JP7100634B2 - Cns疾患及び疼痛の治療におけるムスカリンm1及び/又はm4受容体の調節因子として活性を有する複素環式化合物。 - Google Patents
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Description
本発明は、ムスカリンM1及び/又はM4受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より具体的には、本発明は、M2、M3及びM4受容体サブタイプに対してM1受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。本発明の代替の化合物は、M2及びM3受容体サブタイプに対してM1及びM4受容体に対する選択性を示す。
pは、0、1又は2であり、
Vは、結合、NH、N(C1~3アルキル)、NH-CH2及びN(C1~3アルキル)-CH2から選択され、
Q1及びQ2は、それぞれ窒素又は炭素であり、ただし、Q1又はVのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み、
Wは、-Q3C(O)YCH2R4又は任意に置換された5員若しくは6員芳香族複素環基であり、Wが任意に置換された5員又は6員芳香族複素環基であるとき、Q2は炭素であり、
Q3は、結合又は基-(Alk)q-NR6であり、このときAlkは1~4つの炭素原子のアルキル基であり、qは0又は1であり、R6は水素又は飽和C1~4炭化水素基であり、ただし、Q2が窒素であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である場合、Q2とNR6に並んで少なくとも2つの炭素原子が存在し、Q3が結合である場合、Q2は窒素であり、
X1及びX2は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計1~9つの炭素原子を含有し、次の部分が
Q4は、O、N及びSから選択される0、1、2若しくは3つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された5員若しくは6員芳香族炭素環若しくは複素環基であり、又は、Q5を有する任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Q5は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、並びに、任意に1~6つのフッ素原子で置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよく、又は、Q4で任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Yは、CH又はOであり、
R4は、水素又は、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよく、
R5は、フッ素又はC1~4炭化水素基である。
1.2 Q4が、任意に置換されたフェニルから選択される、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基、1、2又は3つの窒素環員を含有する任意に置換された6員芳香族複素環、並びに、O、N及びSから選択される1、2又は3つのヘテロ原子環員を含有する任意に置換された5員芳香族複素環である、実施形態1.1に記載の化合物。
1.3 Q4が、任意に置換されたフェニルから選択される、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基、1又は2つの窒素環員を含有する任意に置換された6員芳香族複素環、並びに、O、N及びSから選択される1又は2つのヘテロ原子環員を含有する任意に置換された5員芳香族複素環である、実施形態1.2に記載の化合物。
1.4 Q4が、任意に置換されたフェニルから選択される、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基、1つの窒素環員を含有する任意に置換された6員芳香族複素環、並びに、O、N及びSから選択される1又は2つのヘテロ原子環員を含有する任意に置換された5員芳香族複素環である、実施形態1.3に記載の化合物。
1.5 Q4が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたイミダゾリル、及び任意に置換されたチエニルから選択される、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基である、実施形態1.4に記載の化合物。
1.6 Q4が、任意に置換されたフェニル又はピリジル基である、実施形態1.5に記載の化合物。
1.7 5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であるQ4が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~10非芳香族炭化水素基から選択される、1つ以上の置換基Q6で置換されており、炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよい、実施形態1.1~1.6のいずれか1つに記載の化合物。
1.8 5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であるQ4が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~10非芳香族炭化水素基から選択される、1つ以上の置換基Q6で置換されており、炭化水素基の1つの炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよく、又は、炭化水素基の2つの隣接する炭素原子は、任意に、基X3C(X4)若しくはC(X4)X3で交換されてもよく、このとき、X3はO、S又はNであり、X4は、=O、=S又は=Nである、実施形態1.7に記載の化合物。
1.9 5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であるQ4が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~10非芳香族炭化水素基から選択される、1つ以上の置換基Q6で置換されており、炭化水素基の1つの炭素原子は、そのO、N及びSから選択されるヘテロ原子によって任意に交換されていてよく、又は、炭化水素基の2つの隣接する炭素原子は、任意に、基OC(=O)、C(=O)O、N(C=O)若しくはC(=O)Nで交換されてもよい、実施形態1.8に記載の化合物。
1.10 5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であるQ4が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~8非芳香族炭化水素基から選択される、1つ以上の置換基Q6で置換されており、炭化水素基の1つの炭素原子は、そのO、N及びSから選択されるヘテロ原子によって任意に交換されていてよく、又は、炭化水素基の2つの隣接する炭素原子は、任意に、基OC(=O)、C(=O)O、N(C=O)若しくはC(=O)Nで交換されてもよい、実施形態1.9に記載の化合物。
1.11 5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であるQ4が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基から選択される、1つ以上の置換基Q6で置換されており、炭化水素基の1つの炭素原子は、そのO、N及びSから選択されるヘテロ原子によって任意に交換されていてよく、又は、炭化水素基の2つの隣接する炭素原子は、任意に、基OC(=O)、C(=O)O、N(C=O)若しくはC(=O)Nで交換されてもよい、実施形態1.9に記載の化合物。
1.12 任意に置換された非芳香族炭化水素基が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、C3~6シクロアルキル及びC4~6シクロアルケニル基から選択され、かかるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基のそれぞれは、1~6つのフッ素原子で任意に置換され、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基のそれぞれの、1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよい、実施形態1.7に記載の化合物。
1.13 Q4が、非置換5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基である、実施形態1.1~1.6のいずれか1つに記載の化合物。
1.14 Q4が、非置換フェニル又はピリジル基である、実施形態1.13に記載の化合物。
1.15 Q5が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよい、実施形態1.1~1.14のいずれか1つに記載の化合物。
1.16 Q5が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよい、実施形態1.15に記載の化合物。
1.17 Q5が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル及びC1~4アルコキシから選択され、C1~4アルキル及びC1~4アルコキシは、それぞれ任意に1~6つのフッ素原子で置換されている、実施形態1.16に記載の化合物。
1.18 Q5が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、実施形態1.17に記載の化合物。
1.19 Q5が、シアノである、実施形態1.18に記載の化合物。
1.20 Q4及びQ5が、式(1a)の複素環式スピロ環を形成し、
R1は、H、COOR7、CONR7R8、SO2R7、又は任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、1つ以上の炭素原子は、O、N又はSから選択されるヘテロ原子で任意に交換されており、
R2及びR2aは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよく、
R3は、水素又はオキソから選択され、
R7及びR8は、独立して、H又はC1~4炭化水素基である、実施形態1.1に記載の化合物。
1.21 R1が、H、COOR7、CONR7R8、SO2R7、又は任意に置換されたC1~6アルキル基である、実施形態1.20に記載の化合物。
1.22 R1が、CH2-COOR7、CH2-CONR7R7、CH2-SO2R7CH2-CH2-COOR7、CH2-CH2-CONR7R8又はCH2-CH2-SO2R7から選択される任意に置換されたアルキル基である、実施形態1.21に記載の化合物。
1.23 R1が、H、メチル、エチル、COOCH3、COOCH2CH3、SO2Me又はCH2CONH2である、実施形態1.22に記載の化合物。
1.24 R1がHである、実施形態1.23に記載の化合物。
1.25 R1がメチルである、実施形態1.23に記載の化合物。
1.26 R1がSO2Meである、実施形態1.23に記載の化合物。
1.27 R1がCH2CONH2である、実施形態1.23に記載の化合物。
1.28 R1がCOOCH2CH3である、実施形態1.23に記載の化合物。
1.29 R2及びR2aが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよい、実施形態1.20~1.28のいずれか1つに記載の化合物。
1.30 R2及びR2aが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル又はC1~4アルコキシ基から選択される、実施形態1.29に記載の化合物。
1.31 R2及びR2aが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシトリフルオロメトキシ、又はエトキシから選択される、実施形態1.30に記載の化合物。
1.32 R2及びR2aが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル又はメトキシから選択される、実施形態1.31に記載の化合物。
1.33 R3がHであることによって、R3と表示された環位置がCH2である、実施形態1.20~1.32のいずれか1つに記載の化合物。
1.34 R3がオキソであることによって、R3と表示された環位置がC=Oである、実施形態1.20~1.32のいずれか1つに記載の化合物。
1.35 ZがCである、実施形態1.34に記載の化合物。
1.36 pが0又は1である、実施形態1.1~1.35のいずれか1つに記載の化合物。
1.37 pが0である、実施形態1.36に記載の化合物。
1.38 pが1である、実施形態1.36に記載の化合物。
1.39 pが0であるか、又はpが1であり、R5が、フッ素及び飽和C1~4炭化水素基から選択される、実施形態1.1~1.38のいずれか1つに記載の化合物。
1.40 pが0であるか、又はpが1であり、R5が、フッ素、C1~3アルキル及びシクロプロピルから選択される、実施形態1.39に記載の化合物。
1.41 pが0であるか、又はpが1であり、R5が、フッ素及びメチルから選択される、実施形態1.39に記載の化合物。
1.42 pが0であるか、又はpが1であり、R5がフッ素である、実施形態1.41に記載の化合物。
1.43 Vが結合である、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.44 Vが結合であり、Q1が窒素である、実施形態1.43に記載の化合物。
1.45 Vが、NH、N(C1~3アルキル)、NH-CH2及びN(C1~3アルキル)-CH2から選択される、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.46 VがNHである、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.47 VがNH-CH2である、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.48 VがN(C1~3アルキル)である、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.49 VがN(C1~3アルキル)-CH2である、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.50 Wが、任意に置換された5員又は6員ヘテロアリール基である、実施形態1.1~1.49のいずれか1つに記載の化合物。Wが任意に置換された5員又は6員ヘテロアリール基であるとき、Q2は炭素である。
1.51 Wが、任意に置換された1-オキサ-2,4-ジアゾールである、実施形態1.50に記載の化合物。
1.52 ヘテロアリール基Wが、それ自体が1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4炭化水素基で任意に置換されている、実施形態1.50又は1.51に記載の化合物。
