CN1938030B - 哌嗪基-2(3h)-苯并噁唑酮化合物的透皮离子电渗转运 - Google Patents
哌嗪基-2(3h)-苯并噁唑酮化合物的透皮离子电渗转运 Download PDFInfo
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Abstract
至少一种通式(I)的化合物、和其药学上可接受的盐和前体药物在制备用于治疗帕金森病和多动腿综合征的离子电渗装置中的用途,其中R如本申请所定义。本发明进一步涉及离子电渗系统,涉及含有所述离子电渗系统以及一种或多种含有式I化合物的药筒的药筒和试剂盒,并且涉及含有式I化合物的药筒。
Description
发明领域
本发明涉及如下通式的药物化合物及其药学上可接受的盐和前体药物的透皮离子电渗转运:
(I)
其中R是甲基、乙基、被一个或多个氟原子取代的乙基或任选被一个或多个氟原子或苄基取代的环-(C3-7)-烷基甲基、任选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、一或二-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧基、CF3、OCF3、SCF3、C1-4-烷基、C1-3-烷基磺酰氨基、苯基、呋喃基和噻吩基组成的组的取代基取代的2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基,且其中所述的取代基苯基、呋喃基和噻吩基任选进一步被1-3个选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、氨基羰基、一或二-C1-4-烷氨基羰基的取代基取代。
更具体地说,本发明涉及通式(I)的药物化合物的透皮离子电渗转运,在通式(I)的化合物中,R是甲基、乙基、被一个或多个氟原子取代的乙基或任选被一个或多个氟原子或苄基取代的环-(C3-7)-烷基甲基、任选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、一或二-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧基、CF3、OCF3、SCF3、C1-4-烷基、C1-3-烷基磺酰氨基组成的组的取代基取代的2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
更具体地说,本发明涉及通式(I)的药物化合物的透皮离子电渗转运,其中R是任选被1-3个选自由羟基和卤素组成的组的取代基取代的甲基或苄基。本发明中最优选的化合物是其中R为甲基或苄基的化合物。
再具体的地说,本发明涉及至少一种通式(I)的化合物或其混合物在制备用于治疗疼痛病症、尤其是多动腿综合征和CNS疾病、尤其是帕金森病的离子电渗装置中的用途。
本发明还涉及通式(I)的化合物:(a)在制备溶液中的用途,该溶液用于通过离子电渗法透皮给药的装置或含有药筒的试剂盒,其中药筒含有准备用于所述装置的化合物, (b)在制备装置中的用途,该装置适于通过离子电渗透皮给药,其中所述透皮装置带有储蓄器,其中含有通式I的化合物或其组合物以及任选药学上可接受的电解质,该装置可以用于控制通式(I)的药物化合物或其组合物转运分布(delivery profile)的方法;且本发明涉及所述受控转运分布在治疗疼痛病症、尤其是多动腿综合征和CNS疾病、尤其是帕金森病中的用途。
背景技术
WO00/29397和WO01/85725公开了如上述所定义的通式I的化合物。这些化合物作为部分激动剂或激动剂对多巴胺D2受体表现出变化的活性,而且这些化合物也是5HT1A受体的激动剂。这些活性的组合使所述化合物具有治疗多巴胺能或含血清素的系统失调所致的中枢神经系统病变和疾病的价值,例如具有治疗帕金森病和多动腿综合征的价值。
在某些情况下,例如,当口服转运或注射特定的药物活性化合物(也成为药物)因为胃肠吸收能力差、扩大的首过效应、患者疼痛和不适或其它副作用或缺陷而无效或不可接受时,透皮转运可提供一种更具优势的转运该化合物的方法。例如,在治疗帕金森病的情况中,需要对正在睡眠、昏迷或被麻醉的患者进行给药。此外,存在的逐步增加的证据表明持续的多巴胺刺激避免了与间歇给药相关问题的发生,且其中已经证实连续药物转运可以减少“不应”期的发生率(P.Niall和W.H.Oertel,Congress Report of 7thInternationalCongress of ParKinson’s Diseaseand Movement Disorders,Miami,Florida,11月,10-14,2002)。一般来说,由于药物并不总是易于透过皮肤,因而透皮给药也存在问题。
离子电渗透皮转运涉及将药物活性化合物的离子或可溶性盐在施加电场的影响下导入机体组织中。
与被动透皮系统以及其它将药物化合物递送到血流中的方式相比,离子电渗透皮给药系统的特征与益处综述在如下文献中,例如在0.Wong,“离子电渗基础”(″lontophoresis:Fundamentals,″)-Drugs Pharm.Sci.(1994),62(Drug Permeation Enhancement),219-46(1994);P.Singh等,“药物转运中的离子电渗:基本原理和应用”(″lont phoresis in Drug Delivery:Basic Principles andApplications”)-Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems,11(2&3):161-213(1994);和Ajay K.Banga,Electrically Assisted Transdermal and Topical Drug Delivery,Taylor和Francis Group Ltd.,London UK,1998,ISBN0-7484-0687-5中所述。
