TW202214627A

TW202214627A - Ｂｒａｆ降解劑

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Publication number: TW202214627A
Application number: TW110122445A
Authority: TW
Inventors: 可西摩多藍提; 馬汀杜普樂斯; 馬克Ｅ費滋傑羅; 維多利亞加薩; 安德魯查爾斯古德; 大衛史蒂芬赫溫; 丹尼爾亨尼克; 卡翠娜Ｌ傑克森; 伯恩庫恩; 梁焱科; 摩西斯莫斯塔金; 克里斯多夫Ｇ納斯梵斯楚克; 摩根文策爾奧希亞; 皮爾吉奧吉奧弗蘭塞斯科托馬索佩塔佐尼; 法畢尼瑞克林; 克勞斯雷米爾; 吉辛娜克絲汀維茲; 吉爾金威奇曼; 傑若米Ｌ葉; 子翔于
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司; 美商Ｃ４醫藥公司
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2021-06-18
Publication date: 2022-04-16
Also published as: KR20230040991A; JP2023530030A; EP4168407A1; CA3173629A1; US20230145336A1; WO2021255212A1; CN115996719A

Abstract

本發明提供具體而言引起 BRAF 降解之化合物。本化合物可用於治療多種癌症。

Description

BRAF　降解劑

本發明提供經由 BRAF 蛋白的泛蛋白化和隨後的蛋白酶體降解選擇性地引起 BRAF 降解的化合物。本化合物可用於治療各種癌症。

BRAF 是一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，它是信號轉導蛋白激酶的成員。

BRAF V600E/K 突變經常在多種人類腫瘤中觀察到，包括黑色素瘤 (例如不可切除或轉移性黑色素瘤)、甲狀腺癌、大腸直腸癌及肺癌等。儘管臨床上可用的 BRAF 抑制劑在許多這些適應症中發揮了明顯的治療作用，但對這些藥物的抗腫瘤反應的持續時間受到耐藥性的限制。

BRAF 蛋白提供一種信號傳播機制，需要與其他 RAF 蛋白 (BRAF-RAF1 或 BRAF-ARAF) 進行蛋白質同源二聚化 (BRAF-BRAF) 或異源二聚化。當 BRAF 發生突變時，如在具有 BRAF V600E/K 取代的腫瘤學適應症中所觀察到的那樣，BRAF 信號變成獨立於同源及/或異源二聚體的產生。在這種情況下，激酶作為單體蛋白質變得過度活化而驅動細胞增殖信號。

因為目前可用的抑制劑僅以單體形式阻斷 BRAF 活性，並且對 BRAF 同源或異源二聚體無效，因此許多 BRAF 抗性誘導機制藉由恢復 RAF 同源和異源二聚化介導的信號傳導起作用也就不足為奇。

靶向蛋白質降解是一種新興的作用模式，它藉由招募 E3 連接酶誘導標靶泛蛋白化，從而促進參與標靶的經蛋白酶體介導的干擾。

通過靶向降解的 BRAF 降解可能提供比習知抑制更多優點，因為它消除了 BRAF V600E/K 的支架活性，特別是誘導 BRAF 蛋白的消除。這種活性可能會避免二聚化介導的抗性機制。

與該理論一致，文獻報告證實，BRAF 蛋白消除可能代表一種策略，可延遲耐藥性的發生，並可能靶向對可用的抑制劑產生耐藥性的腫瘤。此一觀察結果為治療 BRAF V600E/K 突變腫瘤 (如黑色素瘤、大腸直腸癌及肺癌) 提供新的治療機會。

WO2018/119448、WO2019/199816 及 WO2020/051564 揭示了 BRAF 降解劑。

本發明提供一種化合物，其藉由 BRAF 蛋白的靶向泛蛋白化和隨後的蛋白酶體降解來特異性降解突變的 BRAF，包括但不限於呈遞突變 V600E 的 BRAF。本發明化合物與普遍存在表現的 E3 連接酶蛋白小腦蛋白(cereblon (CRBN)) 結合並改變 CRBN E3 泛素連接酶複合物的受質特異性，導致例如 BRAF V600E 之突變的 BRAF 的募集和泛蛋白化。本化合物亦為 WT BRAF、RAF1 及 ARAF 的結合劑，然而，對於突變的 BRAF (例如 BRAF V600E)，藉由這些化合物觸發了更有效的靶向降解。

(I)

(II)

(III)

(IV)

(V)

(VI)

(VII) 其中取代基和變量如下文和申請專利範圍中所述。

在某些實施例中，式 I 化合物具有下式：

(I-A)

(I-B) 或其醫藥上可接受的鹽，其中取代基和變量如下文和申請專利範圍中所述。

在某些實施例中，式 II 化合物具有下式：

(II-A) 或其醫藥上可接受的鹽，其中取代基和變量如下文和申請專利範圍中所述。

在某些實施例中，式 III 化合物具有下式：

(III-A) 或其醫藥上可接受的鹽，其中取代基和變量如下文和申請專利範圍中所述。

在某些實施例中，式 IV 化合物具有下式：

(IV-A) 或其醫藥上可接受的鹽，其中取代基和變量如下文和申請專利範圍中所述。

在某些實施例中，式 V 化合物具有下式：

(V-A) 或其醫藥上可接受的鹽，其中取代基和變量如下文和申請專利範圍中所述。

本化合物可用於癌症的治療性及/或預防性治療。

本發明提供式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽、上述化合物的製備、含其之藥物及其製備以及上述化合物在癌症的治療性及/或預防性治療上的用途。

在本說明書中所使用的通用術語的下列定義適用於所討論的術語是單獨出現或與其他術語組合出現。

除非另有說明，本案中使用的下列術語，包括在說明書和申請專利範圍中，具有以下給出的定義。需注意的是，除非上下文另有明確指出，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」、「一種」及「該」包括複數個指示物。

術語「C _1-6-烷基」，單獨或與其他基團組合，代表可以是直鏈或支鏈的烴基，具有單支鏈或多支鏈，其中烷基通常包含1至6個碳原子，例如例如，甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基、異丙基 (i-丙基)、正丁基、異丁基 (i-丁基)、2-丁基 (二級丁基)、t-丁基 (三級丁基)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。特定基團為甲基及乙基。

術語「C _1-6-烷基磺醯基」，單獨或與其他基團組合，代表式 R’-SO ₂-的基團，其中 R’ 為如本文定義之 C _1-6-烷基。特定的 C _1-6-烷基磺醯基為甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基。更特定的基團為甲磺醯基。

術語「氰基」，單獨或與其他基團組合，表示基團-C≡N。

術語「C _3-8-環烷基」表示 3 至 8 個環碳原子的單價飽和單環或雙環之烴基團。雙環意指由兩個具有一個或兩個共同碳原子的兩個飽和碳環組成的環系統。單環 C _3-8-環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。雙環 C _3-8-環烷基的實例為螺[3.3]庚基。更特定的單環 C _3-8-環烷基基團為環戊基及環己基。

術語「C _3-8-環烷基磺醯基」，單獨或與其他基團組合，代表式 R’-SO ₂-的基團，其中 R’為如本文定義的C _3-8-環烷基。特定的 C _3-8-烷基磺醯基為環丙基磺醯基、環戊基磺醯基及環己基磺醯基。

術語「鹵代-C _1-6-烷基」表示其中至少一個 C _1-6-烷基基團的氫原子被相同或不同鹵素原子置換的 C _1-6-烷基基團。術語「全鹵-C _1-6-烷基」表示所有烷基基團的氫原子都被相同或不同鹵素原子置換的-C _1-6-烷基基團。鹵代-C _1-6-烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。具體的鹵代-C _1-6-烷基基團包括三氟甲基和二氟乙基。更特定的鹵代-C _1-6-烷基為二氟甲基及三氟甲基。

術語「鹵素」，單獨或與其他基團組合，表示氯 (Cl)、碘 (I)、氟 (F) 及溴 (Br)。特定的基團為 F。

術語「雜環烷基」表示 4 至 9 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為視情況經側氧取代的碳。雙環意指由具有一個或兩個共同的環原子的兩個環組成。雜環烷基較佳為 4 至 6 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1 或 2 個環雜原子 (4- 至 6-員雜環烷基)。單環飽和雜環烷基之實例包括 4,5-二氫-㗁唑基、氧雜環丁烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、2-側氧-吡咯啶-4-基、3-側氧-嗎啉-6-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、四氫噻唑基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高哌嗪基及氧氮雜環庚基。雙環飽和雜環烷基的實例包括氧雜雙環[2.2.1]庚基、氧雜螺[3.3]庚基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、昆啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基及 3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基的實例包括二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-㗁唑基、四氫-吡啶基及二氫哌喃基。雜環基較佳為四氫吖唉基、嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、2-側氧-吡咯啶-4-基或 3-側氧-嗎啉-6-基。特定的雜環烷基為吡咯啶基。

術語「羥基」，單獨或與其他基團組合，表示基團-OH。

術語「磺醯基」，單獨或與其他基團組合，表示基團-SO ₂-。

術語「醫藥上可接受的」表示可用於製備醫藥組成物的材料的屬性，該醫藥組成物通常是安全、無毒的並且在生物學上或其他方面都不是不合需要的並且對於獸醫和人類醫藥用途是可接受的。

術語「醫藥上可接受的鹽」涉及適用於與人類和動物組織接觸的鹽。與無機酸和有機酸形成的合適鹽類的實例包括，但不限於乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、氫氯酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸 (sulfuric acid; sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。特定的酸為甲酸、三氟乙酸和氫氯酸。

術語「醫藥上可接受的輔助物質」涉及與調配物的其他成分相容的載劑和輔助物質，例如稀釋劑或賦形劑。

術語「醫藥組成物」包含含預定量或比例的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分組合產生的任何產品。特定地，它包含含一種或多種活性成分的產品和含惰性成分的視情況選用的載劑，以及直接或間接由任何兩種或更多種成分的組合、複合或聚集、或由一種或多種成分解離，或由一種或多種成分的其他類型反應或相互作用所產生的任何產品。

「治療有效量」意指當向個體投予以治療疾病狀態時足以實現對疾病狀態的此種治療的化合物的量。「治療有效量」將依據化合物、所治療的疾病狀態、所治療的嚴重程度或疾病、個體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷，以及其他因素而變化。

當提及變量時，術語「如本文所定義」和「如本文所述」藉由引用併入變量的廣義定義以及特別地、更特別地和最特別地定義 (如果有的話)。

當涉及化學反應時，術語「處理」、「接觸」和「反應」意指在合適的條件下添加或混合兩種或更多種試劑以產生指定及/或所需產物。應理解，產生指定及/或所需產物的反應不一定直接由最初加入的兩種試劑的組合產生，即，混合物中可能產生一種或多種中間體，其最終導致指定及/或所需產物的形成。

術語「醫藥上可接受的賦形劑」表示沒有治療活性且無毒的任何成分，例如用於調配藥物產品的崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。

術語「抑制劑」表示與特定配體競爭、降低或阻止特定配體與特定受體的結合或降低或阻止特定蛋白質的功能的化合物。

術語「芳香」表示如文獻中所定義的傳統芳香性概念，特別是在 IUPAC 中。

每當手性碳存在於化學結構中時，與該手性碳相關的所有立體異構物都旨在作為純立體異構物及其混合物包含在該結構中。

本發明亦提供醫藥組成物、使用方法和製備上述化合物的方法。

可組合所有單獨的實施例。

E1: 本發明的一個實施例涉及式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，

(I)

(II)

(III)

(IV)

(V)

(VI)

(VII) 其中 R ²及 R ³獨立地選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基；或R ²與 R ³一起形成 -CH ₂-； X 選自 i) -CH ₂- ii) -NR ⁴-，及 iii) -O-； R ⁴選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基； A 選自環系統 F、G、H、I、BA、BB、BC、BD 及 BE； A5 選自環系統 H、I、BA、BB 及 BC；

R ^e獨立地選自 i) 鹵素， ii) 氰基，及 iii) C _1-6-烷基； t 選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 2； R ^f獨立地選自 i) H， ii) C _3-8-環烷基，及 iii) C _1-6-烷基； B 不存在或選自環系統 AA、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL 及 AR；

B1 選自環系統 AA、AB、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL 及 AR； B2 選自環系統 AA、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK 及 AL； R ^g獨立地選自 i) 鹵素， ii) 羥基，及 iii) C _1-6-烷基； R ^t獨立地選自 i) H， ii) C _3-8-環烷基，及 iii) C _1-6-烷基； u 獨立地選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 2； E 不存在或選自環系統 AM、AN、AO、AP 及 AQ；

R ⁱ獨立地選自 i) 鹵素， ii) 羥基， iii) C _3-8-環烷基，及 iv) C _1-6-烷基； v 獨立地選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 2； m 及 n 獨立地選自 i) 0， ii) 1， iii) 2，及 iv) 3； R ^a、R ^b、R ^c及 R ^d獨立地選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基； A ⁴選自 i) 鍵，及 ii) -NR ¹⁰¹-； R ¹⁰¹選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基； w 選自 i) 0，及 ii) 1； A ³選自 i) 鍵， ii) -O-， iii) -NR ²⁰⁰-，及 iv)

； R ²⁰⁰選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基； C 選自環系統 J、K、O、R、T、EA、EB、EC、ED、EF、EG、JA、KA、OA、P、PA、S、U、V 及 JAA；

R ^m獨立地選自 i) 鹵素， ii) 羥基， iii) C _3-8-環烷基，及 iv) C _1-6-烷基； y 獨立地選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 2； D 選自環系統 W、X、Y、Q、Z 及 CA；

R ^p獨立地選自 i) 鹵素， ii) C _3-8-環烷基； iii) 鹵代-C _1-6-烷基， iv) C _1-6-烷基， v) 氰基， vi) C _1-6-烷基磺醯基，及 vii) C _3-8-環烷基磺醯基； z 獨立地選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 2； R ¹⁰⁰選自 i) H， ii) 鹵素，及 iii) C _1-6-烷基； R ⁷及 R ⁸獨立地選自 i) H， ii) C _1-6-烷基，及 iii) 鹵素； A ¹選自 i) -NR ⁵-，及 ii) -CHR ⁶-； A ⁶選自 i) -N(烷基)-，及 ii) -CHR ⁶-； R ⁵選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基；或 R ¹及 R ⁵與其所連接的氮原子一起形成視情況經 R ¹⁴、R ¹⁵及 R ¹⁶取代的雜環烷基； R ⁶選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基；或 R ¹及 R ⁶與其所連接的碳原子一起形成視情況經 R ¹⁴、R ¹⁵及 R ¹⁶取代的環烷基； R ¹⁴、R ¹⁵及 R ¹⁶獨立地選自 i) C _1-6-烷基，及 ii) 鹵素； R ¹選自 i) C _1-6-烷基，及 ii) C _3-8-環烷基。

E2: 本發明的某些實施例關於如本文所述之式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R ²及 R ³為 H。

E3: 本發明的某些實施例關於如本文所述之式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 ²及 R ³一起形成-CH ₂-。

E4: 本發明的某些實施例關於如本文所述之式 I 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 X 為-NR ⁴-。

E5: 本發明的某些實施例如本文所述的式 I、式 IV、式 V 或式 VI 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A為環系統 F。

E6: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^e為鹵素。

E7: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 t 為 1。

E8: 本發明的某些實施例關於如本文所述之式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R ^f為 C _1-6-烷基。

E9: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 V 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 B 選自環系統 AA 和 AB。

E10: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式I、式 II、式 III、式 V 或式 VII 的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 B 選自環系統 AA。

E11: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^g為羥基。

E12: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^g為磷酸鹽。

E13: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 u 為 1。

E14: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R ⁱ為羥基。

E15: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 E 不存在。

E16: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 v 選自 i) 0，及 ii) 1。

E17: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 m 選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 3。

E18: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 m 為 0。

E19: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 n 選自 i) 0， ii) 1， iii) 2，及 iv) 3。

E20: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 n 為 0。

E21: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^a及 R ^b選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基。

E22: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^a及 R ^b為 H。

E23: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^c及 R ^d為 H。

E24: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^m為羥基。

E25: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 y 選自 i) 0，及 ii) 1。

E26: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ^p選自 i) 鹵素， ii) 鹵代-C _1-6-烷基， iii) C _1-6-烷基， iv) 氰基，及 v) C _1-6-烷基磺醯基。

E27: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 R ⁵為 C _1-6-烷基。

E28: 本發明的某些實施例涉及如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 VI 或式 VII 的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R ¹⁴為鹵素。

E29: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R ⁷及R ⁸為鹵素。

E30: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R ¹⁰⁰為 H。

E31: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 z 為 0。

E32: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 y 為 0。

E33: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 w 為 1。

E34: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 C 為環系統 J。

E35: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 D 為環系統 W。

E36: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 A ⁴為鍵。

E37: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 A ³為鍵。

E38: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A ¹為 -NR ⁵。

E39: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其選自下列所組成之群組： N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]胺基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]胺基]-1-甲基-吲唑； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-羰基]苯基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺； 5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺； 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲醯胺； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-羥基-環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-羥基-環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-側氧-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羥基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉； 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲醯胺； 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪- 1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 6-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基 ]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-2-側氧-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； (3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4 -羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4 -羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶- 1-磺醯胺； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基吲唑； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2 -基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4 -哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-甲磺醯基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-4-側氧-丁基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌嗪-1-羰基]吡咯啶-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸； 5-[4-[[4-[2-[4-[3-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； 5-[4-[[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸； N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基 ]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺醯胺； 5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]氧]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]氧]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環己烷磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環己烷磺醯胺； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6 -二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基 ]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[[4-[2-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-N-甲基-乙醯胺； 4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[6-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環戊烷磺醯胺； N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[外消旋-(1R,5S)-8-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺；外消旋-(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3 -[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-9-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲醯胺； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[1-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]四氫吖唉-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b ]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙醯胺甲酸； 5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基 ]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙醯胺；鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基 ]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1 -哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1 -哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[[1-[5-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氧]環丁基]-2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺； 5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； N-[3-[5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； 5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；外消旋-(3R)-N-[3-[5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3 -氟-吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺；2,2,2-三氟乙酸； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和 5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

E40: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽，其選自下列所組成之群組： 5-[2-[4-[2-[1-[4-((3R)2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3R)-3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶；及 [1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]磷酸二氫鹽。

E41: 本發明的某些實施例關於用為治療活性物質的如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽。

E42: 本發明的某些實施例關於一種醫藥組成物，其包含如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的輔助物質。

E43: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽用於治療性及/或預防性治療癌症，特別是黑色素瘤、大腸直腸癌和肺癌。

E44: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽用於治療及/或預防癌症、黑色素瘤、大腸直腸癌和肺癌的用途。

E45: 本發明的某些實施例關於本文所述之式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥物，該藥物用於治療性及/或預防性治療癌症、黑色素瘤、大腸直腸癌和肺癌。

E46: 本發明的某些實施例關於藉由將式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽投予患者來治療性及/或預防性治療癌症、黑色素瘤、大腸直腸癌和肺癌的方法。

E47: 本發明包括式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物以其對應的氘代形式的所有取代基，只要適用。

E48: 本發明的某些實施例關於如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物的前驅藥，其中本發明的化合物在一個或多個官能基可衍生化，以提供能夠在 活體內轉化回母體化合物的衍生物。在一特定實施例中，如本文所述的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物為其中羥基被衍生為磷酸基團的前驅藥。

E49: 在適用的情況下，本發明包括式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。

E50: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E51: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E52: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E53: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E54: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E55: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E56: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E57: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E58: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E59: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E60: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

本發明另外的實施例包括：

E61: 本發明的某些實施例關於化合物：

或

或其醫藥上可接受之鹽。

E62: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E63: 本發明的某些實施例關於化合物：

或

或其醫藥上可接受之鹽。

E64: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E65: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E66: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E67: 本發明的某些實施例關於化合物：

或

或其醫藥上可接受之鹽。

E68: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E69: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E70: 本發明的某些實施例關於化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

E71: 在某些實施例中，A5 選自環系統 H、BA、BB 及 BC。

E72: 在一個替代實施例中，式 II 化合物選自：

或其醫藥上可接受之鹽。

式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可作為外消旋物、鏡像異構物的混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物和單獨的非鏡像異構物存在.取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的X射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物耦合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。

在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含＞ 90 %(重量) 的所需異構物，特別是＞ 95 %(重量) 的所需異構物，或更特別是＞ 99 %(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適當之中間體上進行。

式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物可根據下列方法製備。如下列一般流程 1 至 7 所述，並使用本領域技術人員已知的方法。

治療方法

可使用有效量的如本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽來治療患有 BRAF 介導的病症的患者。例如，在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽用於治療性及/或預防性治療癌症，更特別是非小細胞肺癌 (NSCLC)、大腸直腸癌 (CRC)、黑色素瘤 (例如晚期黑色素瘤)、甲狀腺癌 (例如甲狀腺乳頭狀癌)、白血病 (例如毛細胞白血病) 或組織細胞增生症 (例如朗格漢氏 (Langerhan) 細胞組織細胞增生症)。

本發明一的方面提供如本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於在有需要的患者中治療或預防癌症；其中癌細胞由 BRAF 介導，或其中需要 BRAF 抑制以治療或預防癌症。

在某些實施例中，BRAF 介導的癌症是復發性及/或難治性黑色素瘤。

在某些實施例中，BRAF 介導的癌症是復發性及/或難治性非小細胞肺癌。

在某些實施例中，BRAF 介導的癌症是黑色素瘤且 BRAF 具有 V600E 突變。

BRAF 介導的癌症的另外非限制性實例包括甲狀腺未分化癌、甲狀腺濾泡癌、毛狀星形細胞瘤、Erdheim-Chester 病、多形性黃色星形細胞瘤、神經節膠質瘤、B 細胞淋巴瘤 (例如成熟 B 細胞淋巴瘤)、B 細胞白血病 (例如成熟 B 細胞白血病)、惡性實體瘤、皮膚黑色素瘤、多發性骨髓瘤、神經膠質瘤、胰腺癌、乳房癌、卵巢癌、結直腸腺癌、非霍奇金 (Hodgkin) 淋巴瘤、低分化甲狀腺癌、胃癌、鱗狀細胞肺癌、甲狀腺腺癌、膽管癌、膀胱癌、惡性神經膠質瘤、淋巴瘤、頭及/或頸癌 (例如頭頸鱗狀細胞癌)、食道癌、胃腸道間質瘤、未分化多形性黃色星形細胞瘤、組織細胞及/或樹突狀細胞腫瘤、結腸癌、黏膜黑色素瘤、非鱗狀非小細胞肺癌、尿路上皮癌、胰導管腺癌、神經母細胞瘤、胰腺癌、惡性唾液腺腫瘤、胃食管交界處的腺癌、食管鱗狀細胞癌、生殖細胞腫瘤、肉瘤 (例如軟組織肉瘤和組織細胞肉瘤)、腎細胞癌、組織細胞增多症、乳頭狀顱咽管瘤、間變性神經節膠質瘤、小腸腺癌、結腸腺癌、實體腫瘤、皮膚鱗狀細胞癌、惡性中樞神經系統腫瘤、子宮內膜癌、膽管癌、原發性腦腫瘤、直腸癌、膽道癌、惡性肝膽腫瘤、肝膽道腫瘤、膠質母細胞瘤、惡性子宮腫瘤、惡性周圍神經鞘瘤、胸腺癌、惡性女性生殖系統腫瘤、小細胞肺癌、B 細胞非霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、膽囊癌、胃腺癌、前列腺癌瘤、鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、鼻腔及/或鼻竇癌、唇及/或口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合徵、成釉細胞瘤、支氣管癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨隨單核球白血病、胚胎性橫紋肌肉瘤、霍奇金淋巴瘤、幼年黃色肉芽腫、喉惡性腫瘤、腦轉移性惡性腫瘤、神經纖維瘤、神經纖維瘤病、視神經膠質瘤、橫紋肌瘤、神經鞘瘤和脾瀰漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤。

在一方面，提供治療患有 BRAF 介導的癌症 (例如先前以 MEK 抑制劑治療過的 V600 突變體) 之患者的方法，其包括投予有效量的本文所述的化合物之一或其醫藥上可接受的鹽。在另一方面，提供治療患有 BRAF 介導的癌症 (例如先前以 BRAF 激酶抑制劑治療過的 V600 突變體) 之患者的方法，其包括投予有效量的本文所述的化合物之一或其醫藥上可接受的鹽。在另一方面，提供治療患有 BRAF 介導的癌症 (例如先前以 BRAF 激酶抑制劑及MEK 抑制劑治療過的 V600 突變體) 之患者的方法，其包括投予有效量的本文所述的化合物之一或其醫藥上可接受的鹽。

在某些實施例中，該方法包含對有需要的患者投予有效量的如本文所述的活性化合物或其鹽，視情況選用地包括醫藥上可接受的賦形劑、載劑或佐劑 (即，醫藥上可接受的組成物)，或視情況選用地與另一種生物活性劑或藥劑之組成物組合或交替。

在一方面，本發明提供一種用於治療或減輕其中 BRAF 與疾病狀態有關的疾病、症狀或病症之嚴重性的方法。在某些實施例中，BRAF 蛋白突變。突變體 BRAF 蛋白的非限制性實例包括 V600E、V600K、V600D、V600R、V600M、K601E、K601N、K601T、L597Q、L597V、G469A、G469V、G469R、G464V、D287H、V459L、G466V、G466E、G466A、S467L、G469E、N581S、N581I、D594N、D594G、D594A、D594H、F595L、F468C、G596S、V600X、R575K、H568D 及 G596D。

在某些實施例中，BRAF 蛋白具有溶劑前沿突變 (solvent front mutation)。

在某些實施例中，BRAF 蛋白具有看守突變 (gatekeeping mutation)。

在某些實施例中，BRAF 蛋白具有活化突變。

在某些實施例中，BRAF 蛋白具有外顯子 15 突變、密碼子 600 錯義、BRAF 融合、密碼子 469 錯義、密碼子 594 錯義、擴增突變、KIAA1549 融合、密碼子 581 錯義、密碼子 597 錯義、密碼子 464 錯義或密碼子 596 錯義。

在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 V600 突變，例如 BRAF 蛋白可以是 V600E 突變體 BRAF。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 K601 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 L597 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 G469 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 G464 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 D287 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 V459 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 G466 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 S467 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 G469 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 N581 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 D594 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 F595 突變。在某些實施例中，BRAF 蛋白具有 G596 突變。

在某些實施例中，將有效量的化合物投予本文所述的宿主，以治療具有 MAPK 再活化介導之抗性機制的病症。MAPK 再活化介導之抗性機制的非限制性例子包括：BRAF 擴增、CRAF 過表現、BRAF 剪接變異或截斷、NRAS 突變、MEK1 突變、MEK2 突變或 IGFIR 過表現。

在本發明的一個方面，提供相對於野生型 BRAF 之選擇性降解突變 BRAF 的化合物。例如，化合物可呈現出至少約 2 比 1、至少約 5 比 1、至少約 10 比 1、至少約 100 比 1、至少約 250 比 1、至少約 500 比 1、至少約 750 比 1、至少約 1,000 比 1、至少約 2,000 比 1、至少約 3,000 比 1、至少約 4,000 比 1、至少約 5,000 比 1 或至少約 10,000 比 1 的DC50。

在本發明的一個方面，提供一種治療 MEK 及/或 BRAF 抑制劑抗性癌症的方法，包含對患者投予本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽。在某些實施例中，癌症對 MEK 抑制劑的治療具有抗性。在某些實施例中，癌症對 BRAF 抑制劑的治療具有抗性。在某些實施例中，癌症對 MEK 及 BRAF 抑制劑的治療具有抗性。在某些實施例中，抗性是在治療期間獲得的 (例如，本文所述的化合物作為第二線或第三線治療投予)。在其他實施例中，癌症為固有抗性的 (例如，本文所述的化合物作為第一線治療投予)。

在某些實施例中，癌症對康奈非尼治療具有抗性。

在某些實施例中，癌症對用比米替尼 (binimetinib) 的治療具有抗性。

在某些實施例中，癌症對達拉非尼的治療具有抗性。

在某些實施例中，癌症對曲美替尼 (trametinib) 的治療具有抗性。

在某些實施例中，癌症對用西妥昔單抗 (cetuximab)、達沙替尼 (dasatinib)、伊馬替尼 (imatinib)、帕尼單抗 (panitumuma)、派姆單抗 (pembrolizumab)、舒尼替尼 (sunitinib)、曲美替尼、阿曲美替尼 (astrametinib)、考比替尼 (cobimetinib) 及/或威羅非尼 (vemurafenib) 的治療具有抗性。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽用於治療難治性癌症。在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽用於治療復發性癌症。

一方面，本文所述的化合物用於治療癌症，例如黑色素瘤，所述癌症藉由 NRAS (例如 NRAS Q61K) 的突變獲得對 BRAF 配體的抗性，例如對康奈非尼治療具有抗性的黑色素瘤。

在本發明的另一方面，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的投予與另外的治療劑、放射線及/或手術組合。

在某些實施例中，將本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與 MEK 及/或 BRAF 抑制劑組合投予有需要的患者。在某些實施例中，將本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與 MEK 抑制劑組合投予有需要的患者。在某些實施例中，將本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與 BRAF 抑制劑組合投予有需要的患者。在某些實施例中，將本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與 BRAF 和 MEK 抑制劑組合投予有需要的患者。

MEK 抑制劑的非限制性實例包括阿曲美替尼、考比替尼和比米替尼。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與康奈非尼組合使用。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與比米替尼組合使用。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與達拉非尼組合使用。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與曲美替尼組合使用。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽與西妥昔單抗、達沙替尼、伊馬替尼、帕尼單抗、派姆單抗、舒尼替尼、阿曲美替尼、考比替尼及/或威羅非尼組合使用。

在某些實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽以口服生物可利用形式給藥。

已批准的 BRAF V600E 小分子抑制劑，例如威羅非尼、達拉非尼和康奈非尼，可阻斷突變 BRAF 單體對 MAPK 途徑的持續活化。然而，用這些分子抑制 BRAF 會導致另一種活化途徑，稱為特殊活化作用 (paradoxical activation)。在這些條件下，BRAF 抑制劑結合及抑制 BRAF V600E，但這種抑制形式可以與其他 RAF 蛋白 (包括野生型 BRAF 和 BRAF 突變體) 形成二聚體，從而活化第二個分子進行信號傳導。這種 BRAF 驅動的特殊活化作用活化而非抑制 MAPK 途徑。藉由降解而非簡單地結合 BRAF 蛋白，本文所述的化合物避免了特殊活化作用。

在某些實施例中，將本文所述的化合物投予患者並且顯著較少特殊 RAF 活化作用的發生。

在某些實施例中，與例如康奈非尼、達拉非尼和曲美替尼的非降解配體相比，本文所述的化合物通過降解表現出對 BRAF 更深度及/或更持續的抑制。

醫藥組成物

如本文所述的化合物可作為純化學品投予，但更通常作為醫藥組成物投予，該醫藥組成物包括對需要對本文所述的任何病症進行此類治療的患者 (通常是人類) 的有效量。因此，本揭示提供醫藥組成物，其包含用於本文所述的任何用途之有效量的化合物或醫藥上可接受的鹽以及至少一種醫藥上可接受的載劑。醫藥組成物可含有化合物或鹽作為唯一的活性劑，或在替代性實施例中，含有該化合物及至少一種另外的活性劑。

通常，本揭示的組成物將藉由任何可接受的給藥方式以治療有效量投予。適合的劑量範圍取決於多種因素，例如待治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所使用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應症、及所涉及的醫師的偏好和經驗。無需過度實驗並依賴個人知識和本案揭示內容，治療此類疾病的本技術領域中具有通常知識者將能夠確定本揭示內容的組成物對給定疾病的治療有效量。

在某些實施例中，以醫藥上可接受的鹽投予該化合物。醫藥上可接受的鹽的非限制性實例包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽，以及無毒的銨、四級銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。

因此，本揭示的組成物可作為醫藥調配物投予，該醫藥調配物包括適於口服 (包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、經皮、肺、陰道或腸胃外 (包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)、注射、吸入或噴霧、主動脈內、顱內、表皮下、腹膜內、皮下或藉由含有習知醫藥上可接受的載劑的其他給藥方式。典型的給藥方式是口服、局部或靜脈內，使用可根據病痛程度進行調整的方便的每日劑量方案。

依據預期的給藥模式，醫藥組成物可為固體、半固體或液體劑型，例如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、糖漿、懸浮液、乳膏、軟膏、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑、泡沫或油、注射劑或輸注溶液、透皮貼劑、皮下貼劑、吸入調配物、醫療裝置、栓劑、口頰或舌下調配物、腸胃外調配物或滴眼液等，較佳為適合單次精確劑量投予。

例如錠劑及膠囊的一些劑型被細分為適當大小的單位劑量，其中包含適量的活性成分，例如達到所需目的的有效量。組成物將包括有效量的選定藥物與醫藥上可接受的載劑的組合，此外，亦可包括其他藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。

載劑包括賦形劑和稀釋劑，且必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使其適於投予接受治療的患者。載劑可為惰性的，或可具有其自身的醫藥益處。與化合物結合使用的載劑的量足以為每單位劑量的化合物提供實際量的用於給藥的材料。

載劑類別包括，但不限於佐劑、黏合劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、乳化劑、調味劑、凝膠、助流劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑、增溶劑、製錠劑、潤濕劑或固化材料。

一些載劑可被列在一個以上的類別中，例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑，而在另一些調配物中用作稀釋劑。

例示性的醫藥上可接受的載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠；滑石粉、凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、透皮促進劑和植物油。醫藥組成物中可包括視情況選用的活性劑，其實質上不干擾本發明化合物的活性。

一些賦形劑包括，但不限於液體，例如水、食鹽水、甘油、聚乙二醇、透明質酸、乙醇等。根據治療目標的需要，化合物可例如以固體、液體、噴霧乾燥材料、微粒、奈米顆粒、控制稀釋系統等的形式提供。用於非液體調配物的適合賦形劑亦為本領域技術人員已知的。醫藥上可接受的賦形劑及鹽類的深入探討可獲自於 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)。

此外，例如潤濕劑或乳化劑、生物緩衝物質、表面活性劑等等的輔助物質可存在於此類媒劑中。生物緩衝液可為醫藥上可接受的任何溶液，且其為調配物提供所需的 pH 值，即，生理學可接受範圍內的 pH 值。緩衝溶液的實例包括食鹽水、磷酸鹽緩衝食鹽水、Tris 緩衝食鹽水、Hank's 緩衝食鹽水等。

對於固體組成物，習知的無毒固體載劑包括例如醫藥級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。液體醫藥可投予之組成物可例如藉由將如本文所述的活性化合物及視情況選用的藥物佐劑溶解、分散等在賦形劑中製備而形成溶液或懸浮液，該賦形劑例如水、食鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等。如果需要，待投予的醫藥組成物亦可含有少量無毒輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽等。製備此類劑型的實際方法對本領域技術人員而言是已知的或將是顯而易見的；例如，參見上文引用的 Remington’s Pharmaceutical Sciences。

在另一實施例中，提供使用滲透促進劑賦的劑，包括聚合物，例如：聚陽離子 (幾丁聚醣及其四級銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子 ( N-羧甲基幾丁聚醣、聚丙烯酸)；及，硫醇化聚合物 (羧甲基纖維素-半胱胺酸、聚碳酚-半胱胺酸、幾丁聚醣-硫代丁脒、幾丁聚醣-巰基乙酸、幾丁聚醣-穀胱甘肽結合物)。

在某些實施例中，賦形劑選自丁基化羥基甲苯 (BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣 (二鹽基)、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚乙烯吡咯啶酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉 (玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦、維生素 A、維生素 E、維生素 C 和木糖醇。

醫藥組成物/組合物可調配用於口服投予。對於口服投予，組成物通常採用錠劑、膠囊、軟膠囊的形式或者可以是水性或非水性溶液、懸浮液或糖漿。錠劑和膠囊劑是典型的口服給藥形式。口服使用的錠劑和膠囊劑可包括一種或多種常用載劑，例如乳糖和玉米澱粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。通常，本揭示的組成物可與口服、無毒、醫藥上可接受的惰性載劑組合，例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等。此外，當需要或必要時，還可將適合的黏合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑加入混合物中。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠質 (例如，阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。

當使用液體懸浮液時，活性劑可與任何口服的、無毒的、醫藥上可接受的惰性載劑 (如乙醇、甘油、水等) 以及乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。用於摻入本文的口服調配物的其他視情況選用的組分包括，但不限於防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。

腸胃外調配物可製備成習知形式，如液體溶液或懸浮液、適合在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式，或乳劑。通常，根據本領域已知的技術使用適合的載劑、分散劑或潤濕劑和懸浮劑調配無菌可注射懸浮劑。無菌可注射調配物亦可為在可接受的無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液。可使用的可接受的媒劑和溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發油、脂肪酯或多元醇通常用作溶劑或懸浮介質。此外，腸胃外給藥可涉及使用緩釋或持續釋放系統，以保持恆定的劑量水平。

腸胃外給藥包括關節內、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內和皮下途徑，且包括水性和非水性等滲無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使調配物與預期之接受者的血液等滲的溶質，以及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑的水性和非水性無菌懸浮液。經由某些腸胃外途徑給藥可涉及通過針頭或導管，由無菌注射器或一些其他機械裝置 (例如連續輸注系統) 推動，將本揭示的調配物引入患者體內。本揭示提供的調配物可使用針筒、注射器、泵浦或本領域公認的用於腸胃外給藥的任何其他裝置給藥。

根據本揭示的用於腸胃外給藥的製劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液。非水性溶劑或媒劑的實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油 (如橄欖油和玉米油)、明膠和可注射的有機酯類，如油酸乙酯。此類劑型亦可包含佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。它們的滅菌可藉由例如通過細菌截留過濾器過濾、藉由將滅菌劑摻入組成物、藉由輻射照射組成物或藉由加熱組成物來。它們亦可使用無菌水或一些其他無菌可注射介質在使用前立即製造。

根據需要，無菌可注射溶液藉由將一種或多種本揭示的化合物以需要的量與上述列舉的各種其他成分一起摻入適當的溶劑中來製備，隨後過濾除菌。通常，分散液是藉由將各種已滅菌的活性成分摻入無菌媒劑中來製備的，該媒劑含有基本分散介質和來上述列舉的那些所需的其他成分。。在用於製備無菌注射液的無菌粉末的情況下，典型的製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥技術，它們產生活性成分加上來自其先前無菌過濾的溶液的任何其他所需成分的粉末。

或者，本揭示的醫藥組成物可以栓劑的形式用於直腸給藥。這些可藉由將藥劑與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此會在直腸中融化以釋放藥物。這些材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

本揭示的醫藥組成物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入給藥。根據醫藥調配物技術領域熟知的技術，使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑以提高生物可利用性、例如碳氟化合物或氮的推進劑，及/或其他常用的增溶劑或分散劑，可製備此類組成物，且製備為食鹽水溶液。

口頰給藥的調配物包括錠劑、菱形錠、凝膠劑等。或者，可使用本領域技術人員已知的經黏膜遞送系統來實現口頰給藥。本揭示的化合物亦可使用習知的經皮藥物遞送系統，即，經皮「貼劑」，遞送通過皮膚或黏膜組織，其中該藥劑通常包含在用作藥物遞送裝置的層狀結構內以固定於體表。在這樣的結構中，藥劑組成物通常包含在上背襯層下方的層或「儲集層」中。層壓裝置可包含單個儲集層，或其可包含多個儲集層。在一個實施例中，儲集層包含醫藥上可接受的接觸黏合劑材料的聚合物基質，其用於在藥物遞送期間將系統固定於皮膚上。適合的皮膚接觸黏合劑材料的實例包括，但不限於聚乙烯、聚矽氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。

或者，含有藥物的儲集層和皮膚接觸黏合劑存在於單獨且不同的層，儲集層下方是黏合劑，在這種情況下，該黏合劑可以是如上所述的聚合物基質，亦可是液體或凝膠儲集層，或者可採用其他形式。這些層壓材料中的背襯層用作裝置的上表面，用作層壓結構的主要結構元件，並為裝置提供很大的可撓性。選用於背襯層的材料應該對活性劑和存在的任何其他材料實質上是不可滲透的。

本揭示的組成物可調配用於氣霧劑給藥，特別是對呼吸道和包括鼻內給藥。例如，該化合物通常可具有例如 5 微米或更小的數量級的小粒度。這種粒度可藉由本領域已知的方式獲得，例如藉由微粒化。活性成分以帶有合適推進劑的加壓包裝形式提供，該推進劑例如氯氟烴 (CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。氣霧劑亦可方便地包含表面活性劑，例如卵磷脂。藥物劑量可由計量閥控制。

或者，活性成分可以乾粉的形式提供，例如於合適的粉末基質中的化合物粉末混合物，該粉末基質例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯啶 (PVP)。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可以單位劑量形式存在，例如在如明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒中，粉末可藉由吸入器從其中給藥。

在某些實施例中，醫藥組成物適用於使用上文定義的給藥方式局部施用於皮膚。

在某些實施例中，適用於透皮給藥的醫藥組成物可呈離散的貼劑形式，該貼劑適於長時間與接受者的表皮保持密切接觸。適用於透皮給藥的調配物亦可藉由離子電滲法遞送( 參見，例如 Pharmaceutical Research3 (6):318 (1986))，且通常採用活性化合物的視情況選用緩衝水溶液的形式。

在一個實施例中，提供微針貼劑或裝置用於將藥物遞送穿過或進入生物組織，特別是皮膚。微針貼劑或裝置允許以臨床相關的速率將藥物遞送穿過或進入皮膚或其他組織屏障，對組織的損傷、疼痛或刺激最小或沒有。

適用於肺部給藥的調配劑可藉由多種被動呼吸驅動和主動動力驅動的單劑量/多劑量乾粉吸入器 (DPI) 遞送。最常用於呼吸遞送的裝置包括噴霧器、定量吸入器和乾粉吸入器。可獲得多種類型的噴霧器可供選擇，包括噴射噴霧器、超音波噴霧器和振動網噴霧器。適合的肺遞送裝置的選擇依據參數，例如藥物的性質及其調配、作用部位和肺的病理生理學。

給藥

適合的劑量範圍取決於多種因素，例如待治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所使用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應症、及所涉及的醫師的偏好和經驗。無需過度實驗並依賴個人知識和本案揭示內容，治療此類疾病的本技術領域中具有通常知識者將能夠確定本揭示內容的組成物對給定疾病的治療有效量。

在一些實施例中，以每天一次(QD)、每天兩次 (BID) 或每天三次 (TID) 投予本文所揭示或如所述使用的化合物。在一些實施例中，以每天至少一次投予本文所揭示或如所述使用的化合物，持續至少 1 天、至少 2 天、至少 3 天、至少 4 天、至少 5 天、至少 6 天、至少至少 7 天，至少 8 天，至少 9 天，至少 10 天，至少 11 天，至少 12 天，至少 13 天，至少 14 天，至少 15 天，至少 16 天，至少 17 天、至少 18 天、至少 19 天、至少 20 天、至少 21 天、至少 22 天、至少 23 天、至少 24 天、至少 25 天、至少 26 天、至少 27 天、至少 28 天、至少 29 天、至少 30 天、至少 31 天、至少 35 天、至少 45 天、至少 60 天、至少 75 天、至少 90 天、至少 120 天、至少 150 天、至少 180 天或更久。

在某些實施例中，以每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投予本發明的化合物。

在某些實施例中，每天一次口服投予本發明的化合物。在某些實施例中，每天兩次口服投予本發明的化合物。在某些實施例中，每天三次口服投予本發明的化合物。在某些實施例中，每天四次口服投予本發明的化合物。

在某些實施例中，每天一次靜脈內投予本發明的化合物。在某些實施例中，每天兩次靜脈內投予本發明的化合物。在某些實施例中，每天三次靜脈內投予本發明的化合物。在某些實施例中，每天四次靜脈內投予本發明的化合物。

在一些實施例中，在治療週期之間的治療假期中投予本發明的化合物。例如，化合物可具有每治療週期為 1 天、2 天、3 天、4 天、5 天、6 天、7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、或 14 天。

在一些實施例中，投予負荷劑量以開始治療。例如，化合物可在治療的第一天的劑量比治療週期中剩餘的治療天數高至少約 1.5x、至少約 2x、至少約 2.5x、至少約 3x、至少約 3.5x、至少約 4x、至少約 4.5x、至少約 5x、至少約 5.5x、至少約 6x、至少約 6.5x、至少約 7x、至少約 7.5x、至少約 8x、至少約 8.5x、至少約 9x、至少約 9.5 x，或至少約 10 倍。另外的例示性負荷劑量包括在治療的前 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 天的劑量比治療週期中的剩餘治療天數高高至少約 1.5x、至少約 2x、至少約 2.5x、至少約 3x、至少約 3.5x、至少約 4x、至少約 4.5x、至少約 5x、至少約至少約 5.5x、至少約 6x、至少約 6.5x、至少約 7x、至少約 7.5x、至少約 8x、至少約 8.5x、至少約 9x、至少約 9.5x 或至少約 10x。

在某些實施例中，本文所述之化合物的劑型含有約 0.1 mg 至約 2000 mg、約 10 mg 至約 1000 mg、約 100 mg 至約 800 mg、或約 200 mg 至約 600 mg 的活性化合物及視情況選用的約 0.1mg 至約 2000 mg、約 10 mg 至約 1000 mg、約 100 mg 至約 800 mg 或約 200 mg 至約 600 mg 的另外活性劑單位劑型。實例為具有至少約 0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或 750 mg 的活性化合物或其鹽。

在某些實施例中，劑量範圍為約 0.01-100 mg/kg患者體重，例如至少約 0.01 mg/kg、至少約 0.05 mg/kg、至少約 0.1 mg/kg、至少約 0.5 mg/kg kg，至少約 1 mg/kg，至少約 1.5 mg/kg，至少約 2 mg/kg，至少約 2.5 mg/kg，至少約 3 mg/kg，至少約 3.5 mg/kg，至少約 4 mg/kg、至少約 4.5 mg/kg、至少約 5 mg/kg、至少約 10 mg/kg、至少約 15 mg/kg、至少約 20 mg/kg、至少約 25 mg/kg、至少約 30 mg/kg、至少約 35 mg/kg、至少約 40 mg/kg、至少約 45 mg/kg、至少約 50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約 60 mg/kg、至少約 65 mg/kg、至少約 70 mg/kg、至少約 75 mg/kg、至少約 80 mg/kg、至少約 85 mg/kg、至少約 90 mg/kg、至少約 95 mg/kg 或至少約 100 mg/kg。

經由酸胺偶合反應合成降解劑的一般流程：

合成的靶向配體的實例：

合成的 CRBN 配體的實例：

式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物可根據下列方法製備。使用以下一般流程 1 至 7 更詳細地描述製程。流程 1

本發明式 1-a 化合物可藉由在溶劑 (例如 N,N-二甲基甲醯胺)、鹼 (例如 Hunig氏鹼) 及偶合劑 (例如 HATU) 中，藉由將適當經取代之中間體式 2 的胺與適當經取代之中間體式 3-a 的酸的醯胺偶合製備。流程 1 在下文中藉由程序 VIII 進一步說明。流程 2

中間體式 6 化合物可在溶劑 (例如乙腈) 及鹼 (例如碳酸氫鈉)中，藉由中間體式 5 的適當經取代之苯胺衍生物與中間體式 4 的溴-戊二醯亞胺的熱縮合製備。中間體式 5 的苯胺衍生物可商購獲得或可藉由本領域已知或下文描述的方法製備。中間體式 2-a 化合物可藉由在溶劑 (例如 1,4-二㗁烷或四氫呋喃) 中，以酸 (例如氯化氫) 去保護而獲得。流程 2 在下文中藉由通用程序 I 進一步說明。流程 3

中間體式 8 化合物可在溶劑 (例如 N,N-二甲基甲醯胺) 和鹼 (例如氫化鈉)中，藉由中間體式 7 之適當經取代的苯酚衍生物與中間體式 5 之溴-戊二醯亞胺熱縮合製備。中間體式 7 之苯酚衍生物可商購獲得或可藉由本領域已知或下文描述的方法製備。中間體式 2-b 之化合物可藉由在溶劑 (例如 1,4-二㗁烷或四氫呋喃) 中以酸 (例如氯化氫) 去保護而獲得。流程 3 在下文中藉由程序 II 進一步說明。流程 4

中間體式 3-b 的中間體可如下所述製備：在催化量的 N,N-二甲基甲醯胺存在下，在溶劑 (例如二氯甲烷和亞硫醯氯) 中處理中間體式 9 的酸中間體，得到中間體式 10 的醯氯中間體。中間體式 12 的酮化合物可在例如 1,2-二氯乙烷之溶劑中於 50℃ 下，藉由中間體式 11 與中間體式 10 之醯氯中間體進行 Friedel Craft 醯化獲得。中間體式 12 之酮中間體可在溶劑 (例如甲基四氫呋喃和氯化錫 (II)) 中於 60℃ 下，還原成中間體式 13 之苯胺基中間體。中間體式 13 之苯胺基中間體藉由在四氫呋喃中於 0-5℃ 下，使用杭尼氏鹼（Huenig’s Base）和催化量的 DMAP 與 2,5-二氯苯甲醯氯醯化進行保護。在溶劑 (例如吡啶) 中於 80℃ 下，以中間體式 15 之胺磺醯氯或磺醯氯中間體處理中間體式 14 之經保護的中間體，得到中間體式 16 之化合物。在鈀催化劑 (例如由乙酸鈀和三苯基膦原位形成) 及無機鹼 (例如碳酸鉀)存在下，中間體式 16 之中間體與中間體式 17 之硼酸的交叉偶合得到中間體式 18 之中間體。在 50 ℃ 的甲醇中以碳酸鉀進一步去保護，得到中間體式 19 之中間體。保護基去保護可藉由本領域已知的方法進行，得到中間體式 3-b 之中間體。一般而言，用於合成中間體式 3-b 之化合物的步驟順序在某些情況下亦可修改。流程 5

中間體式 2-c 之化合物可在溶劑 (例如 N-甲基吡咯啶酮或 N,N-二甲基甲醯胺) 中，使用碘化鉀及鹼 (例如 Hunig 氏鹼)，由中間體式 2-a 之化合物藉由烷基鹵化物熱縮合來製備。中間體式 2-d 之化合物可藉由在溶劑 (例如 1,4-二㗁烷或四氫呋喃) 中，以酸 (例如氯化氫) 去保護而獲得。流程 5 在下文中藉由程序 IV 進一步說明。流程 6

式 1-b 之本發明化合物可藉由在溶劑 (例如 N,N-二甲基甲醯胺)、鹼 (例如Hunig 氏鹼) 及和偶合劑 (例如 HATU) 中，將式 2-d 的適當經取代的胺與中間體式 3-b 之適當經取代的酸的醯胺偶合來製備。流程 6 在下文中通過藉由程序 8 進一步說明。流程 7

式 1-c 之本發明化合物可藉由在二氯甲烷及鹼 (例如 Hunig 氏鹼)中於室溫下，以中間體式 3-b 之適當經取代的胺處理中間體式 2 之適當經取代的胺來製備。一般而言，在某些情況下，亦可修改用於合成中間體式 1-c 之化合物的步驟順序。

一般而言，在某些情況下，亦可修改用於合成式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 化合物的步驟順序。

化合物的分離和純化

如果需要，本文所述的化合物及中間體的分離和純化可藉由任何合適的分離或純化程序實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備低壓或高壓液相層析法或這些程序的組合。合適的分離和分離程序的具體說明可參考下文的製備和實例。然而，當然亦可使用其他等效的分離或分離程序。可使用手性 HPLC 分離式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 的手性化合物的外消旋混合物。手性合成中間體的外消旋混合物亦可使用手性 HPLC 進行分離。

式 I 、式 II 、式 III 、式 IV 、式 V 、式 VI 或式 VII 化合物的鹽

在式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物為鹼性的情況下，它們可以轉化為對應的酸加成鹽。該轉化是藉由以至少化學計算量的適當酸處理來完成，該酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、及有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。特定的鹽是富馬酸鹽。通常，將游離鹼溶解在惰性有機溶劑中，例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，並將酸加入類似溶劑中。溫度保持在 0 ℃ 至 50 ℃ 之間。所得之鹽會自發沉澱，或可用極性較小的溶劑從溶液中析出。

只要實施例中未描述它們的製備，式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 化合物以及所有中間產物可根據類似方法或根據本文所述方法製備。起始原料為可商購的、本技術領域已知的或可藉由本技術領域中已知的方法或與類似方法製備。

應當理解，本發明的通式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 化合物可在官能基處衍生，以提供能夠在 活體內轉化回母體化合物的衍生物。

藥理試驗

式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 的化合物及其醫藥上可接受的鹽具有有價值的藥理學性質。根據下文給出的試驗研究化合物。

材料

補充有 L-麩醯胺酸的 DMEM 無酚紅培養基購自 (Corning)。胎牛血清 (FBS) 購自 Gibco (Grand Island, NY, USA)。Nano-Glo® HiBiT Lytic Assay Buffer & Reagents 購自 Promega (Madison, WI, USA)。A375 (攜帶 BRAF 同型合子 V600E 突變) 購自 ATCC。A375.10 細胞株是由 ATCC 的 A375 細胞株藉由 CRISPR 技術敲入 BRAF ^V600E蛋白 N 端處的 HiBiT 標籤產生的。細胞培養瓶及 384 孔黑色平底聚苯乙烯 TC 處理的微孔盤購自 Corning (Corning, NY, USA)。

HiBiT 細胞 BRAF ^V600E 降解測定

在測定前，A375.10 細胞株維持在補充有 10% 胎牛血清 (FBS) 的 DMEM 無酚紅培養基中。化合物處理後，藉由裂解細胞，然後添加 Nano-Glo® HiBiT Lytic Assay Reagents，基於 HiBiT 發光信號的量化來確定 BRAF ^V600E降解。偵測到的發光信號與細胞中的總 BRAF ^V600E蛋白水平相關。簡而言之，將測試化合物從 10 μM 的最高濃度與 11 個半對數稀釋的化合物一起加入 384 孔盤中，一式兩份平盤培養。然後，以每孔 7500 個細胞的細胞密度將 30 uL 的 A375.10 細胞株懸浮液分配至 384 孔盤的 1-24 列中。在測定期間 (6 或 24 小時)，將盤保持在 37 ℃ 及 5% CO2。在與化合物的所需孵育時間後，將 30 uL 含 LgBiT 蛋白 (1:100 稀釋) 和發光受質 (1:50 稀釋) 的 Nano-Glo® HiBiT 裂解緩衝液添加至測定盤的 1-23 列的細胞中。將盤在室溫下在實驗台上孵育 30 分鐘。最後，在 EnVision™ Multilabel Reader (PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA) 上獲取 HiBiT 發光信號。

將在化合物存在下測量的發光反應的量化標準化為高信號/無降解對照 (未處理的細胞+裂解偵測試劑) 及低信號/完全降解對照 (未處理的細胞，無裂解偵測試劑)。使用 4 參數邏輯擬合分析資料生成 S 形劑量反應曲線。DC50 為總細胞 BRAF ^V600E中恰好 50% 已被降解的化合物濃度。Emax，或各化合物的最大作用，代表化合物處理後細胞中剩餘的殘留蛋白質的量。

表 1: DC ₅₀值

實例	HiBit 24 小時 DC50 [nM]	HiBit 24h Emax [%]
1	0.79	7.81
2	12.23	7.81
3	3.04	9.60
A29	3.05	10.89
5	3.94	8.80
6	5.59	7.96
7	12.55	10.31
8	4.67	2.37
9	10.68	3.41
10	4.45	8.46
11	5.08	7.97
12	9.73	8.03
13	20.88	9.56
14	8.56	3.41
15	9.59	2.65
A72	4.47	16.13
A75	4.46	16.16
18	2.85	7.93
19	8.57	11.26
A54	3.94	9.71
21	7.10	11.87
22	19.36	18.02
A78	8.93	15.44
24	5.59	7.88
25	3.63	6.36
26	4.55	7.00
27	2.09	10.81
28	5.81	11.97
29	2.76	7.67
30	4.27	7.84
31	30.02	21.16
32	35.02	10.63
33	2.51	19.18
34	2.52	8.14
35	24.96	23.10
36	21.03	16.12
37	17.25	9.14
38	4.44	13.41
39	10.22	8.74
40	11.68	8.42
41	24.51	9.48
42	3.41	11.49
43	22.07	35.21
44	41.28	13.24
45	23.65	14.24
46	9.10	7.88
47	5.38	19.29
48	22.98	14.99
49	24.92	17.54
50	4.57	7.42
51	5.51	6.09
52	6.44	7.57
53	13.29	6.35
54	4.72	6.94
55	4.61	6.57
56	5.12	14.27
57	10.10	18.16
58	4.25	9.42
59	2.41	8.84
60	16.60	16.00
61	3.75	7.83
A46	7.44	10.75
63	40.17	11.84
64	7.21	9.33
65	9.97	3.79
66	3.06	8.10
A7	16.81	12.94
A8	8.18	9.42
A11	6.71	11.57
A37	14.64	20.65
A47	3.86	10.66
A82	7.65	9.60
73	12.29	8.05
74	32.53	9.07
75	6.26	11.57
76	7.81	14.24
77	3.49	9.19
78	9.89	23.28
79	2.13	9.51
80	2.97	9.93
A76	14.91	16.87
82	7.57	7.60
A14	10.62	9.74
84	3.14	9.62
A80	27.52	21.60
86	4.29	11.83
87	13.26	9.64
88	15.69	22.21
89	1.40	8.60
90	2.13	7.44
A44	10.40	9.52
92	22.93	4.78
93	23.79	8.31
94	21.20	12.76
95	30.40	12.78
96	9.43	8.26
97	6.62	7.94
98	4.67	7.42
99	9.55	13.22
100	9.52	6.76
101	3.38	10.16
102	6.88	8.28
103	3.04	8.98
104	3.37	10.79
105	42.25	36.90
106	34.84	11.46
107	3.08	7.97
108	5.60	11.44
109	5.49	10.79
110	4.47	7.75
111	9.66	15.63
112	6.46	10.78
113	26.27	27.68
114	2.29	10.88
115	5.13	12.18
116	5.32	13.36
117	23.07	25.27
118	27.19	13.39
119	8.71	10.53
120	2.87	9.99
121	2.30	4.98
A114	8.83	7.68
123	46.42	11.68
124	22.11	12.98
125	36.08	11.01
A83	6.97	8.89
127	13.18	7.62
128	20.90	14.61
129	5.11	13.78
130	9.73	12.88
131	27.08	21.19
132	18.16	12.01
133	14.69	11.38
134	18.87	10.99
135	3.94	10.23
136	3.26	7.37
137	6.93	19.33
138	10.48	7.71
139	6.89	9.49
140	15.22	8.77
141	2.84	7.91
142	6.94	11.70
143	4.04	11.52
144	16.08	15.62
145	18.93	29.51
146	14.37	9.32
147	17.16	14.62
148	19.80	13.93
149	9.25	10.57
150	32.82	13.32
151	1.85	6.38
152	16.60	11.89
153	38.16	28.82
154	2.94	8.25
155	6.33	10.94
156	6.82	9.35
157	6.19	8.52
158	2.73	9.38
158c	1.99	7.84
158d	204.83	11.60
158e	10.81	11.72
159	3.51	6.33
160	3.12	6.70
161	14.55	8.46
162	2.09	7.81
163	4.52	9.67
164	2.31	10.20
165	6.27	10.78
166	2.82	8.90
167	7.05	9.37
168	3.00	10.24
169	2.82	7.34
170	4.59	10.51
171	5.87	7.61
172	4.67	6.28
173	6.37	7.19
174	2.39	9.44
175	7.12	9.59
176	5.84	9.54
177	3.65	9.99
178	2.71	9.65
179	5.91	8.35
180	4.62	8.93
181	11.49	13.50
182	17.91	7.70
183	1.94	8.35
184	3.54	9.04
185	6.48	7.43
186	5.45	8.35
187	3.60	7.80
188	4.50	5.98
189	58.35	14.86
190	2.72	7.07
191	3.89	7.76
192	13.85	8.18
193	1.70	7.39
194	4.50	8.29
195	6.23	7.60
196	1.14	6.81
197	7.36	8.11
198	2.42	6.19
199	28.30	7.17
200	5.38	6.13
201	4.19	6.67
202	2.10	7.44
203	2.28	5.13
204	3.80	8.60
205	2.34	6.63
206	2.28	6.90
207	1.23	6.98
208	1.73	7.34
209	0.76	5.52
210	7.69	7.60
211	11.35	9.30
212	32.78	7.02
213	0.42	6.06
214	0.65	5.48
215	2.71	7.87
216	1.33	7.40
217	62.20	21.00
218	4.10	6.24
219	1.65	6.11
220	1.45	7.62
221	5.65	9.12
A1	17.00	13
A2	66.00	22
A3	46.00	19
A4	83.00	31
A5	104.00	34
A6	15.00	13
A9	30.00	14
A10	3.00	8
A12	74.00	24
A13	91.00	23
A15	24.00	14
A16	8.00	11
A17	44.00	14
A18	42.00	15
A19	84.00	19
A20	138.00	24
A21	21.00	13
A22	77.00	20
A23	19.00	13
A24	30.00	13
A25	101.00	18
A26	166.00	19
A27	104.00	30
A28	12.00	14
A30	53.00	13
A31	15.00	12
A32	39.00	15
A33	34.00	13
A34	79.00	25
A35	54.00	21
A36	3.00	10
A38	47.00	20
A39	35.00	18
A40	8.00	17
A41	7.00	31
A42	173.00	33
A43	57.00	32
A45	65.00	21
A48	5.00	12
A49	17.00	11
A50	15.00	12
A51	4.00	14
A52	10.00	12
A53	27.00	22
A55	97.00	26
A56	20.00	11
A57	33.00	13
A58	43.00	13
A59	60.00	13
A60	275.00	24
A61	40.00	16
A62	8.00	18
A63	20.00	19
A64	67.00	13
A65	151.00	18
A66	17.00	13
A67	7.00	11
A68	50.00	11
A69	7.00	12
A70	19.00	18
A71	28.00	23
A73	6.00	19
A74	7.00	19
A77	47.00	31
A79	60.00	22
A81	49.00	13
A84	11.00	11
A85	16.00	11
A86	32.00	23
A87	6.00	7
A88	52.00	26
A89	73.00	12
A90	31.00	20
A91	5.00	8
A92	8.00	7
A93	16.00	14
A94	13.00	8
A95	11.00	7
A96	18.00	9
A97	84.00	12
A98	12.00	12
A99	32.00	9
A100	10.00	11
A101	20.00	19
A102	33.00	12
A103	4.00	6
A104	10.00	7
A105	24.00	30
A106	197.00	22
A107	12.00	12
A108	14.00	8
A109	44.00	13
A110	13.00	13
A111	4.00	7
A112	15.00	15
A113	53.00	33
A115	204.00	15
A116	26.00	8
A117	192.00	24
A118	29.00	11
A119	47.00	12
A120	8.00	8
A121	12.00	8
A122	32.00	9
A123	10.00	8

醫藥組成物

式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 化合物及其醫藥上可接受的鹽可用作治療活性物質，例如，以藥物製劑的形式。醫藥製劑可經口投予，例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，投藥亦可經直腸實行，例如以栓劑的形式，或經非胃腸道實行，例如以注射溶液的形式。

式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 及式 VII 化合物及其藥學上可接受的鹽可與醫藥惰性、無機或有機載劑一起加工以製造醫藥製劑。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等用作例如錠劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載劑。軟質明膠膠囊的適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而，依據活性物質的性質，在軟質明膠膠囊的情況下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿的適當載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適當載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。

此外，醫藥製劑可包含醫藥上可接受之輔助物質，例如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。

本發明亦提供含有式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其醫藥上可接受的鹽和治療性惰性載劑的藥物，以及它們的生產方法，其包含將一種或多種式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物及/或其醫藥上可接受的鹽，如果需要，與一種或多種其他有治療價值的物質與一種或多種治療惰性載劑一起引入葛倫 (galenical) 給藥形式。

劑量可在較寬界限內改變，且當然在各種特定情況下都必需根據個人需要調整。在口服給藥的情況下，成人的劑量可以從每天約 0.01 mg 至約 1000 mg 的通式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物或其對應量的醫藥上可接受的鹽變化。每日劑量可以單一劑量或均分劑量投予，且此外，當發現有指示時，亦可超過上限。

以下實例舉例說明本發明而非限制本發明，而僅作為其代表。醫藥製劑方便地含有約 1-500 mg，特別是 1-100 mg 的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物。根據本發明的組成物的實例為：

實例 A

以下組成物的錠劑以通常方法製造：

成分	mg/錠劑
5	25	100	500
式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物	5	25	100	500
無水乳糖 DTG	125	105	30	150
Sta-Rx 1500	6	6	6	60
微晶纖維素	30	30	30	450
硬脂酸鎂	1	1	1	1
總計	167	167	167	831

表 2：可能的錠劑組成物

製造程序1. 混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。 2. 在 50℃ 乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適合的研磨設備。 4. 加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。

實例 B-1

製造以下組成物的膠囊：

成分	mg/膠囊
5	25	100	500
式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物	5	25	100	500
含水乳糖	159	123	148	-
玉米澱粉	25	35	40	70
滑石	10	15	10	25
硬脂酸鎂	1	2	2	5
總計	200	200	300	600

表 3：可能的膠囊成分組成物

製造程序1. 在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。 2. 添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。 3. 充填入適合的膠囊中。

將式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物、乳糖及玉米澱粉先在混合機中混合，然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中，例如硬質明膠膠囊。

實例 B-2

製造以下組成物的軟質明膠膠囊：

成分	mg/膠囊
式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物	5
黃蠟	8
氫化大豆油	8
部分氫化植物油	34
大豆油	110
總計	165

表 4：可能的軟質明膠膠囊成分組成物

成分	mg/膠囊
明膠	75
甘油 85%	32
Karion 83	8 (乾物質)
二氧化鈦	0.4
氧化鐵黃	1.1
總計	116.5

表 5：可能的軟質明膠膠囊組成物

製造程序

將式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物溶於其他成分的溫熱熔融物中，並將混合物充填至適當大小的軟質明膠膠囊中。根據通常程序處理經充填的軟質明膠膠囊。

實例 C

製造以下組成物的栓劑：

成分	mg/ 栓劑
式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物	15
栓劑質量	1285
總計	1300

表 6：可能的栓劑組成物

製造程序

栓劑在玻璃或鋼製容器中熔化，充分混合並冷卻至 45℃。隨後，將細粉狀的式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物加入其中並攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適當大小的栓劑模具中，待冷，然後將栓劑從模具中移出並個別包裝於蠟紙或金屬箔中。

實例 D

製造以下組成物的注射溶液：

成分	mg/注射溶液。
式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物	3
聚乙二醇 400	150
乙酸	q.s. ad pH 5.0
注射用水	ad 1.0 ml

表 7：可能的注射溶液組成物

製造程序

將式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物溶於聚乙二醇 400 及注射用水 (部分) 的混合物中。用乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。

實例 E

製造以下組成物的小藥囊 (sachet)：

成分	mg/ 小藥囊
式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物	50
乳糖，細粉	1015
微晶纖維素 (AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纖維素鈉	14
聚乙烯吡咯啶酮 K 30	10
硬脂酸鎂	10
調味添加劑	1
總計	2500

表 8：可能的小藥囊組成物

製造程序

將式 I、式 II、式 III、式 IV、式 V、式 VI 或式 VII 化合物與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，並與聚乙烯吡咯啶酮混合物以水造粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並充填入小藥囊中。

實驗部分

提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。

縮寫：ACN = 乙腈；Boc = 三級丁氧羰基；dba = 二苯亞甲基丙酮；COMU = (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽，1-[(1-(氰-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)-二甲胺基-嗎啉)]-脲-六氟磷酸鹽；DAST = 二乙胺基三氟化硫；dba = 二苯亞甲基丙酮；DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM = 二氯甲烷；DIPEA = 二異丙基乙胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；DMF = 二甲基甲醯胺；DMSO = 二甲亞碸；dppf = 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵；ESI = 電灑離子化法；EtOAc = 乙酸乙酯；Ex.= 實例；HATU = 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲；HPLC = 高效液相層析法；IPA = 異丙醇；LC-MS = 液相層析與質譜法聯用；MS = 質譜法；MTBE = 甲基三級丁基醚；NBS = N-溴琥珀醯亞胺；NMR = 核磁共振；pin = 頻哪醇；rt = 室溫；SFC = 超臨界流體層析法；TEA = 三乙胺；Tf = 三氟甲磺酸鹽；TFA = 三氟乙酸；THF = 四氫呋喃；TLC = 薄層層析法；UPLC = 超高效液相層析。

醯胺偶合的一般程序：

程序 A ：在含酸 (1 eq.) 及胺 (1 eq.) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL/mmol) 的經攪拌之溶液中，在室溫和氮氣下，添加 N, N-二異丙基乙胺 (4 eq.)，然後在相同溫度下添加 HATU (1.1 eq.)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時，藉由 LCMS 監測反應進程。完成後，將反應混合物以水稀釋並以含 10% 異丙醇之二氯甲烷萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製化合物。粗製化合物藉由製備型-HPLC (移動相：含 10 mM NH ₄OAc 之 H ₂O/乙腈或含 10 mM 甲酸之 H ₂O\乙腈) 純化，並將餾分凍乾以提供目標化合物。

程序 B ：在含酸 (1 eq.) 及胺 (1 eq.) 之 N,N-二甲基甲醯胺的經攪拌之溶液中，於室溫在氮環境下添加 N, N-二異丙基乙胺 (4 eq.) 及 COMU (1.1 eq.)。將反應混合物於室溫攪拌 6 小時，藉由 LCMS 監測反應進程。完成後，反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以含 10% 異丙醇之二氯甲烷 (3x20 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。所欲之產物藉由藉由製備型 HPLC (含 10 mM 乙酸銨之水：乙腈或含 10 mM 甲酸之 H ₂O\乙腈) 從粗製物純化，並將餾分凍乾以提供目標化合物。

程序 C ：在含酸 (1 eq.) 及胺 (1 eq.) 之 N,N-二甲基甲醯胺的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加三乙胺 (4 eq.)，然後在相同溫度添加 T3P (1.1 eq.)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時，藉由 LCMS 監測反應進程。完成後，將反應混合物以水稀釋並以含 10% 異丙醇之二氯甲烷萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製化合物。粗製化合物藉由製備型-HPLC (移動相：含 10 mM NH ₄OAc 之 H ₂O/乙腈或含 10 mM 甲酸之 H ₂O/乙腈) 純化並將餾分凍乾以獲得目標化合物。

程序 D ：在含酸 (1 eq.) 及胺 (1 eq.) 之 N,N-二甲基甲醯胺的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 N, N-二異丙基乙胺 (4 eq.)，然後於相同溫度添加 PyBOP (1.1 eq.)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時，藉由 LCMS 監測反應進程。完成後，將反應混合物以水稀釋並以含 10% 異丙醇之二氯甲烷萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製化合物。粗製化合物藉由製備型-HPLC (移動相：含 10 mM NH ₄OAc 之 H ₂O\乙腈或含 10 mM 甲酸之 H ₂O/乙腈) 純化並將餾分凍乾以獲得目標化合物。

合成建構組元

中間體合成

流程 I ：

用於根據流程 I 之反應的一般程序

在含 1-1(1 mmol) 及 1-2(2 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL) 混合物中，添加 N,N-二異丙基乙胺 (2 mmol)。將所產生的溶液在密封試管中於 70-110 ℃ 加熱 24 小時以產生 1-3。然後將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。合併的乙酸乙酯萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (二氧化矽，梯度：含 0-3% 甲醇之二氯甲烷) 純化以提供 1-3。

中間體 4-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

遵循一般程序 (N,N-二異丙基乙胺/二㗁烷)，自 4-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸三級丁酯 (CAS# 170011-57-1) 合成 4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。產率-45%； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.16 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 7.88 Hz, 2H), 5.64 (d, J= 6.96 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H ), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 10H)； LCMS (ES+): 386.3 [M+H] ⁺.

中間體 4-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

遵循一般程序 (DIPEA/DMF) 合成4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯。產率-50%； LCMS(ES+):389.2[M+H] ⁺

中間體 3-((6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽

遵循一般程序自 4-(5-胺基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS# 885693-48-1) 合成 4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯：產率：14%, LCMS (ESI+) : 389.2 [M+H] ⁺.

流程 II ：

用於根據流程 II 之反應的一般程序

在溶於甲醇 (0.1 M) 之 2-1中，於室溫添加氯化氫 (4M 於1,4-二㗁烷中，5 當量)，並將反應混合物於 40℃ 加熱 2 小時。在減壓下蒸發揮發物以提供 2-2。

中間體 3-((4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽

遵循一般程序，由 4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯合成 3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。產率-88%； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 6.95 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 4.29 (dd, J= 11.4, 4.72 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 5H)； LCMS (ES+): 288.2 [M+H] ⁺.

中間體 3-((4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽

遵循一般程序 (Boc-去保護) 合成 3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。產率-92%； ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, 8.52 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.53 (brs, 4H), 3.40 (brs, 4H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.04 (brs, 2H)； LCMS (ES+): 289.1 [M+H] ⁺.

遵循一般程序，由 4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯合成 3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。產率：83%, LCMS (ESI+): 289.0 [M+H] ⁺.

藉由手性 SFC 分離合成中間體 4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及 4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

藉由手性 SFC 分離 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4 g, 10.32 mmol) 提供二組餾分。

使用以下製備級 SFC 分離鏡像異構物：管柱：Chiralpak ID (250x21 mm) 5 um 流：35 g/min 移動相：45 % CO2 + 55 % 異丙醇 ABPR：100 bar 溫度：35 °C

將較早溶析餾分凍乾以提供 4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.44 g，3.70 mmol，35.88% 產率，99.66% 鏡像異構物過量，手性 SFC Rt = 4.31 min)。 ¹H NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 10.77 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.68-5.66 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.78-2.54 (m, 5H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.40-1.36 (m 11H).

將後面餾分凍乾以提供 4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.56 g，3.95 mmol，38.24% 產率，98.06% 鏡像異構物過量, 手性 SFC Rt = 5.96 min)。 ¹H NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 10.77 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.68-5.66 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 5H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.40-1.35 (m 11H).

合成 2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸 三氟乙酸鹽及 2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸 三氟乙酸鹽

2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三級丁酯

在含3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (2.0 g，6.96 mmol) 之 DMF (20 mL) 的經攪拌之溶液中，添加三乙基胺 (3.52 g，34.80 mmol，4.85 mL)，然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (1.49 g，7.66 mmol，1.12 mL)，並於室溫攪拌反應混合物 16 小時。添加水 (75 mL)，並將產物以乙酸乙酯 (3×150 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用 30% 乙酸乙酯-石油醚作為溶析液經矽膠層析純化，獲得呈綠色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.40 g，3.36 mmol，48.33% 產率)。

獲得 (S)-2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三級丁酯及三級丁基 (R)-2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 的 SFC 分離條件

使用手性 SFC 方法，解析外消旋中間體 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.40 g，3.36 mmol)，該手性 SFC 方法使用手性 OD-H 管柱 (250 mm x 30 mm；5 微米) 以 40% 異丙醇/CO ₂溶析 (流速：3 ml/min；出口壓力：100 巴)。餾分之第一溶析組在減壓下蒸發以提供 (S)-2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，36 % 產率，Rt = 3.36 min，96.22% 純度，＞99% 鏡像異構物過量)。第二組餾分在減壓下蒸發以提供 500 mg (R)-2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，36 % 產率，Rt = 4.84 min，純度 96.22%，99.04% 鏡像異構物過量)。LCMS 第一次溶析 (m/z：402.4 [M+H] ⁺), LCMS 第二次溶析 (m/z: 402.2 [M+H] ⁺)。

2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三氟乙酸鹽

將 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.25 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 並於 0℃ 逐滴添加三氟乙酸 (12.26 g，107.51 mmol，8 mL)，並將反應於室溫攪拌3小時。反應完成後，將反應混合物濃縮。物料以甲醇：MTBE 混合物 (1:4) 研製，收集固體並在減壓下蒸發揮發物，以獲得呈灰白色固體之 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸鹽 (600 mg，1.24 mmol，99.6% 產率)。LCMS (ESI+): 346.1 [M+H] ⁺

2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸：三氟乙酸鹽

將 2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500.00 mg，1.25 mmol) 以相似於 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸鹽的方式處理，產生呈灰白色固體的 2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸鹽 (600 mg，1.24 mmol，99.63% 產率)。LCMS (ESI+): 346.1 [M+H] ⁺

合成中間體 3-(3- 氟 -4- 哌啶 -4- 基 - 苯基胺基 )- 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽

步驟 1 ： 4-(4- 胺基 -2- 氟 - 苯基 )-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將碳酸鈉 (6.14 g，57.89 mmol，2.43 mL) 添加至含 4-溴-3-氟-苯胺 (5.00 g，26.3 mmol) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (8.95 g，29.0 mmol) 之水 (12 mL)、THF (60 mL) 及甲醇 (24 mL) 的經攪拌之溶液中，並將燒瓶以氬氣徹底吹掃。添加 PdCl ₂(dppf) 二氯甲烷 (430 mg，526 µmol)，並將反應混合物以氮氣脫氣，然後於 80℃ 加熱 12 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機萃取物以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (15% 乙酸乙酯-己烷) 純化，獲得呈淡黃色固體之 4-(4-胺基-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (6.1 g，20.9 mmol，79% 產率)。LCMS (ESI+): 293 [M+H] ⁺

步驟 2 ： 4-[4-(2,6- 雙 - 苯甲氧基 - 吡啶 -3- 基胺基 )-2- 氟 - 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

將碳酸銫 (19.73 g，60.54 mmol) 添加至含 4-(4-胺基-2-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.9 g，20.2 mmol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (9.26 g，22.2 mmol) 之 t-BuOH (60 mL) 的經攪拌之溶液中。所產生之混合物以氬氣脫氣，並在惰性環境下添加 Pd ₂(dba) ₃(924 mg，1.01 mmol)、RuPhos (942 mg，2.02 mmol)。所產生之混合物於 100℃ 加熱 18 小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機萃取物以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (15% 乙酸乙酯-己烷) 純化，獲得呈淡黃色固體之 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.9 g，10.1 mmol，50% 產率)。LCMS (ES+): 582 [M+H] ⁺

步驟 3 ： 4-[4-(2,6- 二側氧 - 哌啶 -3- 基胺基 )-2- 氟 - 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備：

將 10% Pd-C (50 重量 %，4.6 g) 添加至含 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (4.6 g，7.91 mmol) 之乙酸乙酯 (40 mL) 的攪拌的氮氣-脫氣溶液中。所產生之混合物於環境溫度在氫氣球壓力下攪拌 20 小時。反應混合物通過小的矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的濾液在減壓下蒸發，並藉由管柱層析法 (含 40% 乙酸乙酯之己烷) 純化，以提供呈藍色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.6 g，6.41 mmol，81% 產率)。LCMS (ES+): 406 [M+H] ⁺

步驟 4 ： 3-(3- 氟 -4- 哌啶 -4- 基 - 苯基胺基 )- 哌啶 -2, 6- 二酮鹽酸鹽之製備

將二㗁烷-HCl (4M，30 mL，130 mmol) 於10 ℃ 添加至 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，3.21 mmol)。將所產生之混合物溫熱至環境溫度並攪拌 16 小時。反應混合物在減壓下濃縮，以乙醚研製並凍乾以產生呈綠色固體之 3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (840 mg，2.73 mmol，85.25% 產率)。LCMS (ES+): 306 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.79 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 5H).