1.53 ヘテロアリール基Wが、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルで任意に置換されている、実施形態1.52に記載の化合物。
1.54 Wが、次に示す基W1~W3から選択され、
1.55 Wが、-Q3C(O)YCH2R4である、実施形態1.1~1.42のいずれか1つに記載の化合物。
1.56 YがOである、実施形態1.55に記載の化合物。
1.57 YがCHである、実施形態1.55に記載の化合物。
1.58 YがCHであり、R4がCH-CH3であることによって、Y-R4がCH=CH-CH3である、実施形態1.57に記載の化合物。
1.59 R4が、水素又は非環式C1~6炭化水素基である、実施形態1.1~1.58のいずれか1つに記載の化合物。
1.60 R4が、水素又は非環式C1~3炭化水素基である、実施形態1.59に記載の化合物。
1.61 R4がC1~3アルキル基又はC2~3アルキニル基である、実施形態1.60に記載の化合物。
1.62 R4が、H、メチル、エチル、エチニル及び1-プロピニルから選択される、実施形態1.61に記載の化合物。
1.63 Y-R4が、O-エチル、O-メチル、又はCH=CH-CH3である、実施形態1.62に記載の化合物。
1.64 X1及びX2が合わせて1、2、3、4、5、6、7、8又は9つの炭素原子を含有し、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい、実施形態1.1~1.63のいずれか1つに記載の化合物。X1及びX2が合わせて4つの炭素原子を含有する場合、基は、必要に応じて任意の特定の請求項から放棄され得る1~4つのピペリジンを任意に含まなくてもよい。
1.65 X1及びX2が合わせて5つの炭素原子を含有する、実施形態1.64に記載の化合物。
1.66 X1及びX2が合わせて6つの炭素原子を含有する、実施形態1.64に記載の化合物。
1.67 X1及びX2が合わせて7つの炭素原子を含有する、実施形態1.64に記載の化合物。
1.68 Vが、NH、N(C1~3アルキル)、NH-CH2及びN(C1~3アルキル)-CH2から選択され、Q1及びQ2がそれぞれ炭素を表す、実施形態1.45~1.64のいずれか1つに記載の化合物。
1.69 VがNH又はNHCH2であり、Q1及びQ2がそれぞれ炭素を表す、実施形態1.45~1.64のいずれか1つに記載の化合物。
1.70 Q1及びQ2が両方とも窒素であり、Q3が結合であるか、又は、Q1が窒素であり、Q2が炭素であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である、実施形態1.43又は1.44に記載の化合物。
1.71 Q1及びQ2が両方とも窒素であり、Q3が結合である、実施形態1.70に記載の化合物。
1.72 Q1が窒素であり、Q2が炭素であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である、実施形態1.70に記載の化合物。
1.73 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、二環式基、任意に置換されたジアゼパン基、又はジアゾカン基を形成する、実施形態1.71に記載の化合物。
1.74 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、ジアゾカン基を形成する、実施形態1.73に記載の化合物。
1.75 ジアゾカン基が1,5-ジアゾカン基である、実施形態1.74に記載の化合物。
1.76 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、任意に置換されたジアゼパン基を形成する、実施形態1.73に記載の化合物。
1.77 任意に置換されたジアゼパン基が1,4-ジアゼパン基である、実施形態1.74に記載の化合物。
1.78 ジアゼパン基が、ハロゲン又はヒドロキシで任意に置換されている、実施形態1.76又は1.77に記載の化合物。
1.79 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、二環式基を形成する、実施形態1.73に記載の化合物。
1.80 二環式基が縮合二環式基である、実施形態1.79に記載の化合物。
1.81 二環式基がスピロ環状二環式基である、実施形態1.79に記載の化合物。
1.82 二環式基が、[4.2.0]縮合二環式基、[4.3.0]縮合二環式基、[3.3.0]縮合二環式基、[4.5]スピロ環状二環式基、[3.4]スピロ環状二環式基、及び[3.5]スピロ環状二環式基から選択される、実施形態1.79に記載の化合物。
1.83 二環式基が、[4.2.0]縮合二環式基、[4.3.0]縮合二環式基、及び[3.3.0]縮合二環式基から選択される、実施形態1.82に記載の化合物。
1.84 二環式基が[4.2.0]縮合二環式基である、実施形態1.83に記載の化合物。
1.85 [4.2.0]縮合二環式基がジアザビシクロ[4.2.0]オクタン基である、実施形態1.84に記載の化合物。
1.86 二環式基が[3.3.0]縮合二環式基である、実施形態1.82に記載の化合物。
1.87 [3.3.0]縮合二環式基がヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール基である、実施形態1.86に記載の化合物。
1.88 二環式基が[4.3.0]縮合二環式基である、実施形態1.82に記載の化合物。
1.89 [4.3.0]縮合二環式基がオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン基である、実施形態1.88に記載の化合物。
1.90 スピロ環状二環式基が[3.4]スピロ環状二環式基である、実施形態1.82に記載の化合物。
1.91 [3.4]スピロ環状二環式基が、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン基である、実施形態1.90に記載の化合物。
1.92 スピロ環状二環式基が[3.5]スピロ環状二環式基である、実施形態1.78に記載の化合物。
1.93 [3.5]スピロ環状二環式基が、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基である、実施形態1.92に記載の化合物。
1.94 スピロ環状二環式基が[4.5]スピロ環状二環式基である、実施形態1.78に記載の化合物。
1.95 [4.5]スピロ環状二環式基が、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン基である、実施形態1.91に記載の化合物。
1.96 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、単環式基を形成する、実施形態1.72に記載の化合物。
1.97 単環式基が、ピロリジン又はピペリジン又はジアゼパン基である、実施形態1.96に記載の化合物。
1.98 ピペリジン基がピペリジン-1,4-ジイル基である、実施形態1.97に記載の化合物。
1.99 ピペリジン基がピペリジン-1,3-ジイル基である、実施形態1.97に記載の化合物。
1.100 ピロリジン基がピロリジン-1,3-ジイル基である、実施形態1.97に記載の化合物。
1.101 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、二環式基を形成する、実施形態1.72に記載の化合物。
1.102 二環式基が縮合二環式基である、実施形態1.101に記載の化合物。
1.103 二環式基がスピロ環状二環式基である、実施形態1.101に記載の化合物。
1.104 二環式基が架橋二環式基である、実施形態1.101に記載の化合物。
1.105 二環式基が、[3.1.0]縮合二環式基、[2.2.1]架橋二環式基、[2.2.2]架橋二環式基、[3.4]スピロ環状二環式基、[3.3]スピロ環状二環式基、及び[2.3]スピロ環状二環式基から選択される、実施形態1.101に記載の化合物。
1.106 二環式基が[3.1.0]縮合二環式基である、実施形態1.105に記載の化合物。
1.107 [3.1.0]縮合二環式基が、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン基である、実施形態1.106に記載の化合物。
1.108 二環式基が、[2.2.1]架橋二環式基、[2.2.2]架橋二環式基から選択される、実施形態1.105に記載の化合物。
1.109 二環式基が[2.2.1]架橋二環式基である、実施形態1.108に記載の化合物。
1.110 [2.2.1]架橋二環式基がアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基である、実施形態1.109に記載の化合物。
1.111 二環式基が[2.2.2]架橋二環式基である、実施形態1.108に記載の化合物。
1.112 [2.2.2]架橋二環式基がアザビシクロ[2.2.2]オクタン基である、実施形態1.111に記載の化合物。
1.113 二環式基が[3.4]スピロ環状二環式基、[3.3]スピロ環状二環式基、及び[2.3]スピロ環状二環式基から選択される、実施形態1.105に記載の化合物。
1.114 スピロ環状二環式基が[3.4]スピロ環状二環式基である、実施形態1.113に記載の化合物。
1.115 [3.4]スピロ環状二環式基が7-アザスピロ[3.4]オクタン基である、実施形態1.114に記載の化合物。
1.116 スピロ環状二環式基が[3.3]スピロ環状二環式基である、実施形態1.113に記載の化合物。
1.117 [3.3]ピロ環状二環式基が6-アザスピロ[3.3]ヘプタン基である、実施形態1.116に記載の化合物。
1.118 スピロ環状二環式基が[2.3]スピロ環状二環式基である、実施形態1.113に記載の化合物。
1.119 [2.3]スピロ環状二環式基が5-アザスピロ[2.3]ヘキサン基である、実施形態1.118に記載の化合物。
1.120 qが1である、実施形態1.96~1.119のいずれか1つに記載の化合物。
1.121 AlkがCH2基である、実施形態1.120に記載の化合物。
1.122 qが0である、実施形態1.96~1.119のいずれか1つに記載の化合物。
1.123 R6が、水素又はC1~4アルキル基である、実施形態1.96~1.119のいずれか1つに記載の化合物。
1.124 R6が、水素又はC1~2アルキル基である、実施形態1.123に記載の化合物。
1.125 R6が水素又はメチル基である、実施形態1.124に記載の化合物。
1.126 R6が水素である、実施形態1.125に記載の化合物。
1.127 R6がメチル基である、実施形態1.125に記載の化合物。
1.128 Q1及びQ2が、X1及びX2と共に、単環式基を形成する、実施形態1.69に記載の化合物。
1.129 単環式基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である、実施形態1.128に記載の化合物。1.130単環式基がシクロプロピル基である、実施形態1.129に記載の化合物。
1.131 単環式基がシクロブチル基である、実施形態1.129に記載の化合物。
1.132 単環式基がシクロペンチル基である、実施形態1.129に記載の化合物。
1.133 単環式基がシクロヘキシル基である、実施形態1.129に記載の化合物。
1.134 VがNHである、実施形態1.128~1.133のいずれか1つに記載の化合物。
1.135 VがNHCH2である、実施形態1.128~1.133のいずれか1つに記載の化合物。
1.136 次の部分が、
Q6は、ハロゲン、メチル、シアノ、又はメトキシであり、
R9は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシから選択され、
R4は、水素又は、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1、2又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されてもよく、
R6は、水素又はC1~4アルキルである、化合物。
1.138 式(3)の化合物、
Q4は、O、N及びSから選択される0、1、2又は3つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であり、
Q5は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよく、
R9は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシから選択され、
R4は、水素又は、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1、2又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されてもよく、
R6は、水素又はC1~4アルキルである、化合物。
1.139 Q4及びピロリジン環がシス相対配置にある、式(3)の化合物。
1.140 Q4が、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたピリジル基である、1.138又は1.139に記載の化合物。
1.141 Q4が、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換された2-ピリジル基である、1.140に記載の化合物。
1.142 Q4が非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、及びRa-Rbから選択される、1、2又は3つの置換基Q6で置換されているかのいずれかであり、式中、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、S、SO、SO2又はNRcであり、
Rbは、水素及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子、又はCO、X1C(X2)、C(X2)X1、SO及びSO2から選択される基によって交換されてもよく、
Rcは、水素又はC1~4炭化水素基であり、
X1は、O、S、又はNRcであり、
X2は、=O、=S又は=NRcである、1.138に記載の化合物。
1.143 Q4が非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~5アルキル、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~5アルコキシ、及びC1~5アルコキシカルボニルから選択される1又は2つの置換基Q6で置換されている、1.138に記載の化合物。
1.144 Q4が非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル及びメトキシから選択される単一の置換基Q6で置換されている、1.143に記載の化合物。
1.145 Q5が、シアノ及びC1~2アルコキシカルボニルから選択される、1.138~1.144のいずれか1つに記載の化合物。
