,其中该交替的功率信号具有一个梯形波形807,以便包括上升期808和下降期809。如所描绘的,I1是由一个交流电源(例如,电源100)生成的最大电流输出。上升期808延伸为一段持续期tr,该持续期被选定的多种原因包括能够使该使用者身体上习惯于电流的施加和/或治疗剂51的递送。上升期808可以是较长的,以使该上升持续期能够是有效的。在一个实施例中,下降期809可以任选地被实施。
图8E和图8F展示了多种替代波形的变型,这些变型包括复合波形813,其中将高频振荡811叠加在低频的基准波形810上。基本波形810可以具有持续数秒或数分钟的一个时期P810,该时期对应于到这些电极组件的输出电流,该电流的范围从最大(例如,4mA)到没有电流和/或反向电流。该高频振荡反映实例中的电流值在该时期中的小变化。高频振荡811的时期P811可以是短于该基本波形的一个或多个量值。作为一个实例,基本波形800可以具有范围从数秒到数分钟的时期P810,并且该波形的高频振荡可以具有范围在数毫秒与数秒之间的一段时期。高频振荡811的效果是减少该皮肤层中的电容电荷对接收治疗剂51的影响。高频振荡811还可以被用来促进该治疗剂运送穿过包括角质层的皮肤,这是通过随着治疗剂穿过皮肤在该治疗剂的运动中产生振荡以便找到具有穿过皮肤的最小阻力的通道实现的。在这类实施例中,可以通过使用建模(例如,药代动力学建模)和/或患者的年龄、皮肤类型、以及皮肤位置调整该高频振荡以加强这种效果。
可出于如先前的实施例所述的考虑来选择基准波形810。例如,在图8E中,波形813包括一个上升时期808。在图8F中,波形800具有被切换到一个非递送持续期830的一个递送持续期840。图8F的一个实施例展示了可以产生高频振荡811以便仅在递送持续期840期间存在。
芬太尼应用
现在将提供关于对芬太尼以及使用本发明的不同的实施例用于芬太尼的经皮递送的讨论。这类实施例可以包括在此描述的各种系统、贴片、以及电极组件。可以通过本发明的不同的实施例进行递送的芬太尼的形式包括但不限于芬太尼及其类似物和衍生物,以及芬太尼盐如盐酸芬太尼、柠檬酸芬太尼、以及双羟萘酸芬太尼。芬太尼(又称为芬太尼(fentanil))是一种起效迅速和作用持续时间短的有效的合成麻醉性镇痛药。它是μ-阿片受体处的一种强激动剂。它在商品名芬太尼制剂(SUBLIMAZE)、ACTIQ、芬太尼敷贴剂(DUROGESIC)、DURAGESIC、芬太尼颊膜片(Fentora)、芬太尼鼻喷雾剂(ONSOLIS INSTANYL)、芬太尼舌下片(ABSTRAL)和其他商品名下进行制造。历史上,它已用于治疗慢性爆发性疼痛,并且与苯并二氮卓组合作为一种麻醉剂而通常在手术之前使用。芬太尼的效力比吗啡强约100倍,其中100微克芬太尼在镇痛活性上约等效于10mg吗啡和75mg哌替啶(度冷丁)。典型地,由本发明的不同实施例递送的芬太尼(包括其类似物或衍生物)将包括一种水溶性芬太尼盐的水溶液。在一些实施例中,该水溶液被包含在一种亲水性聚合物基质(如一种水凝胶基质)内。该水凝胶基质可以被包含在储存库21、组织接触层24、或一个电极/贴片组件的其他部分中,如在此描述的组件14和15cp。含芬太尼(或类似物或衍生物)盐的水凝胶可以适合地由任意数量的材料制成,这些材料包括一种亲水性的聚合材料(如本质上是极性的一种材料),以便提高药物稳定性。该水凝胶基质的适合的极性聚合物包括多种合成的和天然出现的聚合材料。在一个实施例中,该水凝胶配制品包括一种适合的亲水性聚合物、一种缓冲剂、一种增湿剂、一种增稠剂、水和水溶性芬太尼或类似物或衍生物的盐。适合的亲水性聚合物可以包含一种亲水性聚合物基质,在一个或多个实施例中,该亲水性聚合物基质可以对应于聚乙烯醇,如洗涤的且完全水解的聚乙烯醇(PVOH)。一种适合的缓冲剂包括一种离子交换树脂,该离子交换树脂是甲基丙烯酸与二乙烯基苯呈酸和盐两种形式的一种共聚物。这样一种缓冲剂的一个实例是波拉克林(可从宾夕法尼亚州费城罗门哈斯公司(Rohm&Haas,Philadelphia,Pa.)得到的甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物)及其钾盐的一种混合物。波拉克林的酸和钾盐形式的一种混合物用作一种聚合缓冲剂,以将该水凝胶的pH调节到约pH 6。一种增湿剂在该水凝胶配制品中的使用有利于抑制该水凝胶的水分损失。适合的增湿剂的一个实例是瓜尔胶。增稠剂在一种水凝胶配制品中也是有利的。例如,一种聚乙烯醇增稠剂(如羟丙基甲基纤维素)在当一种热聚合物溶液被分注到一个模具或模腔中时帮助对这种热聚合物溶液的流变学进行修改。该羟丙基甲基纤维素在冷却时增加粘度,并显著降低一种冷却的聚合物溶液将该模具或模腔装得过满的倾向。在一个实施例中,含芬太尼(或类似物或衍生物)盐的水凝胶配制品包含约10wt%至15wt%的聚乙烯醇、0.1wt%至0.4wt%的树脂缓冲剂、以及约1wt%至2wt%的芬太尼(或类似物或衍生物)盐。剩余物是水和多种成分如增湿剂、增稠剂等。用于在一个递送期上给予的芬太尼的适合剂量包括(例如)20微克至60微克、或35微克至45微克、或40微克。一个递送期典型地是高达(例如)20分钟。通常在一个24小时的时期上递送10至100个剂量的芬太尼,以便实现所希望的镇痛效果;例如,可以在一个24小时的时期上递送40、60、或80个剂量的芬太尼。因此,在一个24小时的时期中递送的芬太尼的总剂量的范围一般将是从0.2毫克至6.0毫克、或0.35毫克至4.5毫克、或0.4毫克至4.0毫克、或3.0毫克。
芬太尼的适合的类似物包括但不限于以下内容:阿芬太尼(商品名阿芬太尼注射剂(ALFENTA)),一种超短效(五至十分钟)镇痛药;舒芬太尼(商品名柠檬酸舒芬太尼制剂(SUFENTA)),在特定手术和在严重阿片样物质耐受/阿片样物质依赖的患者的手术中使用的一种强效镇痛药;瑞芬太尼(商品名盐酸瑞芬太尼粉针剂(ULTIVA)),目前最短效的阿片样物质,瑞芬太尼具有快速消除的益处,即使在长时间的输液之后也是如此;卡芬太尼(商品名维尔蒂尼(WILDNIL)),一种芬太尼类似物,卡芬太尼具有的镇痛效力是吗啡的10,000倍,并用在兽医实践中来固定某些大型动物如大象;以及罗芬太尼,一种芬太尼类似物,罗芬太尼具有的效力略大于卡芬太尼。考虑到它们的个体效力和药代动力学,选定了芬太尼类似物的多个剂量。例如,对于长达20分钟的一个典型的递送期,舒芬太尼的适合剂量包括(例如)2.3微克至7微克、或4微克至5.5微克、或4.7微克。在不同的实施例中,在一个24小时的时期上递送10至100个剂量的芬太尼,以便实现所希望的镇痛效果;例如,可以在一个24小时的时期上递送24、30、40、60、或80个剂量的芬太尼。因此,在一个24小时的时期中递送的芬太尼的总剂量的范围可以是从23微克至700微克、或40微克至550微克、或47微克至470微克。
实例
参考所附的实例进一步说明本发明的不同实施例,该实例详细说明了一种两阶段经皮离子电渗递送系统的多个实施例的使用。这些实例的部分也描述在一份题为:两阶段经皮离子电渗药物递送平台(麦克劳克林G.W(McLaughlin,G.W)等,生命科学文献求助与检索(Proc.IEEE Eng.Med.Biol.Soc.),2011年8月,2011:1225-8)的论文中,出于所有目的将该文献通过引用结合在此。应理解,这个实例是用于说明目的,并且本发明不被限制于其中的信息或细节。例如,虽然所提供的实例描述了氯化亚铁的递送,但应理解,使用这种方法,可以将本发明的不同的实施例用于任意数量的化合物的递送,这些化合物包括(例如)各种阿片样物质和其他镇痛药(例如,芬太尼)、止吐药(例如茶苯海明)、以及其他治疗剂。
方法
系统描述:测试用于治疗剂的递送的一种系统的一个实施例,该系统包括在下面描述的一个活性电极、收集电极、离子电渗系统以及一个编程器。
活性电极:这是通过使用一个DuPel型号#198809-001(美国南达科他州克利尔莱克市昂皮公司(Empi,Inc.,Clear Lake,SD,USA))电极来构建的,其中去除了缓冲剂并更换为用4.0ml溶液填充的具有两片3M纱布的一个茶袋。该溶液通过将1.2g的FeCl2(美国密苏里州圣路易斯市西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA))和300mg的聚环氧乙烷(PEO,Mol wt.100k)溶解在4ml的去离子水中进行制备。活性电极面积是13.3cm2。
收集电极:这是使用一个DuPel型号#198809-001电极来构建的,其中去除了缓冲剂并更换为填充有两片3M纱布和300ml聚环氧乙烷(PEO)的一个茶袋,其中添加了4ml的去离子水。活性电极面积是13.3cm2。
离子电渗系统:这包括一个定制单元,该单元由MSP430F428(美国德克萨斯州达拉斯市德州仪器公司(Texas Instruments,Dallas,Tx,USA))微控制器进行控制。该微控制器与一个可变电流源联合来协调一个H形桥电路的开关状态之间的活动。该H形桥具有分辨率为约650mV步长的一个可编程的电压轨以及80V的一个最大恒流输出电压。该可变电流源具有一个可编程的电流靶,其中分辨率是约40μxA,其中上限是5mA。除了出于数据存档目的而测量并用一个时间戳储存它们的值以外,该微控制器还能够以5Hz的一个速率更新这些值。使用两节AA电池来对该系统供电。在一个标准疗法曲线下,这些电池能够提供高达40小时的运行。除了内部的简化框图以外,图1还示出了该系统的图片。
