JP2024512972A - Ｔｒｐａ１阻害剤としてのウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤である特定のウラシル誘導体を提供し、及びその結果ＴＲＰＡ１の阻害により処置可能な疾患の処置に有用である。さらに、同化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の調製工程を提供する。TIFF2024512972000062.tif45150

Description

本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、及びそれ故ＴＲＰＡ１阻害により処置することができる疾患の処置に有用な、所定のウラシル誘導体を提供する。さらに、それを含む医薬組成物及び、前記化合物を調製する方法を提供する。

一過性受容体電位チャンネル（ＴＲＰチャンネル）は、主に多くの哺乳類細胞の種類の細胞膜に位置する電位依存性イオンチャネルの一群である。およそ３０の構造的に関連したＴＲＰチャネルが存在し、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＭＬ、ＴＲＰＮ、ＴＲＰＰ、及びＴＲＰＶの群に分類される。一過性受容体電位アンキリン１としても知られる一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）は、ＴＲＰＡ遺伝子サブファミリーの唯一のメンバーである。構造上、ＴＲＰＡチャネルは複数のＮ末端アンキリンリピートにより特徴付けられ（ヒトＴＲＰＡ１のＮ末端に約１４個）、このことからアンキリンの名称として「Ａ」が付けられている（Ｍｏｎｔｅｌｌ，２００５）。
ＴＲＰＡ１は、皮膚及び肺の両方にある後根及び節状神経節の感覚ニューロンの細胞膜、並びに小腸、結腸、膵臓、骨格筋、心臓、脳、膀胱、及びリンパ球（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／）、並びにヒト肺線維芽細胞に高発現している。

ＴＲＰＡ１は、疼痛、寒さ、及び痒み等の体性感覚モダリティをもたらす環境刺激に対するセンサーとして最もよく知られている。ＴＲＰＡ１はいくつかの反応性親電子刺激（例えば、アリルイソチオシアネート、活性酸素種）、並びに非反応性化合物（例えば、イシリン）により活性化され、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に伴う咳嗽、又はウイルス感染後の咳嗽、又は慢性特発性咳嗽、並びに敏感な患者の咳嗽に関与している（Ｓｏｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ， ２０１５； Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｂｅｌｖｉｓｉ， ２０１１）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、咳嗽により誘発されるＴＧＦ－βの上昇を示す研究（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．， ２００９； Ｆｒｏｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１６； Ｔｓｃｈｕｍｐｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２００２； Ａｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．， ２００８）に基づいて、咳嗽と肺損傷の関連から、咳嗽が多く認められるＩＰＦの処置に有用である。ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染の結果生じる急性肺損傷は、少なくとも部分的に、活性酸素種（ＲＯＳ）を介在する。ＲＯＳはＴＲＰＡ１の直接的な活性化剤である。さらに、辛い料理の摂取を介したＴＲＰＡ１の脱感作は、Ｎｒｆ２経路を調節し、及び酸化ストレスを軽減すると考えられている（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， ２０２０， Ｂｏｕｓｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， ２０２１）。そのため、ＴＲＰＡ１の阻害剤は、Ｃｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２に誘発される肺損傷の処置の可能性を有する。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、タバコ煙抽出物（ＣＳＥ）酸化ストレス、炎症性メディエーターの放出、及び抗酸化遺伝子発現の下方制御等の咳嗽誘因により引き起こされるカルシウムシグナル伝達を阻害する（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１９）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）、接触性皮膚炎（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）、乾癬に関連する痒み（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）、及びＩＬ－３１依存的な痒み（Ｃｅｖｉｋｂａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）の研究において有効である。ヒトＴＲＰＡ１機能獲得は、家族性エピソード性疼痛症候群と関連している（Ｋｒｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、片頭痛関連異痛症の行動モデルにおいて有効であった（Ｅｄｅｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。ＴＲＰＡ１は、健常歯を支配する三叉神経節でのＴＲＰＡ１発現と比較して、損傷歯を支配する三叉神経節で選択的に増加する（Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。イソフルランを含むいくつかの麻酔薬はＴＲＰＡ１アゴニストであることが知られており（Ｍａｔｔａ ｅｔ ａｌ．， ２００８）、術後疼痛緩和のためのＴＲＰＡ１阻害剤の理論的根拠を与える。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウス及び野生型マウスをＴＲＰＡ１アンタゴニストで処置したところ、抗不安様及び抗鬱様の表現型を示した（ｄｅ Ｍｏｕｒａ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、ＡＭＰＫ及びＴＲＰＡ１の間の逆調節の機構的関係性を示す研究に基づいて、糖尿病性神経障害の処置において有益であることが期待される（Ｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０１８； Ｋｏｉｖｉｓｔｏ ａｎｄ Ｐｅｒｔｏｖａａｒａ， ２０１３； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して、より小さな心筋梗塞の大きさを示す（Ｃｏｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１９）。ＴＲＰＡ１のノックアウト及び薬理学的介入により、マウスのＴＮＢＳ誘発性大腸炎が阻害された（Ｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。マウス脳虚血モデルにおいて、ＴＲＰＡ１ノックアウト及びＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ミエリン損傷を軽減する（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。尿酸一ナトリウムマウス痛風モデルにおいて、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスでは尿酸塩結晶及び関節炎が軽減する（Ｍｏｉｌａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。ラットのＴＲＰＡ１欠損は、ラット急性痛風発作モデルにおいて、関節炎症及び痛覚過敏症を改善した（Ｔｒｅｖｉｓａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。ＴＲＰＡ１の活性化は、変形性関節症軟骨細胞において炎症反応を誘発する（Ｎｕｍｍｅｎｍａａ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。ＴＲＰＡ１の阻害及び遺伝子欠損は、変形性関節症のマウス軟骨細胞及びマウス軟骨において炎症性メディエーターを減少させる（Ｎｕｍｍｅｎｍａａ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。最後に、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、ＭＩＡ誘発性膝膨張モデルにおいて、変形性関節症肢の体重負荷に改善を示した（Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。ＴＲＰＡ１は、膀胱出口部閉塞症のラット（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．， ２００７）及び患者（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．， ２００８）の膀胱上皮で発現が異なる。ＴＲＰＡ１受容体の調節は、ラット脊髄損傷モデルにおいて膀胱過活動を減衰させ（Ａｎｄｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの髄腔内投与は、反射排尿亢進ラットのシクロホスファミド誘発性膀胱炎を軽減する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。