3-(2- 氟 -4- 哌啶 -4- 基 - 苯基胺基 )- 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之中間體合成

步驟 1 ： 4-(4- 胺基 -3- 氟 - 苯基 )-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

將碳酸鈉 (6.14 g，57.89 mmol) 添加至含 4-溴-2-氟-苯胺 (5.00 g，26.3 mmol) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (8.95 g，29.0 mmol) 之水 (12 mL)、THF (60 mL) 及甲醇 (24 mL) 的經攪拌之溶液中。將所產生之混合物以氬氣脫氣，並在惰性環境下添加 PdCl ₂(dppf).二氯甲烷 (430 mg，526 µmol)。所產生之混合物於 80 °C 加熱 12 小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機萃取物以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (15% 乙酸乙酯-己烷) 純化以產生呈淡黃色固體之 4-(4-胺基-3-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (6.1 g，20.9 mmol，79% 產率)。LCMS (ES+): 293 [M+H] ⁺

步驟 2 ： 4-[4-(2,6- 雙 - 苯甲氧基 - 吡啶 -3- 基胺基 )-3- 氟 - 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

將碳酸銫 (19.73 g，60.54 mmol) 添加至含 4-(4-胺基-3-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.9 g，20.2 mmol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (9.26 g，22.2 mmol) 之 t-BuOH (60 mL) 的經攪拌之溶液中。所產生之混合物以氬氣脫氣，並在惰性環境下添加 Pd ₂(dba) ₃(924 mg，1.01 mmol) 及 RuPhos (942 mg，2.02 mmol)。所產生之混合物於 100℃ 加熱 18 小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機萃取物以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (10% 乙酸乙酯-己烷) 純化，以產生呈淡黃色固體之 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.9 g，10.1 mmol，50% 產率)。LCMS (ES+): 582 [M+H] ⁺

步驟 3 ： 4-[4-(2,6- 二側氧 - 哌啶 -3- 基胺基 )-3- 氟 - 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯之製備：

將 10% Pd-C (50重量 %，4.6 g) 添加至含 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (4.6 g，7.91 mmol) 之乙酸乙酯 (40 mL) 的攪拌的脫氣溶液中。所產生之混合物於環境溫度在氫氣球壓力下攪拌 20 小時。反應混合物通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的濾液在減壓下蒸發並藉由管柱層析法 (40% 乙酸乙酯-己烷) 純化，以產生呈藍色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.6 g，6.41 mmol，81% 產率)。LCMS (ES+): 406 [M+H] ⁺

步驟 4 ： 3-(2- 氟 -4- 哌啶 -4- 基 - 苯基胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備

於10 ℃ 將二㗁烷 HCl (4M, 10 mL，40 mmol) 添加至4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，3.21 mmol)。將所產生之混合物溫熱至環境溫度並攪拌 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以乙醚研製並凍乾，以產生呈綠色固體之 3-[2-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (840 mg，2.73 mmol，85% 產率)。LCMS (ES+): 306 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.82 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 6H).

中間體： 1-(6- 溴 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之合成

步驟 1 ： 6- 溴 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 胺之製備：

將氫化鈉 (60%於油中2.38 g，59.4 mmol) 於0 ℃以分批方式添加至含6-溴-1H-吲唑-3-胺 (7 g，33.0 mmol，439 µL) 之 DMF (150 mL) 的經攪拌之溶液中，並將混合物攪拌 40 分鐘。在冷卻下逐滴添加碘甲烷 (5.15 g，36.3 mmol，2.26 mL) 並將所產生之混合物溫熱至環境溫度並攪拌 16 小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液終止反應並以乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析 (50% 乙酸乙酯-己烷) 純化以產生 6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺 (4.2 g，18.6 mmol，56% 產率)。LCMS (ES+): 227 [M+H] ⁺

步驟 2 ： 3-[(6- 溴 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ] 丙酸乙酯之製備：

在 5 天內於 80 ℃ 將丙烯酸乙酯 (14.0 g，139 mmol) 以5 份 (各 2.8 g) 添加至含6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺 (4.2 g，18.6 mmol)、[DBU][Lac] (藉由混合等莫耳之 DBU 與乳酸混合物並於環境溫度攪拌 16 小時製備，2.09 g，14.9 mmol) 混合物。完成後，反應混合物以次氯酸鈉 (30% aq, 5 mL) 終止反應並以乙酸乙酯稀釋。合併的有機物以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析 (50% 乙酸乙酯-己烷) 純化以產生 3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸乙酯 (2.9 g，8.89 mmol，48% 產率)。LCMS (ESI+): 327 [M+H] ⁺

步驟 3 ： 3-[(6- 溴 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 )- 氰基 - 胺基 ] 丙酸乙酯之製備：

將無水乙酸鈉 (1.46 g，17.8 mmol)，然後是溴化氰 (1.41 g，13.3 mmol) 於環境溫度添加至含 3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)胺基]丙酸乙酯 (2.9 g，8.89 mmol) 之乙醇 (40 mL) 的經攪拌之溶液中。將所產生之混合物加熱至回流 48 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以乙酸乙酯稀釋。合併的有機物以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (45% 乙酸乙酯-己烷) 純化，以產生3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氰基-胺基]丙酸乙酯 (1.65 g，4.70 mmol，53% 產率)。LCMS (ES+): 352 [M+H] ⁺

步驟 4 ： 3-[(6- 溴 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 )- 胺甲醯基 - 胺基 ] 丙酸乙酯之製備：

將 (1E)-乙醛肟 (1.01 g，17.1 mmol)，然後是氯化銦 (III) (126 mg，569 µmol) 於環境溫度添加至含 3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氰基-胺基]丙酸乙酯 (2 g，5.69 mmol) 之甲苯 (60 mL) 的經攪拌之溶液中。將所產生之混合物加熱至回流 1 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (60% 乙酸乙酯-己烷) 純化以產生 3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-胺甲醯基-胺基]丙酸乙酯 (1.4 g，3.79 mmol，67% 產率)。LCMS (ES+): 370 [M+H] ⁺

步驟 5 ： 1-(6- 溴 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮之製備

將 Triton-B (40% 於甲醇中，2.4 mL，5.69 mmol) 於環境溫度逐滴添加至含 3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-胺甲醯基-胺基]丙酸乙酯 (1.40 g，3.79 mmol) 之 MeCN (70 mL) 的經攪拌之溶液中。將所產生之混合物於環境溫度攪拌 45 分鐘。將反應混合物在真空下濃縮並以乙酸乙酯稀釋。有機層以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化 (30% 乙酸乙酯-己烷)，以產生呈白色固體之 1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (910 mg，2.81 mmol，74% 產率)。LCMS (ES+): 324 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 6.6 Hz, 2H).

1-(1- 甲基 -6-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮鹽酸鹽之製備

步驟 1：4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯

將 1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (1.25 g，3.87 mmol) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (2.39 g，7.74 mmol) 之溶液以 N ₂鼓泡 10 分鐘。然後，添加氟化銫 (1.18 g，7.74 mmol) 及 Pd(dppf)Cl ₂(566 mg，774 µmol) 並將混合物於 85 ℃ 攪拌 2 小時。將混合物冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土過濾/矽膠。以乙酸乙酯洗滌後，濾液以水稀釋並分離各層，並將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由正相層析法純化 (含5-100% 乙酸乙酯之己烷)，以提供 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.04 g，2.44 mmol，63% 產率)。LCMS (ESI+): 426.3 [M+H] ⁺

步驟 2：4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

將鈀 (10%於碳上，487 型，乾燥，1.08 g，1.02 mmol) 添加至含4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.44 g，3.38 mmol) 之甲醇 (30 mL) 溶液，並於環境溫度在氫氣球環境下攪拌混合物。24 小時後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，以二氯甲烷/甲醇 (1:1) 混合物洗滌，並在真空中濃縮以產生 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.42 g，3.32 mmol，98% 產率)。LCMS (ESI+): 372.3 [M - tert-butyl + H] ⁺.

步驟 3：1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽

使用用於三級丁氧羰基保護基去保護的通用方法B，自4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯獲得定量產率之1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽。LCMS (ESI+): 328.1 [M+H] ⁺.

中間體 5-[4-(4- 哌啶基 ) 苯胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -2,4- 二酮鹽酸鹽之合成

步驟 1 ： 3- 氰基 -3-(4- 碘 - 苯基胺基 )- 環丁烷羧酸甲酯製備：

將4-碘苯胺 (13.2 g，60.1 mmol)，然後是氰化三甲基甲矽烷 (10.8 g，109 mmol，13.7 mL) 添加至含 3-側氧環丁烷甲酸甲酯 (7 g，54.6 mmol) 之甲醇 (270 mL) 的經攪拌之溶液中。將所產生之混合物於環境溫度攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物藉由矽膠層析純化 (5-10% 乙酸乙酯-己烷)，以提供呈灰白色固體 3-氰基-3-(4-碘苯胺基)環丁烷甲酸甲酯 (15.2 g，42.7 mmol，78% 產率)。LCMS (ESI+): 357 [M+H] ⁺

步驟 2 ： 3- 胺甲醯基 -3-(4- 碘 - 苯基胺基 )- 環丁烷羧酸甲酯之製備：

於環境溫度，將乙醛肟 (4.98 g，84.2 mmol)，然後是氯化銦 (62.1 mg，281 µmol) 添加至含3-氰基-3-(4-碘苯胺基) 環丁烷甲酸甲酯 (10 g，28.1 mmol) 之甲苯 (120 mL) 的經攪拌之溶液中。將所產生之混合物加熱至回流 1 小時。完成後，冷卻反應混合物至環境溫度並過濾因而形成的沉澱物，以甲苯：乙醚 (1:1) 洗滌並乾燥，以產生 3-胺甲醯基-3-(4-碘苯胺基) 環丁烷甲酸甲酯 (8.4 g，22.5 mmol，80% 產率)。其無需進一步純化而用於下一步驟。LCMS (ESI+): 375 [M+H] ⁺

步驟 3 ： 1-(4- 碘 - 苯基胺基 )-3- 氮雜 - 雙環 [3.1.1] 庚烷 -2,4- 二酮之製備

將第三丁氧基鉀 (4.62 g，41.2 mmol) 於 0 ℃ 添加至含3-[2-胺基-1-(4-碘苯胺基)-2-側氧-乙基]環丁烷甲酸甲酯 (8 g，20.6 mmol) 之 THF (150 mL) 的經攪拌之溶液中，並將反應混合物於 0 ℃ 攪拌 1 小時。反應混合物以1M 檸檬酸溶液中和並調整為 pH~6，並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物團塊藉由管柱層析法純化 (40% 乙酸乙酯/己烷) 以提供 5-(4-碘苯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮 (2.9 g，8.48 mmol，41% 產率)。LCMS (ESI+): 343 [M+H] ⁺

步驟 4 ： 4-[4-(2,4- 二側氧 -3- 氮雜 - 雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基胺基 )- 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 1- 甲酸三級丁酯之製備：

將碳酸鈉 (1.98 g，18.7 mmol) 添加至含 5-(4-碘苯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮 (2.9 g，8.48 mmol) 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.24 g，17.0 mmol) 之 DMF (32 mL) 及水 (8 mL) 的經攪拌之溶液中，並將反應以氬氣脫氣。在惰性環境下添加 Pd(dppf)Cl ₂(692 mg，848 µmol)。所產生之混合物於 80 ℃ 加熱 16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土短墊過濾。濾液用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化 (5-10% 乙酸乙酯-己烷)，以產生 4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-5-基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.91 g，4.81 mmol，57% 產率)。LCMS (ES+): 398 [M+H] ⁺

步驟 5 ： 4-[4-(2,4- 二側氧 -3- 氮雜 - 雙環 [3.1.1]hept-1- 基胺基 )- 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

將 10% Pd-C (50重量 %，1 g) 添加至含 4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-5-基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.91 g，4.81 mmol) 之乙醇 (20 mL) 的脫氣溶液中。於環境溫度在氫氣球環境下，將所產生之混合物攪拌 3小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土短墊過濾，以乙酸乙酯洗滌並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (60-70% 乙酸乙酯-己烷)，以產生 4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-5-基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.4 g，3.50 mmol，73% 產率)。LCMS (ES+): 400 [M+H ⁺]

步驟 6 ： 5-(4- 哌啶 -4- 基 - 苯基胺基 )-3- 氮雜 - 雙環 [3.1.1] 庚烷 -2,4- 二酮鹽酸鹽之製備

將二㗁烷 HCl (4M，15 mL，60 mmol) 於 10 ℃ 添加至 4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-5-基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.4 g，3.50 mmol)。將所產生之混合物溫熱至環境溫度並攪拌 5 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以乙醚研製並凍乾，以產生呈灰白色固體之 5-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮鹽酸鹽 (1.08 g，3.34 mmol，95% 產率)。LCMS (ES+): 300 [M+H] ⁺, ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 10.72 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J= 8.16 Hz, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.49 (br m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H).

3-[3-( 二氟甲基 )-4-(4- 哌啶基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之合成

步驟 1 ： 1- 溴 -2- 二氟甲基 -4- 硝基 - 苯之合成：

將 DAST (24.13 mL，182.60 mmol) 於 0 ℃ 添加至含 2-溴-5-硝基-苯甲醛 (7 g，30.4 mmol) 之二氯甲烷 (350 mL) 的經攪拌之溶液中，並於環境溫度攪拌所產生之反應混合物 16 小時。完成後，將反應混合物以 10% NaHCO ₃溶液鹼化並以二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化 (10% 乙酸乙酯/己烷)，以提供 1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基-苯 (6 g，23.8 mmol，78% 產率)。

步驟 2 ： 4- 溴 -3- 二氟甲基 - 苯基胺之合成：

將氯化銨 (12.7 g，238 mmol) 及鋅 (15.6 g，238 mmol) 於環境溫度添加至含1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基-苯 (6.0 g，23.8 mmol) 之 THF (70 mL) 及乙醇 (70 mL) 的經攪拌之溶液中。於環境溫度攪拌所產生之混合物 4 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土短墊過濾並以乙醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法純化 (40% 乙酸乙酯-己烷)，以提供 4-溴-3-(二氟甲基)苯胺 (3.95 g，17.8 mmol，75% 產率)。LCMS (ES+): 221 [M+H] ⁺.

步驟 3 ： 4-(4- 胺基 -2- 二氟甲基 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成：

將碳酸鈉 (3.06 g，28.82 mmol) 添加至含 4-溴-3-(二氟甲基)苯胺 (3.2 g，14.4 mmol) 及4-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3.08 g，15.9 mmol) 之 THF (20 mL)、甲醇 (10 mL) 及水 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，並將混合物以氬氣徹底吹掃。在惰性環境下添加 PdCl ₂(dppf).二氯甲烷 (2.35 g，2.88 mmol)。將所產生之混合物於 80 ℃ 加熱 12 小時。完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機部分以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化 (20% 乙酸乙酯-己烷) ，以提供 4-[4-胺基-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (2.24 g，6.91 mmol，48% 產率)。LCMS (ES+): 325 [M+H] ⁺.

步驟 4 ： 4-[4-(2,6- 雙 - 苯甲氧基 - 吡啶 -3- 基胺基 )-2- 二氟甲基 - 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成：

將碳酸銫 (5.12 g，15.72 mmol) 添加至含4-[4-胺基-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.7 g，5.24 mmol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (2.41 g，5.77 mmol) 之三級丁醇 (40 mL) 的經攪拌之溶液中。所產生之混合物以氬氣脫氣，並在惰性環境下添加 Pd ₂(dba) ₃(96 mg，1.05 mmol)、RuPhos (978 mg，2.10 mmol)。將所產生之混合物於 100 ℃ 加熱 18 小時。完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。濾液以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化 (25% 乙酸乙酯-己烷)，以提供 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.23 g，2.00 mmol，38% 產率)。LCMS (ES+): 614 [M+H] ⁺.

步驟 5 ： 4-[2- 二氟甲基 -4-(2,6- 二側氧 - 哌啶 -3- 基胺基 )- 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成

將 10% Pd-C (50重量 %，2 g) 添加至含 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (2 g，3.26 mmol) 之乙酸乙酯 (15 mL) 的脫氣溶液。於環境溫度在氫氣球環境下攪拌所產生之混合物 16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土短墊過濾，以乙酸乙酯洗滌並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (含 60% 乙酸乙酯之己烷)，以提供呈淡藍色固體之 4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (880 mg，1.99 mmol，61% 產率)。LCMS (ES+): 438 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.77 (s, 1H), 7.26-6.98 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.34 (bs, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

步驟 6 ： 3-[3-( 二氟甲基 )-4-(4- 哌啶基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之合成

將 4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (191 mg，436.59 µmol) 溶於甲醇 (3 mL) 並添加氯化氫溶液 (4.0M 於1,4-二㗁烷中，1.09 mL)。將反應混合物於 40 ℃ 加熱 4 小時並完成反應。在減壓下蒸發揮發物。將材料置於高真空下，冷凍至 -78 ℃ 並解凍，以提供呈濃厚灰白色固體之 3-[3-(二氟甲基)-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (145 mg，388 µmol，89% 產率)。Rt = 0.954 min., LCMS (ESI+): 338.3 [M+H] ⁺.

5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2-(4- 哌啶基 ) 苯甲腈鹽酸鹽的合成

步驟 1 ： 4-(4- 胺基 -2- 氰基 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成：

在含5-胺基-2-溴-苯甲腈 (5 g，25.38 mmol) 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (11.77 g，38.06 mmol) 之 DMF (60 mL) 的經攪拌之溶液中，添加氟化銫 (7.71 g，50.75 mmol，1.87 mL)，並將反應混合物以氬氣脫氣。在惰性環境下添加 PdCl ₂(dppf).二氯甲烷 (4.14 g，5.08 mmol)。將所產生之混合物於 90 ℃ 加熱 16 小時。完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機部分以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製團塊藉由管柱層析法純化 (20% 乙酸乙酯-己烷)，以提供 4-(4-胺基-2-氰基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (4.3 g，14.36 mmol，56.60% 產率)。LCMS (ES+): 300 [M+H] ⁺。

步驟 2 ： 4-[4-(2,6- 雙 - 苯甲氧基 - 吡啶 -3- 基胺基 )-2- 氰基 - 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成

在含 4-(4-胺基-2-氰基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3 g，10.02 mmol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (4.60 g，11.02 mmol) 之 t-BuOH (50 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸銫 (9.80 g，30.06 mmol)。所產生之混合物以氬氣脫氣，並在惰性環境下添加 Pd ₂(dba) ₃(458.83 mg，501.06 µmol)、RuPhos (467.62 mg，1.00 mmol)。將所產生之混合物於100 ℃ 加熱 18 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機部分以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製團塊藉由管柱層析法純化 (25% 乙酸乙酯-己烷)，以提供 4-[2-氰基-4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3 g，5.10 mmol，50.85% 產率)。LCMS (ES+)：589 [M+H] ⁺.

步驟 3 ： 4-[2- 氰基 -4-(2,6- 二側氧 - 哌啶 -3- 基胺基 )- 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成

在含 4-[2-氰基-4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3 g，5.10 mmol) 之乙酸乙酯 (60 mL) 的脫氣溶液中，添加 10% Pd-C (50 重量 %，3 g)。所產生之混合物於環境溫度在氫氣球壓力下攪拌 16 小時。反應混合物通過矽藻土短墊過濾，以乙酸乙酯洗滌並在減壓下濃縮。粗製團塊藉由矽膠管柱層析法純化 (含60% 乙酸乙酯之己烷)，以提供呈淡綠色固體之 4-[2-氰基-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.1 g，2.65 mmol，52.07% 產率)。LCMS (ES+): 413 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.81 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

步驟 4 ： 5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2-(4- 哌啶基 ) 苯甲腈鹽酸鹽的合成

將 4-[2-氰基-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (120 mg，290.92 µmol) 溶於甲醇混合物(3 mL) mL)，並添加含氯化氫溶液 4.0 M 之1,4-二㗁烷 (4 M，727.31 µL)。將反應混合物於 40 ℃ 加熱 4 小時，並完成反應。在減壓下蒸發揮發物。將材料置於高真空下，冷凍至 -78 ℃ 並解凍，以提供呈濃稠固體之 5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(4-哌啶基)苯甲腈鹽酸鹽 (107 mg，277.51 µmol，95 % 產率)。LCMS (ESI+): 313.2 [M+H] ⁺.

4-[3-(2,4- 二氧六氫嘧啶 -1- 基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶鹽酸鹽的合成

步驟 1 ：3,3-二氟-4-(三氟甲磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯

將 N,N-二乙基乙胺 (3.23 g，31.9 mmol，4.44 mL)，接著是三氟甲基磺酸酐 (4.50 g，15.9 mmol，2.68 mL) 於0 ℃ 逐滴添加至含 3,3-二氟-4-側氧-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，10.6 mmol) 之二氯甲烷 (25 mL) 的經攪拌之溶液中。於環境溫度將反應攪拌 16 小時。然後，將反應以NaHCO ₃水溶液終止反應，並以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (100% 己烷至 4：1 己烷：乙酸乙酯)，以產生 3,3-二氟-4-(三氟甲磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，2.29 mmol，21 % 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.59 (s, 1H), 4.29 (q, J= 4.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).

步驟 2：1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮

將乙酸鉀 (911 mg，9.28 mmol) 及 Pd(dppf)Cl ₂(113 mg，155 µmol) 添加至含 1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (1.0 g，3.09 mmol) 及雙(頻哪醇)二硼 (1.18 g，4.64 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (15 mL) 溶液中。將混合物在氮氣環境下於85 ℃攪拌 16 小時。將混合物冷卻至環境溫度並通過矽膠墊過濾。濾餅以乙酸乙酯洗滌並將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (100% 己烷至 100% 乙酸乙酯)，以產生 1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (1.1 g，2.97 mmol，96% 產率)。LCMS (ESI+): 371 [M+H] ⁺.

步驟 3：4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯

將碳酸鈉 (485 mg，4.57 mmol) 添加至含 1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (677 mg，1.83 mmol) 及 3,3-二氟-4-(三氟甲磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (560 mg，1.52 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2.5 mL) 的溶液中，並將溶劑以 N ₂氣體鼓泡 10 分鐘。添加 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀 (II) 二氯化物 (111 mg，152 µmol) 並將反應混合物於 55 ℃ 攪拌 2 小時。然後，冷卻反應混合物並以水/乙酸乙酯稀釋。萃取後，有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (100% 己烷至 100% 乙酸乙酯)，以提供 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (480 mg，1.04 mmol，68% 產率)。LCMS (ESI+): 462.2 [M+H] ⁺.

步驟 4：4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯

將 10% 碳載鈀 (487 型，乾燥，331 mg，311 µmol) 添加至含4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (478 mg，1.04 mmol) 之甲醇 (10.3 mL) 溶液中，並將混合物於環境溫度在氫氣球環境下攪拌。24 小時後，移除氫氣球並將混合物以二氯甲烷 (20 mL) 稀釋，並將漿體攪拌額外 24 小時。然後，混合物通過矽藻土墊過濾，使用二氯甲烷/甲醇 (3：1) 溶液洗滌並濃縮，以提供 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (450 mg，94% 產率)。LCMS (ESI+): 408.2 [M – tert-butyl + H] ⁺.

步驟 5：4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶鹽酸鹽

使用用於移除三級丁氧基基團的通用方法B，自4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯獲得定量產率之 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶鹽酸鹽。LCMS (ESI+): 354.2 [M+H] ⁺.

3,3- 二氟 -4-(4- 硝基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成，異構物 1 及 3,3- 二氟 -4-(4- 硝基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯，異構物 2

步驟 1 ： 4-(4- 硝基苯基 )-3- 側氧 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成

將3-羥基-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (19.5 g，60.5 mmol) (CAS# 1232788-17-8) 溶於二氯甲烷 (200 mL) 並冷卻至 0 ℃。批次添加戴斯-馬丁過碘烷 (Dess-Martin Periodinane) (38.5 g，90.7 mmol)。將反應溶液於該溫度攪拌 2 小時並持續攪拌同時溫度逐漸上升到環境溫度。於 16 ℃ 添加二氯甲烷 (100 mL)，然後添加戴斯-馬丁過碘烷 (8.3 g，19.6 mmol)，並將反應攪拌 17 小時。將反應溶液回冷至 4 ℃。小心添加飽和 NaHCO ₃溶液 (250 mL)，然後添加溶於 175 mL 水的硫代硫酸鈉五水合物 (13.8 g，48.4 mmol)。混合物以二氯甲烷 (150 mL) 稀釋。過濾移出所產生的沉澱物並將濾餅以二氯甲烷 (75 mL x 3) 洗滌。濾液分層，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以提供 4-(4-硝基苯基)-3-側氧-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (19.4 g，60.5 mmol，定量產率)。LCMS (ESI+): 354.1 [M+Na] ⁺/ 221.0 [M-Boc+H] ⁺.

步驟 2 ： 3,3- 二氟 -4-(4- 硝基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之合成

將4-(4-硝基苯基)-3-側氧-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3.78 g，11.8 mmol) 溶於二氯甲烷 (40 mL) 並將溶液冷卻至 0 ℃。經由注射器緩慢添加 DAST (3.80 g，23.6 mmol，3.12 mL)。將反應混合物緩慢溫熱至室溫，同時攪拌隔夜。冷卻反應溶液至 -1.3 ℃ 並經由加料漏斗小心添加飽和 NaHCO ₃水溶液 (100 mL) (放熱)。添加期間內部溫度保持在 18℃ 以下。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (80 mL) 並溫熱至環境溫度。分離各層並將水層以乙酸乙酯洗滌 (80 mL)。合併的有機物以洗滌 18% NaCl水溶液並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (梯度：含 10-30% 乙酸乙酯之己烷)，以提供 3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.50 g，62% 產率)。LCMS (ESI+)：280.2 [M-t-Bu+H] ⁺/ 243.1 [M-Boc+H] ⁺.

步驟 3 ：手性分離獲得 3,3- 二氟 -4-(4- 硝基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯，異構物 1 及 3,3- 二氟 -4-(4- 硝基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯，異構物 2

使外消旋3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.49 g) 在以下條件下經歷手性 SFC 分離：管柱：ChiralPak IC-H 21 x 250 mm 移動相：含 10% 2-丙醇之二氧化碳溶液。流速：70 mL/min 檢測：220 nm UV 壓力：100 bar

在減壓下蒸發第一溶析組餾分以提供 3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1 (800 mg, 32% 產率，Rt = 1.74 min, ＞99% 鏡像異構物過量)。LCMS(ES+)：280.2 [M-tBu+H] ⁺/ 243.1 [M- Boc +H] ⁺.

在減壓下蒸發第二組溶析餾分以提供 3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 2 (800 mg, 32% 產率, Rt = 2.31 min ., 99.6% 鏡像異構物過量)。LCMS (ES+): 280.2 [M- t-Bu+H] ⁺/ 243.1 [M- Boc +H] ⁺.

純化的鏡像異構物的鏡像異構物過量使用以下分析 SFC 方法確定。管柱：ChiralPak IC-H 4.6 x 100 mm 移動相：含 10% 異丙醇的二氧化碳溶液流速：4 mL/min 壓力：100 bar

3-[4-[3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮二鹽酸鹽，異構物 1 之合成

步驟 1：4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1

將3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1 (0.8 g，2.34 mmol) 溶於乙醇 (12 mL) 並將溶液以氮氣脫氣。然後添加 10% 碳載鈀，E101 NE/W 型 (125 mg，1.17 mmol)。再次用氮對脫氣後，將反應混合物在氫氣球環境下攪拌 16 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯洗滌 (12 mL x 3) 並將濾液濃縮以產生4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1 (722 mg，98% 產率)。LCMS (ESI+): 257 [M-tBu+H ⁺

步驟 2：(4S)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1

將乙腈 (3.5 mL) 添加至含 4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1 (520 mg，1.66 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮 (478 mg，2.49 mmol) 及 NaHCO ₃(418 mg，4.98 mmol) 的小瓶中。將反應混合物加熱至 70 ℃ 45 小時。添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (92 mg，0.28 當量) 及 NaHCO ₃(110 mg，0.78 當量) 並持續加熱另 72 小時，此時，將反應冷卻至環境溫度並緩慢添加水 (18 mL)。將混合物攪拌 4 小時，然後過濾收集沉澱物，以水(10 mL x 3) 洗滌，然後以 9：1 己烷：乙酸乙酯 (5 mL x 3) 洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以提供呈綠色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1 (577 mg，78% 產率)。LCMS (ESI+): 446 [M+Na] ⁺

步驟 3：3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽，異構物 1

將 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 1 (300 mg，709 µmol) 溶於二氯甲烷 (3.4 mL)，並在攪拌下添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，850 µL，3.4 mmol)。1小時後，將反應混合物濃縮以提供定量產率之 3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽，異構物 1。LCMS (ESI+): 324 [M+H] ⁺.

3-[4-[3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮二鹽酸鹽，異構物 2 之合成

步驟 1：4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 2 之合成

將 3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物2 (800 mg，2.34 mmol) 溶於乙醇 (12 mL)。將溶液抽真空並以氮氣回填數次。然後添加 10% 碳載鈀，E101 NE/W 型 (124.35 mg，1.17 mmol)。抽真空後並以氮氣回填更多次，於環境溫度使反應混合物經歷氫化 (H ₂氣球) 16 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯洗滌 (12 mL x 3)。濾液在真空中濃縮並進一步在真空下乾燥，以產生靜置時呈半固體 (油狀) 的4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 2 (724 mg，94% 產率)。LCMS (ESI+): 257.1 [M-tBu+H] ⁺

步驟 2：4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯，異構物 2 之合成

在小瓶中添加4-(4-胺基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物2 (721.54 mg，2.31 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮 (665.32 mg，3.47 mmol) 及碳酸氫鈉 (582.19 mg，6.93 mmol，269.53 µL)。添加乙腈 (5 mL)。將反應混合物溫熱至 70 ℃ (阻隔溫度(block temperature) ) 隔夜。48 小時後，添加額外量之 3-溴哌啶-2,6-二酮 (129 mg，0.28 當量)、NaHCO3 (129 mg，0.66 當量)。另 72 小時後，冷卻至環境溫度。緩慢添加水 (25 mL)。於環境溫度攪拌二小時。將反應混合物過濾收集固體。以水(12 mL x 3)、9：1 己烷：乙酸乙酯 (5 mL x 2) 洗滌，並在真空下乾燥，以提供呈綠色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 2 (838 mg，81.4% 產率)。LCMS (ESI+): 446.4 [M+Na] ⁺

將 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構物 2 (300 mg，708.5 µmol) 溶於二氯甲烷 (3.4 mL)，並在攪拌下添加氯化氫 (4M 於1,4-二㗁烷中，850 µL，3.4 mmol)。1 小時後，將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥，以定量產率提供 3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽，異構物2。LCMS (ESI+): 324.1 [M+H] ⁺

2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1：2-[4-羥基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯

將二異丙胺鋰 (0.7 M 於THF中，54 mL，37.82 mmol) 於-78 ℃ 在10 分鐘期間逐滴添加至含乙酸三級丁酯 (1.76 g，15.1 mmol，2.04 mL) 之乾 THF (40ml) 的經攪拌之溶液中。將反應混合物攪拌 1 小時。緩慢添加溶於 THF (20 ml) 之 1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮 (4.36 g，15.1 mmol)。將反應於 -78 ℃ 攪拌 1 小時。將反應於 -78 ℃ 以氯化銨水溶液終止反應，並將混合物溫熱至環境溫度並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌並濃縮，以提供殘餘物，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI-): 403.1 [M-H] ^-.

步驟 2：2-[1-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯

將含2-[4-羥基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2 g，4.95 mmol) 之乙酸乙酯 (40 mL) 的經攪拌之溶液以氮氣掃氣 5 分鐘。將 Pd/C，10% 乾基（ON DRY BASIS） (1.05 g，9.89 mmol) 添加至反應混合物。將反應混合物至於在氫氣環境下 (氣球)。將反應混合物攪拌 4 小時。將反應混合物通過矽藻土床以二氯甲烷：乙酸乙酯混合物 (1：1，500 mL) 沖洗過濾。濾液在減壓下濃縮，以提供褐色固體，將其溶於二氯甲烷 (20mL) 並在減壓下乾燥充填於二氧化矽上。化合物藉由矽膠 (230-400 網目) 管柱層析法，使用乙酸乙酯：石油醚純化。合併純餾分並在減壓下濃縮，以提供純紅棕色固體之 2-[1-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.1 g，1.96 mmol，40% 產率)。LCMS (ES+): 375.2 [M+H] ⁺.

步驟 3：2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯

在含2-[1-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.1 g，2.94 mmol) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (846.21 mg，4.41 mmol) 之 DMF (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉 (740.45 mg，8.81 mmol)，10 分鐘後將反應溫度升至 60℃ 並繼續反應約 12 小時。反應混合物以冰冷水 (20mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2*100mL) 萃取，以鹽水洗滌 (10mL)，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物使用矽膠層析，使用含 10% 至 100% 乙酸乙酯之石油醚溶析液梯度純化。合併純餾分並在減壓下濃縮，以提供呈棕綠色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (300 mg，468.45 µmol，16% 產率)。LCMS (ESI+): 486.2 [M+H] ⁺.

步驟4：2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸之合成

在含2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (620 mg，1.28 mmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 在氮氣環境下逐滴添加氯化氫 (4M 於1,4-二㗁烷中，0.32 mL，6.39 mmol)，將其於室溫攪拌 6 小時。在真空下蒸餾反應混合物並以二乙醚研製，倒出二乙醚，然後乾燥以提供呈綠色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (345 mg，661 µmol，52% 產率)。LCMS (ES+): 430.1 [M+H] ⁺.

以 2- 溴乙酸三級丁酯烷化中間體的一般程序：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯之合成

將 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (1 g，3.09 mmol) 溶於 N,N-二甲基乙醯胺 (15 mL) 並添加 N,N-二異丙基乙胺 (1.60 g，12.4 mmol，2.15 mL)。將混合物冷卻至 0 ℃，並添加2-溴乙酸三級丁酯 (663 mg，3.40 mmol，498 µL)。混合物於 0 ℃ 攪拌 4 小時。反應以乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。濃縮有機層並藉由矽膠層析純化 (含0-10% 甲醇之二氯甲烷)，以產生呈白色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (0.84 g，2.09 mmol，68% 產率)。LCMS (ESI+): 402.2 [M+H] ⁺

使用通用程序合成以下化合物，如用於從 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽合成 2-[4-[4-[(2,6-二氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯的方法：

起始材料	產物	LCMS (ESI+) m/z	% 產率
3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	2-(4-(5-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	347.2 [M-tBu+H]	73%
3-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	420.2 [M+H]	72%
3-((2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	420.2 [M+H]	65%
5-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)-2-(哌啶-4-基)苯甲腈鹽酸鹽	2-(4-(2-氰基-4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	427 [M+H]	82%
3-((3-(二氟甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽	2-(4-(2-(二氟甲基)-4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	452.2 [M+H]	68%
1-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮鹽酸鹽	2-(4-(4-((2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	414.51 [M+H]	57%
1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽	2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基) 乙酸三級丁酯	442.3 [M+H]	75%
1-(6-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽	2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	478.5 [M+H]	47%
3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽，異構物 1	2-(4-(4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯，異構物 1	438.2 [M+H]	84%
3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽，異構物 2	2-(4-(4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯，異構物 2	438.2 [M+H]	87%

中間體之三級丁酯裂解的一般程序：2-[4-[4-[(2,6-二氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸，三氟乙酸鹽

將2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯溶於二氯甲烷 (5 mL) 並添加 TFA (1.61 mL，20.9 mmol)。將反應混合物於 40 ℃ 加熱 4 小時並完成反應。在減壓下蒸發揮發物。將材料冷凍至 -78 ℃，受高真空，並解凍以提供緻密固體。將固體再溶於甲醇：二氯甲烷 (1：4) 中，逐滴添加 MTBE，直至形成沉澱物。使懸浮液受超音坡處理，並將固體抽吸過濾。過濾收集綠色固體，以提供 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸，三氟乙酸鹽 (0.95 g，2.07 mmol，97% 產率)。LCMS (ESI+): 346.4 [M+H] ⁺.

使用用於 2-[4-[4-[(2,6-二氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸，三氟乙酸鹽合成的一般程序，從適當的起始材料合成以下中間體。

起始材料	產物	產率	LCMS (ESI+) m/z
2-(4-(5-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸	72%	347.2 [M+H]
2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸	＞98%	364.2 [M+H]
2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸	＞98%	364.5 [M+H]
2-(4-(2-氰基-4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(2-氰基-4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸	＞98%	371.2 [M+H]
2-(4-(2-(二氟甲基)-4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(2-(二氟甲基)-4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸	94%	369.2 [M+H]
2-(4-(4-((2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(4-((2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸	73%	358.1 [M+H]
2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基) 乙酸三級丁酯	2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酸	82%	386.1 [M+H]

三級丁酯去保護的一般程序：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽的合成

將 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (228 mg，568 µmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL) 並添加含 4M 氫氯酸之 1,4-二㗁烷 (8 mmol，2 mL)。所產生之混合物於室溫攪拌 4 小時。反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物以二乙醚研製，然後過濾，以提供呈灰色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 (210 mg，428 µmol)。LCMS (ES+): 345 [M+H] ⁺.

使用上述用於 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽合成的一般程序，從適當的起始材料合成以下中間體

起始材料	中間體	％產率	LCMS (ESI+) m/z
2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯	2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽	90%
2-(4-(4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯，異構物 1		＞98%	382.2 [M+H]
2-(4-(4-((2,6-二氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸三級丁酯，異構物 2		＞98%	382.2 [M+H]

(3S)-3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽及 (3R)-3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽的合成

步驟 1 ： 4-(4- 苯甲氧基苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

在含  1-苯甲氧基-4-溴-苯 (10 g，38.00 mmol)  及  4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (12.93 g，41.80 mmol) 之乙腈 (100 mL) 及水 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸鈉 (10.07 g，95.01 mmol) 及以氬氣徹底掃氣。在惰性氣環境下添加 Pd(PPh ₃) ₄(2.19 g，1.90 mmol)。  將所產生之混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。之後，將反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土短墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。合併的有機部分以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製團塊藉由管柱層析法純化 (15% 乙酸乙酯-己烷)，獲得 4-(4-苯甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (8 g，21.89 mmol，57.60% 產率)。LCMS (ES+): 366 [M+H] ⁺.

步驟 2 ： 4-(4- 羥基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

在含4-(4-苯甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (8 g，21.89 mmol)   之乙醇 (100 mL) 的脫氣溶液中，添加 10% Pd-C (50重量 %，8 g)。所產生之混合物在氫氣球壓力下於室溫攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土短墊過濾，以乙酸乙酯洗滌並在減壓下濃縮。粗製團塊藉由純化 CombiFlash 層析 (含55% 乙酸乙酯之己烷)，獲得 4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4.85 g，17.49 mmol，79.88% 產率)。LCMS (ES+): 278 [M+H] ⁺.

步驟 3 ： 4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備：

在含  4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4.5 g，16.22 mmol) 之 THF (60 mL) 的經攪拌之溶液中，於0 ℃ 以分批方式添加氫化鈉 (60% 分散於礦物油 (1.55 g，38.85 mmol))，並攪拌 40 分鐘。於0 ℃ 逐滴添加含 3-溴哌啶-2,6-二酮 (6.23 g，32.45 mmol) 之THF 溶液。將所產生之混合物在 2 小時期間溫熱至室溫並攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以飽和氯化銨溶液終止反應並以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製團塊藉由 CombiFlash 層析純化 (50% 乙酸乙酯-己烷)，獲得 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3.4 g，8.75 mmol，53.95% 產率)。LCMS (ES+): 389 [M+H] ⁺.

步驟 4 ： 4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及 4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

凍乾後，藉由 SFC 手性分離 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (2.5 g，6.44 mmol)，提供  4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (850 mg，2.16 mmol，33.57% 產率，98.74% 純度) [作為藉由SFC手性製備分離中的第一溶析液] 及4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (870 mg，2.21 mmol，34.35% 產率，98.71% 純度) [作為藉由SFC手性製備分離中的第一溶析液]。

以下方法用於藉由 SFC 分離鏡像異構物：管柱：Chiralpak IA (250x20 mm) 5 µm 流：25 mL/min 移動相：45 % CO ₂+ 55 % 異丙醇 ABPR: 100 bar 溫度：35º C

[兩種結構都是暫定的，實際的立體化學未知]。

S- 異構物 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 11H).

R- 異構物 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 11H).

步驟 5 ： (3S)-3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備

於 10 ℃ 將氯化氫 (2M 於二乙醚中，5 mL，10 mmol) 添加至4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，514.86 µmol)。所產生之混合物溫熱至室溫並攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以乙醚研製並凍乾，以獲得呈白色固體之 (3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (130 mg，393.76 µmol，76.48% 產率，氫氯酸鹽)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.92 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.42 (bs, 1H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).

步驟 6 ： (3R)-3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯氧基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備

於 10 ℃ 將氯化氫 (2M 於二乙醚中，10 mL，20 mmol) 添加至4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，514.86 µmol)。所產生之混合物溫熱至室溫並攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以乙醚研製並凍乾，以獲得呈白色鹽之 (3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (120 mg，367.72 µmol，71.42% 產率，氫氯酸鹽)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.92 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 4H).

2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1 ：在含 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (500 mg，1.73 mmol) 及三乙基胺 (526.41 mg，5.20 mmol，725.08 µL) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 2-溴乙酸三級丁酯 (338.24 mg，1.73 mmol，254.31 µL)，並於室溫攪拌 14 小時。反應完成後，將反應混合物以水稀釋 (30 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 25 mL) 萃取。有機層以鹽水溶液 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (400 mg，944.14 µmol，54.45% 產率)。

步驟 2 ：在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (400 mg，993.83 µmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，於 0 ℃ 添加含 4M HCl 之 1,4 二㗁烷 (993.83 µmol，2 mL)，並於室溫攪拌 6 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其以石油醚研製，以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (360 mg，921.54 µmol，92.73% 產率)。LCMS (ESI+): 347.1 [M + H] ⁺.

2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1：在含 (3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (52.55 mg，182.24 µmol) 之 DMF (1 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加三乙胺 (55.32 mg，546.73 µmol，76.20 uL)，然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (39.10 mg，200.47 µmol，29.40 uL) 並將所產生之反應混合物於 25 ℃ 攪拌 12 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (3 mL) 並以乙酸乙酯 (3x5 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。獲得之粗製物藉由質量定向製備型 HPLC 純化，使用 [移動相 A：10 mM 乙酸銨之水，移動相 B：ACN，波長：215，管柱：Sunfire C18 OBD (1 9mm×100 mm；5 微米)]，獲得呈白色固體之 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (31 mg，76.14 µmol，41.78% 產率)。LCMS (ESI+): 403.3 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (31 mg，77.02 µmol) 之 DCM (1 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，0.5 mL) 並將所產生之反應混合物於室溫攪拌3 小時。在減壓下濃縮反應混合物。所獲得之殘餘物與甲苯 (2 x 20 mL) 共餾，在減壓下乾燥以提供呈淡黃色固體之 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (30 mg，63.39 µmol，82.31% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 347.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.93 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.21(bs, 1H), 7.16 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H).

2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1：在含 (3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (50 mg，173.41 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加三乙胺 (52.64 mg，520.22 µmol，72.51 uL)，然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (37.21 mg，190.75 µmol，27.97 uL) 並將所產生之反應混合物於 25 ℃ 攪拌 12 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (3 mL) 並以乙酸乙酯 (3x5 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。所獲得之粗產物藉由質量定向製備型 HPLC 純化，使用 [移動相 A：10 mM 乙酸銨之水，移動相：乙腈，波長：215 nm，管柱：Sunfire C18 OBD (19mm×100mm；5 微米)]，以提供呈白色固體之 2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (30 mg，73.79 µmol，42.55% 產率)。LCMS (ESI+): 403.3 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (30 mg，74.54 µmol) 之二氯甲烷 (1 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，0.5 mL)，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 3 小時。在減壓下濃縮反應混合物。反應混合物在減壓下濃縮。所獲得之殘餘物與甲苯 (2 x 20 mL) 共餾，在減壓下乾燥，以提供呈淡黃色固體之 2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (30 mg，60.07 µmol，80.59% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 347.3 [M + H] ⁺.

3-[N- 甲基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮之合成

步驟 1 ： 4-(4- 甲基胺基 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將含 4-溴-N-甲基-苯胺 1 (9 g，48.37 mmol)、碳酸鈉 (15.38 g，145.12 mmol，6.08 mL) 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 2 (13.46 g，43.54 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 的經攪拌之溶液以氬氣掃氣 20 分鐘，然後添加三-三級丁基鏻四氟硼酸鹽 (2.81 g，9.67 mmol) 及 Pd ₂(dba) ₃(4.43 g，4.84 mmol)。將反應混合物於 90 ℃ 加熱 14 小時。冷卻反應混合物，在減壓下濃縮以提供粗產物。因而獲得之粗產物藉由快速層析，使用 0%-10% 乙酸乙酯-己烷純化，以提供呈淡黃色固體之 4-[4-(甲基胺基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (8.4 g，29.13 mmol，60.21% 產率)。LCMS (ES+): 289.2 [M+H] ⁺.

步驟 2 ： 4-(4- 甲基胺基 - 苯基 )- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將含 4-[4-(甲基胺基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (8.4 g，29.13 mmol) 之乙醇 (80 mL) 的經攪拌之溶液以氬氣脫氣20 分鐘。添加碳載鈀 (3.10 g，2.91 mmol，10% 純度) 及 PtO ₂(330.72 mg，1.46 mmol) 至反應混合物並於室溫在氫氣球下攪拌 2 小時。反應混合物通過矽藻土床過濾，將濾液濃縮，以提供呈白色固體之4-[4-(甲基胺基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 4 (8.3 g，28.58 mmol，98.12% 產率)。LCMS (ES+): 291.2 [M+H] ⁺.

步驟 3 ： 4-{4-[(2,6- 二側氧 - 哌啶 -3- 基 )- 甲基 - 胺基 ]- 苯基 }- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

在含 4-[4-(甲基胺基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 4 (3.4 g，11.71 mmol) 之 DMF (40 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 5 (3.37 g，17.56 mmol) 及碳酸氫鈉 (1.97 g，23.42 mmol，910.73 uL)。反應混合物於 60 ℃加熱 16 小時。冷卻反應混合物至 0 ℃並以乙酸乙酯稀釋。有機部分以冰冷水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化 (於含0%-1% 甲醇之二氯甲烷中溶析)，以提供呈灰白色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 6 (2.2 g，5.48 mmol，46.80% 產率)。LCMS (ES+): 402.2 [M+H] ⁺.

步驟 4 ： 3-[ 甲基 -(4- 哌啶 -4- 基 - 苯基 )- 胺基 ]- 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備

在含 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12.2 g，30.39 mmol) 之 DCM (50 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加含 4M 氯化氫之 1,4-二㗁烷 (5.23 mmol，30 mL)。於室溫攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以乙酸乙酯洗滌並凍乾，以提供呈灰白色固體之 3-[N-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (10.8 g，30.19 mmol，99.36 % 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.02 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.68 Hz, 2H), 4.84 (dd, J= 12.6, 4.88 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 5H).LCMS (ES+): 302.3 [M+H] ⁺.

2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含 4-溴-3,5-二氟-苯胺 (2.49 g，11.96 mmol) 之 THF (20 mL)、甲醇 (5 mL) 及水 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.55 g，17.94 mmol) 並以 N ₂脫氣 20 分鐘。將 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (0.98 g，1.20 mmol)、碳酸鈉 (3.80 g，35.89 mmol，1.50 mL) 添加至反應混合物，並於100 ℃ 加熱 12 小時。完成後，過濾反應混合物並在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上，以含 20 % 乙酸乙酯之石油醚溶析純化，以產生呈灰白色固體之 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3 g，7.06 mmol，58.99% 產率)。LCMS (ESI+): 255.1 [M-56 +H] ⁺.

步驟 2：將含 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (2.1 g，6.77 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (25 mL) 溶液以 N ₂脫氣 15 分鐘。將 Pd(OH) ₂(2.1 g，14.95 mmol) 添加至反應混合物並在 H ₂氣球壓力下攪拌 24 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體之 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2 g，5.51 mmol，81.38% 產率)。LCMS (ESI+): 257.1 [M-56 + H] ⁺.

步驟 3：在含 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (500 mg，1.60 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸氫鈉 (807 mg，9.61 mmol，373.61 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (923 mg，4.81 mmol)。將反應混合物於 60 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以冰水 (20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其藉由管柱層析法於矽膠上，以含 50 % 乙酸乙酯之石油醚溶析純化，以產生呈油狀液體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (460 mg，380.21 µmol，23.75% 產率)。LCMS (ESI+): 368.1 [M-56+1] ⁺.

步驟4：在含 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (460 mg，1.09 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，4.00 g，109.71 mmol，5 mL)，並將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈灰白色固體之 3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (100 mg，255.53 µmol，23.52% 產率)。LCMS (ESI+): 324.1 [M + H] ⁺.

步驟 5：在含 3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (300 mg，927.82 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TEA (470 mg，4.64 mmol，647.38 µL) 及 2-溴乙酸三級丁酯 (200 mg，1.03 mmol，150.38 µL)，並將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。將反應混合物以冰水 (30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，獲得呈灰白色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (310 mg，666.09 µmol，71.79% 產率)。LCMS (ESI+): 438.1 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (250 mg，571.46 µmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫溶液 (4M 於1,4-二㗁烷中，4.00 g，109.71 mmol，5 mL) ，並將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。反應混合物在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (200 mg，459.51 µmol，80.41% 產率)。LCMS (ESI+): 382.1 [M + H] ⁺.

2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含 1,2-二氟-4-硝基-苯 (1.5 g，9.43 mmol，1.04 mL) 及 2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (1.88 g，9.43 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 N,N-二異丙基乙胺 (6.09 g，47.14 mmol，8.21 mL)，將反應混合物於 100 ℃ 加熱 12 小時。完成後，將反應混合物添加至冰水，然後獲得固體。過濾該固體，以冷水洗滌並在減壓下乾燥，獲得呈灰白色固體之 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.7 g，5.67 mmol，60.09% 產率)。LCMS (ESI+): 339.1 [M+H] ⁺.

步驟 2：在含 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.7 g，7.98 mmol) 之水 (10 mL) 及乙醇 (25 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加鐵粉 (2.23 g，39.90 mmol，283.47 µL) 及氯化銨 (2.13 g，39.90 mmol，1.39 mL)。然後於 70 ℃ 攪拌反應 5 小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水 (50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3×70 mL) 萃取，合併的有機層以鹽水溶液 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法以含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.5 g，5.27 mmol，66.04% 產率)。LCMS (ESI+): 309.1 [M+H] ⁺.

步驟 3：在含 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.5 g，4.86 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸氫鈉 (1.23 g，14.59 mmol，567.51 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (2.1 g，10.94 mmol)。將反應混合物於 70 ℃於攪拌 16 小時。反應混合物以冰水 (20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其藉由管柱層析法於矽膠上以含 50 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，產生呈灰白色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (900 mg，2.10 mmol，43.23% 產率)。LCMS (ESI+): 420.2 [M+H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (950 mg，2.26 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，1.60 g，43.88 mmol，2 mL)，並將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈灰白色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (800 mg，1.56 mmol，68.91% 產率)。LCMS (ESI+): 364.2 [M+H] ⁺.

1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 哌啶 -4- 甲酸之合成：

步驟 1：在含 1,2-二氟-4-硝基-苯 (2 g，12.57 mmol，1.39 mL)、哌啶-4-甲酸三級丁酯 (2.79 g，15.09 mmol)之二甲亞碸 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 N, N-二異丙基乙胺 (8.12 g，62.86 mmol，10.95 mL)。將反應混合物加熱至120 ℃ 保持 12 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (20 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗製物。粗製化合物藉由使用含 20-30% 乙酸乙酯之石油醚的矽膠管柱層析法純化，獲得呈棕色固體之 1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-甲酸三級丁酯 (2.7 g，8.24 mmol，65.55% 產率)。LCMS (ESI+): 325.1 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-甲酸三級丁酯 (2.7 g，8.32 mmol) 之甲醇 (30 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳載氫氧化鈀 (20 wt.%，50% 水，1.17 g，8.32 mmol)。反應混合物在氫氣球 (1 atm) 下於室溫攪拌 12 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，在真空下濃縮濾液，獲得呈棕色液體之 1-(4-胺基-2-氟-苯基)哌啶-4-甲酸三級丁酯 (2.5 g，6.71 mmol，80.60% 產率)。LCMS (ESI+): 295.0 [M+H] ⁺

步驟 3：在含 1-(4-胺基-2-氟-苯基)哌啶-4-甲酸三級丁酯 (1g, 3.40 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮 (652.29 mg，3.40 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸氫鈉 (285.38 mg，3.40 mmol，132.12 µL)。將反應混合物加熱至70 °C 保持 12 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (30 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗製物。粗製化合物藉由使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚的矽膠管柱層析法純化，以提供呈棕色固體之 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 (1 g，1.68 mmol，49.37% 產率)。LCMS (ESI+): 405.9 [M+H] ⁺

步驟4：在含 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 (1 g，2.47 mmol) 之二氯甲烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，89.92 mg，2.47 mmol，112.41 µL)。反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，將反應混合物在真空下濃縮，獲得呈無色固體之 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸 (900 mg，2.33 mmol，94.58% 產率)。LCMS (ESI+): 350.1 [M+H] ⁺.

CRBN 建構組元 2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1 ：在含 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (15 g，75.28 mmol) 之乙酸乙酯 (50 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加含 4 N HCl 之乙酸乙酯 (40.00 g，1.10 mol，50 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 6 小時。完成後，反應混合物在減壓下完全濃縮以提供呈棕色固體之粗製物哌啶-4-酮(10.5 g，69.69 mmol，92.58% 產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 3.39 (t, J= 8.80 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 8.40 Hz, 4H).

步驟 2 ：在含哌啶-4-酮(10.5 g，77.44 mmol) 之 DMSO (50 mL) 溶液中，添加 4-硝基苯胺 (11.77g, 85.18 mmol) 及 DIPEA (20.02 g，154.88 mmol，26.98 mL) 並於 110 ℃ 加熱 14 小時。反應混合物以乙酸乙酯(500 mL) 稀釋，以冷水 (150 mL) 洗滌。有機層以鹽水溶液 (150 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法於矽膠上以含 40% 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈棕色固體之 1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(14.1 g，64.03 mmol，82.68% 產率)。LCMS (ESI+): 221.1 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含乙酸三級丁酯 (6.33 g，54.49 mmol，7.33 mL) 之 THF (100 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -78 ℃ 在 0.5 小時內添加 (二異丙基胺基)鋰 (9.73 g，90.82 mmol，46 mL)。於 -78 ℃ 攪拌 1 小時後，然後將含 1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮 (10 g，45.41 mmol) 之 THF (200 mL) 溶液於 -78 ℃ 在 0.5 小時內添加製反應混合物。添加後，將反應溫度提升至 -10 ℃ 維持 2 小時。起始材料消耗後，將反應以飽和氯化銨溶液 (25 mL) 終止反應。反應混合物以乙酸乙酯(500 mL) 稀釋，以冷水 (150 mL) 洗滌。有機層以鹽水溶液 (150 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 30% 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈淡黃色固體之 2-[4-羥基-1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (7 g，20.35 mmol，44.82% 產率)。LCMS (ESI+): 337.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[4-羥基-1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (7 g，20.81 mmol) 之乙酸乙酯 (70 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加碳載 10 重量 % 鈀 (3 g，28.19 mmol)。將反應於室溫攪在 H ₂氣囊 (~1 atm) 下攪拌 16 小時。16 小時候，將反應混合物通過矽藻土床過濾以乙酸乙酯 (100 mL) 洗滌移除催化劑。濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之 2-[1-(4-胺基苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (5.8 g，17.87 mmol，85.86% 產率)。LCMS (ESI+): 307.20 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 2-[1-(4-胺基苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (4 g，13.05 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉 (3.29 g，39.16 mmol，1.52 mL)，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (3.76 g，19.58 mmol)。將所產生的反應混合物於 65 ℃ 攪拌16 小時。16 小時後，將反應藉由添加冰冷水 (25 mL) 終止反應。反應混合物以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 稀釋，以冷水 (50 mL) 洗滌。有機層以鹽水溶液 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 80% 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，提供呈綠色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (3.3 g，7.90 mmol，60.55% 產率)。LCMS (ESI+): 418.2 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (3.3 g，7.90 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (3.3 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含氯化氫溶液 (4.0 M) 之 1,4-二㗁烷 (2.64 g，72.41 mmol，3.3 mL)。將所產生之反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，反應混合物在減壓下完全濃縮，以提供呈淡藍色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (3.3 g，7.53 mmol，95.28% 產率)。LCMS (ESI+): 362.2 [M + H] ⁺.

2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1 ：在含乙酸甲酯 (4.46 g，60.23 mmol，4.78 mL) 之乾 THF (200 mL) 的經攪拌之溶液中，在氮氣環境下於 -78 ℃ 逐滴添加二異丙胺鋰 (10.75 g，100.38 mmol，50.19 mL)。將反應混合物於 -78 ℃ 攪拌 30 分鐘，然後於 -78 ℃ 逐滴添加含 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (10 g，50.19 mmol) 之 THF (50 mL)溶液並於室溫攪拌反應混合物 2 小時。完成後，於 0 ℃ 將反應混合物以飽和氯化銨溶液 (250 mL) 終止反應並以乙酸乙酯 (3 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。藉由使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，將粗製化合物以管柱層析法純化(60-120 矽膠)，以提供呈黃色液體之 4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (5.6 g，16.75 mmol，33.37% 產率)。LCMS (ESI+): 174.1 [M-100+H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (5.5 g，20.12 mmol) 之二氯甲烷 (70 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，1.10 mol，50 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡黃色膠狀液體之粗製物 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (5.5 g，26.23 mmol)。LCMS (ESI+): 174.1 [M + H] ⁺

步驟 3 ：將含 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (5.5 g，31.75 mmol)之 DMSO (70 mL) 置於密封試管中並於室溫添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (14.36 g，111.14 mmol，19.36 mL) 及 1,2-二氟-4-硝基-苯 (6.06 g，38.10 mmol，4.21 mL)。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 12 小時。完成後，以水 (70 mL) 稀釋反應混合物，以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，將所欲之產物藉由管柱層析法純化 (60-120 矽膠)，以提供呈黃色黏性液體之 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (2.7 g，7.95 mmol，25.04% 產率)。LCMS (ESI+): 313.1 [M + H] ⁺

步驟 4 ：在含 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (6.1 g，19.53 mmol) 之乙醇 (200 mL) 及水 (36 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加鐵粉 (5.45 g，97.66 mmol) 及氯化銨 (3.13 g，58.60 mmol)。將反應混合物於 75 ℃ 攪拌 5 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土墊過濾，在減壓下濃縮，以水 (50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色液體之粗製物 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (5.5 g，19.48 mmol，99.74% 產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 6.75-6.80 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.75-1.78 (m, 4H).

步驟 5 ：將 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (5.5 g，19.48 mmol) 置於密封試管中並溶於 N, N-二甲基甲醯胺 (70 mL)，並於室溫添加碳酸氫鈉 (4.91 g，58.45 mmol，2.27 mL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (6.24 g，48.71 mmol)。將反應混合物於 75 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土墊過濾，在減壓下濃縮，以水 (100 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由使用含 80-90% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，將所欲之產物藉由管柱層析法純化 (60-120 矽膠)，以提供產物。將產物依次以二乙醚及乙酸乙酯洗滌，以提供呈淺綠色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲基酯 (3.8 g，8.82 mmol，45.27% 產率)。LCMS (ESI+): 394.0 [M + H] ⁺

步驟 6 ：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.8 g，9.66 mmol) 之 THF (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加 6N HCl 水溶液 (1.14 mmol，80 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以提供粗製物。將粗製物依次以二乙醚及乙腈洗滌，以提供呈黃色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (4 g，8.42 mmol，87.16% 產率)。LCMS (ESI+): 380.1 [M + H] ⁺

( S)-2-(1-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 乙酸鹽酸鹽及 ( R)-2-(1-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 乙酸鹽酸鹽 ( 任意指定 ) 之合成

外消旋 2-(1-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯的合成是以如上述 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯之相同方式，使用 1-苯甲基-4-哌啶酮 (CAS：3612-20-2) 及乙酸三級丁酯 (CAS：540-88-5) 作為起始材料。產率：5步驟期間 40%。LCMS (ESI+): 436.2 [M+H] ⁺.

步驟 1 ：手性分離

將外消旋物 2-(1-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸三級丁酯 (5.3 g，12.1 mmol) 溶於 2-丙醇 (110 mL) 與二氯甲烷 (30 mL) 之混合溶液中。外消旋溶液 (2.5 mL/進樣) 的分離是藉由製備手性 SFC，藉由使用 ChiralPak AD-H 管柱 (21 x 250 mm)，以含 50% 2-丙醇之 CO ₂溶析 (流速：70 mL/min)。分離提供呈淡綠色固體之 2.47 g 較早溶析的鏡像異構物 (＞99% e.e.) 及 2.56 g 較晚溶析的鏡像異構物 (97.5% e.e.)。較早溶析的鏡像異構物： ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (s, 1H), 6.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.40 – 6.30 (m, 2H), 4.55 – 4.50 (m, 1H), 3.93 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.01 – 2.95 (m, 4H), 2.81 (dt, J= 18.1, 3.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J= 18.2, 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (dtd, J= 13.1, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.39 – 2.34 (m, 2H), 1.83 (qd, J= 13.3, 4.7 Hz, 1H), 1.75 – 1.70 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).LCMS (ESI+): 436.265 [M+H] ⁺.較晚溶析的鏡像異構物： ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 – 6.30 (m, 2H), 4.55 – 4.50 (m, 1H), 3.93 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.01 – 2.95 (s, 4H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.68 (ddd, J= 18.1, 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.54 – 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 1.91 – 1.76 (m, 1H), 1.75 – 1.70 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).LCMS (ESI+): 436.3 [M+H] ⁺.

步驟 2：將分離的鏡像異構物，2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.40 g，5.51 mmol) 溶於二氯甲烷 (40 mL) 中。於環境溫度將受質溶液以分批方式添加至含 4M 氯化氫之 1,4-二㗁烷 (4 M, 21.53 mL) 的經攪拌之溶液中。於環境溫度攪拌凝膠狀混合物。20 小時後，將凝膠狀物質在真空中濃縮並進一步與甲苯 (80 mL) 共沸以獲得 2.23 g (97% 產率) 所欲之產物，(S)-2-(1-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸鹽酸鹽 (任意指定)，呈淡綠色 (幾乎是灰白色) 固體。聯合投予 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.40 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.61 – 6.53 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 12.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (td, J= 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 2.73 (ddd, J= 17.9, 12.5, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 17.9, 5.0, 3.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.24 – 2.12 (m, 3H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.90 (qd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H).LCMS (ESI+): 380.2 [M+H] ⁺.

步驟 3：將分離的鏡像異構物，2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.50 g，5.74 mmol) 溶於二氯甲烷 (40 mL) 中。於室溫將受質溶液以分批方式添加至含4M 氯化氫之 1,4-二㗁烷 (4 M, 21.53 mL) 的經攪拌之溶液中。將凝膠狀混合物於室溫攪拌。20 小時後，將凝膠狀物質在真空中濃縮並進一步與甲苯 (80 mL) 共沸以獲得 2.23 g (94% 產率) 所欲之產物，(R)-2-(1-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)-4-羥基哌啶-4-基)乙酸鹽酸鹽 (任意指定) ，呈淡綠色 (幾乎是灰白色) 固體。聯合投予 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.39 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.61 – 6.53 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 12.1, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (td, J= 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.50 – 3.41 (m, 2H), 2.73 (ddd, J= 17.9, 12.5, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 17.9, 5.0, 3.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.24 – 2.16 (m, 1H), 2.21 – 2.12 (m, 2H), 2.05 – 1.77 (m, 3H).LCMS (ESI+): 380.1 [M+H] ⁺.

2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (2.5 g，11.92 mmol) 及 2-氟-5-硝基-吡啶 (1.78 g，12.52 mmol) 之 DMSO (10 mL) 的經攪拌之溶液的密封試管中添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (7.71 g，59.62 mmol，10.38 mL)，並於 80 ℃ 加熱 16 小時。完成後，反應混合物以水 (100 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機相以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物殘餘物，將其使用 1：1 乙酸乙酯：石油醚，藉由快速矽膠 (60-120網目) 管柱層析法純化，以提供呈黃棕色固體之 2-[4-羥基-1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.3 g，10.28 mmol，86.20% 產率)。LCMS (ESI+): 296.0 [M+H] ⁺.

步驟 2：將含 2-[4-羥基-1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.0 g，10.16 mmol) 之乙酸乙酯 (100 mL) 的經攪拌之溶液以氮氣脫氣，並緩慢添加碳載氫氧化鈀 (20 wt.%，50% 水，713.37 mg，5.08 mmol)。在使用氫氣囊之氫氣環境下，於室溫攪拌反應混合物 6 小時。完成後，反應混合物以氮氣掃氣數分鐘並通過矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯(50 mL) 洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供呈深棕色濃漿狀物之 2-[1-(5-胺基-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (2.9 g，8.39 mmol，82.63% 產率)。LCMS (ESI+): 266 [M+H] ⁺.

步驟 3：在含2-[1-(5-胺基-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (2.9 g，10.93 mmol) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (3.15 g，16.40 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 溶液中，添加碳酸氫鈉 (2.30 g，27.33 mmol)，並於 70 ℃ 加熱 16 小時。完成後，在減壓下將過量的溶劑餾出，並使用含 0.1% HCO ₂H 之水及乙腈作為溶析液，將所獲得之粗產物藉由逆相管柱 (120 g) 純化，以提供呈棕紫色固體之 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.5 g，5.91 mmol，54.04% 產率)。LCMS (ESI+): 377.2 [M+H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.2 g，8.50 mmol) 之四氫呋喃 (10.0 mL) 懸浮液中，於 0 ℃添加含 8N HCl 之水 (8.50 mmol，10.0 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 24 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物並將所產生之粗產物以二乙醚 (3 x 20 mL) 洗滌，乾燥，以提供呈淺棕色固體之 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (3.0 g，89% 產率)。LCMS (ESI+): 363.2 [M+H] ⁺.

2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成 :

步驟 1 ：在含乙酸三級丁酯 (11.95 g，102.89 mmol，13.85 mL) 之 THF (150 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -78 ℃添加二異丙胺鋰 (18.37 g，171.48 mmol) 並在相同溫度持續反應 1 小時。於此，於 -78℃ 將含 4-側氧哌啶-1-甲酸苯甲酯 (20 g，85.74 mmol，17.09 mL) 之 THF (150 mL) 溶液添加至反應混合物，並將反應溫度上升至 -10 ℃ 維持 2 小時。完成後，將反應混合物以飽和氯化銨水溶液 (250 mL) 終止反應並以乙酸乙酯 (2 x 250 mL) 萃取。合併之有機層以鹽水溶液(1 x 250 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。使用60-120 矽膠及含乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，將粗製化合物藉由管柱層析法純化。將產物溶析於含 20-25% 乙酸乙酯之石油醚。在減壓濃縮獲得純餾分之後，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物 4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯 (24 g，68.61 mmol，80.02% 產率)。LCMS (ESI+): 292.0 [M-56-H] ⁺.

步驟 2 ：在含4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯 (24 g，68.69 mmol) 之乙酸乙酯 (250 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 10% 碳載鈀 (7.2 g，67.66 mmol)。將反應在 H ₂氣囊 (~1 atm) 下於室溫攪拌 16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土床過濾並以乙酸乙酯 (250 mL) 洗滌。將澄清濾液在減壓下濃縮，提供呈灰白色固體之 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (12.4 g，47.46 mmol，69.10% 產率)。LCMS (ESI+): 216.1 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：在含 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (6.40 g，29.74 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (25 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (10.98 g，84.97 mmol，14.80 mL) 及 2-氯-3-氟-5-硝基-吡啶 (5 g，28.32 mmol)。然後將反應混合物溫度加熱置 60 ℃ 並於相同溫度維持 16 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (250 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 250 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液 (250 mL) 洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾後在減壓下濃縮獲得粗製物。使用60-120 矽膠，以含18-20% 乙酸乙酯之石油醚溶析，將粗製化合物藉由管柱層析法純化，獲得呈黃色固體之 2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (9.6 g，26.34 mmol，93.00% 產率)。LCMS (ESI+): 300.0 [M-56+H] ⁺

步驟 4 ：在含 2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (10.5 g，29.55 mmol) 之乙酸乙酯 (200 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 10% 碳載鈀 (2.10 g，19.74 mmol)。於室溫在 H ₂氣囊 (~1 atm) 下將反應攪拌 5 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土床過濾並以乙酸乙酯洗滌 (200 mL) 並在減壓下濃縮，提供呈淡棕色固體之 2-[1-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (8 g，24.32 mmol，82.30% 產率)。LCMS (ESI+): 268.0 [M-56-H] ⁺.

步驟 5 ：在含2-[1-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (8 g，24.59 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (80 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉 (6.20 g，73.76 mmol，2.87 mL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (9.44 g，49.17 mmol)。反應於 70 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物以水(500 mL) 稀釋並藉由乙酸乙酯 (2 x 500 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液洗滌 (500 mL)，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製化合物使用60-120 矽膠，以含 80-95% 乙酸乙酯之石油醚溶析，藉由管柱層析法純化，以提供呈淡藍色固體之 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (9.0 g，16.97 mmol，69.02% 產率)。LCMS (ESI+): 437.0 [M+H] ⁺.

步驟 6 ：在含 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (9 g，20.62 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中, 1.97 mol，90 mL)。於室溫將反應攪拌 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗製物。將粗製化合物以二乙醚 (100 mL) 研製，獲得呈淡藍色固體之 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (8.0 g，19.19 mmol，93.08% 產率)。LCMS (ESI+): 381.0 [M+H] ⁺.

2-[1-[2- 氯 -4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含充分攪拌之乙酸甲酯 (6.69 g，90.34 mmol，7.17 mL) 之 THF (100 mL) 溶液的 500 mL 三頸圓底燒瓶內，在氮氣環境下於 -78 ℃ 添加 (二異丙基胺基)鋰 (16.13 g，150.57 mmol)，並將所產生之混合物攪拌 1 小時。於此，於 -78 ℃ 逐滴添加4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (15 g，75.28 mmol) 之 THF (100 mL)，並使其於於室溫攪拌 2 小時。完成後，反應混合物以飽和氯化銨溶液 (100 mL) 終止反應，並將水相以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製殘餘物藉由使用 3：7 乙酸乙酯：石油醚的快速矽膠 (230-400網目) 管柱純化，以提供呈黃色粘性液體之 4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (15.2 g，53.94 mmol，71.65% 產率)。LCMS (ESI+): 174 [M + H-100] ⁺

步驟 2：在含 4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4.0 g，14.63 mmol)之1,4-二㗁烷 (10 mL) 溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，2.67 g，73.17 mmol，3.33 mL)，並使其於室溫攪拌 4 小時。完成後，在減壓下移除溶劑並將所獲得之產物以二乙醚 (3 x 30 mL) 研製，以提供 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (3.0 g，14.25 mmol，97.38% 產率)。LCMS (ESI+): 174.1 [M + H] ⁺

步驟 3：在含2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (2.45 g，14.14 mmol) 及 2-氯-1-氟-4-硝基-苯 (2.73 g，15.56 mmol) 之 DMSO 溶液中，於 110 ℃ 添加 N, N-二異丙基乙胺 (9.14 g，70.72 mmol，12.32 mL) 並攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物以水(50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 60 mL) 萃取。合併的有機相以鹽水溶液(30 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得粗製殘餘物，將其藉由使用 4：6 乙酸乙酯 /石油醚的快速矽膠 (230-400網目) 管柱純化，以提供呈黃色固體之 2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.2 g，9.67 mmol，68.33% 產率)。LCMS (ESI+): 329.0 [M+H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (2.8 g，8.52 mmol) 之乙醇 (20 mL) 及水 (8 mL) 的經攪拌之溶液中，添加鐵粉 (2.38 g，42.59 mmol) 及氯化銨 (2.28 g，42.59 mmol) 並於 70 - 80 ℃ 加熱 6 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯 (100 mL) 洗滌。在減壓下濃縮合併的有機層。粗產物以乙酸乙酯(100 mL) 稀釋，以水 (50 mL) 洗滌，然後以鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由在 50% 乙酸乙酯/石油醚溶析經矽膠層析 (60-120網目) 純化，以提供呈黃色半固體之 2-[1-(4-胺基-2-氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (1.7 g，5.54 mmol，65.07% 產率)。LCMS (ESI+): 298.9 [M+H] ⁺.

步驟 5：在含 2-[1-(4-胺基-2-氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (1.7 g，5.69 mmol) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1.64 g，8.54 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 溶液中，添加碳酸氫鈉 (1.20 g，14.23 mmol) 並於 70 ℃ 加熱 16 小時。完成後，將過量的溶劑餾出。粗產物藉由使用含 0.1% 甲酸之水及乙腈的120 g C-18 逆相管柱純化，以提供呈深紫色固體之 2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (2.1 g，3.45 mmol，60.72% 產率)。LCMS (ESI+): 410 [M+H] ⁺.

步驟 6：在含 2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (2.1 g，5.12 mmol) 之 THF (10 mL) 溶液中，緩慢添加 HCl 水溶液 (6N, 219.41 mmol，10 mL)，並於室溫攪拌 48 小時。完成後，將過量的溶劑餾出並將獲得之粗製物與甲苯 (2 x 50 mL) 共餾。將所獲得之半固體以二乙醚研製並在真空下乾燥，以提供呈淺棕色固體之粗製物2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (1.1 g，1.53 mmol，29.80% 產率)。LCMS (ESI+): 396.0 [M+H] ⁺.

2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含乙酸甲酯 (4.80 g，64.79 mmol，5.14 mL) 之 THF (100 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -78 ℃ 在氮氣下添加含二異丙胺鋰溶液 2.0 M 之 THF (8.68 g，80.98 mmol，50 mL)。於相同溫度攪拌反應混合物 1 小時，並於 -78 ℃ 添加含3-側氧吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (10 g，53.99 mmol) 之 THF (100 mL) 溶液。於相同溫度攪拌反應混合物 2 小時。完成後，反應混合物以飽和氯化銨溶液 (250 mL) 終止反應並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用含30-35% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供呈淡黃色油狀物之 3-羥基-3-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (10.20 g，36.19 mmol，67.03% 產率)。LCMS (ESI+): 160.1 [M-100+H] ⁺

步驟 2：在含 3-羥基-3-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (10.20 g，39.34 mmol) 之 DCM (50 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加含氯化氫溶液4.0 M之 1,4-二㗁烷 (16.00 g，438.83 mmol，20.0 mL)。於室溫攪拌反應混合物 6 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物並以二乙醚 (2 x 100 mL) 洗滌，以提供呈淺棕色膠狀液體之 2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸甲酯 (7.1 g，35.93 mmol，91.33% 產率)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 160.1 [M + H] ⁺.

步驟 3：將含 2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸甲酯 (7.10 g，36.29 mmol，HCl鹽) 之 DMF (70 mL) 溶液置於密封試管中，並於室溫添加 N,N-二異丙基乙胺 (23.74 g，183.72 mmol，32.0 mL) 及 1,2-二氟-4-硝基-苯 (3, 6.50 g，40.86 mmol，4.51 mL)。將反應混合物加熱至 110 ℃ 維持 12 小時。完成後，將水 (100 mL) 添加至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色膠狀液體之 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (11.0 g，19.18 mmol，52.84% 產率)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 299.1 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (11 g，36.88 mmol) 之乙醇 (80 mL) 及水 (30 mL) 混合物的經攪拌之溶液中，於室溫添加鐵粉 (11 g，196.97 mmol，1.40 mL)、氯化銨 (4.0 g，74.78 mmol)。將反應混合物加熱至 85 ℃ 維持 3 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並將濾液以乙酸乙酯 (2 x 300 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈棕色膠狀液體之 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (8 g，24.45 mmol，66.30% 產率)，其未經進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 269.0 [M + H] ⁺.

步驟 5：將含 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (4 g，14.91 mmol) 之 DMF (50 mL) 溶液置於密封試管中，並於室溫添加碳酸氫鈉 (3.80 g，45.23 mmol，1.76 mL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (7.20 g，37.50 mmol)。將反應混合物加熱至 70 °C 維持 12 小時。完成後，將水 (100 mL) 添加至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用含 90% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，將粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供呈淺綠色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (3.0 g，7.43 mmol，49.85% 產率)。LCMS (ESI+): 380.0 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (2.0 g，5.27 mmol) 之 THF (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 添加含氯化氫溶液 6.0 M 之水 (5.27 mmol，20 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物並以二乙醚 (2 x 50 mL) 洗滌，以提供呈深灰色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (2.1 g，3.76 mmol，71.38% 產率)，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 365.9 [M + H] ⁺.

2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含 4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (500 mg，1.61 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，2.00 g，54.85 mmol，2.5 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈灰色固體之 3-(2-側氧哌嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮 (395 mg，1.59 mmol，99.01% 產率)，其無需進一步純化即可進行。LCMS (ESI+): 212.1 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 3-(2-側氧哌嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮 (280 mg，1.33 mmol) 之甲醇 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (374.96 mg，1.59 mmol)，然後於相同溫度添加乙酸 (79.61 mg，1.33 mmol，75.82 µL) 及 MP -氰基硼氫化物 (280 mg，1.33 mmol)。將反應混合物加熱至 70 ℃ 維持 5 小時。完成後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮。將粗製化合物以二乙醚洗滌，以提供呈灰白色固體之 4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，448.20 µmol，33.81% 產率)。LCMS (ESI+): 339.3 [M-56 + H] ⁺.