1.146 R9が、水素、ヒドロキシ、及びフッ素から選択される、1.138~1.145のいずれか1つに記載の化合物。
1.147 R4が、水素、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル、C1~2アルコキシ、C1~3アルキル及びC2~3アルキニルから選択される、1.138~1.146のいずれか1つに記載の化合物。
1.148 R6が、水素及びメチルから選択される、1.138~1.147のいずれか1つに記載の化合物。
1.149 化合物が、
エチル[(3S)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3R)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(2-メチルフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-メチルフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-(3-クロロフェニル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[トランス-4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(4-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(4-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル[(3S)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
エチル[(3R)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
エチル{(3R)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメートから選択される、1.1~1.148のいずれか1つに記載の化合物。
1.150 式(4)の化合物、
Q4は、O、N及びSから選択される0、1、2又は3つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基であり、
Q5は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよく、
R9は、水素、フッ素、ヒドロキシ、及びメトキシから選択され、
R4は、水素又は、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1、2又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されてもよい、化合物。
1.151 Q4が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたイミダゾリル、及び任意に置換されたチエニルから選択される、任意に置換された5員又は6員芳香族炭素環又は複素環基である、式4の化合物。
1.152 Q4が非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、及びRa-Rbから選択される、1、2又は3つの置換基Q6で置換されているかのいずれかであり、式中、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、S、SO、SO2又はNRCであり、
Rbは、水素及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子、又はCO、X1C(X2)、C(X2)X1、SO及びSO2から選択される基によって交換されてもよく、
Rcは、水素又はC1~4炭化水素基であり、
X1は、O、S、又はNRcであり、
X2は、=O、=S又は=NRcである、1.102又は1.103に記載の化合物。
1.153 Q4が非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル、及びC1~4アルコキシから選択される1又は2つの置換基Q6で置換されている、1.104に記載の化合物。
1.154 Q4が、
非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル、及びC1~4アルコキシから選択される1又は2つの置換基で置換されている、フェニル、
非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びC1~4アルコキシカルボニルから選択される1又は2つの置換基で置換されている、ピリジル、
チエニル、並びに、
非置換であるか、又は1つ又は2つのC1~4アルキル置換基で置換されているイミダゾリル、から選択される、1.102に記載の化合物。
1.155 Q5が、水素、シアノ及びC1~2アルコキシカルボニルから選択される、実施形態1.150~1.154のいずれか1つに記載の化合物。
1.156 R9が、水素、ヒドロキシ、及びフッ素から選択される、実施形態1.150~1.155のいずれか1つに記載の化合物。
1.157 R4が、水素、1~3つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル、及びC2~3アルキニルから選択される、実施形態1.149~1.155のいずれか1つに記載の化合物。
1.158 R4が、水素、メチル、フルオロメチル、エチニル及びプロピニルから選択される、1.157に記載の化合物。
1.159 化合物が、
エチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(3-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(2-メチルフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(3-メチルフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-{4-シアノ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(5-メトキシピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(5-エトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-{4-シアノ-4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロヘキシル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-{4-シアノ-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロヘキシル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
メチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
2-フルオロエチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
ブタ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
プロパ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
ブタ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(メトキシカルボニル)-4-フェニルシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[4-(4-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートから選択される、実施形態1.1~1.158のいずれか1つに記載の化合物。
1.160 ZがCである、実施形態1.20~1.135のいずれか1つに記載の化合物。
1.161 単一のZがNである、実施形態1.20~1.135のいずれか1つに記載の化合物。
1.162 式(5a)、(5b)、(5c)若しくは(5d)を有する実施形態1.112に記載の化合物、
pは、0、1又は2であり、
Q1及びQ2は、それぞれ窒素又は炭素であり、ただし、Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは窒素であり、
Q3は、結合又は基-(Alk)q-NR6であり、このときAlkは1~4つの炭素原子のアルキル基であり、qは0又は1であり、R6は水素又は飽和C1~4炭化水素基であり、ただし、Q2が窒素であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である場合、Q2とNR6に並んで少なくとも2つの炭素原子が存在し、Q3が結合である場合、Q2は窒素であり、
X1及びX2は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計3~9つの炭素原子を含有し、次の部分が
R1は、H、OH、COOR7、CONR7R8、SO2R7、又は任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、1つ以上の炭素原子は、O、N又はSから選択されるヘテロ原子で任意に交換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてよく、
R3は、水素又はオキソから選択され、
Yは、CH又はOであり、
R4は、水素又は、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されてもよく、
R5は、フッ素又はC1~4炭化水素基であり、
R7及びR8は、独立して、H又はC1~4炭化水素基である、化合物。
1.163 式(6)を有する化合物、
pは、0、1又は2であり、
Vは、結合、NH、N(C1~3アルキル)、NH-CH2及びN(C1~3アルキル)-CH2から選択され、
Q1は、窒素又は炭素であり、ただし、Q1又はVのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み、
X1及びX2は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計1~9つの炭素原子を含有し、次の部分が
Q4は、O、N及びSから選択される0、1、2若しくは3つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された5員若しくは6員芳香族炭素環若しくは複素環基であり、又は、Q5 と共に任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Q5は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されてもよく、又は、Q4 と共に任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
R10は、水素又は1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4炭化水素基であり、
R5は、フッ素又はC1~4炭化水素基である、化合物。
1.164 化合物が、
エチル[(3S)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(7’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(6’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(5’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(4’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(6’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(6’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチルメチル[(3S)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチルメチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(1’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル4-{(3S)-3-[(エトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-1’(2’H)-カルボキシレート
エチル{(3S)-1-[1’-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル]ピロリジン-3-イル}カルバメート
エチル[(3S)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(5’-クロロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチルメチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチルメチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
エチル[1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメートエチル{[1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}カルバメート
メチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
4-(4-ブタノイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
4-{4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]-1,4-ジアゼパン-1-イル}スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オンエチル4-(7’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(6’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(4’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(6’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(6’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(6’-シアノ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-シアノ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-クロロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[1’-(メチルスルホニル)-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-[1’-(メチルスルホニル)-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