従って、強力なＴＲＰＡ１阻害剤を提供することが望ましい。
様々な構造クラスのＴＲＰＡ１阻害剤がＳ．Ｓｋｅｒｒａｔｔ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１７， Ｖｏｌｕｍｅ ５６， ８１－１１５及びＤ． Ｐｒｅｔｉ， Ｇ． Ｓａｐｏｎａｒｏ， Ａ． Ｓｚａｌｌａｓｉ， Ｐｈａｒｍ． Ｐａｔ． Ａｎａｌ． （２０１５） ４ （２）， ７５－９４及びＨ．Ｃｈｅｎ， Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｋｙｒｉｎ １ （ＴＲＰＡ１）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ （２０１５－２０１９）， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．， ２０２０に概説されている。
ＷＯ２０１７／０６０４８８は、ＴＲＰＡ１のアンタゴニストである、一般構造式
を有する化合物を開示している。
その中の実施例５３、７２、７３、８６及び９０のＴＲＰＡ１活性は開示されており、カルシウム流動アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。

Ｌ． Ｓｃｈｅｎｋｅｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６， ５９， ２７９４－２８０９は、一般構造式

の化合物を含む、キナゾリノンベースＴＲＰＡ１アンタゴニストを開示し、ＲがＯＨである化合物３１はＦＬＩＰＲアッセイにおいてＩＣ₅₀５８ｎＭの拮抗的なＴＲＰＡ１活性を有し、ヒト肝ミクロソームにおいて＜１４μＬ／分／ｋｇの固有クリアランスを有するものとして開示される。

本発明は、ＴＲＰＡ１の阻害により処置することができる状態及び／又は疾患の処置のための薬剤としての使用を可能とする、適切な薬理学的及び薬物動態学的な特性を有する、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤である新規のウラシル誘導体を開示する。
本発明の化合物は、薬効の向上、高代謝及び／又は化学安定性、高選択性、安全性及び耐容性、溶解性の向上、膜透過性の向上、所望の血漿タンパク結合、生物学的利用能の向上、適切な薬物動態学的特性、及び安定な塩を形成する可能性等の、様々な利点を提供することができる。

発明の化合物
本発明はＴＲＰＡ１の驚くほど強力な阻害剤であり（アッセイＡ）、
－ ヒト肝ミクロソームでの安定性の向上（アッセイＢ）
－ ヒト肝細胞での安定性の向上（アッセイＣ）
によってさらに特徴付けられるウラシル誘導体を提供する。
本発明の化合物は、ＷＯ２０１７／０６０４８８の実施例５３、７２、７３、８６及び９０、並びにＬ． Ｓｃｈｅｎｋｅｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１６， ５９， ２７９４－２８０９の例３１とは、それらが置換されたウラシルコア並びに第二級脂肪族アルコールに近接する置換基を含むという点で、構造的に異なる。これらの構造的な違いは予想外にも、（ｉ）ＴＲＰＡ１の阻害、（ｉｉ）ヒト肝ミクロソームでの安定性、及び（ｉｉｉ）ヒト肝細胞での安定性、という好都合の組合せをもたらす。
ヒト肝ミクロソームでの安定性とは、好都合な薬物動態学的特性をもつ薬物の選択及び／又は設計の状況において、最初のスクリーニングステップとしての、化合物の生体内変換に対する感受性を指す。多くの薬物にとっての代謝の主要な部位は肝臓である。ヒト肝ミクロソームはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含んでおり、従って、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物代謝第Ｉ相研究のモデル系を務める。ヒト肝ミクロソームでの安定性の向上は、生物学的利用能の増加及び十分な半減期を含む、いくつかの利点と関連しており、患者への投与量及び投与回数をより少なくすることを可能とすることができる。このように、ヒト肝ミクロソームでの安定性の向上は、薬物として使用される化合物にとっての好都合な特徴である。従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１を阻害することができることに加えて、好都合なｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを有し、これによりヒトにおける所望の作用時間を有することが期待される。

ヒト肝細胞での安定性とは、好都合な薬物動態学的特性をもつ薬物の選択及び／又は設計の状況において、化合物の生体内変換に対する感受性を指す。多くの薬物にとっての代謝の主要な部位は肝臓である。ヒト肝細胞はシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）及び他の薬物代謝酵素を含んでおり、従って、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物代謝研究のモデル系を務める。（重要なことに、肝ミクロソームアッセイとは対照的に、肝細胞アッセイは第ＩＩ相生体内変換並びに肝臓特異的トランスポーター媒介プロセスもカバーしており、従って薬物代謝研究のより完全な系を務める）。ヒト肝細胞での安定性の向上は、生物学的利用能の増加及び十分な半減期を含む、いくつかの利点と関連しており、患者への投与量及び投与回数をより少なくすることを可能とすることができる。このように、ヒト肝細胞での安定性の向上は、薬物として使用される化合物にとって好都合な特徴である。

本発明は、式（Ｉ）に従う新規化合物

（Ｉ）
（式中、
Ａは、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルからなる群より選択され、及びＡは無置換であるか、又はハロゲン及びＣ_1-4－アルキルからなる１又は２種の基Ｒ¹で置換される）を提供する。

本発明の別の実施形態は、Ａが、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルからなる群より選択され、及びＡは無置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｉ及びＣＨ₃からなる１又は２種の基Ｒ¹で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ａが、フェニル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルからなる群より選択され、及びＡは無置換であるか、又はハロゲン及びＣ_1-4－アルキルからなる１又は２種の基Ｒ¹で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ａが、フェニル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルからなる群より選択され、及びＡは無置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｉ及びＣＨ₃からなる１又は２種の基Ｒ¹で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Ａが、

からなる群より選択され、及びＡは無置換であるか、又は１又は２種の基Ｒ¹で置換されており、及びＲ¹は先の実施形態のいずれかに定義される通りである、式（Ｉ）の化合物に関する。

好ましいのは、

及び

からなる群より選択される、式（Ｉ）に従う化合物である。

使用される用語及び定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者によって与えられるであろう意味を与えられるべきである。ただし、本明細書で使用する場合、反対に規定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下に定義する基、ラジカル、又は部分では、炭素原子の数は基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ_1-6－アルキルは１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般にＨＯ、Ｈ₂Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）₂Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃ等の基では、当業者は基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を知ることができる。２つ以上のサブグループを含む組合された基の場合、最後に記載されるサブグループがラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ_1-3－アルキル」は、Ｃ_1-3－アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ_1-3－アルキル基は置換基が結合しているコア又は基に結合している。

本発明の化合物が化学名及び化学式で表記されている場合、矛盾がある場合は化学式が優先されるものとする。アスタリスクは、定義されたコア分子に接続されている結合を示すために、サブ式で使用することができる。
置換基の原子の番号付けは、置換基が結合しているコア又は基の最も近接している原子から開始する。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は以下の置換基：

（式中、カルボキシ基はプロピル基の３位の炭素原子に結合している）を表す。用語「１－メチルプロピル－」、「２，２－ジメチルプロピル－」又は「シクロプロピルメチル－」基は以下の基：

