JP2000502360A

JP2000502360A - スピロ環式ドーパミンレセプターサブタイプリガンド

Info

Publication number: JP2000502360A
Application number: JP10511431A
Authority: JP
Inventors: バトラー，トッド，ウィリアム; フリーリ，アントン，フランツ，ジョセフ
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1996-08-26
Filing date: 1997-08-08
Publication date: 2000-02-29
Anticipated expiration: 2017-08-08
Also published as: HN1997000117A; GT199700096A; PE108498A1; PA8436501A1; CA2264549C; CO4560554A1; JP3152941B2; CA2264549A1; DE69734774D1; ATE311377T1; ZA977597B; AU3632297A; MA26437A1; IS4969A; HRP970455A2; TNSN97143A1; EP0925291B1; EP0925291A1; ID18076A; AP9701075A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中、ａ，ｂ、及びＲ¹〜Ｒ⁶は、明細書に記載の通りである］で表わされる薬剤学的に活性な新規化合物に関する。これらの化合物は、中枢性ドーパミン作動活性を示し、そしてＣＮＳ障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】スピロ環式ドーパミンレセプターサブタイプリガンド発明の背景本発明は、Ｄ４−ドーパミンレセプターに対して優先性を有するドーパミンレセプターサブタイプリガンドであり、薬理学的に活性な新規トランス−ピペラジン−１−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］誘導体に関する。これらの化合物は、以下において説明する中枢性ドーパミン作動活性を示し、ドーパミン系障害（例えば、分裂病性及び分裂感情性障害、運動不能症、痴呆症、パーキンソン病、吐き気、双極性障害、嘔吐、晩発性ジスキネジー、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、高プロリン血症、並びに無月経）の治療及び／又は予防に有用である。スピロ環式シクロヘキサン系の生物学的活性に関する記載は、わずかしか存在しない。例えば、米国特許第３９３２４２５号、米国特許第４０２５５５８号、及び米国特許第４０１０２０１号各明細書において、Ｄ．Ｌｅｄｎｉｃｅｒが、精神安定作用を有し、従って不安及び精神分裂病において有用であり、そして投与することによって攻撃的行為及び低血圧を減少することができる一連のスピロ環式シクロヘキシルアミン誘導体について言及している。また、米国特許第５４０３８４６号明細書において、ＪｏｈｎＪ．Ｂａｌｄｗｉｎらは、スピロ環式ベンゾピラノ誘導体について言及している。前記誘導体は、カリウムチャンネルブロック作用に関して研究されており、そしてタイプIIIの抗不整脈活性を示すことが発見されている。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５９４０号明細書中において、同じ発明者のＪｏｈｎＪ．Ｂａｌｄｗｉｎは、カリウムチャンネル、アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプター、及びシグマ−オピオイドレセプターに対するリガンドを含有する化学的ライブラリーの組合せを構成する一部として、一連のスピロ環式ジヒドロベンゾピラノ誘導体について言及している。また、このライブラリーを、生物学的活性剤（例えば、緑内障の治療に有用な炭酸脱水酵素の阻害剤）の同定に用いることにも言及している。ＬａｗｒｅｎｃｅＬ．Ｍａｒｔｉｎは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，２４，ｐｇ．６１７−６２１，１９８１」中に、ジアルキルアミノ置換基を含む一連のスピロイソベンゾフラン誘導体の合成方法について記載し、また、中枢的に作用するセロチン作動剤（ｓｅｒｏｔｉｎｅｒｇｉｃａｇｅｎｔ）としてのこれらの薬剤の活性について言及している。同様に、ＷｉｌｌｉａｍＥ．Ｐａｒｈａｍは、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１，ｐｇ．２６２８−２６３３，１９７６」中に、一連のスピロ［イソベンゾフラン−（３Ｈ），４’ピペリジン誘導体の合成方法、並びにそれらの抗うつ剤及び抗精神病剤としての有用性を示唆する生物学的活性について記載している。米国特許第５３５２６７８号明細書は、一連のドーパミン作動性シクロヘキサン誘導体、並びに抗虚血剤及び抗精神病剤としてのそれらの利用について言及している。米国特許第５３５２６７８号（１９９４年１０月４日発行）明細書は、ドーパミン作動性シクロヘキサン誘導体、並びに抗虚血剤及び抗精神病剤としてのそれらの利用について言及している。国際特許出願ＷＯ９４／１９３６７号公報（１９９４年９月１日公開）は、スピロピペリジン誘導体及びそれらが有する内因性ホルモンレベルを増加させる能力について言及している。従って、ドーパミンレセプターが動物の体内における多くの機能にとって重要であることが、一般的に知られている。例えば、これらのレセプターの改変された機能が、精神病、薬剤嗜癖、強迫障害、双極性障害、視覚、嘔吐、睡眠、食事、学習、記憶、性的行為、免疫反応調節、及び血圧の発生に関与していると考えられている。これらのレセプターは、非常に多＜の薬理学的事項を制御している（一方で、それらの全てが現在知られているわけでない）ので、ドーパミンレセプターサブタイプ（例えば、Ｄ４ドーパミンレセプター）に優先的に作用する化合物は、ヒトにおいて広範な治療効果を発揮することができるであろう。発明の概要本発明は、式（Ｉ）：［式中、ａは、酸素原子、ＣＨ₂基、Ｃ（ＣＨ₃）₂基、ＮＲ¹⁰基、イオウ原子、ＳＯ基、又はＳＯ₂基であり；ｂは、酸素原子、ＣＨ₂基、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝ＮＲ¹¹基、Ｃ＝ＮＯＨ基、ＳＯ₂基、イオウ原子、ＳＯ基、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、又はＣＲ⁷Ｒ⁸基であり；Ｒ¹〜Ｒ⁸は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、トリフルオロメチル基、シアノ基、及びヒドロキシ基から独立して選択した基であるか、あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、一緒になってＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂基又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であることができるが、但しａが酸素原子、ＮＲ¹¹基、イオウ原子、ＳＯ基、又はＳＯ₂基である場合には、Ｒ⁷及びＲ⁸は、いずれもハロゲン原子以外の基であるものとし；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ、水素原子、ベンジル基、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から独立して選択した基である］で表わされる化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩に関する。式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、ａが酸素原子であり、ｂがＣＨ₂基であり、Ｒ¹、Ｒ⁴、及びＲ⁵がいずれも水素原子であり、そしてＲ²、Ｒ³、及びＲ⁶ が、それぞれ、水素原子、シアノ基、塩素原子、及びフッ素原子から独立して選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物である。より具体的な本発明の別の実施態様としては：（ａ）ａが酸素原子である式（Ｉ）で表される化合物；（ｂ）ａが酸素原子であり、そしてｂがＣＨ₂基である式（Ｉ）で表される化合物；（ｃ）ａが酸素原子であり、ｂがＣＨ₂基であり、そしてＲ¹、Ｒ⁴、及びＲ⁵がいずれも水素原子である式（Ｉ）で表される化合物；（ｄ）ａが酸素原子であり、ｂがＣＨ₂基であり、Ｒ¹、Ｒ⁴、及びＲ⁵がいずれも水素原子であり、そしてＲ³がフッ素原子、シアノ基、又は塩素原子である式（Ｉ）で表される化合物；（ｅ）ａが酸素原子であり；ｂがＣＨ₂基であり、Ｒ¹、Ｒ⁴、及びＲ⁵がいずれも水素原子であり、そしてＲ²、Ｒ³、及びＲ⁶が、それぞれ、水素原子、フッ素原子、シアノ基、及び塩素原子から独立して選択した基である式（Ｉ）で表される化合物；及び（ｆ）ａが酸素原子であり；ｂがＣＨ₂基であり、Ｒ¹、Ｒ⁴、及びＲ⁵がいずれも水素原子であり、そしてＲ²及びＲ³が、それぞれ、フッ素原子、シアノ基、及び塩素原子から独立して選択した基である式（Ｉ）で表される化合物；を挙げることができる。前記の式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を有することがあり、従って種々のエナンチオマー形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及びその他の全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病（ｄｙｓｐｈｏｒｉｃｍａｎｉａ）、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア（ｈｙｐｅｒｄｅｒｍｉａ）、及び無月経から選択した状態の治療又は予防有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記状態の治療又は予防用医薬組成物にも関する。また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記状態の治療又は予防方法にも関する。また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防用医薬組成物にも関する。また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物における精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防方法にも関する。また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるドーパミン媒介神経伝達を変化（すなわち、増加又は減少）することによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防用医薬組成物にも関する。また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化（すなわち、増加又は減少）することによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防方法にも関する。また、本発明は、Ｄ４レセプター結合有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防用医薬組成物にも関する。また、本発明は、Ｄ４レセプター結合有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物における精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、不快性躁病、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防方法にも関する。また、本発明は、Ｄ４レセプター結合有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防用医薬組成物にも関する。また、本発明は、Ｄ４レセプター結合有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防方法にも関する。本明細書において、「ドーパミン作動有効量」とは、ドーパミンがドーパミンレセプターに結合するのを阻害してドーパミン媒介神経伝達を変化（すなわち、増加又は減少）させる効果を発揮するのに充分な化合物の量を意味する。本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な塩を形成することができる。前記の本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス −（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩にも関する。本明細書において、「置換基１個以上」とは、置換基の数が、１から利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数であることができることを意味する。本明細書において、「アルキル基」とは、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、又は環状部分、あるいはそれらの組合せを有する一価の飽和炭化水素基を意味する。本明細書において、「アルコキシ基」とは、特に断らない限り、式：−Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル基」は前記の意味である）で表される基を意味する。発明の詳細な説明式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩は、以下に記載の通りに調製することができる。反応工程式及びそれに続く説明において、ａ、ｂ、Ｒ¹〜Ｒ¹¹，及び構造式（Ｉ）は、前記と同じ意味である。反応工程式１反応工程式２反応工程式３反応工程式３の続き反応工程式４反応工程式４の続き反応工程式５反応工程式５の続き反応工程式６反応工程式７反応工程式７の続き反応工程式１及び２は、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法を示す。反応工程式１では、式（II）で表される化合物と式（II）で表される化合物とを反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を形成する。この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃からおおよそ前記溶媒の還流温度の温度で実施する。適当な溶媒としては、水、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド〔例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ− メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、及びアセトアミド〕、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及びジクロロエタン）、非環式及び環式アルキルエーテル〔例えば、ジイソプロピルエーテル及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕、並びに前記溶媒２種以上の混合物を挙げることができる。反応工程式２では、式（Ｖ）［ここで、Ｙは、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子であり、そしてＬは、適当な基〔例えば、Ｏ−リチウム基、Ｏ−カリウム基、Ｏ−ナトリウム基、Ｏ−マグネシウム基、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、Ｎ−金属原子−フェニル基（ここで、金属原子とは、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、又はマグネシウム原子である）、−Ｏ−トリ（Ｃ₁−Ｃ₄) アルキルシリル基、又は−ＮＨ−フェニル基〕である］で表される化合物を、約 −８０℃に冷却し、そして通常の方法（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、又は２−メチルプロピルリチウムの添加）によって、Ｙがリチウム原子、カリウム原子、ナトリウム原子、又はマグネシウム原子、好ましくはリチウム原子である相当する化合物に変換する。適当な試薬を添加した後に、その反応混合物を放置して室温まで暖める。次に、式（Ｖ）で表される有機金属生成物を含む得られた混合物を、約−８０℃まで再び冷却し、そしてそれに（反応工程式中に記載のように）式（IV）で表される化合物を加えて、式（VI）〔ここで、Ｌ’とＬＧ”とは同じか又は異なり、−ＯＨ基、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄) アルキル基、−Ｏ−トリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル基、−ＮＨ₂基、−ＮＨ− フェニル基、−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、−ＳＨ基、−Ｓ−トリチル基、及び−Ｎ−ベンジル基から選択した基である〕で表される中間体を形成する。前記式（VI）で表される中間体は、以下に記載の閉環工程を経て、式（Ｉ）で表される相当する化合物に変換することができる。式（Ｖ）で表される有機金属化合物の形成、及び前記化合物と式（IV）で表される化合物との反応は、いずれも不活性有機溶媒〔例えば、環式又は非環式アルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル又はＴＨＦ）、あるいは前記溶媒２種以上の混合物〕中で典型的に実施する。