在某些情况下,例如,当通过贴剂进行透皮转运因通过皮肤的量较低而看起来无效或不可接受、导致需要非常大的贴剂时,离子电渗透皮转运可提供一种转运化合物的有利方法。另外,离子电渗透皮转运的主要优势在于可以精确调节给药量且易于在一段至几周的时间期限滴定患者至确定的给药水平。
尽管存在这些优势,但是由于特定方法的药物转运特性(deliveryprofile)严重依赖于所给予的特定药物,所以离子电渗看起来还是有其局限性。尽管通过对各种不同活性物质的离子电渗转运进行了大量实验,但是本领域普通技术人员仍不总是能获得适合于具体药物的转运特性的具体信息。
由于显然难以针对具有通式(I)化合物开发出具有可接受大小的透皮贴剂,所以仍然存在使得针对具体疗法的所述化合物进行可变速率转运的离子电渗转运方法的需求。
发明概述
本发明涉及离子电渗透皮技术,该项技术提供了通式(I)化合物及其组合物通过人皮肤的转运。
更具体地说,本发明的目的是提供通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物在制备适用于通过离子电渗透皮给药的装置中的组合物中的用途,其中所述组合物包括通式I的化合物和任选药学上可接受的电解质。制备的组合物适用于通过离子电渗透皮给药治疗帕金森病和多动腿综合征的装置。
更加具体地说,本发明的主题的目的是在于提供通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物在制备适用于通过离子电渗透皮给药治疗帕金森病和多动腿综合征的装置中的用途,其中所述的透皮装置带有储蓄器,其中含有通式I的化合物或其组合物及任选药学上可接受的电解质。当将该装置施用在活体皮肤上并使电流通过皮肤时,通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和前体药物以离子电渗方式透过皮肤转运。
本发明的另一个目的是提供用于透过皮肤转运通式(I)化合物及其组合物的离子电渗系统,其中该系统包括:与皮肤相连的透皮转运装置,该装置包括第一电极和第二电极以及以电路与第一和第二电极之间连接的含有药学上可接受的电解质和通式(I)化合物及其组合物的储蓄器;以及与第一和第二电极连接的电源,其中储蓄器含有通式(I)的化合物及其组合物和任选药学上可接受的电解质。
本发明的再一个目的在于提供:试剂盒,包括与一个和多个药筒联用的离子电渗系统,其中所述的药筒含有通式(I)的化合物;或含有一个或多个药筒的试剂盒,其中药筒含有用于再填充离子电渗系统储蓄器的通式(I)的化合物。试剂盒中药筒的数量优选为2-91个、更优选7-28个、最优选14-28个。
需通过皮肤进行给药的是动物皮肤,例如人的皮肤。
附图简述
图1绘制的是以活性化合物浓度对时间的函数,表示通过人角质层的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的流量。
图2绘制的是电解质浓度对时间的函数,表示通过人角质层的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的流量。
图3绘制的是在4g/l NaCl存在下活性化合物浓度对时间的函数,表示通过人角质层的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的流量。
图4绘制的是在30毫摩尔(mM)NaCl存在下活性化合物浓度对时间的函数,表示7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸盐通过去毛大鼠皮肤的流量。
图5绘制的是在30 mM NaCl存在下电流密度的函数,表示7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸盐通过脱毛大鼠皮肤的流量。
图6描绘了用于7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮进行试验的离子电渗装置的示意图。
发明详述
离子电渗透皮转运系统可以包括第一(供体)电极、对电极和电源,其中第一电极含有在可溶性媒介物或载体中的可电解活性化合物和任选的渗透促进剂,第一和第二电极各自与电源之间以导电方式连接。第一和第二电极可以适合于与皮肤间隔物理接触,由此作为对电源通过电极提供的电流的反应,治疗量的活性化合物通过皮肤被施用于患者。
令人意外的是,已发现通过在离子电渗系统中对药物和电解质的起始浓度和施加的电流(恒定的/可变的)进行适当组合可以很好地控制将特定的通式(I)的活性化合物对患者给药的离子电渗转运(剂量和给药分布)。更具体地说,已经发现了电流密度(恒定的/可变的)和初始量的电解质的组合可以获得具有非常合理的尺寸的离子电渗装置,它可以使药物转运分布得到调整。离子电渗中调整药物转运分布的能力可以增加对使用者的药物作用的控制。此外,离子电渗中调整药物转运分布的能力使得通式(I)化合物的离子电渗转运成为更实际有效的给药方式。
本文所用的术语"透过分布"指的是活性化合物流量对给定的转运时间的图。
本文所用的术语“药筒”指的是含有活性化合物的容器,用于在通过该装置递送药物之前储存活性化合物。在本发明的至少一种实施方案中,可以选择用户友好的药筒。任何用于将所述活性化合物独立于离子电渗装置进行包装的手段都可以视为“药筒”。例如,可以使用可拆开的或可替换的储器来将活性化合物转运到该装置。