步驟 3：在含 4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，507.02 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，1.60 g，43.88 mmol，2 mL)。於室溫攪拌反應混合物 1 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡黃色固體之 3-[2-側氧-4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮 (175 mg，506.26 µmol，99.85% 產率)，其無需進一步純化即可進行。LCMS (ESI+): 295.2 [M + H] ⁺.

步驟4：將含 3-[2-側氧-4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮 (180 mg，544.12 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液置於多頸圓底燒瓶中，並於室溫在氮氣下添加三乙胺 (275.30 mg，2.72 mmol，379.20 µL)，然後於相同溫度添加 2-溴乙酸三級丁酯 (116.75 mg，598.53 µmol，87.78 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗製化合物以二乙醚洗滌，以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (250 mg，502.46 µmol，92.34% 產率)。LCMS (ESI+): 353.3 [M -56 + H] ⁺.

步驟 5：在含2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (250 mg，612.01 µmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，223.14 mg，6.12 mmol，278.93 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物並以二乙醚洗滌，以提供呈淡灰色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸 (200 mg，354.90 µmol，57.99% 產率)。LCMS (ESI+): 353.1 [M + H] ⁺.

2-(4-(4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 )-3- 側氧哌嗪 -1- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙酸之合成：

步驟 1：在含哌嗪-2-酮(3 g，29.96 mmol) 之二氯甲烷 (30 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加三乙胺 (9.10 g，89.89 mmol，12.53 mL)、二碳酸二三級丁酯 (44.95 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，以水稀釋 (30 mL) 反應混合物並以乙酸乙酯 (2x100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，獲得呈灰白色固體之粗製物 3-側氧哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (5 g，24.97 mmol，83.33% 產率)。LCMS (ESI+): 145.1 [M+H-56] ⁺.

步驟 2：將含 3-側氧哌嗪-1-甲酸三級丁基 (2.5 g，12.49 mmol)、2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (5.21 g，12.49 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (100 mL) 溶液置於密封試管中，並於室溫添加碳酸銫 (12.20 g，37.46 mmol)。將反應混合物脫氣 20 分鐘，並添加 L-脯胺酸 (718.72 mg，6.24 mmol，528.47 µL) 及碘化亞铜 (I) (1.19 g，6.24 mmol，211.55 µL)。將反應混合物加熱至120 ℃ 維持 16 小時。完成後，反應混合物以水(50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法以含 40-50%乙基乙酸酯之石油醚溶析而純化，獲得呈棕色固體之 4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，5.06 mmol，40.49% 產率)。LCMS (ESI-): 488.2 [M-H] ^-.

步驟 3：在含 4-(2,6-二苯甲氧基-3- 吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，5.11 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含 1M 氯化氫溶液之乙酸乙酯 (232.74 µL, 5.11 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。在氮氣環境下濃縮反應混合物，獲得呈棕色固體之粗製物 1-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-2-酮(2.2 g，4.96 mmol，97.11% 產率)。LCMS (ESI+): 390.1 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：在含 1-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-2-酮(2.5 g，6.42 mmol)、3,3-二氟-4-側氧-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.27 g，9.63 mmol) 之甲苯 (20 mL)、乙腈 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，添加無水乙酸鈉 (526.61 mg，6.42 mmol，344.19 µL)、乙酸 (385.50 mg，6.42 mmol，367.14 µL)。將反應混合物加熱至125 ℃ 維持 2 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (20 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得呈棕色液體之粗製物 (4E)-4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-鎓-1-亞基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4 g，4.15 mmol，64.60% 產率)。LCMS (ESI+): 608.3 [M+H] ⁺

步驟 5：在含 (4E)-4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-鎓-1-亞基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.6 g，2.63 mmol) 之甲醇 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 MP -氰基硼氫化物 (3 g，2.63 mmol)、乙酸 (158.12 mg，2.63 mmol，150.59 µL)。將反應混合物於室溫攪拌48 小時。完成後，反應混合物以水(30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗製物。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法以含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，獲得呈棕色液體之 4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.6 g，2.37 mmol，89.85% 產率)。LCMS (ESI-): 607.3 [M-H] ^-

步驟 6：在含 4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.6 g，2.63 mmol) 之乙酸乙酯 (10 mL)、1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 10% 碳載鈀 (279.74 mg，2.63 mmol)。將反應混合物在 1 atm 下經歷氫化並於室溫攪拌 48 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，在真空下濃縮濾液，獲得呈無色固體之粗製物 3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-側氧-哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮 (700 mg，2.12 mmol，80.61% 產率)。LCMS (ESI+): 374.8 [M+H-56] ⁺ _.

步驟 7：在含 4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (700 mg，1.63 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (7 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含 4.0 M 氯化氫溶液之 1,4-二㗁烷 (74.12 µL, 1.63 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。完成後，將反應混合物在真空下濃縮，獲得呈無色固體之粗製物 3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-側氧-哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮 (600 mg，1.55 mmol，95.56% 產率)。LCMS (ESI+): 331.1 [M+H] ⁺

步驟 8：在含 3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-側氧-哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮 (700 mg，2.12 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (7 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三乙胺 (643.29 mg，6.36 mmol，886.08 µL)、溴乙酸三級丁酯 (620.01 mg，3.18 mmol，466.17 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，反應混合物以水(10 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，獲得呈棕色固體之粗製物 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，978.69 µmol，46.18% 產率)。LCMS (ESI+): 445.2 [M+H] ⁺.

步驟 9：在含 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.12 mmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含氯化氫溶液之 1,4-二㗁烷 (4 M, 2.81 mL，11.24 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌12 小時。將反應混合物在真空下濃縮，獲得呈棕色固體之粗製物 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (400 mg，837.99 µmol，74.49% 產率)。LCMS (ESI+): 389.2 [M+H] ⁺

2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1 ： 4-(4- 溴 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

在含 1-溴-4-碘-苯 (30 g，106.04 mmol)、碳酸鈉 (28.10 g，265.11 mmol，11.11 mL) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (32.79 g，106.04 mmol) 之水 (50 mL) 及 DMF (300 mL) 的經攪拌之溶液中，以氬氣掃氣 20 分鐘，然後添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀 (II)，與二氯甲烷 (8.66 g，10.60 mmol) 之複合物，並使反應混合物於 90 ℃ 攪拌 14 小時。冷卻反應混合物，在減壓下濃縮以提供粗產物。將因此獲得之粗產物藉由快速層析，使用 0%-10% 乙酸乙酯-己烷純化，以提供呈無色液體之 4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (31 g，91.65 mmol，86.43% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 6.19 (br s, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.52 (t, J= 5.24 Hz, 2H), 2.43 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).

步驟 2 ： 4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧硼烷 -2- 基 )- 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

在含 4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (31 g，91.65 mmol)、乙酸鉀 (22.49 g，229.13 mmol，14.32 mL) 及雙(頻哪醇)二硼(34.91 g，137.48 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (200 mL) 的經攪拌之溶液中，以氬氣掃氣 20 分鐘，然後添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷 (7.48 g，9.17 mmol) 之複合物，並使反應混合物於 90 ℃ 攪拌 14 小時。冷卻反應混合物，通過矽藻土床過濾，在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色膠狀物之粗製物 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (31 g，80.46 mmol，87.79% 產率)，其無需純化即可用於下一步驟。

步驟 3 ： 4-[4-(2,6- 雙 - 苯甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將含4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (31 g，80.46 mmol)、碳酸鈉 (21.32 g，201.14 mmol，8.43 mL) 及 2,6-二苯甲氧基-3-溴-吡啶 (20.85 g，56.32 mmol) 之 DMF (300 mL) 及水 (50 mL) 的經攪拌之溶液以氬氣掃氣 20 分鐘，然後添加 [1,1′- 雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷 (6.57 g，8.05 mmol) 之複合物，並使反應混合物於 90 ℃ 攪拌 14 小時。冷卻反應混合物，在減壓下濃縮，以提供粗產物。因此獲得的粗產物藉由快速層析，使用 0%-10% 乙酸乙酯-己烷純化，以提供呈淡黃色固體之 4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (23 g，41.92 mmol，52.10% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.48-7.27 (m, 12H), 6.55 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.41-5.37 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

步驟 4 ： 4-[4-(2,6- 二側氧 - 哌啶 -3- 基 )- 苯基 ]- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將含 4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (23 g，41.92 mmol) 之乙醇 (80 mL) 攪拌的懸浮液以氮氣脫氣，添加 10% 碳載鈀，487 型，乾燥 (4.46 g，4.19 mmol，10% 純度) 及 PtO ₂(475.95 mg，2.10 mmol)，並於室溫在氫氣球下攪拌反應混合物 2 小時。反應混合物通過矽藻土床過濾，濃縮濾液，以提供呈白色固體之 4-[4-(2,6-二側氧-3 哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (13 g，34.90 mmol，83.26% 產率)。LCMS (ES+): 373.4 [M+H] ⁺.

步驟 5 ： 3-(4- 哌啶 -4- 基 - 苯基 )- 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽之製備

在含4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，32.22 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，添加含 4N 二㗁烷之 HCl (15 mL)。將反應混合物於室溫攪拌2 小時。在減壓下移出揮發物並將所產生之固體以二乙醚研製並在真空下乾燥，以提供呈灰白色固體之 3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮 (10.80 g，39.66 mmol，123.08% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.18 (s, 4H), 3.83 (dd, J= 11.52, 4.96 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H)； LCMS (ES+): 273.15 [M+H] ⁺.

步驟 6 ：將含 3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮 (250 mg，809.58 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 的經攪拌之溶液置於密封試管中，並於室溫在氮氣下添加三乙胺 (435.60 mg，4.30 mmol，0.60 mL)，然後於相同溫度添加 2-溴乙酸三級丁酯 (180 mg，922.82 µmol，135.34 µL)。將反應混合物於室溫攪拌12 小時，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (240 mg，580.06 µmol，71.65% 產率)。LCMS (ESI+): 387.1 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：在含2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (240 mg，620.98 µmol) 之二氯甲烷 (3.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加含 4M 氯化氫之 1,4-二㗁烷 (10.0 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸 (205 mg，542.06 µmol，87.29% 產率)。LCMS (ESI+): 331.1 [M + H] ⁺.

2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1 ：在含 3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮 (200 mg，688.87 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，添加三乙胺 (69.71 mg，688.87 µmol，96.01 µL) 及 2-溴乙酸三級丁酯 (134.37 mg，688.87 µmol，101.03 µL)，並於室溫攪拌 14 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (60 mL)，以水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供呈淺棕色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (230 mg，437.85 µmol，63.56% 產率)。LCMS (ESI+): 405.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (230 mg，568.64 µmol) 之二氯甲烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，添加含 4M HCl 之 1,4 二㗁烷 (1.0 mL) 並於室溫攪拌4 小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈淺棕色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (210 mg，534.78 µmol，94.05% 產率)。LCMS (ESI+): 349.2 [M + H] ⁺.

2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：在含 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (3.0 g，9.25 mmol) 之乙腈 (30 mL) 及水 (10 mL) 混合物的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 添加對甲苯磺酸單水合物 (5.50 g，28.91 mmol，4.44 mL)，然後於相同溫度添加含亞硝酸鈉 (1.30 g，18.84 mmol，599.08 µL) 之水 (10 mL)。於 0-5 ℃ 攪拌反應混合物 1 小時，然後於相同溫度添加含碘化鉀 (3.50 g，21.08 mmol，1.12 mL) 之水 (10 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，將水 (100 mL) 添加至反應混合物，並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層以 10% 亞硫酸氫鈉溶液 (3 x 100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 20% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，提供呈黃色固體之 2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.40 g，4.91 mmol，53.06% 產率)。LCMS (ESI+): 436.0 [M + H] ⁺.

步驟 2：將含 2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.0 g，2.30 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (12 mL) 及水 (3 mL) 混合物的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣環境下添加 2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶 (2.20 g，5.27 mmol)、無水磷酸三鉀 (1.50 g，7.07 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘。然後於相同溫度添加 XPhosPdG2 (190 mg，241.48 µmol)。反應混合物在微波下於 100 ℃ 照射 2 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾。將水 (50 mL) 添加至濾液並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡黃色膠狀液體之 2-[1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.30 g，1.63 mmol，70.88% 產率)。LCMS (ESI+): 599.3 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 2-[1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.3 g，2.17 mmol) 之乙醇 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，充填 10% 碳載鈀 (700 mg，6.58 mmol)，其藉由鼓泡氫氣 10 分鐘以氫飽和，然後於室溫經歷氫化 (1 atm) 16 小時。完成後，反應混合物以氮氣掃氣，通過矽藻土墊過濾移除催化劑。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法，以含 80-90% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.15 mmol，53.06% 產率)。LCMS (ESI+): 421.1 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.19 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (2.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加含 4M 氯化氫溶液之 1,4-二㗁烷 (6.0 mL)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物並以二乙醚 (2 x 30 mL) 洗滌，以提供呈灰白色固體之 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (495 mg，1.19 mmol，99.70% 產率)。LCMS (ESI+): 365.0 [M + H] ⁺. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J= 13.60 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.86 (dd, J= 4.80, 11.80 Hz, 1H), 3.3-3.1(m, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H).

步驟 5：將 2,6-二苯甲氧基-3-溴-吡啶(2.0 克，5.40 mmol)在 1,4-二㗁烷(20 mL)中的溶液放入密封管中並加入 4,4,5,5-四甲基-2 -(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (1.80 g, 7.09 mmol), 醋酸鉀 (1.60 g, 16.30 mmol, 1.02 mL) 在室溫和氮氣環境下。反應混合物以氮氣脫氣 15 分鐘，然後於相同溫度添加 Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(450 mg，551.04 µmol)。將反應混合物加熱至 100 ℃ 維持 16 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾，並將濾液以乙酸乙酯 (2x100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡黃色膠狀液體之 2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶 (2.20 g，2.32 mmol，42.94% 產率)。LCMS (ESI+): 418.1 [M + H] ⁺.

1-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮；鹽酸鹽之合成：

步驟 -1 ： 4-[4-[(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將 4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (16 g，57.89 mmol)、DBU-乳酸 (10.28 g，34.74 mmol) (離子液體) 及丙烯酸乙酯 2 (7.53 g，75.26 mmol，8.02 mL) 混合物於 90 ℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc 及水稀釋。分離各層，有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮獲得粗製物，將其藉由快速層析，使用5-10% EtOAc-己烷而純化，以提供呈粘性黃色液體之 4-[4-[(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12.5 g，33.20 mmol，57.35% 產率)。LCMS (ES+): 377.2 [M+H] ⁺.

步驟 -2 ： 4-[4-[ 氰基 -(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

在含 4-[4-[(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (15 g，39.84 mmol) 之苯 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，同時添加溴化氰 (6.75 g，63.75 mmol，3.34 mL) 及碳酸氫鈉 (5.36 g，63.75 mmol，2.48 mL) 並於室溫攪拌 24 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (500 mL)。有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由管柱層析法，使用 (0%-20%) 乙酸乙酯/己烷純化粗製殘餘物，以提供呈半固體之 4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12.5 g，31.13 mmol，78.14% 產率)。LCMS (ES+): 402.2 [M+H] ⁺.

步驟 -3 ： 4-[4-[ 胺甲醯基 -(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將含 4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12.5 g，31.13 mmol)、三氯化銦 (2.07 g，9.34 mmol) 及 (1Z)-乙醛肟 (5.52 g，93.40 mmol) 之甲苯 (100 mL) 的攪拌混合物溶液回流 1 小時。將反應混合物在真空泵下濃縮，並以戊烷洗滌，以獲得呈黏性液體之 4-[4-[胺甲醯基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，28.60 mmol，91.88% 產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS (ES+): 420.6 [M+H] ⁺.

步驟 -4 ： 4-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯之製備

將含 4-[4-[胺甲醯基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，28.60 mmol) 之乙腈 (120 mL) 的經攪拌之溶液於 60 ℃ 加熱，然後添加 Triton B (40% 於甲醇中，17.94 g，42.91 mmol，19.50 mL) 並於 60 ℃ 攪拌 15 分鐘。蒸發反應混合物並將粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供呈白色固體之 4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (8 g，21.42 mmol，74.89% 產率)。LCMS (ES+): 374.5 [M+H] ⁺.

步驟 -5 ： 1-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮；鹽酸鹽之製備

在含 4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (13.50 g，36.15 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (40 mL) 攪拌懸浮液中，於 0 ℃ 添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，50 mL，200 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。在真空下移除揮發物，以提供呈白色固體之 1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽 (11.1 g，35.53 mmol，98.28% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 3.76 (t, J= 6.58 Hz, 2 H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.69 (t, J= 6.58 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H). LCMS (ES+): 274.4 [M+H] ⁺.

2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1：哌啶 -4- 酮；鹽酸鹽

在含 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (10 g，50.19 mmol) 之1,4-二㗁烷 (100 mL) 溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中, 50.00 mL) 並於室溫攪拌 6 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈灰白色固體之哌啶-4-酮鹽酸鹽 (7.0 g，49.04 mmol，97.72% 產率，95% 純度)。所欲之產物藉由 ¹HNMR 確認。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.75 (s, 2H), 3.39 (t, J= 8.40 Hz, 4H), 2.60 (t, J= 8.80 Hz, 4H).

步驟 2：在含哌啶-4-酮鹽酸鹽 (7.0 g，70.61 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 溶液中，添加 1,2-二氟-4-硝基-苯 (11.23 g，70.61 mmol，7.80 mL) 及 N, N-二異丙基乙胺 (36.50 g，282.46 mmol，49.20 mL)。將反應於 110 ℃ 加熱 14 小時，此時將其冷卻，以乙酸乙酯稀釋 (500 mL) 並以冷水 (150 mL) 洗滌。有機層以鹽水溶液 (150 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物。藉由管柱層析法，在矽膠上以含 40 % 乙酸乙酯之石油醚溶析將粗製化合物純化，以提供呈棕色固體之 1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(9 g，37.40 mmol，52.97% 產率)。LCMS (ESI+): 238.9 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含乙酸甲酯 (3.36 g，45.34 mmol，3.60 mL) 之 THF (300 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -78 ℃ 緩慢添加 LDA (2M 於THF中，37.78 mL) 20 分鐘。於相同溫度攪拌反應混合物 1 小時。於 -78 ℃ 將含 1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(9g, 37.78 mmol) 之 THF (60 ml) 添加至反應混合物，並在相同反應條件下攪拌 2 小時。將反應混合物緩慢帶至 -40 ℃。反應完成後，將反應混合物以 NH ₄Cl溶液 (100 ml) 終止反應，並以乙酸乙酯 (600 ml) 萃取。有機層以水 (150 mL)、鹽水 (150 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上以含 50 % 乙酸乙酯之石油醚溶析將粗製化合物純化，以提供呈棕色黏性固體之 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (6.5 g，20.11 mmol，53.22% 產率)。LCMS (ESI+): 313.1 [M + H] ⁺.

步驟4：在含2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (6.5 g，20.81 mmol) 之乙醇 (10 mL)、水 (2 mL) 的溶液中，添加鐵粉 (5.81 g，104.07 mmol，739.47 µL)、氯化銨 (3.34 g，62.44 mmol，2.18 mL)。將反應於 70 ℃ 攪拌 4 小時。反應完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並以乙酸乙酯(200 mL) 洗滌。濾液以水(80 mL)、NaHCO ₃溶液 (60 mL) 及鹽水 (60 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 70 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈棕色黏性固體之 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (5.6 g，16.86 mmol，81.01% 產率)。LCMS (ESI+): 283.1 [M + H] ⁺.

步驟 5：在含 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (3.0 g，10.63 mmol) 之乙酸 (6 mL)、水 (24 mL) 的溶液中，添加丙烯酸 (918.91 mg，12.75 mmol，875.15 µL) 並將反應於100 ℃ 加熱 14 小時。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗製物，將其以乙酸乙酯 (60 mL) 稀釋。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物 3-[3-氟-4-[4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)-1-哌啶基]苯胺基]丙酸 (2.5 g，2.71 mmol，25.55% 產率)，其不經純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI+): 355.1 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 3-[3-氟-4-[4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)-1-哌啶基]苯胺基]丙酸 (2.0 g，5.64 mmol) 之乙酸 (15 mL) 溶液中，添加脲 (677.88 mg，11.29 mmol，505.88 µL) 並將反應在密封試管中於 110 ℃ 加熱 14 小時。完成後，將 2N HCl 溶液 (10 mL) 添加至反應混合物，並將其於 100 ℃ 加熱 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗製物，將其以乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，以 NaHCO ₃溶液 (30 mL)、水 (30 mL) 及鹽水溶液 (30 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其藉由管柱層析法，在矽膠上以 60 % 乙基石油醚溶析而純化，以提供呈淺棕色固體之 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (680 mg，1.70 mmol，30.17% 產率)。LCMS (ESI+): 379.8 [M + H] ⁺.

步驟 7：在含2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (120 mg，316.30 µmol) 之 THF (2 mL) 溶液中，添加 6N HCl (3 mL) 並將反應於室溫攪拌 14 小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈棕色黏性固體之 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (100 mg，194.12 µmol，61.37% 產率)。LCMS (ESI+): 366.1 [M + H] ⁺.

2-[4-[3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1 ： 4-(1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯

將含 6-溴-1H-吲唑 (57.0 g，289 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (134 g，433 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(12.0 g，14.6 mmol) 及 Na ₂CO ₃(100 g，943 mmol) 之二㗁烷 (480 mL) 及 H ₂O (120 mL) 的混合物於 105 ℃ 攪拌 12 小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯 (500 mL) 洗滌。濾液以鹽水洗滌 (3 x 150 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (0~30% 乙酸乙酯/石油醚)，以提供呈黃色油狀物之 4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (80.0 g，239 mmol，83% 產率)。LCMS (ES+): 300.1 [M+H] ⁺

步驟 2 ： 4-(3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯

在含 4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (75.0 g，224 mmol) 之 DMF (700 mL) 溶液中，添加 KOH (37.7 g，672 mmol) 及 I ₂(85.3 g，336 mmol，67.7 mL)。將混合物於 25 ℃ 攪拌 12 小時並冷卻至 0 ℃。然後添加 MeI (44.6 g，314 mmol，19.6 mL)。將所產生之混合物於 25 ℃ 攪拌 1 小時。將混合物倒入水 (1500 mL) 中並以乙酸乙酯 (3 x 500 mL) 萃取。合併的有機相以鹽水 (3 x 500 mL) 洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由矽膠層析純化 (0~8% 乙酸乙酯/石油醚)，以獲得呈黃色油狀物之 4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (23.0 g，52.3 mmol，23% 產率)。LCMS (ES+): 440.1 [M+H] ⁺

步驟 3 ： 2,6- 雙 ( 苯甲氧基 ) 吡啶

在含t-BuOK (190 g，1.69 mol) 之 THF (1.00 L) 溶液中，於 0 ℃ 添加苯基甲醇 (73.4 g，679 mmol，70.6 mL)。於 25 ℃ 將2,6-二氯吡啶 (50.0 g，338 mmol) 添加至混合物並於 75 ℃ 攪拌 12 小時。將反應於 0 ℃ 以 NH ₄Cl 飽和水溶液 (200 mL) 終止反應，以乙酸乙酯 (200 mL) 稀釋，並以乙酸乙酯 (3 x 200 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水 (500 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。將該殘餘物以石油醚 (150 mL) 研製，以提供呈黃色固體之 2,6-雙(苯甲氧基)吡啶 (84.0 g，85% 產率)。LCMS (ES+): 292.2 [M+H] ⁺

步驟 4 ： 2,6- 雙 ( 苯甲氧基 )-3- 溴吡啶

在含 2,6-雙(苯甲氧基)吡啶 (34.0 g，116 mmol) 之 MeCN (100 mL) 溶液中，於 40 ℃ 添加含 NBS (21.0 g，118 mmol，1.01 eq) 之 MeCN (200 mL) 溶液，並將反應混合物於 85 ℃ 攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以水(500 mL) 稀釋，並以乙酸乙酯 (3 x 300 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水 (200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物以石油醚 (60 ml) 研製，以提供 2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶 (27.7 g，64% 產率)。LCMS (ES+): 371.9 [M+H] ⁺

步驟 5 ： 2,6- 雙 ( 苯甲氧基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶

在含 2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶 (52.4 g，139 mmol) 之二㗁烷 (500 mL) 溶液中，添加 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼烷) (37.1 g，146 mmol)、KOAc (41.0 g，418 mmol) 及 Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(5.69 g，6.97 mmol)。反應混合物於 105 ℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾。濾液以水(500 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 500 mL) 萃取。萃取物以鹽水 (400 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (0~100% 乙酸乙酯/石油醚)，以提供呈黃色油狀物之 2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶 (35.0 g，60.1% 產率)。LCMS (ES+): 418.3 [M+H] ⁺

步驟 6 ： 4-(3-(2,6- 雙 ( 苯甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯

在含 2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶 (20.0 g，45.53 mmol)、4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (26.6 g，63.7 mmol) 及 Cs ₂CO ₃(44.5 g，136 mmol) 之二㗁烷 (200 mL) 及 H ₂O (40 mL) 的溶液中，添加 Pd(dppf)Cl ₂•CH ₂Cl ₂(3.72 g，4.55 mmol，0.10 eq)。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 2 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液以鹽水 (60 mL × 3 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (0~100% 乙酸乙酯/石油醚)，以獲得呈黃色油狀物之 4-(3-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (20.0 g，73% 產率)。LCMS (ES+): 603.3 [M+H] ⁺

步驟 7 ： 4-(3-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在含 4-(3-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (18.0 g，29.8 mmol，1.00 eq) 之EtOH (270 mL) 及 EtOAc (270 mL) 的溶液中，在 N ₂環境下添加 Pd/C (4.00 g，10% 純度)。將懸浮液脫氣並以 H2 掃氣3 次。在 H ₂(15 psi) 下於 30 ℃ 攪拌混合物 24 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (乙酸乙酯/石油醚)，以提供呈白色固體之 4-(3-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (5.3 g，41% 產率)。LCMS (ES+): 427.2 [M+H] ⁺

步驟 8 ： 3-[1- 甲基 -6-(4- 哌啶基 ) 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮

在含充分攪拌的 4-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (500 mg，1.17 mmol) 之無水DCM (5 mL)溶液的 25 mL 單頸圓底燒瓶中，於 0 ℃ 添加 TFA (668.35 mg，5.86 mmol，451.59 μL)。於室溫攪拌 3 小時後，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物與甲苯 (2 x 15 mL) 共沸並以及二乙醚 (20 mL) 研製，以提供呈灰白色固體之 3-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮 (500 mg，1.12 mmol，95% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 326.9 [M+H] ⁺

步驟 9 ：在含 3-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮 (230 mg，704.67 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加三乙胺 (213.92 mg，2.11 mmol，294.65 µL)，然後添加溴乙酸三級丁酯 (151.19 mg，775.14 µmol，113.68 µL)，並將所產生之將反應混合物於室溫攪拌12 小時。完成後，添加水並以 5% 甲醇- 二氯甲烷 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以冰冷水 (2 x 30 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下蒸發，獲得呈灰白色固體之所欲的粗製化合物 2-[4-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (260 mg，576.44 µmol，81.80% 產率)。LCMS (ESI+): 441.4 [M + H] ⁺.

步驟 10 ：在含 2-[4-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (260 mg，590.19 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫溶液 (4.0 M 於二㗁烷中，590.19 µmol，4 mL)，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物。所獲得之殘餘物與甲苯 (2 x 20 mL) 共餾並以二乙醚 (2 x 5 mL) 研製，在減壓下乾燥以提供呈灰白色固體之 2-[4-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸 (230 mg，545.86 µmol，92.49% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 385.3 [M + H] ⁺.

2-[4-[[3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸之合成：

步驟 1 ：將含 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (790 mg，3.96 mmol) 及 3-碘-1-甲基-吲唑-6-胺 (900 mg，3.30 mmol) 之 DCE (15 mL) 混合物在乙酸 (0.2 mL，3.30 mmol,) 存在下於 80 ℃ 於密封小瓶中溫熱 4 小時。隨後將反應混合物於室溫冷卻，並於 0 ℃ 分批添加三乙醯氧基硼氫化物 (1.4 g，6.60 mmol)，並進一步於室溫攪拌 3 小時。起始材料消耗後，將DCM (25 mL) 添加至反應混合物並以飽和碳酸氫鈉溶液中和。混合的有機部分以水/鹽水洗滌。分離有機層後，將其經硫酸鈉乾燥並蒸發。粗製團塊藉由管柱層析法純化，已獲得呈黃色固體之所欲固體產物 4-[(3-碘-1-甲基-吲唑-6-基) 胺基] 哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1 g，2.19 mmol，66.41% 產率)。LCMS (ES+): 457.1 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含4-[(3-碘-1-甲基-吲唑-6-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，2.85 mmol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶 (2.14 g，5.13 mmol) 之二㗁烷-水 (12 mL，4：1, v/v) 混合物中，添加碳酸銫 (2.78 g，8.55 mmol) 並將反應混合物以 N ₂徹底脫氣，然後添加 Pd(dppf)Cl2.DCM (140 mg，170.93 µmol)。完成添加後，然後在 80 ℃ 加熱反應混合物 12 小時。反應完成後，通過矽藻土床過濾反應混合物並以含 10% MeOH 之 DCM (30 mL) 洗滌。收集濾液並蒸發。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供所欲之4-[[3-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (850 mg，48.14 % 產率) LCMS (ES+)：620.2[M + H] ⁺。

步驟 3 ：將含 4-[[3-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (850 mg，1.37 mmol) 之乙醇 (40 mL) 的經攪拌之溶液在Pd/C (100 mg，10 % by weight) 存在下於 1 atm 壓力氫化。完成後，溶液通過矽藻土床過濾並以含10% MeOH 之 DCM (40 mL) 洗滌。蒸發濾液並將粗製物質藉由管柱層析法純化，獲得所欲之白色固體產物 4-[[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (320 mg，52.46% 產率)。LCMS (ES+): 442.1[M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 4-[[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (250 mg，566.22 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (2.96 g，25.96 mmol，2 mL) 並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物與甲苯 (2 x 20 mL) 共餾，在減壓下乾燥，以提供呈白色黏性固體之 3-[2-(四氫吖唉-3-基)乙基]-6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯氧基]-4-側氧-喹唑啉 (800 mg，1.27 mmol，98.97% 產率)。LCMS (ESI+): 342.3 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 3-[1-甲基-6-(4-哌啶基胺基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮 (260.68 mg，763.54 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加三乙胺 (231.79 mg，2.29 mmol，319.27 µL)，然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (148.93 mg，763.54 µmol，111.98 µL)，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 12 小時。反應混合物以水 (100 mL) 終止反應並以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗產物，其未經純化而使用。LCMS (ESI+): 456.3 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 2-[4-[[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (220 mg，482.93 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加三氟乙酸 (2.96 g，25.96 mmol，2 mL) ，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 3 小時。在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物與甲苯 (2 x 20 mL) 共餾，在減壓下乾燥以提供白色黏性固體之 2-[4-[[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-1-哌啶基]乙酸 (230 mg，391.16 µmol，81.00% 產率)，其不經進一步純化直接使用。LCMS (ESI+): 400.4 [M + H] ⁺.

2-[1-[3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸之合成

步驟 1 ：將含2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (50 mg，250.89 µmol) 及 6-溴-3-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑 (125.54 mg，250.89 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL) 的經攪拌之溶液脫氣 5 分鐘，然後添加 Cs ₂CO ₃(97.6 mg，250.89 µmol)。然後添加XPhos (9.1 mg，250.89 µmol)，然後添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (9.5 mg，250.89 µmol)。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (20 mL)，以冷水 (5 mL) 洗滌。有機層以鹽水溶液(5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 30% 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈黃色固體之 2-[1-[3-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (40 mg，46.54 µmol，18.55% 產率)。LCMS (ESI+): 619.3 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 2-[1-[3-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，808.06 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 25 ℃ 添加碳載氫氧化鈀，20 wt.%，及 50% 水 (226.97 mg，1.62 mmol)。將反應混合物在氫氣球壓力下於 25 ℃ 攪拌16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土床過濾並以1,4-二㗁烷 (150 mL) 洗滌。濾液在減壓下濃縮以產生粗製殘餘物。將殘餘物以二乙醚 (20 mL) 洗滌，獲得呈棕色固體之 2-[1-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (400 mg，573.85 µmol，71.02% 產率)。LCMS (ESI+): 441.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 2-[1-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (300 mg，680.99 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (388.24 mg，3.40 mmol，262.33 µL)。將總反應混合物於 25 ℃ 2 小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以產生粗製物。將該粗製物以二乙醚 (20 mL) 洗滌，以提供呈淺粉紅色固體之 2-[1-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸 (220 mg，353.09 µmol，51.85% 產率)。

2-(4-(1-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸之合成

步驟 1 ： 5- 溴 -N- 甲基 -2- 硝基苯胺

在含 4-溴-2-氟-1-硝基苯 (300 g，1.36 mol) 之 DCM (3 L) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 K ₂CO ₃(0.94 Kg, 6.8 mol) 及甲基胺 (2M in THF) (2.04 L, 4.09 mol) 並攪拌 16 小時。合併兩批次的反應。反應完成後，反應混合物以水稀釋 (3.0 L) 並以DCM (2 x 2.5 L) 萃取。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液 (2 x 1.5 L) 及鹽水 (2 x 1.5 L) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下移除，獲得呈黃色固體之 5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺 (600 g，95% 產率)。LCMS (ES+): 231.1 [M+H] ⁺

步驟 2 ： 4-(3-( 甲基胺基 )-4- 硝基苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯

在含 5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺 (75.0 g，0.326 mol) 之 1,4-二㗁烷 (1.2 L) 及水 (0.3 L) 的經攪拌之溶液中，添加 K ₂CO ₃(270.3 g，1.956 mol) 並將混合物攪拌 5 分鐘。在氮氣環境下將 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (151.0 g，0.489 mol) 添加至反應混合物，並將反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。在氮氣環境下將肆(三苯基膦)鈀(0) (37.66 g，0.032 mol) 添加至反應。在以氮氣掃氣 10 分鐘後，將反應於 110 ℃ 攪拌 4 小時。合併兩批次的反應。將反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土過濾。濾液以水(1.5 L) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 500 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠層析純化 (含 0-20% EtOAc 之石油醚作為溶析液)，以獲得呈紅色固體之 4-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (150 g，69% 產率)。LCMS (ES+): 334.3 [M+H] ⁺

步驟 3 ： 4-(4- 胺基 -3-( 甲基胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含4-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯 (50 g，0.149 mol) 之甲醇 (1L) 溶液的帕爾震盪器 (Parr-shaker) 燒瓶脫氣。添加碳載鈀 (10%, wet) (25.0 g) 並將反應混合物置於氫氣環境 (70-75 psi) 下。合併四個批次。8 小時後，將反應混合物通過矽藻土過濾，以甲醇洗滌。在減壓下蒸發濾液並將殘餘物藉由矽膠層析純化 (含 0-20% 乙酸乙酯及石油醚作為溶析液)，獲得呈深棕色固體之 4-(4-胺基-3-(甲基胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (120.0 g，65% 產率)。LCMS (ES-): 304.2 [M-H] ^-

步驟 4 ： 4-(3- 甲基 -2- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在含 4-(4-胺基-3-(甲基胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (60 g，0.196 mol) 之 THF (900 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 CDI (33.45 g，0.206 mol) 並將反應混合物於室溫攪拌隔夜。合併兩個批次。在減壓下移除溶劑。殘餘物以 MTBE 研製並過濾，以提供呈灰白色固體之 4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (88.0 g，67.5% 產率)。LCMS (ES+): 332.3 [M+H] ⁺

步驟 5 ： 4-(1-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在含4-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (44 g，0.133 mol) 之無水 THF (900 mL) 的冰冷的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 1 M LiHMDS (403 mL，0.387 mol)。將反應混合物攪拌 10 分鐘，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (43.34 g，0.225 mol)。添加後，將反應混合物於 70-75 ℃ 攪拌 16 小時。合併兩個批次。冷卻反應混合物置 0 ℃ 並藉由緩慢添加 1N HCl 水溶液 (620 mL) 終止反應。將混合物以EtOAc (1 L) 稀釋並分離各層。有機層以0.5 N HCl (1.4 L)、水 (2 x 1.5 L) 及鹽水 (1.5 L) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化 (含20-50% EtOAc 之石油醚)，以獲得呈灰白色固體之 4-(1-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (51.0 g，43.4% 產率)。LCMS (ES-): 441.1[M-H] ^-

步驟 6 ： 3-(3- 甲基 -2- 側氧 -5-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

在含 4-(1-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (25.5 g，0.057 moles) 之 DCM (250 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 藉由逐滴方式添加 TFA (87.2 ml)。將反應混合物於室溫攪拌 4 小時。合併兩個批次。在減壓下蒸發揮發物並與甲苯共沸兩次。殘餘物以二乙醚研製並在減壓下乾燥，以獲得呈灰白色固體之 3-(3-甲基-2-側氧-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 (26 g，43.12 mmol，三氟乙酸鹽)。LCMS (ES+): 343.3 [M+H] ⁺

步驟 7 ： 2-[4-[1-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧 - 苯并咪唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三級丁酯

在含充分-攪拌的 3-[3-甲基-2-側氧-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 (500 mg，733.98 μmol)之DMF (5 mL) 溶液的 50 mL 圓底燒瓶中，添加三乙胺 (371.36 mg，3.67 mmol，511.51 μL)。將混合物冷卻至 0 ℃ ，並添加溴乙酸三級丁酯 (186.12 mg，954.18 μmol，139.94 μL)。於環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。將反應以水 (15 mL) 終止反應並過濾收集沉澱物，以水(15 mL) 洗滌，並在減壓下乾燥，以提供呈粉紅色固體之 2-[4-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (270 mg，560.54 μmol，76% 產率)。LCMS (ES+): 456.9 [M + H] ⁺

步驟 8 ： 2-(4-(1-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸

在含充分攪拌的 2-[4-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (300 mg，657.13 μmol) 之 DCM (3 mL) 25 mL溶液的圓底燒瓶中，於 0 ℃ 逐滴添加 TFA (224.78 mg，1.97 mmol，151.88 μL ) dropwise .將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。在減壓下移除揮發物並將殘餘物以二乙醚 (2 x 10 mL) 研製，以產生呈淺棕色固體之 2-(4-(1-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸 (280 mg，622.34 μmol，95% 產率)。LCMS (ES+): 401.3 [M + H] ⁺

(3- 胺基 -2,6- 二氟苯基 )(5- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮之合成

步驟 1 ：在含 2,6-二氟-3-硝基苯甲酸 (230 g，1.13 mol，1.00 eq) 之 SOCl ₂(1.04 kg, 8.72 mol，632 mL，7.70 eq) 溶液中，逐滴添加 DMF (8.28 g，113 mmol，8.71 mL，0.10 eq)。將混合物於 75 ℃ 攪拌 8 小時。將反應混合物在真空下濃縮，獲得呈黃色油狀物之 2,6-二氟-3-硝基苯甲醯基氯 (245 g，粗製物)。

步驟 2 ：在含5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (177 g，902 mmol，1.00 eq) 之 DCE (1.10 L) 溶液中，添加 AlCl ₃(481 g，3.61 mol，197 mL，4.00 eq)，並逐滴添加含 2,6-二氟-3-硝基苯甲醯基氯 (200 g，902 mmol，1.00 eq) 之 DCE (600 mL)，將混合物於 50 ℃ 攪拌 4 小時。將水 (6.00 L) 倒入反應混合物中並過濾，濾餅以石油醚/乙酸乙酯 = 5/1 (4.00 L) 在15 ℃ 研製 30 分鐘。過濾漿體並經真空烘箱乾燥濾餅，獲得呈黃色固體之 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氟-3-硝基苯基)甲酮 (350 g，粗製物)。

步驟 3 ：在含 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氟-3-硝基苯基)甲酮 (200 g，523 mmol，1.00 eq) 之 THF (2.00 L) 溶液中，添加 SnCl ₂•2H ₂O (354 g，1.57 mol，3.00 eq)，將混合物於 90 ℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入 20% K ₂CO ₃水溶液 (9.00 L) 並以乙酸乙酯 (3 x 5.00 L) 萃取。合併的有機層以鹽水(5.00 L) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製殘餘物在 25 ℃ 以乙酸乙酯 (1.50 L) 研製 1 小時，然後過濾，將濾餅溶於 DMSO (400 mL)，然後於 25 ℃ 逐滴添加至水 (1.50 L) 中，過濾，濾餅在 25 ℃ 以水 (1.50 L) 研製 3 小時，過濾，將濾餅在烘箱中於 50 ℃ 乾燥 8 小時，並再次研磨，獲得呈黃色固體之 (3-胺基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (100 g，53.1% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ12.62-13.43 (m, 1H), 8.55 (br d, J= 1.22 Hz, 1H),8.49 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.21 (s, 2H).

實例 1

N -[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -1- 磺醯胺

步驟 1/2 ：在含 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (600 mg，1.70 mmol) 之 DCM (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三乙胺 (862.09 mg，8.52 mmol，1.19 mL)、DMAP (10.41 mg，85.20 µmol) 及丙烷-1-磺醯基氯 (728.95 mg，5.11 mmol，573.98 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘。反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供呈棕色液體之 N-[3-(5-溴-1-丙磺醯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]- N-丙磺醯-丙烷-1-磺醯胺 (600 mg，662.13 µmol，38.86% 產率)。藉由使用甲醇 (10 mL) 及 K ₂CO ₃(246.96 mg，1.79 mmol)，於室溫將此中間體進行磺醯胺之選擇性去保護 2 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱以含 30% 乙酸乙酯之石油醚溶析化合物純化粗製物，獲得呈棕色固體之 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 (200 mg，353.50 µmol，39.51% 產率)。LCMS (ESI+): 458.0 [M + H] ⁺ _.

步驟 3 ：將含 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 (100 mg，218.21 µmol) 之二㗁烷 (2 mL)及水 (0.5 mL) 的溶液至於微波小瓶中，並添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (93.68 mg，240.03 µmol)，將混合物置於微波小瓶並於室溫在氮氣下添加無水磷酸三鉀(46.32 mg，218.21 µmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhosPdG2 (171.69 mg，218.21 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。完成後，反應混合物以水(30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮獲得粗產物。所獲得之粗產物進一步藉由矽膠管柱層析法以含 50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化，以提供呈棕色固體之 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙磺醯胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (50 mg，39.74 µmol，18.21% 產率)。LCMS (ESI+): 642.2 [M + H] ⁺ _.

步驟 4 ：在含4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙磺醯胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (50 mg，77.92 µmol) 之 DCM (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含 4 M HCl溶液之 1,4-二㗁烷 (2.84 mg，77.92 µmol，3.55 µL)。將反應混合物於室溫攪拌1 小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈淡黃色固體之粗產物 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 (45 mg，53.72 µmol，68.94% 產率)。LCMS (ESI+): 542.2 [M + H] ⁺ _.

步驟 5 ：經由 PyBOP 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 D)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 (45 mg，83.09 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (28.70 mg，83.09 µmol) 及 PyBOP (64.86 mg，124.64 及 N,N-二異丙基乙胺 53.69 mg，415.46 µmol，72.36 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡綠色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 (5 mg，5.52 µmol，6.64% 產率)。LCMS (ESI+): 869.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.59 (q, J= 8.92 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.72 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.28 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.32 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 7.44 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.89-3.59 (m, 8H), 3.12 (t, J= 7.72 Hz, 3H), 2.96 (d, J= 10.16 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 4H), 0.97 (t, J= 7.44 Hz, 3H).

實例 2

N -[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -1- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 (25 mg，46.16 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (15.99 mg，46.16 µmol)、HATU (26.33 mg，69.24 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (29.83 mg，230.81 µmol，40.20 µL) 之溶液進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 (4 mg，4.50 µmol，9.76% 產率)。LCMS (ESI+): 870.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 8H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.13 (t, J= 2.00 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 6H), 0.97 (t, J= 7.60 Hz, 3H).

實例 3 ：

N -[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -1- 磺醯胺

步驟 1 ：在含 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 (80 mg，174.57 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (2 mL)、水 (0.5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (74.75 mg，192.02 µmol) 及無水磷酸三鉀 (37.05 mg，174.57 µmol)。將反應混合物脫氣 20 分鐘並添加 Xphos Pd G2 (6.87 mg，8.73 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。反應混合物以水(5mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 20 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析法以含 50% 乙酸乙酯之石油醚溶析化合物純化粗製物，以提供 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙磺醯胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (40 mg，51.82 µmol，29.68% 產率)。LCMS (ESI+): 641.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙磺醯胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (40 mg，62.43 µmol) 之 DCM (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (7.12 mg，62.43 µmol，4.81 µL)。將反應混合物於室溫攪拌1 小時。蒸發反應混合物獲得呈棕色黏性化合物之 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 (40 mg，51.94 µmol，83.19% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 541.3 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：經由 PyBOP 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 D)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 (30 mg，55.50 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (19.17 mg，55.50 µmol)、PyBOP (43.32 mg，83.24 µmol) 及 DIPEA (35.86 mg，277.48 µmol，48.33 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡綠色固體之 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 (5 mg，5.59 µmol，10.07% 產率)。LCMS (ESI+): 868.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.95 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.33-2.33 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 8H), 0.97 (t, J= 7.60 Hz, 3H).

實例 5-10

合成具有嘧啶基哌嗪單元之異丙基 - 磺醯胺降解劑之一般流程：

中間體之合成： N -[2,4- 二氟 -3-[5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

步驟 1 ：在含 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (2.50 g，7.10 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (25 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 DBU 並於相同溫度持續攪拌 15 分鐘。然後以冰浴冷卻反應混合物製 0-5 ℃，緩慢添加丙烷-2-磺醯基氯 (5.06 g，35.50 mmol，3.99 mL) 至反應混合物並於室溫攪拌16 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (30 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，藉由使用含丙酮之石油醚用作溶析液 (0-50%) 純化粗產物，以提供呈淡黃色固體之 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (1.5 g，3.03 mmol，42.64% 產率)。LCMS (ESI+): 458.0 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：將含 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (600.00 mg，1.31 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (12 mL) 及水 (3 mL) 混合物的經攪拌之溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (560.65 mg，1.44 mmol) 及 K ₃PO ₄(833.73 mg，3.93 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (51.51 mg，65.46 µmol)。將反應混合物於微波爐加熱至120 ℃ 維持 1 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (30 mL) ，產物藉由乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮獲得粗產物。獲得的粗產物進一步藉由矽膠管柱層析法，以含80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化所獲得之粗產物，過濾分離以提供 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(異丙基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (400 mg，494.71 µmol，37.79% 產率)。LCMS (ESI+): 642.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(異丙基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (400.00 mg，624.32 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加含 4M HCl 之 1,4-二㗁烷 (3.20 g，87.77 mmol，4 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。起始材料完全轉化後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡黃色固體之 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (400 mg，595.24 µmol，95.34% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 543.0 [M + H] ⁺.

實例 5

N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，51.90 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (19.82 mg，51.90 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (40.25 mg，311.40 µmol，54.24 µL) 及 HATU (23.68 mg，62.28 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈綠色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (7.20 mg，7.84 µmol，15.10% 產率)。LCMS (ESI+): 869.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.89-3.60 (m, 8H), 3.33-2.98 (m, 5H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 5H), 1.28 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 6

N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，55.39 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (22.15 mg，55.39 µmol，氫氯酸鹽)、 N, N-二異丙基乙胺 (42.95 mg，332.37 µmol，57.89 µL) 及 HATU (25.28 mg，66.47 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈綠色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (6.5 mg，7.12 µmol，12.85% 產率)。LCMS (ESI+): 887.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 8H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 2.11-2.06 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.29 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 7

N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，51.90 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (19.87 mg，51.90 µmol)、HATU (23.68 mg，62.28 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (16.0 mg，16.41 µmol，31.62% 產率)。LCMS (ESI+): 870.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.67 (d, J= 109.20 Hz, 8H), 3.33-2.90 (m, 3H), 2.74-0.69 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.29 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 8

N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，55.39 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸 (20.32 mg，55.39 µmol)、HATU (25.28 mg，66.47 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (42.95 mg，332.37 µmol，57.89 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈綠色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (8.0 mg，9.08 µ, 16.38% 產率)。LCMS (ESI+): 855.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 5H), 3.82-3.52 (m, 8H), 3.15-3.26 (m, 5H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 6H), 2.07 (t, J= 11.24 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.20 (d, J= 6.28 Hz, 2H).

實例 9

N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，55.39 µmol), 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (21.32 mg，55.39 µmol)、HATU (25.28 mg，66.47 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (42.95 mg，332.37 µmol，57.89 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (11.50 mg，13.10 µmol，23.65% 產率)。LCMS (ESI+): 872.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 3.86-3.38 (m, 9H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.00 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 3H), 1.29 (s, 4H), 1.26 (d, J= 14.80 Hz, 6H).

實例 10

N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (100 mg，173.00 µmol)、2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸 (73.34 mg，173.85 µmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (134.15 mg，1.04 mmol，180.80 µL) 及 HATU (79.35 mg，207.60 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (24 mg，25.69 µmol，14.85% 產率)。LCMS (ESI+): 909.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.76 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.37 (m, 10H), 3.30-3.32 (m, 3H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.68 (t, J= 2.00 Hz, 2H), 2.34-2.08 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.26 (d, J= 14.40 Hz, 6H).

實例 11-15

合成具有吡啶基 - 哌嗪單元的異丙基磺醯胺降解劑之一般流程 ：

步驟 1 ：將含 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (600.00 mg，1.31 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (12 mL)、水 (3 mL) 混合物的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (560.65 mg，1.44 mmol)、K ₃PO ₄(833.73 mg，3.93 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (51.51 mg，65.46 µmol)。將反應混合物於微波爐加熱至120 ℃ 維持 1 小時。將反應以水稀釋 (30 mL)，產物藉由乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析法藉由使用含丙酮之石油醚用作溶析液 (0-50%)純化粗產物，以提供 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(異丙基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (400 mg，494.71 µmol，37.79% 產率)。LCMS (ESI+): 641.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(異丙基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (400.00 mg，624.32 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加含氯化氫 4M 之 1,4-二㗁烷，99% (3.20 g，87.77 mmol，4 mL)。於室溫攪拌反應混合物 3 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡黃色固體之 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (400 mg，595.24 µmol，95.34% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 541.1 [M + H] ⁺.

實例 11

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，51.99 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (19.85 mg，51.99 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (40.31 mg，311.93 µmol，54.33 µL) 及 HATU (23.72 mg，62.39 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈綠色固體之 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (11.50 mg，12.47 µmol，23.99% 產率)。LCMS (ESI+): 868.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.33-3.23 (m, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.28 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 12

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30 mg，55.50 µmol), 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (22.19 mg，55.50 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (43.03 mg，332.97 µmol，58.00 µL) 及 HATU (25.32 mg，66.59 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈綠色固體之 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (8.0 mg，8.73 µmol，15.74% 產率)。LCMS (ESI+): 886.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.99 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 2H), 6.01 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 9H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 6H), 1.28 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 13

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (28.06 mg，51.90 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (21.86 mg，57.09 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (40.25 mg，311.40 µmol，54.24 µL) 及 HATU (23.68 mg，62.28 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (2.90 mg，3.25 µmol，6.25% 產率)。LCMS (ESI+): 869.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.26 (d, J= 1.20 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 8H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.97-2.71 (m, 3H), 2.68-2.60 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 4H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.28 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 14

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30.00 mg，55.50 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸 (20.36 mg，55.50 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (43.03 mg，332.97 µmol，58.00 µL) 及 HATU (25.32 mg，66.59 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (8.60 mg，9.89 µmol，17.83% 產率)。LCMS (ESI+): 853.0 [M + H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 5H), 7.03 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 3.83-3.60 (m, 7H), 3.33-3.20 (m, 6H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.24 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 15

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺 (30.0 mg，55.50 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (21.36 mg，55.50 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (43.03 mg，332.97 µmol，58.00 µL) 及 HATU (25.32 mg，66.59 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 (9.50 mg，10.89 µmol，19.63% 產率)。LCMS (ESI+): 871.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 3.87-3.60 (m, 9H), 3.33-3.25 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 3H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.73 (s, 4H), 1.28 (d, J= 6.80 Hz, 6H).

實例 18-61

合成具有嘧啶基哌嗪間隔單元之 N- 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基降解劑的一般流程：

中間體之合成： 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(2- 哌嗪 -1- 基嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.0 g，2.11 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 及水 (2.0 mL) 的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (910 mg，2.33 mmol)、無水磷酸三鉀(1.4g, 6.60 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (85 mg，108.03 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，1.41 mmol，66.56% 產率)。LCMS (ESI+): 656.8 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，1.52 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (3.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加含 4M 氯化氫之 1,4-二㗁烷 (560.00 mg，15.36 mmol，0.70 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 5 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (910 mg，1.47 mmol，96.24% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 557.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.10 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.05 (t, J= 5.20 Hz, 4H), 3.19(s, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.03 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 18

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.01 mmol) 之 DMF (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (390 mg，1.02 mmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL)，然後於相同溫度添加 HATU (470 mg，1.24 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗製化合物藉由製備型-HPLC純化 (移動相：含10 mM NH ₄OAc 之 H ₂O\ACN：H ₂O (90：10))，並將餾分凍乾，以提供呈綠色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (349.84 mg，383.02 µmol，37.86% 產率)。LCMS (ESI+): 884.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 10.40 Hz, 2H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 19

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸 (169.39 mg，246.04 µmol，三-TFA鹽) 溶於 DMF (1.5 mL) 並添加 DIPEA (212.00 mg，1.64 mmol，285.71 uL)，然後添加 HATU (74.84 mg，196.84 µmol)。將混合物於室溫攪拌10 分鐘，並添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (110 mg，164.03 µmol，三氟乙酸鹽)。混合物於室溫攪拌隔夜。藉由逆相層析在 100 g C18 管柱上 (含 5%-100% 乙腈之水，具有 0.1% TFA 作為改質劑) 純化混合物。將產物餾分以飽和碳酸氫鈉中和並以 EtOAc 萃取，然後於矽膠上進行快速管柱層析 (含 0-15% MeOH 之 DCM)，獲得呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (65.5 mg，70.31 µmol，42.87% 產率)。LCMS (ESI+): 885.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.19 (m, 1H), 6.86 – 6.71 (m, 2H), 6.70 – 6.54 (m, 2H), 5.38 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J= 11.6, 7.1, 4.7 Hz, 1H), 3.97 – 3.76 (m, 4H), 3.76 – 3.67 (m, 2H), 3.67 – 3.53 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.04 – 2.87 (m, 4H), 2.82 – 2.66 (m, 4H), 2.65 – 2.54 (m, 4H), 2.11 (dq, J= 12.5, 4.3, 3.9 Hz, 1H), 1.84 (qd, J= 11.9, 4.7 Hz, 1H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 21

5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸 (82.39 mg，178.94 µmol，三氟乙酸鹽) 溶於 DMF (1.5 mL) 並添加 DIPEA (154.18 mg，1.19 mmol，207.78 uL)，然後 HATU (54.43 mg，143.15 µmol)。將混合物於室溫攪拌10 分鐘，並添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80 mg，119.29 µmol，三氟乙酸鹽)。混合物於室溫攪拌隔夜。藉由逆相層析在 100 g C18 管柱上 (含 5%-100% 乙腈之水，具有 0.1% TFA 作為改質劑) 純化混合物。產物餾分以飽和碳酸氫鈉中和並以 EtOAc 萃取，然後於矽膠上進行快速管柱層析 (含 0-15% MeOH 之 DCM)，獲得呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (65 mg，69.78 µmol，58.49% 產率)。LCMS (ESI+): 885.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.71 – 8.63 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J= 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J= 12.2, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 3.89 – 3.84 (m, 2H), 3.82 – 3.78 (m, 2H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.60 – 3.56 (m, 2H), 3.10 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.98 – 2.94 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70 – 2.63 (m, 1H), 2.61 – 2.52 (m, 2H), 2.29 – 2.04 (m, 3H), 1.89 (tt, J= 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.83 – 1.66 (m, 4H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 22

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )- 甲基 - 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (105.12 mg，178.94 µmol，雙-TFA鹽) 溶於 DMF (1.5 mL) 並添加 DIPEA (154.18 mg，1.19 mmol，207.78 uL)，然後添加 HATU (54.43 mg，143.15 µmol)。將混合物於室溫攪拌 10 分鐘，並添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80 mg，119.29 µmol，三氟乙酸鹽)。混合物於室溫攪拌隔夜。藉由逆相層析在 100 g C18 管柱上 (含 5%-100% 乙腈之水，具有 0.1% TFA 作為改質劑) 純化混合物。產物餾分以飽和碳酸氫鈉中和並以 EtOAc 萃取，然後矽膠上進行快速管柱層析 (含 0-15% MeOH 之 DCM)，以獲得呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (58.4 mg，61.78 µmol，51.79% 產率)。LCMS (ESI+): 898.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.83 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.86 (m, 2H), 3.85 – 3.81 (m, 2H), 3.73 – 3.68 (m, 2H), 3.63 – 3.59 (m, 2H), 3.12 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 3.04 – 2.93 (m, 1H), 2.84 (ddd, J= 17.8, 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 2H), 1.91 – 1.82 (m, 1H), 1.80 – 1.57 (m, 4H), 1.30 – 1.18 (m, 3H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 24

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由程序 B製備目標化合物，藉由以 2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸 (70.04 mg，179.67 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，179.67 µmol) 及 1.5 之 DIPEA 及 1.5 eq 之 COMU 修改醯胺偶合。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA)。產物溶析約 40%。將產物在飽和碳酸氫鹽溶液之EtOAc中游離鹼化。然後將材料藉由MeOH 及 DCM (0-30% MeOH) 純化，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (63.5 mg，71.5 µmol，39% 產率)。LCMS (ESI+): 870.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.92 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 1H), 7.25 – 7.14 (m, 5H), 3.85 – 3.79 (m, 2H), 3.77 – 3.73 (m, 2H), 3.70 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 3.68 – 3.63 (m, 3H), 3.55 – 3.51 (m, 2H), 3.20 – 3.16 (m, 2H), 3.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.93 – 2.88 (m, 2H), 2.68 – 2.59 (m, 5H), 2.11 – 2.07 (m, 2H), 1.79 – 1.51 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 25

5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，539.00 µmol)、2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (186.17 mg，539.00 µmol)、N,N-二異丙基乙胺 (278.65 mg，2.16 mmol，375.54 µL) 及 HATU (204.94 mg，539.00 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (150 mg，167.60 µmol，31.10% 產率)。LCMS (ESI+): 884.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.26 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 26

5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，89.83 µmol)、2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (31.03 mg，89.83 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (46.44 mg，359.33 µmol，62.59 µL) 及 HATU (34.16 mg，89.83 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (15 mg，15.50 µmol，17.25% 產率)。LCMS (ESI+): 884.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J= 7.60, 13.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.76 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 27

3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，33.72 µmol)、2-[4-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸 (15 mg，35.64 µmol)、HATU (16 mg，42.08 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (371.00 mg，2.87 mmol，0.50 mL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (4.75 mg，5.12 µmol，15.19% 產率)。LCMS (ESI+): 923.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.04 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.32-2.52 (m, 3H), 2.05-2.26 (m, 4H), 1.68-1.84 (m, 4H), 0.95 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 28

3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，33.72 µmol，氫氯酸鹽)、2-[4-[[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-1-哌啶基]乙酸 (18 mg，35.06 µmol，三氟乙酸鹽)、 N,N-二異丙基乙胺 (371.00 mg，2.87 mmol，0.50 mL) 及 HATU (16 mg，42.08 µmol) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]胺基]-1-甲基-吲唑 (7.90 mg，8.35 µmol，24.76% 產率)。LCMS (ESI+): 938.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.25 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.45 (d, J= 10.00 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.03 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

實例 29

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，33.72 µmol，氫氯酸鹽)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (14 mg，35.01 µmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (371.00 mg，2.87 mmol，0.50 mL) 及 HATU (16 mg，42.08 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (7.15 mg，7.91 µmol，23.46% 產率)。LCMS (ESI+): 902.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 5.38-5.41 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.11 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 10.40 Hz, 2H), 2.61-2.76 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.2Hz, 3H).

實例 30

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，33.72 µmol，氫氯酸鹽)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (15 mg，35.90 µmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (371.00 mg，2.87 mmol，0.50 mL) 及 HATU (15.39 mg，40.47 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈綠色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (10.37 mg，10.47 µmol，31.05% 產率)。LCMS (ESI+): 920.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.94 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56-8.60 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.82 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 4H), 3.51-3.72 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.50-2.78 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 31

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80 mg，143.73 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙酸 (49.64 mg，143.73 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (74.31 mg，574.93 µmol，100.14 µL) 及 HATU (54.65 mg，143.73 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25.49 mg，27.54 µmol，19.16% 產率)。LCMS (ESI+): 884.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 0.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 1.20, 12.40 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.37 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.35-3.53 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.30-2.61 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 1H).

實例 32

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，161.70 µmol)、2-[4-[4-[(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (55.85 mg，161.70 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (83.59 mg，646.80 µmol，112.66 µL) 及 HATU (61.48 mg，161.70 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (34.5 mg，38.32 µmol，23.70% 產率)。LCMS (ESI+): 882.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.10 (d, J= 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 33

1-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧 - 苯并咪唑

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，161.70 µmol)、2-[4-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸 (64.75 mg，161.70 µmol)、HATU (61.48 mg，161.70 µmol) 及 DIPEA (83.59 mg，646.80 µmol，112.66 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑 (32 mg，32.03 µmol，19.81% 產率)。LCMS (ESI+): 937.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 5.31-5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.4(s, 3H), 3.13 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 34

3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.1 g，168.62 µmol，氫氯酸鹽)、2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸 (64.99 mg，154.05 µmol，氫氯酸鹽)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (87.17 mg，674.48 µmol，117.48 µL) 及 HATU (64.11 mg，168.62 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (55 mg，58.60 µmol，34.75% 產率)。LCMS (ESI+): 923.7 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 9.60 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45-2.65(m, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 1.71-1.91 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 35 及 36

實例 35 ：

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 環己基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

實例 36 ：

步驟 1：在含 4-苯基環己酮 (10 g，2.87 mmol) 之乙腈 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -5 ℃ 批次添加四氟硼酸硝鎓 (10.67 g，80.35 mmol)。反應混合物於 0 ℃ 攪拌 3 小時。完成後，反應混合物以冷水 (100 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠) 使用含 25-30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈綠色固體之 4-(4-硝基苯基)環己酮 (3.8 g，17.33 mmol，30.20% 產率)。所欲之產物藉由 ¹H NMR確認。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.22 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H).

步驟 2：在含of 2-二乙氧基磷醯基乙酸三級丁酯 (1.15 g，4.56 mmol，1.08 mL) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氫化鈉 (60% 於礦物油中，0.35 g，14.58 mmol)。將反應混合物於 0 ℃ 攪拌 15 分鐘。於此，於 0 ℃ 逐滴添加含 4-(4-硝基苯基)環己酮 (1 g，4.56 mmol) 之 DMF (15 mL)溶液，並在相同溫度持續反應 2 小時。完成後，將反應混合物於 0 ℃以1.5 NHCl 溶液 (30 mL) 終止反應並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(60-120 矽膠) 藉由使用含 15-20% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化所欲之粗製物，以提供呈黃色液體之2-[4-(4-硝基苯基)亞環己基]乙酸三級丁酯 (0.9 g，1.79 mmol，39.22% 產率)。LCMS (ESI+): 260.1 [M-56-H] ⁺.

步驟 3：在含2-[4-(4-硝基苯基)亞環己基]乙酸三級丁酯 (0.9 g，2.84 mmol) 之甲醇 (10 mL) 及乙酸乙酯 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，充填 20% Pd(OH) ₂(597.35 mg，4.25 mmol)，並於室溫經歷氫化 (1 atm) 16 小時。完成後，反應混合物以氮氣掃氣並通過矽藻土墊過濾移除催化劑。濾液在減壓下濃縮，以提供粗製物，將其藉由管柱層析法 (60-120 矽膠) 藉由使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液而純化，以提供呈淡黃色液體之 2-[4-(4-胺基苯基)環己基]乙酸三級丁酯 (0.41 g，1.01 mmol，35.67% 產率)。LCMS (ESI+): 234.0 [M -56 + H] ⁺

步驟4：將含 2-[4-(4-胺基苯基)環己基]乙酸三級丁酯 (0.35 g，1.21 mmol) 之 DMF (15 mL) 溶液置於密封試管中，並於室溫添加 NaHCO ₃(304.78 mg，3.63 mmol，141.10 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (464.42 mg，2.42 mmol)。將反應混合物於於 70 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以水(30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層以冷水 (3 x 30 mL) 洗滌 _，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠) 藉由使用含 55-60% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈綠色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙酸三級丁酯 (0.3 g，645.23 µmol，53.35% 產率)。LCMS (ESI+): 401.3 [M + H] ⁺.

步驟 5：在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙酸三級丁酯 (0.17 g，424.46 µmol) 之 DCM (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加氯化氫溶液 (4 M 於 1,4-二㗁烷中，1.60 g，43.88 mmol，2 mL)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。完成後，將反應混合物在減壓下完全濃縮，以提供呈淺棕色固體之粗製物 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙酸 (0.14 g，232.68 µmol，54.82% 產率)。LCMS (ESI+): 345.0 [M + H] ⁺.

步驟 6：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙酸 (63.58 mg，166.93 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (98.07 mg，758.79 µmol，132.17 µL)、HATU (57.70 mg，151.76 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.09 g，151.76 µmol) 進行醯胺偶合，提供粗製物。藉由製備型-HPLC (10 mM 乙酸銨：乙腈) 純化粗製化合物，並將餾分凍乾以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (10.67 mg，11.82 µmol，7.79% 產率) 及呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (7.32 mg，8.20 µmol，5.40% 產率)。

異構物 1之資料：LCMS (ESI+): 883.7 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.62 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.12 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.61-2.61 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.03-1.14 (m, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

異構物 2之資料：LCMS (ESI+): 883.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.55-2.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 3H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.06-1.13 (m, 1H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

註：環己基部分周圍的相對構型被任意指定以區分兩種非鏡像異構物並生成不同的登記號碼。

實例 37

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80 mg，134.90 µmol)、DIPEA (87.17 mg，674.48 µmol，117.48 µL), 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸 (57.70 mg，148.39 µmol) 及 HATU (61.55 mg，161.88 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (22.63 mg，23.04 µmol，17.08% 產率)。LCMS (ESI+): 891.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.81-2.55 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.42-2.12 (m, 3H), 2.03 (t, J= 12.80 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 38

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，372.80 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (161.67 mg，406.36 µmol)、HATU (142.34 mg，374.35 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (240.90 mg，1.86 mmol，324.66 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (116 mg，122.06 µmol，32.74% 產率)。LCMS (ESI+): 900.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.88-3.43 (m, 8H), 3.12 (q, J= 6.80 Hz, 3H), 2.74-2.67 (m, 6H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 39

5-[2-[4-[2-[4-[2-( 二氟甲基 )-4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，179.67 µmol)、2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (71.04 mg，179.67 µmol)、HATU (68.31 mg，179.67 µmol) 及 DIPEA (92.88 mg，718.67 µmol，125.18 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，29.28 µmol，16.30% 產率)。LCMS (ESI+): 934.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, J= 4.80 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.00-7.17 (m, 2H), 6.84 (d, J= 7.20 Hz, 2H), 6.10 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.67 (m, 4H), 3.12 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.57(m, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 40

5-[2-[4-[2-[4-[2- 氰基 -4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (56.26 mg，138.27 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (108.97 mg，843.10 µmol，146.85 µL)、COMU (72.21 mg，168.62 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.1 g，168.62 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈藍色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30.92 mg，33.76 µmol，20.02% 產率)。LCMS (ESI+): 907.2 [M - H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.37 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.50-3.69 (m, 6H), 3.31-3.02(m, 3H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.50-2.61(m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.07-2.34 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 3H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 41

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 4-溴-3,5-二氟-酚 (2.5 g，11.96 mmol) 之 THF (20 mL) 甲醇 (5 mL) 及水 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.55 g，17.94 mmol) 並以 N ₂脫氣 20 分鐘。將 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (0.98 g，1.20 mmol)、碳酸鈉 (3.80 g，35.89 mmol，1.50 mL) 添加至反應混合物，並於 100 ℃ 加熱 12 小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 20 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以產生呈灰白色固體之 4-(2,6-二氟-4-羥基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3.0 g，8.09 mmol，67.67% 產率)。LCMS (ESI-): 310.1 [M-H] ^-.

步驟 2：在含4-(2,6-二氟-4-羥基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (3.0 g，9.64 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (60 mL) 溶液中，以 N ₂脫氣 15 分鐘。將 Pd(OH) ₂(3.00 g，21.36 mmol) 添加至反應混合物並在 H ₂氣球壓力 (1 atm)下於室溫攪拌 36 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體之 4-(2,6-二氟-4-羥基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3.0 g，8.90 mmol，92.40% 產率)。LCMS (ESI-): 312.1 [M-H] ^-.

步驟 3：在含 4-(2,6-二氟-4-羥基-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3 g，9.57 mmol) 之乙腈 (40 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (3.68 g，19.15 mmol)、碳酸銫 (7.80 g，23.94 mmol) 及溴化四丁銨 (3.12 g，9.68 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 48 小時。反應混合物以水(20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 30 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以產生呈灰白色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.2 g，4.41 mmol，46.02% 產率)。LCMS (ESI+): 422.9 [M+H] ⁺.

步驟4：在含 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.2 g，5.18 mmol) 之二氯甲烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加氯化氫溶液 (4 M 於 1,4-二㗁烷中，8.00 g，219.42 mmol，10 mL) 並將反應混合物於室溫攪拌12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈灰白色固體之 3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (1.5 g，4.07 mmol，78.61% 產率)。LCMS (ESI+): 325.1 [M+H] ⁺.

步驟 5：在含 3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (1.5 g，4.63 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 溶液中，在氮氣環境下添加三乙胺 (1.87 g，18.50 mmol，2.58 mL) 及 2-溴乙酸三級丁酯 (1.08 g，5.55 mmol，813.95 µL)，並於室溫攪拌反應混合物 14 小時。完成後，將冰水添加至反應混合物，並通過布氏 (Buchner) 漏斗過濾固體。將固體在減壓下乾燥，獲得 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.4 g，3.10 mmol，67.00% 產率)，其無需純化而用於下一步驟。LCMS (ESI+): 439.3 [M+H] ⁺.

步驟 6：在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.4 g，3.19 mmol) 之二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，於 0 ℃添加含 4 NHCl 之二㗁烷 (3.19 mmol) 並於室溫攪拌4 小時。在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈白色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (1.4 g，2.73 mmol，85.41% 產率)。LCMS (ESI+): 383.1 [M+H] ⁺.

步驟 7：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，179.67 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (68.70 mg，179.67 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (92.88 mg，718.67 µmol，125.18 µL) 及 COMU (76.95 mg，179.67 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (28 mg，27.48 µmol，15.30% 產率)。LCMS (ESI+): 921.1 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 5.29 (dd, J= 5.60, 10.80 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.09-3.20 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 2H), 1.92 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 42

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

最初，將 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (60 mg，125.68 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (1 mL) 並添加 DIPEA (52.30 mg，404.69 µmol，70.49 uL)，然後添加 HATU (53.86 mg，141.64 µmol)。5 分鐘後添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (60 mg，101.17 µmol，氫氯酸鹽) 及 DIPEA (52.30 mg，404.69 µmol，70.49 uL) 之 DMF (1 mL) 溶液。將反應攪拌隔夜，然後添加 5 滴飽和碳酸氫溶液及 5 滴水並持續攪拌以裂解脲鎓加成物。藉由 RP isco 0-75% ACN/水 w TFA 直接純化，以獲得凍乾後呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，46.75 µmol，46.21% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 902.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.93 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 33.1 Hz, 3H), 4.91 – 3.86 (m, 9H), 3.77 (dd, J= 24.4, 5.9 Hz, 4H), 3.56 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 3.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.70 – 2.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 – 2.46 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 – 1.73 (m, 4H), 1.51 (s, 2H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 2H).

實例 43

1-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧 - 苯并咪唑

步驟 1：在含 2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (192.97 mg，968.27 µmol) 及 5-溴-1-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(500 mg，968.27 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (7 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 Cs ₂CO ₃(946.44 mg，2.90 mmol)。將反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加 X-Phos (92.32 mg，193.65 µmol) 及 Pd ₂dba ₃(88.67 mg，96.83 µmol)。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 16 小時。反應完成後，以水(50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製物。藉由矽膠管柱層析法藉由使用50% 石油醚/乙酸乙酯作為溶析液系統純化粗製物，以提供呈黏性液體之 2-[1-[1-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，771.94 µmol，79.72% 產率)。LCMS (ESI+): 635.3 [M+H] ⁺.

步驟 2：在含 2-[1-[1-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (200 mg，315.08 µmol) 之 1,4 二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 25 ℃ 添加碳載氫氧化鈀，20 wt. (132.74 mg，945.24 µmol)。於 25 ℃ 在 H ₂氣球壓力下將反應混合物攪拌16 小時。反應完成後，通過矽藻土床過濾並以1,4-二㗁烷 (50 mL) 及二氯甲烷 (50 mL) 洗滌。濃縮濾液以產生粗製物。將粗製物以二乙醚 (20 mL) 洗滌，以提供呈白色固體之 2-[1-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (110 mg，219.26 µmol，69.59% 產率)。LCMS (ESI+): 457.3 [M+H] ⁺.

步驟 3：在含 2-[1-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (110 mg，240.95 µmol) 之二氯甲烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TFA (82.42 mg，722.84 µmol，55.69 µL)。將反應混合物於 25 ℃ 攪拌 2 小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以產生粗製物。將粗製物以二乙醚 (20 mL) 洗滌以產生呈灰白色固體之 2-[1-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸 (110 mg，221.75 µmol，92.03% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 401.0 [M+H] ⁺.

步驟4：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[1-[1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸 (120 mg，233.26 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (156.43 mg，233.26 µmol)、HATU (133.04 mg，349.89 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (90.44 mg，699.78 µmol，121.89 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡粉紅色固體之 1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑 (50 mg，47.01 µmol，20.15% 產率)。LCMS (ESI+): 939.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 5.44-5.39 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 8H), 3.63-3.39 (m, 8H), 3.12 (q, J= 6.80 Hz, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.66 (s, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 44

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 1 H-嘧啶-2,4-二酮 (4.0 g，35.69 mmol) 之四氫呋喃 (40 mL) 溶液中，添加 DMAP (435.98 mg，3.57 mmol)、三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯 (19.47 g，89.22 mmol，20.47 mL) 並於回流加熱 2 小時。在形成雙-Boc 中間體後，冷卻反應混合物置 40 ℃，添加矽膠 (2.0 g，35.69 mmol)、甲醇 (10 mL) 至反應混合物並於回流加熱 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製物，將其藉由乙酸乙酯及石油醚結晶，以提供呈灰白色固體之 2,4-二側氧-1H-嘧啶-3-甲酸三級丁酯 (3.8 g，15.22 mmol，42.65% 產率)。LCMS (ESI): 211.2 [M-H] ⁺.

步驟 2：在含 1-溴-2-氟-4-硝基-苯 (5.0 g，22.73 mmol) 之 1,4 二㗁烷 (40 mL) 溶液中，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (7.03 g，22.73 mmol) 並以 N ₂脫氣 20 分鐘。添加無水磷酸三鉀 (12.06 g，56.82 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (1.86 g，2.27 mmol) 至反應混合物並於 100 ℃ 加熱 4 小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 15 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以產生呈灰白色固體之 4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (5.7 g，16.59 mmol，72.98% 產率)。LCMS (ESI): 321.2 [M-H] ⁺.

步驟 3：將含 4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸酯 (5.7 g，17.68 mmol) 之乙酸乙三級丁酯 (150 mL) 溶液以 N ₂脫氣 15 分鐘。添加 10% 碳載鈀 (2.0 g，17.68 mmol) 至反應混合物並於 H ₂氣球壓力下攪拌 14 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體之 4-(4-胺基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4.6 g，13.60 mmol，76.88% 產率)。LCMS (ESI+): 239.5 [M+H-56] ⁺.

步驟4：在含亞硝酸三級丁酯 (2.10 g，20.38 mmol，2.42 mL)、二溴化銅 (4.55 g，20.38 mmol，966.59 µL) 之乙腈 (10 mL) 的冷卻溶液中，於 0 ℃ 添加含4-(4-胺基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4.0 g，13.59 mmol) 之乙腈 (20 mL) 溶液，並使反應混合物於室溫攪拌 2 小時。完成後，反應混合物以水(20 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (100 mL) 萃取。有機層以 NaHCO ₃溶液 (40 mL)、鹽水 (40 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 10 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈淡棕色黏性固體之 4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.7 g，3.08 mmol，22.70% 產率)。LCMS (ESI+): 302.0 [M+H-56] ⁺.

步驟 5：在含 4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.7 g，4.75 mmol) 之 THF (20 mL) 的冷卻溶液中，於 -78 ℃ 添加 n-BuLi (1.6 M 於己烷中，7.12 mmol) 並在相同溫度攪拌 30 分鐘。於 -78 ℃添加硼酸三甲酯 (739.66 mg，7.12 mmol，808.37 µL) 至反應混合物，並攪拌 1 小時。將反應混合物溫熱至室溫並持續 2 小時。將反應混合物以 NH ₄Cl 溶液 (40 mL) 終止反應，以乙酸乙酯 (120 mL) 萃取。有機層以水 (50 mL)、鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物 [4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]硼酸 (1.4 g，2.25 mmol，47.47% 產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS (ESI+): 268.0 [M+H-56] ⁺.

步驟 6：在含 [4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]硼酸 (1.4 g，4.33 mmol)、2,4-二側氧-1H-嘧啶-3-甲酸三級丁酯 (919.29 mg，4.33 mmol) 之乙酸乙酯 (25 mL) 混合物中，添加三乙胺 (1.32 g，13.00 mmol，1.81 mL)、二乙酸銅 (157.37 mg，866.43 µmol) 並以氧氣掃氣。將反應混合物在氧氣球下攪拌 26 小時。反應混合物以乙酸乙酯(80 mL) 稀釋，以水 (30 mL)、NH ₄Cl 溶液 (30 mL) 及 NH ₄OH 溶液 (30 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗製物。將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 30 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈淡棕色黏性固體之 3-[4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二側氧-嘧啶-1-甲酸三級丁酯 (1.06 g，1.71 mmol，39.49% 產率)。LCMS (ESI+): 334.1 [M+H-56] ⁺.