式（VI）で表される中間体は、単離するか、又はその場で所望の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。前記中間体を含む反応混合物を、水で急冷する場合は、おそらく前記中間体が更に反応せず、そしてその混合物から通常の方法によって単離することができるであろう。しかし、前記混合物が、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、非環式アルキルケトン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した不活性溶媒を含み、そして塩酸又は別の強酸（例えば硫酸、硝酸、又は亜硫酸）を用いて約０℃〜約１５０℃、好ましくは還流温度で還流する場合には、閉環が起こって、式（Ｉ）で表される化合物が生成される。式（VI）で表される相当する中間体から式（Ｉ）で表される化合物を形成するのに用いることのできる別の閉環方法については、「Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，６１７−６２１（１９８１）」を参照されたい。この論文は、そのまま参考として本明細書中に含む。反応工程式３は、反応工程式１で用いる式（II）で表される出発材料の調製方法を示す。この方法は、式（VII）で表される化合物と式（Ｖ）（ここで、Ｙはリチウム原子、カリウム原子、ナトリウム原子、又はマグネシウム原子、好ましくはリチウム原子である）で表される有機金属化合物とを反応させることを含む。この反応は、反応工程式２に記載の式（VI）で表される中間体を形成する反応と同様の方法で（同様の溶媒及び条件を用いて）典型的に実施する。すなわち、式（Ｖ）（ここで、Ｙは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｌは前記と同じ意味である）で表される化合物を約−８０℃の温度まで冷却し、そして通常の技術を用いて、Ｙがリチウム原子、カリウム原子、ナトリウム原子、又はマグネシウム原子、好ましくはリチウム原子である相当する化合物に変換し、次に放置して室温まで暖める。次に、式（Ｖ）で表される有機金属生成物を含むその反応混合物を約−８０℃まで再び冷却し、そして式（VII）で表される化合物を加えて、式（VIII）で表される中間体を形成する。その後、その混合物を再び放置して、おおよそ室温まで暖める。反応工程式２に記載の工程の場合のように、前記反応混合物を水で急冷すると、前記中間体の更なる反応が妨害されて単離することができるようになるが、一方、強酸を用いて還流すると、ａ−ｂ−含有スピロ環式環の閉環が起こり、そしてケタール基を加水分解的に除去して、所望の式（II）で表される化合物を形成する。式（II）（ここで、ａは酸素原子であり、そしてｂは酸素原子又はＣＨ₂基である）で表される化合物は、相当する式（VIII）（ここで、Ｌ’及びＬ”はヒドロキシ基である）で表される化合物を、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、環式及び非環式モノ及びジアルキルエーテル、非環式アルキルケトン、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルカノール、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した不活性溶媒を含む混合物中で、鉱酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、又は硝酸）で処理することによって形成することができる。その反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲であることができ、好ましくはおおよそ反応混合物の還流温度である。あるいは、式（VIII）（ここで、ｂはＣＨ₂であり、そしてＬ’は水素原子である）で表される化合物とＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はＮ−ヨードスクシンイミドとを、ラジカル生成剤（例えば、ジベンゾイルペルオキシド又は紫外光）の存在下で反応させることによって、式（II）で表されるスピロ環式環化合物を形成することができる。次に、酸性条件下で中間体生成物中のケタール保護基を除去することによって、式（II）で表される相当する化合物を形成することができる。あるいは、式（VIII）〔ここで、ｂはＣＨ₂又は酸素原子であり、そしてＬ’ 及びＬ”は、Ｏ−スルホニル基、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、−Ｏ−スルホニルフェニル基、ハロゲン原子、及び同様の置換基から独立して選択した基である〕で表される化合物を、適当な低級アルキルアミン、アンモニア、ベンジルアミン、又は硫化ナトリウムで処理することによって、式（II）〔ここで、ｂは、ＣＨ₂ 基又は酸素原子であり、ａは、ＮＨ基、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、又はイオウ原子である〕で表されるスピロ環式環化合物を形成することができる。この反応は、一般的に、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、環式及び非環式モノ及びジアルキルエーテル、環式及び非環式アルキルケトン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した不活性有機溶媒中で、約０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは還流温度で実施する。式（II）（ここで、ｂはＣＨ₂である）で表される化合物の別の調製方法を、以下の反応工程式５及び６に示す。式（XIII）で表される化合物から出発し、前記化合物を、水素化トリアルキル錫（例えば、水素化トリブチル錫）及びラジカル生成剤〔例えば、アゾ−ビス−（イソブチリロニトリル）〕の存在下で、酸性条件下で、前記中間体生成物中のケタール保護基を除去することによって、式（II）で表される化合物に変換することができる。この変換は、溶媒（例えばベンゼン又はトルエン）中で、約２５℃からおおよそ還流温度の範囲の温度で実施することができる。保護基（例えば、アセタール）を用いる場合は、前記の基を酸性手順において除去するのが便利であろう。同様に、通常用いられる別の保護基も、当業者に一般的に知られている方法を用いて導入及び除去することができる。一般構造式（XIII）：で表される相当する化合物から式（XIV）で表される化合物を調製することができる。一般構造式（XIII）で表される化合物から式（XIV）で表される化合物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン又はクロロホルム）中で、約 −２５℃からおおよそ還流温度の範囲の温度で、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−スルホニルクロライド及び酸アクセプター（例えば、アルカリカーボネート、第三アミン、又は同様の試薬）の存在下で便利に実施することができる。式（XIII）（ここで、例えば、ｂは酸素原子、イオウ原子、又はアミノ基である）で表される中間体は、式（XII）：（式中、Ｌ'''は臭素原子であり、そしてｂはヒドロキシ基、メルカプト基、又はアミノ基である）で表される化合物と式（XI）：で表される化合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、コリジン、塩化メチレン、又はクロロホルム）中で、約２５℃からおおよそその反応混合物の還流温度の範囲の温度で、酸アクセプター（例えば、アルカリカーボネート、第三アミン、又は同様の試薬）の存在下で便利に実施することができる。一般式（XII）で表される化合物は、市販されているか又は文献において公知である。式（XI）で表される化合物は、市販されているシクロヘキサノン誘導体及びトリアルキルスルホニウム誘導体から、公知の方法〔例えば、ＲｅｎｅＧｒｅｅにより「ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１５（８），７４９−７５７（１９８５）」に記載された方法〕を用いて調製することができる。式（Ｖ）で表される化合物は、公知の方法〔例えば、Ｌ．Ｌ．Ｍａｒｔｉｎによって「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，６１７−７２１，１９８１」（前出）中に記載された方法〕によって、市販の材料から調製することができる。この参考文献は、そのまま参考として本明細書中に含む。反応工程式４は、反応工程式２に記載の工程において出発材料として用いる式（IV）で表される化合物の調製を示す。反応工程式４では、式（VII）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを最初に反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を形成する。一般的に、この反応は、反応工程式１中に示した反応〔すなわち、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物との反応による式（Ｉ）で表される化合物の形成〕に関して前記で説明したものと同じ溶媒及び条件を用いて実施する。従って、一般式（Ｘ）に含まれる化合物は、一般式（III ）で表される化合物と式（VII）で表されるシクロヘキサノン誘導体とを、水、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、ハロゲン化溶媒、非環式及び環式アルキルエーテル、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒中で、０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃からおおよそその反応混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることによって調製することができる。一般式（IV）で表される化合物は、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、環式及び非環式モノ及びジアルキルエーテル、環式及び非環式アルキルケトン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒中で、約０℃〜約１５０℃の範囲の温度、好ましくはその混合物の還流温度で、水性鉱酸によって一般式（Ｘ）で表される化合物を加水分解することによって調製することができる。一般式（III）で表される化合物は、ピペラジン誘導体と適当なアリール移動基とを、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、環式及び非環式アルキルエーテル、環式及び非環式アルキルエステル、環式及び非環式アルキルケトン、ピリジン誘導体、ハロゲン化溶媒、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒中で、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃ からおおよそ前記混合物の還流温度の範囲の温度で、反応させることによって調製することができる。酸アクセプター（例えば、アルカリカーボネート、第三アミン、又は同様の試薬）の添加、又は脱水剤の添加が有用なことがある。式（Ｉ）で表される化合物の別の調製方法を、反応工程式７中に示す。反応工程式７では、式（XVIII）（ここで、ＰＧは窒素保護基である）で表される化合物と式（II）で表される化合物とを、水又は不活性有機溶媒［例えば、ポリ塩素化Ｃ₁−Ｃ₂アルカン、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド〔例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、及びアセトアミド〕、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノール、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及びジクロロエタン）、非環式及び環式アルキルエーテル〔例えば、ジイソプロピルエーテル及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕、並びに前記溶媒２種以上の混合物］中で、約０℃〜約１５０℃の範囲の温度、好ましくは０℃又はその溶媒混合物の沸点で反応させることによって調製することができる。次に、一般式（XIX）で表される化合物を、選択した保護基に適した方法によって脱保護することによって、式（XX）で表される化合物を調製することができる。例えば、前記保護基がベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、又はカルボベンジルオキシ基である場合には、触媒の存在下で、水及び不活性有機溶媒〔例えば、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、非環式及び環式アルキルエーテル、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択したもの〕から選択した溶媒中で、約０℃〜約１５０℃の範囲の温度で水素化することによって脱保護を行うことができる。前記保護基が第三ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である場合には、式（XIX）で表される化合物を、水又は不活性有機溶媒〔例えば、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、非環式及び環式アルキルエーテル、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒〕中の酸で、約０℃〜約１５０℃の範囲の温度で処理することによって、脱保護を行うことができる。式（XX）で表される化合物と適当なアリール移転基とを、水又は不活性有機溶媒〔例えば、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール、環式及び非環式アルキルエーテル、環式及び非環式アルキルエステル、環式及び非環式アルキルケトン、ピリジン誘導体、ハロゲン化炭化水素、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒〕中で、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃からその溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。酸アクセプター（例えば、アルカリカーボネート第三アミン、又は同様の試薬）の添加、又は脱水剤の添加が有用なことがある。一般式（III）に含まれる化合物は、市販されているか、又は公知のピペラジン誘導体とアリール移転試薬とを反応させることによって調製することができる。すなわち、これらの反応は、水又は不活性有機溶媒（例えば、アルコール、ピリジン、環式及び非環式アルキルケトン、環式及び非環式アルキルエステル、環式及び非環式アルキルエーテル、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒）中で、−８０℃〜１５０℃の範囲の温度で便利に実施することができる。酸アクセプター（例えば、アルカリカーボネート、第三アミン、又は同様の試薬）の添加、又は脱水剤の添加が有用なことがある。アリール金属化合物とシクロヘキサン誘導体との反応は、約−８０℃〜約０℃ の温度の範囲で実施するのが好ましい。別の全ての反応工程は、約０℃からおおよそ前記溶媒の還流温度の範囲の温度で実施するのが好ましい。ケトン保護基（例えば、アセタール）を用いる場合には、酸性反応条件を使用して、それらの基を便利に除去することができる。同様に、通常用いられる別の保護基も、当業者に一般的に知られている方法を用いて導入及び除去することができる。前記の説明部分中に具体的に記載されていない式（Ｉ）で表される別の化合物の調製は、前記の各反応の組合せを用いて実施することができ、そのことは当業者には自明であろう。前記の反応工程式１〜反応工程式７中で説明又は示したそれぞれの反応において、圧力は、特に断らない限り臨界的でない。圧力は、約０．５気圧〜約４気圧が一般的に許容され、また、周囲圧力（すなわち、約１気圧）が、便利なので好ましい。式（Ｉ）で表される新規化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩（以後「本発明の治療用化合物」と称する）は、ドーパミン作動剤として有用である。すなわち、それらは、哺乳動物（ヒトを含む）におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させる能力を有する。従って、それらは、ドーパミン媒介神経伝達における増加又は減少によって治療又は予防を実施又は促進することができる、哺乳動物における多様な状態の治療において治療剤として機能することができる。前記状態としては、精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、嘔吐、吐き気、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、ハイパーダーミア、及び無月経を挙げることができる。本質的に塩基性である前記式（Ｉ）で表される化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として前記式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にその化合物をアルカリ性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いてその化合物を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若し＜はエタノール）中で、前記塩基化合物を処理することによって、容易に調製される。