エチル6-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート
エチル8-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
エチル4-[2-(エトキシカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-1’(2’H)-カルボキシレート
エチル8-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
エチル7-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボキシレート
エチル5-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート
エチル1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボキシレート
エチル3-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-7-カルボキシレート
エチル(4aS,7aS)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート
4-{[(1R,3S)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}-1-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリル
4-{[(1R,3S)-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}-1-フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
1-フェニル-4-{6-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]-1-フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
1-(2-フルオロフェニル)-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]シクロヘキサンカルボニトリル
1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]シクロヘキサンカルボニトリル
1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]シクロヘキサンカルボニトリル
4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]-1-(5-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリル
4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
5’-メトキシ-4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
5’-メチル-4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
6’-メチル-4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
4-({[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピル]メチル}アミノ)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
5’-メチル-4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
6’-メチル-4-{[(1R,3S)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
4-[6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
5’-メチル-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
5’-メトキシ-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
4-[2-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン
4-({[2-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピル]メチル}アミノ)-1-フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
1-(5-メチルピリジン-2-イル)-4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)シクロヘキサンカルボニトリルから選択される、実施形態1.1~1.163にいずれか1つに記載の化合物。
1.165 550未満、例えば500未満又、は450未満の分子量を有する、実施形態1.1~1.164のいずれか1つに記載の化合物。
1.166 塩の形態である、実施形態1.1~1.165のいずれか1つに記載の化合物。
1.167 塩が酸付加塩である、実施形態1.166に記載の化合物。
1.168 塩が薬剤として許容される塩である、実施形態1.166又は実施形態1.167に記載の化合物。
本出願では、別途記載のない限り、以下の定義が適用される。
式(1)の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩の形態で、又は特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機塩基及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内であり、式(1)の化合物への言及は、実施形態1.166~1.168に定義される化合物の塩形態を含む。
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間における原子の三次元配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体又は光学異性体であり得る。
幾何異性体では、異性は、炭素-炭素二重結合の場合のシス及びトランス(Z及びE)異性、又はアミド結合の場合のシス及びトランス異性体、又は炭素窒素二重結合(例えばオキシム)の場合のsyn及びanti異性、又は回転制限がある結合の場合の回転異性、又はシクロアルカン環などの環の場合のシス及びトランス異性のように、二重結合に対する原子又は基の異なる配置によるものである。
式の化合物が1つ以上のキラル中心を含有し、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、化合物への言及は、個々の光学異性体、又は混合物(例えばラセミ混合物)、又は2つ以上の光学異性体のいずれかとして、これらの全ての光学異性体形態(例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオマー)を含む。
1.206 光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態1.131に記載の化合物。
1.207 光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態1.131に記載の化合物。
実施形態1.1~1.207のいずれか1つに定義される本発明の化合物は、1つ以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体の範囲内に含まれる。例えば、水素に関しては、その範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に12C、13C及び14C、並びに16O及び18Oがそれぞれ含まれる。
実施形態1.1~1.209のいずれか1つに定義される式(1)の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造(例えば結晶構造)に、非毒性の薬剤として許容される溶媒の分子(以下、溶媒和溶媒と称する)を混合することによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど)及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意のある場合において溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)及びX線結晶解析などの周知の標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析することによって決定できる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
1.301 溶媒和物の形態である、実施形態1.1~1.209のいずれか1つに記載の化合物。
1.302 溶媒和物が水和物である、実施形態1.301に記載の化合物。
実施形態1.1~1.303のいずれか1つの化合物は、結晶状態又は非結晶状態(例えば非晶質)で存在してもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、粉末X線回折(XRPD)などの標準的な手法によって容易に決定することができる。結晶及びそれらの結晶構造は、単結晶X線結晶解析、粉末X線回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)などの多数の手法を使用して確認できる。様々な湿度条件下での結晶の挙動は、重力水蒸気吸着測定によって、またXRPDによっても分析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載されるもの、及びFundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))に記載されるものなどの従来の方法によって実施できる、X線結晶解析によって行うことができる。この手法は、単結晶のX線回折の分析及び解釈を伴う。非晶質固体では、結晶形態で通常存在する3次元構造は存在せず、非晶質形態での互いに対する分子の位置は本質的にランダムである(例えば、Hancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1参照)。
1.401 結晶形態である、実施形態1.1~1.303のいずれか1つに記載の化合物。
1.402
(a)結晶性が50%~100%、より具体的には、結晶性が少なくとも50%、又は結晶性が少なくとも60%、又は結晶性が少なくとも70%、又は結晶性が少なくとも80%、又は結晶性が少なくとも90%、又は結晶性が少なくとも95%、又は結晶性が少なくとも98%、又は結晶性が少なくとも99%、又は結晶性が少なくとも99.5%、又は結晶性が少なくとも99.9%、例えば結晶性が100%である、実施形態1.1~1.303のいずれか1つに記載の化合物。
1.403 非晶質形態である、実施形態1.1~1.303のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態1.1~1.168のいずれか1つに定義される式(1)又は(1a)の化合物は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態1.1~1.168のいずれか1つに定義されるような式(1)の生物学的に活性のある化合物に、in vivoで変換される任意の化合物を意味する。
実施形態1.1~1.168の式(1)に更に包含されるのは、実施形態1.1~1.168.の化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくは包接外、又は金属との錯体)である。
本発明の化合物は、ムスカリンM1受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Aに記載のホスホ-ERK1/2アッセイを使用して決定することができる。
2.1 医薬品において使用するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.2 ムスカリンM1受容体アゴニストとして使用するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.3 ムスカリンM1受容体アゴニストであって、本明細書の実施例Aのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、6.0~10.0の範囲のpEC50、及び、少なくとも90のEmaxを、M1受容体に対して有する、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.4 ムスカリンM1受容体アゴニストであって、6.5~10.0の範囲のpEC50を有する、実施形態2.3に記載の化合物。
2.5 ムスカリンM1受容体アゴニストであって、6.8~7.9の範囲のpEC50を有する、実施形態2.3に記載の化合物。
2.6 ムスカリンM1受容体アゴニストであって、7.1~7.9の範囲のpEC50を有する、実施形態2.3に記載の化合物。
2.7 少なくとも95のEmaxを、M1受容体に対して有する、実施形態2.3~2.6に記載の化合物。
2.8 ムスカリンM4受容体アゴニストであって、本明細書の実施例Aのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、6.0~9.0の範囲のpEC50、及び、少なくとも90のEmaxを、M4受容体に対して有する、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.9 ムスカリンM4受容体アゴニストであって、6.5~9.0の範囲のpEC50を有する、実施形態2.8に記載の化合物。
2.10 少なくとも95のEmaxを、M4受容体に対して有する、実施形態2.8又は実施形態2.9に記載の化合物。
2.11 M1受容体に対して、ムスカリンM2及びM3受容体と比較して選択的である、実施形態2.3~2.7のいずれか1つに記載の化合物。
2.12 5未満のpEC50及び50未満のEmaxを、ムスカリンM2及びM3受容体サブタイプに対して有する、実施形態2.3~2.11のいずれか1つに記載の化合物。
2.13 4.5未満のpEC50及び30未満のEmaxを、ムスカリンM2及びM3受容体サブタイプに対して有する、実施形態2.12に記載の化合物。
