JP2023533189A - Ｔｒｐａ１阻害剤としてのテトラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、したがってＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な疾患の治療に有用である、特定のテトラゾール誘導体を提供する。また、それを含有する医薬組成物、及び前記化合物を調製するための方法も提供される。

Description

本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、したがってＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な疾患の治療に有用である、特定のテトラゾール誘導体を提供する。また、それを含有する医薬組成物、及び前記化合物を調製するための方法も提供される。

一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰチャネル）は、主に多くの哺乳類細胞の種類の細胞膜に位置する電位依存性イオンチャネルの一群である。およそ３０の構造的に関連したＴＲＰチャネルが存在し、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＭＬ、ＴＲＰＮ、ＴＲＰＰ、及びＴＲＰＶの群に分類される。一過性受容体電位アンキリン１としても知られる一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）は、ＴＲＰＡ遺伝子サブファミリーの唯一のメンバーである。構造上、ＴＲＰＡチャネルは複数のＮ末端アンキリンリピートにより特徴付けられ（ヒトＴＲＰＡ１のＮ末端に約１４個）、このことからアンキリンの名称として「Ａ」が付けられている（Montell, 2005）。
ＴＲＰＡ１は、皮膚及び肺の両方に仕える後根及び節状神経節の感覚ニューロンの細胞膜、並びに小腸、結腸、膵臓、骨格筋、心臓、脳、膀胱、及びリンパ球（https://www.proteinatlas.org/）、並びにヒト肺線維芽細胞に高発現している。

ＴＲＰＡ１は、疼痛、寒さ、痒みなどの体性感覚モダリティをもたらす環境刺激に対するセンサーとして最もよく知られている。ＴＲＰＡ１はいくつかの反応性親電子刺激（例えば、アリルイソチオシアネート、活性酸素種）、並びに非反応性化合物（例えば、イシリン）により活性化され、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に伴う咳嗽、又はウイルス感染後の咳嗽、又は慢性特発性咳嗽、並びに敏感な患者の咳嗽に関与している（Song and Chang, 2015; Grace and Belvisi, 2011）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、咳嗽により誘発されるＴＧＦ－βの上昇を示す研究（Xie et al., 2009; Froese et al., 2016; Tschumperlin et al., 2003; Yamamoto et al., 2002; Ahamed et al., 2008）に基づいて、咳嗽と肺損傷の関連から、咳嗽が多く認められるＩＰＦの治療に有用である。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、タバコ煙抽出物（ＣＳＥ）酸化ストレス、炎症性メディエーター放出、及び抗酸化遺伝子発現の下方制御などの咳嗽誘因によって引き起こされるカルシウムシグナル伝達を阻害する（Lin et al., 2015; Wang et al., 2019）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎（Oh et al., 2013; Wilson et al., 2013）、接触性皮膚炎（Liu et al., 2013）、乾癬に関連する痒み（Wilson et al., 2013）、及びＩＬ－３１依存性の痒み（Cevikbas et al., 2014）の研究において有効である。ヒトＴＲＰＡ１の機能獲得は、家族性エピソード性疼痛症候群と関連している（Kremeyer et al., 2010）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは片頭痛関連異痛症の行動モデルにおいて有効であった（Edelmayer et al., 2012）。ＴＲＰＡ１は、健常歯を支配する三叉神経節でのＴＲＰＡ１発現と比較して、損傷歯を支配する三叉神経節で選択的に増加する（Haas et al., 2011）。イソフルランを含むいくつかの麻酔薬はＴＲＰＡ１アゴニストであることが知られており（Matta et al., 2008）、術後疼痛緩和のためのＴＲＰＡ１阻害剤の理論的根拠となっている。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウス及び野生型マウスをＴＲＰＡ１アンタゴニストで処置したところ、抗不安様及び抗うつ様の表現型を示した（de Moura et al., 2014）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、ＡＭＰＫとＴＲＰＡ１の間の逆調節の機構的関連性を示す研究に基づいて、糖尿病性神経障害の治療において有益であることが期待される（Hiyama et al., 2018; Koivisto and Pertovaara, 2013; Wang et al., 2018）。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して心筋梗塞の大きさが小さい（Conklin et al., 2019）。ＴＲＰＡ１のノックアウト及び薬理学的介入により、マウスのＴＮＢＳ誘発性大腸炎が阻害された（Engel et al., 2011）。マウス脳虚血モデルにおいて、ＴＲＰＡ１ノックアウト及びＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ミエリン損傷を軽減する。（Hamilton et al., 2016）尿酸一ナトリウムマウス痛風モデルにおいて、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスでは尿酸塩結晶及び関節炎症が軽減する（Moilanen et al., 2015）。ラットのＴＲＰＡ１欠損は、ラット急性痛風発作モデルにおいて、関節炎症及び痛覚過敏症を改善した（Trevisan et al., 2014）。ＴＲＰＡ１の活性化は、骨関節炎軟骨細胞において炎症反応を誘発する（Nummenmaa et al., 2016）。ＴＲＰＡ１の阻害及び遺伝子欠損は、骨関節炎マウス軟骨細胞及びマウス軟骨において炎症性メディエーターを減少させる（Nummenmaa et al., 2016）。最後に、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、ＭＩＡ誘発性膝膨張モデルにおいて、骨関節炎肢の体重負荷に改善を示した（Horvath et al., 2016）ＴＲＰＡ１は、膀胱出口部閉塞症のラット（Du et al., 2007）及び患者（Du et al., 2008）の膀胱上皮で発現が異なる。ＴＲＰＡ１受容体の調節は、ラット脊髄損傷モデルにおいて膀胱過活動を減衰させ（Andrade et al., 2011）、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの鞘内投与は、反射排尿亢進（ｈｙｐｅｒ－ｒｅｆｌｅｘｉａ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）ラットのシクロホスファミド誘発性膀胱炎を減衰させる（Chen et al., 2016）。
したがって、強力なＴＲＰＡ１阻害剤を提供することが望ましい。
様々な構造クラスのＴＲＰＡ１阻害剤がS. Skerratt, Progress in Medicinal Chemistry, 2017, Volume 56, 81-115及びD. Preti, G. Saponaro, A. Szallasi, Pharm. Pat. Anal. (2015) 4 (2), 75-94に概説されている。
ＷＯ２０１７／０６０４８８は、ＴＲＰＡ１のアンタゴニストである、一般構造式

を有する化合物を開示している。
その中のテトラゾリル環を有する実施例２８及び２９のＴＲＰＡ１活性は開示されていない。
L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809は、一般構造式

の化合物を含む、キナゾリノンベースＴＲＰＡ１アンタゴニストを開示し、ＲがＯＨである化合物３１はＦＬＩＰＲアッセイにおいてＩＣ₅₀５８ｎＭの拮抗的なＴＲＰＡ１活性を有し、ヒト肝ミクロソームにおいて＜１４μＬ／分／ｋｇの固有クリアランスを有するものとして開示される。

本発明は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な状態及び／又は疾患の治療のための医薬としてのその使用を可能にする、適切な薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規テトラゾール誘導体を開示する。

本発明の化合物は、効力の向上、高い代謝安定性及び／又は化学的安定性、高い選択性、安全性、及び忍容性、溶解性の向上、透過性の向上、望ましい血漿タンパク質結合、生物学的利用能の向上、適切な薬物動態プロファイル、及び安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供し得る。

本発明の化合物
本発明はＴＲＰＡ１の驚くほど強力な阻害剤である（アッセイＡ）新規テトラゾール誘導体であって、
－ ヒト肝ミクロソームでの安定性の向上（アッセイＢ）
－ ヒト肝細胞での安定性の向上（アッセイＣ）によってさらに特徴付けられる新規テトラゾール誘導体を提供する。
本発明の化合物は、ＷＯ２０１７／０６０４８８の実施例２８及び２９とは、それらの置換されている二環式コア（ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン、ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４，６－ジオン、又はピリド［３，２－ｄ］［１，４］ピリミドン－４，６－ジオン）並びに第二級脂肪族アルコールに近接する置換基の点で、構造的に異なる。本発明の化合物は、さらに、L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809の実施例３１とは、それらがテトラゾリル環を有するという点で、構造的に異なる。これらの構造的な違いは予想外にも、（ｉ）ＴＲＰＡ１の阻害、（ｉｉ）ヒト肝ミクロソームでの安定性、及び（ｉｉｉ）ヒト肝細胞での安定性という好都合の組合せをもたらす。