本发明方法中所用的电解质例如可以包括一价或二价离子。我们方法中所用的电解质实例包括所有能给出Cl-的水溶性化合物,如NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、氯化三乙铵和氯化三丁铵。在优选的实施方案中,所述电解质包括NaCl。电解质的需要量可以取决于多种因素,例如装置的转运面积、媒介物或载体的体积、活性化合物的浓度、电流密度、离子电渗的持续时间和转运的效率。电解质存在的量可以是,例如至少约0.005mmole,至少约0.01mmole,或至少约0.05mmole。电解质存在的量可以是,例如不超过约2mmole,不超过约1.0mmole,或不超过约0.3mmole。电解质的起始量可以浓度表示,例如至少约约0.005M,至少约0.01M,或至少约0.03M。电解质的起始量可以浓度表示,例如不超过约2M,不超过约0.2M,或不超过约0.2M。
可给予的化合物如上述所定义。上述化合物的前体药物也在本发明的范围内。前体药物是本身没有活性、但可以转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是用于克服使用母体药物分子时的障碍的药物分子的生物可逆衍生物。这些障碍包括、但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Medicinal Chemistry:Principles and Practice,1994,ISBN 0-85186-494-5,Ed.:F.D.King,p.215;J. Stella,“作为治疗剂的前体药物”(“Prodrugsastherapeutics”)-Expert Opin.Ther.Patents,14(3),277-280,2004;P.Ettmayer等,“从市售和研究的前体药物中学到的教导”(“Lessons learned from marketed and investiga tionalprodrugs”)-J.Med.Chem.,47,2393-2404,2004)。前体药物、即通过任意已知途经对人给药时代谢为通式(I)化合物的化合物属于本发明。特别涉及含伯氨基或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应而生生成具有通式(I)的化合物,其中存在在给药后易于除去另一种基团,例如、但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、0-(氨基甲酸酰氧基亚甲酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
如上所述,式I化合物可以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。前体药物的盐也落入本发明的范围之内。术语“药学上可接受的盐”含义是指在合理的药学实践范围内那些适合于与人和低级动物的组织接触而不会产生过大的毒性、刺激性、过敏反应等并具有合理的益处/风险比的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的,例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1etseq中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化过程中就地制备或者也可以通过使游离的碱性官能团与合适的有机酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括,但不限于乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以通过本文所述的方法给药的活性药物,包括、但不限于化合物如7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐(SLV308,参见Drugs of the Future 2001,26,128-32)和7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐(SLV318)。
7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐和7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐尤其适于治疗多动腿综合征或帕金森病。
根据本发明可以给药式(I)化合物、其前药、前述的药学上可接受的盐和前述的两种或多种的混合物。
在药物储蓄器中的溶液pH在一些实施方案中可以至少为约3.0。在另一些实施方案中,所述pH可以少于或等于约7.5。再一些实施方案中,pH范围可以为从大约4.0到大约6.5。可以用缓冲液,如柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液将pH值维持在恒定的水平。就7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐而言,有用的pH范围从大约5.0到大约6.0。所述化合物的另外可能的pH是大约5.5。就7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐而言,pH范围可以为,例如从大约3.5到大约6.0。所述化合物另外可能的pH为大约4.0。
在转运过程中,可以通过施加恒定、脉冲或交替电压/电流使电流通过。可供选择地,在转运过程中可以使电流增加以便滴定增加通式(I)化合物的浓度。
在施加电流的步骤中负载的电压选自不伤害活体皮肤的和无损于活性化合物透皮吸收速率的电压范围。电压可以为例如至少约0.1V,或至少约0.5V,或至少约1V。所述电压还可以为例如不超过约40V,或不超过约20V,或不超过约10V。