2.14 ムスカリンM1受容体によって媒介される疾患又は状態の治療に使用するための、実施形態1.1~1.600及び実施形態2.3~2.13のいずれか1つに記載の化合物。
2.15 M1受容体に対して、ムスカリンM2、M3、及びM4受容体と比較して選択的である、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.16 5未満のpEC50及び50未満のEmaxを、ムスカリンM2、M3、及びM4受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態2.15に記載の化合物。
2.17 4.5未満のpEC50及び/又は30未満のEmaxを、ムスカリンM2、M3、及びM4受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態2.16に記載の化合物。
2.18 M1及びM4受容体に対して、ムスカリンM2及びM3受容体と比較して選択的である、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.19 5未満のpEC50及び50未満のEmaxを、ムスカリンM2及びM3受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態2.18に記載の化合物。
2.20 4.5未満のpEC50及び30未満のEmaxを、ムスカリンM2及びM3受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態2.19に記載の化合物。
2.21 認知障害又は精神障害の治療に使用するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.22 認知障害又は精神障害が、認知機能障害、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリートライヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、注意、指示、学習障害、記憶(すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群、及び加齢性記憶障害)、及び言語機能などの認知機能の障害;脳卒中、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、又は、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症などの他の認知症状体、並びに、小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に関連する認知症の結果としての認知障害;せん妄又はうつ病(仮性認知症状態)外傷、頭部外傷、加齢性認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性剤、加齢性認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、及び電気ショック治療後関連認知障害などの認知低下を引き起こし得る他の急性又は亜急性の状態;ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用又は薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、並びに、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジアなどの運動障害性疾患、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病症うつ病、躁病、急性躁病、偏執症、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調性障害、妄想性障害、悪性腫瘍、代謝障害、内分泌疾患又はナルコレプシーによる精神病、薬物乱用又は薬物離脱による精神病、双極性障害、てんかん、並びに統合失調性感情障害から選択される状態を含む、又はこれらから生じる、又はこれらに関連する、実施形態2.21に記載の用途用の化合物。
2.23 アルツハイマー病の治療に使用するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.24 精神分裂病の治療に使用するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.25 被験体(例えば、ヒト、例えば、このような治療を必要とするヒトなどの哺乳類患者)における認知障害の治療方法であって、治療有効用量の、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の投与を含む、方法。
2.26 認知障害が、実施形態2.22に定義されるような状態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態2.25に記載の方法。
2.27 認知障害が、アルツハイマーから生じる、又はこれに関連する、実施形態2.26に記載の方法。
2.28 認知障害が統合失調症である、実施形態2.27に記載の方法。
2.29 認知障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
2.30 認知障害が、実施形態2.22に定義されるような状態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態2.29に記載の使用。
2.31 認知障害が、アルツハイマーから生じる、又はこれに関連する、実施形態2.30に記載の使用。
2.32 認知障害が統合失調症である、実施形態2.30に記載の使用。
2.33 急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、激しい難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療又はこれらの重篤度を軽減するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.34 急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、激しい難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療又はこれらの重篤度を軽減するであって、治療有効用量の、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の投与を含む、方法。
2.35 緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害の治療のための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物。
2.36 緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害の治療方法であって、治療有効用量の、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の投与を含む、方法。
2.37 急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、激しい難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、若しくは癌性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための、又は、緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害を治療するための、薬剤を製造するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
2.38 例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡、及びその他水疱形成性皮膚状態による皮膚病変の治療に使用のための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
2.39 機能性消化不良症、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流症(GER)、並びに食道運動障害、胃不全麻痺及び慢性下痢の症状などの消化管機能及び運動の変化に関連する状態の治療、予防、寛解、又は回復に使用のための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
2.40 Bosma-Henkin-Christiansen症候群、化学中毒(例えばセレン及び銀)、下垂体低下症、カルマン症候群、頭蓋骨折、腫瘍治療及び甲状腺機能低下などの嗅覚障害の治療に使用のための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
2.41 依存症の治療に使用するための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
2.42 パーキンソン病、ADHD、ハンチントン病、トゥレット症候群、及び、疾患を活性化する潜在的病原因子としてドパミン作動性機能不全が関連する他の症候群などの運動障害の治療のための、実施形態1.1~1.600のいずれか1つに記載の化合物の使用。
式(1)の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、及び本明細書に記載されるように調製することができる。
(A) Q1が窒素である式(1)の化合物を調製する必要がある場合、式(10)の化合物の、
(B)Q2が窒素であり、Wが-Q3C(O)YCH2R4であり、Q3が結合である式(1)の化合物を調製する必要がある場合、式(12)の化合物の、
(C) Q2が窒素であり、Wが-Q3C(O)YCH2R4であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である式(1)の化合物を調製する必要がある場合、式(13)の化合物の、
及び任意に、
(D) 式(1)の1つの化合物の式(1)の別の化合物への変換。
式(1a)の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、及び本明細書に記載されるように調製することができる。
(A) Q1が窒素である式(1a)の化合物を調製する必要がある場合、式(10a)の化合物の、
(B)Q2が窒素であり、Wが-Q3C(O)YCH2R4であり、Q3が結合である式(1a)の化合物を調製する必要がある場合、式(12a)の化合物の、
(C) Q2が窒素であり、Wが-Q3C(O)YCH2R4であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である式(1a)の化合物を調製する必要がある場合、式(13a)の化合物の、
及び任意に、
(D) 式(1a)の1つの化合物の式(1a)の別の化合物への変換。
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
以下の表1に示す実施例1-1~25-1の化合物を調製した。出発物質及び中間体を表2に記載する。実施例1-1~25-1の化合物のNMR及びLCMS特性、並びにそれらの調製に使用した方法を表3に示す。
調製経路が含まれていない場合、それに関する中間体は市販されている。市販の試薬は、更に精製することなく利用した。室温(rt)は、約20~27℃を指す。1H NMRスペクトルは、Bruker又はJeolの装置のいずれかにおいて400MHzで記録した。化学シフト値は、百万分率(ppm)、すなわち(δ)-値で表される。以下の略語は、NMRシグナルの多重度について使用される:s=一重線、br=ブロード、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=四重線、td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、ddd=二重線の二重線の二重線、ddt=二重線の二重線の三重線、m=多重線。結合定数は、Hz単位で測定したJ値として記載される。NMR及び質量分析結果を補正して、バックグラウンドピークを計算した。クロマトグラフィーは、60~120メッシュのシリカゲルを使用して行われ、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのTLCは、特定の移動相及びMerckのシリカゲルF254を固定相として使用するTLCを指す。マイクロ波媒介反応は、Biotage Initiator又はCEM Discoverのマイクロ波反応装置で実施した。
分取HPLCは、典型的には以下の条件下で実施した。(Waters HPLC):カラム:XSelect CSH Prep C-18、19×50mm、5μm;移動相:水及びMeCNの勾配(各0.1%ギ酸含有);28mL/分にて、水中の0.1HCOOH中5% MeCN(30秒)、5%~40%(7分かける)、次に水中の0.1HCOOH中95% MeCN(1分)、次に水中の0.1HCOOH中5% MeCN(1.5分)の勾配。
装置:321ポンプ、Gilson Trilutionソフトウェアを備えるGX-271 Liquid Handler、及び、Gilson 171 DADを含むGilson Semi Preparative HPLCシステム、特に明記しない限り205nmで収集;カラム:Phenomenex Gemini-NX C-18、5マイクロメートル、30×100mm;流速:30mL/分;溶媒:溶媒C=2.5Lの水及び5mLの28%アンモニア水溶液、溶媒D=2.5Lのアセトニトリル;勾配:全ての急な勾配は同じプロファイルに従うが、以下には、[時間(分)/C%:D%]の形式で5~95%について例示している、12.5分、5~95%勾配:[0.00/95:5]、[0.3/95:5]、[9.0/5:95]、[9.5/5:95]、[9.7/0:100]、[10.7/0:100]、[10.9/95:5]、[11.5/95:5]
装置:Waters Alliance 2795、Waters 2996 PDA検出器、Micromass ZQ;カラム:Waters X-Bridge C-18、2.5マイクロメートル、2.1×20mm、又はPhenomenex Gemini-NX C-18、3マイクロメートル、2.0×30mm;勾配[時間(分)/C中溶媒D(%)]:方法A:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2;溶媒:溶媒C=2.5L H2O+2.5mLアンモニア溶液;溶媒D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mLアンモニア溶液);注入量3μL;UV検出230~400nM;カラム温度45℃;流速1.5mL/分。