本発明の化合物はしたがって、以下のパラメーター：
－ ＴＲＰＡ１の阻害剤としての効力
－ ヒト肝ミクロソームでの安定性
－ ヒト肝細胞での安定性
の組合せの観点から、先行技術に開示された化合物よりも優れている。
ヒト肝ミクロソームでの安定性とは、好都合な薬物動態学的特性をもつ薬物の選択及び／又は設計の状況において、最初のスクリーニングステップとしての、化合物の生体内変換に対する感受性を指す。多くの薬物にとって代謝の主要な部位は肝臓である。ヒト肝ミクロソームにはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）が含有されており、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物代謝第Ｉ相研究のモデル系となっている。ヒト肝ミクロソームでの安定性の向上は、生物学的利用能の増加及び十分な半減期を含む、いくつかの利点と関連しており、患者への投与量及び投与回数をより少なくすることが可能になる。このように、ヒト肝ミクロソームでの安定性の向上は、薬物として使用される化合物にとって好都合な特徴である。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１を阻害できることに加えて、好都合なｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを有し、これによりヒトにおいて所望の作用時間を有することが期待される。

ヒト肝細胞での安定性とは、好都合な薬物動態学的特性をもつ薬物の選択及び／又は設計の状況において、化合物の生体内変換に対する感受性を指す。多くの薬物にとって代謝の主要な部位は肝臓である。ヒト肝細胞にはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）及び他の薬物代謝酵素が含有されており、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物代謝研究のモデル系となっている。（重要なことに、肝ミクロソームアッセイとは対照的に、肝細胞アッセイは第ＩＩ相生体内変換並びに肝臓特異的トランスポーター媒介プロセスもカバーしており、したがって薬物代謝研究のより完全なシステムとなっている）。ヒト肝細胞での安定性の向上は、生物学的利用能の増加及び十分な半減期を含む、いくつかの利点と関連しており、患者への投与量及び投与回数をより少なくすることが可能になる。このように、ヒト肝細胞での安定性の向上は、薬物として使用される化合物にとって好都合な特徴である。

本発明は式（Ｉ）による新規化合物

(I)
（式中、
Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4－アルキル、Ｏ－Ｃ_1-4－アルキル、Ｃ_1-4－フルオロアルキル、Ｏ－Ｃ_1-4－フルオロアルキル、Ｃ_3-4－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ_3-4－シクロアルキル、Ｃ_3-4－シクロフルオロアルキル、及びＯ－Ｃ_3-4－シクロフルオロアルキルからなる群Ｒ³の１種、２種、又は３種の基で置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル若しくはベンゾフラニルからなる群から選択されるか、
又は、Ａは

からなる群から選択され、
ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂及びＣＨ₂からなる群から選択され、
Ｒ¹及びＲ²はＨ、Ｃ_1-4－アルキル、Ｃ_1-4－フルオロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択されるか、
又はＲ¹及びＲ²はそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル又はシクロブチル環を形成する）を提供する。

本発明の別の実施形態は、
Ａが、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ_1-4－アルキル、ＣＮ、及びＯ－Ｃ_1-4－アルキルからなる群Ｒ³の１種又は２種の基で置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル若しくはベンゾフラニルからなる群から選択されるか、
又は、Ａが

であり、
ＥがＯ、Ｓ、及びＣＨ₂からなる群から選択され、
Ｒ¹及びＲ²がＨ、Ｃ_1-4－アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ａが、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-4－アルキル、ＣＮ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択される群Ｒ³の１種又は２種の基で置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル若しくはベンゾフラニルからなる群から選択されるか、
又は、Ａが

であり、置換基Ｅ、Ｒ¹、及びＲ²は先の実施形態に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ａが、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＣＮ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択される群Ｒ³の１種又は２種の基で置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル若しくはベンゾフラニルからなる群から選択されるか、
又は、Ａが

であり、置換基Ｅ、Ｒ¹、及びＲ²は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ａが、置換されていないか、又は群Ｒ³の１種又は２種の基で置換されている、

からなる群から選択されるか、
又は、Ａが

であり、置換基Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、
Ｒ³がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＣＮ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
置換基Ａ、Ｅ、Ｒ¹、及びＲ²は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ａが

からなる群から選択され、置換基Ｅ、Ｒ¹、及びＲ²は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、ＥがＯ及びＳからなる群から選択され、置換基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、ＥがＯ及びＣＨ₂Ｃからなる群から選択され、置換基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、
ＥがＯであり、
置換基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、
ＥがＳであり、
置換基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
ＥがＣＨ₂であり、
置換基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、
Ｒ¹及びＲ²がＨ、ＣＨ₃、及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
置換基Ａ、Ｅ、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ｒ¹及びＲ²がＨ、ＣＨ₃、及びＦからなる群から独立して選択され、
置換基Ａ、Ｅ、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、
Ｒ¹及びＲ²がＨであり、
置換基Ａ、Ｅ、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ｒ¹及びＲ²の一方がＨであり、Ｒ¹及びＲ²の他方がＣＨ₃及びＦからなる群から選択され、
置換基Ａ、Ｅ、及びＲ³は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましいのは、

からなる群から選択され、
置換基Ａは先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、

からなる群から選択される、式（Ｉ）による化合物である

使用されている用語及び定義
ここで特に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者によって与えられるであろう意味を与えられるべきである。ただし、本明細書で使用する場合、反対に規定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例が固守される。
以下に定義する基、ラジカル、又は部分では、炭素原子の数は基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ_1-6－アルキルは１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般にＨＯ、Ｈ₂Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）₂Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃなどの基では、熟練者は基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を知ることができる。２つ以上のサブグループを含む組合せ基の場合、最後に記載されるサブグループがラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ_1-3－アルキル」は、Ｃ_1-3－アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ_1-3－アルキル基は置換基が結合しているコア又は基に結合している。

本発明の化合物が化学名及び化学式で表記されている場合、矛盾がある場合は化学式が優先されるものとする。アスタリスクは、定義されたコア分子に接続されている結合を示すために、サブ式で使用することができる。
置換基の原子の番号付けは、置換基が結合しているコア又は基の最も近接している原子から開始する。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は以下の置換基：

（式中、カルボキシ基はプロピル基の３位の炭素原子に結合している）を表す。用語「１－メチルプロピル－」、「２，２－ジメチルプロピル－」又は「シクロプロピルメチル－」基は以下の基：

を表す。

アスタリスクは、定義されたコア分子に接続されている結合を示すために、サブ式で使用することができる。
用語「Ｃ_1-n－アルキル」は、ｎが２、３、４、又は５から選択される整数であるとき、単独で又は別の基と組み合わせて１～ｎ個の炭素原子を有する非環状、飽和、分岐、又は直鎖の炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ_1-5－アルキルは、基Ｈ₃Ｃ－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃）－、及びＨ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－を包含する。

「アルキル」「アルキレン」又は「シクロアルキル」基（飽和又は不飽和）に付加される、用語「フルオロ」は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているそのようなアルキル又はシクロアルキル基を意味する。例としては、Ｈ₂ＦＣ－、ＨＦ₂Ｃ－、及びＦ₃Ｃ－が挙げられるが、これらに限定されない。
用語フェニルは以下の環

の基を指す。
用語チオフェニルは以下の環

の基を指す。
用語ベンゾチオフェニルは以下の環

の基を指す。
用語ベンゾフラニルは以下の環

の基を指す。
用語テトラゾリルは以下の環

の基を指す。
用語ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオンは以下の二環式コア

の基を指す。
用語ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４，６－ジオンは以下の二環式コア

の基を指す。
用語ピリド［３，２－ｄ］［１，４］ピリミドン－４，６－ジオンは以下の二環式コア

の基を指す。
本明細書では、用語「置換されている」は、指定された原子上の任意の１個又は複数の水素が、示された群からの選択物で置き換えられることを意味し、ただし指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定な化合物が得られることを条件とする。