脉冲或交互式电压的频率可以为例如至少约0.01Hz,或至少约100Hz,或至少约5kHz。所述脉冲或交互式电压的频率可以为例如不超过约200kHz,或不超过约100kHz,或不超过约80kHz。所述脉冲或交互式电压可以基本上使用任何类型的波形,包括,例如正弦、正方形、三角形、锯齿形、矩形等。此外,可基于小于100%的负载循环施加脉冲或交互式电压。
电流密度可以为例如至少约0.001mA/cm2,或至少约0.005mA/cm2,或至少约0.025mA/cm2。所述电流密度还可以为例如至多约1.0mA/cm2,或至多约0.8mA/cm2,或至多约0.5mA/cm2。
药物储蓄器含有药物和可选的电解质以及作为水溶液或(水)凝胶的媒介物或载体。储蓄器凝胶可以由水溶性聚合物或水凝胶组成。一般可以使用任意凝胶。可以选择凝胶使得其对皮肤没有不利影响(腐蚀和刺激)。凝胶可以表现出合适的特性,例如良好的皮肤接触性(粘着性)和导电性。非限制性的实例包括琼脂、琼脂糖、聚乙烯醇或交联的水凝胶,例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC),羧甲基纤维素(CMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯乙酸苯二甲酸酯(PVAP)。
合适的的皮肤渗透剂包括本领域众所周知的那些皮肤渗透促进剂,例如,包括C2-C4醇类,如乙醇和异丙醇;表面活性剂,例如阴离子表面活性剂,如5到30个碳原子的脂肪酸的盐,如十二烷基硫酸钠和其它脂肪酸的硫酸酯盐,阳离子表面活性剂,如8-22个碳原子的烷基胺类,如油胺;和非离子表面活性剂,如聚山梨醇酯类和伯洛沙姆类、8-22个碳原子的脂肪族一元醇类,如癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、亚麻仁醇和油醇,5到30个碳原子的脂肪酸,如油酸、硬脂酸、亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸和癸酸及其酯类,如辛酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、棕榈酸亚己酯、甘油单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇单月桂酸酯;水杨酸及其衍生物;烷基甲基亚砜类,如癸基甲基亚砜和二甲亚砜;1-取代的氮杂环烷-2-酮类,如1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮,酰胺类,如辛酰胺、油酰胺、环己月桂酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、聚乙二醇3-月桂酰胺、N,N-二甲基-间-甲苯甲酰胺和克罗他米通,以及任何其它与通式(I)化合物和所述装置相容且具有增强透皮渗透活性的化合物。
在可选的实施方案中,载体或媒介物通过膜与皮肤分离。例如可以选择这种膜使得其对电流有较低电阻,和/或基本上避免增加对活性化合物转运的障碍,和/或在储存和转运过程中将载体包含在装置中。在一种实施方案中,可以将对电流的低电阻定为皮肤电阻的20%。当含有膜的装置中的活性化合物流量高于不含膜的装置例如75%时,对转运化合物的障碍主要不是因膜而增加。可用的膜的实例为例如具有低电阻的膜,公开在D.F.Stamiatialis等,J.Controlled Release2002,81,335-345中;如Sartorius的膜CT-10 kDA、CT-20 kDA、PES-30 kDA和PSf-100 kDA;Diachema的Dialysis-5 kDA;Amika的CA-10 kDa、CA-25 kDa、CA-50 kD和CA-100 kDa;以及NadirFiltration A的NF-PES-10和NF-CA-30。
用于实施本发明的离子电渗系统可以包括装置和/或元件,它们广泛选自各种市售装置或元件和/或各种方法和材料,例如涉及此类离子电渗系统的专利和公开文献中教导的那些。特别地,离子透皮转运系统可以包括离子电渗装置,如下列公司所销售的装置:Mountain View,California,U.S.A.的Alza corporation(Transderma lTechnology);St.Paul,Minnesota U.S.A的Birch Point MedicalInc.(例如:按照Wearable Electronic Di sposable Delivery(WEDDTM)技术操作的IontoPatchTM), Salt Lake City, Utah,U.S.A.的Iomed(例如使用 Flex、 1&2或Numby电极和包含介质的IOMEDTMPhoresor装置);或诸如Fair Lawn,New Jersey,U.S.A.的Vyteris生产的装置(活性透皮系统);或诸如St.Paul,Minnesotad的Empi生产的装置(例如Empi DUPELTM);或由Los Angeles,California的GeneralMedical Device Corp.生产的称作LECTROTMPatch的装置。
电极可以包括反应性或非反应性电极。反应性电极的实例是那些由金属盐制成的电极,例如氯化银或US4,752,285中所述的材料。氯化银电极可以基于本领域普通技术人员的知识进行制备或从lomed处购得。可选择的反应性电极可以由复合离子交换树脂制成,例如Empi所售的电极。非反应性电极的实例是由金属、如金或铂或如用于LECTROTMPatch中的分散于聚合基质中的碳颗粒制成的电极。用于将离子电渗装置固定在皮肤上的粘合剂可以包括用于被动透皮转运系统的压敏粘合剂,如来源于硅氧烷或丙烯酸聚合物的那些物质;或来源于橡胶的那些物质,如聚异丁烯。也可以使用压敏和导电粘合剂的组合,例如EPA0542294公开的那些物质。