を表す。

アスタリスクは、定義されたコア分子に接続されている結合を示すために、サブ式で使用することができる。
用語「Ｃ_1-n－アルキル」は、ｎが２、３、４、又は５より選択される整数であるとき、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環状、飽和、分岐、又は直鎖の炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ_1-5－アルキルは、ラジカルＨ₃Ｃ－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃）－、及びＨ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－を包含する。
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基（飽和又は不飽和）に用語「フルオロ」が付け加えられたものは、例えば、１又は複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル又はシクロアルキル基を意味する。例として、次のものを包含するが、これらに限定されない：Ｈ₂ＦＣ－、ＨＦ₂Ｃ－及びＦ₃Ｃ－。

用語フェニルは以下の環

のラジカルを指す。
用語チオフェニルは以下の環

のラジカルを指す。
用語ベンゾフラニルは以下の環

のラジカルを指す。
用語ベンゾチオフェニルは以下の環

のラジカルを指す。
用語ウラシルは以下のコア

のラジカルを指す。

本明細書で使用される限り、用語「置換された」は、指定された原子上の任意の１又は複数の水素が、示された群からの選択物で置き換えられることを意味し、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定な化合物が得られることを条件とする。
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式又は名称は、互換異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、及びそのラセミ体、並びに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びに、その薬学的に許容される塩を含む塩及び例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとし、溶媒和物の例としては、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物が挙げられる。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に既知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料の使用によって、及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。光学活性体を調製する方法は当技術分野で知られており、例えばラセミ体の分割によって、又は、例えば光学活性出発材料から出発する合成によって、及び／又はキラル試薬を使用することによって調製される。

本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成を経て、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフィーによる分離又は結晶化によって）によって分離することができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製及びその後の分離によって、並びに／又はキラル出発材料、キラル触媒又はキラル補助剤等のキラル試薬の使用によって、調製することも可能である。
さらに、対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法は当業者に知られており、例えば、キラル固定相上での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィーによる分離によって；又は適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性酸又は塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出によって；又は対応するラセミ化合物の光学活性キラル補助試薬での誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって；又はラセミ体の動力学的分割（例えば、酵素的分割）によって；適切な条件下でエナンチオ異性晶の集合体からのエナンチオ選択的な結晶化によって；又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）結晶化によって行う。

表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに使用に適し、及び合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基と共に塩又は複合体を形成する、開示された化合物の誘導体を指す。
塩基性部位を含有する親化合物と共に薬学的に許容される塩を形成する酸の例としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸等の鉱酸又は有機酸等が含まれる。
酸性部位を含有する親化合物と共に薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例としては、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｌ－アルギニン、２，２‘－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン等が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部位を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することが可能である。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤又はその混合物中で、十分量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な上記以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。

生物学的アッセイ
ＴＲＰＡ１活性の評価
アッセイＡ：ＴＲＰＡ１アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＴＲＰＡ１細胞アッセイを使用して実証することができる。

方法：
化合物の有効性及び効力の試験系として、ヒトＴＲＰＡ１イオンチャネルを過剰発現させたヒトＨＥＫ２９３細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＸ－００４－ＰＣＬ）を使用する。化合物の活性は、ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＡＩＴＣ（アリルイソチオシアネート）アゴニズムによって誘導される細胞内カルシウム濃度に対する化合物の影響を測定することによって決定する。
細胞培養：
細胞は、クライオ－バイアル中の凍結細胞として入手し、使用時まで－１５０°Ｃで保存する。
細胞を、培養培地中（１０％ＦＣＳ及び０．４ｍｇ／ＭＬのジェネティシンを含むＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で増殖させる。密度が９０％コンフルエンスを超えないことが重要である。継代培養のために、ヴェルセンにより細胞をフラスコから剥離する。アッセイの前日に細胞を剥離し、培地（１０％ＦＣＳを含むＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で２回洗浄し、２００００個の細胞を２０μｌ／ウェルでＣｏｒｎｉｎｇ製ポリＤ－リジンでバイオコートされた３８４ウェルプレート（黒色、透明底、カタログ番号３５６６９７）に接種する。プレートは、アッセイで使用する前に、３７°Ｃ／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。

化合物調製
試験化合物は、１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解し、最初のステップでＤＭＳＯ中５ｍＭの濃度に希釈し、その後１００％ＤＭＳＯで連続希釈ステップを行う。希釈倍率及び希釈段階数は、ニーズに応じて変更することができる。典型的には、１：５希釈で８種類の濃度を調製し、さらに物質の中間希釈（１：２０）をＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１×ＨＥＰＥＳ、Ｇｉｂｃｏ製、カタログ番号１４０６５、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＳＩＧＭＡ製、カタログ番号８３２６４、０．１％ＢＳＡ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、カタログ番号１１９２６、ｐＨ７．４）で実施する。
ＦＬＩＰＲアッセイ：
アッセイの日に、細胞をアッセイバッファーで３回洗浄し、洗浄後、緩衝液２０μＬをウェル中に残す。Ｃａ６キット（カタログ番号Ｒ８１９１、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）のＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中のローディング緩衝液１０μＬを細胞に添加し、プレートに蓋をして３７°Ｃ／５％ＣＯ２で１２０分間インキュベートする。中間希釈プレートからＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／５％ＤＭＳＯ中の化合物又は対照１０μＬをウェルに注意深く添加する。発光（カルシウムの流入又は放出を示す）をＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ装置で１０分間読み取り、化合物による効果（例えば、アゴニズム）をモニターする。最後に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／０．０５％ＤＭＳＯ（最終濃度１０μＭ）に溶解した５０μＭのアゴニストＡＩＴＣを１０μＬウェルに添加し、その後追加の読み取りをＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ装置で１０分間行う。ＩＣ５０／％阻害の算出のためにＡＩＴＣ添加後のシグナル曲線下面積（ＡＵＣ）を使用する。
データ評価及び算出：
各アッセイのマイクロタイタープレートには、ＡＩＴＣによって誘導される発光の対照として、化合物の代わりにビヒクル（１％ＤＭＳＯ）対照を用いたウェル（１００％ＣＴＬ；高対照）及び、発光の非特異的変化の対照として、ＡＩＴＣ無しのビヒクル対照を用いたウェル（０％ＣＴＬ；低対照）が含有される。
データの分析は、個々のウェルのシグナル曲線下面積を算出することで行う。この値に基づいて、ＭｅｇａＬａｂソフトウェア（自社開発）を使用して、各物質濃度の測定値に対する％値を算出する（（ＡＵＣ（試料）－ＡＵＣ（低））^*１００／（ＡＵＣ（高）－ＡＵＣ（低））。ＩＣ５０値はＭｅｇａＬａｂソフトウェアを使用して％対照値より算出する。算出：［ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０ Ｍ；ｂ＝ヒル係数；ｙ＝％対照