特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、及びそのラセミ体、並びに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びに、その薬学的に許容される塩及びその溶媒和物を含む塩を包含するものとし、溶媒和物の例としては、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその遊離化合物の塩の溶媒和物を含む水和物が挙げられる。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に既知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発材料の使用、及び／又は立体選択的合成により得ることができる。光学活性体を調製する方法は当技術分野で知られており、例えばラセミ体の分割によって、又は、例えば光学活性出発材料から出発する合成によって、及び／又はキラル試薬を使用することによって調製される。

本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成を経て、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフィーによる分離又は結晶化）によって分離することができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製及びその後の分離によって、並びに／又はキラル出発材料、キラル触媒又はキラル補助剤などのキラル試薬の使用によって、調製することも可能である。
さらに、対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法は当業者に知られており、例えば、キラル固定相上での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィーによる分離；又は適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸又は塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出によって；又は対応するラセミ化合物の光学活性キラル補助試薬での誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去により；又はラセミ体の動力学的分割（例えば、酵素的分割）により；適切な条件下でエナンチオ異性晶の集合体からのエナンチオ選択的な結晶化により；又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化により行う。

表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
本明細書では、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基と共に塩又は複合体を形成する、開示された化合物の誘導体を指す。
塩基性部分を含有する親化合物と共に薬学的に許容される塩を形成する酸の例としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸などの鉱酸又は有機酸などがある。

酸性部分を含有する親化合物と共に薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例としては、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｌ－アルギニン、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンなどがある。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することが可能である。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤又はその混合物中で、十分量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な上記以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
生物学的アッセイ

ＴＲＰＡ１活性の評価
アッセイＡ：ＴＲＰＡ１アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＴＲＰＡ１細胞アッセイを使用して実証することができる。

方法：
化合物の有効性及び効力の試験系として、ヒトＴＲＰＡ１イオンチャネルを過剰発現させたヒトＨＥＫ２９３細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＸ－００４－ＰＣＬ）を使用する。化合物の活性は、ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＡＩＴＣ（アリルイソチオシアネート（Ａｌｌｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔ）アゴニズムによって誘導される細胞内カルシウム濃度に対する化合物の影響を測定することによって決定する。
細胞培養：
細胞はクライオバイアル中の凍結細胞として入手し、使用時まで－１５０℃で保存する。
細胞を培養培地中（１０％ＦＣＳと０．４ｍｇ／ＭＬのジェネティシンを含むＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で増殖させる。密度が９０％コンフルエンスを超えないことが重要である。継代培養のために、ヴェルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）により細胞をフラスコから剥離する。アッセイの前日に細胞を剥離し、培地（１０％ＦＣＳを含むＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で２回洗浄し、２００００個の細胞を２０μｌ／ウェルでＣｏｒｎｉｎｇ製ポリＤ－リジンでバイオコートした３８４ウェルプレート（黒色、透明底、カタログ番号３５６６９７）に播種する。プレートはアッセイで使用する前に３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。

化合物調製
試験化合物は１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解し、最初のステップでＤＭＳＯ中５ｍＭの濃度に希釈し、その後１００％ＤＭＳＯで連続希釈ステップを行う。希釈倍率や希釈段階数は、ニーズに応じて変更することができる。典型的には、１：５希釈で８種類の濃度を調製し、さらに物質の中間希釈（１：２０）をＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１×ＨＥＰＥＳ、Ｇｉｂｃｏ製、カタログ番号１４０６５、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＳＩＧＭＡ製カタログ番号８３２６４、０．１％ＢＳＡ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、カタログ番号１１９２６、ｐＨ７．４）で実施する。
ＦＬＩＰＲアッセイ：
アッセイの日に、細胞をアッセイバッファーで３回洗浄し、洗浄後、緩衝液２０μＬをウェル中に残す。Ｃａ６キット（カタログ番号Ｒ８１９１、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）のＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中のローディング緩衝液１０μＬを細胞に添加し、プレートに蓋をして３７℃／５％ＣＯ２で１２０分間インキュベートする。中間希釈プレートからＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／５％ＤＭＳＯ中の化合物又は対照１０μＬをウェルに注意深く添加する。発光（カルシウムの流入又は放出を示す）をＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ装置で１０分間読み取り、化合物による効果（例えば、アゴニズム）をモニターする。最後に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／０．０５％ＤＭＳＯ（最終濃度１０μＭ）に溶解した５０μＭのアゴニストＡＩＴＣを１０μＬウェルに添加し、その後追加の読み取りをＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ装置で１０分間行う。ＩＣ５０／阻害％の算出のためにＡＩＴＣ添加後のシグナル曲線下面積（ＡＵＣ）を使用する。

データ評価及び算出：
各アッセイのマイクロタイタープレートは、ＡＩＴＣによって誘導される発光の対照として、化合物の代わりにビヒクル（１％ＤＭＳＯ）対照を用いたウェル（１００％ＣＴＬ；高対照）と、発光の非特異的変化の対照として、ＡＩＴＣなしのビヒクル対照を用いたウェル（０％ＣＴＬ；低対照）を含有する。
データの分析は、個々のウェルのシグナル曲線下面積を算出することで行う。この値に基づいて、ＭｅｇａＬａｂソフトウェア（自社開発）を使用して、各物質濃度の測定値に対する％値を算出する（ＡＵＣ（試料）－ＡＵＣ（低））^*１００／（ＡＵＣ（高）－ＡＵＣ（低））。ＩＣ５０値はＭｅｇａＬａｂソフトウェアを使用して％対照値から算出する。算出：［ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０ Ｍ；ｂ＝ヒル係数；ｙ＝％対照

ミクロソームのクリアランスの評価
アッセイＢ：ミクロソームのクリアランス：
プールした肝ミクロソームを用いて、３７℃で試験化合物の代謝分解をアッセイする。各時点で１００μＬの最終インキュベーション体積には、ＲＴでｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）及び最終濃度１μＭの試験化合物が含有される。
３７℃の短時間のプレインキュベーション後、ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加して反応を開始し、異なる時点（０、５、１５、３０、６０分）でアリコートを溶媒に移して終了する。さらに、ＮＡＤＰＨなしのインキュベーションでは、ＮＡＤＰＨ非依存性分解がモニターされ、最終の時点で終了される。ＮＡＤＰＨに依存しないインキュベーション後の試験化合物の残存率［％］は、パラメーターｃ（対照）に反映される（代謝安定性）。クエンチしたインキュベーション物は、遠心分離（１００００ｇ、５分）によりペレット化する。

上清のアリコートを、親化合物の量について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりアッセイする。半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾きにより決定する。
固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮して算出される。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］＝（Ｌｎ２／（半減期［分］^*タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））^*１０００
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］×ＭＰＰＧＬ［ｍｇタンパク質／ｇ肝］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実性（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）、ヒト：細胞１２０×１０ｅ６個／ｇ肝
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）

肝細胞クリアランスの評価
アッセイＣ：肝細胞クリアランス
試験化合物の代謝分解は、肝細胞懸濁液でアッセイする。肝細胞（凍結保存）は、５％又は５０％の種血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（３．５μｇグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍＬ及び３．７５ｍｇ／５００ｍＬハイドロコルチゾンで補充）中でインキュベートする。
インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ２）で３０分間プレインキュベーションした後、５μｌの試験化合物溶液（８０μＭ、２ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を培地で１：２５に希釈）を３９５μｌの肝細胞懸濁液（細胞密度は種によってＭｉｏ細胞０．２５～５個／ｍＬの範囲、典型的にはＭｉｏ細胞１個／ｍＬ；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）に添加する。

細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、０、０．５、１、２、４、６時間後に試料（２５μｌ）を採取する。試料をアセトニトリルに移し、遠心分離（５分）によりペレット化する。上清を新しい９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁する。
親化合物の減少をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析する。
ＣＬｉｎｔは以下のように算出される：ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋クラスト／ｋ）×１０００／６０。Ｃ０：インキュベーションの初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生細胞の細胞密度［細胞１０ｅ６個／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×時間］、クラスト（ｃｌａｓｔ）：最後のデータ点の濃度［μＭ］、ｋ：親化合物の減少の回帰線の傾き［時間－１］。