编程器:这包括一台个人计算机,该计算机能够经由一个USB电缆接入该离子电渗系统。用来为该装置编程的应用程序代码写在TCL/TK中。除了抑制脉冲持续时间和电流值以外,此程序还能够设置治疗脉冲持续时间以及电流值。它还能够具体指定总的治疗持续时间。此外,编程器还能够检索存储在该单元中的数据用于分析。
实验装置:从一个PTFE块构造出了十个体外试验箱,并装满120ml的汉克斯缓冲盐溶液(HBSS)。将从一头雄性约克夏猪(35kg)新鲜切除的腹部皮肤分为10个(100mm×175mm)片。使用约克夏猪皮是因为它已被证明能精确地模仿人类皮肤的特性。将皮肤的真皮层下面的皮下脂肪除去,以使仅剩余角质层、表皮、基底层、以及真皮层。然后剃刮该皮肤并检查该皮肤是否有可能会改变运送的瑕疵或划痕。每个试验箱都有一块皮肤放置在顶部。特别注意不要破坏该皮肤的完整性。将该皮肤通过1个1/4”夹子粘附到该试验箱上。然后将这些活性电极和收集电极放置在该猪皮上并附着到该离子电渗系统。在此过程中避免所有的皮肤不规则性。
该离子电渗系统被配置成提供一个6小时的疗程。该疗程的第一个小时包括具有约-3mA的一个电流值的处于一种抑制模式的系统。该疗程的第二个小时是具有3mA的一个电流值的一种驱动模式。在第3小时和第4小时,该系统处于具有-3mA的一个电流值的抑制模式。在第5小时,该系统处于具有3mA的一个电流值的一种驱动模式,并且在第6小时,该系统处于具有-3mA的一个电流值的一种抑制模式。
将这些实验箱放置在磁力搅拌器电炉上以维持该HBSS溶液在29℃至34℃之间,这保持该猪皮表面在28℃至33℃之间。每15分钟用一个25规格的针头将多个1ml的样本从该储存库中取出。用等体积的HBBS溶液再装满以维持该试验箱中的液平。在数据分析期间,使用了适当的修正系数来补偿这种补液。
在完成该疗法后,目视检查该皮肤样本是否有刺激和或染色。然后对样品进行拍照。在所要求的稀释之后通过使用一种标准的比色测定法对铁的浓度进行定量。将样品加入到一种酸性缓冲试剂中,该试剂含有羟胺、硫脲、以及呋喃(5,5’(3-(2-吡啶基)-1,2,4-三嗪-5,6二基)-双-2-呋喃磺酸,二钠盐)。该缓冲试剂的酸性pH被用来释放三价铁,然后将该三价铁用羟胺还原成亚铁形式。然后,这种亚铁与产生一种有色络合物的呋喃进行反应。然后使用一种分光光度计(多重扫描EX;芬兰范塔热电公司(Thermo ElectronCorporation,Vantaa,Finland))在595nm处读取这种亚铁-呋喃络合物的吸收。该吸收光谱提供了与该样本内的铁浓度的范围的一种比例关系。该测定方法提供了定量为50μg/dl的一个下限。
结果
每个15分钟样本期取得十个样本的平均值,以得到一个平均积累密度数据集。然后使用该数据集作为有待识别的系统的测量输出,y(t)。该系统的输入是该疗程的活性部分的已知的积分,x(t)。然后将这些数据集用来识别系统传递函数,hest(t),该传递函数在图9中以方框图形式示出。
该系统的传递函数hest(t)是基于该系统的输入和输出信号的傅里叶变换进行估算的。
然后取得所产生的传递函数的一个逆傅里叶变换。然后减缩这个数据集,将该系统的传递函数的记忆限制成10个样本或2.5小时的一段时期。然后用这个传递函数对已知的输入数据进行卷积运算,以获得所估算的累积系统密度响应。然后对这个数据进行分析,以便测定所预期的输出在多大程度上匹配所测量的输出。这产生了0.912的一个R2值,从而证实了该模型与数据之间的一种良好的关联。
接下来,取得了所测得的累积密度数据的导数。为了获得该数据的导数的精确估算,对具有以单一样本步长移动的数据的每4个样本进行了一个一级最小均方拟合。然后使用这个拟合的斜率作为该数据的导数的代表值。然后用与累积密度函数数据同样的方法对这些数据进行分析。这产生了0.802的一个R2值,从而证实了预测模型与如图10a和图10b所示的所估算的脉冲药物递送模型良好地关联。
测量结果显示了疗法周期的开始与在盐溶液中FeCl2的检测之间的大约45分钟的时间落后。在体外研究中预期这个时间落后是由于要求横穿皮肤的所有层并到达盐水浴的运送时间所致。在一项体内研究中,预期这种时滞基本上更小,这是由于仅低于该基底层的一种活性微毛细管系统,从而缓解了材料穿过真皮层的需要。
结论
为了说明和描述的目的已经提出了本发明的不同实施例的以上描述。它不旨在限制本发明为所披露的精确形式。对于本领域中普通从业技术人员来说,许多修改、变型和改进将是显而易见的。例如,可对该离子电渗贴片在治疗剂的尺寸、形状、以及剂量上进行修改以用于不同的医学病状、不同组织部位以及不同的儿科应用。此外,还可以为皮肤类型、治疗剂剂量、以及不同的儿科应用来修改贴片组件、方法和控制算法。
一个实施例的元件、特征、或行为可以容易地再组合或用其他实施例的一个或多个元件、特征或行为来代替,以形成在本发明的范围内的为数众多的多个另外的实施例。此外,在不同的实施例中,被示出或描述作为与其他元件组合的元件可以存在作为多个独立的元件。因此,本发明的范围不限于所描述的实施例的详情,而是相反仅由所附权利要求书进行限制。
Claims (20)
1.一种用于将治疗剂通过离子电渗经皮递送到患者中的贴片组件,该贴片组件包括:
贴片,该贴片用于该治疗剂的离子电渗经皮递送,该贴片具有组织接触侧、非组织接触侧、治疗剂储存库,以及电联接到该治疗剂储存库上的至少一个电极;以及
控制器,该控制器被联接到该贴片上以便控制该治疗剂的该离子电渗经皮递送;该控制器被配置成在第一时期期间使用第一电流将一定剂量的治疗剂从该贴片递送到皮肤中,该第一电流具有将该治疗剂排斥出该贴片的极性和量值;并且在第二时期期间使用第二电流将该治疗剂保留在该贴片中,该第二电流具有将该治疗剂保留在该贴片中的极性和量值,这样使得在该第二时期期间该治疗剂向该皮肤中的递送最小化,其中该第一时期包括递送期,并且该第二时期包括非递送期,这两个时期共同构成了一个递送周期。
2.如权利要求1所述的贴片组件,其中该控制器被定位在联接到该贴片的该非组织接触侧上的罩壳中,该罩壳具有足够的柔性这样使得当该罩壳与该贴片接合来形成该贴片组件,并且该贴片被粘附到患者的皮肤上的目标部位时,该贴片组件具有足够的柔性以随着该患者皮肤的运动而变形,以便在一段延长的时期上保持充分地粘附到该患者的皮肤上来经皮递送该治疗剂。
3.如权利要求2所述的贴片组件,其中该罩壳具有一个外形,该外形被确定形状并确定尺寸以允许该贴片组件被佩戴在该患者的衣服下面而不因该患者的衣服或皮肤的运动基本上从该患者的皮肤脱离。
4.如权利要求1所述的贴片组件,其中该贴片被配置成在没有施加外力的情况下将该治疗剂被动地扩散到该皮肤中。
5.如权利要求1所述的贴片组件,该贴片组件进一步包括用于起动递送周期的输入装置,该输入装置被可操作地联接到该控制器上。
6.如权利要求5所述的贴片组件,其中该输入装置包括患者启动的按钮或开关。
7.如权利要求5所述的贴片组件,其中该控制器包括用于控制患者起动该递送周期的逻辑电路。
8.如权利要求1、5、6、或7中任一项所述的贴片组件,其中该控制器包括用于限制治疗剂在选定的时期上的所递送剂量的最大数量和/或用于控制直到不应期之后开始另一个递送期的逻辑电路。
9.如权利要求1所述的贴片组件,其中该递送期和该非递送期中的至少一个被选择来将该治疗剂的血浆浓度维持在治疗指数之内。
10.如权利要求1所述的贴片组件,其中该治疗剂储存库包括治疗剂。
11.如权利要求10所述的贴片组件,其中该治疗剂包括阿片样物质。
12.如权利要求11所述的贴片组件,其中该阿片样物质包括芬太尼盐或选自由阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼和罗芬太尼组成的组中的芬太尼类似物。
13.如权利要求1所述的贴片组件,其中该贴片组件具有基本呈椭圆形的形状。
14.如权利要求1所述的贴片组件,其中该至少一个电极包括至少两个电极。
15.如权利要求1所述的贴片组件,其中该第一电流和该第二电流是交流电。
16.如权利要求1所述的贴片组件,其中该治疗剂储存库包括至少一种治疗剂溶液。
17.如权利要求1所述的贴片组件,进一步包括电源,该电源被联接到该贴片上并电联接到该控制器或该至少一个电极中的至少一个上。
18.如权利要求17所述的贴片组件,其中该电源包括电化学电池。
19.如权利要求18所述的贴片组件,其中该电源包括锂电池。
20.如权利要求19所述的贴片组件,其中该锂电池为锂离子电池。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161465896P | 2011-03-24 | 2011-03-24 | |
US61/465,896 | 2011-03-24 | ||
CN201280023328.4A CN103826696B (zh) | 2011-03-24 | 2012-03-26 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280023328.4A Division CN103826696B (zh) | 2011-03-24 | 2012-03-26 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106955415A CN106955415A (zh) | 2017-07-18 |