装置:Waters Alliance 2795、Waters 2996 PDA検出器、Micromass ZQ;カラム:Waters X-Bridge C-18、2.5マイクロメートル、2.1×20mm、又はPhenomenex Gemini-NX C-18、3マイクロメートル、2.0×30mm;勾配[時間(分)/C中溶媒D(%)]:0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2;溶媒:溶媒C=2.5L H2O+2.5mLアンモニア溶液;溶媒D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mLアンモニア溶液);注入量3μL;UV検出230~400nM;カラム温度45℃;流速1.5mL/分。
装置:Diode Array Detectorを備えたAgilent 1260 Infinity LC、API-ES Sourceを備えたAgilent 6120B Single Quadrupole MS;カラム:Phenomenex Gemini-NX C-18、3マイクロメートル、2.0×30mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:方法:0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5;溶媒:溶媒A=2.5L H2O+2.5mLの(28% NH3/H2O);溶媒B=2.5L MeCN+129mL H2O+2.7mLの(28% NH3/H2O);注入量0.5μL;UV検出190~400nM;カラム温度40℃;流速1.5mL/分。
装置:SQ detectorを備えたWaters Acquity H-class UPLC、BEH C18(50×2.1mm id 1.7μm)、及び移動相として水(0.1%水酸化アンモニウム)及びMeCN(0.1%水酸化アンモニウム)を使用。溶出勾配プログラムは、MeCN(0.1%水酸化アンモニウム)を2.5分で10%~100%、100% MeCN(0.1%水酸化アンモニウム)を2分間、MeCN(0.1%水酸化アンモニウム)を0.5分で100%~10%とした。流速は0.3mL/分であった。
装置:G1315A DAD、Micromass ZQを備えたHP 1100、カラム:Waters X-Bridge C-18、2.5マイクロメートル、2.1×20mm、又はPhenomenex Gemini-NX C-18、3マイクロメートル、2.0×30mm;勾配[時間(分)/C中溶媒D(%)]:0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.00/95;溶媒:溶媒C=2.5L H2O+2.5mL 28%アンモニアH2O溶液;溶媒D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL 28%アンモニアH2O溶液);注入量1μL;UV検出230~400nM;質量検出130~800AMU(+ve及び-veエレクトロスプレー);カラム温度45℃;流速1.5mL/分。
装置:Waters Acquity H Class、Photo Diode Array、SQ Detector;カラム:BEH C18、1.7マイクロメートル、2.1×50mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/100 4.00/5;溶媒:溶媒A=5mM酢酸アンモニウム及びH2O中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN中0.1%ギ酸注入量2μL;UV検出200~400nM;質量検出100~1200AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速0.5mL/分。
装置:Waters 2695、Photo Diode Array、ZQ-2000 Detector;カラム:X-Bridge C18、5マイクロメートル、150×4.6mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/10 12.00/10;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア注入量10μL;UV検出200~400nM;質量検出60~1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速10.mL/分。
装置:Waters 2695、Photo Diode Array、ZQ-2000 Detector;カラム:X-Bridge C18、5マイクロメートル、150×4.6mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア注入量10μL;UV検出200~400nM;質量検出60~1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速10.mL/分。
装置:Waters 2695、Photo Diode Array、ZQ-2000 Detector;カラム:X-Bridge C18、3.5マイクロメートル、150×4.6mm;勾配[時間(分)/C中溶媒D(%)]:0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア注入量10μL;UV検出200~400nM;質量検出60~1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速10.mL/分。
装置:Waters 2695、Photo Diode Array、ZQ-2000 Detector;カラム:X-Bridge C18、3.5マイクロメートル、50×4.6mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア注入量10μL;UV検出200~400nM;質量検出60~1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速10.mL/分。
装置:Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA Detector、SQD;カラム:Acquity BEH C-18、1.7マイクロメートル、2.1×100mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/2、2.00/2、7.00/50、8.50/80、9.50/2、10.0/2;溶媒:溶媒A=水中5mM酢酸アンモニウム;溶媒B=アセトニトリル;注入量1μL;検出波長214nm;カラム温度30℃;流速0.3mL/分。
装置:Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA Detector、SQD;カラム:Acquity HSS-T3、1.8マイクロメートル、2.1×100mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10;溶媒:溶媒A=水中0.1%トリフルオロ酢酸;溶媒B=アセトニトリル;注入量1μL;検出波長214nm;カラム温度30℃;流速0.3mL/分。
装置:Waters Acquity H Class、Waters 3100 PDA Detector、SQD;カラム:BEH C18 2.1×50mm、1.7マイクロメートル;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/5、0.40/5、2.50/95、3.50/95、3.51/5、4.00/5;溶媒:溶媒A=5mM酢酸アンモニウム及び水中0.1%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸。
装置:Waters Acquity H Class、Waters 3100 PDA Detector、SQD;カラム:BEH C18 2.1×50mm、1.7マイクロメートル;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.00/5、0.40/5、0.80/35、1.20/55、2.70/95、3.30/95、3.31/5、4.00/5;溶媒:溶媒A=5mM酢酸アンモニウム及び水中0.1%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸。
装置:Shimadzu Nexera、Photo Diode Array、LCMS-2020 Detector、カラム:X-Bridge C18、3.5マイクロメートル、50×4.6mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.01/5、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア注入量10μL;UV検出200~400nM;質量検出60~1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速10.mL/分。
装置:Agilent 6120 Mass detectorを備えたAgilent 1290 RRLC、Photo Diode Array、Agilent 6120 Detector、カラム:X-Bridge C18、3.5マイクロメートル、50×4.6mm;勾配[時間(分)/A中溶媒B(%)]:0.01/5、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア注入量10μL;UV検出200~400nM;質量検出60~1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流速10.mL/分。
経路1
中間体6、エチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートのトリフルオロ酸塩の調製によって例示されるアミン調製の典型的手順
中間体13、エチル(3S)-ピロリジン-3-イルカルバメート塩酸塩の調製によって例示されるアミン調製の典型的手順
中間体20、1-(3-フルオロフェニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製によって例示される置換アリール基を含有するシクロヘキサノン調製の典型的手順
中間体27、1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製によって例示される置換ピリジル基を含有するシクロヘキサノン調製の典型的手順
中間体50、メチル1-(3-クロロピリジン-2-イル)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製によって例示される置換ピリジル基を含有するシクロヘキサノンカルボキシレート調製の典型的手順
中間体67、7’-メチル-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示される対応するオキシインドールからのスピロケトン調製の典型的手順
中間体84、エチルメチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示されるピロリジンの調製手順
中間体86、1’-メチル-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示されるN-アルキル化オキシインドール調製の典型的手順
中間体87、エチル2’,4-ジオキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-1’(2’H)-カルボキシレートの調製によって例示されるオキシインドールカルバメート調製の典型的手順
中間体90、4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示されるフルオロピリジンからのオキシインドール調製の典型的手順
中間体93、5’-クロロ-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示される対応するオキシインドールからのスピロオキシインドール調製の典型的手順
中間体95、5’-メトキシ-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
中間体97、5’-メトキシ-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
中間体103、4-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3-インドール]-2’(1’H)-オンジ-トリフルオロ酢酸塩(2つの異性体の混合物)の調製によって例示されるピペリジン調製の典型的手順
中間体107、1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される1,4-ジアゼパン調製の典型的手順
中間体99、4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
中間体113、5’-メトキシ-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’,4(1’H)-ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
中間体116、1’,2’-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-オンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
中間体117、1’-(メチルスルホニル)-1’,2’-ジヒドロ-4H-スピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-オンの調製によって例示されるスルホンアミド調製の典型的手順
中間体6、エチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるエチルカルバメート調製の典型的手順
中間体126、(1R,3S)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンタンアミン塩酸塩の調製によって例示される1,2,4-オキサジアゾール調製の典型的手順
中間体131、6-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される1,2,4-オキサジアゾール調製の典型的手順
中間体133、2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩の調製によって例示される1,2,4-オキサジアゾール調製の典型的手順
中間体135、(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジンの調製によって例示される1,2,4-オキサジアゾール調製の典型的手順
中間体137、1-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピル]メタンアミン塩酸塩の調製によって例示される1,2,4-オキサジアゾール調製の典型的手順
経路a
実施例3-19、エチル4-[4-(5-メトキシピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製によって例示される中間体32及び中間体44を介するシクロヘキサン調製の典型的手順
