ES2331981T3 - Dispositivo de administracion transdermica por electrotransporte de fentanilo y sufentanilo. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA UN SISTEMA PERFECCIONADO PARA LA ADMINISTRACION DE UN FARMACO POR ELECTROTRANSPORTE, PARA UTILIZAR EN FARMACOS ANALGESICOS, CONCRETAMENTE EL FENTANIL Y SUFENTANIL. EL FENTANIL/SUFENTANIL SE ADMINISTRA EN FORMA DE SAL SOLUBLE EN AGUA (POR EJEMPLO, CLORHIDRATO DE FENTANIL) DISPERSADA EN FORMULACION DE HIDROGEL, PARA USO EN UN DISPOSITIVO DE ELECTROTRANSPORTE (10). SEGUN LA INVENCION, LA CONCENTRACION DE FENTANIL/SUFENTANIL EN LA SOLUCION DE DEPOSITO DEL DONANTE (26) SE MANTIENE POR ENCIMA DE UNA CONCENTRACION MINIMA PREDETERMINADA, CON LO QUE EL FLUJO DE ELECTROTRANSPORTE TRANSDERMICO DE FENTANIL/SUFENTANIL SE MANTIENE INDEPENDIENTEMENTE DE LA CONCENTRACION DE FENTANIL/SUFENTANIL EN SOLUCION.
Description
Dispositivo de administración transdérmica por
electrotransporte de fentanilo y sufentanilo.
La invención se refiere en general a la
administración de fármacos por electrotransporte mejorada.
Específicamente, la invención se refiere a un dispositivo para la
administración por electrotransporte mejorada de fentanilo y
sufentanilo.
La administración transdérmica de fármacos, por
difusión a través de la epidermis, ofrece mejoras sobre los
procedimientos de administración más tradicionales, tales como
inyecciones subcutáneas y administración oral. La administración
transdérmica de fármacos evita el efecto de primera pasada hepática
encontrado con la administración oral de fármacos. La
administración transdérmica de fármacos elimina también la
incomodidad para el paciente asociada con las inyecciones
subcutáneas. Además, la administración transdérmica puede
proporcionar concentraciones más uniformes de fármaco en la
corriente sanguínea del paciente con el tiempo debido a los perfiles
de administración controlados de forma prolongada de ciertos tipos
de dispositivos de administración transdérmica. El término
administración "transdérmica", abarca ampliamente la
administración de un agente a través de una superficie del cuerpo,
tal como la piel, mucosa, o uñas de un animal.
La piel funciona como la barrera primaria para
la penetración transdérmica de materiales en el cuerpo y representa
la principal resistencia del cuerpo a la administración transdérmica
de agentes terapéuticos tales como fármacos. Hasta la fecha, los
esfuerzos se han centrado en la reducción de la resistencia física o
en potenciar la permeabilidad de la piel para la administración de
fármacos por difusión pasiva. Se han intentado realizar diversos
procedimientos para aumentar la velocidad del flujo transdérmico de
fármacos, principalmente usando potenciadores del flujo
químico.
Otros enfoques para aumentar las velocidades de
administración transdérmica de fármacos incluyen el uso de fuentes
de energía alternativas tales como energía eléctrica y energía
ultrasónica. La administración transdérmica asistido eléctricamente
se denomina también electrotransporte. El término
"electrotransporte" como se usa en el presente documento se
refiere, en general, a la administración de un agente (por ejemplo,
un fármaco) a través de una membrana, tal como la piel, la membrana
de la mucosa, o las uñas. La administración se induce o se ayuda
por aplicación de un potencial eléctrico. Por ejemplo, un agente
terapéutico beneficioso puede introducirse en la circulación
sistémica de un cuerpo humano mediante administración por
electrotransporte a través de la piel. Un procedimiento de
electrotransporte ampliamente usado, la electromigración (denominada
también iontoforesis), implica el transporte inducido
eléctricamente de iones cargados. Otro tipo de electrotransporte,
la electroósmosis, implica el flujo de un líquido, líquido que
contiene el agente a administrar, bajo la influencia de un campo
eléctrico. Otro tipo más de procedimiento de electrotransporte, la
electroporación, implica la formación de poros de existencia
transitoria en una membrana biológica mediante la aplicación de un
campo eléctrico. Un agente puede administrarse a través de los
poros de forma pasiva (es decir, sin asistencia eléctrica) o de
forma activa (es decir, bajo la influencia de un potencial
eléctrico). Sin embargo, en cualquier procedimiento de
electrotransporte dado, más de uno de estos procedimientos,
incluyendo al menos algo de difusión "pasiva", pueden estar
ocurriendo simultáneamente en una cierta extensión. Por
consiguiente, al término "electrotransporte", como se usa en
el presente documento, debe dársele su interpretación más amplia
posible de manera que incluya el transporte inducido o potenciado
eléctricamente de al menos un agente, que puede estar cargado, no
cargado, o una mezcla de los mismos, cualquiera que sea el
mecanismo o mecanismos específicos por los que el agente se
transporta realmente.
Los dispositivos de electrotransporte usan al
menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna
parte de la piel, uñas, membrana de la mucosa, u otra superficie del
cuerpo. Un electrodo, denominado habitualmente el electrodo
"donador", es el electrodo desde el que se suministra el agente
hacia el cuerpo. El otro electrodo, denominado típicamente el
"contra" electrodo, sirve para cerrar el circuito eléctrico a
través del cuerpo. Por ejemplo, si el agente a administrar está
cargado positivamente, es decir, un catión, entonces el ánodo es el
electrodo donador, mientras que el cátodo es el contra electrodo que
sirve para completar el circuito. Como alternativa, si un agente
está cargado negativamente, es decir, un anión, el cátodo es el
electrodo donador y el ánodo es el contra electrodo. Además, tanto
el ánodo como el cátodo pueden considerarse electrodos donadores si
producen iones tanto de agentes aniónicos como catiónicos, o si se
van a administrar agentes disueltos no cargados.