步驟 7：在含 3-[4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二側氧-嘧啶-1-甲酸三級丁酯 (1.1 g，2.25 mmol) 之乙醇 (20 mL) 溶液中，添加 10% 碳載鈀 (400 mg，2.25 mmol) 並在H ₂氣球壓力下攪拌 16 小時。反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，獲得呈淡棕色黏性固體之 3-[4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二側氧-六氫嘧啶-1-甲酸三級丁酯 (850 mg，1.47 mmol，65.41% 產率)。LCMS (ESI+): 336.1 [M+H-56] ⁺.

步驟 8：在含 3-[4-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二側氧-六氫嘧啶-1-甲酸三級丁酯 (850.00 mg，1.73 mmol) 之二氯甲烷 (6 mL) 冷卻溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (2.22 g，19.47 mmol，1.5 mL) 並於室溫攪拌4 小時。在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈棕色黏性固體之 1-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (760 mg，1.69 mmol，97.59% 產率)。LCMS (ESI+): 292.1 [M+H] ⁺.

步驟 9：在含 1-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (755.23 mg，2.59 mmol)、三乙胺 (1.05 g，10.37 mmol，1.45 mL) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中，添加 2-溴乙酸三級丁酯 (505.66 mg，2.59 mmol，380.20 µL) 並於室溫攪拌 14 小時。反應混合物以水(30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (50 mL) 萃取。有機層以鹽水溶液 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得呈淺棕色固體之 2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (620 mg，1.36 mmol，52.50% 產率)。LCMS (ESI+): 406.3 [M+H] ⁺.

步驟 10：在含 2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(650 mg，1.60 mmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，於 0 ℃添加含 4 M HCl 之 1,4-二㗁烷 (1.60 mmol，4 mL) 並於室溫攪拌 6 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製物，將其以石油醚研製以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (550 mg，1.57 mmol，97.79% 產率)。LCMS (ESI+): 350.1 [M+H] ⁺.

步驟 11：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，161.70 µmol)、2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (56.49 mg，161.70 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (83.59 mg，646.80 µmol，112.66 µL) 及 COMU (69.25 mg，161.70 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (26 mg，27.72 µmol，17.14% 產率)。LCMS (ESI+): 888.0 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.63-1.85 (m, 3H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 45

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將含 1,2,3-三氟-5-硝基-苯 (517.06 mg，2.92 mmol) 及乙基 2-(4-哌啶基)乙酸酯 (0.5 g，2.92 mmol) 之乙腈 (8.0 mL) 混合物於 80 ℃ 加熱 12 小時。將反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將所產生之粗製殘餘物溶於乙酸乙酯 (50 mL)，以水(2 x 50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用含10% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈灰白色固體之 2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯 (620 mg，1.88 mmol，64.37% 產率)。LCMS (ESI+): 328.9 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯 (620 mg，1.89 mmol) 之四氫呋喃 (3.0 mL)/水 (3.0 mL)/甲醇 (3.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加氫氧化鋰單水合物 (237.74 mg，5.67 mmol，157.44 µL)。將反應混合物於室溫攪拌4 小時。使用1.5 N HCl 水溶液酸化反應混合物至 pH ~3，過濾產生之固體並乾燥，以提供呈黃色固體之 2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸 (530 mg，1.76 mmol，93.29% 產率)。LCMS (ESI+): 300.9 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸 (480 mg，1.60 mmol) 之甲苯 (3 mL)/三級丁醇 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加二碳酸二三級丁酯 (201.25 mg，922.14 µmol，211.62 µL)，然後添加 4-(二甲基胺基)吡啶 (195.30 mg，1.60 mmol)。於 110 ℃ 加熱反應混合物 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，以碳酸氫鈉水溶液終止反應並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以1.5 N HCl 水溶液 (2 x 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用含 5% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈黃色固體之 2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (275 mg，748.22 µmol，46.80% 產率)。LCMS (ESI+): 357.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (800 mg，2.24 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳載氫氧化鈀 (300 mg，2.14 mmol)。在氫壓力 (1 atm) 下於室溫攪拌反應混合物 12 小時。將反應通過矽藻土床過濾，以乙酸乙酯(10 mL) 洗滌並將所產生之濾液在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色半固體之 2-[1-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (750 mg，1.61 mmol，71.57% 產率)。LCMS (ESI+): 327.1 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 2-[1-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (750 mg，2.30 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1.32 g，6.89 mmol) 然後添加碳酸氫鈉 (579.12 mg，6.89 mmol，268.11 uL)。將反應混合物於 80 ℃ 加熱 48 小時。冷卻反應混合物至室溫，添加至水 (30 ml) 中並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法使用含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色半固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (280 mg，562.01 µmol，24.46% 產率)。LCMS (ESI+): 438.2 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (280 mg，640.03 µmol) 之二氯甲烷 (5.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加含氯化氫溶液 4 M 之1,4-二㗁烷 (640.03 µmol，10 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物，所產生之殘餘物以二乙醚 (2 x 5 mL) 研製並乾燥，以提供呈棕色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (250 mg，460.77 µmol，71.99% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 382.2 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，505.86 µmol，氫氯酸鹽)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (192.92 mg，461.72 µmol，氫氯酸鹽)、 N,N-二異丙基乙胺 (326.90 mg，2.53 mmol，440.56 µL) 及 COMU (259.97 mg，607.03 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (95.7 mg，101.97 µmol，20.16% 產率)。LCMS (ESI+): 920.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.80 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.32 (d, J= 12.40 Hz, 2H), 6.23 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 4.32-3.86 (m, 1H), 3.81-3.09 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 3.15 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 4H), 1.90-1.85 (m, 3H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 46

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，161.70 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (61.67 mg，161.70 µmol)、DIPEA (83.59 mg，646.80 µmol，112.66 µL) 及 COMU (69.25 mg，161.70 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，21.39 µmol，13.23% 產率)。LCMS (ESI+): 920.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.82 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.14 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.09-6.35 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.06 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 10.40 Hz, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.52-2.60 (m, 1H), 1.85-2.10 (m, 6H), 1.60 (d, J= 10.40 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 47

3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (223.33 mg，376.57 µmol)、2-[1-[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸 (200 mg，401.24 µmol，三氟乙酸鹽)、 N,N-二異丙基乙胺及 HATU (228.85 mg，601.86 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (73 mg，65.69 µmol，16.37% 產率)。LCMS (ESI+): 909.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J= 51.20 Hz, 1H), 7.22-6.96 (m, 2H), 4.30-3.76 (m, 15H), 3.63 (m, 4H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.90-1.49 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 48

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-吡咯啶-3-基乙酸三級丁酯 (368.92 mg，1.99 mmol) 及 1,2-二氟-4-硝基-苯 (288.00 mg，1.81 mmol，200 uL) 攜入 CH ₃CN (5.51 mL) 中並添加 TEA (238.14 mg，2.35 mmol，328.01 uL)，然後加熱至 90℃ 隔夜。冷卻後，濃縮反應並藉由正相層析法純化 (0-60% EA/hx) 以獲得呈黃色固體之 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)吡咯啶-3-基]乙酸三級丁酯 (430 mg，1.26 mmol，69.57% 產率)。LCMS (ES+) = 325.3 [M+H] ⁺

將 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)吡咯啶-3-基]乙酸三級丁酯 (420 mg，1.29 mmol) 攜入乙醇 (10.22 mL)/水 (2.56 mL) 中並添加鐵粉 (289.26 mg，5.18 mmol，36.80 uL) 及氯化銨 (207.80 mg，3.88 mmol，135.82 uL)。將小瓶密封並加熱至80 ℃ 隔夜。冷卻反應並以EtOH 稀釋，然後通過矽藻土過濾。濃縮濾液，並分配於EtOAc 與飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，然後藉由快速層析純化 (0-100% EtOAC/Hx)，獲得呈黃色固體之 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)吡咯啶-3-基]乙酸三級丁酯 (385 mg，1.18 mmol，90.90% 產率)。LCMS (ES+): 295.3 [M+H] ⁺

將 3-溴哌啶-2,6-二酮 (502.26 mg，2.62 mmol) 及 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)吡咯啶-3-基]乙酸三級丁酯 (385 mg，1.31 mmol) 攜入 DMF (6.42 mL) 並添加碳酸氫鈉 (252.71 mg，3.01 mmol，116.99 uL)，然後在密封小瓶中於75℃ 將反應加熱隔夜。冷卻反應至室溫，然後分配於 EtOAc 與水之間。有機層以 w/5% Aq LiCl溶液 (x2) 洗滌，之後經硫酸鈉乾燥並濃縮成油狀物。粗製物質藉由快速層析法純化 (0-15% MeOH/DCM) 以獲得呈淺褐色的/棕色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙酸三級丁酯 (180 mg，412.86 µmol，31.57% 產率)。LCMS (ES+): 406.5 [M+H] ⁺

將 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙酸三級丁酯 (178 mg，439.01 µmol) 攜入 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，0.5 mL)/DCM (2 mL) 並於室溫攪拌 6 小時。反應以甲苯 (3x) 濃縮，獲得呈黑色固體之粗製物 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙酸 (200 mg，410.03 µmol，93.40% 產率，三氟乙酸鹽)，其無需進一步純化即可進行。LCMS (ES+): 350.3 [M+H] ⁺

將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (84.23 mg，133.80 µmol，雙-HCl鹽) 及 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙酸 (62 mg，133.80 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (1.22 mL) 並添加 DIPEA (86.46 mg，669.00 µmol，116.52 uL)，然後冷卻反應至 0 ℃。在反應中一次性添加 3-[氯-(2-側氧㗁唑啶-3-基)磷醯基]㗁唑啶-2-酮(35.76 mg，140.49 µmol) 並將所產生之混合物逐漸溫熱至室溫隔夜。粗製物反應直接加載至RP isco (0-100% ACN/水 w TFA)上，以獲得凍乾後呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (10 mg，10.70 µmol，8.00% 產率)。LCMS (ES+): 445.2 [M/2+H] ⁺, 888.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.92 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J= 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 10.2, 8.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 15.9, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J= 11.9, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.81 – 3.72 (m, 4H), 3.57 – 3.50 (m, 4H), 3.14 – 3.00 (m, 3H), 2.84 – 2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 – 2.58 (m, 1H), 2.55 – 2.48 (m, 3H), 2.28 – 2.24 (m, 1H), 2.07 – 1.98 (m, 2H), 1.83 – 1.69 (m, 1H), 1.59 – 1.44 (m, 1H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 49

5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：含 1-氟-4-硝基-苯 (1.5 g，10.63 mmol，1.13 mL) 及 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.99 g，12.76 mmol，氫氯酸鹽) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液。混合物置於乾燥壓力管中，並添加 N, N-二異丙基乙胺 (6.83 g，52.82 mmol，9.2 mL) 並將反應混合物於 110 ℃ 加熱 16 小時。冷卻反應混合物至室溫並以水 (20 mL) 終止反應。使用布氏漏斗過濾所產生的沉澱物並將固體以石油醚 (20 mL) 洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之 6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.9 g，8.49 mmol，79.90% 產率)。LCMS (ESI+): 320.2 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (420 mg，1.32 mmol) 之二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (1.51 g，13.20 mmol，1.02 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 2 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，在所產生之粗製化合物中添加 NaHCO ₃水溶液 (15 mL) 並以二氯甲烷 (2 x 20 mL) 萃取。合併之有機物以鹽水(20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之 2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (320 mg，1.27 mmol，95.86% 產率)。粗製化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟。粗製化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟。LCMS (ESI+): 219.9 [M + H] ⁺.

步驟 3：將含 2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (330 mg，1.51 mmol)、乙醛酸 (558.97 mg，7.55 mmol，417.14 µL)、2-甲基吡啶硼烷複合物 (242.26 mg，2.27 mmol) 及乙酸 (453.38 mg，7.55 mmol，431.79 µL) 之甲醇 (8.0 mL) 混合物在氮氣下於室溫攪拌18 小時。完成後，將反應混合物添加至水 (20 mL) 中，過濾所產生之固體，以二乙醚 (10 mL) 洗滌並乾燥，以提供呈淡黃色固體之 2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸 (180 mg，609.57 µmol，40.37% 產率)。粗製化合物無需純化即可直接用於下一步驟。LCMS (ESI+): 278.1 [M + H] ⁺.

步驟4：在含3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (265 mg，395.16 µmol，三氟乙酸鹽) 及 2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸 (109.57 mg，395.17 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 混合物中於室溫在氮氣環境下添加 COMU (169.24 mg，395.16 µmol)，然後添加 N,N-二異丙基乙胺 (51.07 mg，395.16 µmol，68.83 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，將反應混合物添加至水 (5 mL) 中並以二氯甲烷 (2 x 10 mL) 萃取。合併之有機物以鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由快速矽膠層析 (50 g 二氧化矽；含 0-10% 甲醇之二氯甲烷) 純化，以提供呈淡黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (160 mg，141.82 µmol，35.89% 產率)。LCMS (ESI+): 816.3 [M + H] ⁺.

步驟 5：將含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.0 g，1.23 mmol) 及碳載氫氧化鈀，20 wt.% 50%水 (344.27 mg，2.45 mmol) 之 THF (50 mL)/甲醇 (50 mL) 混合物於室溫在氫壓力(1 atm) 下攪拌 12 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土床過濾，以甲醇 (150 mL) 洗滌，所產生之濾液在減壓下濃縮，獲得粗產物呈淡棕色半固體之 5-[2-[4-[2-[2-(4-胺基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.8 g，669.84 µmol，54.65% 產率)。LCMS (ESI+): 786.2 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 5-[2-[4-[2-[2-(4-胺基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.8 g，1.02 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 溶液中於室溫在氮氣下添加碳酸氫鈉 (427.61 mg，5.09 mmol) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (195.46 mg，1.02 mmol)。將所產生的溶液加熱至50 ℃ 維持 16 小時。完成後，所產生之溶液以水(10 ml) 稀釋，以二氯甲烷：甲醇 (9：1) (2 x 30 mL) 萃取。分離的有機層在減壓下濃縮。粗產物藉由質量導向製備型 HPLC純化 [移動相 A：含 0.1 % 乙酸銨之水，移動相 B：乙腈]，獲得呈棕色固體之 5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (18.49 mg，19.50 µmol，1.92% 產率)。LCMS (ESI+): 897.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.74 (s, 1H), 8.80 (bs, 3H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.60 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.29 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 8H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.08 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 50

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將含哌嗪-2-酮(2.0 g，19.98 mmol)、2-(4-溴苯基)乙酸三級丁酯 (4.87 g，17.98 mmol) 及碳酸鉀 (8.28 g，59.93 mmol，3.62 mL) 之 1,4-二㗁烷 (6 mL) 混合物以 N ₂脫氣 10 分鐘。將三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (1.83 g，2.00 mmol)、2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基 (952.30 mg，2.00 mmol) 添加至反應混合物並於 100 ℃ 加熱 14 小時。完成後，過濾反應混合物並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 4 % MeOH 之二氯甲烷溶析而純化，以提供呈淺棕色固體之 2-[4-(3-側氧哌嗪-1-基)苯基]乙酸三級丁酯 (1.1 g，3.26 mmol，16.31% 產率)。LCMS (ESI+): 291.1 [M+H] ⁺.

步驟 2 ：將含2-[4-(3-側氧哌嗪-1-基)苯基]乙酸三級丁酯 (1.1 g，3.79 mmol)、2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (1.58 g，3.79 mmol) 及碳酸銫 (3.70 g，11.37 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (20 mL) 混合物以氮氣脫氣 10 分鐘。將碘化亞铜 (I) (144.30 mg，757.69 µmol，25.68 µL)、 N, N'-二甲基乙烷-1,2-二胺 (66.79 mg，757.69 µmol，81.65 µL) 添加至反應混合物並於 100 ℃ 攪拌 14 小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以含 70 % 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化，以提供呈淺棕色固體之 2-[4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙酸三級丁酯 (800 mg，800.44 µmol，21.13% 產率)。LCMS (ESI+): 580.3 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：將含2-[4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙酸三級丁酯 (800 mg，1.38 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (12 mL) 溶液脫氣 10 分鐘，將碳載氫氧化鈀 (20 wt.% 50% 水，193.81 mg，1.38 mmol) 添加至反應混合物並在H ₂氣球壓力 (1 atm) 下攪拌 14 小時。反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上以乙酸乙酯溶析而純化，以提供呈棕色黏性固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙酸三級丁酯 (170 mg，359.94 µmol，26.08% 產率)。LCMS (ESI+): 402.2 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：在含2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙酸三級丁酯 (170 mg，423.46 µmol) 之二氯甲烷 (2 mL) 溶液中於 0 ℃ 添加含 4 M HCl 之 1,4-二㗁烷 (423.46 µmol，3 mL) 並於室溫攪拌 6 小時。在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製物，將其以石油醚研製以提供呈灰白色固體之 2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙酸 (150 mg，235.72 µmol，55.67% 產率)。LCMS (ESI+): 346.0 [M+H] ⁺.

步驟 5：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。經由HATU 介導之酸-胺偶合反應 (程序A) 製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，395.27 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙酸 (150.16 mg，434.79 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (204.34 mg，1.58 mmol，275.39 µL) 及 HATU (150.29 mg，395.27 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (44 mg，45.52 µmol，11.52% 產率)。LCMS (ESI+): 884.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.84 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 8H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.36-3.55 (m, 3H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35-2.55 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 51

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 (二異丙基胺基)鋰 (2 M, 9.72 mL) 之 THF (30 mL) 溶液中於 -78 ℃ 添加乙酸苯甲酯 (3.16 g，21.06 mmol，2.98 mL)。所產生之混合物於此溫度攪拌 15 分鐘。逐滴添加含3-側氧吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (3 g，16.20 mmol) 之 THF (9.6 mL) 溶液，並將反應溫熱至室溫，然後攪拌 1 小時。在反應混合物中添加氯化銨飽和水溶液及水。將混合物以乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濃縮粗製物混合物並藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 20-100% 乙酸乙酯之己烷)，以提供產物 3-(2-苯甲氧基-2-側氧-乙基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (2.24 g，6.34 mmol，39.17% 產率)。LCMS (ES+): 358.3 [M+Na] ⁺

在含3-(2-苯甲氧基-2-側氧-乙基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (2.24 g，6.68 mmol) 之 DCM (96 mL) 溶液中添加 TFA (64 mL)。將所產生之混合物於室溫攪拌 1 小時。濃縮反應，並藉由與甲苯共沸移除過量的溶劑，以獲得產物 2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸苯甲酯 (2.35 g，6.39 mmol，95.70% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ES+): 236.2 [M+H] ⁺

將 1,2-二氟-4-硝基-苯 (527.42 mg，3.32 mmol，366.26 uL) 及2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸苯甲酯 (0.78 g，3.32 mmol) 之 MeCN (10.5 mL) 混合三乙胺 (1.01 g，9.95 mmol，1.39 mL)。加熱混合物至80 ℃ 維持 6 小時。冷卻後，濃縮反應。粗製物質藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 15-60% 乙酸乙酯之己烷)，以提供產物 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸苯甲酯 (706 mg，1.79 mmol，54.04% 產率)。LCMS (ES+): 375.3 [M+H] ⁺

在含2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸苯甲酯 (1.05 g，2.80 mmol) 之水 (2.9 mL) 及 EtOH (11.6 mL) 溶液中添加鐵粉 (789.43 mg，14.14 mmol，100.44 uL) 及氯化銨 (312.07 mg，5.83 mmol，203.96 uL)。所產生之混合物於 50 ℃ 攪拌 4 小時。將粗製反應物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯洗滌。以無水硫酸鈉乾燥濾液並濃縮以提供產物 2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸苯甲酯 (919 mg，2.54 mmol，90.39% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ES+): 344.9 [M+H] ⁺

在含 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1.64 g，8.55 mmol) 及2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸苯甲酯 (1.84 g，5.34 mmol) 之 DMF (13 mL) 混合物中添加碳酸氫鈉 (1.35 g，16.03 mmol，623.39 uL)。加熱混合物至80 ℃ 隔夜。冷卻後，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。然後粗製物質藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：40-100% 乙酸乙酯的己烷溶液)得到產物苯甲基 2-[1-[4-[(2,6-二氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶- 3-基]乙酸酯 (2.2g，4.59mmol，85.88% 產率)。LCMS (ES+): 455.9 [M+H] ⁺

在含2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸苯甲酯 (2.2 g，4.83 mmol) 之乙醇 (18 mL) 溶液中添加 10% 碳載鈀，487 型，乾燥 (514.02 mg，4.83 mmol)。將管以氫氣掃氣 10 分鐘，之後反應於室溫於氫氣環境下攪拌 3 小時。然後粗製反應混合物通過矽藻土墊過濾，之後濃縮。然後粗製物質藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 0-50% 乙腈之水，具有 0.1% 三氟乙酸)，以提供凍乾後呈紫色固體產物之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (1.37 g，2.71 mmol，56.21% 產率)。LCMS (ES+): 366.2 [M+H] ⁺

在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (72.21 mg，197.63 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，179.67 µmol) 之 DMF (1.6 mL) 混合物於 0 ℃ 添加 COMU (115.42 mg，269.50 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (34.83 mg，269.50 µmol，46.94 uL)。所產生之混合物於 0 ℃ 攪拌 30 分鐘，然後溫熱至室溫並攪拌 2 小時。然後反應混合物藉由管柱層析法直接純化 (二氧化矽，梯度：含 10-70% 乙腈之水，具有 0.1% 三氟乙酸)。含產物之餾分在真空下稍微濃縮並以飽和碳酸氫鈉中和。水性物質以乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機層，並將不純的殘餘物藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 0-25% 甲醇之二氯甲烷)，以提供產物 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (28.07 mg，29.50 µmol，16.42% 產率)。LCMS (ES+): 904.8 [M+H] ⁺ _. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.62 – 6.49 (m, 2H), 6.44 – 6.38 (m, 1H), 5.51 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.21 (dt, J= 11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 19.1 Hz, 4H), 3.72 – 3.60 (m, 4H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.15 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.02 (td, J= 6.6, 3.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.16 – 2.05 (m, 1H), 2.04 – 1.91 (m, 2H), 1.78 – 1.69 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

中間體之製備： (1r,3r)-3-(3-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸及 (1s,3s)-3-(3-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 四氫吖唉 -1- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸

在 N ₂環境下將 1,2-二溴乙烷 (5.60 g，29.8 mmol，2.25 mL，0,188 eq) 添加至攪拌的含 Zn 粉末 (19.7 g，301 mmol，1.90 eq) 之 THF (49.0 mL) 中。所產生之混合物於 80 ℃ 攪拌 10 分鐘，之後冷卻至室溫。於25 ℃ 添加含 TMSCl (2.57 g，23.6 mmol，3.00 mL，1.49e-1 eq) 之 THF (18.0 mL) 溶液，並將所產生之混合物於該溫度攪拌 4 分鐘。然後添加含溶液3-碘四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (45.0 g , 158 mmol，1.00 eq) 之 THF (102 mL) 並攪拌 15 分鐘。將反應混合物於 25 ℃ 攪拌 2 小時，然後添加三(2-呋喃基)磷烷 (2.17 g，9.37 mmol，5.89e-2 eq) 及 Pd ₂(dba) ₃(2.33 g，2.54 mmol，0.016 eq)，然後添加含2-氟-1-碘-4-硝基苯 (43.9 g，164 mmol，1.03 eq) 之 THF (216 mL) 溶液。將所產生之混合物於 50 ℃ 攪拌 8 小時。反應混合物以乙酸乙酯 (300 mL) 稀釋並添加 H ₂O (500 mL)。分離的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由快速矽膠層析純化 (石油醚/乙酸乙酯 = 10/1，R _f= 0.1)，以獲得呈黃色油狀物之 3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (22.0 g，74.2 mmol，46.7% 產率)。

將含3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (10.0 g，33.7 mmol，1.00 eq) 及 TFA (19.2 g，168 mmol，12.4 mL，5.00 eq) 之 DCM (50.0 mL) 混合物於 25 ℃ 攪拌 2 小時。濃縮反應混合物以獲得呈黃色油狀物之 3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉 (10.0 g，粗製物，三氟乙酸鹽)。

在含 3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉 (10.0 g，32.2 mmol，1.00 eq，三氟乙酸鹽) 之 DCM (120 mL) 溶液中，添加 AcOH (3.48 g，57.9 mmol，3.31 mL，1.80 eq) 及 3-側氧環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (8 g，47.00 mmol，1.46 eq)。所產生之混合物於 25 ℃ 攪拌 15 分鐘。添加 NaBH(OAc) ₃(24.6 g，116 mmol，3.60 eq)。反應混合物於30 ℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物以 DCM (200 mL) 及 H ₂O (300 mL) 稀釋，以 NaHCO ₃飽和水溶液鹼化至 pH~6。分離的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以獲得殘餘物，將其藉由快速矽膠層析純化 (石油醚/乙酸乙酯 = 0/1)，以獲得 (1r,3r)-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (5.00 g，14.2 mmol，98.3% 產率)，其藉由 ¹HNMR 及NOE確認，呈黃色油狀物。(1s,3s)-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (6.00 g，17.1 mmol，96.5% 產率) 其藉由 ¹HNMR 及 NOE 確認，獲得黃色油狀物。LCMS (ES+): 351.1 [M+H] ⁺LCMS: Rt = 0.777 min

順式-非鏡像異構物 ¹HNMR

δ8.03 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 2.3, 9.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

將 (1s,3s)-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (8.00 g，24.8 mmol，1.00 eq) 及 Pd/C (600 mg，14.2 mmol，10% 純度，1.00 eq) 混合於 THF (20.0 mL) 中，然後將混合物於 25 ℃ 在 H ₂(15 psi)環境下攪拌 2 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之 (1s,3s)-3-(3-(4-胺基-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (7.80 g，24.3 mmol，98.0% 產率)。

將含 (1 S, 3 S)-3-(3-(4-胺基-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (20.5 mmol，1.00 eq)、2,6-雙(苯甲氧基)-3-溴吡啶 (22.6 mmol , 1.10 eq)、Pd ₂(dba) ₃(600 mg , 655 µmol , 5.25e-2 eq)、XPhos (600 mg , 1.26 mmol , 0.1 eq) 及 t-BuONa (28.6 mmol , 1.40 eq) 之 1,4-二㗁烷 (70.0 mL) 混合物在 N ₂環境下於 100 ℃ 攪拌 8 小時。反應混合物以乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，以 H ₂O (200 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由管柱層析法純化 (SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1 至 5/1) 以獲得呈黃色油狀物之 (1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (6.30 g，10.3 mmol，50.9% 產率)。LCMS (ES+): 610.3 [M+H] ⁺

將含 (1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (10.1 mmol，1.00 eq) 及 Pd/C (600 mg，656 µmol，10.0% 純度，0.100 eq) 之 THF (40.0 mL) 混合物在 H ₂(50 psi) 環境下於 25 ℃ 攪拌 24 小時。過濾反應混合物並濃縮濾液以獲得殘餘物，將其藉由管柱層析法純化 (SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1 至二氯甲烷/甲醇 = 10/1)，以獲得呈藍色油狀物之 (1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (2.20 g，5.10 mmol，51.8 產率)。LCMS (ES+): 493.4 [M+H] ⁺

將含 (1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (5.1 mmol，1.00 eq) 及 TFA (15.4 g，135 mmol，10.0 mL，29.1 eq) 之 DCM (10.0 mL) 混合物於 25 ℃ f 攪拌 2 小時。反應混合物以H ₂O (50 mL) 稀釋，以二氯甲烷 (100 mL) 洗滌。丟棄分離的有機層，將水性物質凍乾並進一步藉由逆相 HPLC 純化 (HPLC：EW20037-26-p1c1，0.1% TFA 條件)，以獲得 (1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)四氫吖唉-1-基)環丁烷-1-甲酸 (1.35 g , 3.60 mmol，70.54% 產率)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ12.83-12.11 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.73-10.55 (m, 1H), 10.44-10.23 (m, 1H), 7.17 (br t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.46 (m, 2H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.37 (br dd, J= 4.7, 11.6 Hz, 2H), 4.28-3.86 (m, 5H), 2.87 (quin, J= 8.7 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.58 (td, J= 3.8, 17.6 Hz, 1H), 2.46 (br s, 2H), 2.22 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.88 (dq, J= 4.5, 12.3 Hz, 1H).

注：反式非鏡像異構物的製備方法與上述相同。

實例 52

5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 四氫吖唉 -3- 基 ] 環丁烷羰基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

根據 ( 一般程序 A) 製備。分離的 5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (55 mg，50.83 µmol，32.00% 產率，三氟乙酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 458.2 [M/2+H] ⁺, 914.8 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.01 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.81 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 10.54 (m, 0.6H), 10.21 (s, 0.4H), 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.16 (m, 2H), 6.61 – 6.47 (m, 2H), 4.46 – 4.41 (m, ~10H 含水), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.35 – 4.21 (m, 1H), 4.21 – 4.02 (m, 2H), 3.89 – 3.79 (m, 4H), 3.67 – 3.58 (m, 2H), 3.54 – 3.42 (m, 3H), 3.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 – 2.69 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (dt, J= 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.41 – 2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 4.2 Hz, 1H), 1.97 – 1.83 (m, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 53

將 3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羧酸 (77.75 mg，158.85 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (1 mL) 並添加 DIPEA (102.65 mg，794.27 µmol，138.34 uL)，之後冷卻至0 ℃ 並添加 HATU (66.44 mg，174.74 µmol)。5-10 分鐘後，以一批量方式添加固體 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，158.85 µmol，氫氯酸鹽)。使其溫熱至室溫並持續攪拌隔夜。將粗製反應混合物加載於 RP isco (0-100% ACN/水 w TFA) 上，以提供 5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，83.17 µmol，52.36% 產率，三氟乙酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 458.1 [M/2+H] ⁺, 914.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.96 – 12.90 (m, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 – 7.06 (m, 1H), 6.53 – 6.45 (m, 1H), 6.49 – 6.40 (m, 1H), 4.35 – 4.26 (m, 2H), 4.19 – 4.01 (m, 2H), 4.01 – 3.82 (m, 2H), 3.76 (h, J= 4.0, 3.2 Hz, 4H), 3.57 – 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.47 – 3.38 (m, 2H), 3.24 – 3.13 (m, 1H), 3.05 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.25 – 2.21 (m, 2H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.90 – 1.74 (m, 1H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 54

5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (125 mg，205.11 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 NMP 並添加 DIPEA (159.06 mg，1.23 mmol，214.36 uL)，之後在冰浴中冷卻至0 ℃。添加 HATU (89.69 mg，235.88 µmol)，並將反應攪拌 5 分鐘，之後添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (129.12 mg，205.11 µmol，氫氯酸鹽)。將反應逐步溫熱至室溫隔夜。16 小時後，將粗製反應物直接加載於 RP isco 0-60% ACN/水 w 甲酸上。分離的 5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80 mg，78.68 µmol，38.36% 產率，甲酸鹽) 凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 461.2 [M/2+H] ⁺, 920.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.92 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.74 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.71 (m, 4H), 3.62 – 3.56 (m, 2H), 3.56 – 3.52 (m, 2H), 3.34 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 – 2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 2H), 1.80 (qd, J= 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.70 – 1.66 (m, 1H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 55

5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (125 mg，205.11 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 NMP (1.84 mL) 並添加 DIPEA (159.06 mg，1.23 mmol，214.36 uL)，之後在冰浴中冷卻至 0 ℃。添加 HATU (89.69 mg，235.88 µmol) 並攪拌 5 分鐘，之後添加呈固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (114.16 mg，181.35 µmol，氫氯酸鹽)。使其逐步溫熱至室溫隔夜。16 小時後，將粗製反應物直接加載於 RP isco 0-60% ACN/水 w 甲酸上。分離的 5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (62 mg，60.98 µmol，29.73% 產率，甲酸鹽) 凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 461.3 [M/2+H] ⁺, 920.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.00 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.34 – 4.26 (m, 1H), 3.92 – 3.88 (m, 2H), 3.86 – 3.80 (m, 2H), 3.69 – 3.64 (m, 2H), 3.64 – 3.59 (m, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.00 – 2.96 (m, 2H), 2.81 – 2.68 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.15 – 2.06 (m, 1H), 1.89 (tt, J= 11.9, 6.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 56

3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

步驟 1：在含2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (308.36 mg，1.31 mmol) 及 1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (500 mg，1.55 mmol) 之 DMSO (15 mL) 的經攪拌之溶液中，添加三級丁醇鈉 (446.08 mg，4.64 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後以雙(三-三級丁基膦) 鈀 (0) (316.30 mg，618.92 µmol)脫氣。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 16 小時。反應完成後，以水 (50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製物。粗製物藉由矽膠管柱層析法藉由使用 50% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液系統而純化，以提供呈橙色固體之 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (260 mg，435.77 µmol，28.16% 產率)。LCMS (ESI): 442.2 [M+H] ⁺.

步驟 2：在含 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (260 mg，588.87 µmol) 之二氯甲烷 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加 TFA (67.14 mg，588.87 µmol，45.37 µL)。將反應混合物於 25 ℃ 攪拌 2 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以產生粗製物。粗製物以二乙醚 (20 mL) 洗滌，以提供呈灰白色固體 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸 (220 mg，370.02 µmol，62.83% 產率)。LCMS (ESI+): 386.0 [M+H] ⁺.

步驟 3：經由T3P 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 C) 製備目標化合物。使用 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸 (180 mg，360.40 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200.60 mg，338.25 µmol)、T3P (137.61 mg，432.49 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (139.74 mg，1.08 mmol，188.32 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淺粉紅色固體之 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (57 mg，55.18 µmol，15.31% 產率)。LCMS (ESI+): 924.0 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.50 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.91-3.86 (m, 10H), 3.62-3.17 (m, 4H), 3.08 (q, J= 7.20 Hz, 3H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.38-0.00 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 57

5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，843.10 µmol，氫氯酸鹽)、2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (403.52 mg，1.01 mmol，氫氯酸鹽)、DMF (4.5 mL), HATU (480.86 mg，1.26 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (544.81 mg，4.22 mmol，734.25 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (148.5 mg，153.27 µmol，18.18% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 900.9 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.83 (d, J= 10.00 Hz, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.30-6.15 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 6H), 3.64-3.37 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 58

5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由程序 B 製備目標化合物，藉由修改醯胺偶合 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (50 mg，131.45 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (73.16 mg，131.45 µmol)、6.0 eq DIPEA 及 1.3 eq COMU。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA))。產物在含飽和碳酸氫鈉溶液之 EtOAc 中游離鹼化。然後將該物質藉由MeOH 及 DCM (0-30% MeOH) 純化，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (45.0 mg，47.5 µmol，36% 產率)。LCMS (ESI+): 919.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.03 – 6.94 (m, 1H), 5.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.31 – 4.25 (m, 1H), 3.89 – 3.80 (m, 4H), 3.75 – 3.60 (m, 4H), 3.16 – 3.04 (m, 4H), 2.79 – 2.66 (m, 4H), 2.61 – 2.57 (m, 3H), 2.13 – 2.08 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 1H), 1.77 – 1.63 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 4H).

實例 59

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (102.63 mg，208 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (3 mL) 並添加 DIPEA (161.29 mg，1.25 mmol，217.37 uL)，之後冷卻反應至 0℃ 並添加 PyBOP (124.48 mg，239.20 µmol)。10-15 分鐘後，添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (130.94 mg，208.00 µmol，氫氯酸鹽) 並使反應在 4 小時內溫熱至室溫。直接藉由 RP isco (0-100% ACN/水 w/ 甲酸) 純化反應混合物，以獲得 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (60 mg，59.75 µmol，28.73% 產率，甲酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 460.3 [M/2+H] ⁺, 918.7 [M+H] ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 15.0, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25 (dt, J= 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.90 (dt, J= 18.4, 10.6 Hz, 4H), 2.80 – 2.67 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 – 1.79 (m, 1H), 1.77 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.02 (td, J= 7.2, 3.9 Hz, 4H).

實例 60

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-2,2- 二氟 - 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-2,2-二氟-乙酸 (1.0 g，3.58 mmol) 之乙醇 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加亞硫醯氯 (468.59 mg，3.94 mmol)。將所產生之混合物於 70 ℃ 攪拌 3 小時。在減壓下濃縮反應混合物以提供呈白色固體之 2,2-二氟-2-(4-哌啶基) 乙酸乙酯 (0.78 g，2.88 mmol，80.46% 產率)。LCMS (ESI+): 208.1 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含2,2-二氟-2-(4-哌啶基)乙酸乙酯 (780 mg，3.20 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (2.07 g，16.00 mmol，2.79 mL) 及 1-氟-4-硝基-苯 (496.82 mg，3.52 mmol，373.55 µL)。將所產生之混合物於 120 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得呈淡棕色固體之粗製物 2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯 (1.1 g，2.42 mmol，75.68% 產率)，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 329.1 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯 (1.1 g，3.35 mmol) 之 THF (20 mL)、水 (10 mL)、甲醇 (5 mL) 混合物的經攪拌之溶液中，於室溫添加氫氧化鋰水合物 (702.99 mg，16.75 mmol，465.56 µL)。所產生之混合物於室溫攪拌 2 小時。完成後，添加水至反應混合物並將雜質以乙酸乙酯(2 x 100 mL) 洗滌。然後將水溶液層以添加飽和檸檬酸溶液調整為 pH 2-3，然後將產物藉由乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之 2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸 (0.77 g，2.34 mmol，69.80% 產率) ，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 301.0 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸 (0.77 g，2.56 mmol) 之甲苯 (8 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加三級丁醇 (2.28 g，30.77 mmol，2.90 mL)、二碳酸二三級丁酯 (1.12 g，5.13 mmol，1.18 mL) 及 DMAP (31.33 mg，256.45 µmol)。於 110 ℃ 攪拌所產生之混合物 16 小時。完成後，添加水 (50 mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，獲得所欲之粗產物。藉由矽膠管柱層析法經使用含乙酸乙酯之石油醚用作溶析液 (0-10%) 純化粗產物，以提供呈黃色固體之 2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (620 mg，1.63 mmol，63.57% 產率)。LCMS (ESI+): 357.0 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (620 mg，1.74 mmol)、10% 碳載鈀濕性 (310 mg，2.91 mmol) 之甲醇 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，藉由鼓泡氫氣歷時 10 分鐘以氫飽和，然後於室溫經歷氫化 (1 atm)。16小時後，反應混合物以氮氣掃氣，通過矽藻土過濾移除催化劑，並將濾液在減壓下蒸發獲得粗製物。藉由矽膠管柱層析法使用含乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈淡藍色固體之 2-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸酯 (450 mg，1.32 mmol，75.60% 產率)。LCMS (ESI+): 327.2 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含2-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸三級丁酯 (450 mg，1.38 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉 (347.47 mg，4.14 mmol，160.87 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (529.47 mg，2.76 mmol)。所產生之混合物於 70 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，添加水 (50 mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下蒸發獲得之粗產物。進一步藉由管柱矽膠層析使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈淡藍色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸三級丁酯 (470 mg，775.03 µmol，56.21% 產率)。LCMS (ESI+): 438.2 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：在含2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸三級丁酯 (470 mg，1.07 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含氯化氫溶液 4.0M 之 1,4-二㗁烷 (4.00 g，109.71 mmol，5 mL)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡棕色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸 (450 mg，968.21 µmol，90.12% 產率)。LCMS (ESI+): 381.8 [M + H] ⁺.

步驟 8 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 (程序 A) 製備目標化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸 (440 mg，1.05 mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (562.06 mg，947.74 µmol)、HATU (480.48 mg，1.26 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (816.58 mg，6.32 mmol，1.10 mL) 進行醯胺偶合，以提供呈藍色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (105 mg，102.30 µmol，9.71% 產率)。LCMS (ESI+): 920.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.05 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 5.42 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.39-4.18 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 8H), 3.50-3.47 (m, 3H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 5H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 61

3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-3,3- 二氟 -4- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

步驟 1：在含 1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (320 mg，864.37 µmol) 及 3,3-二氟-4-(三氟甲磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (264.56 mg，720.31 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3.39 mL) 及水 (846.27 uL) 溶液中，添加碳酸鈉 (229.04 mg，2.16 mmol，90.53 uL) 並將溶劑以 N ₂氣體掃氣 10 分鐘。然後，添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵 (52.65 mg，72.03 µmol)，並於 55 ℃ 攪拌 2 小時。最後，冷卻反應混合物並以水稀釋/EA。萃取後，有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製混合物藉由ISCO 管柱純化 (100% HEX 至 100% EA)，以獲得呈灰白色固體之 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (242 mg，498.20 µmol，69.16% 產率)。LCMS (ES+): 462.9 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯 (242 mg，524.42 µmol) 之乙醇 (120 mL) 溶液中，添加 10% 碳載鈀，487型，乾性 (167.43 mg，157.33 µmol，10% 純度) 並將混合物以安裝的 H ₂氣球於室溫攪拌。24 小時後，分離氫氣球，並將混合物以DCM (20 mL) 稀釋並將漿體攪拌另 24 小時。然後，將混合物通過矽藻土墊過濾，使用將含溶液 DCM/MeOH (3：1) 洗滌，並在真空中濃縮。4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (230 mg，446.62 µmol，85.17% 產率) 之粗製混合物不經進一步純化用於下一步驟。LCMS (ES+): 486.4 [M+Na] ⁺

步驟 3：將 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (230 mg，496.25 µmol) 攜入 1,4-二㗁烷 (10 mL) 並添加含氫氯酸之 1,4-二㗁烷 (4 M, 6 ml)。反應於室溫攪拌隔夜，之後濃縮成粗製物固體。LCMS (ES+): 364.1 [M+H] ⁺

步驟 4：將 1-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-1-甲基-吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (198.31 mg，496 µmol，氫氯酸鹽) 攜入 NMP (4.44 mL) 並添加 DIPEA (320.52 mg，2.48 mmol，431.97 uL)，然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (111.26 mg，570.40 µmol，83.65 uL)。反應混合物藉由RP isco (0-100% ACN/水 w 甲酸) 純化，將純餾分分配於EtOAc 與飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，以提供呈白色固體之 2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (270 mg，537.17 µmol，108.30% 產率)。LCMS (ES+): 478.5 [M+H] ⁺

步驟 5：將 2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸三級丁酯 (250 mg，523.56 µmol) 攜入 DCM (1 mL) 並添加 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，500 uL)，之後於室溫攪拌隔夜。自甲苯 (3x) 濃縮反應，以獲得呈固體之 2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (275 mg，487.93 µmol，93.20% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ES+): 422.3 [M+H] ⁺

步驟 6：將 2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (275 mg，513.62 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (2.21 mL) 並冷卻至0 ℃ 後添加 DIPEA (265.52 mg，2.05 mmol，357.85 uL)。在降低的溫度攪拌 20-30 分鐘，然後以一批次方式添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (215.55 mg，342.41 µmol，氫氯酸鹽)。反應逐步溫熱至室溫隔夜並將粗製混合物加載於 RP isco (0-100% ACN/水 w 甲酸)上，凍乾後獲得些微不純的產物。中和甲酸鹽並藉由正相 isco (0-20% MeOH/DCM) 再純化，以獲得呈白色固體之 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (170 mg，170.01 µmol，49.65% 產率)。LCMS (ES+): 481.3 [M/2+H] ⁺, 960.8 [M+H] ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.64 – 7.52 (m, 3H), 7.34 – 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 – 3.78 (m, 4H), 3.76 – 3.55 (m, 4H), 3.54 – 3.38 (m, 2H), 3.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 2H), 1.88 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 63

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：

將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (750 mg，1.58 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (8.45 mL) 及水 (2.11 mL) 混合物的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 (832.90 mg，2.06 mmol)、無水磷酸三鉀 (1.05 g，4.95 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (63.75 mg，81.02 µmol)。將反應混合物以微波加熱至120 ℃ 維持 1 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x2 00 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化 (0 - 15 % MeOH/DCM)，以提供呈黃色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷e-1-甲酸三級丁酯 (550 mg，779.00 µmol，49.16% 產率)。LCMS (ES+): 671.7 [M+H] ⁺

步驟 2 ：

將4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮雜環庚烷e-1-甲酸三級丁酯 (550 mg，820.00 µmol) 攜入 DCM (3 mL)/TFA (1.48 g，12.98 mmol，1 mL) 中並於室溫攪拌1 小時。自甲苯 (3x) 濃縮呈黑色、非晶形固體5-[2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (95% 純度，三氟乙酸鹽)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ES+): 571.7 [M+H] ⁺

步驟 3 ：

依據一般程序 B。分離 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，28.46 µmol，22.92% 產率，三氟乙酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 450.3 [M/2+H] ⁺, 898.9 [M+H] ⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.06 – 12.96 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.80 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 8.67 (dd, J= 10.0, 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.5, 3.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.41 – 3.75 (m, 7H), 3.72 – 3.36 (m, 6H), 3.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.06 – 2.91 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.66 – 2.56 (m, 2H), 2.13 – 2.02 (m, 1H), 1.99 – 1.76 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 64

5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含5-溴-2-氯-嘧啶 (400 mg，2.07 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (409.99 mg，2.07 mmol)，然後添加 Cs ₂CO ₃(1.35 g，4.14 mmol)。反應混合物於 120 ℃ 加熱 12 小時。將反應混合物添加至水中，過濾所產生之固體並乾燥，以提供呈淡棕色固體之 6-(5-溴嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (580 mg，1.61 mmol，77.91% 產率)。LCMS (ESI+): 355.1 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：將含 6-(5-溴嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (100 mg，281.51 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (219.73 mg，422.26 µmol) 及碳酸鈉 (89.51 mg，844.52 µmol，35.38 µL) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL)/水 (0.2 mL) 混合物以氮氣掃氣 15 分鐘，然後添加 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (22.99 mg，28.15 µmol)。反應混合物於 100 °C 加熱 12 小時。冷卻反應混合物至室溫並以乙酸乙酯 (30 mL) 稀釋及以水 (2 x 30 mL) 洗滌。合併的有機層以鹽水(30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 5% 甲醇之二氯甲烷作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色固體之 6-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (110 mg，125.82 µmol，44.70% 產率)。LCMS (ESI+): 669.1 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：在含6-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (200 mg，299.08 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TFA (1.41 g，12.33 mmol，949.70 µL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物，所產生之粗產物以二乙醚 (20 mL) 研製並乾燥，以提供呈黃色固體之 5-[2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，222.38 µmol，74.35% 產率)。LCMS (ESI+): 569.1 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 5-[2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，175.87 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (60.74 mg，175.87 µmol)、HATU (80.25 mg，211.05 µmol) 然後) 及 N,N-二異丙基乙胺 (113.65 mg，879.36 µmol，153.17 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (27.67 mg，28.48 µmol，16.20% 產率)。LCMS (ESI+): 897.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.77 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (m, 5H), 4.12 (m, 2H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 65

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (700 mg，3.32 mmol) 之 DCE (16.22 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加氯化鋁、無水(1.77 g，13.27 mmol，725.07 uL)，然後於相同溫度添加含上述醯氯之 DCE (16.22 mL)。將反應混合物於室溫攪拌30 分鐘，然後加熱50 ℃ 維持 12 小時。完成後，冷卻反應混合物至 0-5 ℃ 並添加冷水 (500 mL)。反應混合物以乙酸乙酯 (3 x 300 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈棕色固體之 (5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮 (1 g，2.40 mmol，72.30% 產率)。LCMS (ESI+): 398.1 [M+H] ⁺

步驟 2 ：將 (5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮 (1.3 g，3.28 mmol) 攜入乙醇 (25.88 mL)/水 (6.47 mL)，並添加鐵粉 (916.32 mg，16.41 mmol，116.58 uL)，然後添加氯化銨 (526.62 mg，9.84 mmol，344.20 uL)。將反應加熱至 80℃ 維持 12 小時，之後冷卻並經矽藻土過濾，以 EtOH 漂洗，然後以 ACN 及 DCM 漂洗。濃縮濾液並分配於 EtOAc 與氯化銨溶液之間。有機層以鹽水洗滌並濃縮呈橘色固體 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (1.0 g，2.59 mmol，79.06% 產率)，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 367.4 [M+H] ⁺

步驟 3 ：將 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (450 mg，1.23 mmol) 於 0℃ 攜入吡啶 (2.92 g，36.87 mmol，2.98 mL) 中並添加 N-乙基-N-甲基-胺磺醯基氯 (387.42 mg，2.46 mmol，302.67 uL)，然後添加 DMAP (30.03 mg，245.79 µmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌 1 晚。添加 N-乙基-N-甲基-胺磺醯基氯 (387.42 mg，2.46 mmol，302.67 uL) 並持續攪拌 3 晚。濃縮反應並將粗製殘餘物藉由isco 10-100% EtOAc/Hex 純化，以獲得呈淺褐色固體之 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (75 mg，146.21 µmol，11.90% 產率)。LCMS (ESI+): 489.3 [M+H] ⁺

步驟 4 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (52 mg，106.71 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (623.82 uL) 及水 (155.96 uL) 混合物的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (54.14 mg，138.72 µmol)、無水磷酸三鉀(70.71 mg，333.09 µmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (4.29 mg，5.46 µmol)。將反應混合物以微波加熱至120 ℃ 維持 1 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。合物藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化，以提供呈黃色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (55 mg，77.90 µmol，73.00% 產率)。LCMS (ESI+): 671.7 [M+H] ⁺

步驟 5 ：將 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (55 mg，82.00 µmol) 攜入 1,4-二㗁烷 (3 mL)，並添加含氯化氫溶液 4.0M 之 1,4-二㗁烷 (2.40 g，65.82 mmol，3 mL)。將反應於室溫攪拌6 小時，之後濃縮以提供呈灰白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (48 mg，75.11 µmol，91.60% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 571.5 [M+H] ⁺

步驟 6 ：將 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (39.96 mg，86.97 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (1 mL)，並添加 DIPEA (40.87 mg，316.27 µmol，55.09 uL) 然後添加 HATU (60.13 mg，158.14 µmol)。5 分鐘後添加含 DIPEA (40.87 mg，316.27 µmol，55.09 uL) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (48 mg，79.07 µmol，氫氯酸鹽) 之 DMF (1 mL) 溶液。攪拌一晚後添加 5 滴飽和碳酸氫鈉溶液及 5 滴水以崩解尿鎓加成物。藉由RP isco 0-75% ACN/水 w TFA 純化，以獲得5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，46.94 µmol，59.36% 產率，三氟乙酸鹽) 之 TFA 鹽，凍乾後呈固體。LCMS (ESI+): 450.2 [M/2+H] ⁺/ 898.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 10.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.59 (dd, J= 8.4, 5.7 Hz, 2H), 4.46 – 3.41 (m, 16H), 3.05 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.68 – 2.51 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.11 – 1.72 (m, 6H), 0.96 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 66

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-4- 氟 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1 g，4.65 mmol) 之 DCE (17.06 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0-5 ℃ 在氮氣下添加無水氯化鋁 (2.48 g，18.61 mmol，1.02 mL)，然後於相同溫度添加含上述醯氯之 DCE (17.06 mL)。將反應混合物於室溫攪拌30 分鐘，然後加熱50 ℃ 維持 12 小時。完成後，冷卻反應混合物至 0-5 ℃ 並添加冷水 (500 mL)。一些固體沉澱並被發現是產物 (683mg)。反應混合物用乙酸乙酯 (3 x 300 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈棕色固體之 (5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮 (1.05 g，2.49 mmol，53.60% 產率)。LCMS (ESI+): 402.0 [M+H] ⁺

步驟 2 ：將 (5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮 (683 mg，1.71 mmol) 攜入乙醇 (16.88 mL)/水 (4.22 mL)，並添加鐵粉 (476.65 mg，8.54 mmol，60.64 uL) 然後添加氯化銨 (273.94 mg，5.12 mmol，179.04 uL)，之後加熱至 80 ℃ 維持 6 小時。冷卻反應並經矽藻土過濾，以 EtOH、ACN 及 DCM 漂洗。濃縮濾液，之後分配於 EtOAc 與飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層以鹽水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥並濃縮，以提供呈暗橘色/棕色固體之 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (630 mg，1.62 mmol，94.73% 產率)，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 372.2 [M+H] ⁺

步驟 3 ：將 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (630 mg，1.70 mmol) 攜入 DCM (13.01 mL)，並添加吡啶 (2.69 g，34.04 mmol，2.75 mL) 然後添加 N-乙基-N-甲基-胺磺醯基氯 (1.61 g，10.21 mmol，1.26 mL)，之後在密封小瓶中加熱至 60 ℃ 維持 3 天。冷卻反應並藉由isco 15-100% EA/hex 純化，以獲得呈黑色固體 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，193.37 µmol，11.36% 產率)。LCMS (ESI+): 493.2 [M+H] ⁺

步驟 4 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (70 mg，142.48 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (1.14 mL) 及水 (284.97 uL) 混合物的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (66.73 mg，170.98 µmol)、無水磷酸三鉀 (94.41 mg，444.78 µmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (5.73 mg，7.29 µmol)。將反應混合物以微波加熱至120 ℃ 維持 1 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (35 mg，49.28 µmol，34.59% 產率)。LCMS (ESI+): 675.3 [M+H] ⁺

步驟 5 ：將 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (35 mg，51.88 µmol) 攜入 DCM (2 mL)，並添加 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，500 uL)。攪拌隔夜，之後自甲苯 (2x) 濃縮以獲得呈油狀物之粗製物 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，43.57 µmol，83.98% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 575.8 [M+H] ⁺

步驟 6 ：將 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (25.02 mg，54.46 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (1 mL)，並於 0 ℃添加 DIPEA (22.52 mg，174.27 µmol，30.35 uL) 然後添加 HATU (24.85 mg，65.35 µmol)。將反應攪拌 5-10 分鐘並逐滴添加含3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，43.57 µmol，三氟乙酸鹽) 及 DIPEA (22.52 mg，174.27 µmol，30.35 uL) 之 DMF (1 mL) 溶液。反應逐步溫熱至室溫並持續攪拌隔夜。將粗製反應物直接加載於 RP isco 0-70% ACN/水 w TFA 上，以獲得 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25 mg，23.38 µmol，53.66% 產率，三氟乙酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ESI+): 452.1 [M/2+H] ⁺/902.9 [M+H] ⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.21 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.43 (br 1H), 8.62 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 8.46 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 2H), 7.18 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.59 (dd, J= 8.4, 5.9 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J= 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J= 22.5, 6.8, 3.7 Hz, 3H), 3.62 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.56 – 3.41 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.03 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 2.75 – 2.54 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.11 – 1.69 (m, 7H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 73-80

中間體 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成

步驟 1 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.0 g，2.11 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 及水 (2.0 mL) 混合物的溶液置於微波小瓶，並於室溫在氮氣下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (905 mg，2.32 mmol)、磷酸鉀 (1.4 g，6.60 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (85 mg，108.03 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射維持 1 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 70% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.1 g，1.51 mmol，71.70% 產率)。LCMS (ESI+): 656.4 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.1 g，1.68 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (3.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中, 15.36 mmol，0.70 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 5 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (980 mg，1.40 mmol，83.58% 產率)。LCMS (ESI+): 556.4 [M + H] ⁺.

實例 73

5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25 mg，45.00 µmol) 之 DMF (0.5mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (15.59 mg，45.00 µmol) 及 DIPEA (29.08 mg，224.98 µmol，39.19 µL)，然後於相同溫度添加 HATU (20.53 mg，54.00 µmol)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以水(1.0 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 1.5 mL) 萃取。在 Genevac 下於 50 ℃ (1巴壓力) 移除合併的有機物 3 小時。所獲得之粗產物藉由質量導向製備型 HPLC 純化 [移動相 A：含 10 mM 乙酸銨之 H2O，移動相 B：ACN，波長：215nm，管柱：Sunfire C18 OBD (19mmx100mm；5微米)]，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.86 mg，3.05 µmol，6.78% 產率)。LCMS (ESI+): 884.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.67-8.52 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 9H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 74

5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25 mg，45.00 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (0.5mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (15.59 mg，45.00 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (29.08 mg，224.98 µmol，39.19 µL)，然後於相同溫度添加 HATU (20.53 mg，54.00 µmol)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以水(1.0 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 1.5 mL) 萃取。在 Genevac 下於 50 ℃ (1巴壓力) 移除合併的有機物 3 小時。所獲得之粗產物藉由質量導向製備型 HPLC 純化 [移動相 A：含 10 mM 乙酸銨之水，移動相 B：乙腈，管柱：Sunfire C18 OBD (19mmx100mm；5微米)]，以獲得呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (4.22 mg，4.46 µmol，9.91% 產率)。LCMS (ESI+): 884.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.88 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52-8.52 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 75

3-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，33.78 µmol)、2-[4-[[3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-1-哌啶基]乙酸 (18 mg，35.06 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (371.00 mg，2.87 mmol，0.50 mL) 及 HATU (16 mg，42.08 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淺棕色固體之 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]胺基]-1-甲基-吲唑 (9.80 mg，10.21 µmol，30.23% 產率)。LCMS (ESI+): 937.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.77 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.08 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 10.00 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 4H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.01 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 76

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由程序 D製備目標化合物，藉由修改醯胺偶合 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (25 mg，69.18 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (32.03 mg，57.65 µmol) 及 6.0 之 DIPEA。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA))。產物在含飽和碳酸氫鈉溶液之 EtOAc 中游離鹼化。然後將材料藉由MeOH 及 DCM (0-30% MeOH) 純化，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (5.4 mg，5.8 µmol，10% 產率)。LCMS (ESI+): 899.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.5 Hz,2H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.19 (ddd, J= 11.6, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80 – 3.44 (m, 8H), 3.16 – 3.06 (m, 4H), 2.92 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.80 – 2.67 (m, 4H), 2.64 – 2.54 (m, 3H), 2.17 – 2.06 (m, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 1H), 1.77 – 1.64 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 77

5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。分離 5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，49.22 µmol，24.00% 產率，甲酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ESI+): 460.9[M/2+H] ⁺, 919.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.87 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.7, 7.0 Hz, 3H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J= 11.9, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.65 – 3.47 (m, 8H), 3.40 – 3.26 (m, 2H), 3.10 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.93 – 2.74 (m, 2H), 2.74 – 2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.60 – 2.45 (m, 2H), 2.32 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.09 – 1.88 (m, 2H), 1.80 (qd, J= 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 78

5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，844.51 µmol，氫氯酸鹽)、2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (404.19 mg，1.01 mmol，氫氯酸鹽)、HATU (481.66 mg，1.27 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (545.72 mg，4.22 mmol，735.47 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (206 mg，214.13 µmol，25.36% 產率)。LCMS (ESI+): 900.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.98 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55-8.52 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.99 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.28 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.70-3.35 (m, 11H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 79

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (1.05 g，2.53 mmol), 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.5 g，2.53 mmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (1.64 g，12.67 mmol，2.21 mL) 及 COMU (1.19 g，2.79 mmol) 進行醯胺偶合。所欲之產物藉由逆相管柱層析法純化 (含 10 mM 乙酸銨之水：乙腈)，並將餾分凍乾以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.1 g，1.19 mmol，46.98% 產率)。LCMS (ESI+): 917.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.13 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.80, 8.60 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.40-6.55 (m, 2H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 8H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.87-2.92 (m, 4H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 80

5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (1, 292.59 mg，701.95 µmol，氫氯酸鹽) 之 DMF (6 mL), N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 (418.71 mg，3.24 mmol，564.29 µL)、COMU (300.62 mg，701.95 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2, 300 mg，539.96 µmol，氫氯酸鹽) 進行醯胺偶合，以提供呈淡棕色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (115.38 mg，123.44 µmol，22.86% 產率)。LCMS (ESI+): 918.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 2.40, 4.80 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 5.89 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 7H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 82

5-[5- 氰基 -6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈 (2 g，9.20 mmol) 及三級丁基哌嗪-1-甲酸酯 (1.71 g，9.20 mmol) 之乙腈 (25 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加 N, N-二異丙基乙胺 (1.19 g，9.20 mmol，1.60 mL)。反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。於室溫冷卻反應混合物，以冰水 (20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 5% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈灰白色固體之 4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3.0 g，7.76 mmol，84.38% 產率)。LCMS (ESI+): 267.8 [M -100+ H] ⁺.

步驟 2 ：將含 4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (300 mg，816.90 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (640 mg，1.23 mmol) 及無水磷酸三鉀(521 mg，2.45 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL)/水 (1 mL) 混合物以氮氣掃氣 20 分鐘，然後於室溫添加 Xphos Pd G2 (65 mg，82.72 µmol)。反應混合物以微波於 100 ℃ 照射 1 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾並以二氯甲烷洗滌，並將所產生之濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 5 % 甲醇之二氯甲烷作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色固體之 4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (450 mg，515.63 µmol，63.12% 產率)。LCMS (ESI+): 678.9 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (450 mg，661.06 µmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫溶液 4.0 M in 1,4-二㗁烷 (1.60 g，43.88 mmol，2 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 5 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以二乙醚研製，以提供呈棕色半固體之 5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，466.72 µmol，70.60% 產率)。LCMS (ESI+): 581.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，172.23 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (60 mg，173.72 µmol)、HATU (99 mg，260.37 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (225 mg，1.74 mmol，303.23 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (23.39 mg，23.74 µmol，13.78% 產率)。LCMS (ESI+): 908.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 7.56-8.16 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 7H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.13 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.09-2.33 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 5H), 1.03 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 83-90

中間體 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成

步驟 1 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.0 g，2.11 mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (984.53 mg，2.54 mmol) 及 K ₃PO ₄(1.35 g，6.34 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (9.0 mL)/水 (1.0 mL) 混合物以氮氣掃氣 10 分鐘，然後於室溫添加 XPhos Pd G2 (166.24 mg，211.29 µmol)。反應混合物在微波下於 110 ℃ 照射 90 分鐘。反應混合物以水 (30 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈灰白色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (666 mg，691.81 µmol，32.74% 產率)。LCMS (ESI+): 655.3 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (666 mg，1.02 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (4.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加含氯化氫溶液 4.0 M 之 1,4-二㗁烷 (185.44 mg，5.09 mmol，231.80 µL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 4 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以二乙醚 (20 mL) 研製並乾燥，以提供呈灰白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (524 mg，765.96 µmol，75.30% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 555.2 [M + H] ⁺.

實例 84

5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由程序 B製備目標化合物，藉由修改醯胺偶合以使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (233.41 mg，420.85 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (193.34 mg，420.85 µmol) 及 1.5 eq 之 DIPEA。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA))。產物溶析約 40%。產物在含飽和碳酸氫鈉溶液之 EtOAc 中游離鹼化。然後將材料藉由MeOH 及 DCM (0-30% MeOH) 純化，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (118 mg，131.11 µmol，31% 產率)。LCMS (ESI+): 882.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.50 – 8.45 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 – 7.42 (m, 3H), 7.25 – 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J= 11.9, 7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.77 – 3.52 (m, 4H), 3.25 – 3.07 (m, 6H), 3.03 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.73 – 2.59 (m, 4H), 2.54 – 2.47 (m, 1H), 2.32 – 2.19 (m, 0H), 2.08 – 1.97 (m, 3H), 1.85 – 1.71 (m, 1H), 1.64 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.58 – 1.48 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 86

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由程序 D製備目標化合物，藉由修改醯胺偶合 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (40 mg，110.68 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (61.39 mg，110.68 µmol) 及 6.0 eq 之 DIPEA。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA))。產物溶析約 40%。產物在含飽和碳酸氫鈉溶液之 EtOAc 中游離鹼化。然後將材料藉由MeOH 及 DCM (0-30% MeOH) 純化，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (15.2 mg，16.08 µmol，15% 產率)。LCMS (ESI+): 898.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 – 7.46 (m, 3H), 7.25 – 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.57 – 6.49 (m, 2H), 5.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.11 (ddd, J= 11.6, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.70 – 3.58 (m, 4H), 3.23 – 3.11 (m, 4H), 3.09 – 2.99 (m, 4H), 2.85 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.59 (m, 4H), 2.53 – 2.48 (m, 3H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.72 – 1.55 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 87

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (38.03 mg，79.34 µmol) 之 DMF (0.4 mL) 溶液中，於 0 ℃ 添加 HATU (68.56 mg，180.31 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (13.98 mg，108.18 µmol，18.84 uL)。在此溫度攪拌所產生的溶液 30 分鐘，之後添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (40 mg，72.12 µmol)。所產生之混合物在相同溫度攪拌 2 小時。粗製反應混合物直接藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：管柱層析法含 20-70% 乙腈之水，具有 0.1% 甲酸)，以提供產物5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (21 mg，20.82 µmol，28.87% 產率)。LCMS (ES+): 902.6 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 3H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.20 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 6.56 – 6.41 (m, 3H), 6.34 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.14 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.36 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.05 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.01 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 1.89 (q, J= 7.9 Hz, 3H), 1.76 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 1H), 0.95 (d, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 88

5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (520 mg，879.76 µmol，氫氯酸鹽)、2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (421.06 mg，1.06 mmol，氫氯酸鹽)、HATU (501.77 mg，1.32 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (568.50 mg，4.40 mmol，766.17 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (175 mg，180.02 µmol，20.46% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 899.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.94 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.26-7.11 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 6H), 3.27-3.22 (m, 5H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 89

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 化合物 89)

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (280 mg，473.72 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (216.69 mg，521.09 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (244.89 mg，1.89 mmol，330.04 µL) 及 HATU (180.12 mg，473.72 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (55 mg，54.71 µmol，11.55% 產率)。LCMS (ESI): 914.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.27 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.83-2.95 (m, 4H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 90

5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (246.90 mg，649.10 µmol)、HATU (246.81 mg，649.10 µmol)、DIPEA (349.55 mg，2.70 mmol，471.09 µL) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300.0 mg，540.92 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80.0 mg，86.72 µmol，16.03% 產率)。LCMS (ESI+): 915.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.92 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 2.00, 14.80 Hz, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 6H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 92

5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -4- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 1-溴-4-碘-苯 (1 g，3.53 mmol) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.20 g，3.89 mmol) 之水 (3 mL) 及 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加碳酸鉀 (1.47 g，10.60 mmol，639.99 µL) 及 Pd(dppf)Cl ₂(288.66 mg，353.48 µmol)。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 16 小時。反應完成後，反應混合物以水(100 mL) 稀釋並將化合物在乙酸乙酯 (2 x 75 mL) 中萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而獲得粗製物。藉由矽膠管柱層析法，以含 0-30% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液系統純化粗製物，以提供呈黃色固體之 4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (750 mg，2.22 mmol，62.73% 產率)。LCMS (ESI+): 339.2 [M+H] ⁺

步驟 2 ：將含4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (700 mg，2.22 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (15 mL) 及水 (5 mL) 溶液置於微波小瓶，並於室溫在氮氣下添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.15 g，2.22 mmol) 及無水磷酸三鉀(1.41 g，6.65 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (174.46 mg，221.74 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射維持 1.5 小時。完成後，反應混合物以水 (30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮獲得粗產物。進一步藉由矽膠管柱層析法，以含 50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化所獲得之粗產物，以提供呈黃色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (380 mg，368.26 µmol，16.61% 產率)。LCMS (ESI+): 652.2 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (400 mg，613.76 µmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TFA (209.94 mg，1.84 mmol，141.85 µL)。反應混合物於 25 ℃ 攪拌 2 小時。反應完成後，將反應混合物濃縮以移除溶劑並以二乙醚 (20 mL) 洗滌，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，355.15 µmol，57.87% 產率)，其無需進一步純化即可使用。LCMS (ESI+): 552.2 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：經由 PyBOP 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 D) 製備目標化合物。使用 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (103.78 mg，271.78 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，362.57 µmol)、PyBOP (187.63 mg，360.56 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (194.16 mg，1.50 mmol，261.67 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基] 胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (75 mg，76.46 µmol，25.45% 產率)。LCMS (ESI+): 880.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.29 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.63 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.67 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.33-3.09 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 4H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 6H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 93

5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3,5- 二氟 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 1,2,3-三氟-5-硝基-苯 (2.0 g，11.29 mmol) 之乙腈 (20 mL) 溶液中，於室溫添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (4.21 g，22.59 mmol)。將所產生的溶液加熱至60 °C 維持 12 小時。完成後，將所產生的溶液冷卻至室溫，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3.5 g，10.18 mmol，90.15% 產率)。LCMS (ESI+): 244.1 [M + H-100] ⁺

步驟 2 ：在含 4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.5 g，4.37 mmol) 之乙醇 (15 mL) 及水 (1.5 mL) 溶液中，於室溫在氮氣下添加鐵粉 (731.97 mg，13.11 mmol) 及氯化銨 (584.27 mg，10.92 mmol)。將所產生的溶液加熱至80 °C 維持 4 小時。完成後，將所產生的溶液冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾並以乙酸乙酯(50 ml) 洗滌。收集的濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈綠色固體 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，3.03 mmol，69.42% 產率)。LCMS (ESI+): 314.0 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含溴化銅 (II) (962.30 mg，4.31 mmol) 之乙腈 (9 mL) 溶液中，於 0 ℃ 在氮氣下添加亞硝酸三級丁酯 (592.37 mg，5.74 mmol，683.25 µL) 及 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.9 g，2.87 mmol)。將所產生的溶液於室溫攪拌 5 小時。完成後，將所產生的溶液以10% NaHCO ₃水溶液 (10 mL) 終止反應，並以乙酸乙酯 (2 x 20 ml) 萃取。在減壓下濃縮分離的有機層。藉由矽膠管柱層析法，以含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈紅色固體之 4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.55 g，976.44 µmol，34.00% 產率)。LCMS (ESI+): 276.8 [M + H-100] ⁺.

步驟 4 ：在含 4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.55 g，1.46 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (0.1 mL) 溶液中，於室溫在氮氣下添加乙酸鉀 (429.28 mg，4.37 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (555.37 mg，2.19 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷之複合物) (119.07 mg，145.80 µmol)。將所產生的溶液加熱至95 °C 維持 4 小時。完成後，將所產生的溶液冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾並以乙酸乙酯(60 ml) 洗滌。收集的濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈紅色固體之 4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.32 g，587.52 µmol，40.30% 產率)。LCMS (ESI+): 425.0 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.3 g，633.86 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (0.3 mL) 溶液中，於室溫在氮氣下添加碳酸鈉 (201.55 mg，1.90 mmol) 及 4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (322.73 mg，760.63 µmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷之複合物) (51.76 mg，63.39 µmol)。將所產生的溶液加熱至100 °C 維持 12 小時。完成後，將所產生的溶液冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾並以乙酸乙酯洗滌 (50 ml)。收集的濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡紅色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.24 g，320.09 µmol，50.50% 產率)。LCMS (ESI+): 691.3 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.24 g，347.47 µmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，於室溫在氮氣下添加三氟乙酸 (396.20 mg，3.47 mmol，267.70 µL)。所產生的溶液於室溫攪拌 2 小時。完成後，所產生之溶液在減壓下濃縮。以此所產生之粗產物 5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.22 g，276.70 µmol，79.63% 產率) 不經純化用於下一步驟。LCMS (ESI+): 591.1 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：在含 5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.2 g，283.84 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中，於室溫在氮氣下添加 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (98.04 mg，213.40 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (183.42 mg，1.42 mmol，247.20 µL)，然後於相同溫度添加 HATU (161.89 mg，425.76 µmol)。將所產生的溶液於室溫攪拌 5 小時。完成後，在減壓下濃縮所產生之溶液。粗產物藉由質量導向製備型 HPLC純化 [移動相 A：含 0.1 % TFA 之水，移動相 B：乙腈]，獲得呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，85.19 µmol，30.01% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 918.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.80 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.42-3.25 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 3H), 2.22-1.78 (m, 6H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

實例 94

5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 側氧 - 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，351.72 µmol) 及乙醛酸單水合物 (64.75 mg，703.44 µmol) 之甲醇 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，添加氰基硼氫化鈉 (53.05 mg，844.12 µmol) 及催化量之乙酸。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得呈灰白色固體之粗製化合物 2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸 (200 mg，244.50 µmol，69.52% 產率)。LCMS (ESI+): 627.0 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.5 g，5.43 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (2.08 g，10.85 mmol) 及碳酸氫鈉 (1.37 g，16.28 mmol，633.25 µL))。將反應混合物於 90 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，以水稀釋反應混合物並以乙酸乙酯 (3 x 200 mL) 萃取，有機層以鹽水溶液洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化所獲得之粗產物，以提供呈灰白色固體之 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (540 mg，1.68 mmol，30.95% 產率)。LCMS (ESI+): 332.4 [M + H-56] ⁺.

步驟 3 ：在含4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (540 mg，1.39 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (2.22 g，19.47 mmol，1.5 mL) 並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物與甲苯 (2 x 50 mL) 共餾，在減壓下乾燥，以提供呈淡綠色黏性化合物之 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (700 mg，2.19mmol)。LCMS (ESI+): 288.2 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸 (20mg，31.91µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (0.5mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (9.17mg，31.91µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (20.62mg，159.57 µmol，27.79 µL)，然後添加 PyBOP (19.93 mg，38.30 µmol)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。完成後，以水 (1.0 mL) 稀釋反應混合物，以乙酸乙酯 (3 x 1.5 mL) 萃取。在Genevac下於 50 ℃ (1 巴壓力) 3小時以移除合併的有機物。所獲得之粗產物藉由質量導向製備型 HPLC 純化 [移動相 A：含 0.1% TFA 之水，移動相 B：乙腈，波長：215nm，管柱：Sunfire C18 OBD (19mmx100mm；5微米)]，以獲得呈灰白色固體之 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (3.78 mg，3.72 µmol，11.65% 產率)。LCMS (ESI+): 896.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.04 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 3H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.36 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 6H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 6H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.03 (t, J= 7.12 Hz, 3H).

實例 95

5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.7 g，2.52 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加碳酸氫鈉 (530.03 mg，6.31 mmol，245.39 µL)，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (969.18 mg，5.05 mmol)。將反應混合物於 80 ℃ 加熱 12 小時。冷卻反應混合物至室溫，添加至水 (40 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 40 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(40 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈暗綠色固體之 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.48 g，1.03 mmol，40.86% 產率)。LCMS (ESI+): 389.5 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (480 mg，1.24 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 TFA (1.48 g，12.98 mmol，1 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物。所產生之粗產物以戊烷/二乙醚 (1：1) 研製並乾燥，以提供呈棕色固體之 3-(4-哌嗪-1-基苯胺基)哌啶-2,6-二酮 (600 mg，粗製物)。LCMS (ESI+): 289.3 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 3-(4-哌嗪-1-基苯胺基)哌啶-2,6-二酮 (0.2 g，693.62 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加三乙胺 (448.23 mg，4.43 mmol，617.39 µL) 然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (162.35 mg，832.34 µmol，122.07 µL)。將反應混合物於 80 ℃ 加熱 12 小時。冷卻反應混合物至室溫，添加至水 (30 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以冰水 (2 x 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 60% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈淺棕色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯 (80 mg，192.32 µmol，27.73% 產率)。LCMS (ESI+): 403.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸三級丁酯 (80.0 mg，198.76 µmol) 之二氯甲烷 (6.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加含 4 M HCl 之 1,4-二㗁烷 (198.76 µmol，3 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並將所產生之粗產物以戊烷/二乙醚 (1：1) 研製並乾燥，以提供呈綠色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸 (60.0 mg，粗製物)。LCMS (ESI+): 347.1 [ M + H] ⁺.

步驟 5 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，35.17 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸 (12.18 mg，35.17 µmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (22.73 mg，175.86 µmol，30.63 µL) 及 HATU (16.05 mg，42.21 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈黃色固體之 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (13.65 mg，15.01 µmol，42.69% 產率)。LCMS (ESI+): 897.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.08 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.80 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 6.00, 14.80 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 6.00, 8.80 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 4.40-4.22 (m, 6H), 3.17-3.11 (m, 9H), 3.12 (q, J= 7.12 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.57 (m, 8H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.03 (t, J= 7.12 Hz, 3H).

實例 96-106

中間體 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-(2- 哌嗪 -1- 基嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成

步驟 1 ：在含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (700 mg，1.54 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 溶液的微波小瓶中，於室溫在氮氣環境下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (600.04 mg，1.54 mmol)、磷酸三鉀(無水) (979.06 mg，4.61 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘並添加 XPhos Pd G2 (120.74 mg，153.74 µmol)。將反應混合物在微波下於 100 ℃ 照射 1 小時。反應完成後，反應混合物以水(60 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 70% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (610 mg，725.84 µmol，47.21% 產率)。LCMS (ESI+): 639.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.87 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.64 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.12 (qt, J= 9.60 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (t, J= 9.60 Hz, 3H).

步驟 2 ：在含4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (610 mg，955.05 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL) 的經攪拌之溶液中，添加含 4M HCl 之 1,4-二㗁烷 (955.05 µmol，4 mL) 並於室溫攪拌反應混合物 4 小時。在減壓下濃縮反應混合物以提供呈淺棕色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，845.13 µmol，88.49% 產率)。LCMS (ESI+): 539.2 [M + H] ⁺.