ミクロソームのクリアランスの評価
アッセイＢ：ミクロソームのクリアランス：
プールした肝ミクロソームを用いて、３７°Ｃで試験化合物の代謝分解をアッセイする。各時点で１００μＬの最終インキュベーション体積には、ＲＴでｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）及び最終濃度１μＭの試験化合物が含有される。
３７°Ｃの短時間のプレインキュベーション後、ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加して反応を開始し、異なる時点（０、５、１５、３０、６０分）でアリコートを溶媒に移して終了する。さらに、ＮＡＤＰＨ無しのインキュベーションでは、ＮＡＤＰＨ非依存性分解がモニターされ、最終の時点で終了される。ＮＡＤＰＨに依存しないインキュベーション後の試験化合物の残存率［％］は、パラメーターｃ（対照）に反映される（代謝安定性）。クエンチしたインキュベーション物は、遠心分離（１００００ｇ、５分）によりペレット化する。
上清のアリコートを、親化合物の量について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりアッセイする。半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾きにより決定する。

固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮して算出される。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］＝（Ｌｎ２／（半減期［分］^*タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））^*１０００
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］×ＭＰＰＧＬ［ｍｇタンパク質／ｇ肝臓］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実性（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）、ヒト：細胞１２０×１０ｅ６個／ｇ肝臓
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）

肝細胞クリアランスの評価
アッセイＣ：肝細胞クリアランス
試験化合物の代謝分解は、肝細胞懸濁液でアッセイする。肝細胞（凍結保存）は、５％の種血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（３．５μｇグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍＬ及び３．７５ｍｇ／５００ｍＬハイドロコルチゾンで補充）中でインキュベートする。
インキュベーター（３７°Ｃ、１０％ＣＯ２）で３０分間プレインキュベーションした後、５μｌの試験化合物溶液（８０μＭ；２ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を培地で１：２５に希釈）を３９５μｌの肝細胞懸濁液（細胞密度は種によってＭｉｏ細胞０．２５～５個／ｍＬの範囲、典型的にはＭｉｏ細胞１個／ｍＬ；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）に添加する。

細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、０、０．５、１、２、４、及び６時間後に試料（２５μｌ）を採取する。試料をアセトニトリルに移し、遠心分離（５分）によりペレット化する。上清を新しい９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁する。
親化合物の減少をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析する。
ＣＬｉｎｔは以下のように算出される：ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋クラスト／ｋ）×１０００／６０。Ｃ０：インキュベーションの初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生細胞の細胞密度［細胞１０ｅ６個／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×時間］、クラスト：最後のデータ点の濃度［μＭ］、ｋ：親化合物の減少の回帰線の傾き［時間－１］。

算出されたｉｎ ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランスは、肝モデル（ｗｅｌｌ ｓｔｉｒｒｅｄモデル）を用いることで、ｉｎ ｖｉｖｏ肝固有クリアランスにスケールアップし、肝ｉｎ ｖｉｖｏ血流クリアランス（ＣＬ）の予測に使用することが可能である。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０ｅ６細胞］×肝細胞充実性［細胞１０ｅ６個／ｇ肝臓］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実性、ヒト：細胞１２０×１０ｅ６個／ｇ肝臓
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）

透過性の評価
Ｃａｃｏ－２細胞（細胞１－２×１０⁵個／面積１ｃｍ²）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、細孔径０．４μｍ）に接種し、１０～２５日培養（ＤＭＥＭ）する。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１－２０ｍＭ原液）に溶解する。原液はＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄×７Ｈ₂Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ グルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で希釈し、輸送溶液（０．１－３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。Ａ－Ｂ又はＢ－Ａ透過性（３フィルターの繰り返し）をそれぞれ測定するため、輸送溶液（ＴＬ）を頂点又は基底外側のドナー側面に塗布する。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション測定による濃度測定のために、試料を、実験の開始点及び終点でドナーより、及び同様に最大２時間の様々な時間間隔でレシーバー側より集める。サンプリングしたレシーバー体積は、未使用のレシーバー溶液と交換する。

血漿タンパク結合の評価
試験化合物の血漿タンパク質へのｉｎ ｖｉｔｒｏでのおよその分別結合を決定するため、この平行透析（ＥＤ）技術を用いる。Ｄｉａｎｏｒｍ Ｔｅｆｌｏｎ透析セル（０．２マイクロ）を用いる。各セルはドナー及びアクセプターチャンバーからなり、それらは５ｋＤａ分子量カットオフの極薄半透膜により分離される。各試験化合物用の原液は、１ｍＭのＤＭＳＯで調製し、最終濃度１．０μＭに希釈する。その後の透析溶液は、雄及び雌ドナー由来のプールしたヒト又はラット血漿（ＮａＥＤＴＡと共に）中で調製する。透析緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）２００μＬのアリコートを緩衝液チャンバーに分配する。試験化合物の透析溶液２００μＬのアリコートを血漿チャンバーに分配する。回転下３７°Ｃで２時間インキュベーションを行う。
透析時間の終点で、透析液を反応チューブに移す。緩衝液分画用のチューブは０．２ｍＬのＡＣＮ／水（８０／２０）を含む。血漿透析液２５μＬのアリコートをディープウェルプレートに移し、２５μＬ ＡＣＮ／水（８０／２０）、２５μＬバッファー、２５μＬ校正溶液及び２５μＬ内部標準溶液と混合する。２００μＬのＡＣＮを加えることでタンパク質の沈殿を行う。緩衝透析液５０μＬのアリコートをディープウェルプレートに移し、２５μＬブランク血漿、２５μＬ内部標準溶液及び２００μＬ ＡＣＮと混合する。試料をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置で測定し、Ａｎａｌｙｓｔ－Ｓｏｆｔｗａｒｅで評価する。結合率を次の式で計算する：％結合＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿３０濃度）×１００。

溶解度の評価
適切な体積の選択された水性培地（典型的には０．２５－１．５ｍｌの範囲）を、既知量の固体原薬（典型的には０．５－５．０ｍｇの範囲）を含む各ウェルに加えることで、ウェルプレート（構成はロボットに依存する）で飽和溶液を調製する。ウェルを、所定の時間（典型的には２－２４時間の範囲）振動又は攪拌し、その後適切なフィルター膜（典型的には細孔径０．４５μｍのＰＴＦＥ－フィルター）を用いて濾過する。最初の数滴の濾液を捨てることでフィルター吸収を避ける。溶解した原薬の量は、ＵＶ分光法により決定する。さらに、飽和水溶液のｐＨは、ガラス電極ｐＨメーターを用いて測定する。