前記溶媒を慎重に蒸発させることにより、所望の固形物塩を容易に得る。また、有機溶媒中の前記遊離塩基の溶液に、適当な鉱酸又は有機酸を加えることによって、所望の酸塩を沈殿させることができる。本発明の治療用化合物は、経口的、経皮的（例えば、パッチの使用による）、非経口的、又は局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。一般的に、これらの化合物は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の投与量で投与することが最も望ましいが、治療されるヒトの体重及び体調、並びに選択した個々の投与経路によって変化が生じるであろう。いくつかの場合では、前記の範囲の限度よりも低い投与レベルが十分以上になることがあり、一方、別の場合には、重篤な副作用を全く発生することなく、より多い投与量を用いることができることがある（前記のより多い投与量は、最初に、１日で投与するいくつかの小投与量に分けて提供する）。本発明の治療用化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記の２種の投与経路のいずれによっても投与することができ、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行うことができる。また特に、本発明の新規治療用化合物は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができる。すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、エリキシル、及びシロップなどの形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせることができる。前記の担体としては、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び多様な非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味付け及び／又は香味付けをすることができる。経口投与用として、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと共に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味料又は香味料、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの組合せ）と活性成分とを組み合わせることができる。非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の、本発明化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化した方がよく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に実施することができる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には、本発明の化合物を局所的に投与することもでき、これは、標準的製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、及び軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）などによって好ましく行うことができる。本発明の化合物のＤ４ドーパミン作動活性は、以下の手順によって決定することができる。ドーパミン作動活性の決定は、ＶａｎＴｏｌら，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３５０，６１０（ロンドン，１９９１）に記載されている。ヒトドーパミンＤ４レセプターを発現するクローン細胞系を収穫し、そして５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４；４℃）〔５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）、５ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）、５ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、及び１２０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む〕中でホモジェネート（テフロン乳棒）する。そのホモジェネートを１５分間３９，０００ｇで遠心分離し、そして得られたペレットを１５０〜２５０μｇ／ｍｌの濃度で緩衝液中に再懸濁する。飽和実験用に、組織ホモジェネートの０．２５ｍｌアリコートを、［³ Ｈ］スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）（７０．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；最終濃度１０−３０００ｐＭ）の濃度を増加させながら、合計容量１ｍｌで、３０〜１２０分間、２２℃で、インキュベートする（試料は２つ）。競合結合実験用に、膜０．２５ｍｌの添加によりアッセイを開始し、そして指示濃度の競合リガンド（１０^-14−１０^-13Ｍ）及び［³Ｈ］スピペロン（１０−３００ｐＭ）を用いて、２００ｕＭＧＰＰ（ＮＨ）^P（５’／グアニリルイミドジホスフェート）の不在下又は存在下（指示されている場所）で、６０〜１２０分間、２２℃で、インキュベートする（試料は２つ）。タイターテック（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ）細胞収穫器を経て急速ろ過することによりアッセイを終了し、続いてそのフィルターを、Ｓｕｎａｈａｒａ，Ｒ．Ｋ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３４６，７６−８０（１９９０）に記載の通りにトリチウムについて監視する。全ての実験に関して、特異的［³ Ｈ］スピペロン結合は、１−１０μＭ（＋）ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌｅ）又は１μＭスピペロンにより阻害されるものと規定する。飽和及び競合結合の両方のデータを、Ｓｕｎａｈａｒａらにより記載された通りに、デジタルＭｉｃｒｏ−ＰＰ−１１上で動作する非直線的最小平方（ｌｅａｓｔｓｑｕａｒｅ）曲線−フィッティングプログラムリガンドによって分析する。以下の実施例によって本発明を説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限されるものではないものと理解されたい。実施例１トランス，ピペラジン，１−４−フルオロフェニル−４−スピロ［ベンゾフラン −３（２Ｈ），１’−シクロヘキサン１−４’−イル），塩酸塩１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン０．１３０ｇ（０．６４３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．０当量（０．２７３ｇ）と一緒に４−フルオロフェニルピペラジン０．１２７ｇ（０．７０７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）１ｍｌを加え、そしてその混合物を１時間攪拌し、次に酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去して得られた残さを、フラッシュクロマトグラフィー（ＦｌａｓｈＣｈｒｏｍ．）（固定相＝ＳｉＯ₂，溶離液＝１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。シス及びトランス異性体を含むフラクションを収集した。溶媒を除去して得られた残さを、エタノール（ＥｔＯＨ）中に溶解し、そしてエタノール性飽和塩酸（ＨＣｌ）溶液で処理した。得られた白色沈殿をろ過し、そして真空条件下で乾燥した。Ｒｆ¹は、赤道／軸位置においてフェニル基及びピペラジン基を有する異性体（以後、トランスと称する）である。Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ，ＦＷ=３６６．４８（遊離塩基），４０２．９３（ＨＣｌ塩）ＧＣ−ＭＳ１０．３３Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３６６融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５−１．８（２Ｈ，ｂｒｍ），１．６−２．０（６Ｈ，ｂｒｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７（４Ｈ，ｍ），３．１（４Ｈ，ｍ），６．８−７．４（８Ｈ，芳香族性）¹³ ＣＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２４．９３，３４．１７，４５．１１，４９．５５，５０．５３，６１．１１，８３．３４，１０９．９１，１１５．２９，１１５．６４．１１７．６３，１１７．７５，１２０．１６，１２４．６０，１２８．１９，１３５．０６，１４８．０１，１５９．８７実施例２トランス，２−フルオロ−４−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’− イソベンゾフラン−４−イルーピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル１，２−ジクロロエタン（６．０ｍｌ）及び１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン１．０当量（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）に、３’Ｈ− スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン（０．４９３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．０当量（１．０３ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコの内容物を室温で１８時間攪拌し、そして水（Ｈ₂Ｏ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄ ）で乾燥し、そして濃縮して固形物とした。［小規模な場合（３ｇ未満）には前記生成物を乾燥し、そしてシス／トランス異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。大規模な場合には前記生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラム上で沈殿させる。］シス／トランス異性体の混合物を、エタノールを含む大型フラスコに加えた。化合物が溶解するまで、そのエタノールを還流させた。冷却したところ、一方の前記異性体が、別の異性体よりも先に、エタノールから沈殿を開始した。この工程を繰り返して、前記異性体を更に精製した。最もＲｆ価が高い（最も極性が小さい）異性体が、トランス，２−フルオロ−４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］ −４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルであった。Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＣｌＮ₃Ｏ（ＨＣｌ），Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₄Ｓ（メシレート）ＦＷ=３９１．４９（遊離塩基），４２７．９５（ＨＣｌ），４８７．６０（メシレート）融点：遊離塩基は１９８℃，ＨＣｌは２５０℃より高い，メシレートは２６３℃ （分解）ＧＣ−ＭＳ１０．７２Ｍｉｎ．，Ｍ＋３９１¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ２４．７，３３．０，４７．３，４９．４，５８．９，７０．５，８６．７，１００．４，１００．６，１０９．７，１１５．４，１２１．１，１２１．２，１２７．１，１２７．４，１３３．９，１３９．２，１４６．２，１５５．２，１５５．３，１６６．１元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃ＯＨＣｌ）計算値:Ｃ，６７．３６；Ｎ，９．８２実測値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，６．４８：Ｎ，９．９４実施例３トランス，スピロ［（シクロヘキシ−１，３’−イソインドリン）−１’−オン −４−イル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンニ塩酸塩１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．７５ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．７６ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）、及びスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］イソインドール］−３’ ，４（２’Ｈ）−ジオン（０．９０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に溶解し、そして周囲温度で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そして１Ｎ−ＮａＯＨ及び酢酸エチル（どちらも５０ｍｌ）と一緒に１時間攪拌した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してシリカゲル上に乗せた。シリカゲル（１．５“×４”）上でフラッシュクロマトグラフィーを実施した。そのカラムを、５０％酢酸エチル／ヘキサン（２５００ｍｌ）でフラッシし、そして溶離液として７５％酢酸エチル／ヘキサン（７５０ｍ１）を用いてトランスジアステレオマーを除去した。濃縮して白色固体（０．３１７ｇ）とし、これを酢酸エチル／塩化メチレンからの再結晶化によって更に精製して、０．１３５ｇ（９％）を生成した。ＨＣｌガスと一緒の無水エタノール中で、その塩酸塩を調製して、白色固形物としてトランス −，スピロ［（シクロヘキシ−１，３’−イソインドリン）−１’−オン］−４ −イル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを得た。融点：２３８．５−２４２℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ・２ＨＣｌ・２．５Ｈ₂Ｏ) 計算値:Ｃ，５５．５４；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．４４実測値:Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．２４実施例４トランス−１−３’３’−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１１’− イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピぺラジンニ塩酸塩３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン（０．９５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．６３ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．４８ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を、１，２− ジクロロエタン中で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そしてその残さを、酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム（どちらも７５ｍ１）といっしょに１時間攪拌した。その有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してシリカゲル上に乗せた。生成物を、シリカゲル（１．５“×４” ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。２５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ１）で溶離して、白色固形物として１−（３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンのトランスジアステレオマー（０．３２ｇ，２３％）を得た。これを、ＨＣｌガスと一緒のエタノール中で、二塩酸塩に変換した。融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ−０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値:Ｃ，６３．６２；Ｈ，７．１５；Ｎ，５．９４実測値:Ｃ，６３．５０；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．５９一般構造式（II）で表される中間体の調製例実施例５３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン８０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２．