算出されたｉｎ ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランスは、肝モデル（ｗｅｌｌ ｓｔｉｒｒｅｄモデル）を用いることで、ｉｎ ｖｉｖｏ肝固有クリアランスにスケールアップし、肝ｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）の予測に使用することが可能である。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０ｅ６細胞］×肝細胞充実性［細胞１０ｅ６個／ｇ肝］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実性、ヒト：細胞１２０×１０ｅ６個／ｇ肝
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）

透過性の評価
Ｃａｃｏ－２細胞（細胞１～２×１０５個／１ｃｍ２面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、０．４μｍ孔径）上に播種し、１０～２５日間培養する（ＤＭＥＭ）。
化合物は適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１～２０ｍＭストック溶液）に溶解する。ストック溶液をＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．１９ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４×７Ｈ２Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で希釈し、輸送溶液（０．１～３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。Ａ－Ｂ又はＢ－Ａの透過性（３回のフィルター反復）をそれぞれ測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端側又は側底側ドナー側に適用する。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数による濃度測定のために、実験開始時及び終了時にドナーから、及び最大で２時間の様々な時間間隔でレシーバー側からも試料を回収する。試料採取されたレシーバー容量を、新鮮なレシーバー溶液で置き換える。

血漿タンパク質結合の評価
この平衡透析（ＥＤ）法は、試験化合物の血漿タンパク質へのおよそのｉｎ ｖｉｔｒｏでの分画結合を決定するために使用される。Ｄｉａｎｏｒｍ Ｔｅｆｌｏｎ透析セル（マイクロ０．２）を使用する。それぞれのセルは、５ｋＤａ分子量カットオフを有する極薄の半透性膜により分離されているドナー及びアクセプターチャンバーからなる。各試験化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯ中１ｍＭに調製し、最終濃度１．０μＭに希釈する。その後の透析溶液を、男女のドナーからプールされたヒト又はラットの血漿（ＮａＥＤＴＡ入り）で調製する。透析緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）２００μＬのアリコートを緩衝液チャンバーに分注する。試験化合物透析溶液２００μＬのアリコートを血漿チャンバーに分注する。インキュベーションを回転下３７℃で２時間実施する。
透析時間の終了時に、透析物を反応管に移す。緩衝液分画の管には、ＡＣＮ／水０．２ｍｌ（８０／２０）が含有される。２５μＬの血漿透析物のアリコートをディープウェルプレートに移し、ＡＣＮ／水２５μＬ（８０／２０）、緩衝液２５μＬ、較正溶液２５μＬ、及び内部標準液２５μＬと混合する。ＡＣＮ２００μＬを加えてタンパク質を沈殿させる。５０μＬの緩衝液透析物のアリコートをディープウェルプレートに移し、ブランク血漿２５μＬ、内部標準液２５μＬ、及びＡＣＮ２００μＬと混合させる。試料をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、Ａｎａｌｙｓｔ－Ｓｏｆｔｗａｒｅで評価する。結合パーセントを式：結合％＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿３０濃度）×１００で算出する。

溶解性の評価
既知の量の固体薬物物質（典型的には０．５～５．０ｍｇの範囲）が含有される各ウェルに適切な量の選択された水性媒体（典型的には０．２５～１．５ｍｌの範囲）を加えることにより、飽和溶液をウェルプレートで（フォーマットはロボットに依存する）調製する。ウェルをあらかじめ定められた時間（典型的には２～２４時間の範囲）振とう又は撹拌し、それから適切なフィルター膜（典型的には０．４５μｍ孔径を有するＰＴＦＥフィルター）を使用して濾過する。フィルター吸収は、濾液の最初の数滴を捨てることにより回避する。溶解した薬物物質の量は、ＵＶ分光法によって決定する。さらに、水性飽和溶液のｐＨをガラス電極ｐＨメーターを使用して測定する。

げっ歯類における薬物動態学的特徴の評価
試験化合物を摂食ラットに静脈内投与するか、又は絶食ラットに経口投与する。試験化合物の適用後、いくつかの時点で血液試料を採取し、血液凝固を阻止し、遠心分離する。
血漿試料中の分析物－投与化合物及び／又は代謝物－の濃度を定量化する。ＰＫパラメーターは、非コンパートメント法を使用して算出する。ＡＵＣ及びＣｍａｘは、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に対して正規化される。

ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト肝細胞における代謝の評価
ヒト初代肝細胞懸濁液を使用して試験化合物の代謝経路を調査する。凍結保存からの回収後、ヒト肝細胞は、５％のヒト血清を含有し、３．５μｇグルカゴン／５００ｍｌ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍｌ及び３．７５ｍｇ／５００ｍｌハイドロコルチゾンで補充したダルベッコ改変イーグル培地中でインキュベートする。
細胞培養インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ₂）で３０分間プレインキュベーションした後、最終細胞密度 細胞１．０^*１０⁶～４．０^*１０⁶個／ｍｌ（初代ヒト肝細胞で観察される化合物の代謝回転率による）、最終試験化合物濃度１０μＭ、及び最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％になるように試験化合物溶液を肝細胞懸濁液中にスパイクする。
細胞を細胞培養インキュベーターで水平シェーカー上で６時間インキュベートし、代謝回転率に応じて０、０．５、１、２、４、又は６時間後にインキュベーションから試料を取り出す。試料をアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化する。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計による生物分析の前に再懸濁し、推定代謝物の同定を行う。
フーリエ変換ＭＳⁿデータに基づいて、構造を試験的に割り当てる。代謝物は、ヒト肝細胞のインキュベーションにおける親に対するパーセンテージで≧４％の閾値で報告される。

治療方法
本発明は一般式１の化合物を対象とするものであって、この化合物はＴＲＰＡ１活性と関連する又はこれにより調節される疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療に有用であり、例えばこれには線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、目、及び皮膚の炎症性疾患並びに疼痛及び神経性疾患の治療及び／又は予防が含まれるがこれらに限定されない。前記障害、疾患、及び愁訴としては、咳嗽、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、及び他の線維性疾患、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化などの炎症性及び免疫調節障害、並びに急性疼痛、外科的疼痛、慢性疼痛、及びうつ病などの疼痛及び神経性疾患、及び膀胱障害などがある。

一般式１の化合物は、以下の予防及び／又は治療に有用である。
（１）慢性特発性咳嗽、又は慢性難治性咳嗽、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後、及び特発性肺線維症、及び他の肺間質性疾患に伴う咳嗽などの咳嗽。
（２）膠原病に伴う肺炎又は間質性肺炎などの肺線維性疾患。膠原病の例としては例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症、リウマチ性関節炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、例えば肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、落屑性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎などの特発性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質性線維弾性症、例えばアスベスト症、珪肺症、鉱夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、鳩飼育者肺（鳥）などの職業的曝露による間質性肺炎若しくは金属粉やマイコバクテリアなどの職業的な空中を浮遊する他の引き金による間質性肺炎、又は放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン、化学療法剤などの治療の結果としての間質性肺炎などの原因が明らかな間質性肺疾患、又は例えば多発性血管炎を伴う肉芽腫症などの肉芽腫性疾患として、チャーグ・ストラウス症候群及びサルコイドーシス、過敏性肺炎、又は例えば誤嚥、有毒なガス及び蒸気の吸入などの異なる原因によって引き起こされる間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法によって引き起こされる気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺炎、ベック類肉腫（Ｍ．ｂｏｅｃｋ ｏｒ ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、肉芽腫症、嚢胞性線維症又は膵線維症、又はアルファ－１－抗トリプシン欠乏症などである。
（３）肝架橋線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈の硬化、関節線維性癒着、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身線維症、後腹膜線維症、癒着性関節炎などの他の線維性疾患。

（４）例えばアレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、過敏性気道、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群、気管支及び肺の浮腫、気管支炎又は肺臓炎、好酸球性セルライト（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息などの炎症性、自己免疫性、又はアレルギー性疾患及び状態；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳嗽、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染されたトリプトファン摂取による好酸球増多筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫性、薬物誘導性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児Ｒｈ病（Ｒｈ ｄｉｓｅａｓｅ）、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ病）、セリアック病、自己免疫性心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植時）；クローン病及び潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞性乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器に白血球の浸潤を伴うがん；加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎、眼傷害、前眼部傷害、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭状結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、グリオーシス、環状肉芽腫、バセドウ眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ぶどう膜炎、急性痛風発作、痛風又は変形性眼関節炎などの眼科疾患。
（５）慢性特発性疼痛症候群、神経障害性疼痛、知覚異常、アロディニア、片頭痛、歯痛、術後疼痛などの疼痛。
（６）うつ病、不安神経症、糖尿病性神経障害、膀胱出口部閉塞症、過活動膀胱、膀胱炎などの膀胱障害；心筋再灌流障害、又は脳虚血障害。
したがって、本発明は、医薬としての使用のための一般式１の化合物に関する。
さらに、本発明は、ＴＲＰＡ１活性と関連する又はこれにより調節される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。