CN106955415B true CN106955415B (zh) | 2019-06-18 |
Family
ID=46880092
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710111516.7A Expired - Fee Related CN106955415B (zh) | 2011-03-24 | 2012-03-26 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
CN201280023328.4A Expired - Fee Related CN103826696B (zh) | 2011-03-24 | 2012-03-26 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280023328.4A Expired - Fee Related CN103826696B (zh) | 2011-03-24 | 2012-03-26 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9095503B2 (zh) |
EP (2) | EP3626304A1 (zh) |
JP (3) | JP6133843B2 (zh) |
CN (2) | CN106955415B (zh) |
AU (2) | AU2012230701B2 (zh) |
WO (1) | WO2012129576A2 (zh) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8190252B2 (en) | 2009-02-12 | 2012-05-29 | Incube Labs, Llc | Iontophoretic system for transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes |
US8961492B2 (en) | 2009-02-12 | 2015-02-24 | Incube Labs, Llc | System and method for controlling the iontophoretic delivery of therapeutic agents based on user inhalation |
US8903485B2 (en) * | 2009-08-06 | 2014-12-02 | Incube Labs, Llc | Patch and patch assembly for iontophoretic transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes |
US8685038B2 (en) | 2009-12-07 | 2014-04-01 | Incube Labs, Llc | Iontophoretic apparatus and method for marking of the skin |
US8986279B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-03-24 | Incube Labs, Llc | Methods and architecture for power optimization of iontophoretic transdermal drug delivery |
CN106955415B (zh) | 2011-03-24 | 2019-06-18 | 因卡伯实验室有限责任公司 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
WO2012154704A2 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Incube Labs, Llc | System and method for biphasic transdermal iontophoretic delivery of therapeutic agents for the control of addictive cravings |
JP5580383B2 (ja) * | 2012-10-05 | 2014-08-27 | 株式会社 資生堂 | 美容機器及び通電方法及び記録媒体 |
AU2014318858B2 (en) * | 2013-09-11 | 2019-03-07 | Incube Labs, Llc | System and method for controlling the iontophoretic delivery of therapeutic agents based on user inhalation |
US10238847B2 (en) * | 2014-01-22 | 2019-03-26 | Geelux Holdings, Ltd. | Devices and methods for transdermal drug delivery |
CN104368084B (zh) * | 2014-10-31 | 2016-11-30 | 厦门微科格瑞生物科技有限公司 | 可佩戴智能药物导入系统 |
GB2554455A (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-04 | Feeligreen Sa | Skin treatment device and method for delivery of an active ingredient into the human skin by means of iontophoresis, using an array of electrodes |
CN107029343B (zh) | 2017-01-18 | 2018-11-23 | 常州华佳医疗器械有限公司 | 一种便捷式透皮给药贴片器械及其制备方法 |
ES2885062T3 (es) * | 2017-06-28 | 2021-12-13 | Fundacion Tecnalia Res & Innovation | Dispositivo para la administración transdérmica controlada y vigilada de principios activos y uso del mismo |
CN107693940A (zh) * | 2017-09-05 | 2018-02-16 | 陈家林 | 一种电子针灸设备 |
CN107595598A (zh) * | 2017-09-05 | 2018-01-19 | 陈家林 | 一种电子针灸设备 |
IT201700101375A1 (it) * | 2017-09-11 | 2019-03-11 | Maurizio Busoni | Dispositivo per stimolare la rigenerazione cutanea |
KR101889357B1 (ko) * | 2017-09-20 | 2018-08-17 | (주)휴비딕 | 눈의 나노 약물 전달용 이온공급 장치 |
CN108853720A (zh) * | 2018-05-16 | 2018-11-23 | 邱骅轩 | 一种用于美容领域的自适应透皮离子电渗法导入系统 |
CO2018007478A1 (es) * | 2018-07-16 | 2020-01-17 | Panacea Quantum Leap Tech Llc | Electrodo de anillos concéntricos |
WO2020037294A1 (en) * | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Incube Labs, Llc | System and method for biphasic transdermal iontophoretic delivery of diclophenac and other therapeutic agents |
KR102412807B1 (ko) * | 2020-10-08 | 2022-06-24 | 주식회사 루토닉스 | 이온토포레시스 기반의 패치형 피부 관리기 |
FR3132225A1 (fr) * | 2022-02-03 | 2023-08-04 | Feeligreen | Bouchon électronique rechargeable et socle de chargement |
FR3132223A1 (fr) * | 2022-02-03 | 2023-08-04 | Feeligreen | Bouchon électronique |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101282758A (zh) * | 2005-08-08 | 2008-10-08 | Tti优而美株式会社 | 离子电渗疗装置 |