５ｍｌに、８−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１，４−ジオキサースピロ［４．５］デカン−８−オール０．６４ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＦＡを回転蒸発処理して、濃厚な褐色油状体とした。前記油状体をＥｔＯＡｃ２．０ｍｌ中に溶解し、そして最初に１Ｎ−ＮａＯＨ、次にＨ₂Ｏで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して濃厚な黄色油状体とした。ヘキサン／エーテル（２：１）を加え、そしてフラスコの側面を引掻いた。沈殿が形成され始めた。３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン０．２３ｇ（収率＝４４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ２．１６−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ３６．９８，３７．９２，７１．１４，８５．１４，１２０．５，１２１．３１，１２７．５２，１２７．９７，１３８．８，１４４．３７，２１１．５５元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃₀ＨＣｌ）計算値:Ｃ，７７．２０；Ｈ，６．９８実測値:Ｃ，７７．２１；Ｈ，７．０６実施例６８−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−オール（１．３７ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）及びボロントリフルオライドジエチルエーテレート（１．２ｍｌ，９．７６ｍｍｏｌ，２当量）を、ベンゼン（７５ｍｌ）中で、周囲温度で一晩攪拌した。水（２５ｍｌ）を加え、そしてその反応物を４５分間攪拌した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してロウ質黄色固形物（１．１３ｇ）とした。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（１．５ “×４”），１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ）］によって部分的に精製して、明黄色固形物として３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン０．９５ｇ（８８％）を得た。これは、更に精製せずに次の反応に用いた。実施例７スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ベンゾフラン］−４−オン３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ベンゾフラン］−４−オンジエチルアセタールをジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、そしてその混合物を４時間還流することによって、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ベンゾフラン］−４−オンジエチルアセタールのケタール保護基を除去した。その混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃを加え、その混合物を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。白色固形物残さ（０．１３０ｇ）は、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ベンゾフラン］ −４−オンからなっていた。ＧＣ−ＭＳＦＷ＝２０２．２５３．７７０ｍｉｎ．に１つのピーク¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．１２−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．８−７．２（４Ｈ，芳香族性）¹³ ＣＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１５９．２６，１３３．３７，１２８．８１，１２２．７５，１２０．８０，１１０．０４，８０．１１，４５．２３，３８．２９，３６．１８実施例８スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］イソインドール］−３’，４（２ ’Ｈ−ジオン氷冷過塩素酸（３０ｍｌ）に、粗製なスピロ［（シクロヘキサン−１，３’− イソインドリン）−１’−オン］−４−オン（１．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌した。その反応物を、水酸化ナトリウムペレットの慎重な添加（低温に保ちながらゆっくりと添加すること）によって塩基性にした。その塩基性混合物を、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してシリカゲル上に乗せた。５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡状白色固形物として所望のスピロシクロヘキサノン−ベンゾラクタム生成物、すなわちスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］イソインドール］−３’，４（２’Ｈ）−ジオン（０．９５ｇ，８８％）を生成した。融点：５５−６５℃¹ ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ₆ ８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ₁＝１３．８Ｈｚ，Ｊ₂＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）中間体（III）の調製例実施例９４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．００ｇ，３５．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ −ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６．６９ｇ，３５．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中で一緒にし、そして１５０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（１５０ｍ１）中に抽出した。その抽出物を、水で２回及びブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２“×５”）によって精製した。そのカラムを、１０％及び２０％酢酸エチル／ヘキサン（いずれも５００ｍｌ）によってフラッシし、そして追加の２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）によって生成物を離別した。濃縮して、白色固形物として４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２８ｇ，３０％）（融点＝１３０．５−１３１．０℃）を得た。¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃ δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ₁＝８．９Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ₁＝１２．６７Ｈｚ，Ｊ₂＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）実施例１０２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルーベンゾニトリルメタノール（２５０ｍｌ）中の４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル） −ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９７ｇ，２２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌガスで飽和させ、そして周囲温度で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）を加え、そしてそのスラリーを１時間攪拌した。得られた固形物をろ去し、水で充分にすすぎ、風乾し、次に一晩排気した。前記固形物から、水を除去するのに伴い、その固形物は乳黄色固形物に変化し、これをゆっくりと凝固して、ロウ状固形物として２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（３．８４ｇ，８２％）を得た。融点：６７−６８℃¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃ δ７．３３（ｄｄ，Ｊ₁＝８．８Ｈｚ，Ｊ₂＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ₁＝８．９Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ₁＝１３．１Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ）¹³ ＣＮＭＲＣＤＣｌ₃ δ１６６．４６，１６３．０９，１５５．６７，１５５．５３，１３３．８１，１３３．７８，１１５．４１，１０９．７７，１０９．７５，１００．６３，１００．３１，８８．１５，８７．８０，４７．９８，４５．５９元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＦＮ₃）計算値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．８９；Ｎ，２０．４７実測値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，５．８２；Ｎ，２０．３５一般式（IV）で表される化合物の調製実施例１１１−（４−フルオロ−フェニル−４−シクロヘキサノン３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中の１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］−デシ−８−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（３．１３ｇ）（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₂）、及びジオキサン（１００ｍｌ）の溶液を、周囲温度で２時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を水及びブライン（いずれも２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。この材料を、エチルエーテル（１．５ｇ）から再結晶化したところ、融点は１０４〜１０６℃であった。この材料（Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＦＮ₂₀）のサンプルの元素分析：Ｃ６９．６１％，Ｈ７．９％，Ｎ１０．３％中間体（VIII）の調製例実施例１２２−フルオロ−４−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル１００ｍｌ三首フラスコに、２−ブロモベンジルアルコール（２．０１ｇ，０．０１０７ｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２３ｍｌ）を入れた。その反応混合物を− ６０℃まで冷却（ドライアイス／アセトン浴）した。ｎ−ブチルリチウム２．０当量（８．６０ｍｌ）を、増加量０．５ｍｌづつで、約３０分間かけて加えた。前記の添加の間は、温度を−４０℃より低く維持した。１５分後に、ジアニオン（リチウム塩）が沈殿し始めた。ドライアイスアセトン浴を除去して放置することにより、その混合物を−２０℃まで暖めた。前記ジアニオン塩が、濃厚な白色沈殿として形成された。約１時間半攪拌した後に、フラスコを再び−６０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール（１．６８ｇ，０．０１０７ｍｏｌ）を、添加ロートを経て添加した。その温度は、−４０℃より低く維持した。前記添加が完了したら、そのフラスコを放置してゆっくりと室温まで暖め、そしてその反応物を室温で１８時間攪拌した。過剰量の水性塩化アンモニウムを加えて、前記反応物を急冷した。回転蒸発によって、ＴＨＦを除去した。酢酸エチル（２ｍｌ）を加えた。その有機層を、水で洗浄し、そしてその水層を逆抽出した。その有機抽出物を一緒にし、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機物質を濃縮して、濃厚な黄色油状体とした。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を加えると、沈殿を形成し始めた。前記沈殿をろ去し、そして母液２．２３ｇを用いてその手順を繰り返して、白色固形物として８−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール（収率＝８０％）を得た。一般構造式（IX）で表される化合物の調製例実施例１３１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンジクロロエチレン（２５０ｍｌ）中の、１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（１１．５ｇ）、１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（１０．０ｇ）、及びＮａＢ（ＯＡｃ）₃（２７．２ｇ）の混合物を、１８時間周囲温度に維持した。溶媒を除去し、そしてその残さを酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｎ−ＮａＯＨ（２００ｍｌ）との間で分配した。酢酸エチル層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後に得られた粗製な１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（固形物２０．１ｇ）は、融点が１１６−１１８℃であった。この材料（Ｃ₁₈ Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₂）のサンプルの元素分析：Ｃ，６７．２４％；Ｈ，８．２２％；Ｎ，８．９８％構造式（Ｘ）で表される化合物の調製例実施例１４１，７，１０−トリオキサ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカントリメチルスルホニウムメチルスルフェート１８．８ｇ（９９．８８ｍｍｏｌ，１．３当量）と一緒の塩化メチレン（１２０ｍｌ）に、１，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール１２．００ｇ（７６．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。最後に５０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）４０ｍｌを加え、そしてその反応物を２４時間還流させた。前記塩化メチレンを除去し、エーテル（２００ｍｌ）を加え、そしてエーテル層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状体として１，７，１０−トリオキサ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン（１２．１３ｇ，収率＝９３％）を得た。更に精製する必要はなかった。ＧＣ−ＭＳＦＷ＝１７０．２１１．４５６ｍｉｎ．に１つのピーク¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ．４−１．８（８Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｓ），３．９（４Ｈ，ｓ）¹³ ＣＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０７．５９，６３．９８，５７．１２，５３．３１，３２．５４，３０．１２一般構造式（XII）で表される化合物の調製例実施例１５８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５デカン−８−オールトルエン１００ｍｌを含む２５０ｍｌ丸底フラスコに、エポキシド１，７，１０−トリオキサ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン１１．９８ｇ（７０．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）を入れた。次に、注射器によって２−ブロモフェノール（８．０３ｍｌ，７０．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、そしてそのフラスコの内容物を５分間攪拌した。次に、ピリジン５．６９ｍｌ（１．０当量）を加え、そしてその反応物を１８時間還流させた。仕上げ：粗製な反応混合物を濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、そして水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。