さらに、本発明は、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患、並びに鼻咽頭、目、及び皮膚の炎症性疾患、疼痛及び神経性疾患の治療及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。前記障害、疾患、及び愁訴としては、咳嗽、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、及び他の線維性疾患、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化などの炎症性及び免疫調節障害、並びに急性疼痛、外科的疼痛、慢性疼痛、及びうつ病などの疼痛及び神経性疾患、及び膀胱障害などがある。

さらに、本発明は以下の治療及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。
（１）慢性特発性咳嗽、又は慢性難治性咳嗽、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後、及び特発性肺線維症、及び他の肺間質性疾患に伴う咳嗽などの咳嗽。
（２）膠原病に伴う肺炎又は間質性肺炎などの肺線維性疾患。膠原病の例としては例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症、リウマチ性関節炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、例えば肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、落屑性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎などの特発性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質性線維弾性症、例えばアスベスト症、珪肺症、鉱夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、鳩飼育者肺（鳥）などの職業的曝露による間質性肺炎若しくは金属粉やマイコバクテリアなどの職業的な空中を浮遊する他の引き金による間質性肺炎、又は放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン、化学療法剤などの治療の結果としての間質性肺炎などの原因が明らかな間質性肺疾患、又は例えば多発性血管炎を伴う肉芽腫症などの肉芽腫性疾患として、チャーグ・ストラウス症候群及びサルコイドーシス、過敏性肺炎、又は例えば誤嚥、有毒なガス及び蒸気の吸入などの異なる原因によって引き起こされる間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法によって引き起こされる気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺炎、ベック類肉腫、肉芽腫症、嚢胞性線維症又は膵線維症、又はアルファ－１－抗トリプシン欠乏症などである。

（３）肝架橋線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈の硬化、関節線維性癒着、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身線維症、後腹膜線維症、癒着性関節炎などの他の線維性疾患。
（４）例えばアレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、過敏性気道、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸促迫症候群、気管支及び肺の浮腫、気管支炎又は肺臓炎、好酸球性セルライト（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息などの炎症性、自己免疫性、又はアレルギー性疾患及び状態；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳嗽、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染されたトリプトファン摂取による好酸球増多筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫性、薬物誘導性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児Ｒｈ病、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ病）、セリアック病、自己免疫性心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植時）；クローン病及び潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞性乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器に白血球の浸潤を伴うがん；加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎、眼傷害、前眼部傷害、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭状結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、グリオーシス、環状肉芽腫、バセドウ眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ぶどう膜炎、急性痛風発作、痛風又は変形性眼関節炎などの眼科疾患。
（５）慢性特発性疼痛症候群、神経障害性疼痛、知覚異常、アロディニア、片頭痛、歯痛、術後疼痛などの疼痛。
（６）うつ病、不安神経症、糖尿病性神経障害、膀胱出口部閉塞症、過活動膀胱、膀胱炎などの膀胱障害；心筋再灌流障害、又は脳虚血障害。

さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防に使用するための一般式１の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の治療又は予防のための方法であって、一般式１の化合物の有効量のヒトへの投与を含む方法に関する。
組合せ療法
本発明の化合物は、さらに、１種又は複数、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、関節の炎症性疾患又は鼻咽頭、目、及び皮膚の炎症性疾患、又は例えば咳嗽などの状態、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化などの自己免疫病態に関連する、本明細書で前述した疾患又は状態の治療において有用な治療剤、又は、眼科疾患、疼痛及びうつ病の治療に有用な治療剤の群から選択される。

このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば、記載された適応症の１種に関して１種又は複数の活性物質の治療効果を増強するもの、及び／又は１種又は複数の活性物質の投与量を減少させることを可能にするものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗線維化剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤、鎮痛剤、抗痙攣剤、抗不安剤、鎮静剤、骨格筋弛緩剤、又は抗うつ剤からなる群から選択される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい。

抗線維化剤としては、例えばニンテダニブ、ピルフェニドン、ロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ－ＩＶ（ＰＤＥ４）阻害剤、ＧＬＰＧ－１６９０又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；パムレブルマブなどの結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遮断抗体；ラナルマブ（Ｌａｎａｌｕｍａｂ）などのＢ細胞活性化因子受容体（ＢＡＦＦ－Ｒ）遮断抗体；ＢＧ－０００１１／ＳＴＸ－１００などのアルファ－Ｖ／ベータ－６遮断阻害剤、ＰＲＭ－１５１などの組換えペントラキシン－２（ＰＴＸ－２）；ＣＣ－９０００１などのｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；ＴＤ－１３９などのガレクチン－３阻害剤；ＧＬＰＧ－１２０５などのＧタンパク質共役型受容体８４（ＧＰＲ８４）阻害剤；ＰＢＩ－４０５０などのＧタンパク質共役型受容体８４／Ｇタンパク質共役型受容体４０二重阻害剤；ＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤；ＢＭＳ－９８６２６３／ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）低分子干渉ＲＮＡ；ＳＭ－０４６４６などのＷｎｔ経路阻害剤；チペルカスト（Ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）などのＬＤ４／ＰＤＥ３／４阻害剤；ＡＴＹＲ－１９２３などのヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素（ＨＡＲＳ）の組換え免疫調節ドメイン；ＺＬ－２１０２／ＳＡＲ－１９１８０１などのプロスタグランジン合成酵素阻害剤；１５－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ、例えばＤＳ－１０２）；ＰＡＴ－１２５１、ＰＸＳ－５３８２／ＰＸＳ－５３３８などのリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤；ＨＥＣ－６８４９８などのホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ラパマイシンの哺乳類標的物（ｍＴＯＲ）二重阻害剤；ＢＬＤ－２６６０などのカルパイン阻害剤；ＭＧ－Ｓ－２５２５などのマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１９）阻害剤、ＯＡＴＤ－０１などのキチナーゼ阻害剤；ＭＭＩ－０１００などのマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２）阻害剤；ＴＲＫ２５０／ＢＮＣ－１０２１などのトランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－ベータ１）低分子干渉ＲＮＡ；又はＢＭＳ－９８６２７８などのリゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストなどがある。

鎮咳剤としては、例えば、ゲーファピキサント、Ｓ－６００９１８、ＢＡＹ－１８１７０８０、又はＢＬＵ－５９３７などのプリン受容体３（Ｐ２Ｘ３）アンタゴニスト；オルベピタント、アプレピタントなどのニューロキニン１（ＮＫ－１）受容体アンタゴニスト；ＡＴＡ－１０１／ブラダニクリンなどのニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニット刺激剤；コデイン、ガバペンチン、プレガブリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）又はアジスロマイシンなどがある。
抗炎症剤としては、例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブなどのシクロ－オキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ２）阻害剤；プロスタグランジンＥ２アンタゴニスト；ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；モンテルカストなどのロイコトリエンＤ４アンタゴニスト；５－リポキシゲナーゼ阻害剤；又はアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、若しくはインドメタシンなどの他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）などがある。

抗アトピー性皮膚炎剤としては、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ＩＬ－４／ＩＬ－１３に対する中和抗体（例えばデュピルマブ（ｄｕｐｉｌａｍａｂ））、ＩＬ－１３（例えばレブリキズマブ、トラロキヌマブ）及びＩＬ－３１（ネモリズマブ）などがある。
鎮痛剤としては、例えば、モルヒネ、オキシモルヒネ、レボパノール、オキシコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｎｄｏｎ）、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシンなどのオピオイド型；又はアセトフェナミン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｍｉｎｅ）などの非オピオイド型などがある。