Adicionalmente, los sistemas de administración
por electrotransporte generalmente requieren al menos un depósito o
fuente del agente a administrar al cuerpo. Los ejemplos de dichos
depósitos donadores incluyen una bolsa o cavidad, una esponja o
relleno poroso, y un polímero hidrófilo o una matriz de
gelificación. Dichos depósitos donadores están conectados
eléctricamente a, y están situados entre, el ánodo o cátodo y la
superficie del cuerpo, proporcionando una fuente fija o renovable
de uno o más agentes o fármacos. Los dispositivos de
electrotransporte también tienen una fuente de energía eléctrica
tal como una o más baterías. Típicamente en un momento cualquiera,
un polo de la fuente de energía está conectado eléctricamente al
electrodo donador, mientras que el polo opuesto está conectado
eléctricamente al contra electrodo. Como se ha mostrado que la
velocidad de administración de fármacos por electrotransporte es
aproximadamente proporcional a la corriente eléctrica aplicada por
el dispositivo, muchos dispositivos de electrotransporte
típicamente tienen un controlador eléctrico que controla la tensión
y/o corriente aplicada a través de los electrodos, regulando de esta
manera la velocidad de administración del fármaco. Estos circuitos
de control usan diversos componentes eléctricos para controlar la
amplitud, polaridad, temporización, forma de la onda, etc. de la
corriente eléctrica y/o la tensión suministrada por la fuente de
energía. Véase, por ejemplo, McNichols et al., Patente de
Estados Unidos 5.047.007.
Hasta la fecha, los dispositivos de
administración transdérmica de fármacos por electrotransporte
comerciales (por ejemplo, el Phoresor, comercializado por lomed,
Inc. de Salt Lake City, UT; el Dupel Iontoforesis System
comercializado por Empi, Inc. de St. Paul, MN; el Webster Sweat
Inducer, modelo 3600, comercializado por Wescor, Inc. de Logan UT)
generalmente han utilizado una unidad de de energía eléctrica de
sobremesa y un par de electrodos de contacto con la piel. El
electrodo donador contiene una solución de fármaco mientras que el
contra electrodo contiene una solución de una sal de electrolito
biocompatible. La unidad de suministro de energía tiene controles
eléctricos para ajustar la cantidad de corriente eléctrica aplicada
a través de los electrodos. Los electrodos "satélite" se
conectan a la unidad de suministro de energía eléctrica por largos
(por ejemplo, de 1-2 metros) alambres o cables
eléctricamente conductores. Las conexiones alámbricas están
sometidas a desconexión y limitan el movimiento y movilidad del
paciente. Los cables entre los electrodos y los controles también
pueden ser molestos o incómodos para el paciente. Otros ejemplos de
unidades de suministro de energía eléctrica de sobremesa que usan
conjuntos de electrodos "satélite" se describen en Jacobsen
et al., Patente de Estados Unidos 4.141.359 (véanse las
Figuras 3 y 4); LaPrade, Patente de Estados Unidos 5.006.108 (véase
la Figura 9); y Maurer et al., Patente de Estados Unidos
5.254.081.
Más recientemente, se han propuesto pequeños
dispositivos de administración por electrotransporte
auto-contenidos para llevarlos puestos sobre la
piel, en ocasiones de forma no molesta bajo la ropa, durante
periodos de tiempo prolongados. Dichos pequeños dispositivos de
administración por electrotransporte auto-contenidos
se describen, por ejemplo, en Tapper, Patente de Estados Unidos
5.224.927; Sibalis, et al., Patente de Estados Unidos
5.224.928; y Haynes et al., Patente de Estados Unidos
5.246.418, WO 93/01807 que se considera el documento de la técnica
anterior más cercado que describe un sistema de administración
transdérmica de fármacos auto-contenidos que tiene
tanto un depósito de fármaco activo que suministra un fármaco por
iontoforesis como un depósito de fármaco pasivo que suministra un
fármaco por difusión. En un ejemplo, se proporciona un sistema para
administración transdérmica de fentanilo y en otro ejemplo, se
proporciona un sistema para administración transdérmica de
sufentanilo. El documento describe también una serie de patentes y
publicaciones anteriores que se refieren a sistemas de
administración transdérmica de fármacos pasivos e
iontoforéticos.
Recientemente se han hecho sugerencias para
utilizar dispositivos de electrotransporte que tienen un controlador
reutilizable que está adaptado para usarlo con múltiples unidades
que contienen fármaco. Las unidades que contienen fármaco
simplemente se desconectan del controlador cuando el fármaco se
agota y entonces se conecta una nueva unidad que contiene fármaco
al controlador. De esta manera, los componentes físicos
relativamente más caros del dispositivo (por ejemplo, baterías,
LED, soporte físico del circuito, etc.) pueden estar contenidos
dentro del depósito donador reutilizable, y relativamente menos caro
y las matrices de contra depósito pueden estar contenidas en la
unidad de un solo uso/desechable que contiene el fármaco, bajando de
esta manera el coste global de la administración de fármacos por
electrotransporte. Los ejemplos de dispositivos de electrotransporte
que comprenden un controlador reutilizable, conectado de forma
amovible a una unidad que contiene fármaco se describen en Sage,
Jr. et al., Patente de Estados Unidos 5.320.597; Sibalis,
Patente de Estados Unidos 5.358.483; Sibalis et al., Patente
de Estados Unidos 5.135.479 (Figura 12); y Devane et al.,
Solicitud de Patente de Reino Unido 2 239 803.
En el desarrollo adicional de dispositivos de
electrotransporte, los hidrogeles se han visto particularmente
favorecidos para usarlos como las matrices de depósito de fármaco y
electrolito, en parte, debido al hecho de que el agua es el
disolvente líquido preferido para usar en la administración de
fármacos por electrotransporte debido a su excelente
biocompatibilidad comparado con otros disolventes líquidos tales
como alcoholes y glicoles. Los hidrogeles tienen un alto contenido
de agua en equilibrio y pueden absorber agua rápidamente. Además,
los hidrogeles tienden a tener una buena biocompatibilidad con la
piel y con las membranas de la mucosa.
Es de particular interés en la administración
transdérmica la administración de fármacos analgésicos para el
tratamiento del dolor de moderado a grave. El control de la
velocidad y duración de la administración de fármaco es
particularmente importante para la administración transdérmica de
fármacos analgésicos para evitar el riesgo potencial de sobredosis
y la incomodidad de una dosificación insuficiente.
Una clase de analgésicos que ha encontrado
aplicación en una vía de administración transdérmica son los
opiáceos sintéticos, un grupo de 4-anilina
piperidinas. Los opiáceos sintéticos, por ejemplo, fentanilo y
algunos de sus derivados tales como sufentanilo, son
particularmente muy adecuados para administración transdérmica.