暗褐色油状体をクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル，ヘキサン）で処理して、黄色油状体（６．１０ｇ，収率＝２５％）を得た。ＧＳ−ＭＳＦＷ＝３４３．４２６．９２３ｍｉｎ．¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３（１Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．９ −４．０（４Ｈ，ｍ），６．８（２Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｍ）¹³ ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１５４．９２，１３３．２１，１２８．５６，１２２．３３，１１３．６９，１１２．４８，１０８．７９，７６．７４，６９．８５，６４．３２，６４．１９，３１．７４，３０．０１一般構造式（XIII）で表される化合物の調製例実施例１６８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−７−エンＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．０３ｍｌ，３．０当量）の入った乾燥三首フラスコに、８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（２．６４９８ｇ，７．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。次に、その反応物を−１２℃に冷却し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のメタンスルホン酸２．０２ｇ（１．５当量）を滴下した。その反応物を放置して室温まで暖めた。１時間後に、水（２５ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）を加えた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状体とした。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ，ヘキサン）で処理して、油状体として８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−７−エン（０．７５６９ｇ，収率＝３０％）を得た。ＧＣ−ＭＳＦＷ＝３２５．２０６．４５５６ｍｉｎ．に１つのピーク¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．８３（２Ｈ，ｔ)，２．４０（４Ｈ，ｍ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ一重線），６．８１−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ）¹³ ＣＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２４．７９，３０．７６，３５．４５，６４．３８，７２．２７，１０７．８４，１１２．２９，１１３．５８，１２１．８４，１２２．３４，１２８．３６，１３２．８６，１３３．２３，１５５．０４一般構造式（XVII）で表される化合物の調製例実施例１７スピロ−［（シクロヘキサン−１，３’−イソインドリン）−１’−オン］−４ −オンテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，４．６ｍｌ，１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られたオレンジ−褐色溶液を１０分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１．７０ｇ，１０．８８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。その反応物を更に１５分間攪拌し、水（２５ｍ１）で急冷し、そしてすぐにクロロホルム（１００ｍｌ）中に抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してロウ状黄色固形物として粗製な前記スピロイミデート（２．７４ｇ，９７％）を得た。融点：１７８−1７９℃⁴¹ ¹ ＨＮＭＲＣＤＣｌ₃ δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ₁＝７．３Ｈｚ，Ｊ₂＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ₁=７．４Ｈｚ，Ｊ₂＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₃) 計算値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．４０実測値：Ｃ，６９．３３：Ｈ，６．６２；Ｎ，５．０１一般構造式（XVII）で表される化合物の追加的な調製例実施例１８３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ベンゾフラン］−４−オンジエチルアセタール水素化トリブチル錫（２．０当量，１．１８ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）と一緒のトルエン（４０ｍｌ）に、８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−１，４− ジオキサ−スピロ［４，５］デセ−７−エン０．７１１２ｇ（２．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。次に、ＡＩＢＮ（１３ｍｏｌ％）を加え、そしてその反応物を３時間還流させた。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１５ｍｌ）及び水性フッ化カリウム（３．０ｍｌ）を加えた。その反応物を一晩攪拌し、そして白色沈殿をろ去した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ，ヘキサン）処理して、白色固形物を生成した。ＧＣ−ＭＳＦＷ＝２４６．３１４．９５０ｍｉｎ．に１つのピーク¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５６−２．１５（８Ｈ，ｍ），３．９（４Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｓ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）¹³ ＣＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１５９．３２，１３４．９８，１２８．２８，１２２．９６，１２０．５０，１０９．７１，１０７．９０，８０．５０，６４．３４，４５．２３，３４．０２，３２．０４ＰＧが第三ブトキシカルボニル基である一般構造式(III)で表される化合物の調製例実施例１９トランス−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン− ４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルマレエートｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（０．８６ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］− ４−オン（０．９３ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．９６ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中で、周囲温度で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム及び酢酸エチル（いずれも２５ｍｌ）と一緒に１時間攪拌した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して濃厚な無色油状体（１．７４ｇ）を得た。その粗製な生成物をシリカゲルカラム（１．５“×４”）上に乗せ、そして２０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ）でフラッシした。追加の２０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ）及び３０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ）を加え、濃縮した後に、白色固形物としてトランス−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ，３３％）を得た。この一部を、ジエチルエーテル中で、マレイン酸１当量によってそのマレイン酸塩に変換した。融点：１６８−１６９℃ 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）計算値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，７．４３：Ｎ，５．７３実測値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，７．０３；Ｎ，５．８４一般構造式（XX）で表される中間体化合物の調製実施例２０トランス−１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン− ４−イルーピペラジン二塩酸塩エチルエーテル（１００ｍｌ）中のトランス−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを３分間通気した。メタノール（２５ｍｌ）を加えて、沈殿した固形物を溶解し、そしてその反応物を周囲温度で４日間攪拌した。沈殿をろ去し、そして風乾して、白色固形物としてトランス１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１ ’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン二塩酸塩０．４５ｇ（９４％）を生成した。融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ−０．５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，７．６８；Ｎ，７．９１実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，７．７３；Ｎ，７．９５反応工程式１及び反応工程式３に記載の方法を用いて、一般式（Ｉ）で表される以下の化合物を調製した。実施例２１トランス−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− スピロ［シクロヘキサン−１−１’−イソベンゾフラン］−３’−オンマレエート融点：１９４−１９５℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄) 計算値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．６４実測値：Ｃ．６５．０９；Ｈ，６．００；Ｎ，５．５５実施例２２トランス，１−（４−フルオロ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１−１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジンメシレート融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ・ＣＨ₄Ｏ₃Ｓ）計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，６．７５；Ｎ，６．０６実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．９４実施例２３トランス，１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（５’，６’，７’−トリフルオロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４− イル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２５６−２５８℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₄Ｎ₂Ｏ・２ＨＣ・０．７５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，５．５２実測値：Ｃ，５４．２７；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．４４実施例２４トランス，１−（５’−クロロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ−０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，６．００；Ｎ，５．８６実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，６．０３；Ｎ，５．８１実施例２５トランス，１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４’−トリフルオロメチル −３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1，１’−イソベンゾフラン］−４−イ−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₄Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，５．５６；Ｎ，５．５２実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．４９；Ｎ，５．６６実施例２６トランス，６’−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３ ’−オンＣ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂，ＦＷ＝３９８．４５，４３４．９２（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ８．８Ｍｉｎ．，Ｍ＋３９８融点：２５０℃より高い¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）ｄ１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），６．８−７．０（ｍ，４Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６３ＭＨｚ）ｄ２４．５０，３１．４６，５０．０５，５０．４５，５７．３１，８６．５，１０８．５９，１０８．９７，１１５．３０，１１５．６５，１１６．９６，１１７．３４，１７７．５５，１１７．６７，１２８．１３，１２８．２９，１５９．０１実施例２７トランス，１−（２−クロロ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シンクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジンニ塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，６．５９；Ｎ，５．９１実測値：Ｃ，５８．１６；Ｈ，６．５３；Ｎ，５．８２実施例２８トランス，１−（２−メトキシ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，７．１４；Ｎ，６．２１実測値：Ｃ，６４．１０；Ｈ，６．８４；Ｎ，５．７３実施例２９トランス，１−（４’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＢｒＦＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，５．５４；Ｎ，５．３１実測値：Ｃ，５２．５５：Ｈ，５．５７；Ｎ，５．５１実施例３０トランス，１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（５’−フルオロ−３’Ｈ− スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５８．１１；Ｈ，６．３６；Ｎ，５．８９実測値：Ｃ，５８．４４；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．６６実施例３１トランス，４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− ３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４’−カルボニトリル二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．０５実測値：Ｃ，６２．００；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．５２実施例３２トランス，４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− ３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４’−カルボン酸アミドニ塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ) 計算値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，６．