抗うつ剤としては、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリンなどの三環系抗うつ剤；フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラムなどの選択的セロトニン再取込み阻害剤抗うつ剤（ＳＳＲＩ）；マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、ビロキサジンなどのノルエピネフリン再取込み阻害剤抗うつ剤（ＳＮＲＩ）；デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、レボミルナシプランなどのデュアルセロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤抗うつ剤（ＳＮＲＩ）；トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチン、ビラゾドン、ブプロピオンなどの非定型抗うつ剤；又はトラニルシプロミン、フェネルジン、若しくはイソカルボキサジドなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤抗うつ剤（ＭＡＯＩ）などがある。

抗不安剤としては、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、又はトフィソパムなどのベンゾジアゼピン；又は、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンなどの非ベンゾジアゼピン催眠剤；又は、メプロバメート、カリソプロドール、チバメート、ロルバメートなどのカルバミン酸塩；或いはヒドロキシジン、クロルフェニラミン若しくはジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤などがある。
鎮静剤としては、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタ－ル、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、又はチオペンタールのなどのバルビツール系鎮静剤；又はグルテチミド、メプロバメート、メタカロン若しくはジクロアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）などの非バルビツール系鎮静剤などがある。

骨格筋弛緩剤としては、例えば、バクロフェン、メプロバメート、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、クロルゾキサゾン又はオルフェナドリンなどがある。
他の適切な組合せパートナーは、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；オンダンセトロンなどの５－ＨＴ－３アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト；メキシレチン又はフェニトインなどの抗不整脈薬；又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。
さらに適切な組合せパートナーは、失禁薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、ソリフェナシン又はトロスピウムなどの抗コリン剤；又はミラベグロンなどの膀胱筋弛緩剤；又はタムスロシン、アルフゾシン、シロドシン、ドキサゾシン若しくはテラゾシンなどのアルファ受容体遮断剤である。
上記の組合せパートナーの投与量は、通常、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までとする。
したがって、別の態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１によって影響を受け得るか又は媒介される疾患又は状態、特に本明細書で前述した及び後述した疾患又は状態の治療のための、本明細書で前述した及び後述した１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、患者におけるＴＲＰＡ１の阻害によって影響を受け得る疾患又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量の１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＴＲＰＡ１の阻害によって影響を受け得る疾患又は状態の治療のための、１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、それを必要とする患者における使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、患者におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は状態の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療上有効な量の本発明の化合物を、治療上有効な量の本明細書で前述した及び後述した１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行われてもよく、時間をずらして行われてもよい。
本発明による化合物及び１種又は複数の追加の治療剤は、両方とも１種の製剤、例えば錠剤又はカプセルに一緒に存在してもよく、２種の同一又は異なる製剤、例えばいわゆるキットオブパーツとして別々に存在してもよい。
その結果、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と、本明細書で前述した及び後述した１種又は複数の追加の治療剤とを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒になっていてもよい、医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、咳嗽測定装置における本発明による化合物の使用に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として説明する以下のより詳細な実施例から明らかになるであろう。

調製
本発明による化合物及びその中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、以降でより完全に説明される調製方法と類似の様式で、特に実験のセクションで記載されるように、得られる。場合によっては、反応ステップの実行順序を変えてもよい。また、当業者には既知であるが、ここでは詳細に記載しない反応方法の変形も使用することができる。
本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究する当業者にとって明らかになるであろう。出発材料又は中間体中のあらゆる官能基は、通常の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者によく知られた方法を用いて、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。

本発明による化合物は、一般式の置換基が本明細書の上記で与えられた意味を有する、本明細書で後述した合成方法によって調製される。これらの方法は、その主題及び請求される化合物の範囲をこれらの実施例に制限することなく、本発明の例示として意図されている。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、又は本明細書に記載の既知の化合物又は方法と類似して調製することができる。文献に記載されている物質は、公表されている合成方法によって調製される。略語は実施例の項に定義される通りである。

（Ｉａ）で表される、Ｅ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示すように調製することができる。
スキーム１：

スキーム１において、塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）の存在下、クロロメチルテトラゾールを、カルボニル基に対してアルファの脱離基「ＬＧ」（例えばＣｌ又はＢｒ）を有する適切なエタノン誘導体でＮ－アルキル化して２種の位置異性体の混合物を得る。望まれていない位置異性体（図示せず）は、適切な勾配を用いたクロマトグラフィーにより除去することが可能である。結果として得られるケトン（Ａ）は、キラル配位子（例えば、［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）及びギ酸トリエチルアミン複合体などの水素源と組み合わせた遷移金属錯体（例えば、Ｒｕ又はＩｒの）を使用した適切な触媒系を使用して、エナンチオ選択的様式で還元することが可能である。塩基の存在下、結果として得られるアルコール（Ｂ）を使用して（Ｃ）をアルキル化し、一般式（Ｉａ）の化合物を直接得るか、又は（Ｄ）をアルキル化して中間体（Ｅ）を得て、塩基の存在下、メチル化試薬（例えばヨウ化メチル）でメチル化しても一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。

（Ｉａ）で表される、Ｅ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に示すように調製することもできる。
スキーム２：

スキーム２において、ＤＩＰＥＡなどの穏やかな塩基の存在下、脱離基「ＬＧ」（例えばＣｌ又はＢｒ）を有するアセトニトリル誘導体で（Ｄ）をアルキル化し、その後中間体（Ｆ）を塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）の存在下、メチル化試薬（例えばＭｅＩ）でメチル化することにより、化合物（Ｇ）を調製することができる。テトラゾール（Ｈ）の形成は、テトラゾール形成のための典型的反応条件（例えばＤＭＦ中ＴＥＡ／ＴＥＡ塩酸塩の存在下、ＮａＮ₃を使用する）により成し遂げることができる。カルボニル基に対してアルファの脱離基「ＬＧ」（例えばＣｌ又はＢｒ）を有する適切なエタノン誘導体でのテトラゾール（Ｈ）のアルキル化を、Ｋ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下実行して２種の位置異性体の混合物を得る。望まれていない位置異性体（図示せず）は、適切な勾配を用いたクロマトグラフィーにより除去することが可能である。最後に、（Ｊ）のケト基は、キラル配位子（例えば、［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）及びギ酸トリエチルアミン複合体などの水素源と組み合わせた遷移金属錯体（例えば、Ｒｕ又はＩｒの）を使用した適切な触媒系を使用して、エナンチオ選択的様式で還元して、最終化合物（Ｉａ）を提供することが可能である。或いは、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ヒドロキシ基に対してアルファの脱離基「ＬＧ」（例えばＣｌ又はＢｒ）を有する適切なエタノール誘導体（Ｋ）で中間体（Ｈ）をアルキル化し、その後所望の位置異性体を単離することにより、最終化合物（Ｉａ）を調製することができる。

スキーム１及び２の中間体（Ｃ）及び（Ｄ）は、スキーム３に示すように調製することができる。
スキーム３

スキーム３において、５－アミノピリミジン－４，６－ジオールから出発して中間体（Ｃ）及び（Ｄ）を合成することが可能である。アルファ位に脱離基（ＬＧ）を有する活性カルボン酸（例えばクロロアセチルクロリド）で５－アミノピリミジン－４，６－ジオールをアミド化すると（Ｌ）が得られ、これは塩基の存在下（例えばＤＩＰＥＡ）、さらに中間体（Ｄ）に進行させることが可能である。或いは、ニート条件下、アルファ位に脱離基（ＬＧ）を有するカルボン酸又はカルボン酸誘導体を用いた反応を経て、５－アミノピリミジン－４，６－ジオールから中間体（Ｄ）を合成することができる。パラメトキシベンジルなどの保護基を有するピリミドン（Ｄ）のＮ－アルキル化は、（Ｄ）を塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）の存在下、脱離基を有する適切な試薬（例えばパラメトキシベンジルクロリド、ＰＭＢ－Ｃｌ）で処理することにより達成することができる。これにより、塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）の存在下、（Ｍ）をその後メチル化（例えばＭｅＩで）して（Ｎ）を得ることができる。最後に、適切な条件下（例えばＰＭＢの場合、トリフルオロ酢酸、１００℃）、（Ｎ）の保護基の切断により、中間体（Ｃ）を得る。

（Ｉｂ）で表される、Ｅ＝ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に示すように調製することができる。
スキーム４