Family Cites Families (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3491187A (en) | 1967-02-27 | 1970-01-20 | Diamond Shamrock Corp | Iron salt-antibiotic compositions and use thereof |
US4325367A (en) | 1977-06-13 | 1982-04-20 | Robert Tapper | Iontophoretic treatment apparatus |
JPS58171589A (ja) | 1982-03-31 | 1983-10-08 | Ishifuku Kinzoku Kogyo Kk | 電解用電極及びその製造方法 |
US5605536A (en) | 1983-08-18 | 1997-02-25 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
JPS60156475A (ja) | 1983-09-01 | 1985-08-16 | 株式会社アドバンス | イオントフォレ−ゼ用デバイス |
CA1262564A (en) | 1983-09-01 | 1989-10-31 | Minoru Sasaki | Iontophoresis device |
US5052400A (en) | 1986-02-20 | 1991-10-01 | Dietz Henry G | Method and apparatus for using an inhalation sensor for monitoring and for inhalation therapy |
US4886489A (en) | 1986-03-19 | 1989-12-12 | Jacobsen Stephen C | Flow-through methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled pH |
US4734090A (en) | 1986-07-18 | 1988-03-29 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator |
US4745925A (en) | 1986-10-06 | 1988-05-24 | Dietz Henry G | Optoelectronic inhalation sensor for monitoring inhalation and for inhalation therapy |
US4731049A (en) | 1987-01-30 | 1988-03-15 | Ionics, Incorporated | Cell for electrically controlled transdermal drug delivery |
US5080646A (en) | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
US5088977A (en) | 1988-12-21 | 1992-02-18 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery |
JPH0345272A (ja) | 1989-07-12 | 1991-02-26 | Teijin Ltd | イオントフォレーシス用デバイス |
US5207752A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile |
ES2072134T3 (es) | 1990-10-29 | 1995-07-01 | Alza Corp | Electrodo iontoforetico para suministrar farmacos y metodo para su hidratacion. |
US6582416B2 (en) | 1990-11-01 | 2003-06-24 | Robert Tapper | Iontophoretic treatment system |
US6223076B1 (en) | 1990-11-01 | 2001-04-24 | Robert Tapper | Sweat control system |
US5310404A (en) | 1992-06-01 | 1994-05-10 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device and method of hydrating same |
US5331979A (en) | 1992-07-27 | 1994-07-26 | Henley Julian L | Iontophoretic cigarette substitute |
US5634899A (en) | 1993-08-20 | 1997-06-03 | Cortrak Medical, Inc. | Simultaneous cardiac pacing and local drug delivery method |
JP2716361B2 (ja) | 1994-02-16 | 1998-02-18 | 株式会社アドバンス | 生体用プリント電極 |
US5871460A (en) | 1994-04-08 | 1999-02-16 | Alza Corporation | Electrotransport system with ion exchange material providing enhanced drug delivery |
US5503632A (en) | 1994-04-08 | 1996-04-02 | Alza Corporation | Electrotransport device having improved cathodic electrode assembly |
DE69513672T3 (de) | 1994-09-30 | 2007-09-06 | Vyteris, Inc. (n.d.Ges.d. Staates Delaware) | Verbesserte vorrichtung zur iontophoretischen verabreichung von medikamenten |
US6115477A (en) | 1995-01-23 | 2000-09-05 | Sonic Bites, Llc | Denta-mandibular sound-transmitting system |
AU4626196A (en) | 1995-01-24 | 1996-08-14 | Akzo Nobel N.V. | Iontophoresis device for the transcutaneous delivery of an active principle such as an anionic oligosaccharide |
AU714537C (en) * | 1995-05-15 | 2001-11-08 | Alza Corporation | Electrotransport device having reusable controller |
IE960312A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-11 | Alza Corp | An electrotransport delivery device with voltage boosting¹circuit |
ZA964320B (en) * | 1995-06-05 | 1997-01-13 | Alza Corp | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US6881208B1 (en) * | 1995-06-05 | 2005-04-19 | Joseph B. Phipps | Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US5983130A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Electrotransport agent delivery method and apparatus |
AU720742B2 (en) | 1995-09-28 | 2000-06-08 | Vyteris, Inc. | Iontophoretic drug delivery system, including disposable patch |
JP3459724B2 (ja) | 1996-03-17 | 2003-10-27 | 久光製薬株式会社 | イオントフォレーシス用電極デバイス |