５３；Ｎ，８．２４実測値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，６．５２；Ｎ，７．８９実施例３３トランス，２−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルＣ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃₀，ＦＷ＝３７３．５０（遊離塩基），４０９．９５（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ９．３Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３７３融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６３ＭＨｚ）δ２４．７０，３３．４９，４９．８２，５１．８７，５９．５０，７０．４３，８６．７３，１０５．７０，１１８．４６，１２１．１０，１２１．４１，１２１．４９，１２６．９６，１２７．３４，１３３．７４，１３４．３５，１３９．２５，１４６．１７，１５５．６８実施例３４トランス，１−（２−フルオロ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジンＣ₂₃Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ，ＦＷ＝３６６．４８，４０２．９３（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ７．６７Ｍｉｎ．，Ｍ＋３６６融点：２５０℃より高い¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ２４．８１，３３．４７，５０．０３，５０．９９，５１．０４，５９．５４，７０．４８，８６．８６，１１５．９５，１１６．２３，１１８．８１，１１８．８５，１２１．１２，１２１．４６，１２２．２４，１２２．３４，１２４．４１，１２４．４５，１２７．００，１２７．３６，１３９．２９，１４０．２１，１４０．３１，１４６．３０，１５４．１６，１５７．４２実施例３５トランス，１−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジンＣ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ，ＦＷ＝３７６．５５，４１３．００（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ８．３７Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３７６融点：２５０℃より高い実施例３６トランス，５−フルオロ−２−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’ −イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルＣ₂₄ Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ，ＦＷ＝３９１．４９，４２７．９４（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ８．８４Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３９１融点：２５０℃より高い¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ２４．７５，３３．５１，４９．８７，５２．４１，５９．５０，７０．４８，７７．３２，８６．７６，１０７．１７，１０７．３０，１１７．１２，１１７．１６，１２０．２４，１２０．３５，１２０．５５，１２０．９２，１２１．１６，１２１．２０，１２１．４２，１２７．０１，１２７．２３，１２７．３９，１２７．４９，１３９．３１，１４６．２３，１５２．５７，１５２．６１，１５５．２６，１５８．４８実施例３７トランス，２−フルオロ−４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’ −イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル融点：ＨＣｌは２５０℃より高い，メシレートは２６３℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ２４．７，３３．０，４７．３,４９．４，５８．９，７０．５，８６．７，１００．４，１００．６，１０９．７，１１５．４，１２１．１，１２１．２，１２７．１，１２７．４，１３３．９，１３９．２，１４６．２，１５５．２，１５５．３，１６６．１元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃ＯＨＣｌ) 計算値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．８２実測値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，６．４８；Ｎ，９．９４実施例３８トランス，１−（２−エトキシ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジンＣ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂，ＦＷ＝３９２．５４，４２８．９９（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ８．５９Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３９２融点：２５０℃より高い¹³ C ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）ｄ１４．９８，２４．９０，３３．６１，５０．２４，５１．００，５９．８３，６３．５７，７０．４８，８６．９１，１１２．５１，１１８．０７，１２１．０２，１２１．１０，１２１．５６，１２２．６１，１２４．１１，１２７．２３，１２７．３４，１３９．３０，１４１．５３，１４６．３３，１５１．６２実施例３９トランス，１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４’−フルオロ−３’Ｈ− スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ・３Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．４８実測値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．４８実施例４０トランス，４−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン− １−イル］−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン− ４’−カルボニトリル塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＦＮ₄Ｏ・ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．３７実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，５．９６；Ｎ，１２．２６実施例４１トランス，２−［４−（４’−シアノ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１ ’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ −ベンズアミド二塩酸塩融点：２６０℃より高い¹³ ＣＮＭＲＤＭＳＯｄ₆ δ１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０− ８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝９．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３０− ３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ）実施例４２トランス，４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1，１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルＣ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ，ＦＷ＝３７３．５０，４０９．９６（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ１０．５１Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３７３融点：２５０℃より高い¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６３ＭＨｚ）δ２４．７１，３１．８２，３３．０６，３５．２７，４７．４４，４９．５４，５８．９９，７０．４６，７０．６９，８６．７０，１００．０，１１３．９７，１２０．１１，１２１．１１，１２１．２６，１２７．０１，１２７．１８，１２７．３９，１３３．４１，１３９．１４，１４６．１４，１５３．３８実施例４３トランス，１−（４’−クロロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，５．９６；Ｎ，５．９１実測値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．６１実施例４４トランス，４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３ ’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４’−カルボニトリル塩酸塩融点：２６０℃より高い実施例４５トランス，１−（４−メトキシ−フェニル−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ −１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，７．１４；Ｎ，６．２１実測値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，７．０７；Ｎ，５．９０実施例４６トランス，１−（４−クロロ−フェニル−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ− １，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，６．４１；Ｎ，６．１５実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．０３実施例４７トランス，１−（４−ニトロ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ −１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６３．５９；Ｈ，６．６１；Ｎ，９．６７実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．４８実施例４８トランス，２−フルオロ−４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’ −イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドＣ₂₄Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₂，ＦＷ＝４０９．５１，４４５．９７（ＨＣｌ）ＭＳＭ＋１＝４１０融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ２４．７０，３３．０７，４７．５９，４９．４９，７０．４５，８６．７２，１００．０１，１００．４８，１１０．００，１２１．１０，１２１．２６，１２７．０，１２７．３７，１３３．０６，１３３．１２，１３９．１４，１４６．１３，１５５．２５，１６４．８０，１６５．２７実施例４９トランス，１−（３−クロロ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ −１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジンＣ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ，ＦＷ＝３８２．９４，４１９．４０（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ９．１６Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３８２融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，７５ＭＨｚ）δ２２．２６，３３．２４，４４．５９，４８．７２，６２．０６，６９．８９，８５．０４，１１４．０９，１１５．２０，１１９．１７，１２１．２０，１２２．４８，１２７．０４，１２７．５６，１３０．６８，１３４．００，１３９．０６，１４５．０４，１５０．９１実施例５０トランス，１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン− ４−イル−４−ｍ−トリル−ピペラジンＣ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ，ＦＷ＝３６２．５２，３９８．９８（ＨＣｌ）ＧＳ−ＭＳ８．５０Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３６２融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６２ＭＨｚ）δ２１．８９，２４．８７，３３．３０，４９．６２，５０．０８，５９．３０，７０．５１，７７．４３，８６．８６，１１３．１２，１１６．７９，１２０．５２，１２１．１３，１２１．４４，１２７．０７，１２７．３８，１２８．９７，１３８．６７，１３９．２４，１４６．３５，１５１．５１実施例５１トランス，２−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）ベンズアミドＣ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂，ＦＷ＝３９１．５２，４２７．９８（ＨＣｌ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６３ＭＨｚ）δ２４．７１，３３．１４，５０．５８，５３．７１，５９．３０，７０．４６，１２０．１９，１２１．０９，１２１．３２，１２４．５９，１２７．００，１２７．３８，１３１．７２，１３２．４６，１３９．１５，１６８．６０実施例５２トランス，４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１−１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン二塩酸塩融点：２６０℃より高い実施例５３トランス，Ｎ−［４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₃₁Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．６１実測値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，７．０３：Ｎ，８．４１実施例５４トランス，６−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ニクチノ（ｎｉｃｔｉｎｏ）ニトリル二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，６．５９；Ｎ，１１．８１実測値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，６．５４；Ｎ，１１．５６実施例５５シス，１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジンＣ₂₃Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ，ＦＷ＝４１７．３８，４５３．８４（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ１０．４４Ｍｉｎ．，（Ｍ−１）４１６融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ，ＨＣｌ）δ１．６（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，５Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．６−３．９（ｍ，４Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），６．９−７．