薬物動態学的特性の評価
試験化合物を、各々の試験生物種に静脈内又は経口のいずれかで投与する。試験化合物を導入後のいくつかの時点で血液試料を採取し、抗凝固処理し、遠心分離する。
分析対象物－投与された化合物及び／又は代謝産物－の濃度は、血漿試料中で数値化する。ＰＫパラメーターはノンコンパートメント法を用いて計算する。ＡＵＣ及びＣｍａｘは用量１μｍоｌ／ｋｇに標準化する。

ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト肝細胞における代謝の評価
ヒト初代肝細胞懸濁液を使用して試験化合物の代謝経路を調査する。凍結保存からの回復後、ヒト肝細胞は、５％のヒト血清を含有し、３．５μｇグルカゴン／５００ｍｌ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍｌ及び３．７５ｍｇ／５００ｍｌハイドロコルチゾンで補充したダルベッコ改変イーグル培地中でインキュベートする。
細胞培養インキュベーター（３７°Ｃ、１０％ＣＯ₂）で３０分間プレインキュベーションした後、最終細胞密度 細胞１．０^*１０⁶～４．０^*１０⁶個／ｍｌ（初代ヒト肝細胞で観察される化合物の代謝回転率による）、最終試験化合物濃度１０μＭ、及び最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％を得るために、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液中に混合する。
細胞を水平シェーカー上の細胞培養インキュベーターで６時間インキュベートし、代謝回転率に応じて、０、０．５、１、２、４、又は６時間後にインキュベーションから試料を取り出す。試料をアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化する。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計による生物分析の前に再懸濁し、推定代謝物の同定を行う。
構造は、Ｆｏｕｒｉｅｒ－Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ－ＭＳⁿデータに基づき、暫定的に割り当てる。代謝産物は、≧４％の閾値で、ヒト肝細胞インキュベーション中の親の割合として報告する。

治療方法
本発明は一般式１の化合物を対象とするものであって、この化合物はＴＲＰＡ１活性と関連する又はこれにより調節される疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置に有用であり、例えばこれには線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患、並びに鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患、並びに疼痛及び神経学的障害等の処置及び／又は予防が含まれるが、これらに限定されない。前記障害、疾患及び愁訴としては、咳嗽、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患及び他の線維性、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化等の炎症性及び免疫調調節障害、並びに疼痛及び急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛及び鬱病等の神経性障害及び膀胱障害等が含まれる。

一般式１の化合物は、以下の予防及び／又は処置に有用である：
（１）慢性特発性咳嗽又は慢性難治性咳嗽、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後及び特発性肺線維症、並びにその他の肺間質性疾患に伴う咳嗽等の咳嗽。
（２）膠原病に伴う肺炎又は間質性肺炎等の肺線維性疾患。膠原病の例としては、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症、リウマチ性関節炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、例えば肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、落屑性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎等の特発性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質性線維弾性症、例えばアスベスト症、珪肺症、鉱夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、鳩飼育者肺（鳥）等の職業的曝露による間質性肺炎、又は金属粉若しくはマイコバクテリア等の職業的な空中を浮遊する他の引き金による間質性肺炎、又は放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフライトン若しくは化学療法等の処置の結果としての間質性肺炎等の原因が明らかな間質性肺炎、又は例えば多発性血管炎を伴う肉芽腫症等の肉芽腫性疾患、チャーグ・ストラウス症候群、サルコイドーシス、過敏性肺炎、又は例えば誤嚥、有毒なガス、蒸気の吸入等の異なる原因によって引き起こされる間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法によって引き起こされる気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺炎、ベック類肉腫（Ｍ． ｂｏｅｃｋ ｏｒ ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、肉芽腫症、嚢胞性線維症又は膵線維症、アルファ－１－抗トリプシン欠乏症、Ｃｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染の結果による急性肺損傷又はＣｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染に続発する肺線維症等である。
（３）肝架橋線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈硬化、関節線維性癒着、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身線維症、後腹膜線維症、癒着性関節炎等の他の線維性疾患。
（４）例えば、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、過敏性気道、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸促拍症候群、気管支及び肺の浮腫、気管支炎又は肺臓炎、好酸球性セルライト（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息等の炎症性、自己免疫性又はアレルギー性疾患及び状態；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳嗽、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染されたトリプトファン摂取による好酸球増加多筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重力筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫性及び薬物誘導性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児Ｒｈ病（Ｒｈ ｄｉｓｅａｓｅ）、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ病）、セリアック病、自己免疫性心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片宿主病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植時）；クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞性乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹等の炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚及び過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器に白血球の浸潤を伴うがん；加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎、眼障害、前眼部障害、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭状結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、グリオーシス、環状肉芽腫、バセドウ眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ぶどう膜炎、急性痛風発作、痛風又は変形性眼関節炎等の眼科疾患。
（５）慢性特発性疼痛症候群、神経障害性疼痛、知覚異常、アロディニア、片頭痛、歯痛、及び術後疼痛等の疼痛。
（６）鬱病、不安神経症、糖尿病性神経障害及び膀胱出口部閉塞症、過活動膀胱、膀胱炎等の膀胱障害；心筋再灌流障害又は脳虚血障害。

従って、本発明は、医薬としての使用のための一般式１の化合物に関する。
さらに、本発明は、ＴＲＰＡ１活性と関連する又はこれにより調節される疾患及び／又は状態の処置及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患、疼痛及び神経学的障害の処置及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。前記障害、疾患及び愁訴としては、咳嗽、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、及び他の線維性、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びにリウマチ性及びアテローム性動脈硬化等の炎症性及び免疫調調節障害、並びに急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛及び鬱病等の疼痛及び神経性障害並びに膀胱障害等が含まれる。