US5797867A (en) | 1996-09-27 | 1998-08-25 | Becton Dickinson And Company | Iontophoretic drug delivery system, including method for activating same for attachment to patient |
US5693024A (en) | 1996-09-27 | 1997-12-02 | Becton Dickinson And Company | Iontophoretic drug delivery system, including method for determining hydration of patch |
US5857994A (en) * | 1996-10-01 | 1999-01-12 | Becton, Dickinson And Company | Awakenable iontophoretic/delivery device for reducing electrical sensation upon application thereof |
FR2755372B1 (fr) | 1996-11-07 | 1998-12-24 | Elf Aquitaine | Dispositif d'ionophorese comportant au moins un ensemble electrode a membrane, pour l'administration transcutanee de principes actifs a un sujet |
US6913763B2 (en) | 1996-11-19 | 2005-07-05 | Intrabrain International Nv | Method and device for enhanced delivery of a biologically active agent through the spinal spaces into the central nervous system of a mammal |
US6779468B1 (en) | 1997-08-07 | 2004-08-24 | Ajay Gupta | Method and pharmaceutical composition for iron delivery in hemodialysis and peritoneal dialysis patients |
US6689275B1 (en) | 1996-12-31 | 2004-02-10 | Ajay Gupta | Method and pharmaceutical composition for replacing iron losses in dialysis patients |
US6018679A (en) * | 1997-01-29 | 2000-01-25 | Novartis Finance Corp. | Iontophoretic transdermal delivery and control of adverse side-effects |
US6078842A (en) | 1997-04-08 | 2000-06-20 | Elan Corporation, Plc | Electrode and iontophoretic device and method |
US6019877A (en) | 1998-06-18 | 2000-02-01 | Zmd Corporation | Protecting medical electrodes from corrosion |
US7127285B2 (en) | 1999-03-12 | 2006-10-24 | Transport Pharmaceuticals Inc. | Systems and methods for electrokinetic delivery of a substance |
US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
US20030078499A1 (en) | 1999-08-12 | 2003-04-24 | Eppstein Jonathan A. | Microporation of tissue for delivery of bioactive agents |
CA2400325A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | University Of Utah Research Foundation | Methods for delivering agents using alternating current |
CN1273143C (zh) | 2000-09-11 | 2006-09-06 | 阿尔扎公司 | 经过皮肤电迁移器件及其制造方法 |
US6726920B1 (en) | 2000-09-22 | 2004-04-27 | Durect Corporation | Implantable drug delivery patch |
US7828827B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-09 | Corium International, Inc. | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures |
US6553255B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-04-22 | Aciont Inc. | Use of background electrolytes to minimize flux variability during iontophoresis |
US7137975B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-11-21 | Aciont, Inc. | Method for increasing the battery life of an alternating current iontophoresis device using a barrier-modifying agent |
US7496401B2 (en) | 2001-04-06 | 2009-02-24 | Mattioli Engineering Ltd | Method and apparatus for skin absorption enhancement and transdermal drug delivery |
AT411150B (de) | 2001-05-25 | 2003-10-27 | Nova Technical Res Gmbh | Einrichtung zum einbringen von stoffen |
US6731965B2 (en) | 2001-06-20 | 2004-05-04 | 3M Innovative Properties Company | Corrosion prevention in biomedical electrodes |
US6953446B2 (en) | 2001-09-21 | 2005-10-11 | Iomed, Inc. | Method and device for the iontophoretic delivery of a drug |
JP4394444B2 (ja) | 2001-10-24 | 2010-01-06 | パワー ペーパー リミティド | 活性物質の制御された皮膚内デリバリーのためのデバイス及び方法 |
DE10219908A1 (de) | 2002-05-03 | 2003-11-27 | Epcos Ag | Elektrode und ein Verfahren zu deren Herstellung |
AU2003303525A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-29 | Ultra-Sonic Technologies, L.L.C. | Transdermal delivery using encapsulated agent activated by ultrasound and/or heat |
US6745071B1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-06-01 | Birch Point Medical, Inc. | Iontophoretic drug delivery system |
KR20050121277A (ko) | 2003-06-02 | 2005-12-26 | 파워 페이퍼 리미티드 | 피부 내로 산화제의 조절된 운반을 위한 키트, 디바이스 및그의 방법 |