實例 96

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (70 mg，129.97 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (44.89 mg，129.97 µmol)、N,N-二異丙基乙胺 (50.39 mg，389.90 µmol，67.91 µL) 及 COMU (83.49 mg，194.95 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淡粉色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (11.4 mg，12.56 µmol，9.66% 產率)。LCMS (ESI+): 866.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.88 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.12 (qt, J= 9.60 Hz, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

實例 97

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，347.79 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (126.38 mg，316.08 µmol)、DIPEA (179.79 mg，1.39 mmol，242.31 µL) 及 HATU (132.24 mg，347.79 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (35 mg，36.84 µmol，10.59% 產率)。LCMS (ESI+): 884.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.00 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.48-6.42 (m, 2H), 6.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.15 (qt, J= 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

實例 98

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，347.79 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (126.38 mg，316.08 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (179.80 mg，1.39 mmol，242.32 µL) 及 HATU (132.24 mg，347.79 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (40 mg，40.96 µmol，11.78% 產率)。LCMS (ESI+): 884.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.84 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.00, 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.59-3.65 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 99

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，347.79 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (125.69 mg，315.92 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (179.80 mg，1.39 mmol，242.32 µL) 及 HATU (132.24 mg，347.79 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，51.58 µmol，14.83% 產率)。LCMS (ESI+): 882.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.89 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 10.83 (s, 2H), 9.77 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 5H), 3.61-3.70 (m, 6H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.14 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 3H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.03 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 100

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，347.79 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (160 mg，382.93 µmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及 HATU (160 mg，420.80 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (56 mg，59.82 µmol，17.20% 產率)。LCMS (ESI+): 902.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (dd, J= 2.40, Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.60 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.82 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.89-3.58 (m, 8H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 101

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (477.27 mg，1.15 mmol)、DIPEA (674.24 mg，5.22 mmol，908.69 µL)、HATU (436.39 mg，1.15 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.6 g，1.04 mmol) 進行醯胺偶合。所欲之產物藉由逆相管柱層析法純化 (含0.1% 甲酸之水：乙腈) 並將餾分凍乾，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (152 mg，158.06 µmol，15.15% 產率)。LCMS (ESI+): 900.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.88 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 6.87 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.40, 15.00 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.13 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.67 (m, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 5H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 102

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (461.17 mg，1.15 mmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (674.23 mg，5.22 mmol，908.66 µL)、HATU (438.71 mg，1.15 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.6 g，1.04 mmol) 進行醯胺偶合，以提供呈深藍色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (139 mg，156.30 µmol，14.98% 產率)。LCMS (ESI+): 887.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.88 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.40-6.42 (m, 1H), 5.53 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 103

5-[2-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (400 mg，925.29 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (548.19 mg，953.28 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 溶液中，添加 N, N-二異丙基乙胺 (597.94 mg，4.63 mmol，805.84 µL) 及 HATU (387.00 mg，1.02 mmol)，並於室溫攪拌 16 小時。完成後，在減壓下使用Rotavapor 在 45 ℃ 餾除過量之 N, N-二甲基甲醯胺及 N, N-二異丙基乙胺以獲得粗產物，將其藉由C-18 逆相管柱 (100 g) 層析經使用含 0.1% HCOOH 之乙腈及水作為溶析液而純化，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (110 mg，112.69 µmol，12.18% 產率)。LCMS (ESI+): 916.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (dd, J= 2.80, 8.80 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 5H), 3.08 (q, J= 7.20 Hz, 3H), 2.88-2.90 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 104

5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基) 胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (603.66 mg，1.45 mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.11 mmol)、COMU (620.22 mg，1.45 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (863.85 mg，6.68 mmol，1.16 mL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡棕色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (143 mg，153.28 µmol，13.76% 產率)。LCMS (ESI+): 901.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.89 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66-8.58 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.01 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 8H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.14-3.09 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 105

5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (207.95 mg，521.40 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，521.69 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中，添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (337.12 mg，2.61 mmol，454.34 µL)、COMU (268.11 mg，626.02 µmol) 並於室溫攪拌 3 小時。完成後，在減壓下於 45 ℃ 餾除過量 N, N-二甲基甲醯胺及 N, N-二異丙基乙胺而獲得粗產物，將其藉由逆相管柱層析法經使用100 g C-18 管柱，使用含 0.1% NH ₄OAc 之乙腈及水作為溶析液而純化，以提供呈紫色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (125 mg，141.22 µmol，27.07% 產率)。LCMS (ESI+): 883.4 [M + H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.74 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.64 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 5.36 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 6H), 3.11-3.16 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 106

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (350 mg，1.76 mmol) 之乙腈 (8 mL) 的經攪拌之溶液的密封試管中，於室溫在氮氣環境下添加三乙基胺 (888.57 mg，8.78 mmol，1.22 mL) 及 1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯 (367.23 mg，1.76 mmol，241.60 µL)。將反應混合物於 80 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水(300 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液(200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 10-20% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 2-[1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (550 mg，1.27 mmol，72.57% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.52 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 12.40 Hz, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.25 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.90 (d, J= 27.20 Hz, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

步驟 2：在含2-[1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (550 mg，1.42 mmol) 之乙醇 (10 mL) 及水 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加氯化銨 (151.50 mg，2.83 mmol，99.02 µL) 及鐵粉 (395.42 mg，7.08 mmol，50.31 µL)。將反應混合物加熱至 80 ℃ 維持 4 小時。完成後，冷卻反應混合物至室溫, 然後通過矽藻土過濾並將濾液以水(200 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液(150 mL) 洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈淡棕色固體之 2-[1-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (490 mg，1.33 mmol，93.65% 產率)。將粗產物不經純化用於下一步驟。LCMS (ESI+): 359.0 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含2-[1-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (490 mg，1.37 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉 (344.56 mg，4.10 mmol，159.52 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1.31 g，6.84 mmol)。然後於 80 ℃ 加熱反應混合物 16 小時。完成後，冷卻反應混合物至室溫，以水(150 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液(150 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 20%-30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡棕色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (700 mg，1.01 mmol，74.16% 產率)。LCMS (ESI+): 470.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (700 mg，1.49 mmol) 之二氯甲烷 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加氯化氫 (4M 於 1,4-二㗁烷中，543.62 mg，14.91 mmol，679.52 µL)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以提供粗製化合物 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸 (500 mg，878.07 µmol，58.89% 產率)，為棕色膠狀化合物。LCMS (ESI+): 414.2 [M + H] ⁺.

步驟 5：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。目標化合物經由製備 COMU 介導之酸-胺偶合反應 (程序B). 使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200.37 mg，348.43 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸 (144.04 mg，320.19 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (180.13 mg，1.39 mmol，242.76 µL) 及 COMU (164.14 mg，383.27 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (28 mg，28.09 µmol，8.06% 產率)。LCMS (ESI+): 934.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.17 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.13 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.63-2.81 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 2H), 2.38 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 107-115

中間體 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成

步驟 1 ：在含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (800 mg，1.76 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 的溶液的微波小瓶中，於室溫在氮氣環境下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (684.02 mg，1.76 mmol) 及磷酸三鉀 (無水) (1.12 g，5.27 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘並添加 XPhos Pd G2 (137.98 mg，175.71 µmol)。將反應混合物在微波下於 120 °C 照射 1 小時。反應完成後，反應混合物以水(60 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 70% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (650 mg，784.82 µmol，44.67% 產率)。LCMS (ESI+): 638.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (650 mg，1.02 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，添加含 4M HCl 之 1,4-二㗁烷 (1.02 mmol，6 mL) 並於室溫攪拌4 小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈淺棕色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，859.13 µmol，84.29% 產率)。LCMS (ESI+): 538.2 [M + H] ⁺.

實例 107

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (100 mg，186.01 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (64.25 mg，186.01 µmol)、DIPEA ( 96.16 mg，744.04 µmol，129.6 µL) 及 HATU (70.73 mg，186.01 µmol) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (29 mg，31.95 µmol，17.18% 產率)。LCMS (ESI+): 865.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.12 (qt, J= 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 3H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.03 (t, J= 8.40 Hz, 3H).

實例 108

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，37.20 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (12.89 mg，37.20 µmol)、N,N-二異丙基乙胺 (19.24 mg，148.8 µmol，25.92 µL) 及 HATU (14.15 mg，37.20 µmol) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (5.5 mg，6.07 µmol，16.32% 產率)。LCMS (ESI+): 866.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.65 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.12 (qt, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.02 (t, J= 8.40 Hz, 3H).

實例 109

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，348.39 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (125.91 mg，316.46 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (180.11 mg，1.39 mmol，242.73 µL) 及 HATU (132.47 mg，348.39 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，51.56 µmol，14.80% 產率)。LCMS (ESI+): 881.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.18 (bs, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.90 (bs, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 8H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.14 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 110

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，348.39 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (160 mg，382.93 µmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及 HATU (150 mg，394.50 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淡黃色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (61 mg，61.86 µmol，17.76% 產率)。LCMS (ESI+): 901.4 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.84 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 2.40, 19.40 Hz, 2H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.64 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 3.37-3.20 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 8H), 3.34-3.11 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.34-2.09 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 111

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，435.49 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (158.25 mg，395.78 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (225.13 mg，1.74 mmol，303.41 µL) 及 HATU (165.59 mg，435.49 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (69 mg，73.98 µmol，16.99% 產率)。LCMS (ESI+): 883.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.84 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 14.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 9H), 3.10-3.16 (m, 5H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 112

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (478.09 mg，1.15 mmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (675.39 mg，5.23 mmol，910.23 µL) 及 HATU (437.14 mg，1.15 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.6 g，1.05 mmol) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法 (含 0.1% 甲酸之水：乙腈) 自粗製物純化所欲之產物，並將餾分凍乾以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (113.97 mg，117.95 µmol，11.29% 產率)。LCMS (ESI+): 899.4 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.52 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 8H), 3.14 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.61-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 113

5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，870.98 µmol，氫氯酸鹽)、2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (416.86 mg，1.05 mmol，氫氯酸鹽)、HATU (496.76 mg，1.31 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (562.82 mg，4.35 mmol，758.52 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (148 mg，152.39 µmol，17.50% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 882.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.86 (brs, 1H), 10.89 (brs, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.61-3.78 (m, 13H), 3.14 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62-3.15 (m, 7H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 114

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.05 mmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (550 mg，1.37 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及 HATU (450 mg，1.18 mmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (121 mg，131.36 µmol，12.57% 產率)。LCMS (ESI+): 885.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.60-7.60 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.58-6.43 (m, 3H), 5.53 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 9H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 6H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 115

5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (566.36 mg，1.36 mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.05 mmol)、COMU (581.90 mg，1.36 mmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (810.49 mg，6.27 mmol，1.09 mL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡棕色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (117 mg，124.64 µmol，11.92% 產率)。LCMS (ESI+): 900.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.40 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 8H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.53-2.50 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.92-1.68 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 116-120

中間體 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成

步驟 1：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (3.2 g，7.04 mmol) 之 1,4 二㗁烷 (40.0 mL) 及水 (8.0 mL) 的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3.27 g，8.44 mmol)、磷酸三鉀 (無水) (4.48 g，21.08 mmol)。將反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，將 XPhos Pd G2 (553 mg，702.84 µmol) 添加至反應混合物，並在微波照射下加熱至120 ℃ 維持 2 小時。反應完成後，將反應混合物以水(10 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 10 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由100-200 矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.6 g，2.74 mmol，38.98% 產率)。LCMS (ESI+): 637.3 [M+H] ⁺.

步驟 2：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.6 g，4.08 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (20.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含 4M HCl 之 1,4 二㗁烷 (4M, 20.0 mL) 並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物。所獲得之殘餘物以二乙醚 (2 x 15 mL) 研製，在減壓下乾燥以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.0 g，2.90 mmol，70.94% 產率)。LCMS (ESI+): 537.1 [M+H] ⁺.

實例 116

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (520 mg，907.38 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (327.92 mg，824.22 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (469.09 mg，3.63 mmol，632.19 µL) 及 HATU (345.01 mg，907.38 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (185 mg，199.30 µmol，21.96% 產率)。LCMS (ESI+): 880.4 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.81 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.13 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 6.35-6.47 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 5H), 3.24-3.45 (m, 6H), 3.14 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 3H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 117

5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500.0 mg，931.76 µmol)、2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (337.65 mg，931.76 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中，添加 COMU (598.56 mg，1.40 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (602.12 mg，4.66 mmol，811.48 µL) 並於室溫攪拌 14 小時。將反應混合物在 Genvac 下濃縮，並藉由逆相 C18 管柱層析法 (100 g RediSep 管柱) 使用含0.1% HCOOH 之乙腈及水作為溶析液而純化，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (150 mg，160.35 µmol，17.21% 產率)。LCMS (ESI+): 881.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 6H), 3.34-3.22 (m, 6H), 3.14 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 118

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (540 mg，942.28 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙酸 (344.27 mg，856.77 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (487.13 mg，3.77 mmol，656.51 µL) 及 HATU (358.28 mg，942.28 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (152 mg，163.49 µmol，17.35% 產率)。LCMS (ESI+): 884.4 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.80 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.42 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.08-3.27 (m, 8H), 2.58-2.78 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 119

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (350 mg，841.66 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (506.46 mg，883.75 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中，添加 HATU (352.03 mg，925.83 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (435.12 mg，3.37 mmol，586.41 µL) 並於室溫攪拌 14 小時。完成後， were distilled 在減壓下使用 Rotavapor 於 45 ℃ 將過量的 N, N-二甲基甲醯胺及 N, N-二異丙基乙胺餾除，獲得粗產物，將其藉由經使用C-18 管柱 (100 g) 逆相管柱層析法，以含 0.1% HCOOH 之乙腈及水溶析而純化，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (120 mg，123.14 µmol，14.63% 產率)。LCMS (ESI+): 898.0 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.80 (bs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.12 (t, J= 6.80 Hz, 2H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.68-2.73 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.66-1.89 (m, 4H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 120

5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。目標化合物經由製備 COMU 介導之酸-胺偶合反應 (程序B). 使用 2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (567.33 mg，1.36 mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.05 mmol)、COMU (582.90 mg，1.36 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (811.86 mg，6.28 mmol，1.09 mL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡棕色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (127 mg，140.98 µmol，13.47% 產率)。LCMS (ESI+): 899.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.00 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.09-6.90 (m, 1H), 5.87 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 6H), 3.16-3.07 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 121

3-[2- 氯 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-6- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 2-氯-6-氟-苯甲酸 (5.0 g，28.64 mmol) 之濃硫酸 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加硝酸 (2.17 g，34.37 mmol) 並所產生之將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。完成後，將反應混合物倒入冰水 (700 mL) 中並以乙酸乙酯 (3×400 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的所欲之產物 2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸 (6.1 g，27.23 mmol，95.06% 產率，98% 純度)。所欲之產物藉由 ¹H NMR確認。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.27 (dd, J= 5.60, 9.20 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 9.20 Hz, 1H).

步驟 2：在含 2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸 (6.8 g，30.97 mmol) 之二氯甲烷 (60 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加草醯氯 (9.83 g，77.43 mmol，6.73 mL) ，然後添加 N, N-二甲基甲醯胺 (226.37 mg，3.10 mmol，239.80 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，獲得醯氯 (粗製物)。在含 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (6.10 g，30.97 mmol) 之二氯乙烷 (80 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加無水氯化鋁 (16.52 g，123.89 mmol，6.77 mL)，然後在相同溫度添加醯氯 (溶於 DCE，80 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘，然後加熱至50 ℃ 維持 18 小時。完成後，冷卻反應混合物至 0-5 ℃ 並添加冷水 (800 mL)。反應混合物以乙酸乙酯 (3 x 400 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製化合物以乙酸乙酯 (350 mL) 洗滌，以提供呈棕色固體之 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-氯-6-氟-3-硝基-苯基)甲酮 (7.2 g，17.88 mmol，57.74% 產率)。LCMS (ESI+): 397.9 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-氯-6-氟-3-硝基-苯基)甲酮 (7.2 g，18.06 mmol) 之乙醇 (70 mL) 及水 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加鐵粉 (5.04 g，90.32 mmol，641.80 µL)。將反應混合物加熱至80 ℃ 維持 3 小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，然後通過矽藻土墊過濾並將濾液以水(700 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 400 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液(400 mL) 洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 40-45% 乙酸乙酯之石油醚溶析而純化粗製化合物，以提供呈淡棕色固體之 (3-胺基-2-氯-6-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (5.7 g，14.69 mmol，81.33% 產率)。LCMS (ESI+): 370.0 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 (3-胺基-2-氯-6-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (2.5 g，6.78 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 溶液中，於室溫在氮氣下添加吡啶 (7.78 g，98.35 mmol，7.95 mL) 然後添加 N-乙基- N-甲基-胺磺醯基氯 (6.74 g，42.73 mmol，5.26 mL)。將反應混合物加熱至 100 ℃ 維持 16 小時。完成後，添加水 (300 mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯 (3 x 200 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液(200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 52-60% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡黃色固體之 5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.3 g，4.52 mmol，66.60% 產率)。LCMS (ESI+): 488.9 [M + H] ⁺.

步驟 5：將含 5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基[胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (700 mg，1.43 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2.5 mL) 溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 K ₃PO ₄(910.20 mg，4.29 mmol)，然後添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (836.76 mg，2.14 mmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃照射 2 小時。完成後，將水 (300 mL) 添加至反應混合物並以乙酸乙酯 (3 x 200 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液(200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80-90% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡黃色固體之 4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (500 mg，690.78 µmol，48.33% 產率)。LCMS (ESI+): 672.9 [M + H] ⁺.

步驟 6：於 0 ℃ 在氮氣下將含4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (500 mg，742.77 µmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 溶液添加至氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，270.82 mg，7.43 mmol，338.53 µL)。然後於室溫攪拌反應 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製化合物。將此粗製化合物以乙酸乙酯研製，以提供呈淡黃色固體之 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，705.49 µmol，94.98% 產率)。LCMS (ESI+): 573.1 [M + H] ⁺.

步驟 7：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。經由HATU 介導之酸-胺偶合反應 (程序A) 製備目標化合物。使用 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250mg，410.17 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (265.06 mg，2.05 mmol，357.22 µL) 及 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (172.29 mg，451.19 µmol) 及 HATU (187.15 mg，492.21 µmol) 進行醯胺偶合。純化粗製化合物藉由製備型-HPLC (移動相：含10 mM NH ₄OAc 之水：乙腈)，並將餾分凍乾，以提供呈淡綠色固體之 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (62.2 mg，66.87 µmol，16.30% 產率)。LCMS (ESI+): 900.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 5.60, 9.00 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.14 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.62 (m, 3H), 2.44-2.35(m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.04 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 123

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-6- 氟 -2- 甲基 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 6-氟-2-甲基-3-硝基-苯甲酸 (0.67 g，3.36 mmol) 之二氯甲烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 逐滴添加草醯氯 (854.12 mg，6.73 mmol，585.02 µL)，然後添加 N,N-二甲基甲醯胺 (0.05 mL)。將反應混合物在氮氣環境下於室溫攪拌 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以提供粗製物醯氯。在另一圓底燒瓶中，將 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (530.34 mg，2.69 mmol) 置入 1,2-DCE (30 mL) 並於 5 ℃ 添加 AlCl ₃(1.79 g，13.46 mmol，735.46 µL)。反應混合物於 5 ℃ 攪拌 30 分鐘。於 5 ℃逐滴添加含粗製物醯氯溶液之 1,2-DCE (10 mL) 至反應混合物。將反應混合物於室溫攪拌 0.5 小時然後加熱至 50 ℃ 維持 16 小時。完成後，反應混合物以水(50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，藉由使用含30-40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，自粗製物純化所欲之產物，以提供呈淡黃色固體之 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(6-氟-2-甲基-3-硝基-苯基)甲酮 (1 g，2.63 mmol，78.31% 產率)。LCMS (ESI+): 378.0 [M + H] ⁺

步驟 2 ：在含 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(6-氟-2-甲基-3-硝基-苯基)甲酮 (1 g，2.64 mmol) 之 2-甲基 THF (30 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加氯化錫 (2.76 g，10.58 mmol)。反應混合物於60 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，將反應混合物以 10% 碳酸氫鈉溶液 (50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，藉由使用含 50-60% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化所欲之產物，以提供呈淡黃色固體之 (3-胺基-6-氟-2-甲基-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (0.47 g，942.24 µmol，35.63% 產率)。LCMS (ESI+): 348.0 [M + H] ⁺

步驟 3 ：將含 (3-胺基-6-氟-2-甲基-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (0.43 g，1.24 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (12 mL) 置於在密封試管中並添加吡啶 (976.91 mg，12.35 mmol，998.89 µL) 及 N-乙基- N-甲基-胺磺醯基氯 (1.17 g，7.41 mmol，912.49 µL)。將反應混合物於 100 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以水(30 mL) 稀釋並以二氯甲烷 (3x50 mL) 萃取。合併的有機層以 1.5N HCl溶液 (2 x 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，經使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，自粗製物純化所欲之產物，以提供呈淡黃色固體之 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.22 g，371.63 µmol，30.09% 產率)。LCMS (ESI+): 469.0 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.2 g，426.14 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 置於在密封試管中並添加 K ₃PO ₄(271.37 mg，1.28 mmol) 及4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (249.47 mg，639.21 µmol)。將反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘並添加 XPhos Pd G2 (33.53 mg，42.61 µmol)，再次以氮氣掃氣 5 分鐘。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1.5 小時。完成後，反應混合物以水(70 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法(60-120 矽膠)，使用含 70-80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製物，以提供呈灰白色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.17 g，234.21 µmol，54.96% 產率)。LCMS (ESI+): 653.2 [M+H] ⁺

步驟 5 ：在含4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.17 g，260.44 µmol) 之 DCM (15 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，1.60 g，43.88 mmol，2 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以提供呈淡黃色固體之粗製物 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.17 g，235.54 µmol，90.44% 產率)。LCMS (ESI+): 553.1 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (93.81 mg，245.67 µmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 (35.10 mg，271.61 µmol，47.31 µL)、COMU (116.32 mg，271.61 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.16 g，271.61 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈淡綠色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (99.22 mg，108.42 µmol，39.92% 產率)。LCMS (ESI+): 880.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.22 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.14 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 124

5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1 g，2.11 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸銫 (2.75 g，8.45 mmol) 及 [氯(二苯基)甲基]苯 (1.47 g，5.28 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌12 小時。完成後，反應混合物以水(20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚純化粗製化合物，以提供呈淡黃色固體之 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1 g，1.36 mmol，64.15% 產率)。LCMS (ESI+): 713.0 [M-H] ⁺.

步驟 2：在含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，419.23 µmol)、乙炔基(三甲基)矽烷 (123.53 mg，1.26 mmol，177.74 µL) 之乙腈 (6 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碘化亞铜 (I) (79.84 mg，419.23 µmol，14.21 µL) 及三乙胺 (42.42 mg，419.23 µmol，58.43 µL)。將反應混合物脫氣20 分鐘並添加 Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(294.25 mg，419.23 µmol)。將反應混合物加熱至80 °C 保持 12 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 25 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析化合物，使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚純化粗製化合物，以提供呈淡黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (120 mg，163.73 µmol，39.06% 產率)。LCMS (ESI+): 744.9 [M+H] ⁺.

步驟 3：在含4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (250 mg，296.22 µmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 逐滴添加三氟乙酸 (33.78 mg，296.22 µmol，22.82 µL) 及三異丙基矽烷 (46.91 mg，296.22 µmol，60.68 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。完成後，將反應混合物在真空下濃縮。粗製化合物以石油醚洗滌並乾燥，獲得呈棕色黏性化合物之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，259.92 µmol，87.75% 產率)。LCMS (ESI+): 501.8 [M+H] ⁺.

步驟4：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，179.44 µmol)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸 (65.21 mg，179.44 µmol)、DIPEA (69.58 mg，538.33 µmol，93.77 µL) 及 COMU (115.28 mg，269.17 µmol) 進行醯胺偶合，以提供 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (13.01 mg，14.89 µmol，8.30% 產率)，呈固體。LCMS (ESI+): 847.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.43-8.45 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.28-6.46 (m, 2H), 6.00 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.24-3.43 (m, 4H), 3.11 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.93-3.03 (m, 4H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 1.86-2.09 (m, 5H), 1.57-1.85 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 125

5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將 1-溴-2-氟-4-碘-苯 (1 g，3.32 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.73 g，3.32 mmol) 併入 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (4 mL)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加無水磷酸三鉀 (2.12 g，9.97 mmol)。將混合物脫氣 5 分鐘，然後添加 XPhos Pd G2 (261.49 mg，332.34 µmol)。反應混合物以微波於 120 ℃ 攪拌 1.5 小時。反應混合物以水 (50 mL) 稀釋並將化合物於乙酸乙酯 (2 x 50 mL)中萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，在 0-70% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液系統上純化粗製物，以獲得呈黃色固體之 5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (800 mg，817.80 µmol，24.61% 產率)。LCMS (ESI+): 569.0 [M + H] ⁺

步驟 2 ：將 5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，705.00 µmol) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (217.99 mg，705.00 µmol) 置於 THF (10 mL)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加無水磷酸三鉀(448.94 mg，2.11 mmol)。將反應混合物脫氣 5 分鐘，然後添加 XPhos Pd G2 (55.47 mg，70.50 µmol)。反應混合物於 80 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，將反應以水(50 mL) 稀釋並於乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 中萃取化合物物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，在 0-60% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液系統上純化粗製物，以提供呈黃色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (250 mg，235.18 µmol，33.36% 產率)。LCMS (ESI+): 670.0 [M + H] ⁺

步驟 3 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (350 mg，522.61 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳載氫氧化鈀，20 wt.% (146.79 mg，1.05 mmol)。將反應混合物於 25 ℃ 在 H ₂環境 (氣球壓力) 下攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以 10% 二氯甲烷/甲醇 (100 mL)洗滌通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。在減壓下濃縮濾液。進一步藉由矽膠管柱層析法，在 0-50% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液系統上純化粗產物，以提供呈橙色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (230 mg，263.65 µmol，50.45% 產率)。LCMS (ESI+): 672.3 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (230 mg，342.40 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫溶液 (4.0M in 二㗁烷) (62.42 mg，1.71 mmol，78.03 µL)。將反應混合物於 25 ℃ 攪拌 1 小時。完成後，濃縮反應混合物以移除溶劑並以二乙醚 (20 mL) 洗滌，並獲得呈淡黃色固體之3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[3-氟-4-(4-哌啶基) 苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，246.68 µmol，72.04% 產率)。LCMS (ESI+): 571.8 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：經由 PyBOP 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 D) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (122.47 mg，322.82 µmol)、3-[3-(二甲基胺磺醯基胺基)-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (180 mg，322.82 µmol)、PyBOP (167.99 mg，322.82 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (41.72 mg，322.82 µmol，56.23 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰色固體之 5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (41 mg，38.49 µmol，11.92% 產率)。LCMS (ESI+): 933.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.66-8.62 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.68-7.50 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 14.80 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.33-3.02 (m, 6H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 8H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 127

5-[2-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (389.44 mg，1.62 mmol) 及哌啶-4-甲酸三級丁酯 (300 mg，1.62 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (3.5 mL) 混合物中，添加三乙胺 (245.79 mg，2.43 mmol，338.55 µL)。所產生的溶液於 100 ℃ 加熱 4 小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。無需將粗產物 [2-(4-三級丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸 (450 mg，1.39 mmol，85.95% 產率) 進一步純化即進行後續。LCMS (ES+): 308.3 [M + H] ⁺

步驟 2：將 [2-(4-三級丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸 (363.42 mg，1.18 mmol) and 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (140 mg，295.80 µmol) 溶於具有 XPhos Pd G3 (25.04 mg，29.58 µmol) 及無水磷酸三鉀 (188.37 mg，887.40 µmol) 之水 (0.3 mL) 及1,4-二㗁烷 (1.15 mL) 中。內容物以氬氣掃氣，之後密封於微波小管中。混合物於室溫攪拌 5 分鐘以確認固體溶解。然後將反應以微波於 120 ℃加熱3小時。冷卻後，反應以水稀釋並以 EtOAc 萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後粗製物質藉由管柱層析法純化 (含 40-85% EtOAc 之己烷)，以提供產物1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 (144 mg，208.63 µmol，70.53% 產率)。LCMS (ES+): 656.2 [M + H] ⁺

步驟 3：將 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 (144 mg，219.61 µmol) 溶於 DCM (3.6 mL) 及 TFA (2.4 mL)。混合物於室溫攪拌 2 小時，此時反應已經完成。移除溶劑，並藉由共沸移除多餘的 TFA，以獲得產物 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (150 mg，199.68 µmol，90.93% 產率，三氟乙酸鹽)，其無需進一步純化即可進行。LCMS (ES+): 600.5 [M+H] ⁺

步驟 4：在含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (24.16 mg，84.08 µmol) 及 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (60 mg，84.08 µmol，三氟乙酸鹽) 之 DMF (1.5 mL) 混合物中，添加 N,N-二異丙基乙胺 (43.47 mg，336.31 µmol，58.58 uL)，然後添加雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)次膦酸氯， 97% (29.96 mg，117.71 µmol)。所產生的溶液於室溫攪拌隔夜。然後反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製物藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 10-65% 乙腈之水，具有 0.1% 三氟乙酸)，以提供純化的材料。將合併的純餾分在真空下些微濃縮並以飽和碳酸氫鈉中和。水性材料以乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，以提供 5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (16.8 mg，18.37 µmol，21.85% 產率)。LCMS (ES+): 869.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.27 (q, J= 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 4.75 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.55 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 11.3, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 7.2 Hz, 9H), 1.99 – 1.66 (m, 6H), 1.63 – 1.41 (m, 3H), 1.26 (q, J= 6.4 Hz, 4H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 128

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺

步驟 1：在含 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (389.44 mg，1.62 mmol) 及哌啶-4-甲酸三級丁酯 (300 mg，1.62 mmol) 之二㗁烷 (3.5 mL) 混合物中，添加三乙胺 (245.79 mg，2.43 mmol，338.55 uL)。所產生之混合物於 100 ℃ 加熱 4 小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。粗產物 [2-(4-三級丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸 (450 mg，1.39 mmol，85.95% 產率) 無需進一步純化即進行後續。LCMS (ES+): 308.3 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 [2-(4-三級丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸 (363.42 mg，1.18 mmol) 及 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (140 mg，295.80 µmol) 之水 (0.3 mL) 及二㗁烷s (1.15 mL) 混合物中，添加 Xphos G3 Pd (25.04 mg，29.58 µmol) 及無水磷酸三鉀 (188.37 mg，887.40 µmol)。內容物以氬氣掃氣，之後密封於微波小管中。混合物於室溫攪拌 5 分鐘以確認固體溶解。然後將反應以微波於 120 ℃ 加熱 3 小時。冷卻後，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。然後粗製物質藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 40-85% 乙酸乙酯之己烷)，以提供產物 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 (144 mg，208.63 µmol，70.53% 產率)。LCMS (ES+): 656.2 [M+H] ⁺

步驟 3：在含 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸三級丁酯 (144 mg，219.61 µmol) 之 DCM (3.6 mL) 溶液中，添加 TFA (2.4 mL)。所產生之混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並藉由共沸移除TFA，以獲得產物1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (150 mg，199.68 µmol，90.93% 產率)，其無需進一步純化即可進行。LCMS (ES+): 600.5 [M+H] ⁺

步驟 4：在含 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (14.37 mg，44.84 µmol) and 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (32 mg，44.84 µmol) 之 DMF (0.8 mL) 混合物中，添加 N,N-二異丙基乙胺 (23.18 mg，179.36 µmol，31.24 uL) 及雙(2-側氧-3-㗁唑啶基)次膦酸氯，97% (15.98 mg，62.78 µmol)。所產生之混合物於室溫攪拌 3 小時。然後粗製混合物藉由管柱層析法純化 (二氧化矽，梯度：含 0-50% 乙腈之水，具有 0.1% 三氟乙酸)，以提供產物 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺 (5 mg，4.68 µmol，10.43% 產率)。LCMS (ES+): 902.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.82 – 4.69 (m, 2H), 4.30 (dd, J= 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.14 (dq, J= 14.3, 7.6, 7.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J= 11.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (d, J= 14.9 Hz, 3H), 2.09 (dq, J= 13.6, 4.7 Hz, 1H), 1.95 – 1.73 (m, 5H), 1.73 – 1.46 (m, 4H), 1.26 (q, J= 6.5 Hz, 4H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 129

5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將含 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (580.84 mg，2.42 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 的經攪拌之溶液置於密封管中，並於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (1.25 g，9.66 mmol，1.68 mL) 然後添加 (3 R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯 (400 mg，2.42 mmol)。所產生之混合物在封閉的密封管中於 100 ℃ 攪拌 16 小時。完成後，將水 (50 mL) 添加至反應混合物，並以 1.5 N HCl溶液調整至 pH 6-7，並以 5% 甲醇之二氯甲烷 (3x100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，且之後在減壓下過濾濃縮，以提供呈淡棕色固體之 (3R)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯 (650 mg，1.89 mmol，78.35% 產率)。LCMS (ESI+): 334.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol) 的經攪拌之溶液置於密封管中的 1,4-二㗁烷 (8 mL) 及水 (2 mL) 混合物中，並於室溫在氮氣下添加 (3 R)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯 (387.19 mg，1.16 mmol) 及 Na ₂CO ₃(335.91 mg，3.17 mmol，132.77 µL)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(86.27 mg，105.64 µmol)。在封閉的密封管中將反應混合物加熱至 100 ℃ 維持 16 小時。完成後，添加水 (100 mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取，分離後，有機層置於一側，將收集的水層藉由 1.5N HCl溶液調整至pH 6-7，並將產物藉由含 5% 甲醇之二氯甲烷 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下蒸發，以提供呈淡棕色固體之 (3R)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸 (230 mg，274.51 µmol，25.98% 產率)。註：在該反應中，我們觀察到水解並未進行到完成，從第一有機 (乙酸乙酯) 層回收 120 mg 所需化合物的甲酯。LCMS (ESI+): 586.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：經由T3P 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 C) 製備目標化合物。使用 (3 R)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸 (170.00 mg，290.31 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (103.41 mg，319.34 µmol)、T3P (110.84 mg，348.37 µmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (225.12 mg，1.74 mmol，303.39 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈淡綠色固體之 5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (34.2 mg，37.90 µmol，13.05% 產率)。LCMS (ESI+): 855.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.70 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 11.60 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.85-3.56 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 5H), 2.24-2.11 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.60-1.35 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 130

5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 (3S)-吡咯啶-3-甲酸三級丁酯 (800 mg，4.67 mmol) 及 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (1.50 g，6.24 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 混合物中，於室溫在氮氣環境下添加 N,N-二異丙基乙胺 (2.02 g，15.59 mmol，2.72 mL)。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。冷卻反應混合物至室溫，添加至水 (100 mL) 中並以 10% 甲醇之二氯甲烷 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之 [2-[(3S)-3-三級丁氧基羰基吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]硼酸 (1.3 g，1.67 mmol，32.07% 產率)。LCMS (ESI+): 294.1 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol) 、(3S)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸三級丁酯 (396.45 mg，1.06 mmol) 及碳酸鈉 (335.91 mg，3.17 mmol，132.77 µL) 之 1,4-二㗁烷 (5.6 mL)/水 (1.4 mL) 混合物以氮氣掃氣 10 分鐘，然後於室溫添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷複合) (86.27 mg，105.64 µmol)。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。冷卻反應混合物至室溫，以二氯甲烷 (20 mL) 稀釋並通過矽藻土過濾。所產生之濾液以鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 5% 甲醇之二氯甲烷作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色固體之 (3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸三級丁酯 (410 mg，556.33 µmol，52.66% 產率)。LCMS (ESI+): 642.2 [M+H] ⁺.

步驟： 3 ：在含 (3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸三級丁酯 (410 mg，638.94 µmol) 之二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中，於 0 ℃ 在氮氣還境下添加三氟乙酸 (5.92 g，51.92 mmol，4 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 3 小時。在減壓下濃縮反應混合物並乾燥，以提供呈棕色油狀物之 (3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸 (375 mg，455.90 µmol，71.35% 產率)。LCMS (ESI+): 586.2 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 (3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸 (375 mg，640.39 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (184.02 mg，568.28 µmol，氫氯酸鹽)、DIPEA (827.66 mg，6.40 mmol，1.12 mL) 及 HATU (365.24 mg，960.58 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (55.52 mg，60.55 µmol，9.45% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI): 853.2 [M - H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.25 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.69 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.75-2.72 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 131

5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 側氧 - 乙基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (923.79 mg，3.84 mmol) 之 DMF (5 mL) 的經攪拌之溶液的密封管中，於室溫添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (1.81 g，13.97 mmol，2.43 mL)，然後添加 2-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (500 mg，3.49 mmol，氫氯酸鹽)。將所產生之混合物在封閉的密封管中於100 ℃ 攪拌 16 小時。反應混合物以水(100 mL) 稀釋並將產物藉由乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，提供呈淡棕色半固體之粗製物 2-[(3S)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (640 mg，1.64 mmol，46.98% 產率)。LCMS (ESI+)：266.1 [M+H-82] ⁺(硼酸質量)。

步驟 2：將化合物 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol) 置於含水 (3 mL) 及 1,4-二㗁烷 (12 mL) 混合物的密封管中，並於室溫在氮氣下添加 2-[(3S)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (440.17 mg，1.27 mmol) 及碳酸鈉 (335.91 mg，3.17 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，於相同溫度添加 Pd(dppf)Cl ₂：二氯甲烷複合物 (86.27 mg，105.64 µmol)。在封閉的密封管中將反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。反應混合物以水 (100 mL)及乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋。分離各層並將水層以 1.5N HCl調整為 pH 5-6。水層進一步藉由乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，提供呈淡棕色固體之粗製物 2-[(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 (240 mg，313.81 µmol，29.70% 產率)。LCMS (ESI+): 600.2 [M+H] ⁺.

步驟 3：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 (230 mg，383.58 µmol) 之 DMF (2 mL)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 (297.45 mg，2.30 mmol，400.88 µL)、HATU (175.02 mg，460.30 µmol) 及 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (136.63 mg，421.94 µmol，氫氯酸鹽) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (145 mg，149.44 µmol，38.96% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 869.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.13 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.97 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.28-4.27 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 6H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 4H), 1.55-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 132

5-[2-[6-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯 (780 mg，4.07 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 5-溴-2-氯-嘧啶 (865.94 mg，4.48 mmol)，然後添加碳酸銫 (1.69 g，5.18 mmol，736.89 µL)，並將所產生之反應混合物於 100 ℃ 加熱 12 小時。完成後，將冰添加水至反應混合物並將沉澱出的固體物通過布氏漏斗過濾，並在真空壓力下乾燥，以提供呈棕色固體之 2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯 (1 g，3.17 mmol，77.82% 產率)。LCMS (ESI+): 314.0 [M + H] ⁺

步驟 2：將含2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯 (245.58 mg，786.71 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL)、水 (0.5 mL) 溶液置於微波小瓶中，並添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，655.59 µmol)、磷酸鉀 (417.48 mg，1.97 mmol)。將反應混合物脫氣 30 分鐘，並添加 XPhos Pd G2 (25.79 mg，32.78 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。完成後，濃縮反應混合物，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，藉由管柱層析法純化，以提供 2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯 (320 mg，349.03 µmol，53.24% 產率)。LCMS (ESI+): 868.3 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯 (20 mg，23.04 µmol) 之水 (1 mL)、THF (4 mL) 的經攪拌之溶液中，添加氫氧化鋰單水合物 (966.95 ug, 23.04 µmol，0.64 µL) 並於室溫攪拌 12 小時。完成後，濃縮反應混合物，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供 2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (15 mg，15.40 µmol，66.82% 產率)。LCMS (ESI+): 854.3 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (300 mg，351.32 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (111.05 mg，386.45 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 HATU (200.37 mg，526.97 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (371.00 mg，2.87 mmol，0.5 mL)。所產生之將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。完成後，反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製物 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，105.05 µmol，29.90% 產率)。LCMS (ESI): 1121.3 [M - H] ⁺.

步驟 5：在含 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (150 mg，133.54 µmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 的經攪拌之溶液，於室溫在惰性氣環境下添加三氟乙酸 (152.26 mg，1.34 mmol，102.88 µL)，然後添加三-異丙基矽烷 (39.26 mg，200.31 µmol)。將反應混合物於室溫攪拌 4 小時。完成後，反應混合物在減壓下蒸發，獲得粗製物。藉由逆相層析法，藉由使用含 0.1% 甲酸之水及乙腈純化粗製化合物，獲得呈灰白色固體之 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (13.45 mg，12.90 µmol，9.66% 產率)。LCMS (ESI): 880.9 [M - H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.78 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.64 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.22 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.68 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 13.20 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98-4.00 (m, 2H), 3.83 (d, J= 12.80 Hz, 1H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.09 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.49-2.62 (m, 8H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 133

5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.5 g，7.10 mmol) 之甲苯 (40 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加至 2-(三苯基-l-磷亞烷基)乙酸乙酯 (2.48 g，7.10 mmol)。將反應混合物於 130 ℃ 加熱 12 小時。以冰水 (20 mL) 稀釋反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 10 % 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈油狀液體之 6-(2-乙氧基-2-側氧-亞乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.7 g，5.74 mmol，80.84% 產率)。LCMS (ESI+): 182.1 [M -100 + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 6-(2-乙氧基-2-側氧-亞乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (100 mg，355.43 mmol) 之乙醇 (10 mL) 溶液中，於室溫添加 10% 碳載鈀 (100 mg，355.43 µmol)。將反應混合物在氫 (1 atm) 下於室溫攪拌 12 小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並將所產生之濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之 6-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (80 mg，276.68 µmol，77.84% 產率)。LCMS (ESI+): 184.2 [M -100 + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 6-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.7 g，6.00 mmol) 之二氯甲烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加三氟乙酸 (4.44 g，38.94 mmol，3 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 5 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以二乙醚研製並乾燥，以提供呈淺棕色固體之 2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙酸乙酯 (2.2 g，4.51 mmol，75.25% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 183.9 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙酸乙酯 (200 mg，672.79 µmol，三氟乙酸鹽) 及 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (162 mg，673.61 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 混合物中，於室溫在氮氣環境下添加 N,N-二異丙基乙胺 (435 mg，3.37 mmol，586.25 µL)。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 12 小時。冷卻反應混合物至室溫，添加至冰水中，過濾所產生之固體，以冷水洗滌並乾燥，以提供呈灰白色固體之 [2-[6-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]硼酸 (250 mg，573.51 µmol，85.24% 產率)。LCMS (ESI+): 388.2 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：將含 [2-[6-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]硼酸 (500 mg，1.64 mmol)、5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (650 mg，1.37 mmol) 及無水磷酸三鉀(900 mg，4.24 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (5.0 mL)/水 (1.0 mL) 混合物以氮氣掃氣 20 分鐘，然後添加 Xphos Pd G2 (60 mg，76.26 µmol)。將反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾，所產生之濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 5 % 甲醇之二氯甲烷作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色固體之 2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯 (750 mg，894.91 µmol，65.16% 產率)。LCMS (ESI+): 654.3 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸乙酯 (700 mg，1.07 mmol) 之四氫呋喃 (4.0 mL)/水 (4.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加氫氧化鋰，單水合物 (140.00 mg，3.34 mmol，92.72 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 3 小時。以冰水 (20 mL) 稀釋反應混合物，使用 1.5 N HCl 水溶液酸化至 pH ~3，並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之 2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸 (350 mg，396.46 µmol，37.02% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 626.2 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙酸 (200 mg，319.67 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (93 mg，323.64 µmol)、HATU (182 mg，478.66 µmol) 及 DIPEA (210 mg，1.62 mmol，283.02 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (33.53 mg，34.87 µmol，10.91% 產率)。LCMS (ESI+): 895.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.94 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 8.64 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 9.20, 15.00 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 1H), 4.27-3.97 (m, 1H), 3.94-3.20 (m, 5H), 3.14-2.79 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 6H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 3H), 1.77-1.36 (m, 3H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 134

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-2-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 乙醯胺

步驟 1：將 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (200 mg，831.62 µmol) 及 2-(4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (182.31 mg，914.78 µmol，15.80 uL) 溶於二㗁烷 (1 mL) 與三乙胺 (126.23 mg，1.25 mmol，173.87 uL) 中。將混合物加熱至90 ℃ 維持 3 小時。於此時，濃縮粗製物反應以獲得產物 2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (335 mg，830.60 µmol，99.88% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ES+)：322.1 [M+H] ⁺(質量反應映頻哪醇酯基團的損失)

步驟 2：將 2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (319.56 mg，792.32 µmol)、5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，528.22 µmol)、無水磷酸三鉀(336.37 mg，1.58 mmol) 稀釋於水 (1 mL) 及二㗁烷 (5 mL) 中。微波管以氬氣掃氣 10 分鐘。添加 Xphos G3 Pd (44.71 mg，52.82 µmol)。將管密封並以微波於 100 ℃加熱 3 小時。將粗製混合物稀釋於水 (5 ml) 中，然後以 20 mL 乙酸乙酯 (3x) 萃取。合併有機層並經 MgSO ₄乾燥。藉由含 0-20% MeOH之DCM的管柱的管柱層析純化粗製物質，以提供呈黃色粉末之 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (129 mg，192.61 µmol，36.46% 產率)。LCMS (ESI+): 670.3 [M + H] ⁺.

步驟 3：將 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (129.81 mg，193.82 µmol) 稀釋於 DCM (2 mL) 中並添加 TFA (552.50 mg，4.85 mmol，373.31 uL)。將材料濃縮且藉由以甲苯作為溶劑而濃縮數次將剩餘的水移除。2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸 (120 mg，195.56 µmol，100.90% 產率) 被提取為粗製物。LCMS (ESI+): 614.1 [M + H] ⁺.

步驟4：經由程序 B製備目標化合物，藉由修改醯胺 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (40.72 mg，127.11 µmol)、2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸 (65 mg，105.93 µmol)、1.5 DIPEA 及 1.5 eq COMU。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA))，以提供呈灰白色固體之 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺 (4.9 mg，4.56 µmol，4% 產率)。LCMS (ESI+): 916.3 [M + H] ⁺.

實例 135

1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 哌啶 -4- 甲醯胺

步驟 1：在含 5-溴-2-氯-嘧啶 (1 g，5.17 mmol)、 N-甲基- N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯 (1.33 g，6.20 mmol) 之二甲亞碸 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 N, N-二異丙基乙胺 (2.00 g，15.51 mmol，2.70 mL)。將反應混合物加熱至120 ℃ 保持 12 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (20 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製殘餘物。藉由矽膠管柱層析法，使用含 20-30% 乙酸乙酯之石油醚純化粗製物質，以提供呈灰白色固體之 N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]- N-甲基-胺甲酸三級丁酯 (1.2 g，3.04 mmol，58.77% 產率)。LCMS (ESI+): 371.1 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，576.53 µmol)、 N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]- N-甲基-胺甲酸三級丁酯 (235.45 mg，634.18 µmol) 之二㗁烷 (4 mL)、水 (1 mL) 的經攪拌之溶液的微波小瓶中，添加 K ₃PO ₄(367.13 mg，1.73 mmol)。將反應混合物脫氣 20 分鐘並添加 Xphos Pd G2 (136.08 mg，172.96 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。完成後，反應混合物以水 (20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2x30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製物。化合物使用含 70-100% 乙酸乙酯之石油醚，藉由矽膠管柱層析純化粗製化合物，以提供呈棕色固體之 N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯 (200 mg，189.85 µmol，32.93% 產率)。LCMS (ESI+): 685.3 [M+H] ⁺.

步驟 3：在含 N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯 (200 mg，292.08 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 HCl 溶液 (4M 於二㗁烷中，10.65 mg，292.08 µmol，13.31 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物在真空下濃縮，以提供呈棕色固體之粗製物 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，225.41 µmol，77.17% 產率)。LCMS (ESI+): 585.1 [M+H] ⁺

步驟4：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，385.55 µmol)、1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸 (134.69 mg，385.55 µmol)、DIPEA (149.49 mg，1.16 mmol，201.47 µL) 及 COMU (181.63 mg，424.11 µmol) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲醯胺 (26.20 mg，27.77 µmol，7.20% 產率)。LCMS (ESI+): 916.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 5.81 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 12.80 Hz, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 5H), 2.88-2.99 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.56-2.76 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.61-1.91 (m, 9H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 136

1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺

步驟 1：在含 5-溴-2-氯-嘧啶 (1 g，5.17 mmol)、 N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯 (1.24 g，6.20 mmol) 之二甲亞碸 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 N, N-二異丙基乙胺 (2.00 g，15.51 mmol，2.70 mL)。將反應混合物加熱至120 ℃ 保持 12 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (20 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製物。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製物。粗製化合物以石油醚洗滌，以提供呈棕色固體之 N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (2 g，5.09 mmol，98.54% 產率)。LCMS (ESI+): 357.1 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，576.53 µmol)、N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (226.56 mg，634.18 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (4 mL)、水 (1 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 K ₃PO ₄(367.13 mg，1.73 mmol)。將反應混合物脫氣 20 分鐘並添加 Xphos Pd G2 (136.08 mg，172.96 µmol)。反應混合物經歷 120 ℃ 微波照射 1 小時。完成後，反應混合物以水(20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製物。藉由矽膠管柱層析法純化粗製化合物，化合物以含 70-100% 乙酸乙酯之石油醚溶析，以提供呈棕色固體之 N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (220 mg，232.88 µmol，40.39% 產率)。LCMS (ESI+): 671.2 [M+H] ⁺.

步驟 3：在含 N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (220 mg，328.00 µmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加 HCl 溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，11.96 mg，328.00 µmol，14.95 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物在真空下濃縮，獲得呈棕色固體之粗製物 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，239.18 µmol，72.92% 產率)。LCMS (ESI+): 571.1 [M+H] ⁺

步驟4：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，385.55 µmol)、1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸 (134.69 mg，385.55 µmol)、DIPEA(149.49 mg，1.16 mmol，201.47 µL) 及 COMU ((181.63 mg，424.11 µmol) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺 (39.81 mg，41.93 µmol，10.21% 產率)。LCMS (ESI+): 902.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.84 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.00, 8.40 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 13.60 Hz, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.06-3.33 (m, 6H), 2.55-2.80 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 6H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 137

4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺

步驟 1：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.27 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (8.79 mL) 及水 (2.20 mL) 混合物的溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 [2-[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]硼酸 (530.94 mg，1.65 mmol)、無水磷酸三鉀(840.02 mg，3.96 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (49.87 mg，63.39 µmol)。將反應混合物於微波爐加熱至120 ℃ 維持 1 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之己烷作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (380 mg，538.22 µmol，42.46% 產率)。LCMS (ES+): 671.8 [M+H] ⁺

步驟 2：將 N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (380 mg，566.55 µmol) 攜入 1,4-二㗁烷 (25 mL) 中，並添加含氯化氫溶液 4.0M 之 1,4-二㗁烷 (20.66 mg，566.55 µmol，25.82 uL)。於室溫攪拌4 小時並濃縮，以提供呈灰白色固體之 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (335 mg，524.24 µmol，92.53% 產率，氫氯酸鹽)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ES+): 571.5 [M+H] ⁺

步驟 3：在 0℃ 將 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (43.05 mg，132.94 µmol，HCl鹽) 攜入 THF (1 mL)/DCM (1 mL) 中，並添加 DIPEA (93.71 mg，725.11 µmol，126.30 uL)，然後添加三光氣 (14.34 mg，48.34 µmol)。使反應溫熱至室溫並攪拌 2 小時。將 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (82.74 mg，120.85 µmol，三氟乙酸鹽) 部分溶於 THF (1 mL)/DCM (1 mL) 然後添加 2 eq DIPEA。材料並未完全溶解。添加 2 mL 的更多 THF 並以超音波處理。添加溶液至 rxn。以 2 mL THF 沖洗並以超音波處理第二容器，所有固體似乎溶於溶液中。將反應混合物加熱至 70℃ 隔夜。冷卻後，將反應分配於 DCM 與水之間。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製物質藉由 RP isco (0-100% ACN/水 w TFA) 純化，以獲得 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺 (24 mg，23.09 µmol，19.10% 產率，三氟乙酸鹽)，凍乾後呈灰白色固體。LCMS (ES+): 443.2 [M/2+H] ⁺, 884.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.99 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.72 – 8.64 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.30 – 6.16 (m, 1H), 4.73 – 4.61 (m, 2H), 4.33 – 4.22 (m, 2H), 4.14 – 4.00 (m, 5H), 3.19 – 2.98 (m, 4H), 2.84 – 2.63 (m, 5H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.10 (dq, J= 13.5, 5.0 Hz, 1H), 1.94 – 1.79 (m, 3H), 1.67 (dd, J= 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.50 – 1.33 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 138

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲醯胺

步驟 1：在含 N-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg，484.84 µmol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (222.53 mg，533.33 µmol) 之 t-BuOH (4.85 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸銫 (473.92 mg，1.45 mmol) 並藉由以氬氣掃氣將溶液充分脫氣。然後添加 RuPhos Pd G3 (44.80 mg，48.48 µmol) 並將反應再次脫氣。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 18 小時。然後以乙酸乙酯稀釋反應混合物，經小矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯充分洗滌。合併的有機物以水及鹽水洗滌，過濾，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得呈油狀之粗製物質，將其藉由使用二氧化矽之管柱層析法，於 40% EA 己烷溶析而純化，獲得呈淡黃色固體之純的 N-[1-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，158.68 µmol，32.73% 產率)。LCMS (ESI+): 600 [M+H] ⁺

步驟 2：將 N-[1-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (75 mg，125.27 µmol) 攜入 EtOH (5 mL) 中並添加鈀 (5% 於活性碳漿上)，5R437 (4.00 mg，37.58 µmol)，之後以 H ₂氣囊掃氣燒瓶及溶劑。於室溫在氫氣環境 (氣球壓力) 下攪拌反應 16 小時。經矽藻土過濾反應，以 EtOH (3x) 及 EtOAc (3x) 洗滌，之後濃縮以提供呈乾燥油狀物之 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg，112.97 µmol，90.18% 產率)，其無需進一步純化即可進行。LCMS (ESI+): 421 [M+H] ⁺

步驟 3：將N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg，118.91 µmol) 攜入 DCM (2 mL) 中並添加 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，500 uL)。攪拌 3 小時並從甲苯 (3x) 濃縮，以提供呈油狀物之 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (45 mg，98.42 µmol，82.76% 產率，三氟乙酸鹽)，其無需進一步純化而用於下一步驟中。LCMS (ESI+): 321 [M+H] ⁺

步驟4：將 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (21.38 mg，49.21 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DCE (431.77 uL) 中並冷卻至 0 ℃。添加 TEA (22.63 mg，223.68 µmol，31.18 uL) 然後添加 (4-硝基苯基) 氯甲酸酯 (9.92 mg，49.21 µmol) 並使其逐步溫熱至室溫。2 小時候，將反應冷卻至 0 ℃ 並添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，44.74 µmol，三氟乙酸鹽) 及 TEA (22.63 mg，223.68 µmol，31.18 uL) 之 NMP (431.77 uL) 溶液。將反應攪拌同時逐步溫熱至室溫隔夜。濃縮反應並直接加載於逆相 isco 管柱上純化 (0 - 100% ACN/水 w/ TFA)，以獲得 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺 (8 mg，7.47 µmol，16.71% 產率，三氟乙酸鹽)，凍乾後呈固體。LCMS (ESI+): 904 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.93 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 1H), 6.55 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.20 – 5.40 (m, 4H) 4.33 – 4.24 (m, 1H), 3.78 – 3.71 (m, 4H), 3.69 – 3.62 (m, 1H), 3.39 (dd, J= 6.7, 3.9 Hz, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.05 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.52 (dt, J= 16.7, 3.9 Hz, 1H), 2.07 – 1.96 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 139

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲醯胺

步驟 1：將1-氟-4-硝基-苯 (2 g，14.17 mmol，1.50 mL) 及三級丁基 N-(4-哌啶基)胺甲酸酯 (2.84 g，14.17 mmol) 攜入乙腈 (7.73 mL) 中並添加二異丙基乙胺 (3.66 g，28.35 mmol，4.94 mL)，之後加熱至 110 ℃ 隔夜。冷卻至室溫並濃縮殘餘物，之後藉由快速層析純化 (0-60% EtOAc/hx)，以獲得呈黃色固體之 N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (4.2 g，13.07 mmol，92.20% 產率)。LCMS (ES+): 322.3 [M+H] ⁺

步驟 2：將 N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (4.2 g，13.07 mmol) 攜入乙醇 (103.08 mL)/水 (25.77 mL) 中並添加鐵粉 (3.65 g，65.35 mmol，464.27 uL) 及氯化銨 (2.10 g，39.21 mmol，1.37 mL)，之後加熱至 80 ℃。12 小時後，冷卻至室溫並以EtOH 稀釋，之後通過矽藻土過濾。濃縮濾液並分配於 EtOAc 與碳酸氫鈉溶液之間。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，之後殘餘物藉由快速層析純化 (0-10% MeOH/DCM)，以獲得呈黃色固體之 N-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (1.9 g，6.19 mmol，47.40% 產率)。LCMS (ES+): 292.3 [M+H] ⁺

步驟 3：將 3-溴哌啶-2,6-二酮 (2.50 g，13.04 mmol) 及 N-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (1.9 g，6.52 mmol) 攜入 DMF (6.27 mL) 中並添加碳酸氫鈉 (547.77 mg，6.52 mmol，253.60 uL)。加熱至 80 ℃ 隔夜，之後冷卻至室溫並分配於 EtOAc 與水之間。洗滌有機層 (w 5% LiCl 之水 3x)，之後經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由快速層析法純化 (0-15% MeOH/DCM)，以獲得 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (2.0 g，4.72 mmol，72.40% 產率) 之非晶形固體。LCMS (ES+): 403.4 [M+H] ⁺

步驟 4：將 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (1 g，2.48 mmol) 攜入 DCM (6 mL) 中並添加 TFA (2.96 g，25.96 mmol，2 mL)。攪拌 8 小時並從甲苯 (3x) 濃縮以獲得呈灰白色固體之 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (900 mg，2.05 mmol，82.64% 產率，三氟乙酸鹽)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ES+): 303.3 [M+H] ⁺

步驟 5：將 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (67.13 mg，161.22 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DCM (592.83 uL) 中並冷卻至 0 ℃。添加 TEA (74.15 mg，732.83 µmol，102.14 uL) 然後 (4-硝基苯基) 氯甲酸酯 (32.50 mg，161.22 µmol) 並使其逐步溫熱至室溫。2 小時候，將反應冷卻至 0 ℃ 並添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (115 mg，146.57 µmol，三氟乙酸鹽) 及 TEA (74.15 mg，732.83 µmol，102.14 uL) 之 NMP (592.83 uL) 溶液。將反應攪拌同時逐步溫熱至室溫隔夜。以 DCM 稀釋反應並分配於水中。保留有機層並經硫酸鈉乾燥並濃縮，之後藉由 isco 純化 (0-20% MeOH/DCM)。濃縮純的濾份並從1：1 的 ACN：水凍乾游離鹼，以獲得呈灰白色固體之 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺 (20 mg，21.13 µmol，14.42% 產率)。LCMS (ES+)：443.7 [M/2+H] ⁺，885.8 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.5, 5.8 Hz, 2H), 6.66 – 6.57 (m, 2H), 6.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J= 11.6, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 3H), 3.66 – 3.52 (m, 1H), 3.49 – 3.37 (m, 5H), 3.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.64 – 2.55 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 1H), 1.92 – 1.75 (m, 3H), 1.66 – 1.51 (m, 2H), 1.48 – 1.34 (m, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 140

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 甲醯胺

將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (235.91 mg，375.34 µmol，雙-HCl鹽) 攜入 DMF (2 mL) 並於 0 ℃ 添加 DIPEA (145.53 mg，1.13 mmol，196.13 uL)。添加含 3-[3-氟-4-(4-異氰酸基-1-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (130 mg，375.34 µmol) 之 DCM (1 mL) 溶液病使反應溫熱至室溫。攪拌隔夜後，將DCM 濃縮去除並將其直接加載於逆相 isco 上 (0-100% ACN/水 w 甲酸)。凍乾後，分離呈灰白色固體之 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲醯胺 (50 mg，50.11 µmol，13.35% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ES+): 452.2 [M/2+H] ⁺, 902.7 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.53 – 8.46 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J= 9.3, 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.53 – 6.44 (m, 1H), 6.44 – 6.34 (m, 2H), 5.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J= 12.0, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 7.0, 3.5 Hz, 5H), 3.44 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.09 (q, J= 6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.78 – 2.51 (m, 4H), 2.12 – 2.05 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.83 (dd, J= 16.5, 8.2 Hz, 3H), 1.62 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.60 – 1.53 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 141

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲醯胺

步驟 1：在含 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (0.7 g，1.96 mmol，氫氯酸鹽) 之 THF (7 mL) 溶液中，於 0 ℃ 在氮氣下添加三乙胺 (992.55 mg，9.81 mmol，1.37 mL) 及 (4-硝基苯基)氯甲酸酯 (474.50 mg，2.35 mmol)。將所產生的溶液溫熱至室溫並攪拌 3 小時。完成後，在減壓下濃縮所產生之溶液，獲得呈棕色固體之粗製物 (4-硝基苯基) N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸酯 (1.27 g，1.95 mmol，99.36% 產率)。LCMS (ESI+): 486.2 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 (4-硝基苯基) N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸酯 (250.00 mg，514.97 µmol) 之 DMF (3 mL) 溶液中，於 -30 ℃ 在氮氣下添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (124.81 mg，217.04 µmol，氫氯酸鹽) 之 DMF (1 mL) 溶液及三乙胺 (260.55 mg，2.57 mmol，358.88 µL)。將所產生的溶液逐步溫熱至室溫 6 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化 [管柱：100g Redisep Rf C18，移動相 A：0.1 % 乙酸銨，移動相 B：ACN]，獲得呈灰白色固體之 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺 (94 mg，105.26 µmol，20.44% 產率)。LCMS (ESI): 885.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.79 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59-7.59 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.86-6.86 (m, 1H), 6.51 (d, J= 12.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.60-1.62 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 142

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 羥基 - 環己基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 4-苯基環己酮 (10 g，2.87 mmol) 之乙腈 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -5 ℃ 以分批方式添加四氟硼酸硝鎓 (10.67 g，80.35 mmol)。於 0 ℃ 攪拌反應混合物 3 小時。將反應混合物添加至於 0 ℃ 的冷水 (100 mL) 中並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。由矽膠管柱層析法以含 30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物藉，以提供呈綠色固體之 4-(4-硝基苯基)環己酮 (3.8 g，17.33 mmol，30.20% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.22 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H).

步驟 2 ：在含乙酸甲酯 (1.22 g，16.42 mmol，1.30 mL) 之四氫呋喃 (30 mL) 的經攪拌之溶液中，在氮氣環境下於 -78 ℃ 逐滴添加含 1.0 M LiHMDS 之四氫呋喃 (3.43 g，20.53 mmol，20.52 mL)。反應混合物於 -78 ℃ 攪拌 15 分鐘，然後添加含 4-(4-硝基苯基)環己酮 (1.8 g，8.21 mmol) 之四氫呋喃 (10 mL)。反應混合物於 -78 ℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物於 0 ℃ 以飽和 NH ₄Cl 水溶液 (50 mL) 終止反應，並以乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈綠色液體之 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸甲酯 (1.2 g，4.09 mmol，49.83% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ δ 8.15 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H).

步驟 3 ：在含 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸甲酯 (498.63 mg，1.70 mmol) 之四氫呋喃 (12 mL)/水 (12 mL)/甲醇 (12 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 LiOH (285.35 mg，6.80 mmol，188.98 µL)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。使用 1.5 N HCl 水溶液將反應混合物酸化至 pH ~1，過濾所產生之固體，以水(20 mL) 洗滌並乾燥，以提供呈綠色固體之 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸 (0.37 g，1.14 mmol，67.02% 產率)。LCMS (ESI): 278.1 [M - H] ⁺.

步驟 4 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.2 g，359.33 µmol) 及 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸 (100.36 mg，359.33 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 混合物中，於室溫在氮氣環境下添加 N,N-二異丙基乙胺 (185.76 mg，1.44 mmol，250.36 µL) 然後添加 HATU (136.63 mg，359.33 µmol)。將反應混合物於室溫攪拌16 小時。將反應混合物添加至水 (20 mL) 中並以乙酸乙酯 (3 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(3 x 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥 _，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈淡黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.22 g，233.03 µmol，64.85% 產率)。LCMS (ESI+): 818.8 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：將含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.22 g，268.99 µmol) 及 20% 二羥基鈀 (130 g，925.70 mmol) 之甲醇 (10 mL)/乙酸乙酯 (10 mL) 混合物在 H ₂氣壓力 (1 atm) 下於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾並以甲醇洗滌。在減壓下濃縮所產生之濾液並乾燥。以提供呈淡黃色固體之 5-[2-[4-[2-[4-(4-胺基苯基)-1-羥基-環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.135 g，105.46 µmol，39.21% 產率)。LCMS (ESI+): 788.2 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 5-[2-[4-[2-[4-(4-胺基苯基)-1-羥基-環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (130 mg，165.00 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加 NaHCO ₃(41.58 mg，495.00 µmol，19.25 µL)，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (79.20 mg，412.50 µmol)。反應混合物於 70 ℃ 加熱 16 小時。反應混合物以水 (10 mL) 稀釋並以含 10% 異丙醇之二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以冷水 (3 x 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型-HPLC 純化 [移動相 A：含 0.1% 甲酸之水，移動相 B：ACN，波長：215 nm]，以提供呈淺綠色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-羥基-環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (15.57 mg，16.08 µmol，9.75% 產率)。LCMS (ESI+): 899.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.80 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 2H), 8.55 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.01 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.63 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.34-3.88 (m, 9H), 3.07 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 7H), 2.10 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 3H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 143

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基] 哌啶-2,6-二酮 (405 mg，1.25 mmol) 之甲醇 (5.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 2,2-二甲氧基乙醛 (260.41 mg，1.50 mmol，226.44 µL)，然後添加乙酸 (7.51 mg，125.07 µmol，7.15 µL) 並於相同溫度添加 MP -氰基硼氫化物 (1.0 g，1.25 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌6 小時。完成後，過濾反應混合物並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 10% 甲醇之 DCM作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰色固體之 3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (190 mg，384.59 µmol，30.75% 產率)。LCMS (ESI+): 376.3 [M + H] ⁺

步驟 2 ：在含 3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (190 mg，506.04 µmol) 之 THF (2.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 3 M HCl (3.20 g，87.77 mmol，4.0 mL)。將反應混合物加熱至60 ℃ 維持 8 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將水 (20 mL) 添加至粗製化合物，並凍乾以提供呈棕色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醛 (179 mg，326.83 µmol，64.59% 產率)。粗製化合物無需任何進一步純化即可於後續使用。LCMS (ESI): 330.3 [M + H] ⁺

步驟 3 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25 mg，42.23 µmol，氫氯酸鹽) 之甲醇 (2.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醛 (37.50 mg，102.50 µmol)，然後於相同溫度添加乙酸 (253.56 ug, 4.22 µmol，241 µL) (2 滴) 及 MP -氰基硼氫化物 (50 mg，42.23 µmol)。將反應混合物加熱至 70 ℃ 維持 4 小時。完成後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型-HPLC (10 mM 乙酸銨：ACN) 並將餾分凍乾，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.90 mg，2.99 µmol，7.08% 產率)。LCMS (ESI+): 869.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.61 (d, J= 8.00 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.56-3.35 (m, 5H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.72-2.50 (m, 12H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 3H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.03-1.00 (m, 3H).

實例 144

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (220 mg，677.34 µmol) 之甲醇 (5.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 2,2-二甲氧基乙醛 (130 mg，749.25 µmol，113.04 µL)，然後於相同溫度添加乙酸 (4.07 mg，67.73 µmol，3.87 µL) 及 MP -氰基硼氫化物 (500 mg，677.34 µmol)。將反應混合物於室溫攪拌 5 小時。完成後，過濾反應混合物，並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 10% 甲醇之 DCM 作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (164 mg，435.00 µmol，64.22% 產率)。LCMS (ESI+): 377.3 [M + H] ⁺

步驟 2 ：將含 3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (140 mg，371.90 µmol) 之三氟乙酸 (4.44 g，38.94 mmol，3.0 mL) 溶液於室溫攪拌 24 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡棕色黏性液體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醛 (156 mg，213.32 µmol，57.36% 產率)，無需任何純化即可進行下一步驟。LCMS (ESI+): 331.1 [M + H] ⁺

步驟 3 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，33.78 µmol，氫氯酸鹽) 之甲醇 (2.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醛 (30.02 mg，67.56 µmol)，然後於相同溫度添加乙酸 (202.85 µg, 3.38 µmol，193 µL) (2 滴) 及 MP -氰基硼氫化物 (50 mg，33.78 µmol)。將反應混合物加熱至 70 ℃ 維持 5 小時。完成後，過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型-HPLC 純化粗製化合物並將餾分凍乾，以提供呈淡黃色黏性液體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (5.65 mg，5.70 µmol，16.88% 產率) (吸濕性)。LCMS (ESI+): 870.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.24 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 10H), 3.14-3.09 (m, 5H), 2.73-2.50 (m, 6H), 2.03-1.87 (m, 8H), 1.02 (t, J= 7.12 Hz, 3H).

實例 145

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 羥基 - 環己基 ] 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 4-苯基環己酮 (10 g，2.87 mmol) 之乙腈 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -5 ℃ 批次添加四氟硼酸硝鎓 (10.67 g，80.35 mmol)。反應混合物於 0 ℃ 攪拌 3 小時。完成後，反應混合物以冷水 (100 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠) 使用含 25-30% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈綠色固體之 4-(4-硝基苯基)環己酮 (3.8 g，17.33 mmol，30.20% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.22 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H).

步驟 2 ：在含乙酸甲酯 (675.79 mg，9.12 mmol，723.54 µL) 之乾 THF (15 mL) 的經攪拌之溶液中，在氮氣環境下於 -78 ℃ 逐滴添加 LiHMDS (1.0M in THF, 11.40 mmol，11.40 mL)。於 -78 ℃ 攪拌反應混合物 15 分鐘，然後於 -78 ℃逐滴添加 4-(4-硝基苯基)環己酮 (1 g，4.56 mmol) 之 THF (15 mL) 溶液，並在相同溫度反應混合物 3小時。完成後，於 0 ℃ 將反應混合物以飽和氯化銨溶液(40 mL) 終止反應，並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。藉由管柱層純化 (60-120 矽膠)，使用含 35-45% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液析法粗製化合物，以提供呈綠色液體之 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸甲酯 (0.5 g，1.70 mmol，37.37% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.15 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.47-1.61 (m, 4H).

步驟 3 ：在含2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙酸甲酯 (0.9 g，3.07 mmol) 之 THF (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -78 ℃在氮氣環境下逐滴添加氫化鋁鋰 (9.21 mmol，4.60 mL)，並在相同溫度持續反應混合物 3 小時。完成後，於 0 ℃ 將反應混合物以逐滴飽和氯化銨溶液(40 mL) 終止反應並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(60-120 矽膠)，藉由使用含 60-70% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化所欲之粗製物，以提供呈黃色液體之 1-(2-羥基乙基)-4-(4-硝基苯基)環己醇 (0.35 g，1.32 mmol，42.99% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.13-8.17 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 6H), 1.42-1.65 (m, 4H).

步驟 4 ：在含的經攪拌之溶液中 of 1-(2-羥基乙基)-4-(4-硝基苯基環己醇(350.00 mg，1.32 mmol) in DMSO (15 mL), was 添加 2-碘醯基苯甲酸 (1.11 g，3.96 mmol) 於 5 ℃。將反應混合物於室溫攪拌4 小時。完成後，將反應混合物於 0 ℃ 以 10% 碳酸氫鈉溶液 (100 mL) 終止反應，並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層以水(30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮，以提供呈淡黃色液體之粗製物 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙醛 (0.31 g，1.18 mmol，89.25% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.65-2.71 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H).

步驟 5 ：在含 2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙醛 (0.28 g，1.06 mmol) 之甲醇 (15 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 MP -a氰基硼氫化物 (700 mg)、鯨蠟素酸 (49.27 mg，820.50 µmol，46.92 µL)、乙酸鈉 (165.99 mg，2.02 mmol，108.49 µL) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.3 g，505.86 µmol)。於 70 ℃ 攪拌反應混合物 5 小時。完成後，過濾反應混合物並濃縮，以水(40 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法(60-120 矽膠)，藉由使用含 5-10% 甲醇之 DCM 作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淺棕色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.18 g，160.66 µmol，31.76% 產率)。LCMS (ESI+): 803.7 [M + H] ⁺

步驟 6 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-羥基-4-(4-硝基苯基)環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (180 mg，223.92 µmol) 之甲醇 (10 mL) 及乙酸乙酯 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 Pd(OH) ₂(120 mg，854.49 µmol)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。完成後，將反應混合物以氮氣掃氣，通過矽藻土墊過濾移除催化劑。在減壓下濃縮濾液以提供呈灰白色固體之粗製物5-[2-[4-[2-[4-(4-胺基苯基)-1-羥基-環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.14 g，151.25 µmol，67.55% 產率)。LCMS (ESI+): 774.3 [M + H] ⁺

步驟 7 ：在密封管中，在含 5-[2-[4-[2-[4-(4-胺基苯基)-1-羥基-環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (125.15 mg，161.72 µmol) 之 DMF (3 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 NaHCO ₃(40.76 mg，485.15 µmol，18.87 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (77.63 mg，404.29 µmol)。於 70 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。反應完成後，反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以含 10% IPA 之 DCM (3 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以冷水 (3 x 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供粗製物。粗製化合物藉由製備型-HPLC 純化 (0.1% 甲酸於水中：乙腈) 並將餾分凍乾以提供呈淺綠色固體之所欲之產物 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-羥基-環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (23.24 mg，23.44 µmol，14.49% 產率)。LCMS (ESI+): 885.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.63 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.51-2.79 (m, 7H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.92-1.59 (m, 8H), 1.59-1.41 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 146

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-2- 側氧 -1- 哌啶基 ] 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 4-溴-1H-吡啶-2-酮(5 g，28.74 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 及 THF (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 2-甲基丙-2-醇鉀 (6.45 g，57.47 mmol)、溴化四丁銨 (926.37 mg，2.87 mmol) 及 2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷 (9.71 g，57.47 mmol，6.79 mL)。於 70 ℃ 攪拌反應混合物 14 小時。反應完成後，添加冰冷水並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以洗滌 (20 mL) 鹽水，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下蒸發，獲得所欲之粗製化合物。藉由管柱層析法(60-120 矽膠)，藉由使用含 40-55% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供 4-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(4.51 g，14.11 mmol，49.10% 產率)。LCMS (ESI+): 263.9 [M+H] ⁺.

步驟 2 ：將含 4-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(4.5 g，17.17 mmol) 之 1,4 二㗁烷 (80 mL) 置入密封管中，並添加 K ₃PO ₄(10.93 g，51.51 mmol) 及 (4-硝基苯基)硼酸 (3.44 g，20.60 mmol)。以氮氣掃氣反應混合物 10 分鐘並添加 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (1.40 g，1.72 mmol)，再次以氮氣掃氣 5 分鐘。於 90 ℃攪拌反應混合物 14 小時。完成後，將反應混合物以水(100 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，藉由使用含 40-55% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液，從粗製物純化所欲之產物，以提供 1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-酮(3.5 g，11.18 mmol，65.14% 產率)。LCMS (ESI+): 305.1 [M+H] ⁺.

步驟 3：將含 1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-酮(5.0 g，16.43 mmol) 之水 (8 mL)、乙醇 (32 mL) 的溶液中添加鐵粉 (4.59 g，82.16 mmol，583.72 µL)、氯化銨 (2.64 g，49.29 mmol，1.72 mL)，並於 70 ℃ 加熱 4 小時。過濾反應混合物並以乙酸乙酯 (100 mL) 萃取。有機層以 NaHCO ₃溶液 (40 mL)、水 (30 mL)、鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體之 4-(4-胺基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(3.4 g，11.48 mmol，69.85% 產率)。LCMS (ESI+): 274.9 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：將含 4-(4-胺基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(800 mg，2.92 mmol)、2,6-二苯甲氧基-3-溴-吡啶 (1.08 g，2.92 mmol)、碳酸銫 (2.38 g，7.29 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (20 mL) 溶液以氮氣脫氣 10 分鐘。於其中，將雙二苯亞甲基丙酮鈀 (267.06 mg，291.64 µmol)、X-Phos (139.03 mg，291.64 µmol) 添加至反應混合物並加熱至100 ℃ 維持 14 小時。反應完成後，反應混合物以水稀釋 (60 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 70% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]苯基]-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮 (1.1 g，1.81 mmol，62.03% 產率)。LCMS (ESI+): 564.3 [M+H] ⁺.

步驟 5 ：將含 4-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]苯基]-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(1.2 g，2.13 mmol) 之乙酸乙酯 (8 mL)、1,4-二㗁烷 (8 mL) 溶液脫氣 10 分鐘，添加碳載氫氧化鈀 (20 wt.% 50%水，600 mg，4.27 mmol) 至反應混合物，並在H ₂氣球壓力 (1 atm) 下攪拌 14 小時。反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮獲得粗製物，將其以二乙醚研製以提供呈淺綠色固體之 3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-側氧-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (650 mg，1.57 mmol，73.61% 產率)。LCMS (ESI+): 388.1 [M-H] ⁺.

步驟 6 ：在含 3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-側氧-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (600 mg，1.54 mmol) 之二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，添加三氟乙酸 (7.40 g，64.90 mmol，5 mL) 並於60 ℃ 加熱 5 小時。在減壓下濃縮反應混合物獲得粗製物，將其以二乙醚研製，以提供呈淺綠色固體之 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-側氧-1-哌啶基]乙醛 (500 mg，972.89 µmol，63.15% 產率)。LCMS (ESI+): 344.1 [M+H] ⁺.