Estos opiáceos sintéticos se caracterizan por su rápido comienzo de
la analgesia, alta potencia, y corta duración de acción. Se estima
que son 80 y 800 veces, respectivamente, más potentes que la
morfina. Estos fármacos son bases débiles, es decir, aminas, cuya
fracción principal es catiónica en medios ácidos.
En un estudio in vivo para determinar la
concentración en plasma, Thysman y Preat (Anesth. Analg. 77 (1993)
pág. 61-66) compararon la difusión simple de
fentanilo y sufentanilo para administración por electrotransporte
en tampón citrato a pH 5. La difusión simple no produjo ninguna
concentración detectable en plasma. Los niveles en plasma
obtenibles dependían del flujo máximo del fármaco que puede cruzar
la piel y las propiedades farmacocinéticas del fármaco, tales como
aclaramiento y volumen de distribución. Se informó de que la
administración por electrotransporte tenía un tiempo de demora
significativamente reducido (es decir, el tiempo requerido para
conseguir niveles pico en plasma) comparados con los parches
transdérmicos pasivos (1,5 h frente a 14 h). Las conclusiones de
los investigadores fueron que el electrotransporte de estos fármacos
analgésicos podía proporcionar un control más rápido del dolor que
los parches clásicos, y una liberación por pulsos del fármaco
(controlando la corriente eléctrica) que era comparable a la
administración constante de los parches clásicos. Véase, también,
por ejemplo, Thysman et al. Int. J. Pharma., 101 (1994) pág.
105-113; V. Preat et al. Int. J. Pharm., 96
(1993) pág. 189-196 (sufentanilo); Gourlav et
al. Pain, 37 (1989) pág. 193-202 (fentanilo);
Sebel et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pág.
529-531 (fentanilo y sufentanilo). La administración
transdérmica pasiva, es decir, por difusión y la administración
transdérmica asistido eléctricamente de fármacos analgésicos
narcóticos, tales como fentanilo, para inducir analgesia, se han
descrito ambos también en la bibliografía de patente. Véase, por
ejemplo, Gale et al., Patente de Estados Unidos 4.588.580, y
Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos 5.232.438.
En los últimos años, el tratamiento del dolor
postoperatorio ha recurrido a sistemas de administración distintos
de la administración por electrotransporte. Se ha dado una atención
particular a dispositivos y sistemas que permiten, dentro de
límites predeterminados, que el paciente controle la cantidad de
analgésico que el paciente recibe. La experiencia con estos tipos
de dispositivos generalmente ha sido que el paciente controla la
administración de analgésico, lo que da como resultado la
administración de menos analgésico al paciente de lo que se habría
administrado cuando la dosificación la prescribe un médico. La
auto-administración
auto-administrada o controlada por el paciente se
conoce como (y se denominará en el presente documento) analgesia
controlada por el paciente (ACP).
Los dispositivos de ACP conocidos son
típicamente bombas electromecánicas que requieren fuentes de energía
eléctrica de gran capacidad, por ejemplo, corriente alterna o
múltiples paquetes de baterías de gran capacidad que son
voluminosos. Debido a su volumen y complejidad, los dispositivos de
ACP disponibles en el mercado generalmente requieren que el
paciente esté confinado en una cama o cualquier otra localización
esencialmente fija. Los dispositivos de ACP conocidos suministran
fármaco al paciente mediante una línea intravenosa o un catéter que
debe insertarse en la vena, arteria u otro órgano en cuestión por un
técnico sanitario cualificado. Esta técnica requiere que la barrera
cutánea se abra para administrar el analgésico. (Véase, Zdeb Patente
de Estados Unidos 5.232.448). De esta manera, para la realización
práctica usando dispositivos de ACP disponibles en el mercado, la
ACP requiere la presencia de técnicos sanitarios muy especializados
para iniciar y supervisar el funcionamiento del dispositivo de ACP
junto con su riesgo concomitante de infección. Además, los propios
dispositivos de ACP disponibles en el mercado son un tanto dolorosos
para usarlos debido a su acceso percutáneo (es decir, por vía
intravenosa o subcutánea).
La técnica ha rendido poco en el sentido de los
dispositivos de electrotransporte transdérmico que puedan competir
con los ACP convencionales en términos de la cantidad de fármaco
administrado para conseguir una analgesia adecuada y de una manera
controlada por el paciente. Además, se han hecho pocos progresos
para proporcionar una formulación de hidrogel para el
electrotransporte de analgésicos, particularmente la administración
transdérmica por electrotransporte de fentanilo, que tenga
estabilidad a largo plazo y tenga características de rendimiento
comparables con las bombas electromecánicas controladas por el
paciente, por ejemplo, para administración intravenosa de
analgésicos. Es necesario proporcionar una formulación de analgésico
en un dispositivo adecuado para beneficiarse de la comodidad de la
administración por electrotransporte en un dispositivo controlado
por el paciente pequeño y auto-contenido.
La presente invención proporciona un dispositivo
para la administración transdérmica por electrotransporte mejorada
de fentanilo y sufentanilo. Como tal, el dispositivo de la presente
invención proporciona un mayor grado de eficacia en la
administración por electrotransporte de los analgésicos fentanilo o
sufentanilo, proporcionando simultáneamente una mayor medida de la
seguridad y comodidad del paciente en la gestión del dolor. Lo
anterior y otras ventajas de la presente invención, se proporcionan
mediante un dispositivo para administrar fentanilo o sufentanilo a
través de una superficie del cuerpo (por ejemplo, piel sana) por
electrotransporte, teniendo el dispositivo un depósito donador
anódico que contiene una solución al menos parcialmente acuosa de
una sal de fentanilo/sufentanilo.
La invención se refiere a mantener la
concentración de sal de fentanilo o sufentanilo en la solución del
depósito donador a o por encima de un nivel al que el flujo
transdérmico de fentanilo o sufentanilo empieza a ser dependiente
de la concentración del fármaco en solución. Para el fentanilo, el
flujo de electrotransporte transdérmico permanece independiente de
la concentración de fentanilo a o por encima de aproximadamente, por
ejemplo, 16 mM sustancialmente durante todo el periodo de
administración de fentanilo por electrotransporte. Manteniendo la
concentración de la solución de sal de fentanilo a o por encima de
aproximadamente 16 mM en el depósito donador, el flujo de
electrotransporte del fármaco permanece sustancialmente
independiente de la concentración del fármaco en la solución del
depósito donador y sustancialmente proporcional al nivel de
corriente de electrotransporte aplicada por el dispositivo de
administración durante la administración de fármacos por
electrotransporte. Mantener la concentración de la solución de la
sal de fentanilo preferiblemente por encima de aproximadamente 16
mM asegura un flujo de fentanilo predecible con una corriente de
electrotransporte aplicada particular.