US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
JP5015594B2 (ja) | 2003-06-23 | 2012-08-29 | トランスファーマ メディカル リミテッド | 化粧剤用経皮送達システム |
US7375139B2 (en) | 2003-08-18 | 2008-05-20 | Aldred Katherine M | Transdermal method and apparatus |
EP1673139A2 (en) | 2003-09-10 | 2006-06-28 | Power Paper Ltd. | Disposable electric bandage |
CA2544291C (en) | 2003-10-27 | 2013-01-08 | University Of Basel | Transdermal drug delivery method and system |
US20070082851A1 (en) | 2003-11-24 | 2007-04-12 | Optimer Pharmaceuticals Inc. | Treatment of a condition in a mammal with administration of Compounds and Methods of Use |
US20050137626A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Pastore Joseph M. | Drug delivery system and method employing external drug delivery device in conjunction with computer network |
AU2005224182B2 (en) | 2004-03-19 | 2008-04-17 | Mcneil Ab | Means for transdermal administration of nicotine |
EP1737357B1 (en) | 2004-03-24 | 2019-12-11 | Corium, Inc. | Transdermal delivery device |
KR20080018980A (ko) | 2004-04-30 | 2008-02-29 | 아이게이트 파르마 에스아에스 | 자극 감소형의 안구용 이온 영동 장치 |
US7522954B2 (en) | 2004-06-01 | 2009-04-21 | M & T S.R.L. | Device for the transcutaneous administration of substances by means of iontophoresis |
US7315758B2 (en) | 2004-06-03 | 2008-01-01 | Lynntech, Inc. | Transdermal delivery of therapeutic agent |
WO2006054299A2 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Transpharma Medical Ltd. | Combined micro-channel generation and iontophoresis for transdermal delivery of pharmaceutical agents |
US7590444B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-09-15 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device |
JP2008537739A (ja) | 2005-03-21 | 2008-09-25 | ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | 新規神経疼痛経路 |
JP4793806B2 (ja) | 2005-03-22 | 2011-10-12 | Tti・エルビュー株式会社 | イオントフォレーシス装置 |
US8386029B2 (en) | 2005-03-31 | 2013-02-26 | Encore Medical Asset Corporation | Apparatus for electrotherapy drug delivery with added impurities |
US20060258973A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-16 | Kevin Volt | Micro-current Iontophoretic Percutaneous Absorptive Patch |
JP2006345931A (ja) | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Transcutaneous Technologies Inc | センサからの情報によりオン・オフ制御を行うイオントフォレーシス装置 |
US20090254018A1 (en) | 2005-08-24 | 2009-10-08 | Mizuo Nakayama | Electrode assembly for freezing-type iontophoresis device |
US20090221951A1 (en) * | 2005-09-14 | 2009-09-03 | Mizuo Nakayama | Iontophoresis device and electric power source for an iontophoresis device |
US7585527B2 (en) | 2005-09-19 | 2009-09-08 | Bala Venkataraman | Composition and method for treating iron deficiency anemia |
US20070066934A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-22 | Transport Pharmaceuticals, Inc. | Electrokinetic delivery system and methods therefor |
WO2007037324A1 (ja) | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Transcu Ltd. | 乾燥型イオントフォレーシス用電極構造体 |
US20070083185A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Darrick Carter | Iontophoretic device and method of delivery of active agents to biological interface |
US20070083186A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Darrick Carter | Transdermal drug delivery systems, devices, and methods employing novel pharmaceutical vehicles |
WO2007046103A2 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Perf-Action Technologies Ltd. | System for iontophoretic transdermal delivery of polymeric agents and methods of use thereof |
JP5116482B2 (ja) | 2005-11-14 | 2013-01-09 | 帝國製薬株式会社 | イオントフォレーシス用製剤 |
TW200800223A (en) | 2005-12-21 | 2008-01-01 | Shire Pharmaceuticals Inc | Transdermal delivery of meptazinol |
BRPI0620329A2 (pt) | 2005-12-21 | 2011-11-08 | Smithkline Beecham Corp | fornecimento transdérmico iontoforético de sais de nicotina |
WO2007079193A2 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface |
CN101472644B (zh) | 2006-04-13 | 2014-04-23 | 纽帕特公司 | 递送抗偏头痛化合物的透皮方法和系统 |