在药物储蓄器中,所述药物浓度可以为例如至少约0.1mg/ml。在药物储蓄器中,所述药物浓度可以为例如至多约90mg/ml。在一些实施方案中,7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐的浓度为例如约10到约75mg/ml。在另一些实施方案中,所述浓度范围为从约20到约55mg/ml。在再一些实施方案中,7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐的浓度为例如从约1到约30mg/ml,在另一些实施方案中,所述浓度范围为从约5到约10mg/ml。
此外,所述离子电渗系统的药物储蓄器还可以包括其他的添加剂。这类添加剂可以选自离子电渗领域众所周知和常用的那些添加剂。这些添加剂例如包括抗菌剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透促进剂和缓冲剂。
典型地,可以在一个转运期间转运的代表性单位剂量可以在约0.05mg到约100mg之间变化。7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐的优选单位剂量约0.05到约60mg,更优选约0.05到约30mg。
基于广泛因素决定转运的单位剂量,例如包括所述化合物、状况、年龄、体重、清除率等。
通式I化合物的透皮转运流速可以为例如至少每小时50μg。在另一些实施方案中,透皮转运流速可以为例如至多每小时4000μg。
在本发明的一些实施方案中,药物化合物的离子电渗转运方法包括药物转运治疗方案,包括以一定间隔定期施用透皮离子电渗装置,通常可以每天两次,或者是不经常的如一周一次或一月一次。在本文所谓的一个治疗步骤的过程中、即施用装置,使药物通过离子电渗转运且然后移去装置。尽管所转运的药物绝对量可以显著改变,但是不论大小,本文将单位剂量定义为在单个部位通过单一装置施用在一个治疗步骤中转运的药物的量。
在一个治疗步骤中,可以恒定转运药物或在确定的间隔转运。典型的时间间隔范围从约10分钟到24小时。在某些情况下,在部分白天和黑夜周期过程中、例如夜晚中6、7或8个小时不进行转运可能有利。
在开始转运药物时,通常需要药物在一定时间内成线性或逐步增加,从低剂量药物到正常维持剂量,该时间也称作滴定时间。滴定期限可以为例如至少3天或至多42天。在一些实施方案中,所述滴定期限可以为7到21天,在另一些实施方案中约14天。本发明的离子电渗转运方法可用于这类成线性或逐步增加的给药,因为可以通过电流密度的线性或逐步增加精确调节给药量。
在一些实施方案中,所述离子电渗系统包括
(a)可与皮肤连接的透皮转运装置,该装置包括第一电极和第二电极以及与所述第一和第二电极之间电路连接的可以容纳上文所述通式I化合物和任选药学上可接受的电解质的储蓄器,和
(b)连接电源与所述第一和第二电极的装置。
所述电源可以式任何合适的电源,例如电池、充电电池、或通过插座供电的电源。用来连接电源的装置可以包括任何合适的导体、导线管、或电能载体。所述装置可以包括例如导线、电源适配器、功率调节器、功率监视器、或两种或多种上述的组合。
所述离子电渗系统还可以包括其它方法和材料组成,例如WO92/17239、EPA 0547482和US4,764,164所公开的内容,其全文在此引入作为参考。
在一些实施方案中,装置的转运面积可以至少约1.0cm2。在另一些实施方案中,转运面积可以至多约30cm2。在又一些实施方案中,转运面积可以为从约2到约15cm2,且在再一些实施方案中为从约5到约10cm2。
在本发明的另一个实施方案中,将离子电渗系统药物储蓄器对使用者转运至空并在系统应用于皮肤之前或之后填充储蓄器。当使用该实施方案时,将离子电渗系统与一个或多个药筒联用,所述药筒含有如上述所定义的通式I的化合物、括其盐或前体药物或其两种或多种的组合物及任选药学上可接受的电解质。这种离子电渗系统与一个或多个药筒组合也可定义为启动试剂盒。一个试剂盒中药筒的数量例如可以为7到91个,在另一些实施方案中为14到28个。化合物和可选的电解质可以是固体结晶、无定形或冻干物质形式,这些物质在填入离子电渗装置的储蓄器之前必须溶于水中,或以溶液形式备用。例如可以每3-48个小时,或例如每24小时给离子电渗系统重新填充新鲜的溶液。在另一个实施方案中,试剂盒打算用于多于一次的治疗步骤,只要离子电渗系统适当地工作,那么可以仅存在一个或多个药筒,这些药筒中包括如上述所定义的通式I的化合物、包括其盐或前体药物或其组合物及可选的药学上可接受的电解质。
在本申请中,术语“大约”在修饰数值时表示所述数值的内在的可变性,这种可变性是本领域技术人员能够理解的。例如,“大约”表示有意义的数字、舍入的误差等,提供了一个有关所述数字的数值范围,该范围内的数值落入所述数字公开的范围。
下述实施例仅用于进一步具体地解释本发明且由此认为这些实施例并不用来限定本发明的范围。
实施例
实施例1.一般方法
人角质层的分离
由用植皮刀取下的健康人皮肤制备人角质层(HSC)。手术取下人皮肤(腹部或乳腺)后24小时内,除去残留的皮下脂肪。为了防止污染的皮下脂肪的干扰,用70%的乙醇浸润的薄纸小心地擦拭皮肤表面。使用植皮刀Padgett Electro Derma tome Model B(Kansas City,USA)将皮肤切成厚度约300μm。然后将其与在4 ℃下和0.1%胰蛋白酶PBS溶液浸润的Whatman纸上的皮面一起保温过夜且随后在37 ℃下保温1小时。然后将HSC从表皮和真皮下面剥离出来。通过将HSC在pH值7.4的0.1%胰蛋白酶抑制剂的PBS溶液中浸泡阻断残留的胰蛋白酶活性。将HSC在水中洗涤几次并储存在N2气环境中的含有干燥剂的硅胶中以抑制脂类氧化。