Para sufentanilo, el flujo de electrotransporte
transdérmico permanece independiente de la concentración de
sufentanilo a o por encima de aproximadamente 1,7 mM sustancialmente
durante todo el periodo de administración de sufentanilo por
electrotransporte. Manteniendo la concentración de la sal de
sufentanilo a o por encima de aproximadamente 1,7 mM en el depósito
donador, el flujo de electrotransporte del fármaco permanece
sustancialmente independiente de la concentración de la solución
del fármaco en el depósito donador y sustancialmente proporcional
al nivel de corriente de electrotransporte aplicada por el
dispositivo de administración durante la administración de fármacos
por electrotransporte. Mantener la concentración de la solución de
sal de sufentanilo por encima de aproximadamente 1,7 mM asegura un
flujo de sufentanilo predecible con una corriente de
electrotransporte aplicada particular.
Otras ventajas y una comprensión más completa de
las adaptaciones específicas, variaciones composicionales, y
atributos físicos de la presente invención pueden conocerse a partir
del examen de los siguientes dibujos, descripción detallada,
ejemplos y reivindicación adjuntas.
La presente invención se describe posteriormente
en el presente documento junto con los dibujos adjuntos, en los
que:
La Figura 1 es una vista en perspectiva
despiezada de un dispositivo de administración de fármaco por
electrotransporte de acuerdo con la presente invención; y
La Figura 2 es un gráfico del flujo de
electrotransporte transdérmico normalizado frente a la concentración
de fentanilo HCI en solución acuosa.
La presente invención se refiere ampliamente a
dispositivos mejorados para la administración transdérmica por
electrotransporte de fentanilo o sufentanilo, en forma de sal
soluble en agua, en formulaciones para conseguir un efecto
analgésico sistémico. La presente invención se caracteriza por
mantener el flujo de electrotransporte transdérmico de
fentanilo/sufentanilo independiente de la concentración del fármaco
en el depósito donador durante el periodo de administración de
fármacos por electrotransporte.
El flujo de electrotransporte transdérmico de
fentanilo comienza a hacerse dependiente de la concentración de la
sal de fentanilo en solución acuosa a medida que la concentración de
la sal de fentanilo cae por debajo de aproximadamente 16 mM. La
concentración de 16 mM se calcula basándose únicamente en el volumen
de disolvente líquido usado en el depósito donador, no en el
volumen total del depósito. En otras palabras, la concentración de
16 mM no incluye el volumen del depósito que está representado por
el material de la matriz del depósito (por ejemplo, hidrogel u otra
matriz). Adicionalmente, la concentración de 16 mM se basa en el
número de moles de sal de fentanilo, no el número equivalente de
moles de fentanilo como base libre, que está contenido en la
solución del depósito donador.
Para fentanilo HCI, la concentración de 16 mM es
equivalente a aproximadamente 6 mg/ml. Otras sales de fentanilo
(por ejemplo, citrato de fentanilo) diferirán ligeramente en peso
basándose en intervalos de concentración basados en la diferencia
en el peso molecular del contra ión de la sal de fentanilo
particular en cuestión.
Como la concentración de la sal de fentanilo es
de aproximadamente 16 mM, el flujo de electrotransporte transdérmico
de fentanilo empieza a disminuir significativamente, incluso si la
corriente de electrotransporte aplicada permanece constante. De
esta manera, para asegurar un flujo de fentanilo predecible con un
nivel particular de corriente de electrotransporte aplicada, la
concentración de la sal de fentanilo en la solución contenida en el
depósito donador debería mantenerse preferiblemente por encima de
aproximadamente 16 mM. Este aspecto de la presente invención
mantiene la concentración de la sal de fentanilo en solución por
encima de un nivel mínimo para asegurar un flujo de
electrotransporte transdérmico predecible a cualquier nivel de
corriente de electrotransporte particular aplicado.
Además de fentanilo, las sales de sufentanilo
solubles en agua también tienen concentraciones mínimas en solución
acuosa por debajo de las cuales el flujo de electrotransporte
transdérmico se hace dependiente de la concentración de la sal de
sufentanilo en solución. La concentración mínima para sufentanilo es
de aproximadamente 1,7 mM, que para citrato de sufentanilo es
equivalente a aproximadamente 1 mg/ml.
Siempre y cuando no haya unión del
fentanilo/sufentanilo al material de la matriz del depósito, el
material de matriz particular elegido como la matriz del depósito
donador tiene un efecto pequeño, si tuviera alguno, sobre la
concentración mínima necesaria para asegurar un flujo de
electrotransporte transdérmico de fentanilo/sufentanilo predecible.
Las matrices de hidrogel en particular no muestran tendencia a
unirse a fentanilo o sufentanilo y, por lo tanto, los hidrogeles
son una clase preferida de materiales de matriz para usar con este
aspecto de la presente invención.
Como fentanilo y sufentanilo son ambos bases,
las sales de fentanilo y sufentanilo son típicamente sales de
adición de ácidos, por ejemplo, sales citrato, sales clorhidrato,
etc. Las sales de adición de ácidos de fentanilo típicamente tienen
solubilidades en agua de aproximadamente 25 a 30 mg/ml. Las sales de
adición de ácidos de sufentanilo típicamente tienen solubilidades
en agua de aproximadamente 45 a 50 mg/ml. Cuando estas sales se
ponen en solución (por ejemplo, solución acuosa), las sales se
disuelven y forman cationes protonados de fentanilo o sufentanilo y
contra-aniones (por ejemplo, citrato o cloruro).
Como tales, los cationes fentanilo/sufentanilo se suministran desde
el electrodo anódico de un dispositivo de administración por
electrotransporte. Se han propuesto electrodos anódicos de plata
para la administración transdérmica por electrotransporte como una
manera para mantener la estabilidad a pH en el depósito anódico.