０（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）実施例５６トランス，２−フルオロ−４−［４−（５’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イ− ベンゾニトリル塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ−ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．４２実測値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，６．０７；Ｎ，９．４９実施例５７トランス，１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン− ４−イル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンＣ₂₄Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ，ＦＷ＝４１６．４９，４５２．９５（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ７．８３Ｍｉｎ．，Ｍ⁺４１６¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ２４．８０，３３．１８，４９．０３，４９．８１，５９．１８，７０．５１，８６．８１，１１１．９５，１１１．９９，１１５．６７，１１８．６０，１２１．１２，１２１．３８，１２７．０６，１２７．４１，１２９．５１，１３１．５４，１３９．２０，１４６．２４，１５１．４６実施例５８トランス，４−フルオロ−２−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’ −イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルＣ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ，ＦＷ＝３９１．４９，４２７．９４（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ９．０２Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３９１¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２５０ＭＨｚ，ＨＣｌ）δ１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，７Ｈ），３．１−３．９（ｍ，８Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，６Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）実施例５９トランス，１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１−１’−イソベンゾフラン− ４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ−０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．１２実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．０１実施例６０トランス，１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−３’−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．７５；Ｎ，６．０５実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．９１実施例６１トランス，４−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）−ベンズアミドＣ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂，ＦＷ＝３９１．５２，４２７．９８（ＨＣｌ）ＭＳ(Ｍ＋１）３９２ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆，７５ＭＨｚ）δ２２．１６，３３．１４，４４．０５，４８．６３，６１．９９，６９．８２，８４．９８，１１４．０８，１２１．１１，１２２．４２，１２４．６３，１２６．９７，１２７．４９，１２８．８２，１２８．９２，１３８．９７，１４４．９９，１５１．４３，１６７．４６実施例６２トランス，１−フェニル−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１−１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，７．１８；Ｎ，６．６５実測値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，７．４７；Ｎ，６．５８実施例６３トランス，２−フルオロ−４−［４−（６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルメシレート融点：１４９−１５５℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ・ＣＨ₄Ｏ₃Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．８９実測値：Ｃ，５６．９１；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．５０実施例６４トランス，４−［４−（５’−クロロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１ ’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル］−２−フルオロ− ベンズアミド二塩酸塩融点：２６０℃より高い¹ ＨＮＭＲＤＭＳＯｄ₆ １１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．１５（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，６Ｈ）実施例６５トランス，２−フルオロ−４−［４−（５−フルオロスピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル）−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル，塩酸塩Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₃₀，ＦＷ＝４０９．４８，４４５．９３（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ１１．０６Ｍｉｎ．，Ｍ⁺４０９融点：２５０℃より高い実施例６６トランス，１−（４’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−ｍ−トリル−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，６．０８；Ｎ，５．４５実測値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．３１反応工程式１及び反応工程式５に記載の方法を用いて、実施例６７から実施例６９に記載の標記化合物を調製した。実施例６７トランス，４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］イソインドール］−３’（２’Ｈ−オン二塩酸塩融点：２３８．５−２４２℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆・ＦＮ₃Ｏ・２ＨＣｌ・２．５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．４４実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．２４実施例６８トランス，１−（３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１１ ’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ−０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６３．６２；Ｈ，７．１５；Ｎ，５．９４実測値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．５９実施例６９トランス，１−［４−フルオロフェニル）−４−スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル）−ピペリジン，塩酸塩融点：２５０℃より高い（ＨＣｌ）¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５−１．８（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），１．６−２．０（６Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７（４Ｈ，ｍ），３．１（４Ｈ，ｍ），６．８−７．４（８Ｈ，芳香族性）¹³ ＣＮＭＲ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２４．９３，３４．１７，４５．１１，４９．５５，５０．５３，６１．１１，８３．３４，１０９．９１，１１５．２９，１１５．６４，１１７．６３，１１７．７５，１２０．１６，１２４．６０，１２８．１９，１３５．０６，１４８．０１，１５９．８７実施例７０トランス，２−フルオロ−４−［４−スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），１’ −シクロヘキサン］−４’−イル）−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル塩酸塩Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ（遊離塩基），ＦＷ＝３９１．４９，４２７．９５（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ１１．２２Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３９１融点:２５０℃より高い１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）ｄ１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．９−２．１（ｍ，６Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，３Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）実施例７１トランス，４−［４−（５，６−ジフルオロスピロ［ベンゾフラン−３（２１’ −シクロヘキサン］−４’−イル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ，ＦＷ＝４２７．４７，４６３．９３（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ１１．３８Ｍｉｎ．，Ｍ⁺４２７¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，７５ＭＨｚ，ＨＣｌ）δ２２．１１，３２．７６，４３．４９，４４．０５，４７．９４，６２．４８，８３．２６，８７．４３，８７．６４，９９．１５，９９．４４，１００．９９，１０１．３１，１１０．７３，１１４．００，１１４．２８，１１５．１４，１２９．９４，１３４．２５，１５４．１２，１５４．２７，１６２．５７，１６５．８９〔この¹³ＣＮＭＲでは、いくつかのフッ素原子の分裂（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）が観察されなかった。〕実施例７２トランス，４−（４−スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル−１−ピペラジニル）−ベンゾニトリル塩酸塩Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ，ＦＷ＝３７３．５０，４０９．９６（ＨＣｌ）ＧＣ−ＭＳ１１．０３Ｍｉｎ．，Ｍ⁺３７３¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，７５ＭＨｚ）δ２２．３８，３３．６２，４３．５４，４３．９６，４８．０９，６３．２３，８２．５，１００．０，１０９．８４，１１４．８３，１２０．１７，１２８．４４，１３３．５３，１５１．０，１５９．０実施例７３トランス−４−フルオロ−２（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’− イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩融点：２５０℃より高いＦＷ＝３９１．４９（遊離塩基），ＧＣ−ＭＳ，ｔ_R＝８．８９ｍｉｎ．，Ｍ⁺＝３９１¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．８−２．１（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．６−６．７（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），７５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ２４．７０，３３．３６，４９．７３，５１．５３，５９．４０，７０．７５，７７．４２，８６．７１，１０１．０３，１０１．０７，１０５．８５，１０６．１６，１０８．５９，１０８．９０，１１７．９９，１２１．１６，１２１．４０，１２６．６７，１２７．０５，１２７．４０，１３６．３４，１３６．４８，１３９．２７，１４６．２２，１５７．９０，１５８．０３，１６４．３１，１６７．６９実施例７４トランス−２−フルオロ−４−［４−（５−フルオロスピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル）−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル塩酸塩融点：２５０℃より高いＦＷ＝４０９．４８（遊離塩基），ＧＣ−ＭＳ，ｔ_R＝１１．０５８ｍｉｎ．，Ｍ⁺＝４０９実施例７５トランス−１−（４’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−ｍ−トリル−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，６．０８；Ｎ，５．４５実測値：Ｃ，５５．９６：Ｈ，５．９５；Ｎ，５．３１実施例７６トランス−２−［４−（３’，３’−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ −１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５− フルオロ−ピリミジンメシレートＦＷ＝３９６．５１（遊離塩基），ＧＣ−ＭＳ，ｔ_R＝７．４５７ｍｉｎ．，Ｍ⁺＝３９６¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ．１．５（ｓ，６Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．１（ｍ，６Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ），８．２（ｓ，２Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ２４．７５，３１．０６，３６．４３，４４．８２，４９．６７，６０．１１，８３．４６，８５．１２，１２０．９３，１２１．７１，１２７．０９，１２７．６６，１４４．９５，１４５．２３，１４５．３５，１４７．０７，１４９．９２，１５３．２１，１５８．９７実施例７７シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２’，３’ −ジヒドロ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈインデン］−３’− オールマレエート融点：２００−２０１．５℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＦＮ₂Ｏ・０．７５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６７．４１；Ｈ，７．０２；Ｎ，５．８２実測値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．６６実施例７８シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−３’（２’Ｈ−オン，Ｏ−メチルオキシム，二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ・２ＨＣｌ−０．５０Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，６．８０；Ｎ，８．５９実測値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，６．９６；Ｎ，８．５７実施例７９シス−４−［４−（４−フルオロフェニル−１−ピペラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−３’（２’Ｈ）−オン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．