步驟 7：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，449.17 µmol) 之甲醇 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-側氧-1-哌啶基]乙醛 (354.74 mg，1.03 mmol)，然後添加乙酸鉀 (44.08 mg，449.17 µmol，28.08 µL)、乙酸 (5.39 mg，89.83 µmol，5.14 µL) 及 MP -氰基硼氫化物 (800 mg，449.17 µmol)，並於室溫攪拌 30 分鐘。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液以獲得粗製物，將其藉由逆相管柱層析法，藉由使用含 48% 乙腈之 0.1% NH ₄OAc 水溶液純化，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-側氧-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (60 mg，67.33 µmol，14.99% 產率)。LCMS (ESI+): 884.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.73 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.11 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 147

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙基 ]-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-2-酮(200 mg，780.95 µmol) 之四氫呋喃 (1.0 mL) 及 N,N’-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中，於室溫在氮氣環境下添加第三丁氧基鉀 (131.45 mg，1.17 mmol)、溴化四丁銨 (50.35 mg，156.19 µmol)，然後添加 2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷 (263.99 mg，1.56 mmol，184.61 µL)。於 70 ℃加熱反應混合物 16 小時。將反應冷卻至室溫，添加至水 (15 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈灰白色油狀物之 4-(5-溴-2-吡啶基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(70 mg，161.94 µmol，20.74% 產率)。LCMS (ESI+): 344.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：將含 4-(5-溴-2-吡啶基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(2.0 g，5.81 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (2.21 g，8.72 mmol) 及乙酸鉀 (1.71 g，17.43 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (25 mL) 的混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。於室溫添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷之複合物) (474.51 mg，581.05 µmol)。將反應混合物於 95 ℃ 加熱 3 小時。冷卻反應混合物至室溫，通過矽藻土床過濾並以二氯甲烷洗滌。所產生之濾液在減壓下濃縮獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色固體之 1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(1.1 g，2.08 mmol，35.80% 產率)。LCMS (ESI+): 392.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.45 g，3.06 mmol), 1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(1.20 g，3.06 mmol) 及碳酸鈉 (974.15 mg，9.19 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (18 mL)/水 (3 mL) 的混合物以氮氣掃氣 15 分鐘，然後於室溫添加 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷之複合物) (250.19 mg，306.37 µmol)。反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。冷卻反應混合物至室溫，通過矽藻土床過濾並以二氯甲烷 (50 mL) 洗滌。所產生之濾液以鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 80% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈棕色固體之 5-[6-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (510 mg，699.61 µmol，22.84% 產率)。LCMS (ESI+): 658.9 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：將含 5-[6-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (120 mg，182.46 µmol) 之三氟乙酸 (5.92 g，51.92 mmol，4 mL) 混合物於 55 ℃ 加熱 6 小時。冷卻反應混合物至室溫，在減壓下濃縮，與二氯甲烷 (2 x 20 mL) 共餾並乾燥以提供粗產物呈棕色油狀物之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[3-側氧-4-(2-側氧乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (90 mg，111.58 µmol，61.16% 產率)。LCMS (ESI+): 612.1 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[3-側氧-4-(2-側氧乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (180 mg，248.06 µmol) 及 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (101.14 mg，311.40 µmol) 之甲醇 (8.0 mL) 混合物中，於室溫添加冰醋酸 (14.90 mg，248.06 µmol，0.4 mL)，之後添加 MP -氰基硼氫化物 (180 mg，248.06 µmol)。反應混合物於 55 ℃ 加熱 16 小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾並以甲醇 (5 mL) 洗滌。所產生之濾液在減壓下濃縮獲得粗產物。粗製化合物藉由逆相 C18 管柱層析法純化 [移動相 A：0.1% TFA 於水中，移動相 B：ACN，波長：215 nm，管柱：50g Redisep C18] 以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25.38 mg，26.67 µmol，10.75% 產率)。LCMS (ESI+): 884.7 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.40 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 7.20 Hz, 2H), 8.00 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.13 (dd, J= 4.80, 10.60 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 148

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 乙基 ]-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在經烘箱乾燥之密封管 (250 mL) 中，添加 2-(4-哌啶基)乙醇 (4 g，30.96 mmol), 1-氟-4-硝基-苯 (4.81 g，34.06 mmol，3.61 mL) 及 DMSO (30 mL)。於 25 ℃ 添加 N, N-二異丙基乙胺 (12.00 g，92.88 mmol，16.18 mL)，並使反應混合物於 100 ℃ 攪拌隔夜。將所產生之混合物以冰水終止反應，並經布氏漏斗過濾收集沉澱物，以水洗滌。將獲得之黃色固體不經純化進行下一步驟，以提供 2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙醇 (4.5 g，17.08 mmol，55.17% 產率)。LCMS (ESI+): 251.2 [M + H] ⁺ _.

步驟 2 ：將經烘箱乾燥之圓底燒瓶充填含2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙醇 (1.5 g，5.99 mmol) 之二氯甲烷 (15 mL) 溶液，於 0 ℃ 添加三苯基膦 (1.57 g，5.99 mmol) 及四溴化碳 (1.99 g，5.99 mmol，581.12 µL)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物以水 (50 mL) 終止反應，並將產物以二氯甲烷 (2 x 150 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之 4-(2-溴乙基)-1-(4-硝基苯基)哌啶 (1.7 g，5.32 mmol，88.76% 產率)。LCMS (ESI+): 313.0 [M + H] ⁺ _.

步驟 3 ：將經烘箱乾燥之圓底燒瓶充填 3-側氧哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.28 g，6.39 mmol) 及 N, N-二甲基甲醯胺 (30 mL)。於 0 ℃ 添加含 60% 氫化鈉 (in oil dispersion) 之礦物油 (367.03 mg，15.96 mmol) 分散液，並使反應混合物攪拌 30 分鐘。然後將含4-(2-溴乙基)-1-(4-硝基苯基)哌啶 (2 g，6.39 mmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 溶液於 0 ℃ 添加至混合物，並於 25 ℃持續攪拌 3 小時。所產生之混合物以氯化銨水溶液終止反應，並以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機萃取物以水及鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所產生之粗製物混合物以含二乙醚 50 mL 之石油醚洗滌，以提供呈黃色固體之 4-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，5.36 mmol，83.91% 產率)。LCMS (ESI+): 433.2 [M + H] ⁺ _.

步驟 4 ：在含4-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3 g，6.94 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 緩慢添加含 4 M 氫氯酸溶液之二㗁烷 (6.94 mmol，20 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 4 小時。在減壓下濃縮反應混合物以提供灰白色固體之 1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(2.5 g，6.78 mmol，97.71% 產率)。LCMS (ESI+): 333.1 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：將經烘箱乾燥之密封管 (100 mL) 充填含 1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(2.5 g，7.52 mmol) 及 2,5-二溴吡啶 (1.78 g，7.52 mmol) 之 DMSO (25 mL)。於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (4.86 g，37.61 mmol，6.55 mL)，並於 130 ℃ 持續攪拌隔夜。將所產生之混合物以水終止反應，並以乙酸乙酯 (3 x 100 ml) 萃取。合併的有機萃取物以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物，將其藉由矽膠快速層析純化以獲得呈黃色固體之 4-(5-溴-2-吡啶基)-1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(1.5 g，2.40 mmol，31.85% 產率)。LCMS (ESI+): 488.0 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 4-(5-溴-2-吡啶基)-1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(700 mg，1.43 mmol) 之水 (4 mL) 及乙醇 (12 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加鐵粉 (400.22 mg，7.17 mmol，50.92 µL) 及氯化銨 (230.01 mg，4.30 mmol，150.33 µL)。將反應混合物加熱至80 ℃ 維持 3小時。過濾反應混合物，並將濾液在減壓下濃縮。因此獲得之粗製物質以含 10% 甲醇之二氯甲烷 (15 mL) 稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供呈棕色固體之 1-[2-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]乙基]-4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-2-酮(550 mg，1.10 mmol，77.01% 產率)。LCMS (ESI+): 460.0 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：在含 1-[2-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]乙基]-4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-2-酮(200 mg，436.31 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3 mL) 及水 (7 mL) 的經攪拌之溶液的微波小瓶中，於室溫在氮氣下添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (272.44 mg，523.57 µmol) 及三磷酸鉀 (277.84 mg，1.31 mmol)。將反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加 XPhos Pd G2 (68.59 mg，87.17 µmol)。反應混合物以微波於 120 ℃ 照射 1 小時。將水及 5% 甲醇之二氯甲烷 (2 x 35 ml) 添加至反應混合物。合併的有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用甲醇/CH ₂Cl ₂用作溶析液 (0-10%) 純化粗產物，以提供呈淡棕色固體之 5-[6-[4-[2-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (120 mg，132.15 µmol，30.29% 產率)。LCMS (ESI+): 772.1 [M + H] ⁺.

步驟 8 ：在含 3-溴哌啶-2,6-二酮 (136.82 mg，712.55 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉 (59.86 mg，712.55 µmol，27.71 µL) 及 5-[6-[4-[2-[1-(4-胺基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，285.02 µmol)。將所產生的溶液加熱至75 ℃ 維持 16 小時。將溶液以水(10 ml) 稀釋並以10% 二氯甲烷/甲醇 (2 x10 mL) 萃取。合併的有機層以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由質量導向製備型 HPLC純化 [移動相 A：含 0.1 % TFA 之水，移動相 B：乙腈]，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，29.87 µmol，10.48% 產率)。LCMS (ESI+): 883.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 24.00 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.91-3.89 (m, 3H), 3.57-3.30 (m, 6H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 149

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙基 ]-4- 羥基 -1- 哌啶基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含4-羥基-4-(2-甲氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.7 g，9.88 mmol) 之二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ^oC 添加含 4 M 氫氯酸之 1,4-二㗁烷 (9.88 mmol，10 mL)。將反應混合物溫熱至室溫，並持續攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物，並將粗製殘餘物以甲苯研製，以提供呈白色固體之 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (2 g，9.44 mmol，95.60% 產率)。LCMS (ESI+): 174.0 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：將經烘箱乾燥之密封管充填2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸甲酯 (2 g，11.55 mmol) 及 N, N-二甲基甲醯胺 (60 mL)。於室溫添加 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (3.05 g，12.70 mmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (4.86 g，37.61 mmol，6.55 mL) 置混合物中，並將反應混合物於 120 ℃ 攪拌 16 小時。所產生之混合物以冰水終止反應並以乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈棕黃色固體之 2-[4-羥基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸甲基酯 (4 g，9.86 mmol，85.40% 產率)。LCMS (ESI+): 378.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 2-[4-羥基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸甲酯 (1.20 g，3.17 mmol) 之 1,4 二㗁烷 (8 mL) 及水 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣下添加 2-[4-羥基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸甲酯 (1.20 g，3.17 mmol) 及磷酸三鉀 (1.35 g，6.34 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加 XPhos Pd G2 (166.07 mg，211.29 µmol)。將反應混合物在密封試管中於 100 ℃ 加熱 16 小時。為了終止反應，添加水，然後添加乙酸乙酯。收集有機層，在減壓下蒸發，並將粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以獲得呈灰白色固體之 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (750 mg，466.08 µmol，22.06% 產率)。LCMS (ESI+): 644.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸甲酯 (700 mg，1.09 mmol) 之 THF (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 -78 ℃ 非常緩慢地添加氫化鋰鋁 (36.89 mg，1.09 mmol，1.5 mL)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌 2 小時。將反應藉由添加氯化銨溶液終止反應。收集有機相，在減壓下濃縮並將粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供呈灰白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (270 mg，372.78 µmol，34.28% 產率)。LCMS (ESI+): 616.2 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (230 mg，373.59 µmol) 之 DMSO (0.5 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 IBX (125.53 mg，448.31 µmol)。將所產生之混合物於室溫攪拌 4 小時。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物。分離各層，並將水層進一步以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供呈淡棕色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-羥基-4-(2-側氧乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (230 mg，293.48 µmol，78.56% 產率)。LCMS (ESI+): 614.2 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-羥基-4-(2-側氧乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (230 mg，374.82 µmol) 之甲醇 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (145.65 mg，449.78 µmol)、乙酸 (2.25 mg，37.48 µmol，2.14 µL) 及 MP-CNBH ₃(460 mg)。將所產生之混合物於 70 ℃ 攪拌 4 小時。冷卻反應混合物至室溫，通過濾紙過濾，並將殘餘物以甲醇 (50 mL) 洗滌並在減壓下蒸發以獲得呈淡綠色油狀物之粗產物 (300 mg)。進一步藉由逆相純化以純化粗製物質，提供呈淡綠色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羥基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (32 mg，33.57 µmol，8.96% 產率)。LCMS (ESI+): 885.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.24 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 3H), 3.44-3.04 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.34-2.01 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 11H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 150

5-[[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉

步驟 1：在含 5-甲醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸酯 (950.28 mg，3.64 mmol) 之甲三級丁基醇 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 MP -氰基硼氫化物 (3.64 mmol)、乙酸 (327.57 mg，5.45 mmol，311.97 µL)、無水乙酸鈉 (1.19 g，14.55 mmol，779.92 µL) 及 4-(4-硝基苯基)哌啶 (0.75 g，3.64 mmol)。於 70 ℃ 攪拌反應混合物 6 小時。過濾反應混合物並濃縮，以水(30 mL) 稀釋，並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 40-50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製物質，以提供呈淡棕色黏性液體之 5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯 (1.25 g，2.13 mmol，58.67% 產率)。LCMS (ESI+): 452.0 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯 (1.25 g，2.77 mmol) 之二氯甲烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 添加氯化氫溶液 (4M 於 1,4-二㗁烷中，9.60 g，263.30 mmol，12 mL)。將反應混合物於室溫攪拌6 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈灰白色固體之粗製物5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉 (1.1 g，1.97 mmol，71.03% 產率)。LCMS (ESI+): 352.0 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉 (0.6 g，1.55 mmol) 之乙醇 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加三乙胺 (782.59 mg，7.73 mmol，1.08 mL) 及 5-溴-2-氯-嘧啶 (598.39 mg，3.09 mmol)。將反應混合物於 80 ℃ 攪拌 12 小時，然後以水(30 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法，使用含 15-20% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製殘餘物，以提供呈淡黃色固體之 2-(5-溴嘧啶-2-基)-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (0.49 g，950.10 µmol，61.42% 產率)。LCMS (ESI+): 509.8 [M + H] ⁺.

步驟 4：在密封試管中將 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.5 g，3.17 mmol) 溶於 1,4-二㗁烷 (15 mL)。添加 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (1.61 g，6.34 mmol) 及乙酸鉀 (933.13 mg，9.51 mmol，594.35 µL) 至反應混合物。將反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。添加 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (258.82 mg，316.93 µmol)，並將反應混合物再次以氮氣掃氣 5 分鐘並於 100 ℃ 攪拌 16 小時。反應混合物以水 (50 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法，使用含 80-90% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製殘餘物，以提供呈淡紅色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.35 g，2.17 mmol，68.32% 產率)。LCMS (ESI+): 521.2 [M + H] ⁺.

步驟 5：將 2-(5-溴嘧啶-2-基)-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (0.46 g，904.78 µmol)、1,4-二㗁烷 (15 mL) 及水 (3.5 mL) 之混合物合併於微波小瓶中。添加磷酸鉀 (576.16 mg，2.71 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (564.97 mg，1.09 mmol)。將反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。添加 XPhos Pd G2 (71.19 mg，90.59 µmol)，並再次以氮氣將反應混合物掃氣 5 分鐘。將反應混合物以微波於 120 ℃照射 1.5 小時。反應混合物以水 (50 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，使用含 100% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製殘餘物，以提供呈淺棕色固體之 2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (0.32 g，30.54% 產率)。LCMS (ESI+): 822.3 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (320.39 mg，389.81 µmol) 之甲醇 (7 mL) 及乙酸乙酯 (7 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 Pd(OH) ₂(273.72 mg，1.95 mmol)。使所產生之反應混合物於室溫氫化 (1 atm) 16 小時。反應混合物以氮氣掃氣，並藉由通過矽藻土澱過濾移除催化劑。在減壓下濃縮濾液，以提供呈淡黃色固體之粗製物5-[[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (0.2 g，105.67 µmol，27.11% 產率)。LCMS (ESI+): 792.3 [M + H] ⁺.

步驟 7：在含 5-[[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (0.2 g，252.55 µmol) 之 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 溶液的密封試管中，於室溫添加碳酸氫鈉 (84.86 mg，1.01 mmol，39.29 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (169.73 mg，883.94 µmol)。反應混合物於 70 ℃ 攪拌 48 小時。將反應混合物以水 (20 mL) 稀釋並以含 10% 異丙醇之二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取。合併的有機層以冷水 (3 x 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗製物質藉由製備型-HPLC 純化 (含 10mM 乙酸銨之水/乙腈)，以提供呈綠色固體之 5-[[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 (17.19 mg，17.17 µmol，6.80% 產率)。LCMS (ESI+): 903.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 151

5-[2-[6-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 4-(4-硝基苯基)哌啶 (1.0 g，4.85 mmol) 及 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.02 g，4.85 mmol) 之甲醇 (20 mL) 混合物中，於室溫添加乙酸 (105.00 mg，1.75 mmol，0.1 mL)，然後添加 MPCNBH ₃(1.0 g，4.85 mmol)。將反應混合物於 70 ℃ 加熱 16 小時。過濾反應混合物，並將所產生之濾液在減壓下濃縮。添加濾液至水 (20 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 50 % 乙酸乙酯之石油醚純化粗產物，以提供呈油狀液體之 6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.5 g，2.88 mmol，59.33% 產率)。LCMS (ESI+): 402.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.5 g，3.74 mmol) 之二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加三氟乙酸 (2.96 g，25.96 mmol，2 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物，所產生之粗產物以二乙醚研製並乾燥，以提供呈棕色固體之 6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (1.3 g，2.19 mmol，58.64% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 302.1 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (1.3 g，4.31 mmol) 及 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (1.04 g，4.31 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 混合物中，於室溫在氮氣環境下添加 N,N-二異丙基乙胺 (557.48 mg，4.31 mmol，751.32 µL)。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 12 小時。冷卻反應混合物至室溫並倒入冰水 (30 mL) 中。過濾所產生之固體，以冷水洗滌，並在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之 [2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]硼酸 (1.4 g，2.32 mmol，53.68% 產率)。LCMS (ESI+): 506.3 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：將含 [2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]硼酸 (600 mg，1.42 mmol)、5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol) 及無水三磷酸鉀 (673 mg，3.17 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及水 (1 mL) 的混合物以氮氣掃氣 20 分鐘。於室溫添加 Xphos Pd G2 (42 mg，53.38 µmol)。反應混合物在微波下於 120 ℃ 照射 1 小時。通過矽藻土床過濾反應混合物，並將所產生之濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 5% 甲醇之二氯甲烷純化粗產物，以提供呈棕色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (800 mg，393.87 µmol，37.28% 產率)。LCMS (ESI+): 771.0 [M - H] ⁺.

步驟 5 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，647.81 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (25 mL) 溶液中，於室溫添加二羥基鈀 (200 mg，1.42 mmol)。將反應混合物在氫氣 (1 atm) 下於室溫攪拌 12 小時。通過矽藻土床過濾反應混合物，並將所產生之濾液在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[6-[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (480 mg，478.80 µmol，73.91% 產率)。LCMS (ESI+): 742.3 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 5-[2-[6-[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (450 mg，606.59 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (2.0 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸氫鈉 (153.00 mg，1.82 mmol，70.83 µL)，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (290 mg，1.51 mmol)。反應混合物於 70 ℃ 加熱 16 小時。將反應混合物添加至冰水 (20 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 50% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗製殘餘物，以提供呈棕色固體之 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (8.29 mg，9.51 µmol，1.57% 產率)。LCMS (ESI+): 853.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.78 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.20 Hz, 2H), 8.66 (dd, J= 2.00, 9.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.10 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 10.40 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 5H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.56-1.04 (m, 3H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 152

5-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-2-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶

步驟 1 ：在含 2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 (300 mg，1.34 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (4.0 mL) 溶液中，於 0 ℃ 在氮氣環境下添加氫化鈉 (60% 分散於礦物油中，37.07 mg，1.61 mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌 1 小時。將反應混合物再次冷卻至 0 ℃，並添加含 4-(p-甲苯基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯 (575.64 mg，1.48 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL)。將反應混合物於 60 ℃ 加熱 5 小時，然後冷卻至 0 ℃，並以氯化銨水溶液 (10 mL) 終止反應。分離各層，並將水層進一步以乙酸乙酯 (2 x 20 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 60% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈無色液體之 2-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 (240 mg，538.08 µmol，40.05% 產率)。LCMS (ESI+): 441.0 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含2-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 (1.60 g，3.63 mmol) 之乙酸乙酯 (20 mL) 溶液中，於室溫在氮氣環境下添加碳載 10% Pd(OH) ₂(1.0 g，7.12 mmol)。將反應混合物在氫氣 (1 atm) 下於室溫攪拌 16 小時。通過矽藻土床過濾反應混合物，以乙酸乙酯(10 mL) 洗滌，並在減壓下濃縮，以提供呈無色膠狀物之 2-(4-哌啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 (1.0 g，3.13 mmol，86.27% 產率)。LCMS (ESI+): 307.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含2-(4-哌啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(900 mg，2.94 mmol) 及 5-溴-2-氯-嘧啶 (681.79 mg，3.52 mmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (6.0 mL) 混合物中，於室溫在氮氣環境下添加 N,N-二異丙基乙胺 (1.52 g，11.75 mmol，2.05 mL)。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。將反應混合物倒入水 (100 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供 2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 (1.0 g，2.07 mmol，70.53% 產率)。LCMS (ESI+): 465.1 [M + 2 + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯 (1.0 g，2.16 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (10 mL) 溶液中，於 0 ℃添加含 4M 氫氯酸溶液之 1,4-二㗁烷 (16.0 g，438.83 mmol，20 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物並乾燥，以提供 2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶 (750 mg，1.84 mmol，85.20% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 364.1 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶 (1.0 g，2.50 mmol，氫氯酸鹽) 及 1-氟-4-硝基-苯 (353 mg，2.50 mmol，265.41 µL) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (7.0 mL) 混合物中，於室溫在氮氣環境下添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 (1.29 g，10.01 mmol，1.74 mL)。將反應混合物於 100 ℃ 加熱 16 小時。冷卻反應混合物至室溫，倒入水 (100 ml) 中，並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 40% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈黃色固體之 2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (1.0 g，2.02 mmol，80.88% 產率)。LCMS (ESI+): 485.1 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：將含 2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (660 mg，1.36 mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.14 g，1.50 mmol) 及三磷酸鉀 (867.74 mg，4.09 mmol) 之 1,4-二㗁烷 (7.0 mL) 及水 (3.0 mL) 的混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。於室溫添加 Xphos Pd G2 (107.21 mg，136.27 µmol)。將反應混合物以微波於 120 ℃ 照射 2 小時。冷卻反應混合物至室溫，通過矽藻土床過濾，並以乙酸乙酯 (20 mL) 洗滌。所產生之濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 70% 乙酸乙酯之石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈棕色固體之 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吲哚-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (300 mg，288.70 µmol，21.19% 產率)。LCMS (ESI+): 1041.4 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：在含 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吲哚-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (30.0 mg，28.87 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (3.0 mL) 溶液中，於室溫在氮氣環境下添加 10% 碳載鈀 (30.0 mg，281.90 µmol)。將反應混合物在氫氣 (1 atm)下於室溫攪拌 16 小時。通過矽藻土床過濾反應混合物並以乙酸乙酯 (10 mL) 洗滌。在減壓下濃縮所產生之濾液，以提供呈淺棕色固體之 5-(4-胺基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吲哚-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (25.0 mg，20.31 µmol，70.36% 產率)。LCMS (ESI+): 1010.3 [M + H] ⁺.

步驟 8 ：在含 5-(4-胺基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (280 mg，277.18 µmol) 之 N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL) 溶液中，於室溫在氮氣環境下添加碳酸氫鈉 (69.86 mg，831.55 µmol)，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (106.44 mg，554.37 µmol)。將反應混合物於 70 ℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水 (3 mL) 中。過濾所產生的沉澱物，以水(2 mL) 洗滌並乾燥，以提供呈淡藍色固體之 5-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (200 mg，81.02 µmol，29.23% 產率)。LCMS (ESI+): 879.0 [M + H-242] ⁺(觀察到三苯甲基脫保護的質量)。

步驟 9 ：在含 5-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (200 mg，178.37 µmol) 之二氯甲烷 (3.0 mL) 懸浮液中，於室溫在氮氣環境下添加三氟乙酸 (2.96 g，25.96 mmol，2 mL)，然後添加三異丙基矽烷 (773.0 mg，4.88 mmol，1 mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌 3小時。在減壓下濃縮反應混合物，並將所產生之粗產物藉由逆相管柱層析法純化 [移動相 A：含 0.1% 甲酸之水，移動相 B：ACN；管柱：100g Redisep R _fC18]，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (31.5 mg，33.80 µmol，18.95% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 879.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 9.20 Hz, 2H), 5.42 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 13.20 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 4.15-4.35 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 3H), 3.08 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 153

5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 吡唑 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 4-碘-1H-吡唑 (7.0 g，36.09 mmol) 的二氯甲烷 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃在氮氣環境下添加三乙胺 (9.44 g，93.27 mmol，13.0 mL)，然後 [氯(二苯基)甲基]苯 (11.10 g，39.82 mmol)。加熱反應混合物至 50 ℃ 2 小時。添加水 (200 mL) 至反應混合物，水相以二氯甲烷萃取 (3 x 200 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗材料藉由中性氧化鋁管柱層析法純化，以含 30% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈白色固體之 4-碘-1-三苯甲基-吡唑 (7.20 g，14.85 mmol，41.16% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.75 (d, J= 0.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 0.40 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 9H), 7.03-7.05 (m, 6H).

步驟 2：在含 4-碘-1-三苯甲基-吡唑 (4.0 g，9.17 mmol) 之 DMSO (50 mL) 溶液的密封管中，於室溫添加 4-(4-硝基苯基)哌啶 (3.0 g，14.55 mmol)、無水磷酸三鉀 (7.0 g，32.98 mmol)、及 L-脯胺酸 (220 mg，1.91 mmol，161.76 µL)。反應混合物以氮氣脫氣 15 分鐘，並添加碘化銅 (I) (350 mg，1.84 mmol) 及銅 (120 mg，1.89 mmol)。加熱反應混合物至 110 ℃ 維持16 小時。添加冷水 (100 mL)，反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘。藉由過濾而收集固體並於真空下乾燥。粗材料藉由矽膠管柱層析法純化，使用含70% 乙酸乙酯的二氯甲烷作為溶析液，以提供呈黃色固體之 4-(4-硝基苯基)-1-(1-三苯甲基吡唑-4-基)哌啶 (1.50 g，2.65 mmol，28.85% 產率)。LCMS (ESI+): 515.2 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 4-(4-硝基苯基)-1-(1-三苯甲基吡唑-4-基)哌啶 (1.0 g，1.94 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃在氮氣環境下添加三氟乙酸 (7.40 g，64.90 mmol，5.0 mL) 及三異丙基矽烷 (386.50 mg，2.44 mmol，0.500 mL)。於室溫攪拌反應混合物 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以正戊烷 (2 x 50 mL) 洗滌，以提供呈棕色固體之 4-(4-硝基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)哌啶 (700 mg，1.57 mmol，80.92% 產率)。使用此粗製化合物於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 273.1 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.0 g，9.94 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃在氮氣下添加三乙胺 (2.10 g，20.75 mmol，3.0 mL) 及 4-(二甲基胺基)吡啶 (130 mg，1.06 mmol)。添加 4-甲基苯磺醯氯(2.30g，12.06mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌 24 小時。加入水(100mL)至反應混合物中，以二氯甲烷(2×100 mL)萃取水相。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含30% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製材料，以提供呈灰白色固體之4-(對甲苯基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.60 g，7.13 mmol，71.78% 產率)。LCMS (ESI+): 300.1 [M-56] ⁺.

步驟 5：向密封管中的 4-(4-硝基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)哌啶 (700 mg, 1.81 mmol) 在 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中加入碳酸銫 ( 3.0 g, 9.21 mmol) 和四丁基溴化銨 (60 mg, 186.12 µmol) 在室溫下。於室溫攪拌反應混合物 15 分鐘，然後添加 4-(對甲苯基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.1 g，3.09 mmol)。加熱反應混合物至100 ℃ 12 小時。添加水 (100 mL) 至此反應混合物中，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 200 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 90% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (690 mg，1.38 mmol，76.07% 產率)。LCMS (ESI+): 456.2 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (690 mg，1.51 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (5.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣環境下添加含 4M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (8.00 g，219.41 mmol，10 mL)。於室溫攪拌反應混合物 5 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以二乙基醚洗滌 (2 x 50 mL)，以提供呈黃色固體之 4-(4-硝基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]哌啶 (620 mg，1.50 mmol，99.23% 產率)。使用此粗製化合物於下一步驟而無需任何純化。LCMS (ESI+): 356.2 [M + H] ⁺.

步驟 7：在密封管中含 4-(4-硝基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]哌啶 (620 mg，1.58 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL)之溶液中，於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (2.23 g，17.22 mmol，3.0 mL) 及 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (460 mg，1.91 mmol)。加熱反應混合物至 100 ℃ 維持 12 小時。添加水 (50 mL)，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈淡棕色固體之 2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (550 mg，835.62 µmol, 52.82% 產率)。採取此粗製化合物於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 560.3 [M + H] ⁺.

步驟 8：將 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，838.45 µmol), 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 及水 (2.0 mL) 合併於微波小瓶中。於室溫在氮氣下添加 2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (500 mg，893.71 µmol)、及無水磷酸三鉀 (550 mg，2.59 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加XPhos Pd G2 (70 mg，88.97 µmol)。反應混合物於 120 ℃微波照射 1 小時。添加水 (50 mL) 至反應混合物中，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 200 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含90% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (490 mg，422.02 µmol, 50.33% 產率)。LCMS (ESI+): 1068.3 [M + H] ⁺.

步驟 9：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (450 mg，421.27 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 10% 碳載鈀 (230 mg，2.16 mmol)。在室溫於氫氣環境下 (1 atm) 攪拌生成的混合物 16 小時。反應混合物以氮氣掃氣，通過矽藻土墊的過濾移除催化劑。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法，使用含 80-90% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 5-[2-[4-[4-[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，288.96 µmol，68.59% 產率)。LCMS (ESI+): 1038.4 [M + H] ⁺.

步驟 10：在含 5-[2-[4-[4-[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，385.28 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 溶液的密封管中，於室溫添加重碳酸鈉 (120 mg，1.43 mmol，55.56 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (190 mg，989.53 µmol)。加熱反應混合物至 70 ℃ 72 小時。添加水 (50 mL) 至反應混合物，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈棕色黏性液體之 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (510 mg，146.44 µmol，38.01% 產率)。採取此粗產物於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 1149.4 [M + H] ⁺.

步驟 11：在含 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (510 mg，443.74 µmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃在氮氣環境下添加三氟乙酸 (7.40 g，64.90 mmol，5.0 mL) 及三異丙基矽烷 (98% 純的，386.50 mg，2.44 mmol，0.50 mL)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。在減壓下濃縮反應混合物，且粗殘餘物以二乙基醚洗滌 (2 x 50 mL)。粗製材料藉由製備型-HPLC (含0.1% TFA的水及乙腈) 純化，以提供呈黃色固體之 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (19 mg，17.32 µmol，3.90% 產率)。LCMS (ESI+): 907.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.69 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.99 (d, J= -8.00 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 13.20 Hz, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 4.80, 11.40 Hz, 1H), 3.65-3.45(m, 2H), 3.08-3.20 (m, 6H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 7H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 154

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 甲醯胺

步驟 1 ：在含3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (0.7 g，1.96 mmol，氫氯酸鹽) 的四氫呋喃 (7 mL) 溶液中，於 0 ℃在氮氣環境下添加三乙胺 (992.55 mg，9.81 mmol，1.37 mL) 及 (4-硝基苯基) 氯甲酸酯 (474.50 mg，2.35 mmol)。將所產生的溶液溫熱至室溫並攪拌 3 小時。在減壓下濃縮反應以獲得呈棕色固體之粗製物 (4-硝基苯基) N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸酯 (1.27 g，1.95 mmol，99.36% 產率)。採取此材料至下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 486.2 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 (4-硝基苯基) N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸酯 (350.00 mg，720.96 µmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中，於 -30 ℃ 添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (174.42 mg，324.43 µmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (1 ml) 及三乙胺 (364.77 mg，3.60 mmol，502.44 µL) 之溶液。緩慢地溫熱所產生的溶液至室溫並攪拌 6 小時。在減壓下濃縮反應，粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化 [管柱：100g Redisep Rf C18，移動相A：0.1 % 乙酸銨，移動相 B：ACN] 以提供呈灰白色固體之 N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲醯胺 (92 mg，102.56 µmol，14.23% 產率)。LCMS (ESI+): 884.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.56-6.38 (m, 3H), 5.80-5.80 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 155

3-[2- 氯 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-6- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：將含 5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.02 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (12 mL) 及水 (2 mL) 合併於微波小瓶中。於室溫在氮氣環境下添加 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (475.73 mg，1.23 mmol) 及無水磷酸三鉀 (650.14 mg，3.06 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，並添加 XPhos Pd G2 (80.17 mg，102.09 µmol)。反應混合物於 110 ℃下微波照射 1 小時。反應混合物以水稀釋 (60 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 70% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡棕色固體之 4-[4-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (250 mg，249.56 µmol，24.44% 產率)。LCMS (ESI+): 670.9 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 4-[4-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (196 mg，292.02 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (4 mL) 之 0 ℃ 溶液中，添加含 4M 氫氯酸溶液的 1,4-二㗁烷 (292.02 µmol，4 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以石油醚洗滌研製而提供呈灰黃色固體之 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (180 mg，277.59 µmol，95.06% 產率)。LCMS (ESI+): 571.0 [M + H] ⁺.

步驟 3：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (210 mg，345.66 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (143.74 mg，345.66 µmol)、N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺 (178.70 mg，1.38 mmol，240.83 µL) 及 HATU (144.58 mg，380.23 µmol) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，使用 150 g snap cartridge，以含 40 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (58 mg，58.74 µmol，16.99% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI-): 930.2 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.70-4.25 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.06 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.64-2.55(m, 2H), 1.66-1.87 (m, 5H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 156

5-[6-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (290 mg，505.17 µmol)、2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (200 mg，505.26 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (220 mg，578.60 µmol) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，使用 150 g snap cartridge，以含 50 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (118 mg，121.69 µmol，24.09% 產率)。LCMS (ESI+): 915.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 1.20, 7.60 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.00 (dd, J= 8.80, 17.20 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 8H), 3.13 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.63-2.93 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.55-2.51(m, 1H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 157

5-[2-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，505.86 µmol)、2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (201 mg，507.79 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (220 mg，578.60 µmol) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，使用 150 g snap cartridge，以含 50% 乙腈之 0.1% 甲酸的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (183 mg，185.61 µmol，36.69% 產率)。LCMS (ESI+): 932.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.20 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 4H), 3.82-3.83 (m, 4H), 3.08 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.67-2.93 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.69-1.87 (m, 5H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 158

5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 化合物 158)

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。於室溫使用含3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (370 mg，623.90 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL)、2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (251 mg，626.20 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (270 mg，710.10 µmol)進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 150 g snap cartridge，以含 50 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (178 mg，185.68 µmol，29.76% 產率)。LCMS (ESI+): 903.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.81-3.88 (m, 5H), 3.64-3.79 (m, 4H), 3.02-3.33 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 3H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 158a 及 158b

5-[2-[4-[2-[1-[4-((3R)2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶（實例 158a ）及 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶（實例 158b ）

步驟 1 ：在含 2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (100 g，209.07 mmol，1.0 eq)、2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)硼酸 (79.05 g，229.97 mmol，1.1 eq)、Na ₂CO ₃(44.32 g，418.13 mmol，2 eq) 的二㗁烷 (1125 mL) 及水 (375 mL) 之溶液中，於 25 ℃ 在 N ₂下添加 Pd(dppf)Cl ₂(7.65 g，10.45 mmol，0.05 eq)。於 80 ℃ 攪拌混合物 12 小時。反應完成後，添加水 (400 mL)，將混合物通過矽藻土過濾，並以乙酸乙酯洗滌 (500 mL)。水相以乙酸乙酯萃取 (2x300 mL)。合併的有機層以鹽水洗滌 (2x200 mL)，乾燥並濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由快速矽膠層析純化 (ISCO®；1200 g SepaFlash® Silica 快速Column，0~10% 乙酸乙酯/石油醚的溶析液)以得到呈黃色固體之 2-[1-[4-(2, 6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (112 g，183.33 mmol，87.69% 產率)。LCMS m/z (ESI): 599.3 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 10% Pd/C (4.5 g) 及 Pd(OH) ₂/C (4.50 g) 的四氫呋喃 (900 mL) 及乙酸乙酯 (900 mL) 的混合物中，於 25 ℃在N ₂下添加 2-[1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (90 g，150.33 mmol，1.0 eq)。於 25 ℃在H ₂(15 psi)環境下攪拌混合物 16 小時。反應完成後，混合物通過矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。於 25 ℃在石油醚/乙酸乙酯 (5/1, 10V)中攪拌粗產物 12 小時，過濾以得到呈白色固體之 2-[1-[4-(2, 6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (59 g，136.11 mmol，90.54% 產率)。LCMS m/z (ESI): 421.3 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 2-[1-[4-(2, 6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (52 g，120.58 mmol，1.0 eq) 的二氯甲烷 (520 mL) 之溶液中添加 HCl 水溶液 (12 M, 40.19 mL，4.0 eq)。於 25 ℃攪拌混合物 0.5 小時。反應完成後，在真空下濃縮混合物以得到殘餘物。添加飽和的 NaHCO ₃水溶液 (~220 mL) 至殘餘物並藉由過濾而收集沉澱物，以水洗滌 (5 V)，真空下乾燥以得到呈白色固體之所欲之產物 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (41 g，100.34 mmol，83.22% 產率，HCl 鹽)。LCMS m/z (ESI): 365.3 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (10 g，24.95 mmol，1 eq，HCl 鹽) 的乙腈 (100 mL) 之混合物中，添加 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺 (6.45 g，49.90 mmol，8.69 mL，2 eq)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲鎓四氟硼酸鹽 (11.27 g，37.42 mmol，1.5 eq)。於 25 ℃攪拌混合物3小時。反應完成後，將混合物過濾。濾餅以水洗滌 (3 x 5V) 並於真空下乾燥以得到呈淡粉紅色固體之 (2,5-二側氧吡咯啶-1-基) 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸酯 (9.4 g，20.15 mmol，80.75% 產率)。LCMS m/z (ESI): 462.2 [M + H] ⁺.

步驟 5：在 25 ℃攪拌含 (2,5-二側氧吡咯啶-1-基) 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸酯 (8.8 g，18.69 mmol，1.0 eq)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (11.13 g，18.69 mmol，1.0 eq，HCl鹽)、及 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺 (4.83 g，37.38 mmol，6.51 mL，2 eq) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (88 mL) 溶液3 小時。反應完成後，逐滴添加混合物至水 (30 V)，在 25 ℃ 攪拌所產生之混合物 30 分鐘。過濾沉澱物。濾餅以水洗滌 (3 x 3 V) 並於真空下乾燥以得到粗產物。在 25 ℃於乙腈 (10 V) 中攪拌粗產物 12 小時，過濾，以水洗滌 (3 x 5 V)。收集濾餅並在 40 ℃真空烘箱中乾燥 60 小時，以提供呈淡棕色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (14 g，15.21 mmol，81.39% 產率)。LCMS m/z (ESI): 903.4 [M + H] ⁺.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 -7.51 (m, 1H), 7.28 (br t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 10H), 3.18 - 2.97 (m, 6H), 2.73 (s,3H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.19 (dq, J = 3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.

步驟 6：將消旋物 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基] 哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，0.443 mmol) 溶解於二甲亞碸 (15 mL) 及乙腈 (25 mL)。將溶液經 SFC 分離。儀器：Waters 80Q。管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm x 50mm, 10um)；移動相：80% IPA+ACN (Neu)，於超臨界 CO ₂，流速：80 g/min，循環時間：5.7 min，全部時間：200 分鐘。單次注射體積：1.0 mL，背壓：100 巴以維持 CO ₂於超臨界流。獲得餾分在 35 ℃減壓下濃縮以得到呈白色固體之化合物 5-[2-[4-[2-[1-[4-((3R)2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (170 mg，188.27 umol，42.50% 產率，98.5% e.e.)、及呈白色固體之化合物 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (140 mg，155.05 umol, 35.00% 產率，98.5% e.e.)。立體化學為任意指定。LCMS m/z (ESI): 903.5 [M + H] ⁺.

¹H NMR (較早的溶析峰) (400 MHz, DMSO-d6) δ= 13.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.1, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 3.94 - 3.56 (m, 10H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.04 - 0.98 (m, 3H) ppm.

¹H NMR (較晚的溶析峰) (400 MHz, DMSO-d6,) δ= 13.00 (s, 1H), 11.10 - 10.46 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.96 - 3.56 (m, 9H), 3.16 - 2.98 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.20 (q, J = 3.9, 12.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm

實例 158c 及 158d

5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-3- 氘代 -2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 實例 158c ) 及 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3R)-3- 氘代 -2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶（實例 158d ）

步驟 1 ：在含2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (5 g，11.89 mmol，1 eq) 及三甲基氯矽烷 (2.71 g，24.97 mmol，3.17 mL，2.1 eq) 的N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 之溶液中添加咪唑 (2.43 g，35.67 mmol，3 eq)。在 20 ℃攪拌混合物 1 小時。反應完成後，藉由添加水 (100 mL) 終止反應混合物並以乙酸乙酯萃取 (3 × 30 mL)。合併的有機層以鹽水洗滌 (4 × 30 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到呈白色固體之2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基矽氧基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (5.8 g，粗製物)。

步驟 2 ：於-70 ℃在氮氣下在含2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基矽氧基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.5 g，5.07 mmol，1 eq) 的四氫呋喃 (25 mL) 之溶液中添加鋰雙(三甲基矽基)醯胺(1 M, 12.69 mL，2.5 eq)。於-70 ℃攪拌混合物 1 小時，並添加氧化氘 (1.25 g，62.50 mmol，12.32 eq)。緩慢溫熱反應混合物至 15 ℃，於 15 ℃攪拌 12 小時。反應完成後，將反應混合物直接歷經逆向 HPLC 純化 (0.1%銨氫氧化銨) 以得到呈白色固體之 5-胺基-4-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-三甲基矽氧基-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-4-氘代-5-側氧-戊酸 (2.3 g，4.05 mmol，79.7% 產率)。LCMS m/z (ESI): 513.2 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 5-胺基-4-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-三甲基矽氧基-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-4-氘代-5-側氧-戊酸 (2.2 g，4.30 mmol，1 eq) 的二氯甲烷 (40 mL) 之溶液中，於-40 ℃添加亞硫醯氯 (2.56 g，21.50 mmol，1.56 mL，5 eq)。添加完成後，添加N,N-二甲基甲醯胺 (157.13 mg，2.15 mmol，165.40 uL, 0.5 eq) 並於 2 小時攪拌所產生之混合物，維持於-40 ℃。添加吡啶 (1.70 g，21.50 mmol，1.74 mL，5 eq)。另攪拌 40 分鐘，添加三乙胺 (2.18 g，21.50 mmol，2.99 mL，5 eq) 並於-40 ℃攪拌混合物 2 小時。添加二氯甲烷 (20 mL)並將混合物以飽和重碳酸鈉水溶液 (2 × 30 mL)、水 (2 × 20 mL)、並以鹽水 (2 × 20 mL) 洗滌。乾燥經洗滌的有機層並在真空下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法純化 (SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/1 至 1/2) 以得到呈淡棕色固體之 2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基矽氧基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.1 g，2.12 mmol，49.4% 產率)。LCMS m/z (ESI): 494.2 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基矽氧基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.0 g，2.03 mmol，1 eq) 的二氯甲烷 (10 mL) 之溶液中，在 15 ℃添加氫氯酸 (12 M, 675.23 uL, 4 eq)，在 15 ℃ 攪拌混合物 1 小時。反應完成後，在真空下濃縮混合物以得到殘餘物。添加飽和的重碳酸鈉水溶液並將混合物調整為pH ~ 5。過濾沉澱物以得到呈藍色固體之 2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (680 mg，1.81 mmol，89.1% 產率，HCl鹽)。LCMS m/z (ESI): 366.1 [M + H] ⁺.

步驟 5：在含 2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (680.00 mg，1.69 mmol，1 eq，HCl鹽) 的乙腈 (6.8 mL) 之溶液中，在 15 ℃添加 N,N-二異丙基乙胺 (437.41 mg，3.38 mmol，589.50 uL, 2 eq) 及 O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (764.16 mg，2.54 mmol，1.5 eq)。在 25 ℃ 攪拌混合物 1 小時。反應完成後，將混合物過濾以得到粗產物。粗產物以水洗滌 (3 × 4 mL) 以得到呈灰白色固體之 (2,5-二側氧吡咯啶-1-基) 2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸酯 (606 mg，1.28 mmol，75.5% 產率)。LCMS m/z (ESI): 463.1 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在0 ℃攪拌含 (2,5-二側氧吡咯啶-1-基) 2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸酯 (600 mg，1.26 mmol，1.0 eq)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (753.91 mg，1.26 mmol，1.0 eq，HCl鹽)、及 N,N-二異丙基乙胺 (325.30 mg，2.52 mmol，438.42 uL, 2.0 eq) 的N,N-二甲基甲醯胺 (6 mL) 之溶液 7 小時。逐滴添加混合物至水 (30 mL)，在 25 ℃攪拌 30 分鐘，並過濾。濾餅以水洗滌 (3 × 3 mL) 並於真空下乾燥以得到粗產物。在 25 ℃以乙腈 (10 V) 研製粗產物 12h並過濾。濾餅以水洗滌 (3 × 5V) 並於真空下乾燥以得到呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (940 mg，1.01 mmol，79.9% 產率)。LCMS m/z (ESI): 904.3 [M + H] ⁺.

步驟 7 (SFC 分離 ) ：

消旋物5-[2-[4-[2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (940 mg，1.01 mmol，95.7% 純度) 藉由SFC分離 (管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm*50mm,10um)；移動相：[IPA-ACN]；B%：80%-80%，4.6 min； 250 min；) 並進一步藉由 prep-HPLC純化 (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%,10min；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，10min) 以得到呈白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (310 mg，340.20 umol, 34.2% 產率，＞ 99% e.e.) 及呈白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3R)-3-氘代-2,6-二側氧-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (214 mg，234.14 umol, 23.5% 產率，93.4% e.e.)。基於 ¹H NMR分析，氘化程度估計在 80 至 85%。立體化學為任意指定。LCMS m/z (ESI): 904.3 [M + H] ⁺and 904.3 [M + H] ⁺.

¹HNMR ( 較早的溶析峰) (400 MHz, DMSO-d6 + CD ₃OD): δ = 8.65 (s, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 5.7,8.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.88 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.64 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 - 2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.

¹HNMR ( 較晚的溶析峰) (400 MHz, DMSO-d6 + CD ₃OD): δ = 8.68 - 8.62 (m, 2H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.14 - 2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 3H) ppm.

實例 158e

[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 磷酸二氫鹽

步驟 1 ：在含2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (7.7 g，16.10 mmol，1.0 eq), 2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)硼酸 (5.99 g，17.71 mmol，1.1 eq)、碳酸鈉 (3.41 g，32.20 mmol，2.0 eq) 的二㗁烷 (81 mL) 及水 (27 mL) 之溶液中，在 25 ℃在氮氣下添加 Pd(dppf)Cl ₂(588.95 mg，804.90 umol, 0.05 eq)。於 80 ℃在氮氣下攪拌混合物 12 小時。添加水 (20 mL)。混合物通過矽藻土墊過濾，並以乙酸乙酯洗滌 (3 x 40 mL)。水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 20 mL)。合併的有機層以鹽水洗滌 (2 x 20 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由快速矽膠層析純化 (ISCO®； 80 g SepaFlash® Silica 快速Column，0~5% 乙酸乙酯/石油醚之溶析液，梯度 60mL/min) 以得到呈淡棕色固體之 2-[1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (7.2 g，11.79 mmol，73.2% 產率)。LCMS m/z (ESI): 599.4 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 2-[1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.0 g，1.67 mmol，1 eq) 及 N-二苯甲氧基磷烷基-N-異丙基-丙烷-2-胺 (1.15 g，3.34 mmol，1.12 mL，2 eq) 的二氯甲烷 (10 mL) 之溶液中，在 18 ℃添加 1H-咪唑-4,5-二甲腈 (591.76 mg，5.01 mmol，3 eq)。在 18 ℃氮氣下攪拌混合物 20 分鐘。在 -10 ℃添加過氧化氫 (227.22 mg，2.00 mmol，192.56 uL, 30% w/w, 1.2 eq) 並在18 ℃氮氣下攪拌混合物 2 小時。添加二氯甲烷 (10 mL) 及水 (5 mL) 至反應混合物。分離的有機層以水 (3 x 10 mL)、飽和的亞硫酸鈉 (3 x 10 mL)、及鹽水 (3 x 10 mL) 洗滌。經洗滌的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析法純化 (SiO ₂，300~400網目，石油醚/乙酸乙酯=10/1 至 4/1) 以得到呈黃色油之 2-[4-二苯甲氧基磷醯氧基-1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.26 g，1.32 mmol，79.1% 產率)。LCMS m/z (ESI): 859.3 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含2-[4-二苯甲氧基磷醯氧基-1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.1 g，1.28 mmol，1 eq) 的二氯甲烷 (6 mL) 之溶液中，在氮氣下逐滴添加三氟乙酸 (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，21.09 eq)。在 15 ℃攪拌所產生之混合物 20。然後在真空下濃縮以得到呈淡棕色油之粗製物 2-[4-二苯甲氧基磷醯氧基-1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (1.2 g，TFA鹽)，將其直接使用於下一步驟。LCMS m/z (ESI): 803.3 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[4-二苯甲氧基磷醯氧基-1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸 (1.0 g，872.56 umol, 1.1 eq，TFA鹽) 的N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 之溶液中，添加 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 (301.61 mg，793.24 umol, 1.0 eq) 及N,N-二異丙基乙胺 (102.52 mg，793.24 umol, 138.16 uL, 1 eq)，在 20 ℃攪拌混合物 1 小時。添加3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (528.27 mg，793.24 umol, 1 eq，3HCl鹽) 及N,N-二異丙基乙胺 (410.07 mg，3.17 mmol，552.66 uL, 4 eq)。在15 ℃攪拌所產生之混合物 12 小時。過濾反應混合物並將濾液歷經逆相HPLC純化 (0.1% 氫氧化銨 )，以得到呈淡黃色固體之二苄基 [1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基] 磷酸酯 (500 mg，346.65 umol, 43.7% 產率)。LCMS m/z (ESI): 1341.4 [M + H] ⁺.

步驟 5：在含二苄基 [1-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基] 磷酸酯 (100 mg，74.55 umol, 1 eq) 的DMF (2.5 mL) 之溶液中，N ₂下添加 10% Pd/C (65 mg) 及Pd(OH) ₂/C (65 mg)。將懸浮液脫氣並以 H ₂掃氣數次。在 H ₂(15 psi) 30 ℃ 攪拌所產生之混合物 2.5 小時。過濾混合物並將濾液歷經 prep-HPLC 純化 (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水 (0.225% FA) - ACN]；B%：36%-66%, 10 分鐘) 以得到呈白色固體之 [1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基] 磷酸二氫鹽 (8 mg，8.15 umol，10.9% 產率)。LCMS m/z (ESI): 982.9 [M + H] ⁺.

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.65 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 5.7,8.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.88 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.64 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 - 2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.

實例 159

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，609.68 µmol)、2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (250 mg，623.71 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及 HATU (260 mg，683.80 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 150 g snap cartridge，以含 50% 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (150 mg，166.21 µmol，27.26% 產率)。LCMS (ESI-): 882.3 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 2.80 Hz, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 6.00, 9.80 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, 8H), 3.01-3.17 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 160

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，371.58 µmol)、2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (150 mg，374.23 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及 HATU (160 mg，420.80 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 150 g snap cartridge，以含 50 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (102 mg，107.20 µmol，28.85% 產率)。LCMS (ESI+): 902.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 3.80 (dd, J= 4.80, 12.00 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 8H), 3.08-3.33 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 4H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 161

6-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-2-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]-5,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶

步驟 1：在含氫化鈉 (60%分散於礦物油，310 mg，13.48 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 之攪拌的懸浮液中，在 0-5 ℃氮氣下添加 2,4,5,7-四氫吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸三級丁酯 (2.0 g，8.96 mmol，呈於 N, N-二甲基甲醯胺的溶液)。於室溫攪拌反應混合物 1 小時。將反應混合物冷卻至 0-5 ℃，添加呈於 N, N-二甲基甲醯胺 (40 mL)的溶液之4-(對甲苯基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯 (5.24 g，13.45 mmol)。加熱反應混合物至 60 ℃ 維持 16 小時。將反應混合物冷卻至 0-5 ℃，並添加飽和氯化銨溶液 (100 mL)。水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 200 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 40% 乙酸乙酯的二氯甲烷作為溶析液純化此粗製材料，以提供呈灰白色的膠狀液體之 2-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸三級丁酯 (1.40 g，3.05 mmol，34.03% 產率)。LCMS (ESI+): 441.3 [M + H] ⁺.註：NOESY 及 NOE研究證實了所欲的區域異構物。

步驟 2：在含 2-(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸三級丁酯 (950 mg，2.16 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0-5 ℃氮氣下添加三氟乙酸 (2.96 g，25.96 mmol，2.0 mL)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以二乙基醚研製 (2 x 50 mL)，以提供呈淡黃色黏性液體之 4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (905 mg，1.93 mmol，89.58% 產率)，其之後進行無需進一步純化。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.09 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 4H), 3.33 (d, J= 6.00 Hz, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J= 0.40, 10.40 Hz, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H).

步驟 3：在密封管中含 4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯 (850 mg，1.87 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 之溶液中，於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (3.71 g，28.71 mmol，5.0 mL) 及 1-氟-4-硝基-苯 (320 mg，2.27 mmol，240.60 µL)。加熱反應混合物至 100 °C 12 小時。添加水 (100 mL) 至反應混合物，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 70% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈黃色固體之 4-[6-(4-硝基苯基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (820 mg，1.52 mmol，81.27% 產率)。LCMS (ESI+): 462.1 [M + H] ⁺.

步驟4：在密封管中加熱含 4-[6-(4-硝基苯基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (750 mg，1.63 mmol) 的三氟乙酸 (10.36 g，90.86 mmol，7.0 mL) 之溶液至 80 ℃ 5 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以甲苯共蒸餾(2 x 50 mL)，以提供呈棕色黏性液體之 6-(4-硝基苯基)-2-(4-哌啶基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (1.3 g，1.56 mmol，96.05% 產率)。LCMS (ESI+): 328.1 [M + H] ⁺.

步驟 5：在密封管含 6-(4-硝基苯基)-2-(4-哌啶基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (500 mg，1.53 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 之溶液中，於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2 mL) 及2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (367.30 mg，1.53 mmol)。加熱反應混合物至 100 °C 12 小時。添加水 (50 mL) 至反應混合物，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色固體之粗製物 6-(4-硝基苯基)-2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (700 mg，368.83 µmol，24.15% 產率)。取此粗製化合物至下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 532.3 [M + H] ⁺.

步驟 6 ^:在含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.500 g，698.71 µmol) 的1,4-二㗁烷 (8 mL) 及水 (2 mL) 的室溫溶液之微波小瓶中，在氮氣下添加 6-(4-硝基苯基)-2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (700 mg，1.32 mmol) 及無水磷酸三鉀 (444.95 mg，2.10 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，然後於微波中加熱至 120 ℃ 1 小時。添加水 (10 mL) 至反應混合物，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 20 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈黃色黏性液體之 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6-(4-硝基苯基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (550 mg，454.74 µmol，65.08% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 1040.4 [M + H] ⁺.

步驟 7：將含 2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6-(4-硝基苯基)-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (550.00 mg，528.77 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (15 mL) 之攪拌的室溫溶脫氣 10 分鐘。添加碳載鈀 (0.350 g，2.88 mmol) 至反應混合物，於氫氣下 (1 atm) 室溫連續攪拌 14 小時。完成後，將反應混合物以氮氣掃氣，藉由通過矽藻土墊過濾而移除催化劑。在減壓下濃縮濾液。粗製材料藉由矽膠管柱層析法純化，使用 80-90% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈黃色固體之 6-(4-胺基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (600 mg，463.29 µmol，87.62% 產率)。LCMS (ESI+): 1010.3 [M + H] ⁺.

步驟 8：在密封管含 6-(4-胺基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (600.00 mg，593.96 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 之溶液中，於室溫添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (285.12 mg，1.48 mmol) 及重碳酸鈉 (174.64 mg，2.08 mmol)。加熱反應混合物至 85 ℃ 維持 16 小時。添加水 (10 mL) 至反應混合物，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 20 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析法純化 (含 70-80% 乙酸乙酯的石油醚)，以提供呈棕色黏性液體之 6-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (250 mg，168.67 µmol，28.40% 產率)，伴隨有純度為 39% 的 170 mg之混合物。LCMS (ESI+): 1121.3 [M + H] ⁺.

步驟 9：在含 6-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (250.00 mg，168.67 µmol) 的二氯甲烷 (2.50 mL) 的經攪拌之溶液中，在0-5 ℃氮氣下添加三異丙基矽烷 (3.32 g，16.95 mmol，0.5 mL) 及三氟乙酸 (1.93 g，16.95 mmol，1.31 mL)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。將反應混合物以含 10% 異丙醇的二氯甲烷 (30 mL) 稀釋並以鹽水洗滌 (10 ml)。有機層在減壓下濃縮以提供粗製材料，其進一步藉由逆相管柱層析法純化，使用 150 g snap cartridge，以含 40 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析，以提供呈黑色固體之 6-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (69 mg，74.23 µmol，44.0% 產率)。LCMS (ESI+): 879.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J= 4.80 Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 5.40 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 13.60 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.27 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.54-2.72 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.08-2.12 (m, 3H), 1.83-1.89 (m, 3H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 162

5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。於室溫使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220mg，382.57 µmol), 2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (160 mg，399.17 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (170 mg，447.10 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 150 g snap cartridge，以含 50% 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水中溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (72 mg，80.72 µmol，21.10% 產率)。LCMS (ESI+): 885.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.89 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 0.80 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.78-3.88 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.02-3.17 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.55-2.51 (m,1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 163

3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 羥基 -1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

步驟 1 ：在含 1-(6-碘-1-甲基-吲唑-3-基) 六氫嘧啶-2,4-二酮 (1.5 g，4.05 mmol) 的DMSO (15 mL) 之溶液中，於室溫在氮氣下添加三級丁醇鈉 (467.33 mg，4.86 mmol) 及 1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 (638.27 mg，4.46 mmol，569.88 µL)。反應混合物以氮氣脫氣 5 分鐘。添加雙(三-三級丁基膦)鈀(0) (414.20 mg，810.49 µmol)，然後在 100℃微波照射下攪拌反應混合物 1 小時。反應混合物以水稀釋 (50 mL)，水相以乙酸乙酯萃取 (2 x 50 mL)。合併的有機層以鹽水溶液 (50 mL) 洗滌，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。如此獲得的粗製殘餘物藉由於60-120 矽膠的管柱層析法純化，使用含 3-4% 甲醇的二氯甲烷作為溶析液，以提供呈淺棕色半固體之 1-[6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1-甲基-吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (850 mg，1.85 mmol，45.55% 產率)。LCMS (ESI+): 386.1 [M+H] ⁺.

步驟 2 ：在含 1-[6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1-甲基-吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (850 mg，2.21 mmol) 的四氫呋喃 (4 mL) 之溶液中，於室溫在氮氣下添加氫氯酸 (36% w/w 水溶液, 6.40 g，175.53 mmol，8 mL)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。緩慢添加飽和的重碳酸鈉水溶液 (50 mL) 以調整pH至 8.0，並使用乙酸乙酯 (3 x 75 mL) 萃取產物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生粗產物，其以二乙基醚 (15 mL) 研製，以提供呈棕色固體之 1-[1-甲基-6-(4-側氧-1-哌啶基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (400 mg，1.00 mmol，45.43% 產率)。LCMS (ESI+): 342.1 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：在含乙酸三級丁酯 (503.61 mg，4.34 mmol，583.56 µL) 的四氫呋喃 (25 mL) 的經攪拌之溶液中，在-78 ℃添加 (二異丙基胺基)鋰 (2 M溶液，2.17 mL) 並在相同溫度攪拌 1 小時。然後於 -78 ℃使用注射器將所得溶液快速加入到含 1-[1-甲基-6-(4-側氧-1-哌啶基)吲唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮 (370 mg，1.08 mmol) 的四氫呋喃 (25 mL) 溶液。將反應混合物緩慢回溫至室溫並於室溫攪拌 16 小時。反應使用飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 終止，使用乙酸乙酯 (4 x 50 mL)萃取產物。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗產物，其藉由於60-120 矽膠管柱層析法純化，使用丙酮及石油醚作為溶析液，以提供呈淡棕色固體之 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (180 mg，374.54 µmol，34.56% 產率)。LCMS (ESI+): 458.0 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (180 mg，393.42 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (0.2 mL) 的經攪拌之溶液中，於0-5 ℃添加氯化氫溶液 (含 4.0M 的 1,4-二㗁烷，4.00 g，109.71 mmol，5 mL)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。藉由在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑，以提供呈淡黃色固體之 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (145 mg，307.63 µmol，78.19% 產率，氫氯酸鹽)。其用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 402.2 [M+H] ⁺.

步驟 5 ：經由 T3P介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 C)製備目標化合物，使用含 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (147.67 mg，337.24 µmol，氫氯酸鹽) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)、 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (261.51 mg，2.02 mmol，352.44 µL)、T3P (128.76 mg，404.69 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，337.24 µmol，氫氯酸鹽)。產物藉由逆相C18 150g 管柱純化，使用含 0.1% 甲酸溶液的水/乙腈作為溶析液，以提供呈淡黃色固體之 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (99 mg，99.87 µmol，29.61% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 939.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.84-9.74 (m, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.00, 9.20 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 9H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 164

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，558.03 µmol)、2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (224.27 mg，613.83 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (360.60 mg，2.79 mmol，485.98 µL) 及 HATU (233.40 mg，613.83 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 100 g snap cartridge，以含 37 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (58.97 mg，65.94 µmol，11.82% 產率)。LCMS (ESI-): 883.0 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 3.60-3.76 (m, 10H), 3.02-3.15 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 165

5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，608.64 µmol)、2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (300 mg，625.81 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (260 mg，683.80 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 150 g snap cartridge，以含 50 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (85 mg，92.69 µmol，15.23% 產率)。LCMS (ESI-): 884.2 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.89 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 1.60, 6.00 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82-3.89 (m, 4H), 3.65-3.76 (m, 6H), 3.03-3.17 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 166

5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.15 mmol) 的二氯甲烷 (4 mL) 之溶液中，於 0 ℃ 添加氯化氫 (含4M的 1,4-二㗁烷，10 mL)。於室溫攪拌生成的反應溶液 6 小時。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗製殘餘物，以石油醚研製，以提供呈灰白色固體之 2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (420 mg，808.00 µmol，70.37% 產率)。LCMS (ESI+): 380.3 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (450 mg，758.79 µmol)、2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (315.54 mg，758.79 µmol)、HATU (288.52 mg，758.79 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (392.27 mg，3.04 mmol，528.66 µL) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，以含 40 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (205 mg，209.05 µmol，27.55% 產率)。LCMS (ESI+): 918.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44-6.53 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.80-2.95 (m, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

註：目標化合物的絕對立體化學任意指派為 S-異構物 (第一次溶析異構物)。

實例 167

5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，505.86 µmol)、2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (223.59 mg，556.45 µmol)、HATU (192.34 mg，505.86 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (261.52 mg，2.02 mmol，352.45 µL) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化。使用50 g snap，以含 50 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (120 mg，130.36 µmol，25.77% 產率)。LCMS (ESI-): 901.8 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.01 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.83-3.88 (m, 4H), 3.64-3.76 (m, 6H), 3.00-3.13 (m, 6H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 168

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (250 mg，684.27 µmol) and 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (380.18 mg，684.27 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (244.07 mg，1.89 mmol，328.94 µL) 及HATU (197.47 mg，519.33 µmol)，於室溫進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，使用 120 g snap，以含 45 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (74 mg，79.09 µmol，11.56% 產率)。LCMS (ESI+): 903.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.26 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 3.60-3.76 (m, 10H), 3.03-3.13 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 169

5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (296.44 mg，811.38 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (450 mg，811.38 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (419.46 mg，3.25 mmol，565.31 µL) 及HATU (339.36 mg，892.52 µmol)，於室溫進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用 120 g snap，以含 45 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈黃色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (179 mg，196.67 µmol，24.24% 產率)。LCMS (ESI+): 902.4 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.28 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 3.70-3.76 (m, 6H), 3.23-3.28 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.02 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 170

3-[2- 氯 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-6- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將含 5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.02 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (12 mL)、水 (2 mL) 之溶液置於微波小瓶並於室溫在氮氣環境下添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (476.94 mg，1.23 mmol)、無水磷酸三鉀 (650.14 mg，3.06 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，添加XPhos Pd G2 (80.17 mg，102.09 µmol) 至反應混合物。反應混合物於微波下照射至 100 ℃ 1 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (60 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 70% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈淡棕色固體之 4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (320 mg，390.38 µmol，38.24% 產率)。LCMS (ESI+): 671.9 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.335 g，498.39 mmol) 的1,4-二㗁烷 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 添加含 4M HCl 的 1,4-二㗁烷 (498.39 µmol，4 mL) 並於室溫攪拌反應混合物 2 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，然後以二乙基醚洗滌而獲得呈棕色固體之 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.350 g，452.89 µmol，90.87% 產率)。LCMS (ESI+): 571.9 [M + H] ⁺.

步驟 3：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.350 g，611.83 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (255.33 mg，673.01 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (742.00 mg，5.74 mmol，1 mL) 及 HATU (255.90 mg，673.01 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用150 g snap，以含 40 % 乙腈的 0.1% HCOOH的水溶析，以提供呈灰白色固體之 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (34.5 mg，36.62 µmol，5.99% 產率)。LCMS (ESI+): 933.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 9.60, 11.80 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 9H), 3.08-3.14 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 4H), 2.60-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.62-1.92 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 171

5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 T ₃P 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 C)製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (220 mg，395.97 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (153.78 mg，395.97 µmol)、T ₃P (188.98 mg，593.95 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (51.18 mg，395.97 µmol，68.97 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (46.05 mg，47.23 µmol，11.93% 產率)。LCMS (ESI+): 926.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.76 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.19 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.56-3.67 (m, 8H), 3.35-3.45 (m, 6H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.08 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 4H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 3H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 172

5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 T ₃P 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 C)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，450.77 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (175.06 mg，450.77 µmol)、T ₃P (215.14 mg，676.15 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (174.78 mg，1.35 mmol，235.55 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (63.77 mg，62.56 µmol，13.88% 產率)。LCMS (ESI-): 923.3 [M-H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 5H), 3.35-3.45 (m, 5H), 3.20-3.35 (m, 7H), 3.05-3.15 (m, 3H), 2.85-3.00 (m, 3H), 2.55-2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 3H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 173

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-3- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ]-3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 T ₃P 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 C)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，359.33 µmol)、2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸 (139.55 mg，359.33 µmol)、T ₃P (188.65 mg，592.90 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (153.26 mg，1.19 mmol，206.54 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (13.73 mg，13.97 µmol，3.53% 產率)。LCMS (ESI+): 927.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.26 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.31-3.41 (m, 3H), 3.05-3.35 (m, 6H), 2.80-3.01 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.25-2.49 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 174

5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.15 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃ 在氮氣環境下添加氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4M, 10 mL)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物獲得粗產物。以二乙基醚研製粗製混合物，以提供 2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (450 mg，930.64 µmol，81.06% 產率)。LCMS (ESI-): 378.2 [M-H] ^-

步驟 2：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。經由HATU介導的酸-胺偶合反應 (程序A) 製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，674.48 µmol)、2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (308.53 mg，741.93 µmol)、HATU (256.46 mg，674.48 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (348.68 mg，2.70 mmol，469.92 µL) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，使用含 40 % 乙腈的 0.1% HCOOH的水純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (255 mg，263.74 µmol，39.10% 產率)。LCMS (ESI+): 918.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.24 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.10 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.74-2.92 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.55-2.60 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 175

5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，422.96 µmol)、2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (170 mg，424.12 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (180 mg，473.40 µmol) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，使用含 50% 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (77 mg，81.61 µmol，19.29% 產率)。LCMS (ESI-): 899.3 [M - H] ^–. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.96-7.04 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 3.65-3.80 (m, 5H), 3.21-3.35 (m, 4H), 3.01-3.12 (m, 6H), 2.73 (s, 1H), 2.63-2.72 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 3H), 2.10-2.27 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 176

5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 ( S)-2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (500 mg，1.15 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4M, 2.87 mL)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以提供呈淺棕色固體之 (S)-2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (470 mg，1.10 mmol，95.49% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 380.2 [M + H] ⁺.

步驟 2：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 (S)-2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (231.78 mg，557.38 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (327.44 mg，2.53 mmol，441.30 µL) 及 HATU (211.93 mg，557.38 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.3 g，506.71 µmol) 進行醯胺偶合。自粗製物純化所欲之產物，其藉由逆相管柱層析法 (含 10mM 乙酸銨的水：乙腈) 並將餾分凍乾，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.185 g，194.93 µmol，38.47% 產率)。LCMS (ESI-): 915.3 [M - H] ^–. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J= 8.40, 12.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 6.44 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 8H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 3H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 177

5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 化合物 177)

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (341.42 mg，899.93 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，899.93 µmol)、 N, N-二甲基甲醯胺 (465.24 mg，3.60 mmol，627.01 µL) 及HATU (376.40 mg，989.92 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，使用以含 45 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈黃色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，207.64 µmol，23.07% 產率)。LCMS (ESI+): 917.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.20 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 10.00 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 8H), 3.08 (q, J= 7.20 Hz, 1H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 3H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 5H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 178

5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (239.42 mg，631.07 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，631.07 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (326.24 mg，2.52 mmol，439.68 µL) 及HATU (263.95 mg，694.18 µmol) 進行醯胺偶合。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化，以含 45 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (130 mg，140.22 µmol，22.22% 產率)。LCMS (ESI-): 914.2 [M-H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.94 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J= -8.00 Hz, 2H), 7.54 (dd, J= 6.00, 9.20 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.38-6.43 (m, 1H), 5.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.27-3.34 (m, 4H), 3.07 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 4H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 3H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 5H), 1.01 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 179

5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (370 mg，667.14 µmol)、(S)-2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (253.10 mg，667.14 µmol)、HATU (380.50 mg，1.00 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (258.67 mg，2.00 mmol，348.61 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (103.42 mg，112.16 µmol，16.81% 產率)。LCMS (ESI+): 916.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.27 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.50 (dd, J= 2.40, 15.00 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.00, 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 180

5-[3- 氯 -4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.2 g，422.57 µmol) 及 [4-(4-三級丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氯-苯基]硼酸 (143.93 mg，422.57 µmol) 被溶解於含磷酸三鉀 (269.10 mg，1.27 mmol) 及 XPhos Pd G3 (17.88 mg，21.13 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 及水 (0.3 mL)。密封於微波小瓶中之前反應以氬氣掃氣。內容物於室溫攪拌 5 分鐘以確保固體溶解。於此時，於 110 ℃微波下攪拌反應 2 小時。冷卻後，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層並濃縮。然後粗製材料藉由管柱層析法純化 (含 35-95%乙酸乙酯的己烷)，以提供呈灰白色固體之產物 4-[2-氯-4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (272 mg，374.94 µmol，88.73% 產率)。LCMS (ESI+): 689.4 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 4-[2-氯-4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (272 mg，394.68 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (6.8 mL) 之溶液中，添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4 M, 3.45 mL)。於室溫攪拌所產生的溶液 16 小時。於此時，生成的固體藉由真空過濾而單離，以MTBE洗滌，以提供產物 5-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (225 mg，305.75 µmol，77.47% 產率，氫氯酸鹽)，其被使用而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 589.7 [M+H] ⁺

步驟 3：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (43.38 mg，87.93 µmol，三氟乙酸鹽) 的DMF (0.7 mL) 之溶液中，在 0 ℃添加N,N-二異丙基乙胺 (15.50 mg，119.90 µmol，20.88 uL) 及 HATU (75.98 mg，199.83 µmol)。於此溫度攪拌所產生之混合物 30 分鐘。在 0 ℃添加含 5-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，79.93 µmol，氫氯酸鹽) 的DMF (0.7 mL) 之溶液，並於攪拌 2 小時之前將反應溫熱至室溫。添加 6 滴之飽和重碳酸鈉水溶液並將反應混合物攪拌隔夜。粗製反應藉由管柱層析法純化 (含 10-60% 乙腈的含 0.1% 甲酸的水)，以提供呈灰白色固體之產物 5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (15.08 mg，14.38 µmol，17.99% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 950.6 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.92 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 6.80 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.88 – 4.68 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.67 (d, J= 17.6 Hz, 4H), 3.10 – 2.92 (m, 7H), 2.83 (d, J= 16.0 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.86 – 1.52 (m, 6H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 181

5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 側氧 -4- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在 4-(4-溴-2-側氧-1-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (26.77 mg，74.95 µmol) 溶解於 1,4-二㗁烷 (926.98 uL) 的經攪拌之溶液中，添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，57.65 µmol) 及磷酸三鉀 (36.71 mg，172.96 µmol) 的水 (92.70 uL)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘。添加 Xphos Pd G2 (4.53 mg，5.77 µmol) 並以氮氣脫氣 5 分鐘。然後，於微波下加熱至 120° C 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，矽藻土墊以乙酸乙酯洗滌 (10 mL) 並分離有機層。有機層以鹽水洗滌 (5 mL)，經硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮以產生粗製殘餘物。粗製物藉由矽膠管柱層析法純化，使用含 0-100% 乙酸乙酯的己烷作為溶析液而獲得呈黃色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-側氧-1-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (25 mg，37.27 µmol，64.65% 產率)。LCMS (ESI+): 671.4 [M+H] ⁺

步驟 2：將 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-側氧-1-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (25 mg，37.27 µmol) 攜入二㗁烷 (2 mL) 並添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4 M，2 mL)，於室溫攪拌隔夜。以 MBTE 稀釋並過濾以得到呈粗製白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-側氧-1-(4-哌啶基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (22 mg，34.43 µmol，92.37% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ES+): 571.3 [M+H] ⁺

步驟 3：將 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (19.67 mg，39.86 µmol，三氟乙酸鹽) 攜入 DMF (1 mL) 並於冷卻反應至 0 ℃之前添加DIPEA (23.42 mg，181.20 µmol，31.56 uL) 並添加HATU (15.16 mg，39.86 µmol)。攪拌 30 分鐘後，添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-側氧-1-(4-哌啶基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (22 mg，36.24 µmol，氫氯酸鹽) 並使其經 3 小時逐漸回溫。添加 10 滴飽和的重碳酸鈉溶液及 10 滴水並持續攪拌隔夜。將反應物加載於 RP isco (0-100% ACN/water w TFA) 以於冷凍乾燥後得到呈灰白色固體之 5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-2-側氧-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (9 mg，8.17 µmol，22.56% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 467.1 [M/2+H] ⁺, 932.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.01 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (td, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 9.3, 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 10.0, 8.7 Hz, 1H), 6.48 – 6.28 (m, 3H), 5.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.31 – 5.19 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23 – 4.11 (m, 1H), 3.99 – 3.87 (m, 1H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 3.46 – 3.33 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 4H), 3.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.89 – 2.73 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 – 2.46 (m, 2H), 2.07 – 1.88 (m, 3H), 1.83 – 1.46 (m, 6H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 182

5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 甲氧基 ]-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含哌啶-4-醇 (2.88 g，28.43 mmol) 及 5-溴-2-氯-嘧啶 (5 g，25.85 mmol) 的DMF (70 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加碳酸銫 (25.27 g，77.55 mmol)。在 120 ℃攪拌反應混合物 16 小時。完成後，反應以冷水稀釋 (150 mL) 並使用乙酸乙酯萃取 (2 x 150 mL)。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物，其藉由於矽膠的管柱層析法純化，使用含 10-20% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以產生呈白色固體之 1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇 (6 g，22.55 mmol，87.23% 產率)。LCMS (ESI+): 258.0 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含氫化鈉 (60% 分散於礦物油) (534.41 mg，22.27 mmol) 的DMF (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0 ℃添加含 1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇 (3 g，11.62 mmol) 的DMF (10 mL)。於 60 ℃ 將反應加熱 1 小時。然後冷卻反應至 0℃ 並添加含 4-(對甲苯基磺醯氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4.29 g，11.62 mmol) 的 DMF (10 mL)。於 80 ℃進一步攪拌反應混合物 16 小時。然後反應以冷水 (150 mL)終止且使用乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取化合物物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生粗產物，其藉由矽膠管柱層析法純化，使用含 20%-30% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈灰白色固體之 4-[[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]氧甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.9 g，4.27 mmol，36.71% 產率)。LCMS (ESI+): 355.1 [M-100+H] ⁺

步驟 3 ：在含 4-[[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]氧甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2 g，4.39 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加氯化氫溶液 (含 4.0M 的 1,4-二㗁烷，21.96 mmol，1.00 mL)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 2 小時。在減壓下濃縮反應以產生粗製物，其以二乙基醚洗滌 (50 mL)，以提供呈黃色固體之 5-溴-2-[4-(4-哌啶基甲氧基)-1-哌啶基]嘧啶 (2 g，4.00 mmol，91.01% 產率)。LCMS (ESI+): 357.0 [M+H] ⁺

步驟 4 ：在含 5-溴-2-[4-(4-哌啶基甲氧基)-1-哌啶基]嘧啶 (2.2 g，6.19 mmol) 及 1,2-二氟-4-硝基-苯 (985.16 mg，6.19 mmol，684.14 µL) 的DMF (30 mL) 的經攪拌之溶液中，在 90 ℃ 添加 N,N-二異丙基乙胺 (800.31 mg，6.19 mmol，1.08 mL) 並攪拌反應混合物 16 小時。完成後，反應以水稀釋 (150 mL) 並使用乙酸乙酯 (2 x 150 mL) 萃取萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製物，其藉由於矽膠的管柱層析法純化，使用含 40-50%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈黃色固體之 5-溴-2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶 (1.5 g，2.73 mmol，44.10% 產率)。LCMS (ESI+): 495.9 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 5-溴-2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶 (500 mg，1.01 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8 mL) /水 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.16 g，1.52 mmol) 及無水磷酸三鉀 (429.38 mg，2.02 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 15 分鐘並添加 Xphos Pd G2 (79.50 mg，101.14 µmol) 至反應混合物，進一步以氮氣掃氣反應 5 分鐘。然後在 120 ℃ 微波照射下將反應加熱 1 小時。完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (25 mL) 並以水洗滌 (2 x 10 mL)。有機層以鹽水溶液洗滌 (25 mL)，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析法純化，使用含 50%-60% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，429.08 µmol，42.42% 產率)。LCMS (ESI+): 1050.8 [M + H] ⁺

步驟 6 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1 g，952.24 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (30 mL) 的經攪拌之溶液中，於 N ₂環境下添加於碳載鈀 10% (1.01 g，9.52 mmol) 並於室溫 H ₂氣環境下攪拌反應 16 小時。完成後，反應混合物以氮氣掃氣，藉由通過矽藻土墊過濾而移除催化劑。矽藻土墊進一步以乙酸乙酯洗滌 (150 mL)。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物，其以乾己烷 (2 x 50 mL) 洗滌，獲得呈淡棕色固體之 5-[2-[4-[[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (840 mg，680.04 µmol，71.41% 產率)。LCMS (ESI+): 1020.9 [M + H] ⁺

步驟 7 ：在含 5-[2-[4-[[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (840 mg，823.39 µmol) 的 DMF (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫密封管中添加重碳酸鈉 (207.52 mg，2.47 mmol，96.07 µL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (395.25 mg，2.06 mmol)。將反應混合物於 65 °C 下攪拌 16 小時。反應完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (100 mL)，以冷水洗滌 (3 X 50 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗製物，其藉由管柱層析法 (60-120 矽膠) 純化，使用含 80-100% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈淡藍色固體之 5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (450 mg，262.54 µmol，31.88% 產率)。LCMS (ESI+): 1131.9 [M + H] ⁺

步驟 8 ：在含 5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，353.59 µmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液，在 0 ℃ 在氮氣環境下添加 2,2,2-三氟乙酸 (3.70 g，32.45 mmol，2.5 mL) 及三異丙基矽烷，98% (618.40 mg，3.91 mmol，0.8 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。完成後，將反應混合物在真空下濃縮，以提供粗產物，其藉由 100 g C18-逆相管柱層析法純化 (含 0.1% 甲酸的水/乙腈作為溶析液)，以提供呈淺藍色固體之 5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (132.5 mg，140.72 µmol，39.80% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 888.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.51 (d, J= 14.80 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.38 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 3.14-3.09 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 183

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (19 g，95.36 mmol) 的無水二氯甲烷 (50 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 氮氣環境下逐滴添加含 4M 氫氯酸的 1,4-二㗁烷 (95.36 mmol，80 mL)。於環境溫度攪拌反應混合物 2 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗製物。與二氯甲烷共蒸餾粗製化合物以提供呈灰白色固體之哌啶-4-酮 (12.5 g，91.27 mmol，95.71% 產率，氫氯酸鹽)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.57 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H).