スキーム４において、塩基の存在下、サルコシンエチルエステル塩酸塩とエチルスクシニルクロリドをアミドカップリングすると中間体（ＸＶＩ）を提供し、これは塩基の存在下（例えばＮａＯＥｔ）、クライゼン縮合でさらに中間体（ＸＶＩＩ）に反応させることが可能である。その後のホルムアミジニウム塩（例えば酢酸ホルムアミジニウム）との縮合により中間体（ＸＶＩＩＩ）が得られ、これは塩基の存在下（例えばＫ₂ＣＯ₃）、アルコール（Ｂ）でＮ－アルキル化して（Ｉｂ）を提供することができる。
（Ｉｃ）で例示される、Ｅ＝Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ₂である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５に示すように調製することができる。
スキーム５：

スキーム５において、塩基の存在下（例えばＮａＨ）、メチル化試薬（例えばＭｅＩ）を用いて４－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オンをメチル化することにより、中間体（ＸＩＸ）を合成することができる。酸の存在下（例えばギ酸）、その後の（ＸＩＸ）の加水分解により中間体（ＸＸ）が得られ、これは塩基の存在下（例えばＫ₂ＣＯ₃）、アルコール（Ｂ）でＮ－アルキル化して（Ｉｃ）を提供することができる。

調製
本発明による化合物及びその中間体は、当業者に知られていて有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載の方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以降でより十分に説明される調製方法、特に実験のセクションで記載される調製方法に、類似して得られる。場合によっては、反応スキームを実行する際の順序を変えてもよい。熟練者に知られているが、本明細書には詳細に記載されていないこれらの反応の変形もまた使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、後に続くスキームを研究する当業者にとって明らかになるであろう。出発化合物は、市販されているか、又は文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製されてもよく、又は類似の若しくは同様の方式で調製されてもよい。反応を行う前に、出発化合物中の対応するあらゆる官能基は、通常の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者によく知られた方法、及び文献に記載された方法、例えば“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005中の方法及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006中の方法を用いて、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。用語「周囲温度」及び「室温」は互いに交換可能に用いられ、約２０℃、例えば１９～２４℃の温度を指定する。

略語：

中間体の調製
中間体Ｉ
中間体Ｉ．１（一般的な手順）
２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オン

１５ｍＬのＤＭＡ中の５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール１．００ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）及び４－クロロフェナシルブロミド２．１７ｇ（９．２８ｍｍｏｌ）に１．６３ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）Ｋ₂ＣＯ₃をＲＴで撹拌しながら添加する。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後濾過する。濾液を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、活性炭上で濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ／ＥｔＯＡｃ、８０／２０～５０／５０勾配）により精製し、生成物を提供する。
Ｃ₁₀Ｈ₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ （Ｍ＝２７１．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７１［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： １．０１分（方法Ｂ）

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体Ｉ．１について記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

中間体ＩＩ
中間体ＩＩ．１（一般的な手順）
（１Ｒ）－２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール

１．３０ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）の１－（４－クロロフェニル）－２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］エタン－１－オン（Ｉ．１）を不活性雰囲気下、２０ｍＬのＡＣＮに溶解する。１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のクロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（ＣＡＳ １７４８１３－８１－１）を添加し、その後０．７２ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）のギ酸トリエチルアミン複合体（５：２）を滴下する。ＲＴで３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残りの粗混合物に水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、活性炭で処理し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して中間体ＩＩ．１を提供する。
Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ （Ｍ＝２７３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７３［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．９６分（方法Ｂ）

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体ＩＩ．１について記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

中間体ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１（一般的な手順）
１－（５，６－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン

５０ｍＬのアセトン中の４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド５．００ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）を６．９９ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）炭酸カリウムで、アルゴン下０℃で処理する。０℃で１０分間追加で撹拌後、３．７８ｍＬ（４７．４ｍｍｏｌ）クロロアセトンを滴下し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、濃縮する。粗製物をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、有機相を減圧下で濃縮して中間体ＩＩＩ．１を提供する。
Ｃ₁₀Ｈ₆Ｆ₂Ｏ₂ （Ｍ＝１９６．２ｇ／ｍｏｌ）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.56 (s, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体ＩＩＩ．１について記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

中間体ＩＶ
中間体ＩＶ．１（一般的な手順）
２－ブロモ－１－（５，６－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン

６ｍＬのＴＨＦ中の１－（５，６－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（ＩＩＩ．１）５００ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）を３００μＬのＭｅＯＨ及び３ｍＬのＴＨＦ中の１．２３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の三臭化テトラブチルアンモニウムで滴下して処理する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出する。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１～７／３勾配）により精製する。
Ｃ₁₀Ｈ₅ＢｒＦ₂Ｏ₂（Ｍ＝２７５．０ｇ／ｍｏｌ）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 4.83 (s, 2H), 7.98-8.12 (m, 3H)

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体ＩＶ．１について記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

中間体Ｖ
３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

３００ｍＬのＤＭＦ中の５－アミノピリミジン－４，６－ジオール１０．０ｇ（１２７．１０ｍｍｏｌ）に７．５ｍＬ（９４．４１ｍｍｏｌ）のクロロアセチルクロリドを６５℃で撹拌しながらゆっくり添加する。６５℃で１．５時間撹拌した後、３６．１ｍＬ（１２９．９４ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを反応混合物にゆっくり添加し、６５℃での撹拌を４５分間続ける。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処理し、沈殿した生成物を濾過し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させる。
Ｃ₆Ｈ₅Ｎ₃Ｏ₃ （Ｍ＝１６７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １６８［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．２０分（方法Ｍ）

中間体ＶＩ
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

１５ｍＬのＤＭＦ中の３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（中間体Ｖ）６８０ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を８４３ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）炭酸カリウムで処理し、ＲＴで１５分間撹拌する。０．５８ｍＬ（４．２７ｍｍｏｌ）の１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンを添加し、反応混合物を２０時間撹拌する。８４３ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）炭酸カリウム及び０．３０ｍｌ（４．８８ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを添加し、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。０．２６ｍｌ（４．０７ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを添加し、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）により精製する。
Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄（Ｍ＝３０１．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９５分（方法Ｂ）

中間体ＶＩＩ
５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

５．３０ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）の３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（中間体ＶＩ）を１６ｍｌのＴＦＡで処理し、１００℃で１．５時間撹拌する。その後、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌し、氷水の上に注いで濾過する。濾液を凍結乾燥し、さらに精製することなく直接使用する。
Ｃ₇Ｈ₇Ｎ₃Ｏ₃（Ｍ＝１８１．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１８２［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．３７分（方法Ｂ）

中間体ＶＩＩＩ
７－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

２００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の５－アミノピリミジン－４，６－ジオールと１．４４ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）の２－ブロモプロピオン酸の混合物をニート条件下、１００℃で２２．５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０～７／３勾配）により精製する。
Ｃ₇Ｈ₇Ｎ₃Ｏ₃ （Ｍ＝１８１．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８２［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．２３分（方法Ｅ）

中間体ＩＸ
中間体ＩＸ．１（一般的な手順）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

３ｍＬのＤＭＦ中の３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（Ｖ）６１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）に７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）炭酸カリウム及び１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ）－２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール（ＩＩ．１）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水／ＡＣＮ／ＴＦＡでクエンチし、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物を得る。
Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₇Ｏ₄（Ｍ＝４０３．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７７分（方法Ｈ）

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、中間体ＩＸ．１について記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

中間体Ｘ
２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）アセトアミド

２００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の５－アミノピリミジン－４，６－ジオールを４５６ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のブロモジフルオロアセチルクロリドで処理し、ニート条件下、９０℃で３．５時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して中間体Ｘを得る。
Ｃ₆Ｈ₄ＢｒＦ₂Ｎ₃Ｏ₃（Ｍ＝２８４．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．１０分（方法Ｅ）

中間体ＸＩ
７，７－ジフルオロ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

２．５ｍｌのＤＭＦ中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）アセトアミド（Ｘ）３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を１６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）水素化ナトリウムで処理し、５０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物を得る。
Ｃ₆Ｈ₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃ （Ｍ＝２０３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０４［Ｍ＋Ｈ］
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．２３分（方法Ａ）