Véase, por ejemplo, Untereker et al., Patente de Estados
Unidos 5.135.477 y Petelenz et al., Patente de Estados Unidos
4.752.285. Estas patentes reconocen también uno de los
inconvenientes de usar un electrodo anódico de plata en un
dispositivo de administración por electrotransporte, en concreto
que la aplicación de corriente a través del ánodo de plata hace que
la plata se oxide (Ag \rightarrow Ag^{+} + e^{-}) formando
así cationes plata que compiten con el fármaco catiónico en su
administración transdérmica por electrotransporte. La migración del
ión plata a la piel da como resultado una decoloración epidérmica
transitoria (DET) de la piel. De acuerdo con los contenidos de
estas patentes, el fentanilo y sufentanilo catiónicos se formulan
preferiblemente en forma de una sal haluro (por ejemplo, sal
clorhidrato) de manera que cualquier ión plata generado
electroquímicamente reaccionará con los
contra-iones del fármaco (es decir, los iones
haluro) para formar un haluro de plata sustancialmente insoluble
(Ag^{+} + X^{-} \rightarrow AgX). Además de estas patentes,
Phipps et al., documento WO 95/27530 muestran el uso de
fuentes complementarias de ión cloruro en forma de resinas de
cloruro de alto peso molecular en el depósito donador de un
dispositivo de administración transdérmica por electrotransporte.
Estas resinas son altamente eficaces para proporcionar suficiente
cloruro para evitar la migración del ión plata, y la decoloración
concomitante de la piel cuando se suministra fentanilo o sufentanilo
transdérmicamente por electrotransporte usando un electrodo anódico
de plata.
La presente invención proporciona un dispositivo
de administración por electrotransporte para administrar fentanilo
o sufentanilo a través de una superficie del cuerpo, por ejemplo, la
piel, para conseguir un efecto analgésico. La sal de fentanilo o
sufentanilo se proporciona en un depósito donador de un dispositivo
de administración por electrotransporte en forma de una solución
acuosa de sal.
La dosis de fentanilo suministrada por
electrotransporte transdérmico es de aproximadamente 20 \mug a
aproximadamente 60 \mug durante un tiempo de administración de
hasta aproximadamente 20 minutos en pacientes humanos que tienen
pesos corporales de 35 kg o mayores. Se prefiere más una
dosificación de aproximadamente 35 \mug a aproximadamente 45
\mug, y se prefiere aún más una dosificación de aproximadamente 40
\mug durante el periodo de administración. El dispositivo de la
invención preferiblemente incluye también medios para administrar
de aproximadamente 10 a 100, y más preferiblemente de
aproximadamente 20 a 80 dosis similares adicionales durante un
periodo de 24 horas para conseguir y mantener el efecto
analgésico.
La dosis de sufentanilo administrado por
electrotransporte transdérmico es de aproximadamente 2,3 \mug a
aproximadamente 7,0 \mug durante un tiempo de administración de
hasta aproximadamente 20 minutos en pacientes humanos que tienen
pesos corporales de 35 kg o mayores. Se prefiere más una
dosificación de aproximadamente 4 \mug a aproximadamente 5,5
\mug, y se prefiere aún más una dosificación de aproximadamente
4,7 \mug durante el periodo de administración. El dispositivo de
la invención preferiblemente incluye también medios para
administrar de aproximadamente 10 a 100, y más preferiblemente de
aproximadamente 20 a 80 dosis similares adicionales durante un
periodo de 24 horas para conseguir y mantener el efecto
analgésico.
La formulación del depósito anódico que contiene
la sal de fentanilo/sufentanilo para administrar transdérmicamente
las dosis mencionadas anteriormente de fentanilo/sufentanilo por
electrotransporte está compuesta preferiblemente por una solución
acuosa de una sal de fentanilo/sufentanilo soluble en agua tal como
sales HCI o citrato. Más preferiblemente, la solución acuosa está
contenida dentro de una matriz de polímero hidrófilo tal como una
hidromatriz de gelificación. La sal de fentanilo/sufentanilo está
presente en una cantidad suficiente para administrar las dosis
transdérmicas mencionadas anteriormente por electrotransporte
durante un periodo de administración de hasta aproximadamente 20
minutos, para conseguir un efecto analgésico sistémico. La sal de
fentanilo/sufentanilo típicamente comprende de aproximadamente el 1
al 10% en peso de la formulación del depósito donador (incluyendo
el peso de la matriz polimérica) en una base totalmente hidratada, y
más preferiblemente de aproximadamente el 1 al 5% en peso de la
formulación del depósito donador en una base totalmente hidratada.
Aunque no es crítico para la presente invención, la densidad de
corriente para electrotransporte aplicada está típicamente en el
intervalo de aproximadamente 50
a 150 \muA/cm^{2} y la corriente de electrotransporte aplicada está típicamente en el intervalo de aproximadamente 150 a 240 \muA.
a 150 \muA/cm^{2} y la corriente de electrotransporte aplicada está típicamente en el intervalo de aproximadamente 150 a 240 \muA.
El hidrogel que contiene la sal anódica de
fentanilo/sufentanilo puede prepararse adecuadamente a partir de
cualquier número de materiales aunque preferiblemente está
comprendido por un material de tipo polímero hidrófilo,
preferiblemente uno que es de naturaleza polar para potenciar la
estabilidad del fármaco. Los polímeros polares adecuados para la
hidromatriz de gelificación comprenden diversos materiales
poliméricos sintéticos y de origen natural. Una formulación de
hidrogel preferida contiene un polímero hidrófilo adecuado, un
tampón, un humectante, un espesante, agua y una sal de fentanilo o
sufentanilo soluble en agua (por ejemplo, una sal HCI). Una matriz
de tipo polímero hidrófilo preferida es alcohol polivinílico tal
como un alcohol polivinílico lavado y totalmente hidrolizado
(PVOH), por ejemplo, Mowiol 66-100 disponible en el
mercado de Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampón adecuado es una
resina de intercambio de iones que es un copolímero de ácido
metacrílico y divinilbenceno tanto en forma de ácido como de sal.
Un ejemplo de dicho tampón es una mezcla de Polacrilin (el
copolímero de ácido metacrílico y divinil benceno disponible en
Rohm & Haas, Philadelphia, PA) y la sal potásica del mismo. Una
mezcla de las formas ácido y sal potásica de Polacrilin funciona
como un tampón polimérico para ajustar el pH del hidrogel a
aproximadamente pH 6. El uso de un humectante en la formulación de
hidrogel es beneficioso para inhibir la pérdida de humedad del
hidrogel. Un ejemplo de un humectante adecuado es la goma guar. Los
espesantes también son beneficiosos en una formulación de hidrogel.