CN101472645A (zh) | 2006-06-22 | 2009-07-01 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 离子导入电迁移设备 |
US20080114282A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-05-15 | Transcu Ltd. | Transdermal drug delivery systems, devices, and methods using inductive power supplies |
US8214030B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-07-03 | Encore Medical Asset Corporation | Iontophoresis apparatus and method |
US7996077B2 (en) | 2006-09-06 | 2011-08-09 | Encore Medical Asset Corporation | Iontophoresis apparatus and method |
US20080081051A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Robert Sabin | Method of manufacturing anti-tumor and anti-viral compositions |
JP5383497B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-01-08 | Tti・エルビュー株式会社 | 装置、例として経皮送達装置に給電し且つ/又は当該装置を制御するシステム及び装置 |
CN101036825B (zh) | 2007-04-20 | 2010-05-19 | 济南奥尔尼医疗器械有限公司 | 输出不对称复合波形的高压电位治疗仪 |
US7816404B2 (en) | 2007-07-20 | 2010-10-19 | Rockwell Medical Technologies, Inc. | Methods for the preparation and use of ferric pyrophosphate citrate chelate compositions |
US9421356B2 (en) | 2007-08-28 | 2016-08-23 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Transdermal methods and systems for the delivery of corticosteroid compounds |
US20090124572A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Deanna Jean Nelson | Iron-containing nutritional supplement |
JP5391078B2 (ja) | 2007-11-21 | 2014-01-15 | 古河電気工業株式会社 | 半導体デバイスの製造方法 |
WO2009085739A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device having an active electrode unit |
US20090259176A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Los Gatos Research, Inc. | Transdermal patch system |
US20090299267A1 (en) | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Isis Biopolymer Llc | Iontophoretic drug delivery system with procedure window |
US9913806B2 (en) | 2008-06-25 | 2018-03-13 | Fe3 Medical, Inc. | Patches and methods for the transdermal delivery of a therapeutically effective amount of iron |
JP2010081978A (ja) * | 2008-09-29 | 2010-04-15 | Terumo Corp | 経皮的薬物投与位置決め装置 |
US8348922B2 (en) * | 2009-02-12 | 2013-01-08 | Incube Labs, Llc | Method and apparatus for oscillatory iontophoretic transdermal delivery of a therapeutic agent |
US8961492B2 (en) | 2009-02-12 | 2015-02-24 | Incube Labs, Llc | System and method for controlling the iontophoretic delivery of therapeutic agents based on user inhalation |
US8190252B2 (en) | 2009-02-12 | 2012-05-29 | Incube Labs, Llc | Iontophoretic system for transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes |
US8449522B2 (en) | 2009-06-03 | 2013-05-28 | Laboratoire Naturel Paris, Llc | Method and apparatus for providing topical anesthesia prior to and during a cosmetic procedure |
US8417330B2 (en) | 2009-06-26 | 2013-04-09 | Incube Labs, Llc | Corrosion resistant electrodes for iontophoretic transdermal delivery devices and methods of use |
US8433401B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-04-30 | Incube Labs, Llc | Ring electrode assembly and applications thereof |
US8903485B2 (en) | 2009-08-06 | 2014-12-02 | Incube Labs, Llc | Patch and patch assembly for iontophoretic transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes |
US8685038B2 (en) | 2009-12-07 | 2014-04-01 | Incube Labs, Llc | Iontophoretic apparatus and method for marking of the skin |
US8404268B2 (en) | 2010-10-26 | 2013-03-26 | Kyphon Sarl | Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use |
CN106955415B (zh) | 2011-03-24 | 2019-06-18 | 因卡伯实验室有限责任公司 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 |
WO2012154704A2 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Incube Labs, Llc | System and method for biphasic transdermal iontophoretic delivery of therapeutic agents for the control of addictive cravings |
WO2014169464A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions containing zinc pyrithione and zinc-phosphonate complex |