脱毛大鼠皮肤的分离
在试验开始前半小时通过使用为这类应用设计的接触室吸入二氧化碳对脱毛大鼠实施安乐死。小心取下腹部的皮肤,确保皮肤上不粘有肌肉或脂肪。将皮肤切成小方块以适合Franz扩散装置(MembraneTransport System,PermeGear,U.S.A)并置于0.1M磷酸钾缓冲液中直至固定。
活性化合物合成
如WO00/29397和Drugs of the Future 2001,26,128-32中所述合成7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮盐酸盐。如WO01/85725和WO02/066449中所述制备7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸盐。
离子电渗试验中的溶液
将7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮盐酸盐溶于10mM柠檬酸钠溶液。用10mM柠檬酸调pH至5.5。
将7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸盐溶于0.1M磷酸钾缓冲液。用o-磷酸调pH至4.0。
使用7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁嗯唑酮进行离子电渗试验
用9-通道电脑控制电源供给恒定电流进行7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的离子电渗试验(Electronics Department,Gorlaeus Laboratories,Leiden University,The Netherlands。作为选择,可使用市售UK,Moor Instruments的Power SupplyPCT-MK1。银板电极用作阳极(例如银箔纯度>99.99%,厚度1.0mm(Aldrich article nr.36,943-8),长5cm,宽3mm)和银/氯化银电极作为阴极(通过反复(2或3次)浸渍银导线(>99.99%纯度,1.0mm(Aldrich art.Nr.26,559-4)制备,在其顶端弯曲以便在融化的氯化银粉末中(>99~99%纯度,Aldrich art.Nr.20,438-2)产生与垂直的电极轴成直角的小突出(接近3mm))。(作为选择,可以按照如下文献制备银板和银/氯化银电极:AjayK.Banga的ElectricallyAssisted Trans dermal and Topical Drug Dilivery的3.4.3章,Taylor和Francis Group Ltd.,London UK,1998,ISBN0-7484-0687-5;或可以从市售供应商如lomed处购得)
所有扩散试验均在O.5mA/cm2的恒定电流密度件下和在室温下使用三室持续流动通过扩散池来进行。扩散设置由蠕动泵、级分采集器和8个扩散池组成(扩散池见图4)。角质层用于所有的扩散研究。将人角质层在pH7.4的PBS中水合两个小时,此后在所述池中固定。将两片角质层置于阳极和受体一侧之间和受体和阴极一侧之间,端点一侧朝向阴极和阳极的间隔室。透析膜(截留5,000 D)用作角质层的支撑膜。加入副膜环(Parafilm rings)使间隔室连接更紧密。受体室的温度为37℃。对每个细胞而言实验期间PBS通过受体室的流量几乎保持恒定:6-8ml每小时。六小时的被动扩散结束后通电。在t=15h时关闭电流。在另一段5个小时的时间里(后离子电渗期),进行离子电渗后的被动扩散。在离子电渗期间,电流密度为0.5mA/cm2。角质层片的总的电阻在试验中用两根附加的银电极进行监视。非常低的电阻表示池中角质层细胞有渗漏。当观察到这一现象时,所获得的扩散数据就应弃去。各条件重复至少三次。每种条件下皮肤供体的数量至少是3个。
使用7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮进行的离子电渗试验
使用连接于Keithley 2400 source meter的垂直Franz分散池进行7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的离子电渗试验(Membrane TransportSys tem,PermeGear,U.S.A)并使用万用表监测电流。使供体这一半的池暴露在室温下(2 5℃),而将受体这一半的维持在37℃。将受体隔室持续搅拌。当将受体隔室用可以维持沉降条件的适当的受体介质填充后,将新切下的脱毛大鼠皮肤固定在垂直扩散池上。受体介质与不含药物的供体溶液具有相同的组成,使得可以维持沉降条件。将制品置于供体隔室内。将银导线用作供体中的阳极并将银/氯化银用作受体中的阴极。用恒定的电源维持电流3个小时。然而,持续采样直至24小时为止,以观察在电流终止时增强的转运是否会停止。在预订的时间间隔从受体上采样并如下所述用HPLC分析。将样品用新鲜受体介质替换并在计算时要考虑进去。
HPLC分析
用带有UV监测器的HPLC分析7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮(Water sChromatography,Etten Leur,The Ne therlands)。使用Chromsep SS柱(250*3mm L*i.d.),在30℃下恒温。流动相由乙腈/甲醇/0.7g/l pH 5.6的乙酸铵缓冲液(12/6/82v/v)组成,流速0.5ml/min。检测波长215nm.
在样品溶液的色谱分析中没有发现化合物的氧化或降解产物。
用带有UV监测器的HPLC分析7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮(Waters Alliance system)。使用Chromsep SS柱(150*3mmL*i.d.),颗粒大小为5μm,在40 ℃下恒温。流动相使用在460ml水中的1.54g乙酸铵(用乙酸将pH调至4.6)和540ml的甲醇并脱气。流速为0.5ml/min。检测波长243nm。进样体积为10μl。
实施例2.不同活性物质浓度下进行7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐的离子电渗
制备75mg/ml的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐在柠檬酸盐缓冲液中的溶液(这是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐在pH5.5的柠檬酸盐缓冲液中最大溶解度的85%)。由该溶液制备在pH5.5的柠檬酸盐缓冲液中的其它稀释液。测试浓度为:20mg/ml、35mg/ml、55mg/ml和75mg/ml。
从图1中可看出,通电后7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量急剧上升。离子电渗期间,观察到7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量非常高。对于供体浓度20、35、55、75mg/ml而言,离子电渗期间转运的平均值分别为394±26、383±42、459±59、418±31μg/hr/cm2。通过单向ANOVA检验,这些值之间不存在显著性差异(各组间p-值>0.05)。
试验期间供体溶液pH变化不超过0.2个pH单位。
实施例3.在可变活性电解质浓度下进行的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐的离子电渗
将(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐溶于10mM柠檬酸钠溶液。用10 mM柠檬酸将pH调节至5.5。加入氯化钠,得到0、2或4mg/ml NaCl的溶液。保持(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐浓度恒定,即35mg/ml。在4mg/ml NaCl下,所选(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐浓度为其最大溶解度的80%。随NaCl浓度的下降,(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐的溶解度增加。
图2举例说明了通电后,(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量急剧增加。在离子电渗期间,观察到(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮流量非常高。就NaCl浓度为0、2、4mg/ml而言,离子电渗期间转运的平均值分别为471±65、377±37和424±50μg/hr/cm2(平均数±s.e.m.)。通过单向ANOVA检验,这些值之间不存在显著性差异(各组间p-值>0.05)。试验过程中供体溶液pH值变化不超过0.2个pH单位。
在电流开关期间有强烈的增加和下降表明了通过离子电渗可获得巨大的转运变化。
实施例4. 在4g/l NaCl下使用可变活性物质浓度进行的(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐的离子电渗
制备55mg/ml的(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐在柠檬酸盐缓冲液中的溶液(这是在4g/l NaCl存在下(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-1苯并噁唑酮一盐酸盐在pH 5.5柠檬酸盐缓冲液中最大溶解度的85%)。由该溶液制备在pH5.5的柠檬酸盐缓冲液中的其它稀释液。测试浓度为:20mg/ml、35mg/ml、55mg/ml且加入NaCl使其浓度为4g/l。
图3显示在NaCl存在下7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮一盐酸盐的离子电渗流量略微依赖于其浓度流量。流量为409±47、467±74和580±87μg/hr/cm2(平均值±s.e.m.),分别对应于供体浓度20、35和55mg/ml。然而,通过单向ANOVA检测,该趋势表现出非统计学上的显著性(各组间p-值>0.05)。
试验过程中供体溶液的pH变化不超过0.2个pH值单位。
实施例5.在30mM/l NaCl下使用可变活性物质浓度进行7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的离子电渗
制备10g/ml的(7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸盐在磷酸盐缓冲液的中溶液(这大约是在30mM/l NaCl存在条件下(7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-1苯并噁唑酮一盐酸盐在pH 4.0磷酸盐缓冲液中的最大溶解度)。由该溶液制备在pH4.0的磷酸盐缓冲液中其它稀释液。测试浓度为:1mg/ml,5mg/ml,和10mg/ml且加入NaCl使其浓度为30mM。
图4显示活性物质浓度从1mg/ml增加到5mg/ml时离子电渗流量有增长,当活性物质浓度进一步增加至10mg/ml时,离子电渗流量没有增长。
实施例6.在30mM/l NaCl存在下使用可变电流密进行浓度为5mg/ml的7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的离子电渗。
将如实施例5中所述制备的5g/ml的(7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮甲磺酸盐在磷酸盐缓冲液中的溶液用于研究电流密度的影响。测定电流密度为0、0.1、0.3和0.5mA时的流量。图5显示与被动转运相比离子电渗明显增强了7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮的渗透。而且,还显示了流量与电流密度之间存在线性关系。
Claims (23)
2.权利要求1所述的用途,其中所述的离子电渗装置带有储蓄器,该储蓄器含有式I的化合物或其组合物和任选药学上可接受的电解质。
3.权利要求1-2中任一项所述的用途,其中将通式I的化合物和任选的电解质溶于由水溶液或凝胶组成的媒介物或载体。
4.权利要求3所述的用途,其中离子电渗装置还含有在通过离子电渗用于透皮给药时使媒介物或载体与皮肤分隔的膜。
5.权利要求1-4所述的用途,其中在通过离子电渗透皮给药过程中,
a)所述式I化合物是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其药学上可接受的盐;
b)所述化合物的浓度为0.1-90mg/ml;
c)所述给出Cl-的电解质的起始量为0.005-2mmole;
d)在施加电流的步骤中负载的电压为0.1-40V;
e)在施加电流的步骤中电流密度为0.001-1mA/cm2;
f)pH为3.0-7.5。
6.权利要求5所述的用途,其中
a)所述式I化合物是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮)或其一盐酸盐
b)所述化合物的浓度为1-75mg/ml
c)pH为5.0-6.0。
7.权利要求1-4所述的用途,其中在通过离子电渗透皮给药过程中,