実施例1-15、エチル{(3S)-1-[トランス-4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメートの調製によって例示される中間体15及び中間体28を介する置換シクロヘキシル誘導体調製の典型的手順
実施例1-3、エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメートの調製によって例示される中間体13及び中間体20を介する置換シクロヘキシル誘導体調製の典型的手順
実施例3-28、メチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製によって例示される中間体31及び中間体12を介するシクロヘキサン調製の典型的手順
実施例3-31、プロパ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製によって例示される中間体31及び中間体44を介するシクロヘキサン調製の典型的手順
実施例5-1、エチル4-[4-(4-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製によって例示される中間体32を介するイミダゾール調製の典型的手順
実施例2-19、エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート異性体2によって例示されるシアノ水素化ホウ素ナトリウム媒介性還元型アミノ化によるピロリジン調製の典型的手順
実施例7-2、エチル{[1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3-インドール]-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}カルバメートの調製によって例示されるエチルカルバメート調製の典型的手順
実施例4-17、エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ-[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートの調製によって例示される1,4-ジアゼパン調製の典型的手順
実施例10-1、エチル6-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びイソプロポキシド還元型アミノ化によるオキシインドールの調製
実施例12-1、エチル8-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートの調製によって例示されるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元型アミノ化を介するオキシインドールの調製手順
実施例19-1、4-{[(1R,3S)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}-1-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリルの調製によって例示されるDMF中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元型アミノ化を介するアミンの調製手順
実施例A
ホスホ-ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefireホスホ-ERK1/2アッセイを用いて機能アッセイを行った(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)。ERK1/2のリン酸化は、Gq/11及びGi/oタンパク質の両方の共役受容体活性化の結果引き起こされるため、異なる受容体サブタイプで異なるアッセイ様式を使用するよりも、M1、M3(Gq/11共役)及びM2、M4受容体(Gi/o共役)の評価に非常に適している。ヒトムスカリンM1、M2、M3又はM4受容体を安定的に発現するCHO細胞を、96ウェル組織培養プレート上のMEM-α+10%透析FBS中にプレーティングした(25K/ウェル)。接着後、血清を抜いて細胞を一晩培養した。5μLのアゴニストを細胞に5分間(37℃)添加することにより、アゴニスト刺激を行った。培地を除去し、50μLの溶解バッファーを加えた。15分後、4μLの試料を384ウェルプレートに移し、7μLの検出混合液を加えた。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら2時間インキュベートした後、PHERAstarプレートリーダーで読み取った。
製剤処方
(i)錠剤処方
式(1)の化合物を含有する錠剤組成物は、50mgの化合物を、希釈剤として197mgのラクトース(BP)及び潤滑剤として3mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、既知の方法で錠剤を形成することによって調製される。
カプセル処方は、100mgの式(1)の化合物を、100mgのラクトースと、及び任意に1重量%のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明なハードゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
前述の実施例は、本発明を例示する目的で提示されており、本発明の範囲にいかなる限定を課すものとして解釈されるべきではない。本発明の根底にある原理から逸脱することなく、上記で説明され、実施例にて例示された本発明の特定の実施形態に対し、数多くの修正及び変更を行い得ることは、容易に明らかになるであろう。このような修正及び変更は全て、本出願に包含されることを意図している。
Claims (35)
- 式(1)の化合物
pは、0、1又は2であり、
Vは、結合であり、Q 1 は、窒素であり、Q 2 は、窒素又はCHであるか;またはVは、NH、N(C 1~3 アルキル)、NH-CH 2 及びN(C 1~3 アルキル)-CH 2 から選択され、Q 1 及びQ 2 は、それぞれCHであり、
Wは、-Q3C(O)YCH2R4又は任意に置換された1-オキサ-2,4-ジアゾールであり、Wが1-オキサ-2,4-ジアゾールであるとき、Q2はCHであり、
Q3は、結合又は基-(Alk)q-NR6であり、このときAlkは1~4つの炭素原子のアルキル基であり、qは0又は1であり、R6は水素又は飽和C1~4炭化水素基であり、ただし、Q2が窒素であり、Q3が基-(Alk)q-NR6である場合、Q2とNR6に並んで少なくとも2つの炭素原子が存在し、Q3が結合である場合、Q2は窒素であり、
X1及びX2は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計1~9つの炭素原子を含有し、次の部分が
Q4は、O、N及びSから選択される0、1、2若しくは3つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された5員若しくは6員芳香族炭素環若しくは複素環基であり、ここで、Q 4 が、非置換であるか、又は、ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC 1~10 非芳香族炭化水素基から選択される、1つ以上の置換基Q 6 で置換されており、前記炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよく、又は、Q 4 は、Q5 と共に任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Q5は、水素;フッ素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~9非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の1、2、又は3つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよく、又は、Q4 と共に任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Yは、CH 2 又はOであり、
R4は、水素又は、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよく、
R5は、フッ素又はC1~4炭化水素基である、化合物又はその塩。 - Q4が、1つ以上の置換基Q 6 で任意に置換されたフェニル;1つ以上の置換基Q 6 で任意に置換されたピリジル;1つ以上の置換基Q 6 で任意に置換されたイミダゾリル;及び1つ以上の置換基Q 6 で任意に置換されたチエニルから選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- Q4が、1つ以上の置換基Q 6 で任意に置換されたフェニル又は1つ以上の置換基Q 6 で任意に置換されたピリジル基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- Q5が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Q5がシアノである、請求項4に記載の化合物又はその塩。
- 式(1)の化合物が、式(1a)の化合物であり、
ZはC又はNであり、
R1は、H、COOR7、CONR7R8、SO2R7、又は任意に置換されたC1~6非芳香族炭化水素基であり、1つ以上の炭素原子は、O、N又はSから選択されるヘテロ原子で任意に交換されていてもよく、
R2及びR2aは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び、1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4非芳香族炭化水素基から選択され、前記炭化水素基の1又は2つであるが全てではない炭素原子は、O、N及びSから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に交換されていてもよく、
R3は、水素又はオキソから選択され、
R7及びR8は、独立して、H又はC1~4炭化水素基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が、H、COOR7、CONR7R8、SO2R7、又は任意に置換されたC1~6アルキル基である、請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R1が、H、メチル、エチル、COOCH3、COOCH2CH3、SO2Me又はCH2CONH2である、請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R2及びR2aが、独立して、水素;フッ素;塩素;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;及び1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4アルキル又はC1~4アルコキシ基から選択される、請求項6~8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R2及びR2aが、独立して、水素;フッ素;塩素;シアノ;メチル又はメトキシから選択される、請求項9に記載の化合物又はその塩。
- R3がHである、請求項6~10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R3がオキソである、請求項10に記載の化合物又はその塩。
- ZがCである、請求項12に記載の化合物又はその塩。
- pが0であるか、又はpが1であり、R5が、フッ素及びメチルから選択される、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- pが0である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Vが結合であり、Q1が窒素であり、Q 2 は、窒素又はCHである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- VがNHであり、Q 1 及びQ 2 は、それぞれCHである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Vが、NH-CH2であり、Q 1 及びQ 2 は、それぞれCHである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Wが、任意に置換された1-オキサ-2,4-ジアゾールである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Wが、それ自体が1~6つのフッ素原子で任意に置換されたC1~4炭化水素基で任意に置換されている、請求項19に記載の化合物又はその塩。
- Wが、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルで任意に置換されている、請求項19に記載の化合物又はその塩。
- Wが、-Q3C(O)YCH2R4である、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R4が、H、C1~3アルキル基、及びC2~3アルキニル基から選択される、請求項22に記載の化合物又はその塩。
- R4が、H、メチル、エチル、エチニル及び1-プロピニルから選択される、請求項23に記載の化合物又はその塩。
- Yが、Oであり、R 4 が、エチル、メチル、及び1-プロピニルから選択される、請求項22~24のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- VがNH又はNHCH2であり、Q1及びQ2がそれぞれCHを表す、請求項18~25のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Q1及びQ2が両方とも窒素であり、かつQ3が結合であるか;又は、Q1が窒素であり、Q2がCHであり、かつQ3が基-(Alk)qNR6である、請求項16に記載の化合物又はその塩。
- エチル[(3S)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3R)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(2-メチルフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-メチルフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-(3-クロロフェニル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[トランス-4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(4-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3S)-1-[4-シアノ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-シアノ-4-(4-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル[(3S)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート;