FR3024369A1 (fr) | 2014-07-29 | 2016-02-05 | Oreal | Masque electrique souple multielectrodes |
US20160089535A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-03-31 | Elc Management Llc | Targeted And Individualized Delivery Of Skincare Treatments With Micro-Current In A Mask Or Patch Form |
CA2997785C (en) | 2015-09-25 | 2022-06-21 | The Procter & Gamble Company | Precision applicator |
CA3062845A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
KR20200055005A (ko) | 2017-09-18 | 2020-05-20 | 인큐브 랩스 엘엘씨 | 미용제의 경피 전달을 위한 이온 영동 시스템, 키트 및 방법 |
-
2012
- 2012-03-26 CN CN201710111516.7A patent/CN106955415B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-26 EP EP19193434.8A patent/EP3626304A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-26 AU AU2012230701A patent/AU2012230701B2/en not_active Ceased
- 2012-03-26 EP EP12760602.8A patent/EP2688639B1/en active Active
- 2012-03-26 US US13/430,662 patent/US9095503B2/en active Active
- 2012-03-26 WO PCT/US2012/030633 patent/WO2012129576A2/en active Application Filing
- 2012-03-26 CN CN201280023328.4A patent/CN103826696B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-26 JP JP2014501309A patent/JP6133843B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-30 US US14/755,840 patent/US9764131B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-20 AU AU2016277579A patent/AU2016277579B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-04-20 JP JP2017083298A patent/JP2017159065A/ja active Pending
- 2017-08-17 US US15/679,924 patent/US10780266B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-28 JP JP2019036063A patent/JP2019115684A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101282758A (zh) * | 2005-08-08 | 2008-10-08 | Tti优而美株式会社 | 离子电渗疗装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9095503B2 (en) | 2015-08-04 |
AU2016277579A1 (en) | 2017-01-12 |
JP6133843B2 (ja) | 2017-05-31 |
AU2012230701A2 (en) | 2013-11-14 |
CN103826696B (zh) | 2017-03-22 |
US20150374980A1 (en) | 2015-12-31 |
US20180064934A1 (en) | 2018-03-08 |
CN103826696A (zh) | 2014-05-28 |
WO2012129576A2 (en) | 2012-09-27 |
EP2688639A4 (en) | 2014-11-12 |
AU2012230701A1 (en) | 2013-10-17 |
US10780266B2 (en) | 2020-09-22 |
AU2012230701B2 (en) | 2016-09-29 |
EP2688639B1 (en) | 2019-09-18 |
CN106955415A (zh) | 2017-07-18 |
WO2012129576A3 (en) | 2012-12-27 |
US9764131B2 (en) | 2017-09-19 |
JP2019115684A (ja) | 2019-07-18 |
JP2017159065A (ja) | 2017-09-14 |
AU2016277579B2 (en) | 2018-04-05 |
US20130023815A1 (en) | 2013-01-24 |
EP2688639A2 (en) | 2014-01-29 |
JP2014511728A (ja) | 2014-05-19 |
EP3626304A1 (en) | 2020-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106955415B (zh) | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的系统及方法 | |
US10556106B2 (en) | System and method for biphasic transdermal iontophoretic delivery of therapeutic agents for the control of addictive cravings | |
US10695561B2 (en) | Patch and patch assembly for iontophoretic transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes | |
TW200838576A (en) | Systems, devices and methods for powering and/or controlling transdermal delivery devices | |
CN101522255A (zh) | 用于经过皮的药物传送系统的电气激活凝胶阵列 | |
JP2012501799A (ja) | 例えば経皮送達デバイスなどのデバイスを駆動する、および/または制御するためのシステム、デバイス、および方法 | |
KR20200055005A (ko) | 미용제의 경피 전달을 위한 이온 영동 시스템, 키트 및 방법 | |
Subramony et al. | Microprocessor controlled transdermal drug delivery | |
US20130253412A1 (en) | Roller-ball applicator for transdermal iontophoretic delivery | |
CN106102823B (zh) | 用于基于使用者吸入控制治疗剂的离子电渗递送的系统 | |
JP2011521728A (ja) | 神経障害および保護感覚の喪失を治療するための方法および装置 | |
WO2020037294A1 (en) | System and method for biphasic transdermal iontophoretic delivery of diclophenac and other therapeutic agents | |
Minkowitz | Fentanyl iontophoretic transdermal system: a review | |
Bain | A patient-activated iontophoretic transdermal system for acute pain management with fentanyl hydrochloride: overview and applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190618 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |