ITTO960488A1 - Dispositivo e procedimento per la somministrazione transdermica median te elettrotrasporto di fentanil e sufentanil. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Dispositivo e procedimento per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto di fentanil e sufentanil",

DESCRIZIONE

CAMPO TECNICO

L'invenzione si riferisce in generale a somministrazione migliorata di farmaco mediante elettrotrasporto. Specificamente, l'invenzione si riferisce ad un dispositivo, ad una composizione e ad un procedimento per la somministrazione migliorata mediante elettrotrasporto di farmaci analgesici, in particolare fentanil e analoghi di fentanil.

TECNICA DI FONDO

La somministrazione transdermica di farmaci, mediante diffusione attraverso l'epidermide, offre miglioramenti rispetto ai procedimenti di somministrazione più tradizionali, come iniezioni sottocutanee e somministrazione orale. La somministrazione transdermica del farmaco evita l'effetto del primo passaggio nel fegato incontrato con la somministrazione orale del farmaco. La somministrazione transdermica del farmaco elimina anche il fastidio per il paziente associato con le iniezioni sottocutanee. Inoltre, la somministrazione transdermica può provvedere concentrazioni più uniformi nel tempo di farmaco nel flusso sanguigno del paziente, per i profili di somministrazione controllati prolungati di certi tipi di dispositivi di somministrazione transdermica. Il termine somministrazione "transdermica", racchiude in generale la somministrazione di un agente attraverso una superficie del corpo, come la pelle, mucosa oppure unghie di un animale.

La pelle agisce come barriera principale alla penetrazione transdermica di prodotti nel corpo e rappresenta la maggiore resistenza del corpo alla somministrazione transdermica di agenti terapeutici come farmaci. Finora, gli sforzi sono stati rivolti a ridurre la resistenza fisica o ad aumentare la permeabilità della pelle per la somministrazione di farmaci mediante diffusione passiva. Sono stati tentati vari procedimenti per aumentare la velocità del flusso transdermico, in particolare usando miglioratori chimici del flusso.

Altri approcci per aumentare le velocità di somministrazione transdermica di farmaco, comprendono l'uso di fonti di energia alternative come energia elettrica ed energia ad ultrasuoni. La somministrazione transdermica assistita elettricamente viene anche indicata come elettrotrasporto. Il termine "elettrotrasporto" come usato in questa sede, si riferisce in generale alla somministrazione di un agente (per esempio un farmaco) attraverso una membrana, come pelle, membrana mucosa oppure unghie. La somministrazione viene indotta o aiutata dall'applicazione di un potenziale elettrico. Per esempio, un agente terapeutico benefico può venire introdotto nella circolazione sistemica di un corpo umano mediante somministrazione per elettrotrasporto attraverso la pelle. Un procedimento di elettrotrasporto ampiamente usato, 1'elettromigrazione (chiamata anche iontoforesi), prevede il trasporto indotto elettricamente di ioni caricati. Un altro tipo di elettrotrasporto, elettroosmosi, prevede il flusso di un liquido, che contiene l'agente da somministrare, sotto l'influenza di un campo elettrico. Ancora un altro tipo di procedimento di elettrotrasporto, elettroporazione, prevede la formazione di pori temporanei in una membrana biologica mediante l'applicazione di un campo elettrico.

Un agente può venire somministrato attraverso i pori sia passivamente (cioè senza assistenza elettrica), che attivamente (cioè sotto l'influenza di un potenziale elettrico). Tuttavia, in qualsiasi dato procedimento di elettrotrasporto, più di uno di questi procedimenti, comprendente almeno una certa diffusione "passiva", può verificarsi fino ad un certo punto simultaneamente. Di conseguenza, al termine "elettrotrasporto", come usato in questa sede, dovrebbe venire data l'interpretazione più ampia possibile in modo da comprendere il trasporto indotto o migliorato elettricamente di almeno un agente, che può essere caricato, non caricato, oppure una loro miscela, indipendentemente dal meccanismo, o meccanismi, specifico mediante il quale l'agente viene realmente trasportato.

I dispositivi di elettrotrasporto utilizzano almeno due elettrodi che sono in contatto elettrico con una certa parte della pelle, unghie, membrana mucosa oppure altra superficie del corpo. Un elettrodo, chiamato comunemente elettrodo "donatore", è l'elettrodo dal quale l'agente viene somministrato nel corpo. L'altro elettrodo, chiamato tipicamente "contro" elettrodo, serve a chiudere il circuito elettrico attraverso il corpo. Per esempio, se l'agente da somministrare è caricato positivamente, cioè un catione, l'anodo è l'elettrodo donatore, mentre il catodo è il controelettrodo che serve per completare il circuito. In alternativa, se l'agente è caricato negativamente, cioè un anione, il catodo è l'elettrodo donatore e l'anodo è il controelettrodo. Inoltre, il catodo e l'anodo possono venire considerati elettrodi donatori se devono venire distribuiti ioni di agenti cationici e anionici, oppure se si devono somministrare agenti disciolti non caricati.

Inoltre, i sistemi di somministrazione mediante elettrotrasporto richiedono generalmente almeno un serbatoio o fonte dell'agente da somministrare al corpo. Esempi di tali serbatoi donatori comprendono una sacca o cavità, una spugna porosa o tampone, e un polimero idrofilo oppure una matrice di gel. Tali serbatoi donatori sono collegati elettricamente a, e posizionati fra, l'anodo o il catodo e la superficie del corpo, per provvedere una fonte fissa o rinnovabile di uno o più agenti di farmaci. I dispositivi di elettrotrasporto hanno anche una fonte di corrente elettrica come una o più batterie. Tipicamente, ogni volta, un polo della fonte di corrente è collegato elettricamente all'elettrodo donatore, mentre il polo opposto è collegato elettricamente al controelettrodo. Poiché è stato dimostrato che la velocità di somministrazione del farmaco mediante elettrotrasporto è approssimativamente proporzionale alla corrente elettrica applicata mediante il dispositivo, molti dispositivi di elettrotrasporto hanno tipicamente un regolatore elettrico che controlla la tensione e/oppure la corrente applicata attraverso gli elettrodi, regolando così la velocità di somministrazione del farmaco. Questi circuiti di controllo utilizzano una varietà di componenti elettrici per controllare l'ampiezza, polarità, temporizzazione, forma d'onda, eco., della corrente elettrica e/oppure tensione alimentata mediante la fonte di corrente. Vedi, per esempio, McNichols et al., Brevetto U.S. 5.047.007.

Finora, i dispositivi per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto di farmaco (per esempio il Phoresor, venduto da Iomed, Ine., di Salt Lake City, UT; il Dupel Iontophoresis System venduto da Empi, Ine., di St. Paul, MN; il Webster Sweat Inducer, modello 3000, venduto da Wescor, Ine., di Logan, UT), hanno generalmente utilizzato una unità di alimentazione elettrica da tavolo ed una coppia di elettrodi di contatto della pelle. L'elettrodo donatore contiene una soluzione di farmaco, mentre il controelettrodo contiene una soluzione di un sale elettrolita biocompatibile. L'unità di alimentazione elettrica ha controlli elettrici per regolare la quantità di corrente elettrica applicata attraverso gli elettrodi. Gli elettrodi "satellite" sono collegati all'unità di alimentazione elettrica mediante fili o cavi lunghi (per esempio 1-2 m) elettricamente conduttivi. I collegamenti via cavo sono soggetti a scollegamenti e limitano il movimento e la mobilità del paziente. I fili fra elettrodi e controlli possono anche essere fastidiosi o sconfortevoli per il paziente. Altri esempi di unità da tavolo di alimentazione della corrente elettrica che utilizzano gruppi di elettrodo "satellite" sono descritti in Jacobsen et al., Brevetto U.S. n. 4.141.359 (vedi Figure 3 e 4); LaPrade, Brevetto U.S. n. 5.006.108 (vedi Figura 9); e Maurer et al., Brevetto U.S. 5.254.081.

Più recentemente, sono stati proposti piccoli dispositivi di somministrazione mediante elettrotrasporto auto-contenuti, da indossare sulla pelle, alquanto discreti sotto i vestiti, per lunghi periodi di tempo. Tali piccoli dispositivi di somministrazione mediante elettrotrasporto auto-contenuti sono descritti, per esempio, in Tapper, Brevetto U.S.

5.224.927; Sibalis et al., Brevetto U.S. 5.224.928; e Haynes et al., Brevetto U.S. n. 5.246.418.

Vi sono stati recenti suggerimenti per l'uso di dispositivi di elettrotrasporto aventi un regolatore riutilizzabile che è adatto per l'uso con unità multiple contenente farmaco. Le unità contenenti farmaco vengono semplicemente scollegate dal regolatore quando il farmaco è esaurito e al regolatore viene in seguito collegata una unità contenente farmaco fresco. In questo modo, i componenti hardware relativamente più costosi del dispositivo (per esempio batterie, LED, hardware del circuito, ecc.) possono venire contenuti nel regolatore riutilizzabile e il serbatoio donatore e la matrice del controserbatoio relativamente meno costosi possono venire contenuti in una unità contenente farmaco ad uso singolo/monouso, abbassando così il costo totale della somministrazione del farmaco mediante elettrotrasporto. Esempi di dispositivi di elettrotrasporto formati da un regolatore riutilizzabile, collegato in modo distaccabile ad una unità contenente un farmaco sono descritti in Sage, Jr., et al., Brevetto U.S. 5.320.597; Sibalis, Brevetto U.S. 5.358.483; Sibalis et al., Brevetto U.S. 5.135.479 (Fig. 12); e Devane et al., domanda Brevetto UK 2239 803.

In un ulteriore sviluppo di dispositivi di elettrotrasporto, gli idrogel sono diventati particolarmente favoriti per l'uso come matrici serbatoio di farmaco ed elettrolita, in parte per il fatto che l'acqua è il solvente liquido preferito per l'uso nella somministrazione di farmaco mediante elettrotrasporto, e in parte per la loro eccellente biocompatibilità rispetto ad altri solventi liquido come alcoli e glicoli. Gli idrogel hanno un elevato contenuto di acqua di equilibrio e possono assorbire acqua rapidamente. Inoltre, gli idrogel tendono ad avere una buona biocompatibilità con la pelle e con le membrane mucose.

Di interesse particolare nella somministrazione transdermica è la somministrazione di farmaci analgesici per il controllo di dolore da modesto ad acuto. Il controllo della velocità e della durata della somministrazione di farmaco è particolarmente importante per la somministrazione transdermica di farmaci analgesici per evitare il rischio potenziale di overdose ed il fastidio di una dose insufficiente.

Una classe di analgesici che ha trovato applicazione in una via di somministrazione transdermica sono gli oppiacei sintetici, un gruppo di 4-anilinopiperidine. Gli oppiacei sintetici, per esempio fentanil e certi suoi derivati come sufentanil, sono particolarmente adatti per la somministrazione transdermica. Questi oppiacei sintetici sono caratterizzati dalla loro rapida azione di analgesia, alta potenza e azione di breve durata. Essi sono stati valutati essere, rispettivamente, 80 e 800 volte più potenti della morfina. Questi farmaci sono basi deboli, cioè ammine, la cui frazione principale è cationica in mezzi acidi.

In uno studio in vivo per determinare la concentrazione nel plasma, Thysman e Preat (Anesth. Analg.

77 (1993) pagg. 61-66) confrontano la semplice diffusione di fentanil e sufentanil alla somministrazione mediante elettrotrasporto in tampone citrato a pH 5. La semplice diffusione non produce alcuna concentrazione rilevabile nel plasma. I livelli ottenibili nel plasma dipendono dal flusso massimo del farmaco che può attraversare la pelle e dalle proprietà farmacocinetiche del plasma, come la clearance ed il volume di distribuzione. È stato indicato che la somministrazione mediante elettrotrasporto riduce significativamente il tempo di latenza (cioè il tempo necessario per ottenere livelli di picco nel plasma), rispetto a cerotti transdermici passivi (1,5 ore rispetto a 14 ore). Le conclusioni dei ricercatori sono state che 1'elettrotrasporto di questi farmaci analgesici può provvedere un controllo più rapido del dolore rispetto ai cerotti classici, e un rilascio ad impulso del farmaco (controllando la corrente elettrica) comparabile alla somministrazione costante dei cerotti classici. Vedi anche, per esempio, Thysman et al., Int. J. Pharma., 101 (1994) pagg. 105-113; N. Préat et al., Int. J. Pharm., 96 (1993) pagg. 186-196 (sufentanil); Gourlav et al., Pain, 37 (1989) pagg.

193-202 (fentanil); Sebel et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pagg. 529-531 (fentanil e sufentanil). La somministrazione passiva, cioè per diffusione, ed elettricamente assistita di farmaci analgesici narcotici, come fentanil, per indurre analgesia, sono anche state descritte nella letteratura brevettuale. Vedi, per esempio, Gale et al., Brevetto U.S.

4.588.580 e Theeuwes et al., Brevetto U.S. 5.232.438.

Negli ultimi anni, il controllo del dolore postoperatorio si è rivolta a sistemi di somministrazione diversi dalla somministrazione mediante elettrotrasporto. Particolare attenzione è stata rivolta a dispositivi che permettono, entro limiti predeterminati, al paziente di controllare la quantità di analgesico che il paziente riceve. L'esperimento con questi tipi di dispositivi è stato generalmente che il controllo del paziente della somministrazione di analgesico ha portato alla somministrazione di meno analgesico al paziente di quanto sarebbe stato somministrato con il dosaggio prescritto da un medico. L'autosomministrazione oppure 1'auto-somministrazione controllata dal paziente sono diventate note (e verranno indicate in seguito) come analgesia controllata dal paziente (PCA).

Dispositivi PCA noti sono tipicamente pompe elettromeccaniche che richiedono fonti di elettricità a capacità elevata, per esempio corrente alternata oppure pacchi multipli di batterie ad elevata capacità, che sono voluminosi. A causa del loro volume e complessità, i dispositivi PCA commercialmente disponibili richiedono generalmente che il paziente sia a letto, oppure in altra posizione praticamente immobile. I dispositivi PCA noti somministrano farmaco al paziente per mezzo di una tubazione intravenosa oppure un catetere che deve venire inserito nella vena, arteria o altro organo desiderati da un tecnico medico qualificato. Questa tecnica richiede che la barriera della pelle sia perforata in modo da somministrate l'analgesico. {Vedi Zdeb Brevetto U.S.

5.232.448). Quindi, nell'uso pratico di dispositivi PCA commercialmente disponibili, la PCA richiede la presenza di tecnici medici altamente esperti per iniziare e supervisionare il funzionamento del dispositivo PCA, insieme con il rischio di infezione. Inoltre, gli stessi dispositivi PCA commercialmente disponibili sono talvolta dolorosi da usare in virtù del loro accesso percutaneo (cioè intravenoso o sottocutaneo) .

La tecnica ha prodotto poco nel campo dei dispositivi di elettrotrasporto transdermico che possa competere con i PCA convenzionali in termini di quantità di farmaco somministrato per ottenere analgesia adeguata e in modo controllato dal paziente. Inoltre, è stato fatto poco progresso per provvedere una formulazione di idrogel per 1'elettrotrasporto analgesico, in particolare la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto di fentanil, che abbia stabilità a lungo termine e caratteristiche di prestazione paragonabili alle pompe elettromeccaniche controllate dal paziente per, per esempio, la somministrazione intravenosa di analgesico. Vi è la necessità di provvedere una formulazione di analgesico in un dispositivo adatto per trarre vantaggio dalla convenienza della somministrazione mediante elettrotrasporto in un dispositivo piccolo, auto-contenuto, controllato dal paziente.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

La presente invenzione provvede un dispositivo per la somministrazione migliorata mediante elettrotrasporto transdermico di fentanil e analoghi di fentanil, particolarmente sufentanil. Come tale, il dispositivo della presente invenzione provvede un maggiore grado di efficienza nella somministrazione mediante elettrotrasporto dell'analgesico fentanil oppure sufentanil, assicurando nello stesso tempo una maggiore sicurezza del paziente e comfort nel controllo del dolore. Il precedente, ed altri vantaggi della presente invenzione, vengono ottenuti con un dispositivo per somministrare fentanil oppure sufentanil attraverso una superficie del corpo (per esempio pelle intatta) mediante elettrotrasporto, il dispositivo avendo una serbatoio donatore anodico contenente una soluzione almeno parzialmente acquosa di un sale di fentanil/sufentanil.

L'invenzione si riferisce al mantenimento della concentrazione di sale di fentanil oppure sufentanil nella soluzione del serbatoio donatore a, o superiore ad un livello al quale il flusso transdermico di fentanil oppure sufentanil inizia a dipendere dalla concentrazione del farmaco in soluzione. Per il fentanil, il flusso di elettrotrasporto transdermico rimane indipendente dalla concentrazione di fentanil a oppure superiore a circa 11 fino a 16 mM, per il periodo di somministrazione di fentanil mediante elettrotrasporto. Mantenendo la concentrazione di soluzione di sale di fentanil a o superiore a 11 fino a 16 mM nel serbatoio donatore, il flusso di elettrotrasporto del farmaco rimane praticamente indipendente dalla concentrazione di farmaco nella soluzione del serbatoio donatore e praticamente proporzionale al livello di corrente di elettrotrasporto applicata al dispositivo di somministrazione durante la somministrazione mediante elettrotrasporto del farmaco. Mantenendo la concentrazione di soluzione di sale di fentanil superiore a 11 mM, e preferibilmente superiore a circa 16 mM, si assicura un flusso di fentanil prevedibile con una certa corrente di elettrotrasporto applicata.

Per il sufentanil, il flusso di elettrotrasporto transdermico rimane indipendente dalla concentrazione di sufentanil a o superiore a circa 1,7 mM, praticamente per il periodo di somministrazione mediante elettrotrasporto del sufentanil. Mantenendo la concentrazione di soluzione di sale di sufentanil a, o superiore a circa 1,7 mM nel serbatoio donatore, il flusso di elettrotrasporto del farmaco rimane praticamente indipendente dalla concentrazione del farmaco nella soluzione nel serbatoio donatore e praticamente proporzionale al livello di corrente di elettrotrasporto applicata mediante il dispositivo di somministrazione durante la somministrazione mediante elettrotrasporto del farmaco. Mantenendo la concentrazione della soluzione di sale di sufentanil superiore a circa 1,7 mM, si assicura un flusso di sufentanil prevedibile con una particolare corrente di elettrotrasporto applicata.

Altri vantaggi ed un apprezzamento completo di adattamenti specifici, variazioni della composizione e attributi fisici della presente invenzione possono venire appresi da un esame dei seguenti disegni, descrizione dettagliata, esempi e rivendicazioni allegate.

BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI

La presente invenzione viene descritta in seguito insieme con i disegni allegati, in cui:

la Figura 1 è una vista prospettica in esploso di un dispositivo per la somministrazione mediante elettrotrasporto di farmaco, secondo la presente invenzione; e

la Figura 2 è un grafico del flusso di elettrotrasporto transdermico normalizzato rispetto alla concentrazione di fentanil HCl in soluzione acquosa.

MODI PER REALIZZARE L'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce in generale a dispositivi migliorati per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto di fentanil oppure sufentanil, in forma di sale solubile in acqua, in formulazioni per ottenere un effetto analgesico sistemico. La presente invenzione è caratterizzata dal mantenimento del flusso di fentanil/sufentanil mediante elettrotrasporto transdermico indipendente dalla concentrazione del farmaco nel serbatoio donatore durante il periodo di somministrazione del farmaco mediante elettrotrasporto.

Il flusso di fentanil mediante elettrotrasporto transdermico inizia a diventare dipendente dalla concentrazione del sale di fentanil in soluzione acquosa quando la concentrazione del sale di fentanil scende al di sotto di circa 11 fino a 16 mM. La concentrazione da 11 fino a 16 mM viene calcolata in base soltanto al volume di solvente liquido usato nel serbatoio donatore, non sul volume totale del serbatoio. In altre parole, la concentrazione da 11 a 16 mM non comprende il volume del serbatoio che è rappresentato dal materiale matrice serbatoio (per esempio idrogel o altra matrice). Inoltre, la concentrazione da 11 a 16 mM è basata sul numero di moli di sale di fentanil, non sul numero equivalente di moli di base libera di fentanil, che è contenuto nella soluzione del serbatoio donatore.

Per fentanil HC1, la concentrazione da 11 a 16 mM è equivalente a circa 4 a 6 mg/ml. Altri sali di fentanil (per esempio fentanil citrato) avranno campi di concentrazione in base al peso leggermente differenti per la differenza di peso molecolare del controione del particolare sale di fentanil in questione.

Quando la concentrazione di sale di fentanil scende al di sotto di 11 a 16 mM, il flusso di elettrotrasporto transdermico di fentanil inizia a diminuire significativamente, anche se la corrente di elettrotrasporto applicata rimane costante. Quindi, per assicurare un flusso di fentanil prevedibile con un particolare livello di corrente di elettrotrasporto applicata, la concentrazione di sale di fentanil nella soluzione contenuta nel serbatoio donatore dovrebbe venire mantenuta oltre 11 mM, e preferibilmente oltre circa 16 mM. Questo aspetto della presente invenzione mantiene la concentrazione di sale di fentanil in soluzione oltre un livello minimo per assicurare un flusso di elettrotrasporto transdermico prevedibile a qualsiasi particolare livello di corrente di elettrotrasporto applicato.

Oltre al fentanil, sali solubili di sufentanil hanno anche concentrazioni minime in soluzione acquosa al di sotto delle quali il flusso di elettrotrasporto transdermico diventa dipendente dalla concentrazione del sale di sufentanil in soluzione. La concentrazione minima per il sufentanil è di circa 1,7 mM, che per il sufentanil citrato è equivalente a circa 1 mg/ml.

Poiché non vi è legame del fentanil/sufentanil al materiale della matrice serbatoio, il materiale della matrice particolare scelto come matrice del serbatoio donatore, ha un effetto scarso sulla concentrazione minima necessaria per assicurare un flusso prevedibile di elettrotrasporto transdermico di fentanil/sufentanil. Le matrici di idrogel in particolare non presentano tendenza a legare fentanil oppure sufentanil e così gli idrogel sono una classe preferita di materiali matrice per l'utilizzo con questo aspetto della presente invenzione.

Poiché il fentanil ed il sufentanil sono entrambi basi, i sali di fentanil e sufentanil sono tipicamente sali di addizione con acido, per esempio sali citrato, sali cloridrato, ecc. I sali di addizione con acido di fentanil hanno tipicamente solubilità in acqua di circa 25 a 30 mg/ml. I sali di addizione con acido di sufentanil hanno tipicamente solubilità in acqua di circa 45 a 50 mg/ml. Quando questi sali vengono posti in soluzione (per esempio soluzione acquosa), i sali si disciolgono e formano fentanil protonato oppure cationi sufentanil e controanioni (per esempio citrato o cloruro). Come tali, i cationi fentanil/sufentanil vengono somministrati dall'elettrodo anodico di un dispositivo di somministrazione mediante elettrotrasporto. Per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto, sono stati proposti elettrodi anodici di argento allo scopo di mantenere il pH stabile nel serbatoio anodico. Vedi, per esempio, Untereker et al., Brevetto U.S. 5.135.477 e Petelenz et al., Brevetto U.S. 4.752.285. Questi brevetti individuano anche i difetti dell'utilizzo di un elettrodo anodico di argento in un dispositivo per la somministrazione mediante elettrotrasporto, vale a dire che l'applicazione di corrente attraverso l'anodo di argento provoca ossidazione dell'argento (Ag — > Ag<+ >+ e<'>) formando così cationi argento che competono con il farmaco cationico per la somministrazione nella pelle mediante elettrotrasporto. La migrazione dello ione argento nella pelle porta ad una scolorazione temporanea epidermica (TED) della pelle. Secondo gli insegnamenti in questi brevetti, il fentanil ed il sufentanil cationico vengono preferibilmente formulati come sali alogenuro {per esempio sale cloridrato) cosicché qualsiasi ione argento generato elettrochimicamente reagirà con i controioni del farmaco (cioè gli ioni alogenuro) per formare un alogenuro di argento praticamente insolubile (Ag<+ >+ X<- >AgX) . Oltre a questi brevetti, Phipps et al., WO 95/27530 insegna l'utilizzo di fonti di ione cloruro supplementari in forma di resine cloruro ad alto peso molecolare nel serbatoio donatore di un dispositivo per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto. Queste resine sono altamente efficaci per provvedere cloruro sufficiente ad impedire la migrazione dello ione argento, e la scolorazione inerente della pelle quando avviene la somministrazione transdermica di fentanil oppure sufentanil mediante elettrotrasporto usando un elettrodo anodico di argento.

La presente invenzione provvede un dispositivo per la somministrazione mediante elettrotrasporto per somministrare fentanil oppure sufentanil attraverso una superficie del corpo, per esempio la pelle, per ottenere effetto analgesico. Il sale di fentanil o sufentanil viene fornito in un serbatoio donatore di un dispositivo per la somministrazione mediante elettrotrasporto come soluzione acquosa del sale.

La dose di fentanil somministrata mediante elettrotrasporto transdermico è preferibilmente da circa 20 μg a circa 60 pg in un tempo di somministrazione fino a circa 20 minuti nell'uomo avente peso corporeo di 35 kg o maggiore. Più preferito è un dosaggio da circa 35 pg a circa 45 pg, e molto preferito è un dosaggio di circa 40 pg per il periodo di somministrazione. Il dispositivo dell'invenzione comprende inoltre preferibilmente mezzi per somministrare da circa 10 a 100, e più preferibilmente da circa 20 a 80 altre dosi simili per un periodo di 24 ore in modo da ottenere e mantenere l'effetto analgesico.

La dose di sufentanil distribuita mediante elettrotrasporto transdermico è preferibilmente da circa 2,3 pg a circa 7,0 pg in un tempo di somministrazione fino a circa 20 minuti nell'uomo avente peso corporeo di 35 kg o maggiore. Più preferito è il dosaggio da circa 4 pg a circa 5,5 pg, e molto preferito è un dosaggio di circa 4,7 pg per il periodo di distribuzione. Il dispositivo dell'invenzione comprende inoltre preferibilmente mezzi per somministrare da circa 10 a 100, e più preferibilmente da circa 20 a 80 dosi addizionali simili in un periodo di 24 ore in modo da ottenere e mantenere l'effetto analgesico.

La formulazione del serbatoio anodico contenente il sale di fentanil/sufentanil per la somministrazione transdermica delle dosi summenzionate di fentanil/sufentanil mediante elettrotrasporto, è preferibilmente formato da una soluzione acquosa di un sale di fentanil/sufentanil solubile in acqua come cloridrato oppure citrato. Più preferibilmente, la soluzione acquosa è contenuta entro una matrice di polimero idrofilo come una matrice di idrogel. Il sale di fentanil/sufentanil è presente in una quantità sufficiente per somministrare transdermicamente le dosi summenzionate mediante elettrotrasporto, per un periodo fino a 20 minuti, per ottenere un effetto analgesico sistemico. Il sale di fentanil/sufentanil forma tipicamente da circa 1'1 al 10% in peso della formulazione del serbatoio donatore (compreso il peso della matrice polimerica) su una base completamente idratata, e più preferibilmente da circa l'I al 5% in peso della formulazione del serbatoio donatore, su una base completamente idratata. Sebbene non critica per la presente invenzione, la densità della corrente di elettrotrasporto applicata è tipicamente nel campo da circa 50 a 150 uA/cm<2 >e la corrente di elettrotrasporto applicata è tipicamente nel campo da 150 a 240 μΑ.

L'idrogel contenente il sale di fentanil/sufentanil anodico può essere opportunamente costituito da numerosi materiali, ma preferibilmente è formato da un materiale polimerico idrofilo, preferibilmente uno che abbia natura polare in modo da aumentare la stabilità del farmaco. Polimeri polari adatti per la matrice di idrogel comprendono una varietà di materiali polimerici sintetici o naturali. Una formulazione di idrogel preferita contiene un polimero idrofilo adatto, un tampone, un umettante, un addensante, acqua ed un sale di fentanil o sufentanil solubile in acqua (per esempio sale cloridrato). Una matrice di polimero idrofilo preferita è alcool polivinilico come alcool polivinilico lavato e compietamente idrolizzato (PVOH), per esempio Mowiol 66-100 commercialmente disponibile presso Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampone adatto è una resina a scambio ionico che è un copolimero di acido metacrilico e divinilbenzene sia in forma di acido che di sale. Un esempio di un tampone simile è una miscela di Polacrilin (copolimero di acido metacrilico e divinilbenzene disponibile pressa Rohm & Haas, Philadelphia, PA) e il suo sale di potassio. Una miscela delle forma acido e sale di potassio di Polacrilin agisce come tampone polimerico per regolare il pH dell'idrogel a circa pH 6. L'uso di un umettante nella formulazione di idrogel è utili per inibire la perdita di umidità dall'idrogel . Un esempio di un umettante adatto è gomma guar. Nella formulazione di idrogel sono anche utili addensanti. Per esempio, un addensante di alcool polivinilico come idrossipropilmetilcellulosa (per esempio Methocel K100MP disponibile presso Dow Chemical, Midland, MI) aiuta a modificare la reologia di una soluzione di polimero caldo quando viene erogato in uno stampo o cavità. L'idrossipropilmetilcellulosa aumenta di viscosità per raffreddamento e riduce significativamente la tendenza di una soluzione di polimero raffreddato a debordare dallo stampo o cavità.

In una realizzazione preferita, la formulazione di idrogel contenente il sale di fentanil/sufentanil anodico comprende da circa il 10 al 15% in peso di alcool polivinilico, dallo 0,1 allo 0,4% in peso di resina tampone e da circa l'I al 2% in peso di sale di fentanil oppure sufentanil, preferibilmente il sale cloridrato. Il resto è acqua e ingredienti come umettanti, addensanti, ecc. La formulazione di idrogel a base di alcool polivinilico (PVOH) viene preparata miscelando tutti i materiali, compreso il sale di fentanil o sufentanil, in un singolo recipiente a temperature elevate da circa 90°C a 95°C per almeno circa 0,5 ore. La miscela calda viene quindi versata in stampi espansi e conservata a temperatura di congelamento di circa -35°C per una notte per reticolare il PVOH. Dopo riscaldamento a temperatura ambiente, viene ottenuto un gel elastomerico duro adatto per 1'elettrotrasporto di fentanil.

Le formulazioni di idrogel vengono usate in un dispositivo di elettrotrasporto come descritto in seguito. Un dispositivo di elettrotrasporto adatto comprende un elettrodo anodico donatore, preferibilmente in argento, ed un controelettrodo catodico, preferibilmente formato da cloruro di argento. L'elettrodo donatore è in contatto elettrico con il serbatoio donatore contenente la soluzione acquosa di un sale di fentanil/sufentanil . Come suddescritto, il serbatoio donatore è preferibilmente una formulazione di idrogel. Anche il controserbatoio comprende preferibilmente una formulazione di idrogel contenente una soluzione (per esempio acquosa) di un elettrolita biocompatibile, come soluzione fisiologica tamponata con citrato. I serbatoi in idrogel anodico e catodico hanno preferibilmente ciascuno un'area di contatto con la pelle da circa 1 a 5 cm<2>, e più preferibilmente da circa 2 a 3 cm<2>. I serbatoio in idrogel anodico e catodico hanno preferibilmente uno spessore da circa 0,05 a 0,25 cm, e più preferibilmente di circa 0,15 cm. La corrente di elettrotrasporto applicata è da circa 150 μΑ a circa 240 μΑ, in base all'effetto analgesico desiderato. Più preferibilmente, la corrente di elettrotrasporto applicata è praticamente una corrente continua costante durante l'intervallo di somministrazione.

Si fa ora riferimento alla Fig. 1, che rappresenta un dispositivo di elettrotrasporto di esempio che può venire usato secondo la presente invenzione.. La Fig. 1 mostra una vista prospettica in esploso di un dispositivo di elettrotrasporto 10 avente un interruttore di attivazione in forma di un interruttore a pulsante a pressione 12 ed un display in forma di un diodo fotoemittente (LED) 14. Il dispositivo 10 comprende un involucro superiore 16, un gruppo 18 di piastra di circuito, un involucro inferiore 20, un elettrodo anodo 22, un elettrodo catodo 24, un serbatoio anodo 26, un serbatoio catodo 28 ed un adesivo 30 compatibile con la pelle. L'involucro superiore 16 ha alette laterali 15 che contribuiscono a trattenere il dispositivo 10 sulla pelle del paziente. L'involucro superiore 16 è preferibilmente formato da un elastomero stampabile per iniezione (per esempio etilene vinil acetato). Il gruppo 18 di piastra di circuito stampato comprende un circuito integrato 19 collegato a singoli componenti elettrici 40 e ad una batteria 32. Il gruppo 18 di piastra di circuito è attaccato all'involucro 16 mediante perni (non mostrati nella Fig. 1) che passano attraverso aperture 13a e 13b, le estremità dei perni essendo riscaldate/fuse per sovrapporre a caldo il gruppo 18 di piastra di circuito all'involucro 16. L'involucro inferiore 20 è attaccato all'involucro superiore 16 per mezzo di adesivo 30, la superficie superiore 24 dell'adesivo 30 essendo aderente all'involucro inferiore 20 ed all'involucro superiore 16 comprendente le superfici inferiori delle alette 15.

Sul lato inferiore del gruppo 18 di piastra di 'circuito è mostrata (parzialmente) una batteria 32, che è preferibilmente una pila a bottone e più preferibilmente una pila al litio. Possono anche venire impiegati altri tipi di batterie per alimentare il dispositivo 10.

Le uscite del circuito (non mostrate nella Fig. 1) del gruppo 18 di piastra di circuito stabiliscono il contatto elettrico con gli elettrodi 24 e 22 attraverso aperture 23, 23' nelle depressioni 25, 25' nell'involucro inferiore, per mezzo di strisce adesive 42, 42' elettricamente conduttive. Gli elettrodi 22 e 24, invece, sono in contatto diretto meccanico ed elettrico con i lati superiori 44, 44' dei serbatoio 26 e 28. I lati inferiori 46', 46 dei serbatoio 26, 28 sono a contatto della pelle del paziente attraverso le aperture 29', 29 nell'adesivo 30. Dopo l'abbassamento dell'interruttore 12 a pulsante a spinta, il circuito elettronico sul gruppo 18 di piastra del circuito fornisce una corrente continua predeterminata ai serbatoi/elettrodi 22, 26 e 24, 28 per un intervallo di somministrazione di lunghezza predeterminata, per esempio circa 10 minuti. Preferibilmente, il dispositivo trasmette all'utilizzatore una conferma visiva e/oppure audio dell'inizio dell'intervallo di somministrazione del farmaco, o bolo, per mezzo del LED 14 che si illumina e/oppure un segnale sonoro udibile emesso, per esempio, da un "beeper". Il farmaco analgesico, per esempio fenatil, viene quindi somministrato attraverso la pelle del paziente, per esempio sul braccio, per 1'intervallo di somministrazione predeterminato {per esempio 10 minuti) . In pratica, un utilizzatore riceve il controllo dell'inizio dell'intervallo di somministrazione del farmaco mediante segnali visivi (il LED 14 si illumina) e/oppure audio (un segnale sonoro dal "beeper") .

L'elettrodo anodico 22 è preferibilmente formato da argento e l'elettrodo catodico 24 è preferibilmente formato da cloruro di argento. Entrambi i serbatoi 26 e 28 sono preferibilmente formati da materiali di idrogel polimerico come descritto in questa sede. Gli elettrodi 22, 24 ed i serbatoi 26, 28 vengono trattenuti mediante l'involucro inferiore 20. Per i sali di fentanil e sufentanil, il serbatoio anodico 26 è il serbatoio "donatore" che contiene il farmaco ed il serbatoio catodico 28 contiene un elettrolita biocompatibile .

L'interruttore 12 a pulsante a pressione, il circuito elettronico sul gruppo 18 di piastra di circuito e la batteria 32 sono "racchiusi" in modo adesivo fra l'involucro superiore 16 e l'involucro inferiore 20. L'involucro superiore 16 è preferibilmente formato da gomma o altro materiale elastomerico . L'involucro inferiore 20 è preferibilmente formato da un materiale plastico o elastomerico in foglio (per esempio polietilene) che può venire facilmente stampato per formare le depressioni 25, 25' e tagliato per formare le aperture 23, 23'. Il dispositivo 10 montato è preferibilmente resistente all'acqua (cioè a prova di spruzzo) ed è più preferibilmente impermeabile. Il sistema ha un profilo basso che si adatta facilmente al corpo, permettendo così libertà di movimenti a, e attorno, alla posizione di indossamento. Il serbatoio 26 anodo/farmaco ed il serbatoio 28 catodo/sale sono posizionati sul lato del dispositivo 10 a contatto con la pelle e sono separati sufficientemente per impedire un corto circuito elettrico accidentale durante la manipolazione e l'uso normali.

Il dispositivo 10 aderisce alla superficie del corpo del paziente (per esempio la pelle) per mezzo di un adesivo periferico 30 che ha un lato superiore 34 ed un lato 36 di contatto con il corpo. Il lato adesivo 36 ha proprietà adesive che assicurano che il dispositivo 10 rimanga in posizione sul corpo durante l'attività normale dell'utilizzatore, e permette ancora un movimento ragionevole dopo il periodo di indossamento predeterminato (per esempio 24 ore). Il lato adesivo superiore 34 aderisce all'involucro inferiore 20 e mantiene gli elettrodi ed i serbatoi di farmaco all'interno delle depressioni 25, 25' di alloggiamento, e trattiene anche l'involucro inferiore 20 attaccato all'involucro superiore 16.

L'interruttore 12 a pulsante a pressione è posizionato sul lato superiore del dispositivo 10 e viene azionato facilmente attraverso gli abiti. Una doppia pressione dell'interruttore 12 a pulsante a pressione in un breve periodo di tempo, per esempio tre secondi, viene preferibilmente usata per attivare il dispositivo 10 per la somministrazione di farmaco, minimizzando così la possibilità di attivazione inavvertita del dispositivo 10.

Per attivazione dell'interruttore, un allarme udibile segnala l'inizio della somministrazione di farmaco, e in quel momento il circuito alimenta un livello predeterminato di corrente continua agli elettrodi/serbatoi per un intervallo di somministrazione predeterminato (per esempio 10 minuti). Il LED 14 rimane "on" per l'intervallo di somministrazione, indicando che il dispositivo 10 si trova in una modalità attiva di somministrazione del farmaco. La batteria ha preferibilmente una capacità sufficiente ad alimentare in continuazione il dispositivo 10 al livello predeterminato di corrente continua per l'intero periodo (per esempio 24 ore) di impiego.

La presente invenzione viene ulteriormente spiegata dai seguenti esempi che sono illustrativi, ma non limitativi, dello scopo della presente invenzione.

ESEMPIO 1

L'esperimento seguente è stato eseguito per determinare la concentrazione minima necessaria di sale di fentanil in un serbatoio donatore di un dispositivo per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto, per assicurare che il flusso transdermico di fentanil mediante elettrotrasporto rimanga approssimativamente proporzionale al livello di corrente di elettrotrasporto applicata.

Sono stati preparati gel del serbatoio donatore anodico, aventi vari carichi di fentanil HC1, aventi la seguente composizione:

Materiale (% in peso)

Acqua 81,3

PVOH 15,0

Fentanil HCl 1,7

Polacrilin 0,1

NaOH 0,5 N 1,9

La combinazione di Polacrilin e NaOH agisce come tampone per mantenere il pH dei gel attorno a 5,5. Il Polacrilin (noto anche come Amberlite IRP-64) è venduto da Rohm & Haas di Philadelphia, PA. I prodotti vengono miscelati in un becher a temperatura elevata da 90°C a 95°C, versati in stampi espansi e conservati per una notte a -35°C per reticolare il PVOH. I gel hanno un'area di contatto con la pelle di 2 cm<2 >ed uno spessore di 1,6 mM. I gel hanno una concentrazione di fentanil HCl di 21 mg/ml di acqua. Sulla superficie dei gel è stato laminato un elettrodo anodico in lamina di argento.

Il flusso transdermico di fentanil mediante elettrotrasporto da questi gel è stato misurato con studi di flusso in vitro usando una cella di diffusione a due compartimenti e pelle di cadavere umano. I gel vengono montati sul lato dello strato corneo di epidermide di cadavere umano distaccata a caldo, prelevata dalla parte posteriore di campioni di pelle. L'altro lato dell'epidermide è stato esposto ad un compartimento recettore, avente un volume di 4 cm<2 >e riempito con soluzione fisiologica tamponata con fosfato di Dulbecco ad una concentrazione di un decimo (pH 7,4). Un controelettrodo formato da una pellicola di poliisobutilene caricata con polvere di cloruro di argento viene posta nel compartimento recettore.

L'elettrodo donatore ed il controelettrodo vengono collegati elettricamente ad un galvanostato che viene regolato per applicare una corrente continua costante di 200 μΑ (cioè 100 μΑ/cm<2>). La corrente viene applicata continuamente per 16 ore ed il compartimento recettore viene campionato ogni ora per il periodo di 16 ore.

Vengono eseguiti sei esperimenti di flusso identici con differenti campioni di pelle e viene fatta la media del flusso transdermico delle 6 prove. Il flusso transdermico di fentanil aumenta per le prime 8 ore di applicazione della corrente, quindi il flusso rimane approssimativamente costante (cioè uno stato di flusso costante viene raggiunto dopo 8 ore). La concentrazione di fentanil viene valutata sottraendo la quantità di fentanil somministrata attraverso la pelle nella soluzione di recettore dal contenuto originale di fentanil nel gel donatore, e dividendo per il peso di acqua nel gel.

Il flusso transdermico di fentanil normalizzato, calcolato come percentuale del flusso transdermico allo stato costante, viene tracciato rispetto alla concentrazione di fentanil nel gel, ed è mostrato nella Fig. 2. Come si può vedere dalla Fig. 2, il flusso normalizzato rimane a, o vicino al, 100% a concentrazioni di fentanil HCl superiori a 6 mg/ml. Il flusso normalizzato inizia a diminuire quando la concentrazione di fentanil HCl scendo al di sotto di 6 mg/ml e particolarmente al di sotto di 4 mg/ml. Questi risultati mostrano che quando la concentrazione di fentanil HCl scende al di sotto di circa 6 mg/ml, una parte più significativa della corrente di elettrotrasporto applicata viene trasportata da ioni diversi dagli ioni di fentanil e il flusso di fentanil dipende maggiormente dalla concentrazione di fentanil HCl. Quindi, per assicurare un flusso di fentanil prevedibile con un particolare livello di corrente di elettrotrasporto applicata, la concentrazione di fentanil HCl nel serbatoio donatore viene preferibilmente mantenuta superiore a circa 6 mg/ml.

ESEMPIO 2

Si preparano due serbatoi anodici donatori di gel a base di PVOH contenenti fentanil cloridrato, aventi le seguenti composizioni:

Formulazioni di gel donatore: Materiale % in peso % in peso Acqua purificata 86,3 85,3 PVOH lavato 12,0 12,0 Fentanil HCl 1,7 1,7 Idrossimetilcellulosa — 1,0 Con entrambe le formulazioni, l'acqua ed il PVOH vengono miscelati ad una temperatura fra 92°C e 98°C, quindi si aggiunge fentanil cloridrato e si miscela ulteriormente. Il gel liquido viene quindi pompato in stampi espansi aventi una cavità a forma di disco. Gli stampi vengono posti in congelatore per una notte a -35°C per reticolare il PVOH. I gel possono venire usati come serbatoi donatori anodici adatti per la somministrazione transdermica mediante elettrotrasporto di fentanil.

Riassumendo, la presente invenzione provvede un dispositivo migliorato per 1'elettrotrasporto transdermico di sali solubili in acqua di fentanil e sufentanil. Il dispositivo di elettrotrasporto ha preferibilmente un elettrodo donatore anodico in argento ed un serbatoio donatore a base di idrogel·. Il dispositivo di elettrotrasporto è preferibilmente un dispositivo controllato dal paziente. La formulazione di idrogel contiene una concentrazione di farmaco che è sufficiente a mantenere un flusso transdermico di farmaco mediante elettrotrasporto per un livello di corrente predeterminato ed a fornire un livello accettabile di analgesia.

Claims (18)

1. RIVENDICAZIONI 1. dispositivo di elettrotrasporto (10) per somministrare un farmaco analgesico scelto dal gruppo formato da sali di fentanil e sali di sufentanil, attraverso una superficie del corpo mediante elettrotrasporto, il dispositivo (10) avente un serbatoio donatore (26) contenente una soluzione almeno parzialmente acquosa di un sale di fentanil oppure un sale di sufentanil, il dispositivo (10) caratterizzato dal fatto che: il serbatoio (26) contiene un carico di sale di farmaco analgesico che è sufficiente a mantenere la concentrazione del sale di farmaco in soluzione superiore al livello al quale il flusso di elettrotrasporto del farmaco dipende dalla concentrazione del sale di farmaco nella soluzione, praticamente per tutto il periodo di somministrazione mediante elettrotrasporto del farmaco analgesico.
2. 2. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il farmaco è un sale di fentanil e il serbatoio (26) contiene un carico di sale di fentanil che è sufficiente a mantenere la concentrazione del sale di fentanil nella soluzione superiore a circa 11 mM.
3. 3. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il farmaco è un sale di fentanil e il serbatoio (26) contiene un carico di sale di fentanil che è sufficiente a mantenere la concentrazione del sale di fentanil nella soluzione superiore a circa 16 mM.
4. 4. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il serbatoio donatore (26) comprende un idrogel contenente una soluzione acquosa di sale di fentanil, la soluzione avente una concentrazione di fentanil superiore a circa 5 mg/ml di acqua nell'idrogel.
5. 5. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il farmaco è un sale di sufentanil e il serbatoio (26) contiene un carico di sale di sufentanil che è sufficiente a mantenere la concentrazione del sale di sufentanil nella soluzione superiore a circa 1,7 mM.
6. 6. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il serbatoio donatore (26) comprende un idrogel contenente una soluzione acquosa di sale di sufentanil, la soluzione avente una concentrazione di sufentanil superiore a circa 1 mg/ml di acqua nell'idrogel .
7. 7. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo (10) è adatto ad essere applicato a pelle intatta.
8. 8. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il dispositivo (10) è adatto ad essere applicato a pelle umana intatta.
9. 9. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui il flusso di elettrotrasporto del farmaco analgesico è praticamente proporzionale ad un livello di corrente di elettrotrasporto applicata mediante il dispositivo (10) di somministrazione durante la somministrazione del farmaco mediante elettrotrasporto.
10. 10. Procedimento per preparare un dispositivo (10) di somministrazione mediante elettrotrasporto per somministrare un farmaco analgesico scelto dal gruppo formato da sali di fentanil e sali di sufentanil, attraverso una superficie del corpo mediante elettrotrasporto, il dispositivo avente un serbatoio donatore (26) contenente una soluzione almeno parzialmente acquosa di un sale di fentanil oppure un sale di sufentanil, il procedimento essendo caratterizzato dal fatto che: si pone una quantità sufficiente del sale di fentanil o sufentanil nel serbatoio (26) per mantenere la concentrazione del sale in soluzione superiore ad un livello al quale il flusso di elettrotrasporto del farmaco dipende dalla concentrazione del sale del farmaco nella soluzione, praticamente per tutto il periodo di somministrazione del farmaco analgesico mediante elettrotrasporto.
11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il farmaco è un sale di fentaniì e la concentrazione del sale di fentaniì nella soluzione viene mantenuta superiore a circa 11 mM.
12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il farmaco è un sale di fentaniì e la concentrazione del sale di fentaniì nella soluzione viene mantenuta superiore a circa 16 mM.
13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il serbatoio donatore (26) comprende un idrogel contenente una soluzione acquosa di sale di fentanil, la soluzione avente una concentrazione di fentanil superiore a circa 5 mg/ral di acqua nell'idrogel .
14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il farmaco è un ‘sale di sufentanil e la concentrazione del sale di sufentanil nella soluzione viene mantenuta superiore a circa 1,7 mM.
15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il serbatoio donatore (26) comprende un idrogel contenente una soluzione acquosa di sale di sufentanil, la soluzione avente una concentrazione di sufentanil superiore a circa 1 mg/ml di acqua nell'idrogel .
16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui la superficie del corpo è pelle intatta.
17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui la superficie del corpo è pelle umana intatta.
18. 18. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il flusso di elettrotrasporto del farmaco analgesico è praticamente proporzionale ad un livello di corrente di elettrotrasporto applicata mediante il dispositivo (10) di somministrazione durante la somministrazione del farmaco mediante elettrotrasporto.