Por ejemplo, un espesante de alcohol polivinílico tal como
hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, Methocel K100MP disponible
en Dow Chemical, Midland, Ml) ayuda a modificar la reología de una
solución de polímero caliente cuando se dosifica en un molde o
cavidad. La hidroxipropil metilcelulosa aumenta de viscosidad al
enfriarse y reduce significativamente la propensión de una solución
de polímero enfriada a rebosar del molde o cavidad.
\newpage
En una realización preferida, la formulación de
hidrogel que contiene la sal anódica de fentanilo/sufentanilo
comprende de aproximadamente el 10 al 15% en peso de alcohol
polivinílico, del 0,1 al 0,4% en peso de tampón de resina, y de
aproximadamente el 1 al 2% en peso de sal de fentanilo o
sufentanilo, preferiblemente la sal clorhidrato. El resto es agua e
ingredientes tales como humectantes, espesantes, etc. La formulación
de hidrogel basada en alcohol polivinílico (PVOH) se prepara
mezclando todos los materiales, incluyendo la sal de fentanilo o de
sufentanilo, en un solo recipiente a temperaturas elevadas de
aproximadamente 90ºC a 95ºC durante al menos aproximadamente 0,5 h.
La mezcla caliente se vierte después en moldes de espuma y se
almacena a una temperatura de congelación de aproximadamente -35ºC
durante una noche para reticular el PVOH. Tras calentar a
temperatura ambiente, se obtiene un gel elastomérico resistente
adecuado para el electrotransporte de fentanilo.
Las formulaciones de hidrogel se usan en un
dispositivo de electrotransporte tal como el descrito posteriormente
en el presente documento. Un dispositivo de electrotransporte
adecuado incluye un electrodo donador anódico, preferiblemente
compuesto de plata, y un contra electrodo catódico, preferiblemente
compuesto de cloruro de plata. El electrodo donador está en
contacto eléctrico con el depósito donador que contiene la solución
acuosa de una sal de fentanilo/sufentanilo. Como se ha descrito
anteriormente, el depósito donador es preferiblemente una
formulación de hidrogel. El contra depósito comprende también
preferiblemente una formulación de hidrogel que contiene una
solución (por ejemplo, acuosa) de un electrolito biocompatible, tal
como solución salina tamponada con citrato. Cada uno de los
depósitos de hidrogel anódico y catódico preferiblemente tiene un
área de contacto con la piel de aproximadamente 1 a 5 cm^{2} y
más preferiblemente de aproximadamente 2 a 3 cm^{2}. Los
depósitos de hidrogel anódico y catódico preferiblemente tienen un
espesor de aproximadamente 0,05 a 0,25 cm, y más preferiblemente de
aproximadamente 0,15 cm. La corriente de electrotransporte aplicada
es de aproximadamente 150 \muA a aproximadamente 240 \muA,
dependiendo del efecto analgésico deseado. Más preferiblemente, la
corriente de electrotransporte aplicada es sustancialmente una
corriente CC constante durante el intervalo de dosificación.
Se hace referencia ahora a la Figura 1 que
representa un dispositivo de electrotransporte ejemplar que puede
usarse de acuerdo con la presente invención. La Figura 1 muestra una
vista en perspectiva despiezada de un dispositivo de
electrotransporte 10 que tiene un interruptor de activación en forma
de un interruptor de tipo botón pulsador 12 y un visualizador en
forma de un diodo emisor de luz (LED) 14. El dispositivo 10
comprende una carcasa superior 16, un conjunto de placas de
circuito 18, una carcasa inferior 20, un electrodo anódico 22, un
electrodo catódico 24, un depósito del ánodo 26, un depósito del
cátodo 28 y un adhesivo compatible con la piel 30. La carcasa
superior 16 tiene alas laterales 15 que ayudan a sostener el
dispositivo 10 sobre la piel de un paciente. La carcasa superior 16
está compuesta preferiblemente por un elastómero moldeable por
inyección (por ejemplo, acetato de vinilo etileno). El conjunto de
placas de circuito impreso 18 comprende un circuito integrado 19
acoplado a componentes eléctricos discretos 40 y una batería 32. El
conjunto de placas de circuito 18 se une a la carcasa 16 mediante
postes (no mostrados en la Figura 1) que pasan a través de las
aberturas 13a y 13b, calentando/fundiendo los extremos de los postes
para calentar y unir el conjunto de placas de circuito 18 a la
carcasa 16. La carcasa inferior 20 se une a la carcasa superior 16
mediante adhesivo 30, adhiriéndose la superficie superior 34 del
adhesivo 30 tanto a la carcasa inferior 20 como a la carcasa
superior 16 incluyendo las superficies inferiores de las alas
15.
Mostrada (parcialmente) en el lado inferior del
conjunto de placas de circuito 18 hay una batería 32, que es
preferiblemente una pila de botón y, más preferiblemente, una
batería de litio. Pueden emplearse también otros tipos de baterías
para activar el dispositivo 10.
Las salidas del circuito (no mostradas en la
Figura 1) del conjunto de placas de circuito 18 hacen contacto
eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de las aberturas
23,23' en las muescas 25,25' formadas en la carcasa inferior,
mediante tiras de adhesivo eléctricamente conductoras 42,42'. Los
electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto mecánico y
eléctrico directo con los lados superiores 44',44 de los depósitos
26 y 28. Los lados inferiores 46',46 de los depósitos 26,28
contactan con la piel del paciente a través de las aberturas 29',29
en el adhesivo 30. Tras pulsar el interruptor de tipo botón pulsador
12, el circuito electrónico en el conjunto de placas de circuito 18
suministra una corriente CC predeterminada a los
electrodos/depósitos 22,26 y 24,28 para un intervalo de
administración de duración predeterminada, por ejemplo,
aproximadamente 10 minutos. Preferiblemente, el dispositivo
transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del
comienzo de la administración del fármaco, o intervalo de embolada
mediante un LED 14 que se enciende y/o una señal de sonido audible,
por ejemplo, de un "busca". El fármaco analgésico, por ejemplo
fentanilo, se suministra entonces a través de la piel del paciente,
por ejemplo, en el brazo, durante el intervalo de administración
predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). En la práctica, un usuario
recibe información sobre el comienzo del intervalo de
administración del fármaco mediante señales visuales (el LED 14 se
enciende) y/o audibles (un pitido del "busca").