さらに、本発明は、以下の処置及び／又は予防のための一般式１の化合物の使用に関する。
（１）慢性特発性咳嗽又は慢性難治性咳嗽、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後及び特発性肺線維症及びその他の肺間質性疾患に伴う咳嗽等の咳嗽。
（２）膠原病に伴う肺炎又は間質性肺炎等の肺線維性疾患。膠原病の例としては、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症、リウマチ性関節炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、例えば肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、落屑性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎等の特発性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質性線維弾性症、例えばアスベスト症、珪肺症、鉱夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、鳩飼育者肺（鳥）等の職業的曝露による間質性肺炎、又は金属粉若しくはマイコバクテリア等の職業的な空中を浮遊する他の引き金による間質性肺炎、又は放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフライトン若しくは化学療法等の処置の結果としての間質性肺炎等の原因が明らかな間質性肺炎、又は例えば多発性血管炎を伴う肉芽腫症等の肉芽腫性疾患、チャーグ・ストラウス症候群、サルコイドーシス、過敏性肺炎、又は例えば誤嚥、有毒なガス、蒸気の吸入等の異なる原因によって引き起こされる間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法によって引き起こされる気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺炎、ベック類肉腫（Ｍ． ｂｏｅｃｋ ｏｒ ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、肉芽腫症、嚢胞性線維症又は膵線維症、アルファ－１－抗トリプシン欠乏症、Ｃｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染の結果による急性肺損傷又はＣｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染に続発する肺線維症等である。
（３）肝架橋線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈硬化、関節線維性癒着、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身線維症、後腹膜線維症、癒着性関節炎等の他の線維性疾患。
（４）例えば、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、過敏性気道、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸促拍症候群、気管支及び肺の浮腫、気管支炎又は肺臓炎、好酸球性セルライト（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息等の炎症性、自己免疫性又はアレルギー性疾患及び状態；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳嗽、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染されたトリプトファン摂取による好酸球増加多筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重力筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫性及び薬物誘導性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児Ｒｈ病（Ｒｈ ｄｉｓｅａｓｅ）、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ病）、セリアック病、自己免疫性心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片宿主病を含む移植片拒絶反応（例えば、移植時）；クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞性乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹等の炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚及び過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器に白血球の浸潤を伴うがん；加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季角結膜炎、眼障害、前眼部障害、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭状結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、グリオーシス、環状肉芽腫、バセドウ眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ぶどう膜炎、急性痛風発作、痛風又は変形性眼関節炎等の眼科疾患。
（５）慢性特発性疼痛症候群、神経障害性疼痛、知覚異常、アロディニア、片頭痛、歯痛、及び術後疼痛等の疼痛。
（６）鬱病、不安神経症、糖尿病性神経障害及び膀胱出口部閉塞症、過活動膀胱、膀胱炎等の膀胱障害；心筋再灌流障害又は脳虚血障害。

さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の処置及び／又は予防に使用するための一般式１の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の処置及び／又は予防のための医薬の調製のための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の処置又は予防のための方法であって、一般式１の化合物の有効量のヒトへの投与を含む方法に関する。

組合せ療法
本発明の化合物は、さらに、１種又は複数、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、関節の又は鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患、又は例えば咳嗽等の状態、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、並びにリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化等の自己免疫疾患に関連する、本明細書で前述した疾患又は状態の処置において有用な治療剤、又は、眼科疾患、疼痛及び鬱病の処置に有用な治療剤の群より選択される。
このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば、記載された適応症の１種に関して１種又は複数の活性物質の治療効果を増強するもの、及び／又は１種又は複数の活性物質の投与量を減少させることを可能にするものが含まれる。
従って、本発明の化合物は、抗線維化剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤、鎮痛剤、抗痙攣剤、抗不安剤、鎮静剤、骨格筋弛緩剤又は抗鬱剤からなる群より選択される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい。

抗線維化剤としては、例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ロフルミラスト等のホスホジエステラーゼ－ＩＶ（ＰＤＥ４）阻害剤、ＧＰＬＧ－１６９０又はＢＢＴ－８７７等のオートタキシン阻害剤；パムレブルマブ等の結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遮断抗体；ラナルマブ（Ｌａｎａｌｕｍａｂ）等のＢ細胞活性化因子受容体（ＢＡＦＦ－Ｒ）遮断抗体；ＢＧ－０００１１／ＳＴＸ－１００等のアルファ－Ｖ／ベータ－６遮断阻害剤、ＰＲＭ－１５１等の組換えペントラキシン－２（ＰＴＸ－２）；ＣＣ－９０００１等のｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；ＴＤ－１３９等のガレクチン－３阻害剤；ＧＬＰＧ－１２０５等のＧタンパク質共役型受容体８４（ＧＰＲ８４）阻害剤；ＰＢＩ－４０５０等のＧタンパク質共役型受容体８４／Ｇタンパク質共役型受容体４０二重阻害剤；ＫＤ－０２５等のＲｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤；ＢＭＳ－９８６２６３／ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１等の熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）低分子干渉ＲＮＡ；ＳＭ－０４６４６等のＷｎｔ経路阻害剤；チペルカスト（Ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）等のＬＤ４／ＰＤＥ３／４阻害剤；ＡＴＹＲ－１９２３等のヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素（ＨＡＲＳ）の組換え免疫調節ドメイン；ＺＬ－２１０２／ＳＡＲ－１９１８０１等のプロスタグランジン合成酵素阻害剤；１５－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ、例えばＤＳ－１０２）；ＰＡＴ－１２５１、ＰＸＳ－５３８２／ＰＸＳ－５３３８等のリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤；ＨＥＣ－６８４９８等のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ラパマイシンの哺乳類標的物（ｍＴＯＲ）二重阻害剤；ＢＬＤ－２６６０等のカルパイン阻害剤；ＭＧ－Ｓ－２５２５等のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１９）阻害剤；ＯＡＴＤ－０１等のキチナーゼ阻害剤；ＭＭＩ－０１００等のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２）阻害剤；ＴＲＫ２５０／ＢＮＣ－１０２１等のトランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦ－ベータ１）低分子干渉ＲＮＡ；又はＢＭＳ－９８６２７８等のリゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト等がある。

鎮咳剤としては、例えば、ゲーファピキサンド、Ｓ－６００９１８、ＢＡＹ－１８１７０８０又はＢＬＵ－５９３７等のプリン受容体３（Ｐ２Ｘ３）受容体アンタゴニスト；オルベピタント、アプレピタント等のニューロキニン１（ＮＫ－１）受容体アンタゴニスト；ＡＴＡ－１０１／ブラダニクリン等のニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニット刺激剤；コデイン、ガバペンチン、プレガブリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）又はアジスロマイシン等がある。
抗炎症剤としては、例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン等のコルチコステロイド；セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ又はルミラコキシブ等のシクロ－オキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ２）阻害剤；プロスタグランジンＥ２アンタゴニスト；ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；モンテルカスト等のロイコトリエンＤ４アンタゴニスト；５－リポキシゲナーゼ阻害剤；又はアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン若しくはインドメタシン等の他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）等がある。

抗アトピー性皮膚炎剤としては、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、巫女フェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ＩＬ－４／ＩＬ－１３（例えば、デュピルマブ（ｄｕｐｉｌａｍａｂ））、ＩＬ－１３（例えばレブリキズマブ、トラロキヌマブ）及びＩＬ－３１（ネモリズマブ）に対する中和抗体等がある。
鎮痛剤としては、例えば、モルヒネ、オキシモルヒネ、レボパノール、オキシコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン
、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン等のオピオイド型；又はアセトフェナミン等の非オピオイド型等がある。