a)所述式I化合物是7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其药学上可接受的盐;
b)所述化合物的浓度为0.1-90mg/ml;
c)所述给出Cl-的电解质的起始量为0.005-2mmole;
d)在施加电流的步骤中负载的电压为0.1-40V;
e)在施加电流的步骤中电流密度为0.001-1mA/cm2;
f)pH为3.0-7.5。
8.权利要求7所述的用途,其中
a)所述式I化合物是7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其-甲磺酸盐
b)所述化合物的浓度为1-30mg/ml
c)pH为3.5-6.0。
9.一种通过皮肤转运化合物的离子电渗系统,包括(a)可与皮肤连接的透皮转运装置,该装置包括第一电极和第二电极以及与所述第一和第二电极之间电路连接的含有权利要求1中所述的通式I化合物或其组合物和任选药学上可接受的电解质的储蓄器和(b)连接电源与所述第一和第二电极的装置和(c)任选的封闭该储蓄器的膜。
10.权利要求9所述的离子电渗系统,其中所述化合物是7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其药学上可接受的盐。
11.权利要求9所述的离子电渗系统,其中所述化合物是7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其药学上可接受的盐。
12.权利要求9所述的离子电渗系统,其中储蓄器含有在溶液中的药学上可接受的电介质和7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐或其组合物,溶液的pH值范围为5.0-6.0。
13.权利要求12所述的离子电渗系统,其中所述溶液具有大约为5.5的pH。
14.权利要求9所述的离子电渗系统,其中储蓄器含有在溶液中的药学上可接受的电介质和7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐或其组合物,溶液的pH值范围为3.5-6.0。
15.权利要求14所述的离子电渗系统,其中所述溶液具有大约为4.0的pH。
16.一种能够填充或再填充离子电渗系统的药筒,包括7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其药学上可接受的盐或其组合物和任选药学上可接受的电解质。
17.权利要求16所述的药筒,包括在溶液中的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐和所述任选药学上可接受的电解质,所述溶液的pH范围为5.0-6.0。
18.根据权利要求16-17的药筒,包括在溶液中的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一盐酸盐,所述溶液浓度为10-75mg/ml。
19.一种能够填充或再填充离子电渗系统的药筒,包括7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其药学上可接受的盐或其组合物和任选药学上可接受的电解质。
20.权利要求19所述的药筒,包括在溶液中的7-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐和所述任选药学上可接受的电解质,所述溶液的pH范围为3.5-6.0。
21.根据权利要求19-20的药筒,包括在溶液中的7-(4-苄基-1-哌嗪基)-2(3H)-苯并噁唑酮或其一甲磺酸盐,所述溶液浓度为1-30mg/ml。
22.一种试剂盒,包括:
(1)通过皮肤转运化合物的离子电渗系统,该系统包括(a)可与皮肤连接的透皮转运装置,该装置包括第一电极和第二电极,以及能够含有活性化合物的组合物的储蓄器和(b)连接电源与所述第一和第二电极的装置和(c)任选在转运、储存和/或应用过程中封闭储蓄器的膜
(2)一个或多个如权利要求16-21所述的药筒。
23.一种试剂盒,包括一个或多个如权利要求16-21所述的药筒。
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---|---|---|---|---|
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WO2009106516A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compositions, kits and methods for a titration schedule for pardoprunox compounds |
RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
CN102309481A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-01-11 | 山西医科大学 | 化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐在制备非甾体抗炎镇痛药物中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1336406A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5207752A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile |
US5213568A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-25 | Medtronic Inc. | Activity controlled electrotransport drug delivery device |
DE4127951C2 (de) * | 1991-08-23 | 1994-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren und Vorrichtung zur gegenfeldkontrollierten Iontophorese |
US6929801B2 (en) * | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
WO2001036039A2 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Novartis Ag | Iontophoretic transdermal delivery of peptides |
DZ3370A1 (fr) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Solvay Pharm Bv | Composes de piperazine et piperidine |
AU2001267421A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders |
JP4394444B2 (ja) * | 2001-10-24 | 2010-01-06 | パワー ペーパー リミティド | 活性物質の制御された皮膚内デリバリーのためのデバイス及び方法 |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
-
2004
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2007
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1336406A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
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