步驟 2：在含哌啶-4-酮 (13 g，131.14 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (80 mL) 的經攪拌之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺 (67.80 g，524.56 mmol，91.37 mL) 及 2,4-二氟-1-硝基-苯 (20.86 g，131.14 mmol，14.39 mL) 並於 110 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (3 x 150 mL)，以冷水洗滌 (150 mL)。有機層以鹽水溶液洗滌 (150 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 40 % 乙酸乙酯的石油醚溶析，以提供呈棕色固體之 1-(3-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮 (9 g，36.65 mmol，27.95% 產率)。LCMS (ESI+): 239.1 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含乙酸三級丁酯 (4.39 g，37.8 mmol，5.09 mL) 的 THF (150 mL) 的經攪拌之溶液中，在 -78 ℃ 於 20 分鐘期間添加 LDA (含 2M 溶液的 THF) (75.6 mmol，38 mL)。在 -78 ℃ 攪拌反應混合物 1 小時。在 -78 ℃ 添加含 1-(3-氟-4-硝基-苯基) 哌啶-4-酮 (9.00 g，37.8 mmol) 的 THF (50 mL) 至反應混合物並在相同溫度攪拌 2 小時。然後，緩慢使反應混合物至 -40 ℃。完成後，反應混合物以飽和的 NH ₄Cl 溶液 (100 mL) 終止反應並以 EtOAc (3 x 200 mL) 萃取。有機層以水 (150 mL)、鹽水 (150 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製化合物，其藉由矽膠管柱層析法純化，以含 50 % 乙酸乙酯的石油醚溶析，以提供呈棕色固體之 2-[1-(3-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (10.5 g，26.07 mmol，69.01% 產率)。LCMS (ESI+): 355.1 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 2-[1-(3-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (11.91 g，33.62 mmol) 的水 (40 mL) 及乙醇 (200 mL) 的經攪拌之溶液中，添加鐵粉 (9.39 g，168.11 mmol，1.19 mL) 及氯化銨 (5.40 g，100.87 mmol，3.53 mL)。在 70 ℃ 攪拌反應混合物 4 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並以乙酸乙酯洗滌 (200 mL)。濾液以水 (80 mL)、NaHCO ₃溶液 (60 mL) 及鹽水溶液 (60 mL) 萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得粗製物。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 70 % 乙酸乙酯的石油醚溶析，以提供呈棕色固體之 2-[1-(4-胺基-3-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (8.5 g，24.63 mmol，73.26% 產率)。LCMS (ESI+): 325.2 [M + H] ⁺.

步驟 5：取含 2-[1-(4-胺基-3-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (4.00 g，12.33 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 之溶液於密封管中並添加重碳酸鈉 (3.63 g，43.16 mmol，1.68 mL) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (5.92 g，30.83 mmol)。在 70 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (70 mL) 並以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液洗滌 (100 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮而獲得粗製物。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 70 % 乙酸乙酯的石油醚溶析，以提供呈綠色固體之 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (4 g，7.72 mmol，62.57% 產率)。LCMS (ESI+): 436.1 [M + H] ⁺.

步驟 6：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (7.50 g，17.22 mmol) 的二氯甲烷 (70 mL) 的經攪拌之溶液中，在 5 ℃惰性氣環境下添加含 4M 氫氯酸的 1,4-二㗁烷 (17.22 mmol，70 mL) 並於室溫攪拌 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物並以二乙基醚洗滌 (2 x 50 mL) 及於高真空下乾燥而獲得呈灰白色固體之所欲 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (8 g，16.16 mmol，93.83% 產率)。LCMS (ESI+): 380.0 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.10 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.64 (d, J= 18.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 12.40 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 4H), 2.70-2.89 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 4H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H).

步驟 7：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (1.60 g，4.22 mmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (2.73 g，21.11 mmol，3.68 mL)、COMU (1.99 g，4.64 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.5 g，4.22 mmol) 進行醯胺偶合。自粗製物純化所欲之產物，其藉由逆相管柱層析法 (含 10mM 乙酸銨的水：乙腈)，並將餾分凍乾以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.75 g，756.24 µmol，17.91% 產率)。LCMS (ESI-): 915.3 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.13 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.62-6.78 (m, 2H), 6.59-6.62 (m, 1H), 5.04 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 8H), 3.19 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 184

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.02 mmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (464.34 mg，1.12 mmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (524.77 mg，4.06 mmol，707.24 µL) 及HATU (385.97 mg，1.02 mmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (160 mg，159.83 µmol，15.75% 產率)。LCMS (ESI+): 915.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.94-12.93 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 8.00, 13.00 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.74 (t, J= 8.80 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 5H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 185

3-[6- 氯 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 N-(4-氯-2-氟-苯基)乙醯胺 (10.0 g，53.31 mmol) 的 THF (300.0 mL) 的經充分攪拌之溶液中，在 -78 ℃ 逐滴添加含正丁基鋰 2.8M 的己烷 (106.62 mmol，38.0 mL)。於相同溫度維持反應混合物 3 小時，然後在氮氣環境下添加碎的乾冰至反應混合物。於 -78 ℃ 攪拌 2 小時，緩緩添加 1.5N aq. HCl 至反應。溫熱反應混合物至室溫並以乙酸乙酯萃取 (2 x 300 mL)。合併的有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並於 15% 乙酸乙酯/石油醚中攪拌殘餘物 1 小時。過濾固體以產生呈淡棕色固體之 3-乙醯胺基-6-氯-2-氟-苯甲酸 (8.0 g，29.39 mmol，55.14% 產率)。LCMS (ESI+): 232.0 [M+H] ⁺.

步驟 2 ：在含 3-乙醯胺基-6-氯-2-氟-苯甲酸 (3.0 g，12.95 mmol) 的二氯甲烷 (80.0 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃逐滴添加草醯氯 (2.47 g，19.43 mmol，1.69 mL)，然後添加兩滴之 DMF。維持反應混合物於室溫 3 小時。在減壓下移除揮發物。於另一燒瓶中取含 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.04 g，10.36 mmol) 的 1,2-二氯乙烷 (30.0 mL) 並在 0 ℃ 添加無水氯化鋁 (6.91 g，51.81 mmol，2.83 mL)。溫熱所產生之反應混合物至室溫並攪拌 1 小時。然後，將製備的醯氯溶解於 1,2-二氯乙烷 (30.0 mL) 並在 0 ℃ 逐滴添加至此反應混合物。將所產生之反應混合物溫熱至 50 ℃ 並攪拌 16 小時。反應以飽和的硫酸鈉水溶液終止並將反應通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析法，使用 70-80% 乙酸乙酯/石油醚而純化，以提供呈棕色固體之 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯-2-氟-苯基]乙醯胺 (1.2 g，2.53 mmol，19.52% 產率)。LCMS (ESI+): 410.9 [M+2H] ⁺.

步驟 3 ：在含 N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯-2-氟-苯基]乙醯胺 (1.2 g，2.92 mmol) 的乙酸 (12.0 mL) 的經充分攪拌之溶液中，添加 6N aq. 氫氯酸 (2.92 mmol，50.0 mL)。在 120 ℃ 維持所產生之反應混合物 16 小時。在減壓下完全蒸發揮發物。將獲得的粗產物溶解於乙酸乙酯並以飽和的 NaHCO ₃溶液洗滌。在減壓下蒸發有機層而獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析法，使用 70-80% 乙酸乙酯/石油醚而純化，獲得純的呈棕色固體之 (3-胺基-6-氯-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (0.8 g，2.08 mmol，71.26% 產率)。LCMS (ESI+): 370.0 [M+2H] ⁺.

步驟 4 ：在含 (3-胺基-6-氯-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (0.8 g，2.17 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (10.0 mL) 的經充分攪拌之溶液中，添加吡啶 (1.37 g，17.36 mmol，1.40 mL) 及 N-乙基-N-甲基-胺磺醯氯 (2.05 g，13.02 mmol，1.60 mL)。於 100 ℃ 攪拌所產生之反應混合物 16 小時。將反應冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋 (75ml)，以水 (20ml) 及 1.5 N 氫氯酸 aq. (20ml) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發而獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析法純化，使用 60-70% 乙酸乙酯/石油醚，以產生呈灰白色固體之 5-溴-3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.6 g，1.02 mmol，47.19% 產率)。LCMS (ESI+): 491.0 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：將含 5-溴-3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.6 g，1.23 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 及水 (1.5 mL) 的溶液以 N ₂脫氣 15 分鐘。然後添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (573.78 mg，1.47 mmol)、無水磷酸三鉀 (780.16 mg，3.68 mmol) 及 XPhos Pd G2 (96.40 mg，122.51 µmol)。在微波照射下於 120 ℃ 攪拌所產生之反應混合物 2 小時。然後將反應以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用 80-90% 乙酸乙酯/石油醚，獲得呈灰白色固體之 4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.4 g，524.16 µmol，42.61% 產率)。LCMS (ESI+): 672.9 [M + H] ⁺

步驟 6：在含 4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.4 g，594.22 µmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 的經充分攪拌之溶液中，添加含氯化氫溶液 4.0M 的 1,4-二㗁烷 (216.66 mg，5.94 mmol，270.82 µL)。將所產生之反應混合物維持於室溫 3 小時。在減壓下移除揮發物以產生呈灰白色固體之 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。LCMS (ESI+): 572.9 [M + H] ⁺

步驟 7：經由 HATU介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物，使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (252.44 mg，607.05 µmol，氫氯酸鹽)、HATU (346.23 mg，910.58 µmol)、DIPEA (392.28 mg，3.04 mmol，528.68 µL) 及含 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (370 mg，607.05 µmol，氫氯酸鹽) 的 DMF (6.0 mL)。粗製物藉由逆相管柱層析法純化，使用[移動相A：含 0.1% 乙酸銨的水，移動相B：ACN；管柱：100g Redisep Rf C18]，以提供呈灰白色固體之 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (78.21 mg，82.99 µmol，13.67% 產率)。LCMS (ESI+): 933.8 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.67-8.66 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 5H), 1.03 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 186

5-[5- 氰基 -6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在密封管中取含 5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈 (2 g，9.20 mmol)、哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.71 g，9.20 mmol) 的乙腈 (20 mL) 的經攪拌之溶液並於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (3.57 g，27.59 mmol，4.81 mL)。加熱反應混合物至 100 ℃ 維持 1 2 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (2 x 30 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗製物。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，使用含 20-25% 乙酸乙酯的石油醚，獲得呈無色固體之 4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3 g，8.09 mmol，87.93% 產率)。LCMS (ESI+): 267.1 [M+H-100] ⁺

步驟 2：將含 4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2g, 5.45 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (2.07 g，8.17 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 溶液置於密封管中，並於室溫添加乙酸鉀 (1.60 g，16.34 mmol，1.02 mL)。反應混合物以氮氣脫氣 20 分鐘並添加 Pd(dppf)Cl ₂ ^.二氯甲烷 (444.74 mg，544.60 µmol)。加熱反應混合物至 100℃ 維持 12 小時。反應混合物以水稀釋 (30 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (2 x 50 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮而獲得呈棕色固體之粗製物 4-[3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，5.25 mmol，96.40% 產率)。LCMS (ESI+): 233.1 [M+H-100] ⁺

步驟 3：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.27 mmol) 及 4-[3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (630.27 mg，1.52 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8 mL)、水 (2 mL) 之混合物置於微波小瓶中，並於室溫添加無水磷酸三鉀 (807.28 mg，3.80 mmol)。將反應混合物脫氣 20 分鐘並添加 Xphos Pd G2 (99.74 mg，126.77 µmol)。反應混合物於微波下照射至 120 ℃ 維持 2 小時。反應混合物以水稀釋 (10 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (2 x 30 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗製物。藉由矽膠管柱層析法，使用含 70-100% 乙酸乙酯的石油醚純化粗製化合物，而獲得呈棕色固體之 4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (400 mg，517.10 µmol，40.79% 產率)。LCMS (ESI+): 681.2 [ M+H] ⁺.

步驟4：在含 4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (380 mg，558.23 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4 M, 139.56 µL)。於室溫攪拌反應混合物 2 小時。完成後，將反應混合物在真空下濃縮而獲得呈棕色固體之粗製物 5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，557.47 µmol，99.86% 產率)。LCMS (ESI+): 580.9 [ M+H] ⁺

步驟 5：經由 HATU 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，688.93 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (261.37 mg，688.93 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (267.12 mg，2.07 mmol，360.00 µL)、HATU (392.93 mg，1.03 mmol) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (93.41 mg，95.36 µmol，13.84% 產率)。LCMS (ESI+): 942.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.03 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.40, 8.60 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 8H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 187

5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡嗪 -2- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 2,5-二溴吡嗪 (10 g，42.04 mmol) 及哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (7.83 g，42.04 mmol) 的NMP (30 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 DIPEA (5.43 g，42.04 mmol，7.32 mL)。在 120 ℃攪拌反應混合物 2 小時。完成後，冷卻反應至室溫並以水稀釋 (400 mL)。使用乙酸乙酯 (2 x 300 mL) 萃取化合物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物，其藉由管柱層析法於矽膠，使用0-10% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液而純化，以提供呈黃色固體之 4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (11 g，29.17 mmol，69.38% 產率)。LCMS (ESI+): 245 [M-100 + H] ⁺

步驟 2 ：將微波小瓶充填含 4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (905.20 mg，2.64 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.01 g，2.64 mmol) 的水 (4 mL) 及 1,4-二㗁烷 (10 mL)。將溶液以 N ₂氣掃氣 5 分鐘，然後添加無水磷酸三鉀 (1.68 g，7.91 mmol)。另以 N ₂掃氣 5 分鐘後，添加 XPhos Pd G2 (207.51 mg，263.74 µmol) 至反應混合物並於 MW 裝置在 120 ℃ 加熱反應混合物 90 分鐘。將反應冷卻至室溫並以水稀釋 (100 mL)，使用乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物，其藉由於矽膠的管柱層析法，使用 0-40% 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液系統而純化，以產生呈黃色固體之 4-[5-[3-[3- [[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，1.20 mmol，45.51% 產率)。LCMS (ESI+): 899.2 [M + H] ⁺

步驟 3 ：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(650 mg，723.01 µmol) 的二氯甲烷 (6 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加三氟乙酸 (2.17 mmol，167.11 µL)。在 25 ℃ 攪拌反應 2 小時。完成後，在減壓下濃縮反應以產生粗產物。獲得的固體以二乙基醚洗滌 (40 mL) 並產生呈淡黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (550 mg，652.84 µmol，90.29% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 557.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，539.00 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (204.49 mg，539.00 µmol)、HATU (245.93 mg，646.80 µmol)、含DIPEA (208.98 mg，1.62 mmol，281.65 µL) 的 DMF (4 mL) 進行醯胺偶合。粗產物藉由逆相層析純化，使用含 0.1% HCOOH 的水/乙腈作為溶析液，以產生呈淡棕色固體之 5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (110 mg，111.79 µmol，20.74% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI-): 916.2 [M - H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.03 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.60 (t, J= 2.80 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 6.00 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.52-6.43 (m, 2H), 5.79-5.77 (d, J= 8.40 Hz, 1H) 4.86 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 8H), 3.12 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.62-2.60 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 188

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5- 氟 -3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 5-溴-2,3-二氟-吡啶 (7 g， 36.09 mmol) 的 DMF (50 mL) 溶液中，於室溫在氮氣環境下添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (6.72 g， 36.09 mmol) 及 DIPEA (13.99 g， 108.26 mmol， 18.86 mL)。在 80 ℃加熱反應混合物 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加至水 (50 mL) 中並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 15% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈無色液體之 4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (8.5 g，23.12 mmol，64.08% 產率)。LCMS (ESI+): 304.01 [M-56+H] ⁺

步驟 2 ：將含 4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，6.94 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (1.76 g，6.94 mmol) 及乙酸鉀 (2.04 g，20.82 mmol，1.30 mL) 的 1,4-二㗁烷 (15 mL) 之混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。然後添加 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷錯合 (566.32 mg，694.02 µmol) 並於密封管中於 100 ℃ 加熱反應混合物 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾並以二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮生成的濾液而獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析法，使用含 80% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液而純化，以提供呈白色固體之 4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2 g，3.98 mmol，57.31% 產率)。LCMS (ESI+): 408.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：將 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol)、4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (430.27 mg，1.06 mmol) 及無水磷酸三鉀 (672.75 mg，3.17 mmol) 之混合物於 1,4-二㗁烷 (4 mL)/水 (1 mL)之混合物中以氮氣掃氣 15 分鐘，然後於室溫添加 Xphos Pd G2 (83.04 mg，105.64 µmol)。於微波照射下於 100 ℃ 加熱反應混合物 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾並以二氯甲烷 (30 mL) 洗滌。所產生之濾液以鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 65% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈灰白色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (630 mg，832.26 µmol，78.78% 產率)。LCMS (ESI+): 674.2 [M + H] ⁺

步驟 4 ：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (630 mg，935.13 µmol) 的無水二氯甲烷 (2 mL) 之溶液中，於室溫添加含 4M HCl 的 1,4-二㗁烷 (935.13 µmol，5 mL) 並攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物，以甲苯共蒸餾 (2 x 10 mL) 並以二乙基醚洗滌 (2 x 10 mL)，乾燥，以提供呈白色固體化合物之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，924.51 µmol，98.87% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 574.0 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：經由 HATU 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物，使用含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，523.02 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (198.43 mg，523.02 µmol)、DIPEA (405.57 mg，3.14 mmol，546.59 µL) 及HATU (238.64 mg，627.63 µmol) 的 DMF (3 mL)。藉由逆相 C18 管柱層析法純化產物 [移動相A：0.1% HCOOH 於水中，移動相 B：ACN，波長：215 nm，管柱：120g Redisep C18]，以提供呈淡綠色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，250.87 µmol，47.97% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI-): 933.2 [M-H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.03 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.31-7.26 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54-6.44 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.12 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 189

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將4-溴-2-甲基-酚 (1.0 g，5.35 mmol) 及哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.19 g，6.42 mmol) 於N,N-二甲基甲醯胺 (12.0 mL) 的混合物以氮氣掃氣 15 分鐘，然後於室溫添加RuPhos Pd G ₃(223.59 mg，267.33 µmol) 及Ruphos (124.74 mg，267.33 µmol)。將反應混合物冷卻至 0 ℃ 並在氮氣環境下逐滴添加 LiHMDS (1.0 M, 16.04 mL)。溫熱反應混合物至室溫並攪拌 18 小時。將反應混合物冷卻至 0 ℃，以 NH ₄Cl 水溶液 (50 mL) 終止反應並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水洗滌 (100 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用含 50%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈灰白色固體之4-(4-羥基-3-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (880 mg，2.11 mmol，39.40% 產率)。LCMS (ESI+): 293.1 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-(4-羥基-3-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (700 mg，2.39 mmol) 的二氯甲烷 (20.0 mL) 之溶液中，添加吡啶 (473.45 mg，5.99 mmol，484.10 µL)，然後在 0 ℃ 在氮氣環境下添加三氟甲磺酸酐 (810.60 mg，2.87 mmol，482.50 µL)。溫熱反應混合物至室溫並攪拌 1 小時。反應混合物以二氯甲烷 (100 mL) 稀釋，以鹽水洗滌 (2 x 100 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用含 20%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈灰白色固體之 4-[3-甲基-4-(三氟甲磺醯氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (685 mg，1.58 mmol，66.00% 產率)。LCMS (ESI+): 369.1 [M-56 + H] ⁺.

步驟 3 ：將 4-[3-甲基-4-(三氟甲磺醯氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (685 mg，1.61 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (491.80 mg，1.94 mmol) 及乙酸鉀 (395.97 mg，4.03 mmol，252.21 µL) 的 1,4-二㗁烷 (9.0 mL) 之混合物以氮氣掃氣 15 分鐘，然後於室溫添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵 (131.80 mg，161.39 µmol)。於 100 ℃加熱反應混合物 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋 (50 mL) 並通過矽藻土墊過濾。濾液以鹽水洗滌 (50 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，使用含 50%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗產物，以提供呈灰白色固體之 4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (560 mg，1.34 mmol，82.79% 產率)。LCMS (ESI+): 403.1 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：將 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol)、4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (850.08 mg，2.11 mmol) 及碳酸鈉 (279.93 mg，2.64 mmol，110.64 µL) 的 1,4-二㗁烷 (12.0 mL)/水 (1.5 mL) 之混合物以氮氣掃氣 15 分鐘，然後於室溫添加環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵 (86.27 mg，105.64 µmol)。於微波下於 100 ℃照射反應混合物 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，生成的濾液以乙酸乙酯 (50 mL) 稀釋並以鹽水 (2 x 50 mL) 洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化兩次，使用含 50% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，然後逆相管柱層析法 [移動相A：0.1% 甲酸水，移動相B：ACN；管柱：100g Redisep Rf C18] ，以提供呈灰白色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (225 mg，327.64 µmol，31.01% 產率)。LCMS (ESI+): 670.0 [M + 2H] ⁺.

步驟 5 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (225 mg，336.45 µmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加三氟乙酸 (767.23 mg，6.73 mmol，518.40 µL)。溫熱反應混合物至室溫並攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物並以二乙基醚 (2 x 10 mL) 研製，乾燥，以提供呈淡棕色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (215 mg，310.20 µmol，92.20% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 569.0 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：經由 PyBop 介導的酸-胺偶合反應 ( 方法 C)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (330 mg，483.40 µmol，三氟乙酸鹽)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (201.02 mg，483.40 µmol，FA鹽)、苯并三唑-1-基氧基(三吡咯啶-1-基)鏻；六氟磷酸鹽 (377.34 mg，725.10 µmol) 及N,N-二異丙基乙胺 (312.38 mg，2.42 mmol，420.99 µL) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (245 mg，247.36 µmol，51.17% 產率，FA鹽)。LCMS (ESI+): 930.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.80-6.30 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 4H), 3.02-2.74 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 6H), 1.01 (t, J= 6.80 Hz, 3H).

實例 190

(3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟 1：在含 (3R)-3-氟吡咯啶 (4 g，31.85 mmol) 的二氯甲烷 (30 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (6.59 g，50.97 mmol，8.88 mL) 並在氮氣環境下攪拌 10 分鐘。將反應混合物冷卻至 -30 ℃，逐滴添加硫醯氯 (10.75 g，79.64 mmol)。在-30 ℃攪拌反應混合物 2 小時。完成後，在 0 ℃反應混合物逐滴添加水 (50 mL) 終止反應，以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層以 1.5N 氫氯酸溶液 (2 x 50 mL) 洗滌，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體之粗製物 (3R)-3-氟吡咯啶-1-磺醯氯 (4 g，21.32 mmol，66.93% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 5.35-5.55 (m, 1H), 3.40-3.78 (m, 4H), 2.27-2.44 (m, 2H).

步驟 2 ：將含 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (1.5 g，4.26 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (30 mL) 之溶液置於密封管中，並於室溫添加吡啶 (3.37 g，42.60 mmol，3.45 mL) 及 (3R)-3-氟吡咯啶-1-磺醯氯 (4.00 g，21.30 mmol，14.69 mL)。於 100 ℃攪拌反應混合物 16 小時。完成後，將反應混合物以水稀釋 (50 mL)，以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層以 1.5N 氫氯酸溶液洗滌 (3 x 30 mL)，經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮而獲得粗製化合物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，使用含 70-80% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液自粗製物純化所欲之產物，以提供呈淡黃色固體之 (3R)- N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (0.75 g，1.28 mmol，30.14% 產率)。LCMS (ESI-): 500.8 [M - H] ^-.

步驟 3 ：將含 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (580.12 mg，1.49 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2.5 mL) 的溶液置於密封管中，並添加無水磷酸三鉀 (632.63 mg，2.98 mmol) 及 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (580.12 mg，1.49 mmol)。反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘，然後添加XPhos Pd G2 (78.17 mg，99.35 µmol) 並連續以氮氣掃氣 5 分鐘。反應混合物於在 120 ℃微波下照射 2 小時。完成後，反應混合物以水 (50 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮而獲得粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，使用含 80-90%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液自粗製物純化所欲之產物，以提供呈淡黃色固體之 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.5 g，629.56 µmol，63.37% 產率)。LCMS (ESI+): 686.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 4-[5-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.5 g，729.17 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，在 5 ℃ 氮氣環境下添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4M，5 mL)。於室溫攪拌反應混合物 12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈灰白色固體之粗製物 (3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (0.55 g，815.28 µmol)。LCMS (ESI+): 585.9 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (292.74 mg，703.97 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (831.06 mg，6.43 mmol，1.12 mL)、HATU (268.95 mg，707.33 µmol) 及 (3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (0.4 g，643.02 µmol) 進行醯胺偶合。所欲之產物自粗製物藉由逆相管柱層析法純化 (含 0.1%甲酸的水：乙腈) 並將餾分凍乾，以提供呈灰白色固體之 (3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (189.45 mg，187.75 µmol，29.20% 產率)。LCMS (ESI+): 946.9 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.11 (d, J= 3.20 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.28 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.35-6.55 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.24-5.37 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.60-3.70 (m, 8H), 3.35-3.49 (m, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 3H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.56-2.50(m, 1H), 2.07-2.12 (m, 4H), 1.62-1.91 (m, 5H).

實例 191

(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟 1 ：將含 (3 R)- N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (0.7 g，1.39 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (2.5 mL) 的溶液置於密封管中，並添加無水磷酸三鉀 (885.69 mg，4.17 mmol) 及 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (810.11 mg，2.09 mmol)。反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘，然後添加 XPhos Pd G ₂(109.43 mg，139.08 µmol) 並連續以氮氣掃氣 5 分鐘。反應混合物在 120℃於微波下照射 2 小時。完成後，將反應混合物以水 (50 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3x70 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥 _，過濾並濃縮。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，使用含 80-90%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液由粗製物純化所欲之產物，以提供呈淡粉紅色固體之 4-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.4 g，478.50 µmol，34.40% 產率)。LCMS (ESI+): 685.2 [M + H] ⁺.

步驟 2 ：在含 4-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3 R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.4 g，584.17 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於 5 ℃ 在氮氣環境下添加含 4M 氯化氫溶液的二㗁烷 (4M, 5 mL)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以提供呈淡黃色固體之粗製物 (3 R)- N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (0.43 g，597.08 µmol) 。LCMS (ESI+): 585.2 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A) 製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (345.49 mg，830.82 µmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (894.81 mg，6.92 mmol，1.21 mL) 及HATU (289.58 mg，761.59 µmol) 及 (3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (0.43 g，692.35 µmol) 進行醯胺偶合。所欲之產物自粗製物藉由逆相管柱層析法純化 (含 0.1%甲酸的水：乙腈) 並將餾分凍乾，以提供呈淡綠色固體之 (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺 (98.12 mg，98.29 µmol，14.20% 產率)。LCMS (ESI+): 945.9 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.81-6.91 (m, 1H), 6.51 (d, J= 14.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.20-3.40 (m, 8H), 2.80-2.95 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.05-2.17 (m, 3H), 1.62-1.9 (m, 5H).

實例 192

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 甲基 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 4-溴-1-碘-2-甲基-苯 (10.0 g，33.68 mmol，4.67 mL) 的甲苯 (100.0 mL) 的經攪拌之溶液中，添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (6.27 g，33.68 mmol) 及 2-甲基丙烷-2-醇鈉 (6.47 g，67.36 mmol)，以氮氣脫氣 2 分鐘，然後添加 (5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷 (1.95g, 3.37 mmol) 及 (1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀 (3.08 g，3.37mmol)。反應混合物進一步以氮氣脫氣 5 分鐘，然後於 110 ℃攪拌 16 小時。將反應混合物懸浮於乙酸乙酯 (50.0 mL) 及以矽藻土墊過濾。矽藻土墊以乙酸乙酯 (50.0 mL) 洗滌。將濾液揮發以提供粗產物，其藉由快速矽膠層析，使用含 15% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液而純化，以提供呈無色液體之 4-(4-溴-2-甲基-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，1.96 mmol，5.83% 產率)。LCMS (ESI+): 357.0 [M + 2H] ⁺

步驟 2 ：在含 4-(4-溴-2-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，3.38 mmol) 的1,4-二㗁烷 (10.0 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (1.29 g，5.07 mmol)，在氮氣下脫氣混合物 2 分鐘，然後添加乙酸鉀 (828.74 mg，8.44 mmol，527.86 µL) 及環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵 (275.84 mg，337.77 µmol) 至反應中。反應進一步脫氣並於 100 ℃ 加熱 16 小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯 (50.0 mL) 洗滌。揮發濾液以提供粗產物，其藉由快速矽膠層析，使用含 30%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液而純化，以提供呈無色液體之 4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，2.81 mmol，83.17% 產率)。LCMS (ESI+): 403.3 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500.0 mg，1.06 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (5.0 mL) 及水 (2.0 mL) 之溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (552.55 mg，1.37 mmol) 及磷酸三鉀 (672.73 mg，3.17 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 5 分鐘，然後添加 XPhos Pd G2 (83.12 mg，105.64 µmol)。又反應在氮氣下脫氣，然後於微波照射下在 120 ℃攪拌 2 小時。反應以水稀釋 (10.0 mL) 及以乙酸乙酯萃取 (2 x 10.0 mL)。合併的有機層以飽和的鹽水溶液 (10.0 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮獲得粗製物，其藉由矽膠管柱層析法，使用含 70%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液而純化，然後以使用 100 g-C18 snap 的逆相管柱層析法，以含 95% 乙腈的含 0.1% 甲酸的水溶析，以提供呈灰白色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (300.0 mg，438.37 µmol，41.50% 產率)。LCMS (ESI+): 669.3 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (300.0 mg，448.60 µmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4.0 M, 2.0 mL)，並於室溫攪拌所產生之反應混合物 1 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。獲得的殘餘物以二乙基醚 (2 x 10 mL) 研製，在減壓下乾燥，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (270.0 mg，436.26 µmol，97.25% 產率，氫氯酸鹽)。LCMS (ESI+): 569.0 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：經由 HATU 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 D)製備目標化合物，使用含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (166.79 mg，439.65 µmol)、DIPEA (284.11 mg，2.20 mmol，382.89 µL)、PyBOP (343.18 mg，659.47 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250.0 mg，439.65 µmol) 的DMF (3.0 mL)。藉由使用 100 g snap 的逆相管柱層析法，以含 41% 乙腈的 0.1%甲酸的水溶析而純化產物，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (255.0 mg，254.54 µmol，57.90% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI-): 928.3 [M-H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.29 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.17 (d, J= Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68-6.32 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.06 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.96-2.95 (m, 8H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 193

3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 羥基 -1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 T3P 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 C)製備目標化合物，使用含 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (125.73 mg，287.13 µmol，氫氯酸鹽)、N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺 (222.65 mg，1.72 mmol，300.07 µL)、T3P (109.63 mg，344.56 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (170 mg，287.13 µmol，氫氯酸鹽) 的DMF (2 mL)。然後產物藉由逆相C18 管柱層析法純化 [移動相 A：含 0.1% HCOOH 的水，移動相 B：ACN，波長：254 nm，管柱：100g Redisep C18]，以提供呈灰白色固體之 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (93.3 mg，33.0% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 939.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 5H), 3.71-3.52 (m, 10H), 3.19-3.18 (m, 2H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 5H), 2.61 (s, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 194

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5- 氟 -3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (260 mg，453.29 µmol)、2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (182.17 mg，498.61 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (234.34 mg，1.81 mmol，315.82 µL) 及 COMU (194.13 mg，453.29 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (185 mg，190.56 µmol，42.04% 產率)。LCMS (ESI-): 919.2 [M-H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 1.60, 14.40 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.24 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.68-3.76 (m, 6H), 3.48-3.53 (m, 4H), 3.02-3.13 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (dd, J= 2.00, 8.00 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 195

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3,5- 二氟 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 1,2,3-三氟-5-硝基-苯 (5 g，28.24 mmol) 及哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (5.26 g，28.24 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 N, N-二異丙基乙胺 (18.25 g，141.18 mmol，24.59 mL)。加熱反應混合物至 110 ℃ 維持 12 小時。完成後，反應混合物以水 (10 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2x30 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮獲得粗製物。藉由矽膠管柱層析法，使用含 20-25%乙酸乙酯的石油醚純化粗製化合物，獲得呈黃色固體之 4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (9.6 g，27.96 mmol，99.03% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.02 (d, J= 10.00 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 4.80 Hz, 4H), 3.23-3.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

步驟 2：在含 4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (9.6 g，27.96 mmol) 的乙醇 (80 mL) 及水 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加鐵 (7.81 g，139.81 mmol，993.43 µL) 及氯化銨 (4.49 g，83.89 mmol，2.93 mL)。在 70 ℃ 攪拌反應混合物 4 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並以乙酸乙酯洗滌 (300 mL)。濾液以水(100 mL)、NaHCO ₃溶液 (60 mL) 及鹽水 (60 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮獲得粗製物，其藉由矽膠管柱層析法，使用含 60 % 乙酸乙酯的石油醚而純化，以提供呈淡黃色固體之 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (7.1 g，21.35 mmol，76.36% 產率)。LCMS (ESI+): 214.1 [M+H-100] ⁺

步驟 3：在含亞硝酸三級丁酯 (987.29 mg，9.57 mmol，1.14 mL) 及溴化銅 (2.85 g，12.77 mmol，605.36 µL) 的乙腈 (20 mL) 的經攪拌之溶液中，於 0-5 ℃ 在氮氣下添加 4-(4-胺基-2,6-二氟-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2 g，6.38 mmol)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。完成後，反應混合物以水 (8 mL) 並以乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 萃取。有機層以鹽水溶液 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮而獲得粗製物，其藉由於矽膠的管柱層析法，以含 70 %乙酸乙酯的石油醚溶析而純化，以提供 4-(4-溴-2,6-二氟-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.79 g，3.16 mmol，49.51% 產率)。LCMS (ESI+): 277.0 [ M+H-100] ⁺

步驟4：將含 4-(4-溴-2,6-二氟-苯基) 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1 g，2.65 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (15 mL) 之溶液置入密封管中，並於室溫添加乙酸鉀 (780.51 mg，7.95 mmol，497.14 µL) 及 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (1.01 g，3.98 mmol)。反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘，添加 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (216.49 mg，265.09 µmol) 並連續以氮氣掃氣 5 分鐘。於 100 ℃加熱反應混合物 16 小時。完成後，反應混合物以水 (20 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供粗製物 4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基) 苯基] 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (850 mg，1.37 mmol，51.54% 產率)。LCMS (ESI+): 325.2 [M+H-100] ⁺

步驟 5：將含 4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基) 苯基] 哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (750 mg，1.77 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8 mL) 及水 (1.5 mL) 的溶液置入微波小瓶中，並添加無水磷酸三鉀 (865.88 mg，4.08 mmol)，然後添加 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (643.55 mg，1.36 mmol)。反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘並添加 XPhos Pd G2 (106.98 mg，135.97 µmol) 及連續以氮氣掃氣 5 分鐘。於 110 ℃ 下微波照射反應混合物 1.5 小時。完成後，反應混合物以水 (15 mL)稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 20 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗製物。藉由管柱層析法 (60-120 矽膠)，藉由使用含 30-45%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (320 mg，405.66 µmol，29.83% 產率)。LCMS (ESI+): 691.0 [ M+H] ⁺

步驟 6：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (320 mg，463.29 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃ 添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4 M，3 mL)。於室溫攪拌反應混合物 2 小時。反應完成後，在真空下將反應混合物濃縮。粗製化合物以二乙基醚洗滌而獲得 5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶 (310 mg，447.81 µmol，96.66% 產率)。LCMS (ESI+): 591.0 [ M+H] ⁺ _.

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，507.97 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (211.98 mg，558.76 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (328.25 mg，2.54 mmol，442.39 µL) 及 COMU (239.30 mg，558.76 µmol) 進行醯胺偶合。藉由逆相管柱層析法，以含 40-45% 甲酸緩衝液的乙腈溶析化合物純化粗製化合物，而獲得呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基) 胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (119.93 mg，118.99 µmol，23.42% 產率)。LCMS (ESI-)：950.9 [M-H] ^-。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 5.78 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.05-3.41 (m, 7H), 2.80-3.00 (m, 3H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.60-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J= 9.20 Hz, 3H).

實例 196

5-[2-[6-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-6- 羥基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1.於乾燥的多頸圓底燒瓶中取 4-溴吡啶 (1.0 g，6.33 mmol) 並溶於乾二乙基醚 (25 mL) 並冷卻至-78 ℃。在此反應中，逐滴添加正丁基鋰 (1.6 M, 5.93 mL) 並在相同溫度持續反應混合物 1 小時。然後，在-78 ℃ 添加 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.47 g，6.96 m mol) 並在相同溫度繼續反應 4 小時。完成後，反應混合物以飽和的 NH ₄Cl 溶液終止反應並以乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 及水 (50 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮而獲得粗製化合物。藉由矽膠管柱層析法，使用含 10% 甲醇的二氯甲烷作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 6-羥基-6-(4-吡啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (850 mg，2.90 mmol，45.79% 產率)。LCMS (ESI+): 291.1 [M+H] ⁺

步驟 2：將含 6-羥基-6-(4-吡啶基)-2-氮雜螺 [3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (850 mg，2.93 mmol) 的乙醇 (12 mL) 及乙酸 (87.90mg,1.46mmol) 之溶液置於小型壓力反應釜 (tiny clave) 中，並於室溫添加氧化鉑 (IV) (664.75 mg，2.93 mmol)。反應混合物於室溫以 5 Kg/Cm ³壓力歷經氫化 16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮濾液。以二乙基醚研製粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 6-羥基-6-(4-哌啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (700 mg，2.34 mmol，79.87% 產率)。LCMS (ESI+): 297.0 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：將含 6-羥基-6-(4-哌啶基)-2-氮雜螺 [3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (500 mg，1.69 mmol) 的二甲亞碸 (7 mL) 之溶液置入密封管中，並於室溫在氮氣環境下添加 N, N-二異丙基乙胺 (654.05 mg，5.06 mmol，881.48 µL) 及 1,2-二氟-4-硝基-苯 (295.20 mg，1.86 mmol，205.00 µL)。加熱反應混合物至 80 ℃ 維持 16 小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯 (3 x 70 mL) 及水 (70 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮而獲得粗製化合物。藉由矽膠管柱層析法，使用含 30-40%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (320 mg，639.28 µmol，37.90% 產率)。LCMS (ESI+): 436.2 [M + H] ⁺

步驟 4 ：在含 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (320 mg，734.81 µmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加三氟乙酸 (418.93 mg，3.67 mmol，283.06 µL)。反應混合物於室溫攪拌 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以提供呈棕色膠狀化合物之 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺 [3.3]庚-6-醇 (320 mg，647.98 µmol，88.18% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 336.2 [M + H] ⁺.

步驟 5：將含 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇 (320 mg，954.16 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 之溶液置入密封管中，並於室溫在氮氣環境下添加 N, N-二異丙基乙胺 (369.96 mg，2.86 mmol，498.59 µL) 及 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (344.21 mg，1.43 mmol)。加熱反應混合物至 100 ℃ 維持 16 小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 及水 (70 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮而獲得粗製化合物。使用含 30-40 %乙酸乙酯的石油醚研製粗製化合物，以提供呈黃色固體之 [2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]硼酸/酯 (220 mg，437.82 µmol，45.89% 產率)。LCMS (ESI+): 458.1 [M + H] ⁺

步驟 6：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300.48 mg，419.89 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及水 (1 mL) 混合物之溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣環境下添加K ₃PO ₄(267.39 mg，1.26 mmol) 及 [2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]硼酸/酯 (288 mg，629.84 µmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘並於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (33.03 mg，41.99 µmol)。反應混合物於微波下在 120 ℃ 照射 90 分鐘。完成後，添加水 (200 mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯萃取 (3 x 150 mL)。合併的有機層以鹽水溶液 (200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮而獲得粗製物。藉由矽膠管柱層析法，以含 90-100% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，353.77 µmol，84.25% 產率)。LCMS (ESI+): 1048.9 [M + H] ⁺.

步驟 7：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg，381.63 µmol) 的乙酸乙酯 (8 mL) 的經攪拌之溶液中，充填 5% 碳載氫氧化鈀 (300 mg，2.43 mmol)，並將所產生之反應混合物藉由氫氣鼓泡 10 分鐘而氫飽和並於室溫歷經氫化 (1 atm) 16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土墊過濾，使用乙酸乙酯並在減壓下濃縮濾液而獲得粗製物。粗製化合物以二乙基醚研製而提供呈淺黃色固體之 5-[2-[6-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (340 mg，290.53 µmol，76.13% 產率)。LCMS (ESI+): 1018.3 [M + H] ⁺

步驟 8 ：將含 5-[2-[6-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (340 mg，333.94 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 之溶液置於密封管中，並於室溫在氮氣環境下添加重碳酸鈉 (84.16 mg，1.00 mmol，38.96 µL)，然後添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (320.60 mg，1.67 mmol)。加熱反應混合物至 70 ℃ 維持 48 小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水 (100 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併的有機層以冰冷的水 (3 x 200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮而獲得粗製物。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以含 60-70 % 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液，以提供呈淺灰色固體之 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (330 mg，237.79 µmol，71.21% 產率)。LCMS (ESI+): 1129.9 [M + H] ⁺

步驟 9 ：在含 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (230 mg，203.67 µmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃在氮氣環境下添加三-異丙基矽烷，98% (309.20 mg，1.95 mmol，0.4 mL) 及三氟乙酸 (1.48 g，12.98 mmol，1 mL)。將反應混合物在氮氣環境下於室溫攪拌 4 小時。完成後，將反應混合物在真空下濃縮以提供粗製物。藉由逆相管柱層析法 (含 0.1% 甲酸之水：乙腈) 並將餾分凍乾，以提供呈淺綠色固體之 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (44.67 mg，45.87 µmol，22.52% 產率)。LCMS (ESI+): 887.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.65 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.26 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 4H), 3.20 (d, J= 10.80 Hz, 2H), 3.10 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.60 (m, 5H), 2.17 (d, J= 12.80 Hz, 2H), 2.08-2.10 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 197

5-[6-[4-[2-[1-[2-( 二氟甲基 )-4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。經由 HATU 介導的酸-胺偶合反應 (程序A) 製備目標化合物。將3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (370 mg，665.95 µmol)、2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (273.97 mg，665.95 µmol)、HATU (379.82 mg，998.92 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (258.21 mg，2.00 mmol，347.99 µL) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (134.55 mg，133.41 µmol，20.03% 產率)。LCMS (ESI+): 949.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 1.56 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.25 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J= -8.00 Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 5.98 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 8H), 3.10 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 198

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將混合物 (溴化銅 (II) (1.18 g，5.28 mmol，250.47 µL)、亞硝酸三級丁酯，tech.90% (628.46 mg，6.09 mmol，724.86 µL)) 置入乙腈 (20 mL) 中，並於 0 ℃ 添加 4-(4-胺基-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，4.06 mmol)。反應混合物在室溫攪拌 3 小時。反應混合物以乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，以水 (40 mL)、鹽水 (40 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而獲得粗製物。藉由於矽膠的管柱層析法，以含 5% 乙酸乙酯的石油醚溶析純化粗製化合物，以提供呈淺棕色黏性固體之 4-(4-溴-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (600 mg，1.40 mmol，34.53% 產率)。LCMS (ESI+): 259.0 [M -100+H] ⁺.

步驟 2：將含 4-(4-溴-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (600 mg，1.67 mmol)、B ₂Pin ₂(897.13 mg，2.51 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8 mL) 之溶液置於密封管中並以氮氣脫氣 15 分鐘。將 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (136.40 mg，167.02 µmol)、乙酸鉀 (491.76 mg，5.01 mmol，313.22 µL) 添加至反應混合物，並於 100 ℃加熱 14 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (100 mL)，以水 (30 mL) 及鹽水 (30 mL) 洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而獲得粗製物，其藉由管柱層析法於矽膠上以含 10%乙酸乙酯的石油醚溶析而純化，以提供呈棕色固體之 4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (540 mg，917.06 µmol，54.91% 產率)。LCMS (ESI+): 407.2 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (12 mL)、水 (2 mL) 之溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣環境下添加 4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (429.23 mg，1.06 mmol)、無水磷酸鉀(672.75 mg，3.17 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，添加XPhos Pd G2 (82.96 mg，105.64 µmol) 至反應混合物中，並於 100 ℃微波照射 1 小時。完成後，反應混合物以水稀釋 (60 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (2 x 100 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 70% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淡棕色固體之 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (250 mg，273.52 µmol，25.89% 產率)。LCMS (ESI+): 673.3 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，327.03 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃ 在氮氣環境下添加含氯化氫的 1,4-二㗁烷 (4M，5 mL)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗產物。粗製混合物以二乙基醚研製以提供 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (215 mg，322.64 µmol，98.66% 產率)。LCMS (ESI+): 573.2 [M+H] ⁺

步驟 5 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (149.08 mg，392.94 µmol)、3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (225 mg，392.94 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (203.14 mg，1.57 mmol，273.77 µL) 及HATU (164.35 mg，432.24 µmol) 進行醯胺偶合。藉由使用 120 g snap 的逆相管柱層析法，以含 45 % 乙腈的 0.1%甲酸的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (110 mg，106.30 µmol，27.05% 產率)。LCMS (ESI+): 934.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.19 (t, J= 8.80 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.40, 8.60 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 6H), 2.89-2.94 (m, 4H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 199

5-[2-[6-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 6-側氧-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (15 g，71.00 mmol) 的甲醇 (150 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加硼氫化鈉 (6.72 g，177.51 mmol，6.28 mL)，然後在 0 ℃攪拌反應 1 小時。完成後，於旋轉蒸發儀濃縮反應混合物，然後以二氯甲烷 (3 x 250 mL) 及水 (200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮而獲得粗製化合物。粗製化合物以石油醚洗滌研製，以提供呈白色固體之 6-羥基-2-氮雜螺 [3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (14.2 g，65.92 mmol，92.83% 產率)。LCMS (ESI+): 113.9 [M+H-100] ⁺

步驟 2 ：在含 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (15 g，70.33 mmol) 的二氯甲烷 (150 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃ 添加三乙胺 (21.35 g，211.00 mmol，29.41 mL)、4-甲基苯磺醯氯 (13.41 g，70.33 mmol) 及催化量之 N, N-二甲基吡啶-4-胺 (859.24 mg，7.03 mmol)。於室溫攪拌反應混合物 3 小時。反應完成後，反應混合物以二氯甲烷 (3 x 200 mL) 及水 (300 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮而獲得粗製化合物。藉由矽膠管柱層析法，以含 40%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 6-(對甲苯基磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (16.2 g，43.20 mmol，61.43% 產率)。LCMS (ESI+): 268.1 [M+H-100] ⁺

步驟 3 ：將含 6-(對甲苯基磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (16.2 g，44.09 mmol) 的DMSO (160 mL) 溶液置於密封管中，並於室溫添加碘化鈉 (26.43 g，176.35 mmol，7.20 mL)。在 80 ℃ 加熱反應混合物 16 小時。完成後，反應混合物以冷水 (100 mL) 稀釋並以二氯甲烷 (3 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮而獲得粗製化合物。使用石油醚研製粗製化合物以提供呈灰白色固體之 6-碘-2-氮雜螺 [3.3] 庚烷-2-甲酸三級丁酯 (13 g，39.82 mmol，90.33% 產率)。LCMS (ESI+): 268.0 [M+H-56] ⁺

步驟 4 ：在含 6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (4 g，12.38 mmol) 的 2-丙醇 (60 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苄酯 (5.10 g，14.85 mmol)、(1 R,2 R)-2-胺基環己醇鹽酸鹽 (187.68 mg，1.24 mmol) 及NiI ₂(386.80 mg，1.24 mmol)，並將所產生之反應混合物以氮氣掃氣 15 分鐘，然後添加 NaHMDS (1 M，24.75 mL)。在 80 ℃加熱所產生之反應混合物 3小時。完成後，添加水 (50 mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 50 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發濾液而獲得所欲粗製物。進一步藉由矽膠層析，使用含 25%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化所獲得的粗製物，以提供呈黃色液體之 6-(1-苯甲氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (3.1 g，5.79 mmol，46.75% 產率)。LCMS (ESI-): 311.0 [M-100-H] ^-

步驟 5 ：在含 6-(1-苯甲氧基羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (2.5 g，6.06 mmol) 的甲醇 (30 mL) 的經攪拌之溶液中，添加於碳上的10%鈀 (1 g，9.40 mmol) ，並於室溫將所產生之反應混合物歷經氫化 (1 大氣壓) 16 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮濾液而獲得呈膠黏液體之所欲粗製物 6-(4-哌啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.35 g，3.71 mmol，61.17% 產率)，其被使用而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 281.0 [M+H] ⁺

步驟 6 ：將含 6-(4-哌啶基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (74.41 mg，265.36 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液置於密封管中，於室溫添加 N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺 (171.48 mg，1.33 mmol，231.10 µL) 及 1,2-二氟-4-硝基-苯 (42.22 mg，265.36 µmol，29.32 µL)，並在 80 ℃ 加熱所產生之反應混合物 16 小時。完成後，反應混合物中加入水並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液在減壓下蒸發而獲得所欲粗製物。藉由矽膠層析，使用含 25%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色液體之 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (60 mg，92.97 µmol，35.04% 產率)。LCMS (ESI+): 420.1 [M+H] ⁺

步驟 7 ：在含 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.2 g，2.86 mmol) 的二氯甲烷 (12 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加 2,2,2-三氟乙酸 (1.63 g，14.30 mmol，1.10 mL)，於室溫攪拌所產生之反應混合物 12 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得呈棕色固體之所欲之產物 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (950 mg，1.21 mmol，42.14% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 320.2 [M+H] ⁺

步驟 8 ：在含 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (950 mg，2.19 mmol) 及 5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (527.16 mg，2.19 mmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 N-乙基- N-異丙基-丙烷-2-胺 (283.29 mg，2.19 mmol，381.80 µL)，於 80 ℃ 加熱所產生之反應混合物 24 小時。完成後，於反應混合物中添加水並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在減壓下蒸發而獲得呈棕色半固體之所欲粗製物 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (500 mg，525.40 µmol，23.97% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 524.3 [M+H] ⁺.

步驟 9 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (450 mg，628.84 µmol) 的 1,4 二㗁烷 (10 mL) 溶液置於微波小瓶中，並添加 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (493.71 mg，943.26 µmol)，然後添加含 K ₃PO ₄(400.44 mg，1.89 mmol) 的水 (2 mL)。所產生之反應混合物以氮氣掃氣 10 分鐘。然後在惰性氣環境下添加 XPhos Pd G2 (49.48 mg，62.88 µmol) 並於微波下在 120 ℃照射反應混合物 90 分鐘。完成後，於反應混合物中添加水並以乙酸乙酯 (2 x 40 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在減壓下蒸發而獲得粗製化合物。藉由矽膠層析，使用含 55% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製物，以提供呈膠黏液體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (550 mg，522.22 µmol，83.04% 產率)。LCMS (ESI+): 1032.9 [M+H] ⁺

步驟 10 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，484.43 µmol) 的乙酸乙酯 (10 mL) 的經攪拌之溶液中添加於碳上的 20% 的氫氧化鈀 (68.03 mg，484.43 µmol)，並於室溫將所產生之反應混合物於 1 大氣壓下氫化而歷經氫化 12 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮濾液而獲得呈淺黃色固體之所欲的化合物 5-[2-[6-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，293.37 µmol，60.56% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 1002.9 [M+H] ⁺

步驟 11 ：在含 5-[2-[6-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，498.92 µmol) 的 N, N-二甲基甲醯胺 (6 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (287.40 mg，1.50 mmol) 及重碳酸鈉 (146.70 mg，1.75 mmol，67.91 µL)，在 80 ℃加熱所產生之反應混合物 48 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯 (2 x 30 mL) 萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發濾液而獲得所欲粗製物。藉由矽膠層析，使用含 55% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈棕色固體之 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，250.62 µmol，50.23% 產率)。LCMS (ESI+): 1114.3 [M+H] ⁺

步驟 12 ：在含 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，314.39 µmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加三氟乙酸 (1.48 g，12.98 mmol，1 mL) 及三-異丙基矽烷(386.50 mg，2.44 mmol，0.5 mL)，並將所產生之反應混合物溫熱至室溫 2 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。獲得的殘餘物藉由逆相純化 [移動相A：含 10mM 甲酸的水，移動相B：ACN]，獲得呈灰白色固體之所欲產物 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (65 mg，70.18 µmol，22.32% 產率)。LCMS (ESI+): 871.9 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.64 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.24 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 2.00, 8.60 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.07-3.14 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 3H), 2.30-2.34 (m, 3H), 2.07-2.12 (m, 1H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 3H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 200

5-[3-( 二氟甲基 )-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 5-溴-2-氟-苯甲醛 (5.0 g，24.63 mmol) 的 N-甲基-2-吡咯啶酮 (50 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加哌嗪 (4.50 g，52.24 mmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (9.65 g，74.63 mmol，13.0 mL)。反應混合物以氮氣脫氣 15 分鐘並加熱至 150 ℃ 維持 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫後於相同溫度添加二碳酸二(三級丁基)酯 (11.41 g，52.29 mmol，12.0 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘。完成後，反應混合物以 2N HCl (100 mL) 溶液終止反應並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 10%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淺棕色固體之 4-(4-溴-2-甲醯基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3.5 g，7.58 mmol，30.79% 產率)。LCMS (ESI+): 369.1 [M + H] ⁺

步驟 2 ：在含 4-(4-溴-2-甲醯基-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (3.0 g，8.12 mmol) 的二氯甲烷 (50 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0-5 ℃氮氣下添加二乙胺基三氟化硫 (3.66 g，22.71 mmol，3.0 mL)。於室溫攪拌反應混合物 12 小時。完成後，在 0-5 ℃ 添加飽和重碳酸鈉水溶液 (100 mL) 至反應混合物，並以乙酸乙酯 (2 x 200 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 8%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淺黃色固體之 4-[4-溴-2-(二氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.30 g，3.26 mmol，40.08% 產率)。LCMS (ESI+): 391.1 [M + H] ⁺

步驟 3：將含 4-[4-溴-2-(二氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，3.07 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (20 mL) 溶液置於密封管中，並於室溫在氮氣下添加 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (1.20 g，4.73 mmol)、乙酸鉀 (910 mg，9.27 mmol，579.62 µL)。反應混合物以氮氣脫氣 15 分鐘並於相同溫度添加 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷 (280 mg，342.87 µmol)。加熱反應混合物至 80 ℃ 維持 12 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並以乙酸乙酯洗滌。將水 (50 mL) 添加至濾液並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 60%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 4-[2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.0 g，2.21 mmol，72.15% 產率)。LCMS (ESI+): 439.2 [M + H] ⁺

步驟4：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.0 g，2.11 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 及水 (2.0 mL) 的混合物溶液置於微波小瓶中，並於室溫在氮氣下添加 4-[2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1.02 g，2.32 mmol)、無水磷酸三鉀 (1.40 g，6.60 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 10 分鐘，並於相同溫度添加 XPhos Pd G2 (170 mg，216.06 µmol)。將反應混合物在微波下在 120℃ 照射 2 小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。將水 (50 mL) 添加至濾液並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 90%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淺黃色固體之 4-[2-(二氟甲基)-4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (410 mg，564.33 µmol，26.71% 產率)。LCMS (ESI+): 705.1 [M+H] ⁺

步驟 5：在含 4-[2-(二氟甲基)-4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (410 mg，581.78 µmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0-5 ℃氮氣下添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4.0 M, 2.0 mL)。於室溫攪拌反應混合物 5 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物，以二乙基醚洗滌 (2 x 30 mL)，以提供呈黃色固體之 5-[3-(二氟甲基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (380 mg，580.90 µmol，99.85% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 605.1 [M+H] ⁺

步驟 6：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 5-[3-(二氟甲基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，545.95 µmol)、2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 ( 7, 230 mg，553.09 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及 HATU (250 mg，657.50 µmol) 進行醯胺偶合。藉由使用 150 g snap 的逆相管柱層析法，以含 50 % 乙腈的 0.1% 乙酸銨的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (240 mg，246.26 µmol，45.11% 產率)。LCMS (ESI+): 966.3 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 6.87 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.78-2.98 (m, 8H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 201

3-[6- 氯 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2- 氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 5-溴-3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.7 g，1.43 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 及水 (1.5 mL) 之脫氣及充分攪拌的溶液中，添加 4-[5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (643.65 mg，1.72 mmol)、XPhos Pd G2 (112.39 mg，143.00 µmol)、無水磷酸三鉀 (910.18 mg，4.29 mmol)。在 120 ℃微波反應器中照射所產生之反應混合物 2 小時。然後反應以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發而獲得粗製物，其藉由矽膠管柱層析法，使用含 (80-90% ) 乙酸乙酯/石油醚作為溶析液而純化，以提供呈灰白色固體之 4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (350 mg，491.96 µmol，34.40% 產率)。LCMS (ESI+): 671.9 [M + H] ⁺

步驟 2：將含 4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (350 mg，520.70 µmol) 的含氯化氫溶液 4.0M 的經充分攪拌之溶液，於 0℃ 置入二㗁烷 (284.78 mg，7.81 mmol，355.97 µL)。將所產生之反應混合物維持於室溫 3 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗產物。將粗製物以二氯甲烷共蒸餾二次，以提供 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，233.19 µmol，44.78% 產率，氫氯酸鹽)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 572.0 [M + 2H] ⁺.

步驟 3：經由 HATU 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物，使用含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (188.61 mg，453.56 µmol，氫氯酸鹽)、HATU (215.57 mg，566.96 µmol)、N,N-二異丙基乙胺 (244.25 mg，1.89 mmol，329.18 µL) 及 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (230 mg，377.97 µmol，氫氯酸鹽) 的DMF (2.5 mL)。粗製物藉由逆相管柱層析法純化，使用 [移動相A：含 0.1% 乙酸銨的水，移動相B：ACN；管柱：100g Redisep Rf C18] 以提供呈灰白色固體之 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (58.23 mg，47.58 µmol，12.59% 產率)。LCMS (ESI+): 933.2 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 9.60 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.65-3.66 (m, 8H), 3.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.03 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 202

3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-4- 羥基 -1- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吲唑

經由 T3P 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 C)製備目標化合物，使用含 2-[1-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (48.15 mg，109.97 µmol，氫氯酸鹽)、N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺 (85.27 mg，659.82 µmol，114.93 µL)、T3P (41.99 mg，131.96 µmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (65 mg，109.97 µmol，氫氯酸鹽) 的 DMF (2 mL)。藉由逆相 C18 管柱層析法純化產物 [移動相A：含 0.1% HCOOH 的水，移動相 B：ACN，波長：254 nm，管柱：100g Redisep C18]，以提供呈淡黃色固體之 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑 (35 mg，35.11 µmol，31.92% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 938.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57-8.50 (m, 1H), 8.11 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.43 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J= 1.20 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 5H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 6H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.75-2.72 (m, 5H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.01 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 203

5-[2-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含哌啶-4-酮 (1.62 g，11.94 mmol，HCl鹽) 的 DMF (20 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (7.72 g，59.71 mmol，10.40 mL)，然後於室溫在氮氣下添加 1,2-二氟-4-硝基-苯 (1.9 g，11.94 mmol，1.32 mL)。於 110 ℃攪拌所產生的溶液 12 小時。完成後，生成的溶液以水稀釋 (20 ml)，將獲得的固體過濾並乾燥而獲得呈黃色固體之 1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮 (2.2 g，8.37 mmol，70.06% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 239.1 [M+H] ⁺.

步驟 2：在含 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (998.74 mg，5.04 mmol) 的甲醇 (12 mL) 之溶液中，於室溫在氮氣環境下添加 1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮 (1.2 g，5.04 mmol)、MP – CNBH ₃(1.2 g，5.04 mmol) 及乙酸 (302.51 mg，5.04 mmol，288.11 µL)。於室溫攪拌所產生的溶液 3 小時。完成後，過濾生成的溶液並在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物溶解於乙酸乙酯 (40 ml)，以水 (10 ml) 洗滌及有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠 (50 g) 管柱層析法，使用 MeOH-二氯甲烷(0-5%) 作為溶析液純化生成的粗產物而獲得呈黃色固體之 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1.0 g，2.28 mmol，45.34% 產率)。LCMS (ESI+): 421.1 [M + H] ⁺.

步驟 3 ：在含 6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (1 g，2.38 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 之溶液中，在 0 ℃氮氣下添加三氟乙酸 (2.71 g，23.78 mmol，1.83 mL)。於室溫攪拌所產生的溶液 1 小時。完成後，在減壓下濃縮生成的溶液以獲得呈液體之粗製物 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (0.95 g，1.90 mmol，79.73% 產率，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 321.2 [M + H] ⁺.

步驟 4 ：在含 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (0.95 g，2.19 mmol，三氟乙酸鹽) 的DMF (10 mL) 之溶液中，添加DIPEA (1.41 g，10.94 mmol，1.90 mL)，然後於室溫在氮氣下添加 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (525.96 mg，2.19 mmol)。於 100 ℃ 攪拌所產生的溶液 12 小時。完成後，生成的溶液以水稀釋 (20 ml)，過濾獲得的固體並乾燥而獲得呈黃色固體之 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (0.75 g，679.36 µmol，31.06% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 525.2 [M + H] ⁺.

步驟 5 ：在含 2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(659.52 mg，1.26 mmol) 的水 (2 mL) 及 1,4-二㗁烷 (10 mL) 之溶液中，在室溫氮氣環境下添加 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.6 g，838.45 µmol)、無水磷酸三鉀 (533.93 mg，2.52 mmol)。所產生的溶液以氮氣脫氣 10 分鐘，然後添加 XPhos Pd G2 (65.97 mg，83.85 µmol) 並於微波照射下在 120 ℃加熱 2 小時。將所產生的溶液冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯 (80 ml) 洗滌。收集的濾液以水 (10 ml) 洗滌，分離的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠 (50 g) 管柱層析法，使用MeOH/二氯甲烷 (0-5%) 作為溶析液純化生成的粗產物，獲得呈黃色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.65 g，597.32 µmol，71.24% 產率)。LCMS (ESI+): 1033.3 [M + H] ⁺.

步驟 6 ：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.65 g，629.16 µmol) 的甲醇 (4 mL) 及 1,4-二㗁烷 (10 mL) 之溶液中，於H _2-環境下添加乾的碳載鈀 10% (66 mg)。於氫氣環境之室溫下攪拌所產生的溶液 5 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土墊過濾並以含 10% MeOH 的二氯甲烷 (50 ml) 洗滌。在減壓下濃縮收集的濾液以獲得粗製物 5-[2-[2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.55 g，509.13 µmol，80.92% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 1003.3 [M + H] ⁺.

步驟 7 ：在含 5-[2-[2-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.55 g，548.28 µmol) 的DMF (6 mL) 之溶液中，添加NaHCO ₃(230.30 mg，2.74 mmol)，然後於室溫在氮氣下添加 3-溴哌啶-2,6-二酮 (315.82 mg，1.64 mmol)。在 70 ℃加熱所產生的溶液 16 小時。將所產生的溶液冷卻至室溫，以水 (5 ml) 稀釋，以乙酸乙酯 (30 ml) 萃取，分離的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製化合物藉由逆相管柱層析法純化 [管柱：100g Redisep Rf C18，移動相A：0.1 % 乙酸銨，移動相 B：ACN]，獲得呈灰色固體之 5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (60 mg，45.41 µmol，8.28% 產率)。LCMS (ESI+): 1114.3 [ M + H] ⁺

步驟 8 ：在含 5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基) 胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，44.87 µmol) 的二氯甲烷 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加三異丙基矽烷 (15.46 mg，97.63 µmol，0.02 mL) 及 2,2,2-三氟乙酸 (148.00 mg，1.30 mmol，0.1 mL)。於室溫攪拌反應混合物 2 小時並於 35 ℃ 在減壓下濃縮反應混合物，而獲得粗製化合物，其藉由逆相管柱層析法純化 [移動相 A：含 0.1%乙酸銨的水，移動相B：ACN；管柱：100 g Redisep Rf C18]，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (20 mg，21.12 µmol，47.06% 產率)。LCMS (ESI+): 872.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.08 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.80 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 4.40 Hz, 5H), 3.36-3.34 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 204

5-[2-[4-[2-[1-[2-( 二氟甲基 )-4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，628.83 µmol)、2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (258.70 mg，628.83 µmol)、HATU (286.92 mg，754.60 µmol) 及 N, N-二異丙基乙胺 (406.36 mg，3.14 mmol，547.66 µL) 進行醯胺偶合，以產生呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (235.16 mg，225.34 µmol，35.83% 產率)。LCMS (ESI+): 950.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.25 (t, J= 4.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.98 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 4H), 3.82-3.83 (m, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 205

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5- 氟 -3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 5-溴-2,3-二氟-吡啶 (7g, 36.09 mmol) 的二甲基甲醯胺之溶液中，添加哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (6.72 g，36.09 mmol)，然後添加 N, N-二異丙基乙胺 (13.99 g，108.26 mmol，18.86 mL) 並在 80 ℃ 將反應混合物加熱 16 小時。完成後，反應混合物以乙酸乙酯 (50 mL) 稀釋，以冷水 (50 mL) 洗滌。有機層以鹽水溶液 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製物。藉由矽膠管柱層析法，以含 15 % 乙酸乙酯的石油醚溶析純化粗製化合物，以提供呈無色液體之4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (8.5 g，23.12 mmol，64.08% 產率)。LCMS (ESI+): 304.1 [M -56 + H] ⁺

步驟 2 ：將含 4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 ( 3, 2.5 g，6.94 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (15 mL) 之溶液置於密封管中，並添加 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷 (1.76 g，6.94 mmol) 及乙酸鉀 (2.04 g，20.82 mmol，1.30 mL)，以氮氣脫氣 15 分鐘。然後，添加 Pd(dppf)Cl ₂.二氯甲烷錯合物 (566.32 mg，694.02 µmol) 至反應混合物，並於 100 ℃加熱 16 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾。有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而獲得呈灰白色固體化合物之 4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2 g，3.98 mmol，57.31% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 408.2 [M + H] ⁺.

步驟 3：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，1.06 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (8 mL) 及水 (2 mL) 之溶液置於微波小瓶中，並添加 4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (473.30 mg，1.16 mmol) 及無水磷酸三鉀 (672.73 mg，3.17 mmol)。反應混合物以氮氣脫氣 20 分鐘並添加XPhos Pd G2 (83.04 mg，105.64 µmol)。反應混合物於 100 ℃ 微波下照射 1 小時。完成後，添加水 (20 mL) 至反應並以乙酸乙酯萃取 (2 x 20 mL)，在減壓下蒸發有機層而獲得粗製物，其通過管柱層析法，使用含 65% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液而純化，獲得呈灰白色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (650 mg，906.93 µmol，85.85% 產率)。LCMS (ESI+): 674.2 [M + H] ⁺.

步驟4：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (600 mg，890.60 µmol) 的無水二氯甲烷 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃ 氮氣環境下逐滴添加 TFA (1.02 g，8.91 mmol，686.14 µL)。於環境溫度攪拌所產生之混合物 2 小時。完成後，在減壓下自反應混合物移除溶劑而獲得粗製化合物。以二乙基醚 (2 x 25 mL) 研製粗製物而獲得呈灰白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，794.05 µmol，89.16% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 574.1 [M+H] ⁺

步驟 5 ：經由 HATU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，509.01 µmol)、2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (210 mg，523.92 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (1.48 g，11.48 mmol，2.0 mL) 及HATU (240 mg，631.20 µmol) 進行醯胺偶合。藉由使用 150 g snap的逆相管柱層析法，以含 50 %乙腈的 0.1%乙酸銨的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (147 mg，158.56 µmol，31.15% 產率)。LCMS (ESI+): 920.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 1.60, -14.40 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.70-3.82 (m, 5H), 3.48-3.70 (m, 4H), 2.99-3.14 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 206

5-[2-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，628.83 µmol)、2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (248.92 mg，628.83 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (243.82 mg，1.89 mmol，328.59 µL) 及COMU (296.24 mg，691.72 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (140.6 mg，139.13 µmol，22.13% 產率)。LCMS (ESI-): 932.2 [M-H] ^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.11 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 207

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,5- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：在含 2, 5-二氟-3-硝基-苯甲酸 (3.0 g，14.77 mmol) 的二氯甲烷 (50 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0-5 ℃氮氣下添加 N, N-二甲基甲醯胺 (107.97 mg，1.48 mmol，114.37 µL)，然後添加草醯氯 (3.80 g，29.91 mmol，2.60 mL)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得醯氯 (粗製)。將含 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (3.0 g，15.23 mmol) 的二氯乙烷 (30 mL) 溶液置於單獨的圓底燒瓶中，並在 0-5 ℃氮氣環境下添加無水氯化鋁 (8.0 g，60.00 mmol，3.28 mL)，然後於相同溫度添加上述醯氯於DCE (30 mL)。於室溫攪拌反應混合物 30 分鐘並於 50 ℃加熱 16 小時。完成後，將反應混合物冷卻至 0-5 ℃並添加冷水 (100 mL) 及以乙酸乙酯 (3 x 300 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。以乙酸乙酯研製粗製化合物以提供呈棕色固體之 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-二氟-3-硝基-苯基)甲酮 (2.50 g，5.82 mmol，39.42% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 381.9 [M+H] ⁺.

步驟 2 ：在含 (5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-二氟-3-硝基-苯基)甲酮 (2.50 g，6.54 mmol) 的乙醇 (40 mL) 及水 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，於室溫添加鐵粉 (1.90 g，34.02 mmol，241.73 µL)、氯化銨 (700 mg，13.09 mmol，457.52 µL)。將反應混合物加熱至 80 °C 維持 5 小時。完成後，反應混合物通過矽藻土過濾並將濾液以乙酸乙酯 (3 x 300 mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 90%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈淺棕色固體之 (3-胺基-2,5-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (1.20 g，3.00 mmol，45.84% 產率)。LCMS (ESI+): 351.7 [M+H] ⁺.

步驟 3 ：將含 (3-胺基-2,5-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (1.20 g，3.41 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (20 mL) 溶液置於密封管中，並添加吡啶 (3.91 g，49.46 mmol，4.0 mL)，然後於室溫在氮氣環境下添加 N-乙基- N-甲基-胺磺醯氯 (3.33 g，21.11 mmol，2.60 mL)。加熱反應混合物至 100 ℃ 維持 12 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯萃取 (3 x 200 mL)。合併的有機層以鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法，以含 70%乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈黃色固體之 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，443.70 µmol，13.02% 產率)。LCMS (ESI+): 473 [M+H] ⁺.

步驟 4 ：將含 5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (240 mg，507.09 µmol) 的水 (1 mL) 及 1,4-二㗁烷 (3 mL) 之溶液置於微量小瓶中，並添加 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (236.89 mg，608.50 µmol) 及無水磷酸三鉀 (322.92 mg，1.52 mmol)。將反應混合物脫氣 10 分鐘，於室溫然後添加 XPhos Pd G2 (39.90 mg，50.71 µmol)。反應混合物以微波在 120 ℃下照射 2 小時。完成後，添加水 (20 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 50mL) 萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮而獲得粗製物混合物。藉由管柱層析法，使用含 80% 乙酸乙酯的石油醚作為溶析液純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，243.58 µmol，48.04% 產率)。LCMS (ESI+): 656.2 [M+H] ⁺.

步驟 5 ：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，335.51 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (5 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃ 氮氣環境下添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4M, 5 mL)。於室溫攪拌反應混合物 4 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗產物。以二乙基醚研製粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (225 mg，319.98 µmol，87.42% 產率)。LCMS (ESI+): 556.1 [M+H] ⁺.

步驟 6 ：經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B) 製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (205 mg，368.97 µmol) 及 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (139.98 mg，368.97 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (190.75 mg，1.48 mmol，257.07 µL) 及COMU (173.82 mg，405.87 µmol) 進行醯胺偶合。藉由使用 120g snap 的逆相管柱層析法，以含 45 % 乙腈的 0.1% 甲酸的水溶析純化粗製化合物，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (106 mg，106.88 µmol，28.97% 產率)。LCMS (ESI+): 917.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 2.00, 14.80 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 8H), 3.10 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 2.81-2.95 (m, 4H), 2.61-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 5H), 1.04 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 208

5-[6-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

經由 COMU 介導之酸-胺偶合反應 ( 程序 B)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (350 mg，629.95 µmol)、2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (249.36 mg，629.95 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (244.25 mg，1.89 mmol，329.18 µL) 及 COMU (296.77 mg，692.95 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈棕色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (48.64 mg，49.01 µmol，7.78% 產率)。LCMS (ESI+): 932.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.40, 8.60 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 3.20, 9.20 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.40 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 2.40, 8.80 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 8H), 3.09 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.20 Hz, 3H).

實例 209

5-[2-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (800 mg，1.77 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4M, 10 mL) 並於室溫攪拌 6 小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物而獲得粗製物，其以石油醚研製，提供呈灰白色固體之 2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (750 mg，1.64 mmol，92.82% 產率)。LCMS (ESI+): 396.0 [M+H] ⁺.

步驟 2：經由 HATU 介導的酸-胺偶合反應 ( 程序 A)製備目標化合物。使用 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (300 mg，505.86 µmol)、2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (200.24 mg，463.20 µmol)、 N, N-二異丙基乙胺 (261.51 mg，2.02 mmol，352.44 µL) 及HATU (192.34 mg，505.86 µmol) 進行醯胺偶合，以提供呈灰白色固體之 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (97 mg，97.95 µmol，19.36% 產率)。LCMS (ESI+): 934.2 [M+H] ⁺.

實例 210

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (250 mg，327.80 µmol) 及4-(4-溴-3-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (117.76 mg，327.80 µmol) 溶於含磷酸三鉀 (208.74 mg，983.39 µmol) 及 X Phos Pd G3 (13.87 mg，16.39 µmol) 的1,4-二㗁烷 (1.1 mL) 及水 (280.00 uL) 中。密封於微波小瓶中之前反應以氬氣掃氣。內容物於室溫攪拌 5 分鐘以確保固體溶解。於 115 ℃微波下攪拌反應 2 小時。冷卻後，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層並濃縮。然後粗製材料藉由管柱層析法純化 (含 20-80%乙酸乙酯的己烷)，以提供產物 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (291 mg，286.22 µmol，87.32% 產率)。LCMS (ESI+): 915.6 [M+H] ⁺

步驟 2：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (295 mg，322.39 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (5.5 mL) 之溶液中，添加含氯化氫溶液的二㗁烷 (4 M, 3.22 mL)。於室溫攪拌所產生的溶液 24 小時。於此時，生成的固體藉由真空過濾而分離，以 MTBE 洗滌，以提供產物 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (125 mg，194.97 µmol，60.48% 產率，氫氯酸鹽)，其被使用而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 573.3 [M+H] ⁺

步驟 3：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (54.47 mg，130.98 µmol，氫氯酸鹽) 的DMF (0.75 mL) 的經攪拌之溶液中，在 0 ℃添加N,N-二異丙基乙胺 (56.43 mg，436.60 µmol，76.05 uL) 及 COMU (41.14 mg，96.05 µmol)。於此溫度攪拌所產生之混合物 30 分鐘。於此時，在 0 ℃ 添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50 mg，87.32 µmol，氫氯酸鹽) 的DMF (0.75 mL) 之溶液，將反應溫熱至室溫，之後攪拌 2 小時。添加 8 滴之飽和重碳酸鈉水溶液並將所產生之混合物攪拌 3 小時。然後粗製反應混合物藉由管柱層析法純化 (含 10-55% MeCN 的含 0.1% 甲酸的H2O)，以提供呈灰白色固體之產物 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (38.64 mg，37.46 µmol，42.90% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 934.6 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.53 – 8.39 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (td, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 – 6.85 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 10.0, 8.7 Hz, 1H), 6.48 – 6.40 (m, 1H), 6.34 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.18 (ddd, J= 12.0, 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 21.3 Hz, 4H), 3.22 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 3.02 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.92 – 2.74 (m, 4H), 2.63 (s, 5H), 2.51 (s, 4H), 2.07 – 1.97 (m, 1H), 1.87 – 1.52 (m, 5H), 0.94 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 211

5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-5- 甲磺醯基 -3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：將 4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (905.20 mg，2.64 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (353.83 mg，463.93 µmol)、無水磷酸三鉀 (227.26 mg，1.07 mmol) 稀釋於水 (1.5 mL) 及 1,4-二㗁烷 (8 mL)。將 20 ml 微波管以氬氣掃氣 10 分鐘。添加 Xphos G3 Pd (104.65 mg，123.63 µmol)。將管密封並 120 ℃ 微波加熱。粗製混合物被稀釋於水 (5 ml)，然後以乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取。合併有機層並經 MgSO4 乾燥。藉由管柱層析法，使用含 0-40%乙酸乙酯的石油醚純化粗製材料，以產生 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲磺醯基-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (260 mg，266.36 µmol，74.64% 產率)。LCMS (ESI+): 976.6 [M + H] ⁺.

步驟 2：在含 4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲磺醯基-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，204.89 µmol) 的 1,4 二㗁烷 (3 mL) 之溶液中，在 0 ℃添加含氫氯酸的 1,4-二㗁烷 (533.33 mg，14.63 mmol，666.67 uL)。生成的混合物於室溫攪拌隔夜。攪拌隔夜後，過濾反應並乾燥固體以提供呈白色固體之 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-甲磺醯基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (125 mg，197.26 µmol，96.27% 產率)。LCMS (ESI+): 634.1 [M + H] ⁺.