抗鬱剤としては、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプリチン等の三環系抗鬱剤；フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム等の選択的セロトニン再取込み阻害剤抗鬱剤（ＳＳＲＩ）；マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、ビロキサジン等のノルエピネフリン再取込み阻害剤抗鬱剤（ＳＮＲＩ）；デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、レボミルナシプラン等のデュアルセロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤抗鬱剤（ＳＮＲＩ）；トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチン、ビラゾドン、ブプロピオン等の非定型抗鬱剤；又はトラニルシプロミン、フェネルジン、若しくはイソカルボキサジド等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤抗鬱剤（ＭＡＯＩ）等がある。
抗不安剤としては、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム又はトフィゾパム等のベンゾジアゼピン；又はエスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、又はゾピクロン等の非ベンゾジアゼピン催眠剤；又は例えばメプロバメート、カリソプロドール、チバメート、又はロルバメート等のカルバメート；又はヒドロキシジン、クロルフェニラミン若しくはジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤等がある。
鎮痛剤としては、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、又はチオペンタール等のバルビツール系鎮静剤；又はグルテチミド、メプロバメート、メタカロン若しくはジクロアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）等の非バルビツール系鎮静剤等がある。
骨格筋弛緩剤としては、例えば、バクロフェン、メプロバメート、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、クロルゾキサゾン、又はオルフェナドリン等がある。

他の適切な組合せパートナーは、ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；オンダンセトロン等の５－ＨＴ－３アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト；メキシレチン又はフェニトイン等の抗不整脈薬；又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。
さらに適切な組合せパートナーは、失禁薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、ソリフェナシン、又はトロスピウム等の抗コリン剤；又はミラベグロン等の膀胱筋弛緩剤；又はタムスロシン、アルフゾシン、シロドシン、ドキサゾシン若しくはテラゾシン等のアルファ受容体遮断剤である。
上記の組合せパターンの投与量は、通常、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までとする。
従って、別の態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１によって影響を受け得るか、又は媒介される疾患又は状態、特に本明細書で前述した及び後述した疾患又は状態の処置のための、本明細書で前述した及び後述した１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明の化合物の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、患者におけるＴＲＰＡ１の阻害によって影響を受け得る疾患又は状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量の１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
さらなる別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＴＲＰＡ１の阻害によって影響を受け得る疾患又は状態の処置のための、１種又は複数の追加的な治療剤と組み合わせた、それを必要とする患者における使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、患者におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は状態の処置のための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療上有効な量の本発明の化合物を、治療上有効な量の本明細書で前述した及び後述した１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行われてもよく、時間をずらして行われてもよい。
本発明による化合物及び１種又は複数の追加の治療剤は、両方とも１種の製剤、例えば錠剤若しくはカプセルと一緒に存在してもよく、又は２種の同一若しくは異なる製剤、例えばいわゆるキットオブパーツとして別々に存在してもよい。
その結果、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と、本明細書で前述した及び後述した１種又は複数の追加の治療剤とを含有し、１種又は複数のキャリア及び／又は希釈剤と一緒になってもよい、医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、咳嗽測定装置における本発明による化合物の使用に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として説明する以下のより詳細な実施例から明らかになるであろう。

調製
本発明による化合物及びその中間体は、当業者に既知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、以降でより完全に説明される調製方法と類似の様式で、特に実験項で記載されるように、得られる。場合によっては、反応ステップの実行順序を変えてもよい。当業者には既知であるが、本明細書では詳細に記載しない反応方法の変形も使用することができる。
本発明による化合物を調製するための一般的な工程は、以下のスキームを研究する当業者にとって明らかになるであろう。出発材料又は中間体の任意の官能基は、通常の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者によく知られた方法を用いて、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。
本発明による化合物は、一般式の置換基が本明細書の上記で与えられた意味を有する、本明細書で後述した合成方法によって調製される。これらの方法は、その主題及び請求される化合物の範囲をこれらの実施例に制限することなく、本発明の例示として意図されている。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、又は本明細書に記載の既知の化合物又は方法と類似して調製することができる。文献に記載されている物質は、公表されている合成方法に従って調製される。略語は実施例において定義される通りである。

スキーム１：

スキーム１において、式Ｉの化合物は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、中間体（Ａ）のクロロメチレン－オキサジアゾール（Ｂ）によるＮ－アルキル化を介して合成することができる。

スキーム２：

スキーム２において、ウラシル誘導体（Ｃ）（ＣＡＳ：１５４９４２－２２－０）は、無溶媒条件下高温で、メチル尿素及び１，３－ジエチル２－（エトキシメチリデン）プロパン二酸より合成することができる。第１級アミド（Ａ）は、密封容器中で、水又はアルコール等の溶媒中高温で、アンモニアと攪拌することによりエステル（Ｃ）より合成することができる。

スキーム３：

スキーム３において、カルボン酸エステル（Ｄ）より合成したアルファ－シアノケトン（Ｅ）は、キラルリガンド（例えば、［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）及び、ギ酸トリエチルアミン錯体等の水素源を組み合わせた遷移金属錯体（例えば、Ｒｕ又はＩｒの）を用いた適切な触媒システムを用いることにより、エナンチオ選択的に還元してアルコール（Ｆ）を得る。これらのアルコール（Ｆ）に対して、ヒドロキシルアミンを加えてジヒドロキシプロパンイミダミド（Ｇ）を得る。ＤＩＰＥＡ等の塩基存在下、反応混合液をクロロアセチルクロリドと共に攪拌することにより、クロロメチレン－オキサジアゾール（Ｂ）へと閉環することができる。

調製
本発明による化合物及びその中間体は、当業者に知られており且つ有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、例えば、“Ｃｏｍｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２０１０， ａｎｄ “Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２０１３に記載の方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以降でより十分に説明される調製方法、特に実験項で記載される調製方法に、類似して得られる。場合によっては、反応スキームを実行する際の順序を変えてもよい。当業者には知られているが、本明細書には詳細に記載されていないこれらの反応の変形もまた使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的な工程は、後に続くスキームを研究する当業者にとって明らかになるであろう。出発化合物は、市販されているか、又は文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製されてもよく、又は類似の若しくは同様の方式で調製されてもよい。反応を行う前に、出発化合物中の対応する任意の官能基は、通常の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者によく知られた方法、及び文献に記載された方法、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｔｈｉｅｍｅ， ２００５， ａｎｄ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００６中の方法を用いて、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。用語「周囲温度」及び「室温」は、互いに交換可能に用いられ、約２０°Ｃ、例えば１９～２４°Ｃの温度を意味する。

略語：

中間体の調製
中間体Ｉ
中間体Ｉ．１（一般経路）
（３Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル

不活性雰囲気下、ＡＣＮ１００ｍＬに４－クロロベンゾイルアセトニトリル１０．０ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）を加える。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（ＣＡＳ １７４８１３－８１－１）１４２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ギ酸トリエチルアミン錯体（５：２）８．３０ｍＬ（１９．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加える。ＲＴで３時間攪拌した後、溶媒を真空で除去する。残された粗混合物に水を加え、この混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去することにより、中間体Ｉ．１を得る。
Ｃ₉Ｈ₈ＣｌＮＯ （Ｍ＝１８１．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．８１分（方法Ｂ）