El electrodo anódico 22 preferiblemente está
compuesto de plata y el electrodo catódico 24 está compuesto
preferiblemente de cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 están
compuestos preferiblemente de materiales de hidrogel polimérico
como se describe en el presente documento. Los electrodos 22, 24 y
los depósitos 26, 28 se retienen por la carcasa inferior 20. Para
las sales de fentanilo y sufentanilo, el depósito anódico 26 es el
depósito "donador" que contiene el fármaco y el depósito
catódico 28 contiene un electrolito biocompatible.
El interruptor de tipo botón pulsador 12, el
circuito electrónico en el conjunto de placas de circuito 18 y la
batería 32 se "sellan" de forma adhesiva entre la carcasa
superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 está
compuesta preferiblemente de caucho u otro material elastomérico. La
carcasa inferior 20 está compuesta preferiblemente de un plástico o
un material laminar elastomérico (por ejemplo, polietileno) que
puede moldearse fácilmente para formar muescas 25,25' y cortarlo
para formar aberturas 23,23'. El dispositivo montado 10 es
preferiblemente resistente al agua (es decir, a prueba de
salpicaduras) y más preferiblemente es impermeable. El sistema
tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo permitiendo
de esta manera la libertad de movimiento en, y alrededor del, sitio
de uso. El ánodo/depósito de fármaco 26 y el cátodo/depósito de sal
28 se localizan en el lado en contacto con la piel del dispositivo
10 y se separan suficientemente para evitar un cortocircuito
eléctrico durante la manipulación y uso normales.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del
cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) mediante un adhesivo
periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado en contacto
con el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas
que aseguran que el dispositivo 10 permanece en su sitio sobre el
cuerpo durante la actividad normal del usuario, y permite aún una
retirada razonable después del periodo de uso predeterminado (por
ejemplo, 24 horas). El lado de adhesivo superior 34 se adhiere a la
carcasa inferior 20 y retiene los electrodos y depósitos de fármaco
dentro de las muescas 25,25' de la carcasa así como que retiene la
carcasa inferior 20 unida a la carcasa superior 16.
El interruptor de tipo botón pulsador 12 se
localiza en el lado superior del dispositivo 10 y se acciona
fácilmente a través de la ropa. Una doble pulsación del interruptor
de tipo botón pulsador 12 en un corto periodo de tiempo, por
ejemplo, tres segundos, se usa preferiblemente para activar el
dispositivo 10 para administración de fármaco, minimizando de esta
manera la probabilidad activación involuntaria del dispositivo
10.
Después de la activación del interruptor una
alarma audible indica el inicio de la administración de fármaco,
momento en el que el circuito suministra un nivel predeterminado de
corriente CC a los electrodos/depósitos durante un intervalo de
administración predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). El LED 14
permanece "encendido" durante el intervalo de administración,
indicando que el dispositivo 10 está en un modo de administración
activo de fármaco. La batería preferiblemente tiene suficiente
capacidad para accionar continuamente el dispositivo 10 al nivel de
corriente CC predeterminado durante todo el periodo de uso (por
ejemplo, 24 horas).
La presente invención se explica adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos, que son ilustrativos de, pero no
limitantes, del alcance de la presente invención.
El siguiente experimento se realizó para
determinar la concentración mínima necesaria de sal de fentanilo en
un depósito donador de un dispositivo de administración transdérmica
por electrotransporte con el fin de garantizar que el flujo de
electrotransporte transdérmico de fentanilo permanece
aproximadamente proporcional al nivel de corriente de
electrotransporte aplicada.
Los geles del depósito donador anódico, que
tienen cargas variables de fentanilo HCI, se prepararon de manera
que tenían la siguiente composición:
La combinación de Polacrilina y NaOH actuó como
un tampón para mantener el pH de los geles a aproximadamente 5,5.
La Polacrilina (conocida también como Amberlite
IRP-64) se comercializa en Rohm & Haas de
Philadelphia, PA. Los materiales se mezclaron en un vaso de
precipitados a temperatura elevada de 90ºC a 95ºC, se vertieron en
moldes de espuma y se almacenaron durante una noche a -35ºC para
reticular el PVOH. Los geles tenían un área de contacto con la piel
de 2 cm^{2} y un espesor de 1,6 mm. Los geles tenían una
concentración de fentanilo HCI de 21 mg/ml de agua. Se laminó un
electrodo anódico de chapa de plata a una superficie de los
geles.
El flujo de electrotransporte transdérmico de
fentanilo desde estos geles se midió mediante estudios de flujo
in vitro usando una celda de difusión de dos compartimentos y
piel de cadáver humano. Los geles se montaron en el lado del
estrato corneano de la epidermis de cadáver humano arrancada con
calor tomada de muestras de piel de la espalda. El otro lado de la
epidermis se expuso a un compartimento receptor, que tiene un
volumen de 4 cm^{2}, y se llenó con solución salina tamponada con
fosfato de Dulbecco a un décimo de potencia (pH 7,4). Un contra
electrodo compuesto de una película de poliisobutileno cargado con
cloruro de plata en polvo se puso en el compartimento del
receptor.
receptor.
El donador y los contra electrodos se conectaron
eléctricamente a un galvanostato que se ajustó para que aplicara
una corriente CC constante de 200 \muA (es decir, 100
\muA/cm^{2}). La corriente se aplicó continuamente durante 16
horas y el compartimento del receptor se muestreó cada hora durante
el periodo de 16 horas.
Se realizaron seis experimentos de flujo
idénticos con diferentes muestras de piel y el flujo transdérmico
se promedió para los 6 ensayos. El flujo transdérmico de fentanilo
aumentó durante las 8 primeras horas de aplicación de corriente,
después de lo cual el flujo permaneció aproximadamente constante (es
decir, se alcanzó un flujo en estado estacionario después de 8
horas). La concentración de fentanilo se estimó restando la cantidad
de fentanilo administrado a través de la piel a la solución
receptora del contenido original de fentanilo en el gel donador, y
dividiendo por el peso de agua en el gel.
El flujo transdérmico de fentanilo normalizado,
calculado como un porcentaje del flujo transdérmico en estado
estacionario, se representó frente a la concentración de fentanilo
en el gel, y se muestra en la Figura 2. Como puede observarse a
partir de la Figura 2, el flujo normalizado permanece a o cerca del
100% a concentraciones de fentanilo HCI por encima de
aproximadamente 6 mg/ml. El flujo normalizado empieza a disminuir a
medida que la concentración de fentanilo HCI cae por debajo de 6
mg/ml y particularmente por debajo de aproximadamente 4 mg/ml.
Estos resultados muestran que a medida que la concentración de
fentanilo HCI cae por debajo de aproximadamente 6 mg/ml, una parte
más significativa de la corriente de electrotransporte aplicada la
llevan iones distintos de los iones fentanilo y el flujo de
fentanilo es más dependiente de la concentración de fentanilo HCI.
De esta manera, para asegurar un flujo de fentanilo predecible con
un nivel particular de corriente de electrotransporte aplicada, la
concentración de fentanilo HCI en el depósito donador se mantiene
preferiblemente por encima de aproximadamente 6 mg/ml.
Dos depósitos anódicos donadores que contienen
fentanilo clorhidrato de geles basados en PVOH se fabricaron de
manera que tenían las siguientes composiciones:
Con ambas formulaciones, el agua y el PVOH se
mezclan a una temperatura entre 92ºC y 98ºC seguido de la adición
de clorhidrato de fentanilo y posteriormente se mezclan
adicionalmente. El gel líquido se bombeó entonces hacia moldes de
espuma que tienen una cavidad con forma de disco. Los moldes se
pusieron en un congelador durante una noche a -35ºC para reciclar
el PVOH. Los geles pueden usarse como depósitos donadores anódicos
adecuados para la administración de fentanilo por electrotransporte
transdérmico.
En resumen, la presente invención proporciona un
dispositivo mejorado para el electrotransporte transdérmico de
sales de fentanilo y sufentanilo solubles en agua. El dispositivo de
electrotransporte preferiblemente tiene un electrodo donador
anódico de plata y un depósito donador basado en hidrogel. El
dispositivo de electrotransporte es preferiblemente un dispositivo
controlado por el paciente. La formulación de hidrogel contiene una
concentración del fármaco que es suficiente para mantener el flujo
transdérmico por electrotransporte de fármacos para un nivel de
corriente predeterminado y proporcionando un nivel de analgesia
aceptable.
Claims (14)
1. Un dispositivo de electrotransporte
controlado por el paciente (10) que tiene un depósito donador (26)
que contiene una solución al menos parcialmente acuosa de una sal de
fentanilo o una sal de sufentanilo, para administrar durante un
periodo de 24 horas a una densidad de corriente de 50 a 150
\muA/cm^{2} de 1,1 a 101 dosis, siendo cada dosis de 20 \mug
a 60 \mug de fentanilo o de 2,3 \mug a 7,0 \mug de sufentanilo
durante un tiempo de administración de hasta 20 minutos, a través
de una superficie del cuerpo por electrotransporte, estando
caracterizado el dispositivo (10) por que:
el depósito contiene una carga de la sal de
fentanilo o de sufentanilo que es suficiente para mantener la
concentración de la sal de fentanilo o de sufentanilo en solución
por encima de un nivel al que el flujo de electrotransporte de
fentanilo o sufentanilo depende de la concentración de la sal de
fentanilo o de sufentanilo en la solución, durante el periodo de
administración por electrotransporte de fentanilo o sufentanilo.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el depósito (26) contiene una carga de dicha sal de fentanilo
que es suficiente para mantener la concentración de la sal de
fentanilo en la solución por encima de aproximadamente 16 mM.
3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene una
solución acuosa de sal de fentanilo, teniendo la solución una
concentración de fentanilo por encima de aproximadamente 5 mg/ml de
agua en el hidrogel.
4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el depósito (26) contiene una carga de dicha sal de sufentanilo
que es suficiente para mantener la concentración de la sal de
sufentanilo en la solución por encima de aproximadamente 1,7 mM.
5. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene una
solución acuosa de sal de sufentanilo, teniendo la solución una
concentración de sufentanilo por encima de aproximadamente 1 mg/ml
de agua en el hidrogel.
6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el dispositivo (10) está adaptado para aplicarlo a piel
sana.
7. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el dispositivo (10) está adaptado para aplicarlo a piel humana
sana.
8. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el flujo de electrotransporte del fentanilo o el sufentanilo es
sustancialmente proporcional a un nivel de corriente de
electrotransporte aplicada por el dispositivo de administración
(10) durante la administración por electrotransporte de fentanilo o
sufentanilo.
9. Un procedimiento de fabricación de un
dispositivo de electrotransporte controlado por el paciente (10)
que tiene un depósito donador (26) que contiene una solución al
menos parcialmente acuosa de una sal de fentanilo o una sal de
sufentanilo, para administrar durante un periodo de 24 horas a una
densidad de corriente de 50 a 150 \muA/cm^{2} de 11 a 101
dosis, siendo cada dosis de 20 \mug a 60 \mug de fentanilo o de
2,3 \mug a 7,0 \mug de sufentanilo durante un tiempo de
administración de hasta 20 minutos, a través de una superficie del
cuerpo por electrotransporte, estando caracterizado el
procedimiento por:
poner una cantidad suficiente de la sal de
fentanilo o la sal de sufentanilo en el depósito (26) para mantener
la concentración de la sal en solución por encima de un nivel al que
el flujo de electrotransporte del fentanilo o el sufentanilo
depende de la concentración de la sal de fentanilo o de sufentanilo
en la solución, durante el periodo de administración por
electrotransporte de fentanilo o sufentanilo.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que la concentración de la sal de fentanilo en la solución se
mantiene por encima de aproximadamente 16 mM.
11. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene
una solución acuosa de sal de fentanilo, teniendo la solución una
concentración de fentanilo por encima de aproximadamente 5 mg/ml de
agua en el hidrogel.
12. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que la concentración de la sal de sufentanilo en la solución se
mantiene por encima de aproximadamente 1,7 mM.
13. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene
una solución acuosa de sal de sufentanilo, teniendo la solución una
concentración de sufentanilo por encima de aproximadamente 1 mg/ml
de agua en el hidrogel.
14. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el flujo de electrotransporte del fentanilo o el sufentanilo
es sustancialmente proporcional a un nivel de corriente de
electrotransporte aplicada por el dispositivo de administración
(10) durante la administración por electrotransporte de fentanilo o
sufentanilo.
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