５７；Ｎ，６．０８実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．１７実施例８０１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン融点：１１６−１１８℃ 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₂）計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，７．８６；Ｎ，８．７４実測値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，８．２２；Ｎ，８．９８実施例８１シス−１−（４−フルオロフェニル）−４−スピロ［シクロヘキサン−１，１’ −［１Ｈ］インデン］−４−イル−ピペラジンマレエート融点：２３１−２３３．５℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６９．６２；Ｈ，６．５７；Ｎ，５．８０実測値：Ｃ，６９．７７；Ｈ，６．４３；Ｎ，５．７２実施例８２シス−１−（２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈインデン］−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン二塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＦＮ₂・２ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，７．１４；Ｎ，６．４０実測値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，７．０４；Ｎ，６．２９実施例８３シス−４−４−［２’，３’−ジヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−４−イル）−１−ピペラジニル］−２− フルオロ−ベンゾニトリルマレエート融点：２０４−２０５℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６６．２１；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．９９実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，６．２４；Ｎ，７．８８実施例８４シス−４−［スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−３’（２’ Ｈ）−オン］−１−ピペラジニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩融点：２６０℃より高い元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．２４：Ｎ，９．４５実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．３８実施例８５トランス−１−［４−（１，１−ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン− ３（２Ｈ），１’−シクロヘキシ］−４’−イル）］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンマレエート融点：２１４．５−２１５．５℃ 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．２８実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．８８：Ｎ，４．６９実施例８６トランス−４−［４−（１，１−ジオキシドスピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン− ３（２Ｈ），１’−シクロヘキシ］−４’−イル）−１−ピペラジニル］−２− フルオロ−ベンゾニトリルマレエート融点：１４０−１４３℃ 元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．４９；Ｎ，７．５０実測値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．９４；Ｎ，５．７９実施例８７シス−４−４−（２’，３’−ジヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン −４−イル）−１−ピペラジニル］−２− フルオロ−ベンゾニトリルマレエート（−エナンチオマー）融点：２０６−２０７℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）計算値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，６．１８；Ｎ，８．０６実測値：Ｃ，６６．４８；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．９８［α］_D＝−１０．２２，ｃ＝０．４５０（ＭｅＯＨ）実施例８８シス−４−４−［２’，３’−ジヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−４−イル）−１−ピペラジニル］−２− フルオロ−ベンゾニトリルマレエート（＋エナンチオマー）融点：１９９−１９９．５℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５０Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９２実測値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．８０［α］_D＝＋９．４８，ｃ＝０．４８５（ＭｅＯＨ）実施例８９トランス−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− １−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロヘキサノールジマレエート融点：１５０．５−１５２℃ 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５０Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．１９実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．７０；Ｎ，６．３６実施例９０シス−４−［４−（スピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］− ４−イル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルマレエート融点：２１８．５−２１９．５℃ 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）計算値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，６．００；Ｎ，８．３４実測値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．９４実施例９１トランス−４−［４−（４’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１ ’−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ −ベンゾニトリル融点：２５０℃より高い¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．５７−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．５３−６．５７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）実施例９２シス−Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ｀インデン］−３’−イル］アセトアミドメシレート（＋エナンチオマー）融点：２５０℃より高いＦＷ＝４４６．５７（遊離塩基），ＡＰｌ−ＭＳ，（Ｍ＋１）＝４４７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），５．４１−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．５−６．６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）実施例９３シス−Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−［１Ｈ］インデン］−３’−イル］−アセトアミドメシレート（−エナンチオマー）融点：２５０℃より高いＦＷ＝４４６．５７（遊離塩基），ＡＰｌ−ＭＳ（Ｍ−１）＝４４５実施例９４シス−４−［４−フェニル−１−ピペラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−１１’−［１Ｈ］インデン］−３’（２’Ｈ）−オンメシレート融点：２５０℃より高いＦＷ＝３６０．５０（遊離塩基），ＧＣ−ＭＳｔ_R＝９．０４３ｍｉｎ．，Ｍ＋＝３６０¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．３１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ）実施例９５トランス−３−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩融点：２５０℃より高いＦＷ＝３７３．５０（遊離塩基），ｔ_R＝９．３９ｍｉｎ．，ＧＣ−ＭＳ，Ｍ⁺＝３７３¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ２４．７９，３３．１４，４８．６９，４９．７０，５９．０９，７０．５１，８６．７７，１１２．９９，１１８．２１，１１９．４４，１１９．６７，１２１．１３，１２１．３２，１２２．３４，１２７．０４，１２７．４０，１２９．８４，１３９．２２，１４６．２４，１５１．３８実施例９６トランス−１−（３−メトキシ−フェニル）−４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン塩酸塩融点：２５０℃より高いＦＷ＝３７８．５２（遊離塩基），ｔ_R＝８．８３ｍｉｎ．，Ｍ＋＝３７８¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．５７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ２４．６６，３３．２７，４９．２２，４９．８８，５５．１０，５９．５１，７０．４２，８６．６９，１０２．３４，１０４．３４，１０８．７０，１２１．０１，１２１．４３，１２６．９９，１２７．３０，１２９．７０，１３９．１１，１５２．６０，１６０．５１実施例９７トランス−５−クロロ−２−（４−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−１，１’− イソベンゾフラン］−４−イルーピペラジン−１−イル）−ピリミジンマレエート融点：２２９．５−２３０℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₄Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）計算値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，５．８３；Ｎ，１１．１８実測値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．２８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/495 ６０３ 31/506 31/505 ６０１Ｃ０７Ｄ 295/06 Ｃ０７Ｄ 295/06 Ａ 307/94 307/94 333/50 333/50 405/12 ２３９ 405/12 ２３９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、ａは、酸素原子、ＣＨ₂基、Ｃ（ＣＨ₃）₂基、ＮＲ¹⁰基、イオウ原子、ＳＯ基、又はＳＯ₂基であり；ｂは、酸素原子、ＣＨ₂基、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝ＮＲ¹¹基、Ｃ＝ＮＯＨ基、ＳＯ₂基、イオウ原子、ＳＯ基、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基、又はＣＲ⁷Ｒ⁸基であり；Ｒ¹〜Ｒ⁸は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、トリフルオロメチル基、シアノ基、及びヒドロキシ基から独立して選択した基であるか、あるいはＲ⁷及びＲ⁸は、一緒になってＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂基又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であることができるが、但しａが酸素原子、ＮＲ¹¹基、イオウ原子、ＳＯ基、又はＳＯ₂基である場合には、Ｒ⁷及びＲ⁸は、いずれもハロゲン原子以外の基であるものとし；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それぞれ、水素原子、ベンジル基、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から独立して選択した基である］で表わされる化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。２．ａが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。３．ｂがＣＨ₂基である、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶が水素原子である、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ³が、塩素原子、シアノ基、及びフッ素原子から選択した基である、請求項４に記載の化合物。６．Ｒ²が、塩素原子、シアノ基、及びフッ素原子から選択した基である、請求項５に記載の化合物。７．哺乳動物における精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、及び吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、並びに無月経から選択した状態の治療又は予防有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記状態の治療又は予防用医薬組成物。８．哺乳動物における精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、及び吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、並びに無月経から選択した状態の治療又は予防有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記状態の治療又は予防方法。９．ドーパミン作動有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物における精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、及び吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、並びに無月経から選択した状態の治療又は予防用医薬組成物。１０．ドーパミン作動有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、及び吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、並びに無月経から選択した状態の治療又は予防方法。１１．ドーパミン作動有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療の治療又は予防用医薬組成物。１２．ドーパミン作動有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療の治療又は予防方法。１３．Ｄ４レセプター結合有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物における精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、及び吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、並びに無月経から選択した状態の治療又は予防用医薬組成物。１４．Ｄ４レセプター結合有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、及び吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、並びに無月経から選択した状態の治療又は予防方法。１５．Ｄ４レセプター結合有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防用医薬組成物。１６．Ｄ４レセプター結合有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防方法。