中間体ＸＩＩ
エチル６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート

１２．５ｍＬのＤＭＦ中のエチル６－ブロモ－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（ＩＩＩ．４）１．００ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）に、６１６ｍｇ（４．４６ｍｍｏｌ）炭酸カリウムを添加する。混合物をアルゴンでパージし、９２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）酢酸パラジウム（ＩＩ）、及び６７０ｍｇ（９．２９ｍｍｏｌ）のエチルビニルエーテルを添加する。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、それからＲＴまで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加してｐＨをｐＨ＝１に調節する。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７／３）により精製する。
Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｏ₄（Ｍ＝２３２．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．３８分（方法Ｑ）
中間体ＸＩＩＩ
６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸

６６ｍＬのＴＨＦ及び３３ｍＬの水中のエチル６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボキシレート（ＸＩＩ）６．６０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）に３．３ｍＬエタノール及び１．４３ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）ＬｉＯＨ一水和物を添加する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させて中間体を提供する。
Ｃ₁₁Ｈ₈Ｏ₄（Ｍ＝２０４．２ｇ／ｍｏｌ）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.67 (s, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 13.30- 14.50 (br s, 1H)
中間体ＸＩＶ
６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド

１０ｍＬのＤＣＭ中の６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（ＸＩＩＩ）１．００ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）に９３２ｍｇ（７．３４ｍｍｏｌ）塩化オキサリル及びＤＭＦ１滴を０℃で添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、濃縮乾固させる。残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却し、１５ｍＬの２５％アンモニア水を添加する。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させて中間体を提供する。
Ｃ₁₁Ｈ₉ＮＯ₃（Ｍ＝２０３．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９６分（方法Ｑ）
中間体ＸＶ
６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボニトリル

１２ｍＬのＴＨＦ中の６－アセチル－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（ＸＩＶ）０．９０ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ１．４ｍＬ（９．８８ｍｍｏｌ）に１．１ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）ＴＦＡＡを０℃で撹拌しながら滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体を提供する。
Ｃ₁₁Ｈ₇ＮＯ₂（Ｍ＝１８５．２ｇ／ｍｏｌ）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.68 (s, 3H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.37 (m, 1H).
中間体ＸＶＩ
エチル３－［（２－エトキシ－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル］プロパノエート

３０ｍＬのＤＣＭ中のサルコシンエチルエステル塩酸塩１．５０ｇ（９．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５２６０５－４９－９）にＴＥＡ（３．４０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後エチルスクシニルクロリド（１．５３ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１４７９４－３１－３）を撹拌しながら０℃で添加した。混合物をゆっくりＲＴまで温め、ＲＴで３時間撹拌し、その後水で３回洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ、勾配）により精製する。
Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₅（Ｍ＝２４５．２７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．０５分（方法Ｍ）
中間体ＸＶＩＩ
エチル１－メチル－３，６－ジオキソピペリジン－２－カルボキシレート

４．０ｍＬの無水ジオキサン中のエチル３－［（２－エトキシ－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル］プロパノエート（ＸＶＩ）０．４０ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）に５６ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）ナトリウムをＲＴで撹拌しながらゆっくり添加し、その後０．２ｍＬの無水ＥｔＯＨをゆっくり添加する。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、ＲＴまで冷却し、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）を添加してｐＨをｐＨ＝７に調節する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体を提供する。
Ｃ₉Ｈ₁₃ＮＯ₄（Ｍ＝１９９．２０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２００［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７５分（方法Ｈ）
中間体ＸＶＩＩＩ
１－メチル－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－２，８－ジオン

５．０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のエチル１－メチル－３，６－ジオキソピペリジン－２－カルボキシレート（ＸＶＩＩ）０．１３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と酢酸ホルムアミジン０．２７ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＭｅＯＨ中のナトリウムメチレートの溶液（２５％ｗｔ）０．６０ｍＬを０℃でゆっくり添加する。その後、反応混合物を４時間還流し、０℃まで冷却し、酢酸で中和し、減圧下で濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）による精製により、所望の生成物を得る。
Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂ （Ｍ＝１７９．１８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８０［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．０８分（方法Ｊ）
中間体ＸＩＸ
４－クロロ－５－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン

アルゴン下の３．０ｍＬのＤＭＦ中の４－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（ＣＡＳ：２００１５－７０－７）０．５０ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）に０．１２ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）水素化ナトリウムを添加し、ＲＴで２０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体を提供する。
Ｃ₇Ｈ₆ＣｌＮ₃ＯＳ（Ｍ＝２１５．６６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２１５［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８０分（方法Ｂ）

中間体ＸＸ
５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４，６－ジオン

０．３４ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の４－クロロ－５－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（ＸＩＸ）を４．０ｍＬギ酸中９０℃で３時間撹拌し、ＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をその後減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ中で撹拌しながら３０分間還流する。ＲＴまでゆっくり冷却した後、生成物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
Ｃ₇Ｈ₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ （Ｍ＝１９７．２２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９８［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．５３分（方法Ｂ）

最終化合物の調製
（実施例１）
実施例１（一般的な手順Ａ）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

７ｍＬのＤＭＦ中の（１Ｒ）－２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール（ＩＩ．１）２１０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）に１５９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）Ｋ₂ＣＯ₃及び１８５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（ＶＩＩ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物を得る。
Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₇Ｏ₄ （Ｍ＝４１７．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４１８ ［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．８１分（方法Ｈ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.33 (s, 3 H), 4.74 - 4.84 (m, 4 H), 5.10 - 5.16 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.92 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 4 H), 8.46 (s, 1 H)

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例１、一般的な手順Ａについて記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

上表に記載の化合物の分析データ：

（実施例１）
実施例１（一般的な手順Ｂ）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

１５ｍｌのＤＭＦ中の３－（｛２－［（２Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（ＩＸ．１）０．７４ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）に０．４３ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）炭酸カリウム及び０．１７ｍｌ（２．７５ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して実施例１を提供する。

以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、実施例１、一般的な手順Ｂについて記載されている手順と類似の手順を用いて、調製する。当業者には理解されるように、これらの類似の実施例は、一般的な反応条件のバリエーションを含み得る。

上表に記載の化合物の分析データ：

分析用ＨＰＬＣ方法
方法Ａ

方法Ｂ

方法Ｃ

方法Ｄ

方法Ｅ

方法Ｆ

方法Ｇ

方法Ｈ

方法Ｉ

方法Ｊ

方法Ｋ

方法Ｌ

方法Ｍ

方法Ｎ

方法Ｏ

方法Ｐ

方法Ｑ

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の化合物。
   

   

   (I)
   （式中、
   Ａは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4－アルキル、Ｏ－Ｃ_1-4－アルキル、Ｃ_1-4－フルオロアルキル、Ｏ－Ｃ_1-4－フルオロアルキル、Ｃ_3-4－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ_3-4－シクロアルキル、Ｃ_3-4－シクロフルオロアルキル、及びＯ－Ｃ_3-4－シクロフルオロアルキルからなる群Ｒ³の１種、２種、又は３種の基で置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル若しくはベンゾフラニルからなる群から選択されるか、
   又は、Ａは
   

   

   からなる群から選択され、
   ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂及びＣＨ₂からなる群から選択され、
   Ｒ¹及びＲ²はＨ、Ｃ_1-4－アルキル、Ｃ_1-4－フルオロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択されるか、
   又はＲ¹及びＲ²はそれらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。）
2. Ａが、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＣＮ、及びＯＣＨ₃からなる群Ｒ³の１種又は２種の基で置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル若しくはベンゾフラニルからなる群から選択されるか、
   又は、Ａが
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ａが、置換されていないか、又は群Ｒ³の１種又は２種の基で置換されている、
   

   

   からなる群から選択されるか、
   又は、Ａが
   

   

   である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ³がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＣＮ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択される、請求項１～３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ａが
   

   

   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. ＥがＯである、請求項１～５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ¹及びＲ²がＨ、ＣＨ₃、及びＦからなる群から独立して選択される、請求項１～６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ¹及びＲ²がＨである、請求項１～６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
9. 

   からなる群から選択される、請求項１～５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
10. 

    

    

    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩。
12. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１種、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
13. 医薬としての使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
14. 炎症性気道疾患又は線維性疾患又は咳嗽の治療又は予防のための、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
15. 特発性肺疾患（ＩＰＦ）又は咳嗽の治療又は予防のための、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。