エチル[(3R)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート;
エチル{(3R)-1-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート;
エチル[(3S)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(7’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(6’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(5’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(4’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(6’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(6’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチルメチル[(3S)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチルメチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(1’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル4-{(3S)-3-[(エトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-1’(2’H)-カルボキシレート;
エチル{(3S)-1-[1’-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル]ピロリジン-3-イル}カルバメート;
エチル[(3S)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(5’-クロロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチルメチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル[(3S)-1-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチルメチル[(3R)-1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート;
エチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(3-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(2-メチルフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(3-メチルフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-{4-シアノ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(5-メチルピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(5-メトキシピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(5-エトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-{4-シアノ-4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロヘキシル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-{4-シアノ-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロヘキシル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-シアノシクロヘキシル]-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
メチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
2-フルオロエチル4-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
ブタ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
プロパ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
ブタ-2-イン-1-イル4-[4-シアノ-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(メトキシカルボニル)-4-フェニルシクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
メチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
4-(4-ブタノイル-1,4-ジアゼパン-1-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
4-{4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]-1,4-ジアゼパン-1-イル}スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
エチル4-(7’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(6’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(4’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(6’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(6’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(6’-シアノ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-シアノ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-クロロ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[1’-(メチルスルホニル)-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-4-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-メチル-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-(5’-メトキシ-2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル4-[4-(4-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート;
エチル[1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチルカルバメート;
エチル{[1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]メチル}カルバメート;
エチル[1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート;
エチル{[1-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}カルバメート;
エチル5-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-1,5-ジアゾカン-1-カルボキシレート;
エチル2-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレート;
エチル6-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
エチル7-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート;
エチル8-(2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート;
エチル4-[2-(エトキシカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-1’(2’H)-カルボキシレート;
エチル8-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート;
エチル7-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボキシレート;
エチル5-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート;
エチル1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボキシレート;
エチル3-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-7-カルボキシレート;
エチル(4aS,7aS)-1-(4-シアノ-4-フェニルシクロヘキシル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート;
4-{[(1R,3S)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}-1-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4-{[(1R,3S)-3-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}-1-フェニルシクロヘキサンカルボニトリル;
1-フェニル-4-{6-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]-1-フェニルシクロヘキサンカルボニトリル;
1-(2-フルオロフェニル)-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]-1-(5-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
5’-メトキシ-4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
5’-メチル-4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
6’-メチル-4-[(3R)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
4-({[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピル]メチル}アミノ)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
5’-メチル-4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
6’-メチル-4-{[(1R,3S)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチル]アミノ}スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
4-[6-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
5’-メチル-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
5’-メトキシ-4-[2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
4-[2-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル]スピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドール]-2’(1’H)-オン;
4-({[2-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピル]メチル}アミノ)-1-フェニルシクロヘキサンカルボニトリル;
1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
1-(5-メチルピリジン-2-イル)-4-({(1R,3S)-3-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロペンチル}アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
又はこれらの塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記塩が薬剤として許容される塩である、請求項29に記載の化合物。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬剤として許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- ムスカリンM1受容体及び/又はM4受容体アゴニスト活性を有する、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、認知障害若しくは精神障害の治療に使用するための、又は、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための医薬。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の、M1受容体並びに/又はM1受容体及びM4受容体について、M2及びM3受容体サブタイプに対して選択性を示す、化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、及び他の認知障害の治療に使用するための、又は、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための医薬。
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