以下の化合物は、適切な出発材料を用いて、前述の中間体Ｉ．１と同様の手順を用いて調製する。当業者に予測される通り、これらの類似の実施例は、多様な一般的な反応条件を含んでもよい。

中間体ＩＩ
中間体ＩＩ．１（一般経路）
（３Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ，３－ジヒドロキシプロパンイミダミドル

ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の（３Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル（中間体Ｉ．１）９．８２ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）にヒドロキシルアミン（５０％水溶液）８．００ｍＬ（１３６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７５°Ｃで１．５時間攪拌する。ＲＴに冷却した後、全ての揮発性物質を真空で除去し、粗生成物を得て、これはさらに精製することなく使用する。
Ｃ₉Ｈ₁₁ＣｌＮ₂Ｏ₂ （Ｍ＝２１４．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１５［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．６０分（方法Ｂ）

以下の化合物は、適切な出発材料を用いて、前述の中間体ＩＩ．１と同様の手順を用いて調製する。当業者に予測される通り、これらの類似の実施例は、多様な一般的な反応条件を含んでもよい。

中間体ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１（一般経路）
（１Ｓ）－２－［５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール

ＮＭＰ５５ｍＬ中の中間体ＩＩ．１ １１．２ｇ（５２．４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ １０．０ｍＬ（５７．８ｍｍｏｌ）を加える。混合液を０°Ｃに冷却した後、ＮＭＰ５ｍＬ中に溶解したクロロアセチルクロリド４．６０ｍＬ（５７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合液を０°Ｃで４５分攪拌する。その後、混合液を９５°Ｃまで加熱し、４時間攪拌し続ける。ＲＴに冷却した後、水２００ｍＬを加え、得られた混合液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ／ＥｔＯＡｃ，７／３）により精製する。
Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂ （Ｍ＝２７３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７１［Ｍ－Ｈ］^-
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．９３分（方法Ｂ）

以下の化合物は、適切な出発材料を用いて、前述の中間体ＩＩＩ．１と同様の手順を用いて調製する。当業者に予測される通り、これらの類似の実施例は、多様な一般的な反応条件を含んでもよい。

中間体ＩＶ
中間体ＩＶ．１（一般経路）
３－（６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル

不活性雰囲気下、乾燥トルエン９．０ｍＬ及び乾燥ＡＣＮ０．７８ｍＬ中のメチル６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート０．６３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）にＮａＨ（６０％鉱油混合物）０．３６ｇ（９．００ｍｍｏｌ）をＲＴで加える。混合液を加熱還流しながら１６時間攪拌し、室温に冷却し、氷／水（３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＝１に達するまで２Ｍ ＨＣｌで処理する。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、相分離する。水相をもう一度ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下除去する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％～４０％）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Ｃ₁₁Ｈ₆ＦＮＯＳ （Ｍ＝２１９．２３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１８［Ｍ－Ｈ］^-
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ３．３１分（Ｄ）

以下の化合物は、適切な出発材料を用いて、前述の中間体ＩＶ．１と同様の手順を用いて調製する。当業者に予測される通り、これらの類似の実施例は、多様な一般的な反応条件を含んでもよい。

中間体Ｖ
エチル３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４―テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

メチル尿素５００ｍｇ（６．７５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジエチル２－（メトキシメチリデン）プロパンジオエート１．３６ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を無溶媒条件下１２０°Ｃで２時間、ＲＴで１７時間、１００°Ｃで６６時間、１５０°Ｃで１７時間、及び１２０°Ｃで１７時間攪拌する。その後、混合液をＥｔＯＡｃで希釈し還流する。混合液をゆっくりＲＴに冷却し、析出した中間体を濾過により除く。
Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄ （Ｍ＝１９８．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９９［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．２４分（方法Ａ）

中間体ＶＩ
３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

３３％アンモニア水（１２０ｍＬ）中のエチル３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４―テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５４９４２－２２－０，中間体Ｖ）１０．０ｇ（５０．４６ｍｍｏｌ）を密封容器中１００°Ｃで１０時間攪拌する。反応混合液をＲＴに冷却し、減圧下濃縮する。残渣をＡＣＮでトリチュレーションし、濾過し、５０°Ｃで乾燥させることにより中間体ＶＩを得る。
Ｃ₆Ｈ₇Ｎ₃Ｏ₃ （Ｍ＝１６９．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １７０［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．４８分（方法Ｂ）

最終化合物の調製
実施例１（一般手順）
１－（｛３－［（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

ＤＭＦ１．０ｍＬ中、中間体ＶＩ １９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩ．１ ３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃ ３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間攪拌する。反応混合液を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏグラジエント，０．１％ＴＦＡ）により精製することで、目的化合物を得る。
Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₅Ｏ₅ （Ｍ＝４０５．７９ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０６［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．４４分（方法Ａ）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ：２．９２－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）

以下の化合物は、適切な出発材料を用いて、前述の実施例１の一般手順と同様の手順を用いて調製する。当業者に予測される通り、これらの類似の実施例は、多様な一般的な反応条件を含んでもよい。

上表に記載の化合物の分析データ：

分析用ＨＰＬＣ方法

本発明のまた別の態様は、以下の通りであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）による化合物。

（Ｉ）
（式中、
Ａが、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群より選択され、並びに、Ａが、無置換又はハロゲン及びＣ _1-4 －アルキルからなる１種若しくは２種の基Ｒ ¹ で置換されている。）
〔２〕Ｒ ¹ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＣＨ ₃ より選択される、前記〔１〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔３〕Ａが、

からなる群より選択され、及びＡが、無置換又は１種若しくは２種の基Ｒ ¹ で置換されている、前記〔１〕又は〔２〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔４〕

からなる群より選択される、前記〔１〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔５〕前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩。
〔６〕少なくとも１種の前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
〔７〕薬剤としての使用のための、前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔８〕炎症性気道疾患又は線維性疾患又は咳嗽の処置又は予防のための、前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔９〕特発性肺疾患（ＩＰＦ）又は咳嗽の処置又は予防のための、前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）による化合物。
   

   

   （Ｉ）
   （式中、
   Ａが、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群より選択され、並びに、Ａが、無置換又はハロゲン及びＣ_1-4－アルキルからなる１種若しくは２種の基Ｒ¹で置換されている。）
2. Ｒ¹が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＣＨ₃より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ａが、
   

   

   からなる群より選択され、及びＡが、無置換又は１種若しくは２種の基Ｒ¹で置換されている、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 

   
   

   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩。
6. 少なくとも１種の請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
7. 薬剤としての使用のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
8. 炎症性気道疾患又は線維性疾患又は咳嗽の処置又は予防のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
9. 特発性肺疾患（ＩＰＦ）又は咳嗽の処置又は予防のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。