步驟 3：經由程序 C製備目標化合物，藉由修飾醯胺與 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (107.06 g，282.20 mmol) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(5-甲磺醯基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶 (125 g，197.26 mmol) 及 6 eq 之 DIPEA 偶合。粗製物質藉由逆相管柱層析法純化 (MeCN &水 (.01% TFA)。產物溶析約 40%。產物在乙酸乙酯中的飽和碳酸氫鹽溶液中為游離鹼的。然後材料藉由管柱層析法純化 (含 0-30%甲醇的二氯甲烷)，以提供呈灰白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-甲磺醯基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (123.8 mg，121.9 µmol，62% 產率)。LCMS (ESI+): 995.1 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.00 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 1H), 7.19 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J= 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.24 – 4.13 (m, 1H), 3.77 – 3.63 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.25 – 3.21 (m, 9H), 3.20 – 3.15 (m, 2H), 3.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.90 – 2.76 (m, 5H), 2.73 – 2.60 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.50 – 2.46 (m, 0H), 2.02 (dt, J= 9.1, 4.0 Hz, 1H), 1.85 – 1.66 (m, 3H), 1.65 – 1.57 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 212

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 4-[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，579.11 µmol) 的乙腈 (5 mL) 及水 (5 mL) 之溶液中，在 0 ℃添加對甲苯磺酸一水合物 (343.69 mg，1.81 mmol，277.17 uL)。在相同溫度添加亞硝酸鈉 (81.91 mg，1.19 mmol，37.75 uL) 於水 (5 mL) 的溶液。在相同溫度攪拌反應 1 小時，之後添加含碘化鉀 (212.45 mg，1.28 mmol，68.09 uL) 的乙腈 (5 mL) 溶液。然後於室溫攪拌所產生之混合物隔夜。反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取，之後經硫酸鈉乾燥。濃縮合併的有機層，粗製殘餘物藉由管柱層析法純化 (含 0-100% 乙酸乙酯之己烷)，以提供產物 4-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (217 mg，451.84 µmol，78.02% 產率)。LCMS (ESI+): 401.1 [M-tBu] ⁺

步驟 2：將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (367.76 mg，482.20 µmol)、4-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，482.20 µmol)、磷酸三鉀 (307.07 mg，1.45 mmol)、及XPhos Pd G3 (20.41 mg，24.11 µmol) 之混合物溶解於 1,4-二㗁烷 (1.6 mL) 及水 (0.4 mL)。反應混合物以氬氣，並於室溫攪拌 5 分鐘以溶解固體。然後將反應於 115 ℃微波下加熱 2 小時。冷卻後，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層並濃縮。然後粗製材料藉由管柱層析法純化 (含 35-80%乙酸乙酯的己烷)，以提供產物4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (386 mg，379.99 µmol，78.80% 產率)。LCMS (ESI+): 965.9 [M+H] ⁺

步驟 3：在含 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (386 mg，399.98 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (6.8 mL) 之溶液中，添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4 M, 9.00 mL)。於室溫攪拌反應隔夜。濃縮反應並藉由管柱層析法純化粗製物 (含 20-80%乙腈的含 0.1%甲酸的水)，以提供產物3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (112 mg，159.13 µmol，39.78% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 623.9 [M+H] ⁺

步驟4：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (48.51 mg，116.66 µmol，氫氯酸鹽) 的DMF (0.75 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加 N,N-二異丙基乙胺 (57.99 mg，448.68 µmol，78.15 uL) 及COMU (42.27 mg，98.71 µmol)。混合物攪拌 30 分鐘之後在 0 ℃ 添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (60 mg，89.74 µmol，甲酸鹽) 的 DMF 溶液 (0.75 mL)。將反應溫熱至室溫並攪拌 2 小時。然後粗製物反應藉由管柱層析法純化 (含 15-60%乙腈的含 0.1%甲酸的水)，以提供呈灰白色固體之產物 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (52 mg，47.96 µmol，53.45% 產率，甲酸鹽)。

LCMS (ESI+): 984.6 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.56 – 6.46 (m, 1H), 6.43 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.26 (ddd, J= 11.9, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 16.3 Hz, 4H), 3.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.92 (dq, J= 18.9, 11.4, 8.0 Hz, 8H), 2.73 (s, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.15 – 2.02 (m, 1H), 1.93 – 1.64 (m, 5H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 213

5-[2-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在氮氣流 ~ 10 至 15 ℃ 下於圓底燒瓶注入 THF (60 mL) 之後添加 (二異丙基胺基)鋰 (2 M, 29.06 mL) (THF/庚烷/乙基苯)。將溶液冷卻至 -66 ℃ (乾冰/乙醇浴)。經由添加漏斗逐滴添加乙酸三級丁酯 (6.44 g，55.48 mmol，7.47 mL)。於添加期間內溫度維持於 -60 ℃ 至 -66 ℃。添加後，另攪拌反應溶液 15 分鐘。經由添加漏斗逐滴/緩慢地添加含 1-苄基哌啶-4-酮 (10 g，52.84 mmol，9.79 mL) 的 THF (20 mL) 溶液。添加期間內溫低於 -59 ℃。20 分鐘後，移除冷卻浴，並於 5 至 20 ℃ 攪拌反應溶液 1.5 小時。將混合物冷卻回至 0-5 ℃。反應以飽和的 NH4Cl 水溶液 (100 mL) 終止反應。終止反應期間內溫維持低於 10 ℃。然後反應混合物以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水溶液洗滌 (100 mL) 及經硫酸鈉乾燥。過濾合併的層並於真空下濃縮，以得到 2-(1-苄基-4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (16.14 g，52.85 mmol，100% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.43 – 6.88 (m, 5H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.52 (dt, J= 8.5, 3.9 Hz, 2H), 2.43 – 2.22 (m, 5H), 1.70 – 1.49 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).

步驟 2：將 2-(1-苄基-4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (7.8 g，25.54 mmol) 溶解於乙醇 (100 mL)。溶液以氮氣鼓泡 5 至 10 分鐘。將溶液排氣並回充氮氣數次。然後添加鈀 (10%於碳上) E101 NE/W 型 (1.36 g，12.77 mmol)。排氣後並回充氮氣數次，於環境溫度反應混合物另經氫化 (H ₂氣球)。16 小時後，將混合物通過矽藻土墊過濾，之後以乙酸乙酯洗滌 (3 x 40 mL) 並濃縮成固體殘餘物，其被使用而無需進一步純化。2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (3.47 g，16.12 mmol，63% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 3.23 – 3.00 (m, 2H), 3.00 – 2.90 (m, 2H), 2.78 (dt, J= 12.5, 4.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.71 – 1.57 (m, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

步驟 3：在含 2-氯-1-氟-4-硝基苯 (1.96 g，11.15 mmol) 的DMF (50 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 DIPEA (2.40 g，18.58 mmol，3.24 mL)。加熱反應混合物至 110℃ 維持 1 小時。於反應完成，反應混合物以水 (20 mL) 稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL)萃取。合併的有機層以鹽水洗滌 (1 x 100 mL)，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製固體。粗製化合物藉由快速管柱層析法純化，以己烷/乙酸乙酯溶析(多至 30% 乙酸乙酯)，以提供呈黃色固體之 2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (2.61 g，7.04 mmol，75% 產率)。LCMS (ESI+): 371.2 [M+H] ⁺.

步驟4：在加入 10% 碳載鈀 (0.250 g，6.61 mmol)之前，首先在氮氣環境下向燒瓶中注入 2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.23 g，3.30 mmol) 並懸浮於乙醇 (40 mL)。然後混合物以 H ₂鼓泡 20 分鐘，之後於室溫連續攪拌 6 小時。於完成反應，將混合物通過矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液至粗製殘餘物，其經由快速管柱層析法純化 (己烷：乙酸乙酯，多至 30%)，以提供固體材料 2-[1-(4-胺基-2-氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (785 mg，2.30 mmol，70% 產率)。LCMS (ESI+): 341.1 [M+H] ⁺.

步驟 5：首先將 2-[1-(4-胺基-2-氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (625 mg，1.83 mmol) 溶解於甲苯 (4.51 mL) 之後添加丙烯酸，99%，以ca 200ppm 4-甲氧基酚 (792.84 mg，11.00 mmol，755.08 uL) 安定並將混合物在 100°C攪拌 16 小時。然後濃縮混合物成殘餘物並提交於下一步驟而無需進一步純化 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-3-氯-苯胺基]丙酸 (757 mg，1.83 mmol， quant.)LCMS (ESI+): 413.2 [M+H] ⁺.

步驟 6：首先將脲 (440.41 mg，7.33 mmol，328.66 uL) 溶解於 AcOH (8.84 mL) 之後添加 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-3-氯-苯胺基]丙酸 (757 mg，1.83 mmol) 並於 100 ℃攪拌混合物 16 小時。16 小時後濃縮混合物至殘餘物並再懸浮於含 4 N氫氯酸的 1,4-二㗁烷 (8 mL) 並加熱至 50 ℃ 維持 2 小時。然後將粗製材料歷經快速管柱層析法 (含多至 20%甲醇的二氯甲烷) 以提供2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (173 mg，453.10 µmol，25% 產率)。LCMS (ESI+): 382.2 [M+H] ⁺.

步驟 7：將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (128.26 mg，191.26 µmol，三氟乙酸鹽)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (80 mg，191.26 µmol，氫氯酸鹽) 及 DIPEA (98.88 mg，765.05 µmol，133.26 uL) 懸浮於DMF (3 mL) 之後添加一份HATU (72.72 mg，191.26 µmol)。攪拌混合物 1 小時之後立即經由逆相快速管柱層析法純化 (乙腈/水，0.1% 甲酸，0：1 至 1：1) 及凍乾成固體 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (73 mg，71.76 µmol，37% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 920.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.00 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J= 22.6, 8.9 Hz, 3H), 4.03 – 3.49 (m, 10H), 3.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.07 – 2.88 (m, 4H), 2.82 – 2.59 (m, 8H), 1.79 (dt, J= 30.2, 10.1 Hz, 4H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 214

5-[6-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

首先將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (80.05 mg，119.54 µmol，三氟乙酸鹽) 、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (50 mg，119.54 µmol，氫氯酸鹽) 及DIPEA (61.80 mg，478.16 µmol，83.28 uL) 懸浮於 DMF (3 mL) 之後添加一份 HATU (45.45 mg，119.54 µmol) 且於室溫攪拌混合物 1 小時。於反應完成，混合物歷經逆相快速管柱層析法 (乙腈：水，水，0.1% 甲酸，0：1 至 1：1) 以得到固體 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (40.1 mg，39.46 µmol，33% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 919.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 10.37 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 – 7.13 (m, 3H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.82 – 3.54 (m, 10H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.06 – 2.91 (m, 4H), 2.71 (d, J= 14.9 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.91 – 1.60 (m, 4H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 215

5-[6-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-5- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：首先將 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (1.62 g，7.51 mmol) 溶解於DMF (9.16 mL) 及冷卻至 0 ℃，之後添加 DIPEA (2.91 g，22.53 mmol，3.92 mL)，然後逐滴添加 1-氯-2,4-二氟-5-硝基-苯 (1.45 g，7.51 mmol，914.22 uL)。於 100 ℃攪拌混合物 1 小時。混合物以水稀釋 (20 mL) 並以乙酸乙酯 (2 x 100 mL) 萃取。合併的有機層以LiCl (5% aq. Soln，1 x 100 mL)、鹽水 (100 mL) 洗滌，之後經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮成粗製固體。經由快速管柱層析法，以己烷：乙酸乙酯 (多至 30%) 溶析純化粗製材料，以提供兩種位置異構物；

位置異構物 A2-[1-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.37 g，3.53 mmol，47% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 7.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.25 (dt, J= 12.1, 7.4 Hz, 2H), 3.07 – 2.92 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.77 (dd, J= 7.5, 3.7 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H).

位置異構物 B2-[1-(2-氯-5-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (0.802 g，2.06 mmol，27% 產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.37 (dq, J= 11.7, 2.7, 2.2 Hz, 2H), 3.21 (td, J= 11.8, 3.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.90 – 1.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

註：取位置異構物 B 至步驟 2。

步驟 2：首先於氮氣環境下，將 2-[1-(2-氯-5-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (707 mg，1.82 mmol) 及 10% 碳載鈀 (0.250 g，3.64 mmol) 懸浮於乙醇 (12.82 mL)。於室溫攪拌混合物並同時使用 H ₂氣球 (20 分鐘) 鼓泡懸浮液。連續攪拌 6 小時，之後將混合物通過矽藻土墊過濾，其隨後以乙酸乙酯洗滌。濃縮合併的濾液層成殘餘物，其然後經由快速管柱層析法純化 (己烷：乙酸乙酯，多至 100% 乙酸乙酯) 以提供固體材料 2-[1-(4-胺基-2-氯-5-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸酯 (644 mg，1.79 mmol，98% 產率)。LCMS (ESI+): 360.1 [M+H] ⁺.

步驟 3：將 2-[1-(4-胺基-2-氯-5-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸酯 (644 mg，1.79 mmol) 溶解於甲苯 (4.51 mL)，之後添加丙烯酸，99%，以 ca 200ppm 4-甲氧基酚 (775.98 mg，10.77 mmol，739.03 uL) 安定，並於 100 ℃攪拌混合物 16 小時。16 小時之攪拌後，然後添加額外的丙烯酸 (6 eq) 並連續加熱 16 小時。冷卻後，將混合物濃縮成殘餘物，以提供 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-5-氯-2-氟-苯胺基]丙酸 (773 mg，1.70 mmol，95% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。LCMS (ESI+): 432.2 [M+H] ⁺.

步驟 4：將脲 (430.94 mg，7.18 mmol，321.60 uL) 溶解於 AcOH (8.84 mL)，之後添加 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-5-氯-2-氟-苯胺基]丙酸 (773 mg，1.79 mmol) 並於 100 ℃攪拌混合物 16 小時。然後濃縮混合物成殘餘物，其被再懸浮於含 4 N氫氯酸的 1,4-二㗁烷 (8 mL)，之後於 50 ℃加熱 3 小時。於反應完成，濃縮混合物成殘餘物，其經由快速管柱層析法純化 (含多至 20% 甲醇的二氯甲烷)，以提供 2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (387 mg，967.98 µmol，54% 產率)。LCMS (ESI+): 400.2 [M+H] ⁺.

步驟 5：將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (159.11 mg，237.62 µmol，三氟乙酸鹽)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (95 mg，237.62 µmol，氫氯酸鹽) 及 DIPEA (122.84 mg，950.47 µmol，165.55 uL) 懸浮於 DMF (3 mL)，之後添加一份 HATU (90.35 mg，237.62 µmol) 並攪拌混合物 1 小時。於反應完成，立即經由逆相快速管柱層析法純化混合物 (乙腈：水，0.1% 甲酸，0：1 至 1：1)，以得到固體 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (8.8 mg，8.50 µmol，4% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 937.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.96 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.64 – 8.39 (m, 2H), 8.23 – 8.05 (m, 1H), 8.01 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.47 (m, 2H), 7.28 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 26.5, 10.5 Hz, 2H), 3.88 – 3.52 (m, 11H), 3.19 – 2.94 (m, 6H), 2.71 (d, J= 10.4 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.89 – 1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 216

5-[2-[4-[2-[1-[2- 氯 -4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-5- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (149.28 mg，222.61 µmol，三氟乙酸鹽)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (89 mg，222.61 µmol，氫氯酸鹽) 及 DIPEA (115.08 mg，890.44 µmol，155.10 uL) 懸浮於DMF (3 mL)，之後添加一份 HATU (84.64 mg，222.61 µmol)。攪拌混合物 1 小時後立即經由逆相快速管柱層析法純化 (乙腈/水，0.1% 甲酸，0：1 至 1：1) 並凍乾成固體 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (23 mg，24.51 µmol，11% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 938.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 10.49 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 – 7.49 (m, 2H), 7.25 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.99 – 3.74 (m, 5H), 3.67 (dq, J= 13.6, 5.1 Hz, 7H), 3.07 (ddd, J= 26.1, 13.3, 8.5 Hz, 6H), 2.71 (d, J= 6.6 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.97 – 1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 217

3-[3-[[ 環丙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：將 (3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (500 mg，1.42 mmol) 溶解/懸於於吡啶 (1.01 g，12.78 mmol，1.03 mL)。於環境溫度下添加 4-二甲基胺基吡啶 (17.35 mg，141.99 µmol)。經由注射器緩緩添加N-環丙基-N-甲基-胺磺醯氯 (481.72 mg，2.84 mmol)。將反應加熱至 50 ℃ 直到完成。將粗製混合物區分於乙酸乙酯 2x 及 1M HCl 溶液之間。合併的有機層以 1M HCl及 18% NaCl水溶液洗滌。經洗滌的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗製混合物藉由管柱層析法純化，管柱含 0-100% 乙酸乙酯的己烷，以提供 5-溴-3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.24 mmol，87.07% 產率)。LCMS (ESI+): 485.0 [M+H] ⁺

步驟 2：將 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (625.69 mg，1.61 mmol), 5-溴-3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (600 mg，1.24 mmol)、無水磷酸三鉀 (787.32 mg，3.71 mmol) 稀釋於水 (1.5 mL) 及 1,4-二㗁烷 (8 mL)中。將 20 ml 微波管以氬氣掃氣 10 分鐘。添加 Xphos G3 Pd (104.65 mg，123.63 µmol)。將管密封並於微波下 120 ℃ 加熱直到完成。將粗製混合物稀釋於水 (5 ml) 中，然後以 20 mL 乙酸乙酯 (3x) 萃取。合併有機層並經 MgSO4 乾燥。藉由管柱層析法，以含 0-20%甲醇的二氯甲烷純化粗製材料，以提供呈黃色粉末之 4-[6-[3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (175 mg，209.67 µmol，16.96% 產率)。LCMS (ESI+): 668.2 [M + H] ⁺.

步驟 3：在含 4-[5-[3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (175 mg，262.08 µmol) 的 1,4-二㗁烷 (3 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加含 HCl 的 1,4-二㗁烷 (682.20 mg，18.71 mmol，852.75 uL)。於室溫攪拌生成的混合物隔夜。過濾隔夜反應以提供呈白色固體之 3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (150 mg，264.27 µmol，94.75% 產率)。LCMS (ESI+): 568.1 [M + H] ⁺.

步驟4：經由程序 C 製備目標化合物，藉由修飾 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (143.43 mg，378.06 µmol) 及 3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (150 mg，264.27 µmol)，及 6 eq 之 DIPEA。粗製材料藉由逆相管柱層析法純化 (乙腈 &水 (.01% TFA))。於含飽和的碳酸氫鹽溶液的乙酸乙酯中產物為游離鹼。然後材料經管柱層析法純化 (含 0-30% 甲醇的二氯甲烷)，以提供 3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (9.2 mg，9.21 µmol，3.49% 產率)。LCMS (ESI+): 929 [M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.70 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 1H), 7.27 – 7.16 (m, 2H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.83 – 6.74 (m, 1H), 6.43 (dd, J= 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.03 (ddt, J= 17.0, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dq, J= 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.00 – 4.90 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.18 (ddd, J= 12.0, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.65 – 3.50 (m, 8H), 2.89 – 2.75 (m, 4H), 2.73 – 2.60 (m, 1H), 2.54 – 2.45 (m, 6H), 2.06 – 1.98 (m, 1H), 1.86 – 1.66 (m, 3H), 1.65 – 1.57 (m, 2H).

實例 218

5-[6-[4-[2-[1-[2,5- 二氯 -4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：將 1,4-二氯-2-氟-苯 (5 g，30.30 mmol，3.57 mL) 添加至硫酸 (14.86 g，151.52 mmol，8.12 mL) 的經攪拌之溶液中並使其於冰上在 0℃ 攪拌，依據報告的參考文獻 ( WO2019/067702A1)。在此冰上的攪拌溶液中逐滴添加硝酸 90% 經 10 分鐘。添加完成後，使反應於室溫進行 3 小時。將反應傾注至冰水並以乙酸乙酯及飽和的重碳酸鈉溶液萃取。然後以鹽水及硫酸鈉乾燥有機層，並乾燥而得到呈暗橘色結晶的純產物 (6.1 g，93% 產率)，其無需進一步純化即可進行後續。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 8.08 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H).

步驟 2：將2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (500 mg，2.32 mmol) 及 1,4-二氯-2-氟-5-硝基-苯 (487.69 mg，2.32 mmol，133.53 uL) 合併於 DMF (2.89 mL) 並以 DIPEA (1.20 g，9.29 mmol，1.62 mL) 處理。於室溫攪拌溶液 4 小時。將反應區分於水及乙酸乙酯之間。有機層以鹽水及硫酸鈉乾燥並濃縮成亮黃色固體 (625 mg，63% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 405, 349

步驟 3：將 2-[1-(2,5-di氯-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (625 mg，1.54 mmol) 注入至密封小瓶並乙醇、THF 及水分別以 5：1：1 之混合物進行溶劑化成 0.2 M。於此攪拌溶液中添加於碳上的 3% 鈀，硫化 (150.42 mg，771.09 µmol)，然後添加甲酸銨 (388.97 mg，6.17 mmol)。在 70 ℃ 加熱混合物隔夜。粗製材料使用乙酸乙酯直接通過矽藻土過濾。濾液被直接分配於飽和的重碳酸鈉及乙酸乙酯之間。有機層以硫酸鈉乾燥並於 真空中直接濃縮成棕色油 (520 mg，83% 產率)。粗產物直接使用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 實測的 m/z 375, 377

步驟 4：將 2-[1-(4-胺基-2,5-di氯-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (493 mg，1.31 mmol) 充填至密封小瓶中，並以甲苯 (3.5 mL) 溶劑化成 0.3 M。在此攪拌溶液中添加丙烯酸，99%，以 ca 200ppm 4-甲氧基酚 (284.00 mg，3.94 mmol，270.47 uL) 安定化並使反應於回流下攪拌 4 小時。 真空中移除溶劑以得到呈棕色油之粗產物 (587 mg，85% 產率)。處理此油而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 實測的 m/z 447

步驟 5：將 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-2,5-di氯-苯胺基]丙酸 (501.03 mg，1.12 mmol) 伴隨脲 (235.42 mg，3.92 mmol，175.68 uL) 注入至密封小瓶並以冰醋酸 (3.56 mL) 溶劑化成 0.3 M。回流反應 16 小時。真空中移除溶劑並藉由與甲苯及甲醇共沸而移除微量的乙酸。使用逆相層析 (含 10-90% 乙腈的水 w/ 0.1% 甲酸添加經 15 分鐘) 直接純化粗產物，以得到呈淡棕色固體之純環化酸 (cyclized acid) (242 mg，46% 產率)。LCMS (ESI+): 實測的 m/z 416

步驟 6：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (229.24 mg，342.34 µmol)、2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (150 mg，360.36 µmol) 的 DMF (3.23 mL) 之溶液中，添加 HATU (137.02 mg，360.36 µmol)、DIPEA (279.43 mg，2.16 mmol，376.60 uL) 並於室溫攪拌 16 小時。產物被直接純化，使用質量導向逆相製備型 HPLC (含 25-35% 乙腈的水 w/ 0.1% TFA 添加經 9 分鐘)，以提供灰白色固體 (12 mg，3% 產率)。LCMS (ESI+): 477 [M/2+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 13.01 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.63 – 8.57 (m, 1H), 8.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.15 (q, J= 4.3, 3.6 Hz, 2H), 7.66 – 7.53 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 31H), 3.81 – 3.50 (m, 10H), 3.46 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J= 18.8, 11.7 Hz, 6H), 2.74 (s, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.89 – 1.68 (m, 4H), 1.26 (dd, J= 11.0, 4.9 Hz, 1H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 219

5-[6-[4-[2-[1-[5- 氯 -4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將含 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (1.04 g，4.83 mmol) 及 1-氯-4,5-二氟-2-硝基-苯 (934.92 mg，4.83 mmol) 的 DMF (7.92 mL) 在 0 ℃ 以 DIPEA (1.25 g，9.66 mmol，1.68 mL) 處理。於室溫攪拌溶液。於完成時，溶液以水及乙酸乙酯稀釋。將層分開，有機層以水 (2 x 20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並除去溶劑。殘餘物藉由快速管柱層析法純化，以含 0-50%乙酸乙酯的己烷溶析，以得到 2-[1-(2-氯-5-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (1.71 g，4.40 mmol，91% 產率) LCMS (ESI+): 389.155 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 7.80 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 2H), 3.40 – 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.86 – 1.79 (m, 2H), 1.78 – 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

步驟 2 ：將含 2-[1-(5-氯-2-氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (286.1 mg，735.82 µmol) 的乙醇 (357.88 µL) 以鐵粉 (205.48 mg，3.68 mmol，26.14 µL)、氯化銨 (118.08 mg，2.21 mmol，77.17 µL) 及水 (68.17 µL) 處理。於室溫劇烈攪拌混合物隔夜，隨後在 70 ℃ 加熱。於完成時，混合物以乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由快速管柱層析法純化，以含 0-100% 乙酸乙酯的己烷溶析，以得到 2-[1-(4-胺基-5-氯-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (234 mg，652.11 µmol，89% 產率)。LCMS (ESI+): 359.150 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 2.89 – 2.80 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.80 – 1.69 (m, 2H), 1.67 – 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

步驟 3 ：將含 2-[1-(4-胺基-5-氯-2-氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (206.6 mg，575.75 µmol) 的甲苯 (3.94 mL) 以丙烯酸 (207.45 mg，2.88 mmol，197.57 µL) 處理並於 100 ℃加熱。於反應完成時，在減壓下移除溶劑，以得到粗製物 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-2-氯-5-氟-苯胺基]丙酸，其被用於下一步驟而無純化。LCMS (ESI+): 431.264 [M+H] ⁺

步驟 4 ：含粗製物 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-2-氯-5-氟-苯胺基]丙酸的乙酸 (1.94 mL) 以脲 (103.74 mg，1.73 mmol) 處理並於 100 ℃ 加熱隔夜。於完成時，在減壓下移除溶劑且殘餘物以甲苯 (5 mL) 共沸。殘餘物含 2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯及 2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸的混合物並用於下一步驟而無純化。LCMS (ESI+): 456.171 [M+H] ⁺

步驟 5 ：將 2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯及 2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸之粗製混合物收取於TFA (1 mL) 並在 70 ℃加熱。在減壓下移除溶劑，並經由逆相管柱層析法，以含 5-100%乙腈的水 (含 0.1% TFA修飾劑) 溶析純化殘餘物，以得到 2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (112.5 mg，218.95 µmol，44% 產率，經三步驟，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 400.107 [M+H] ⁺

步驟 6 ：在 0 ℃ 將含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (153.25 mg，228.86 µmol，三氟乙酸鹽) 及 2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (91.5 mg，228.86 µmol) 的 DMF (3.03 mL) 以 DIPEA (177.47 mg，1.37 mmol，239.18 µL) 及 PyBOP (131.01 mg，251.75 µmol) 處理並使回到室溫。於完成時，直接藉由逆相管柱層析法，以含 5-100%乙腈的水 (含 0.1% TFA 修飾劑) 溶析純化混合物。合併含產物的餾分並以重碳酸鈉作成游離鹼，藉由正常相管柱層析法純化，以含 0-15%甲醇的二氯甲烷溶析，以得到呈白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (18.2 mg，18.44 µmol，8% 產率)。LCMS (ESI+): 937.179 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.95 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.56 – 8.49 (m, 1H), 8.12 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.74 – 3.54 (m, 10H), 3.23 – 3.01 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.72 – 2.68 (m, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.74 – 1.68 (m, 2H), 1.27 – 1.22 (m, 3H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 220

5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 )-2,5- 二氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1 ：將 2-(4-羥基-4-哌啶基)乙酸三級丁酯 (250 mg，1.16 mmol) 及 1,2,4-三氟-5-硝基-苯 (205.63 mg，1.16 mmol，133.53 µL) 合併於 DMF (2.08 mL) 並以 DIPEA (600.32 mg，4.64 mmol，809.06 µL) 處理。於室溫攪拌溶液 4 小時。溶液以水及乙酸乙酯稀釋，分開各層且有機層以水 (2 x 10 mL) 及鹽水 (10 mL) 洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並除去溶劑。藉由快速管柱層析法，以含 0-50%乙酸乙酯的己烷溶析純化殘餘物，以得到 2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (297.3 mg，798.41 µmol，69% 產率) 及 2-[1-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (40.8 mg，109.57 µmol，9% 產率；未顯示)。

2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯：LCMS (ESI+): 373.202 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 7.79 (dd, J= 13.1, 7.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.56 – 3.46 (m, 2H), 3.42 – 3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.87 – 1.77 (m, 2H), 1.76 – 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

2-[1-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (未顯示)： ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 7.79 (dd, J= 10.0, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 12.0, 7.0 Hz, 1H), 3.27 – 3.16 (m, 2H), 3.03 – 2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.83 – 1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

步驟 2 ：將含 2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (297.3 mg，798.41 µmol) 的乙醇 (1 mL) 以鐵粉 (222.94 mg，3.99 mmol)、氯化銨 (128.13 mg，2.40 mmol，83.74 µL) 及水 (100 µL) 處理。於室溫劇烈攪拌混合物隔夜，隨後在 70 ℃ 加熱。於完成時，混合物以乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除溶劑並藉由快速管柱層析法，以含 0-100% 乙酸乙酯的己烷溶析純化殘餘物，以得到 2-[1-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (293 mg，855.77 µmol，定量產率)。LCMS (ESI+): 343.148 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 6.74 (dd, J= 12.8, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 13.5, 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 2.88 – 2.80 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.81 – 1.69 (m, 2H), 1.67 – 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

步驟 3 ：將含 2-[1-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯 (50 mg，146.04 µmol) 的甲苯 (1 mL) 以丙烯酸 (9.47 mg，131.43 µmol，9.02 µL) 處理並於 100 ℃加熱。5 小時後，添加額外的丙烯酸 (21.05 mg，292.07 µmol，20.05 µL) 並連續反應隔夜。於完成時，在減壓下濃縮混合物以得到粗製物 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-2,5-二氟-苯胺基]丙酸，其被用於下一步驟而無純化。LCMS (ESI+): 415.260 [M+H] ⁺

步驟 4 ：將含粗製物 3-[4-[4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-哌啶基]-2,5-二氟-苯胺基]丙酸的乙酸 (500 µL) 以脲 (26.30 mg，438.00 µmol) 處理並於 100 ℃ 加熱隔夜。於起始材料消耗完成時，在減壓下移除溶劑且殘餘物與甲苯 (3 mL) 共沸。殘餘物含 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯及 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸之混合物，被用於下一步驟而無需純化。LCMS (ESI+) ( 6): 440.267 [M+H] ⁺

步驟 5 ：將 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸三級丁酯及 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸之粗製混合物收取於 TFA (300 µL) 並在 70 ℃ 加熱。在減壓下移除溶劑且經由逆相管柱層析法，以含 5-100% MeCN的水 (含 0.1% TFA修飾劑) 溶析純化殘餘物，以得到 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (28.4 mg，57.10 µmol，39% 產率經三步驟，三氟乙酸鹽)。LCMS (ESI+): 384.204 [M+H] ⁺

步驟 6 ：將含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (49.61 mg，74.08 µmol，三氟乙酸鹽) 及 2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (28.4 mg，57.10 µmol，三氟乙酸鹽) 的 DMF (1.12 mL) 在 0 ℃以 DIPEA (57.45 mg，444.51 µmol，77.43 µL) 及PyBOP (42.41 mg，81.49 µmol) 處理，並使其回到室溫。於完成時，直接藉由逆相管柱層析法，以含 5-100%乙腈的水 (含 0.1% TFA 修飾劑) 溶析純化混合物。合併含產物的餾分並以重碳酸鈉作成游離鹼，藉由正常相管柱層析法純化，以含 0-15% 甲醇的二氯甲烷溶析，以得到呈白色固體之 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (9.3 mg，9.19 µmol，12% 產率)。LCMS (ESI+): 921.273 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 12.95 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 7.04 – 6.94 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.73 – 3.56 (m, 9H), 3.19 – 2.99 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.85 – 1.75 (m, 1H), 1.74 – 1.66 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

實例 221

5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

步驟 1：在含 4-(4-胺基-2,5-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (116 mg，370.20 µmol) 的乙腈 (3.2 mL) 及水 (3.2 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加對甲苯磺酸一水合物，97% (219.71 mg，1.16 mmol，177.18 uL)，然後在相同溫度添加含亞硝酸鈉 (52.36 mg，758.91 µmol，24.13 uL) 的水 (3.2 mL)。在 0 ℃ 攪拌反應混合物 1 小時，然後在相同溫度添加含 KI (135.81 mg，818.15 µmol，43.53 uL) 的水 (3.2 mL)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。完成後，添加水至反應混合物並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供 4-(2,5-二氟-4-碘-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (175 mg，358.89 µmol，96.94% 產率)，其被使用而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 369.1 [M-tBu] ⁺

步驟 2：在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (265.89 mg，348.64 µmol) 及4-(2,5-二氟-4-碘-苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (170 mg，348.64 µmol) 的二㗁烷 (1.2 mL) 及水 (0.3 mL) 之混合物中，添加無水磷酸三鉀 (222.01 mg，1.05 mmol) 及Xphos Pd G3 (14.76 mg，17.43 µmol)。所產生之混合物以氬氣掃氣，之後密封於微波小瓶並於室溫攪拌 5 分鐘。然後以微波下於 115 ℃ 攪拌反應混合物 2 小時。冷卻後，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層並濃縮。然後粗製材料藉由管柱層析法純化 (含 20-80%乙酸乙酯的己烷)，以提供產物4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (103 mg，104.87 µmol，30.08% 產率)。LCMS (ESI+): 955.5 [M+Na] ⁺

步驟 3：將 4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (103 mg，110.39 µmol) 溶液溶解於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 並添加含氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (4 M, 1.93 mL)。於室溫攪拌反應隔夜。然後濃縮反應混合物，以提供 5-(2,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (69 mg，104.54 µmol，94.69% 產率，氫氯酸鹽)，其被使用而無需進一步純化。LCMS (ESI+): 591.5 [M+H] ⁺

步驟4：在含 2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙酸 (57.62 mg，151.88 µmol) 的DMF (1 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加 N,N-二異丙基乙胺 (75.50 mg，584.16 µmol，101.75 uL) 及 COMU (55.04 mg，128.52 µmol)。於此溫度下攪拌反應 30 分鐘，之後添加含 5-(2,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (69 mg，116.83 µmol) 的 DMF (1 mL) 之溶液。於室溫攪拌反應 2 小時。添加 6 滴之飽和重碳酸鈉水溶液，並攪拌反應另 2 小時。然後粗製物反應藉由管柱層析法純化 (含 0-60% 乙腈的 H ₂O，含 0.1% 甲酸)，以提供呈灰白色固體之產物 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (21.6 mg，20.56 µmol，17.60% 產率，甲酸鹽)。LCMS (ESI+): 952.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.03 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.57 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.48 (m, 2H), 7.34 – 7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 12.5, 7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 14.9, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.26 (dt, J= 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 19.5 Hz, 5H), 3.18 – 3.07 (m, 6H), 2.99 – 2.83 (m, 4H), 2.73 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 1.68 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

N-BOC- 戊二醯亞胺中間體

一般程序 I ：以溴戊二醯亞胺與苯胺縮合

於回流下加熱含 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1 eq)、中間體式 V 之苯胺化合物 (1-1.5 eq) 及碳酸氫鈉 (4 eq) 的乙腈 (0.1-0.3 M) 之混合物 12-36 小時。或者，於 60 ℃加熱含 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1 eq)、中間體式 V (1-1.5 eq) 之苯胺化合物及 DIPEA (3 eq) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (0.2 M) 12-36 小時。冷卻至室溫後，反應混合物被分配於有機溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷與 1M 重碳酸鈉水溶液層之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由快速層析純化或自適合的溶劑進行結晶化，而得到中間體式 II-a 化合物。

一般程序 II ：以溴戊二醯亞胺與酚縮合

將含 3-溴哌啶-2,6-二酮 (1.3 eq)、中間體式 VII 之酚化合物 (1 eq) 及氫化鈉 (2.5 eq) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (0.1-0.3 M) 之混合物於 90 ℃ 加熱 12 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於有機溶劑 (如乙酸乙酯或二氯甲烷) 及 1M重碳酸鈉水溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。藉由快速層析 prep-HPLC 純化，或自適合溶劑進行結晶化，而得到中間體式 II-b 化合物。 N-BOC- 戊二醯亞胺 14-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 I，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及 4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈藍色固體之標題化合物， 86%產率。MS m/e: 332 ([M+H-C ₄H ₈] ⁺). N-BOC- 戊二醯亞胺 24-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 I，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯，獲得呈暗棕色固體之標題化合物，50% 產率。 N-BOC- 戊二醯亞胺 35-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯

依據一般程序 I，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及 5-胺基異吲哚啉e-2-甲酸三級丁酯，獲得呈淡藍色固體之標題化合物，69% 產率。MS m/e: 346 ([M+H+] ⁺). N-BOC- 戊二醯亞胺 44-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 I，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及 4-(5-胺基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈綠色固體之標題化合物，22% 產率，。MS m/e: 389.1 ([M+H+] ⁺). N-BOC- 戊二醯亞胺 54-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

a) 3- 氰基 -3-(4- 碘苯胺基 ) 環丁烷羧酸甲酯

在含 3-側氧環丁烷羧酸甲酯 (1.0 g，7.80 mmol) 的乙醇 (10 mL) 的經攪拌之溶液中，添加 4-碘苯胺 (1.88 g，8.59 mmol)，並於其中添加氰化三甲基甲矽烷 (774.29 mg，7.80 mmol)。於室溫攪拌反應混合物 16 小時。蒸發溶劑。藉由快速-層析純化，以正己烷/乙酸乙酯作為溶析液，而得到呈灰白色固體之標題化合物 (2.5 g，89.94%)。MS m/e: 357.1 ([M+H+] ⁺).

b) 3- 胺甲醯基 -3-(4- 碘苯胺基 ) 環丁烷羧酸甲酯

將含 3-氰基-3-(4-碘苯胺基)環丁烷羧酸甲酯 (4 g，11.23 mmol)、(1Z)-乙醛肟 (1.99 g，33.69 mmol) 及氯化銦(III) (24.84 mg，112.31 umol) 的甲苯 (20 mL) 之混合物回流 1 小時。藉由 TLC 監測 SM 完成消耗後，藉由過濾收集生成的沉澱物而獲得 3-胺甲醯基-3-(4-碘苯胺基)環丁烷羧酸甲酯 (3 g，8.02 mmol，71.39% 產率)。MS m/e: 375.2 ([M+H+] ⁺).

c) 1-(4- 碘苯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -2,4- 二酮

將含 3-胺甲醯基-3-(4-碘苯胺基)環丁烷羧酸甲酯 (3.0 g，8.02 mmol) 的乙腈 (30mL) 及 Titron B 40% 作為溶液的甲醇 (8.02 mmol) 之混合物攪拌 10 分鐘。完成起始材料之消耗後，蒸發溶劑且粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供呈灰白色固體之 1-(4-碘苯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮 (3.2 g，9.35 mmol，116.66% 產率)。MS m/e: 343.2 ([M+H+] ⁺).

d) 4-[4-[(2,4- 二側氧 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ) 胺基 ] 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

在含 1-(4-碘苯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮 (1.6 g，4.68 mmol) 及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H吡啶-1-甲酸三級丁酯 (2.89 g，9.35 mmol，2 eq) 的DMF (4 mL) /水 (0.5 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸鈉 (495.66 mg，4.68 mmol，195.91 uL)，生成的溶液以氮氣脫氣 15 分鐘，然後添加環戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯鈀鐵 (381.91 mg，467.66 umol)。於 100 ℃在密封管中加熱反應混合物 5 小時。完成 SM 之消耗後，反應混合物通過矽藻土墊過濾並添加冰冷的水至濾液。濾液以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以水/鹽水洗滌並分開，經無水硫酸鈉乾燥，濾液並在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化而獲得標題化合物 (1.3 g，3.27 mmol，69.94% 產率)。MS m/e: 398 ([M+H+] ⁺).

e) 4-[4-[(2,4- 二側氧 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將溶液，含 4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (1.4 g，3.52 mmol) 的乙醇 (20 mL) 在炭載鈀 (374.84 mg，3.52 mmol) 存在下，於室溫在氣球壓下氫化 3 小時。藉由通過矽藻土墊過濾而移除催化劑。蒸發濾液。藉由管柱層析法純化而獲得呈白色固體之標題化合物 (900 mg，64%)。MS m/e: 344 ([M+H-C4H8] ⁺). N-BOC- 戊二醯亞胺 64-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 II，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，61% 產率。 N-BOC- 戊二醯亞胺 74-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 II，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯，獲得呈綠色固體之標題化合物，71% 產率。MS m/e: 390.1 ([M+H+] ⁺). N-BOC- 戊二醯亞胺 84-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 II，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及4-(5-羥基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈白色固體之標題化合物，36% 產率。 N-BOC- 戊二醯亞胺 94-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

依據一般程序 II，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及4-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈藍色固體之標題化合物，75% 產率。MS m/e: 378.2 ([M+H+] ⁺). N-BOC- 戊二醯亞胺 10 4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

和 N-BOC- 戊二醯亞胺 11 4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

手性解析外消旋中間體 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.5 g，6.44 mmol)，使用手性 SFC法： Chiralpak IA (250 x 20 mm；5 微米)，以 45 % CO2 /55 %異丙基醇溶析 (流速：25 g/分鐘)，ABPR：100 巴，溫度：35 ℃。

獲得 4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，以 34% 產率，具有 99% 之純度。CRBN 之立體中心構型被任意指定為 (S) –第一溶析異構物。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 　 ppm 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 11H).CRBN 之立體中心構型被任意指定為 S 作為第一溶析異構物。

獲得 4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，以 34% 產率，具有 99% 之純度。CRBN之立體中心構型被任意指定為 (R) - 第二溶析異構物。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 　 ppm 10.91 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 5H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 11H).CRBN 之立體中心構型被任意指定為 R 作為第二溶析異構物。式 II 之中間體

一般程序 III ： N-BOC 基團之裂解

將含中間體式VI或VIII之中間體 (1 eq) 的溶劑如乙酸乙酯或四氫呋喃 (0.2 M) 及含4M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (10-20 eq)之混合物於室溫攪拌 12-48 小時。或者，攪拌含中間體式VI或VIII之中間體 (1 eq) 的二氯甲烷 (0.2 M) 及三氟乙酸 (20 eq) 之混合物 2-16 小時。藉由過濾收集沉澱物並以溶劑如乙酸乙酯或四氫呋喃洗滌，並於真空中乾燥，分別得到中間體式 II-a 或 II-b 化合物。或者蒸發溶劑並將殘餘物分配於有機溶劑 (如乙酸乙酯或二氯甲烷) 與 1M 重碳酸鈉水溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥，分別得到中間體式 II-a 或 II-b 之化合物的游離鹼。 戊二醯亞胺 13-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈暗藍色固體之標題化合物，定量產率。MS m/e: 287 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 23-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌嗪-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯，獲得呈暗藍色固體之標題化合物，定量產率。MS m/e: 289.1 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 33-(異吲哚啉-5-基胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯，獲得呈暗藍色固體之標題化合物，定量產率。MS m/e: 246 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 43-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈黃色固體之標題化合物，定量產率。MS m/e: 289.1 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 51-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得標題化合物，定量產率。 戊二醯亞胺 63-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈白色固體之標題化合物，72% 產率。MS m/e: 289.1 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 73-(4-哌嗪-1-基苯氧基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯，獲得呈灰色固體之標題化合物，88% 產率。MS m/e: 290 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 83-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈白色固體之標題化合物，96% 產率。 戊二醯亞胺 93-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈淡藍色固體之標題化合物，定量產率。MS m/e: 278 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 10 3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽

a) 4-[4-(2,6- 二苯甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (31 g，80.46 mmol), 碳酸鈉 (21.32 g，201.14 mmol，8.43 mL) 及 2,6-二苯甲氧基-3-溴-吡啶 (20.85 g，56.32 mmol) 的DMF (300 mL) 及水 (50 mL) 的經攪拌之溶液以氬氣掃氣 20 分鐘，然後添加 [1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷 (6.57 g，8.05 mmol) 錯合，並使反應混合物在 90° C 攪拌 14 小時。冷卻反應混合物，在減壓下濃縮以提供粗產物，如此獲得的粗產物藉由快速層析純化，以提供呈淡黃色固體之4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (23 g，41.92 mmol，52.10% 產率)。

b) 4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含4-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (23 g，41.92 mmol) 的乙醇 (80 mL) 之懸浮液以氮氣脫氣，添加 10% 碳載鈀，487 型，乾燥 (4.46 g，4.19 mmol，10% 純度) 及氧化鈀 (II) (475.95 mg，2.10 mmol)。燒瓶中填充氫並攪拌反應混合物 2 小時。將反應混合物經矽藻土過濾。濃縮濾液以提供呈白色固體之 4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (13 g，34.90 mmol，83.26% 產率)。

c) 3-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽

在含 4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，32.22 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (100 mL) 的經攪拌之溶液中，在室溫添加含 4M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (15 mL)。連續攪拌 2 小時。真空中蒸發揮發物。以二乙基醚研製殘餘物。藉由過濾收集沉澱物並於真空中乾燥，以提供呈灰白色固體之標題化合物 (10.80 g，39.66 mmol，定量的)。MS m/e: 273 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 11 3-[4-[1-(4- 哌啶基 )-4- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 二鹽酸鹽

a) 4-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (50 mg，0.154 mmol，Eq：1)、4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (46.1 mg，0.232 mmol，Eq：1.5) 及乙酸鈉 (25.3 mg，0.309 mmol，Eq：2) 的二氯甲烷 (1.54 ml) 之混合物，於室溫攪拌 75 分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(49.1 mg，0.232 mmol，Eq：1.5)，連續攪拌隔夜。另一份之 4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯 (22.6 mg，0.154 mmol，Eq：1) 及三乙醯氧基硼氫化鈉(32.7 mg，0.154 mmol，Eq：1) 被添加。攪拌反應混合物 24 小時。RM被分配於 30 mL 二氯甲烷/甲醇 9/1 (30 ml) 及 1M 碳酸氫鈉水溶液之間。將各層分開。以兩個 30 ml-份之二氯甲烷/甲醇 9/1萃取水相。合併的有機層以一個 30-ml 份之鹽水洗滌，過濾並於真空中濃縮，以得到呈綠色固體之粗製標題化合物 (93.3 mg，定量的)，其用於下一步驟而無需進一步純化。

b) 3-[4-[1-(4- 哌啶基 )-4- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 二鹽酸鹽

在含 4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-[1,4'-bi哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 (72.4 mg，0.154 mmol) 的THF (1.54 ml) 之溶液中，於室溫添加含4 M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (0.386 mL，1.54 mmol)。攪拌 RM 隔夜。過濾沉澱物並真空中乾燥，以得到呈綠色固體之粗製標題化合物 (73 mg，定量的)。MS m/e: 371 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 12 3-[4-[1-(2- 胺基乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 二鹽酸鹽

a) N-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙基 ] 胺甲酸三級丁酯

將含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (50 mg，0.154 mmol，Eq：1)、(2-側氧乙基)胺甲酸三級丁酯 (36.9 mg，0.232 mmol，Eq：1.5) 及乙酸鈉 (50.7 mg，0.618 mmol，Eq：4) 的二氯甲烷 (1.54 ml) 之混合物攪拌 75 分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (49.1 mg，0.232 mmol，Eq：1.5)。連續攪拌 72 小時。RM被分配於 30 mL 二氯甲烷/甲醇 9/1 (30 ml) 及 1M 碳酸氫鈉水溶液之間將各層分開。將各層分開。以兩個 30 ml-份之二氯甲烷/甲醇 9/1萃取水相。合併的有機層以一個 30-ml 份之鹽水洗滌，過濾並於真空中濃縮。藉由快速層析純化，以二氯甲烷/甲醇作為溶析液，得到呈綠色固體之標題化合物 (17 mg，25%)。MS m/e: 431.3 ([M+H+] ⁺).

b) 3-[4-[1-(2- 胺基乙基 )-4- 哌啶基 ] 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 二鹽酸鹽

在含 N-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]胺甲酸三級丁酯 (86 mg，0.200 mmol) 的THF (2 ml) 之溶液中，於室溫添加含 4 M氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (0.499 mL，2.00 mmol)。攪拌 RM 隔夜。攪拌 RM 隔夜。過濾沉澱物並於真空中乾燥，以得到呈綠色固體之粗製標題化合物 (71 mg，88%)。MS m/e: 331 ([M+H+] ⁺). 戊二醯亞胺 13 3-[4-(4- 胺基 -1- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 三氟乙酸

a) N-[1-[4-[(2,6- 二苯甲氧基 -3- 吡啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 胺甲酸三級丁酯

在含 N-[1-(4-胺基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg，484.84 umol) 及 2,6-二苯甲氧基-3-碘-吡啶 (222.53 mg，533.33 umol) 的 t-BuOH (4.85 mL) 的經攪拌之溶液中，添加碳酸銫 (473.92 mg，1.45 mmol) 並藉由以 Ar 掃氣而充分將溶液脫氣。然後添加 RuPhos Pd G3 (44.80 mg，48.48 umol)，並將反應再次脫氣。將反應混合物於 100°C 加熱 18 小時。然後以乙酸乙酯稀釋反應混合物，經小矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯充分洗滌。合併的有機物以水及鹽水洗滌，過濾，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得呈油之粗製物材料，其藉由使用矽膠之管柱層析法純化，於 40% EA 己烷溶析，獲得呈淡黃色固體之純標題化合物 (100 mg，33% 產率，95% 純度)。LCMS: 600 ([M+H] ⁺)

b) N-[1-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 胺甲酸三級丁酯

將N-[1-[4-[(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (75 mg, 125.27 umol) 攜入乙醇(5 mL) 中，並添加5% 活性炭載鈀糊，5R437 (4.00 毫克，37.58 umol)，之後用氫氣球吹掃燒瓶 (也通過溶劑吹掃)。於室溫氫氣環境 (氣球壓力) 攪拌反應 16 小時。過濾反應經矽藻土且矽藻土墊以 3 x EtOH 及 3 x EtOAc 洗滌，之後濃縮至粗製乾燥油，以得到粗製標題化合物 (50 mg，90% 產率，95% 純度)，其用於下一步驟而無需進一步純化。LCMS: 421 ([M+H] ⁺)

c) 3-[4-(4- 胺基 -1- 哌啶基 )-3- 氟 - 苯胺基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 三氟乙酸

使N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg，118.91 umol) 溶於 DCM (2 mL) 並添加 TFA (740.00 mg，6.49 mmol，500 uL)。攪拌 3 小時並由甲苯 3x 濃縮成油狀物 (45 mg，83% 產率，95% 純度)。粗製油用於下一步驟而無需進一步純化。 二氫尿嘧啶 1 1-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽

a) 4-[4-[(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

於 90 ℃ 將 4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (16 g，57.89 mmol)、DBU乳酸離子液體 (10.28 g，34.74 mmol) 及丙烯酸乙酯 (7.53 g，75.26 mmol，8.02 mL) 之混合物攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋。將層分開，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化，使用 5-10% 乙酸乙酯-己烷，得到呈膠狀黃色液體之標題化合物 (12.5 g，33.20 mmol，57.35% 產率)。MS m/e: 377.2 ([M+H+] ⁺).

b) 4-[4-[ 氰基 -(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

於室溫攪拌含 4-[4-[(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (15 g，39.84 mmol) 的苯 (100 mL)、溴化氰 (6.75 g，63.75 mmol，3.34 mL) 及重碳酸鈉 (5.36 g，63.75 mmol，2.48 mL) 之混合物 24 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (500 mL)。有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯-己烷的管柱層析法純化，得到呈半固體之標題化合物 (12.5 g，31.13 mmol，78.14% 產率)。MS m/e: 402.2 ([M+H+] ⁺).

c) 4-[4-[ 胺甲醯基 -(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含 4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12.5 g，31.1 mmol)、三氯氫化銦 (2.07 g，9.34 mmol) 及 (1Z) -乙醛肟 (5.52 g，93.40 mmol) 的甲苯 (100 mL) 之混合物回流 1 小時。將反應混合物在真空下濃縮而獲得呈膠狀液體之粗製標題化合物 (12 g，28.60 mmol，91.88% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 420.6 ([M+H+] ⁺).

d) 4-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含 4-[4-[胺甲醯基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，28.60 mmol) 的乙腈 (120 mL) 的經攪拌之溶液於 60℃ 加熱，然後添加含 Titron B 40% 的甲醇 (17.94 g，42.91 mmol，19.50 mL，40% 純度)。連續攪拌 15 分鐘。蒸發反應混合物且粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供呈白色固體之標題化合物 (8 g，21.42 mmol，74.89% 產率)。MS m/e: 374.5 ([M+H+] ⁺).

e) 1-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽

在含 4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (13.50 g，36.15 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (40 mL) 之攪拌的懸浮液中，在 0 ℃ 添加含 4M 氯化氫的 1,4-二㗁烷 (50 mL)。移除冰浴並於室溫連續攪拌 3 小時。真空下移除揮發物，以提供呈白色固體之標題化合物 (11.1 g，35.53 mmol，98.28% 產率，99.16% 純度)。MS m/e: 374.5 ([M+H+] ⁺). 二氫尿嘧啶 2 1-[3-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽

a) 4-(3- 硝基 - 苯基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含 1-溴-3-硝基-苯 1 (20 g，99.01 mmol，87.18 uL)、碳酸鈉 (31.48 g，297.02 mmol，12.44 mL) 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 2 (27.55 g，89.11 mmol) 的 1,4-二㗁烷 (200 mL) 及水 (50 mL) 的經攪拌之溶液，以氬氣掃氣 20 分鐘，然後添加三-三級丁基鏻四氟硼酸鹽 (5.74 g，19.80 mmol) 及 Pd ₂(dba) ₃(9.07 g，9.90 mmol) 並使反應混合物在 90 ℃ 攪拌 14 小時。冷卻反應混合物，在減壓下濃縮，以提供粗產物。如此獲得的粗製產物藉由快速層析純化，使用 0%-10% 乙酸乙酯-己烷，以提供呈淡黃色固體之標題化合物 (29 g，95.29 mmol，96.24% 產率)。

b) 4-(3- 胺基 - 苯基 )- 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

4-(3-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (15 g，49.29 mmol) 的乙醇 (400 mL) 之攪拌的懸浮液以氮氣脫氣，添加 10% 炭載鈀，487 型，乾燥 (5.25 g，4.93 mmol，10% 純度)，並於氫環境(40 psi)下於室溫攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾，濃縮濾液，以提供呈白色固體之標題化合物 (12 g，43.42 mmol，88.10% 產率)。MS m/e: 277.4 ([M+H+] ⁺).

c) 4-[3-[(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將 4-(3-胺基-苯基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，43.42 mmol) 及丙-2-烯酸乙酯 (6.52 g，65.13 mmol，7.06 mL) 之混合物於 DBU-乳酸離子液體 (5.26 g，21.71 mmol) 存在下在 80℃ 溫熱 2 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋。有機相以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供呈膠狀之標題化合物 (12 g，31.87 mmol，73.41% 產率)。MS m/e: 377.4 ([M+H+] ⁺).

d) 4-[3-[ 氰基 -(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在含 4-[3-[(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (16 g，42.50 mmol) 的苯 (40 mL) 的經攪拌之溶液中，同時添加溴化氰 (5.40 g，51.00 mmol，2.67 mL) 及重碳酸鈉 (5.36 g，63.75 mmol，2.48 mL) 並於室溫攪拌 3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (50 mL)。有機相以二個 15-ml 份之水洗滌，分離，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物 (16 g，39.85 mmol，93.77% 產率)。MS m/e: 402.3 ([M+H+] ⁺).

e) 4-[3-[ 胺甲醯基 -(3- 乙氧基 -3- 側氧 - 丙基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將 4-[3-[氰基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (16 g，39.85 mmol)、三氯氫化銦 (2.64 g，11.96 mmol) 及 (1Z)-乙醛肟 (7.06 g，119.55 mmol) 的甲苯 (25 mL) 之混合物回流 1 小時。濾除生成的沉澱物並以甲苯/醚洗滌數次，以獲得粗製標題化合物 (15 g，35.76 mmol，89.72% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 402.3 ([M+H+] ⁺).

f) 4-[3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將含 4-[3-[胺甲醯基-(3-乙氧基-3-側氧-丙基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (16 g，38.14 mmol) 之乙腈 (40 mL) 溶液於 60℃ 加熱，然後添加含 Titron B溶液 [含 40% 之 MeOH，57.21 mmol] 之乙腈 (10 mL)。連續攪拌 10 分鐘。蒸發反應混合物並將粗製殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物 (12 g，32.13 mmol，84.25% 產率)。MS m/e: 374.2 ([M+H+] ⁺).

g) 1-[3-(4- 哌啶基 ) 苯基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽

對固體 4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (12 g，32.13 mmol)，在 0 ℃添加含 4M HCl 的 1,4-二㗁烷 (25 mL) 並於室溫攪拌 4 小時。真空下移除揮發物，粗製材料以二個 25-ml 份之二乙基醚洗滌並凍乾，以提供標題化合物 (9.7 g，35.49 mmol，定量的)。MS m/e: 274.2 ([M+H+] ⁺).

一般程序 IV ：烷基化及去保護

將含中間體式 II-a 或 II-b (1 eq) 之中間體、烷基鹵化物 (1 eq)、碘化鉀 (1 eq) 及杭尼氏鹼 (Huenig’s Base) (3-4 eq) 之溶劑 (如 N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮 (0.2 M)) 的混合物在 60 ℃攪拌 1-6 小時。將反應混合物分配於有機溶劑 (如乙酸乙酯或二氯甲烷) 與 1M 重碳酸鈉水溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由快速-層析純化，得到中間體式 II-c 中間體。將含中間體式 II-c (1 eq) 之中間體的溶劑 (如乙酸乙酯或四氫呋喃 (0.2 M)) 及含 4M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (10-20 eq) 之混合物於室溫攪拌 12-48 小時。藉由過濾收集沉澱物並以溶劑 (如乙酸乙酯或四氫呋喃) 洗滌，於真空中乾燥以得到中間體式 II-d 之化合物。酸 1 2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得呈暗藍色固體之標題化合物，64% 產率。MS m/e: 346 ([M+H+] ⁺). 酸 2 2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸鹽酸鹽

根據通用程序 IV，由 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌嗪-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 93% 呈黑色固體之標題化合物。MS m/e: 347.1 ([M+H+] ⁺). 酸 32-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得呈暗藍色固體之標題化合物，64% 產率。MS m/e: 346 ([M+H+] ⁺). 酸 44-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶基]丁酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌嗪-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 68% 呈棕色固體之標題化合物。MS m/e: 374.2 ([M+H+] ⁺). 酸 52-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-(異吲哚啉-5-基胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 73% 呈綠色固體之標題化合物。MS m/e: 304 ([M+H+] ⁺). 酸 62-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 94% 呈暗藍色固體之標題化合物。MS m/e: 347.2 ([M+H+] ⁺). 酸 72-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 1-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 54% 呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 358 ([M+H+] ⁺). 酸 8 2-[[2-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸鹽酸鹽

a) 2-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙酸三級丁酯

依據一般程序 I，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及 2-(4-胺基苯基)乙酸三級丁酯，獲得呈黃色油之標題化合物，產率 28%。

b) 2-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙酸

將在含 4 M HCl 的 1,4-二㗁烷 (20.0 mL，80 mmol，30 eq) 中的 2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙酸三級丁酯 (0.85 g，2.67 mmol，1 eq) 溶液於室溫攪拌 16 小時。藉由過濾收集沉澱物，以得到呈棕色固體之標題化合物 (0.675 g，88%)。MS m/e: 263 ([M+H+] ⁺).

c) 2-[[2-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸三級丁酯

在含 2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙酸 (54.2 mg，207 µmol，Eq：1) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (2.07 ml) 之溶液中，添加HATU (78.6 mg，207 µmol，Eq：1)。於室溫攪拌 30 分鐘隨後添加甘胺酸三級丁基甲酯 (30 mg，207 µmol，Eq：1) 及 DIPEA (107 mg，144 µl, 826 µmol，Eq：4) 並連續攪拌 20 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (40 ml) 及 1 M重碳酸鈉溶液 (40 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 30-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 40-ml份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮以得到呈非晶形紅色固體之粗製標題產物 (0.085 g，定量的)。MS m/e: 390 ([M+H+] ⁺).

d) 2-[[2-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸

在含2-[[2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯基]-甲基-胺基]乙酸三級丁酯 (80.5 mg，207 µmol，Eq：1) 的乙酸乙酯 (1.03 ml) 之溶液中，於室溫添加含 4 M氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (1.03 mL，4.13 mmol，Eq：20) 並連續攪拌 78 小時。藉由過濾收集產物，以冷乙酸乙酯洗滌並於真空中乾燥以得到呈橘色固體之標題化合物 (0.033 g，43%)。MS m/e: 334 ([M+H+] ⁺). 酸 92-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽

a) 2-(4-(4- 胺基 -2- 氟苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸三級丁酯

於 10 mL 密封管中，將 3-氟-4-(哌啶-4-基)苯胺 (500 mg，2.57 mmol，Eq：1) 與 N,N-二甲基甲醯胺 (5.15 ml) 合併以得到白色溶液。添加 2-溴乙酸三級丁酯 (502 mg，2.57 mmol，Eq：1) 及杭尼氏鹼 (665 mg，899 µl, 5.15 mmol，Eq：2)。在 60 ℃加熱反應混合物 4 小時。反應混合物分配於水及乙酸乙酯之間。將各層分開。水溶液層以二個 50-ml份之乙酸乙酯萃取。合併有機層，以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空中濃縮。藉由快速層析純化而得到呈棕色黏性油之標題化合物 (396 mg，38%)。MS m/e: 309.2 ([M+H+] ⁺).

b) 2-(4-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸三級丁酯

依據一般程序 I，由 3-溴哌啶-2,6-二酮及2-(4-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯，獲得呈綠色固體之標題化合物，12% 產率。MS m/e: 420.4 ([M+H+] ⁺).

c) 2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 III，由 2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三級丁酯，獲得呈深綠色固體之標題化合物，定量產率。MS m/e: 364.3 ([M+H+] ⁺). 酸 10 2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 98% 呈白色固體之標題化合物。MS m/e: 347.1 ([M+H+] ⁺). 酸 11 4-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 丁酸

a) 4-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 丁酸苄酯

將含 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (1700.0 mg，5.23 mmol，1 eq)、4-溴丁酸苄酯 (2907.0 mg，11.31 mmol，2.16 eq) 及 N,N-二異丙基乙胺 (4.5 mL，25.84 mmol，4.94 eq) 於 DMF (30 mL) 之混合物在 25 ℃攪拌 48 小時。在 60℃ 加熱反應混合物 4 小時。將反應混合物分配於水及乙酸乙酯之間。將各層分開。水溶液層以二個 50-ml份之乙酸乙酯萃取。合併有機層，以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空中濃縮。藉由快速層析純化而得到呈灰色固體之標題化合物 (1.26 g，2.71 mmol，57.58% 產率)。MS m/e: 465.2 ([M+H+] ⁺).

b) 4-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 丁酸

於氫環境(15.0 psi)下在 60 ℃ 將含 4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁酸苄酯 (1.26 g，2.71 mmol，1 eq) 及鈀於碳上 (500.0 mg，0.470 mmol，0.170 eq) 的 2-丙醇 (30 mL) 之混合物攪拌 12 小時。藉由過濾移除催化劑。在真空中濃縮濾液，以得到呈淡黃色固體之標題化合物 (535.1 mg，1.3 mmol，37.95% 產率)。MS m/e: 376.2 ([M+H+] ⁺). 酸 123-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丙酸

依據一般程序 IV，由 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴丙酸三級丁酯，獲得 96% 呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 361.3 ([M+H+] ⁺). 酸 132-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 68% 呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 348 ([M+H+] ⁺). 酸 142-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸；鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴丙酸三級丁酯，獲得 51% 呈暗藍色固體之標題化合物，藉由 ELSD 的純度 76%。MS m/e: 336 ([M+H+] ⁺). 酸 15 順-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羧酸

a) 順 - 苄基 3-[4-(4- 硝基苯基 )-1- 哌啶基 ] 環丁烷羧酸酯

在含 4-(4-硝基苯基)哌啶 (1 g，4.85 mmol，Eq：1) 及 3-側氧環丁烷-1-甲酸苄酯 (990 mg，4.85 mmol，Eq：1) 的二氯甲烷 (9.7 ml) 之溶液中，添加乙酸鈉 (398 mg，4.85 mmol，Eq：1) 及乙酸 (291 mg，278 µl，4.85 mmol，Eq：1) 在室溫下。1 小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (2.06 g，9.7 mmol，Eq：2)。連續攪拌 20 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 及 1M 碳酸鈉水溶液 (50 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以一個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 20-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速-層析純化，以二氯甲烷/甲醇作為溶劑，得到呈淡黃色固體之順 -苄基 3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]環丁烷羧酸酯 (1.49 g，78%) 及呈黃色固體之反-苄基 3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]環丁烷羧酸酯 (0.228 g，12%)。MS m/e: 395.3 ([M+H+] ⁺).

b) 順 - 苄基 3-[4-(4- 胺基苯基 )-1- 哌啶基 ] 環丁烷羧酸酯

在含順-苄基 3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]環丁烷羧酸酯 (750 mg，1.9 mmol，Eq：1) 的 2-甲基四氫呋喃 (9.51 ml) 之溶液中，於室溫添加氯化錫 (II) (1.08 g，5.7 mmol，Eq：3) 在室溫下。在 60 ℃ 加熱反應混合物 20 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (150 ml) 及 1 M 碳酸鈉水溶液 (90 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 75-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，以得到呈橘色蠟狀固體之標題化合物 (399.2mg，61%)。MS m/e: 365.3 ([M+H+] ⁺).

c) 順 - 苄基 3-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ]- 環丁烷羧酸酯

在含順-苄基 3-[4-(4-胺基苯基)-1-哌啶基]環丁烷羧酸酯 (399.2 mg，1.1 mmol，Eq：1) 及 3-溴哌啶-2,6-二酮 (210 mg，1.1 mmol，Eq：1) 的乙腈 (2.19 ml) 之溶液中，添加重碳酸鈉 (368 mg，4.38 mmol，Eq：4)。在 90 ℃ 加熱反應混合物並連續攪拌 2 天。反應混合物分配於水 (100 ml) 及乙酸乙酯 (100 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 75-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，以正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液，以得到呈綠色固體之標題化合物 (138 mg，25%)。MS m/e: 476.4 ([M+H+] ⁺).

d) 順 -3-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 環丁烷羧酸

在 25-ml 三頸圓底燒瓶中充填順-苄基 3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-環丁烷羧酸酯 (137.5 mg，275 µmol，Eq：1) 及甲醇 (1.37 ml)。燒瓶被抽真空至約 120 mbar 直到 5 秒後溶劑開始慢慢冒泡並回填氬氣。重複此程序兩次。添加催化劑 Pd/C (1.46 mg，13.7 µmol，Eq：0.05)，燒瓶抽真空至 120 mbar，以氫回填並攪拌隔夜。經 Decalite 藉由過濾移除催化劑並以甲醇洗滌。濾液在真空中濃縮以得到呈淡棕色固體之標題化合物 (25.8 mg，21.9%)。MS m/e: 347.3 ([M+H+] ⁺). 酸 16 2-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 76% 呈暗藍色固體之標題化合物。MS m/e: 331.2 ([M+H+] ⁺). 酸 17 4-[4-[4-(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 丁酸鹽酸鹽

根據通用程序 IV，由 3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2，6-二酮鹽酸鹽和溴丁酸三級丁酯，獲得 49％呈深藍色固體之標題化合物。MS m/e: 359.3 ([M+H+] ⁺). 酸 18 2-[4-[4-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 86% 呈淡綠色固體之標題化合物。MS m/e: 332.2 ([M+H+] ⁺). 酸 19 2-[4-[3-(2,4- 二側氧六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸鹽酸鹽

依據一般程序 IV，由 1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽及溴乙酸三級丁酯，獲得 35% 呈白色固體之標題化合物。MS m/e: 332.2 ([M+H+] ⁺). 酸 20 2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸； 2,2,2- 三氟乙酸

和酸 21 2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸； 2,2,2- 三氟乙酸

a) 2-[4-[4-[(2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三級丁酯

在含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (1, 4 g，13.92 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 的經攪拌之溶液中，添加三乙胺 (7.04 g，69.60 mmol，9.70 mL)，然後添加 2-溴乙酸三級丁酯 (2, 2.99 g，15.31mmol，2.25 mL) 並於80 ℃攪拌反應混合物 12 小時。反應完成後，添加水 (150 mL) 並以乙酸乙酯萃取 (3×250 mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速層析純化而得到呈綠色固體之標題化合物 (3.1 g，55.45% 產率)。MS m/e: 402.4 ([M+H+] ⁺).外消旋中間體 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯使用手性 SFC 進行手性解析，使用手性 OD-H 管柱 (250 mm x 30 mm；5 微米)，以 40% 異丙醇/CO2 溶析 (流速：3 ml/min；出口壓力：100 巴)。

b) 2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸； 2,2,2- 三氟乙酸

將第一溶析鏡像異構物 (190 mg，0.473 mmol) 溶解於 DCM (5.0 mL)，在 0 ℃ 逐滴添加 TFA (1.48 g，12.98 mmol，1.0 mL) 並攪拌反應混合物 3 小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以得到呈淡綠色固體之標題化合物 (140 mg，粗製物，93.7% 純的)。MS m/e: 346.3 ([M+H+] ⁺).CRBN 之立體中心構型被任意指定為 (R) –第一溶析異構物。[α]D = - 25.999 (c = 1.000, MeOH, 20 °C)。

c) 2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸； 2,2,2- 三氟乙酸

將第二溶析鏡像異構物 (120 mg，0.298 mmol) 溶解於 DCM (5.0 mL)，在 0 ℃ 逐滴添加 TFA (1.48 g，12.98 mmol，1.0 mL) 並攪拌反應混合物 3 小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物以得到呈淡綠色固體之標題化合物 (118 mg，粗製物，96.8% 純的)。MS m/e: 346.3 ([M+H+] ⁺).CRBN 之立體中心構型被任意指定為 (S) –第二溶析異構物。[α]D = + 25.111 (c = 1.000, MeOH, 20 °C) 酸 22 2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酸

依據一般程序 IV，由 (3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮及溴乙酸三級丁酯，獲得 82% 呈淡黃色固體標題化合物。MS m/e: 347.2 ([M+H+] ⁺). 酸 23 2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧 -3- 哌啶基 ] 氧 ] 苯基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酸

依據一般程序 IV，由 (3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮及溴乙酸三級丁酯，獲得 81% 呈淡黃色固體標題化合物。MS m/e: 347.3 ([M+H+] ⁺). 式 (XIII) 之中間體 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮

在含 (3-胺基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (2 g，5.68 mmol，Eq：1)、三乙胺 (690 mg，950 µl，6.82 mmol，Eq：1.2) 及 DMAP (69.4 mg，568 µmol，Eq：0.1) 的四氫呋喃 (28.4 ml) 之溶液中，緩緩地添加 2,6-二氯苯甲醯氯 (1.19 g，820 µl，5.68 mmol，Eq：1) 在 0-5 ℃。移除冰浴並連續攪拌 15 小時。蒸發溶劑。於溫水/EtOH (60 mL，5：1) 中研製殘餘物。藉由過濾收集沉澱物，以水洗滌並真空中乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 525 ([M+H+] ⁺). 式 (XVI-a) 之中間體

一般程序 V ：以胺磺醯氯處理苯胺

在 85 ℃ 攪拌中間體式 XIV (1 eq) 之中間體及中間體式 XV-a (3-4 eq) 之胺磺醯氯於吡啶 (0.3 M) 之混合物 15-24 小時。冷卻至室溫後將反應混合物分配於有機溶劑 (如乙酸乙酯或二氯甲烷) 與 0.5M 氯化氫水溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份 0.5 M 氯化氫水溶液、二個 50-ml 份之1 M 碳酸鈉溶液及一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速-層析純化而得到中間體式 XVI-a 之化合物。 胺磺醯基中間體 15-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶

依據一般程序 V，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及乙基(甲基)胺磺醯氯，獲得 52% 呈灰白色固體之標題化合物，藉由 UV 為具 85% 純度。MS m/e: 646.9 ([M+H+] ⁺). 胺磺醯基中間體 2N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺

依據一般程序 V，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及環戊基胺磺醯氯，獲得 92 % 呈灰白色固體之標題化合物，藉由 UV 為具 80% 純度。MS m/e: 659.1 ([M+H+] ⁺). 胺磺醯基中間體 3(3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

依據一般程序 V，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及 (R)-3-氟吡咯啶-1-磺醯氯，獲得呈 47 % 棕色固體之標題化合物，藉由 UV 為具 77% 純度，。MS m/e: 675, 677 ([M+H+] ⁺). 式 (XVI-b) 之中間體

一般程序 VI ：以磺醯氯處理苯胺

將含 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮 (1 eq)、中間體式 XV-b (3-4 eq) 之磺醯氯及吡啶 (6 eq) 之溶劑 (如 1,4-二㗁烷、四氫呋喃或甲基四氫呋喃) 的混合物在 70-90 ℃ 攪拌 24-72 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於有機溶劑 (如乙酸乙酯或二氯甲烷) 與 0.5M氯化氫水溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份 0.5 M 氯化氫水溶液、二個 50-ml 份之1 M 碳酸鈉溶液及一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速-層析純化而得到之中間體式 XVI-b 化合物。 磺醯胺中間體 1RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺醯胺

依據一般程序 VI，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及丁烷-2-磺醯氯，獲得 35 % 呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 646.1 ([M+H+] ⁺). 磺醯胺中間體 2RS- N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環己烷磺醯胺

依據一般程序 VI，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及環己基磺醯氯，獲得 34 % 呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 672.1 ([M+H+] ⁺). 磺醯胺中間體 3N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環戊烷磺醯胺

依據一般程序 VI，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及環戊基磺醯氯，獲得 14 % 呈淡棕色固體之標題化合物。MS m/e: 658.1 ([M+H+] ⁺). 磺醯胺中間體 4N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺

依據一般程序 VI，由 (3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮及異丙基磺醯氯，獲得 9 % 呈淡棕色固體之標題化合物。MS m/e: 632 ([M+H+] ⁺). 式 (III) 之中間體

一般程序 VII ： a) 鈴木交聯偶合 (Suzuki cross coupling) ， b) 2,6- 二氯苯甲醯基去保護， c) N-BOC 去保護a) 在含中間體式 XVI-a 之胺磺醯基中間體 (1 eq) 或中間體式 XVI-b 之磺醯胺中間體 (1 eq)、中間體式XVII之硼酸中間體 (其為市售或藉由本項技術領域中已知方法製備) (1.5 eq) 及碳酸鉀 (3 eq) 的 1,2-二甲氧基乙烷/水 (4：1，0.1-0.2 M) 之混合物中 (其已掃氣氬氣)，連續地添加三苯基膦 (0.1 eq) 及乙酸鈀 (II) (0.05 eq)。於回流下攪拌混合物 3-20 小時。冷卻至室溫後，反應混合物分配於有機溶劑 (如乙酸乙酯或二氯甲烷)與 1M 重碳酸鈉溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速-層析純化而得到中間體式 XVIII 之中間體。 b) 在含中間體式 XVIII 之中間體的甲醇 (0.1-0.3 M) 之溶液中，添加碳酸鉀 (3-5 eq)。於回流下攪拌混合物 30-60 分鐘。冷卻至室溫後，經 Decalite 過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。藉由快速-層析純化而得到中間體式 XIX 之中間體。 c) 將含一般中間體式 XIX (1 eq) 之中間體的二氯甲烷 (0.1 M) 及三氟乙酸 (20 eq) 的溶液中，於室溫攪拌 6-20 小時。或者，於室溫攪拌含中間體式XIX之中間體的溶劑 (如乙酸乙酯或四氫呋喃 (0.1-0.2M)) 及含 4M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (10 eq) 20-72 小時。過濾沉澱物並以乙酸乙酯洗滌以得到呈鹽酸鹽之中間體式 III-b 之中間體。視情況地，可通過將鹽酸鹽或三氟乙酸鹽在 1 M 碳酸鈉水溶液和有機溶劑 (例如，乙酸乙酯或二氯甲烷) 之間分配來獲得游離鹼。分開各層且水溶液層以兩份有機溶劑萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到中間體式 III-b 之中間體的游離鹼。 中間體 1 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 (6-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 556 ([M+H+] ⁺). 中間體 2 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[4-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯，獲得呈淡棕色固體之標題化合物。MS m/e: 569 ([M+H+] ⁺). 中間體 3 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(2- 哌嗪 -1- 基嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 (2-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸，獲得呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 557 ([M+H+] ⁺). 中間體 4 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6- 二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 (6-((4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 570 ([M+H+] ⁺). 中間體 5 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 (4-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸，獲得呈淡色固體之標題化合物。MS m/e: 555 ([M+H+] ⁺). 中間體 6 N-[2,4- 二氟 -3-[5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺及 (4-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸，獲得呈白色固體之標題化合物。MS m/e: 567 ([M+H+] ⁺). 中間體 7 (3R)-N-[2,4- 二氟 -3-[5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 (3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺及 (4-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸，獲得呈白色凍乾固體之標題化合物。MS m/e: 585 ([M+H+] ⁺). 中間體 8 N-[2,4- 二氟 -3-[5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 環戊烷磺醯胺 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環戊烷磺醯胺及 (4-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸，獲得呈白色固體之標題化合物。MS m/e: 566 ([M+H+] ⁺). 中間體 9 1-[[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 甲酸

a) 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(4- 甲醯基 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將混合物，5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (700 mg，1.48 mmol，Eq：1)、(4-甲醯基苯基) 硼酸 (444 mg，2.96 mmol，Eq：2)、碳酸鉀 (613 mg，4.44 mmol，Eq：3) 及氯(2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯基)[2-(2-胺基-1,1-聯苯基)]鈀(II) (58.2 mg，73.9 µmol，Eq：0.05) 的 1,4-二㗁烷 (3.94 ml) 及水 (0.986 ml) 在 130 ℃ 加熱 18 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 及 0.1 M 氯化氫水溶液 (75 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以四個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物於異丙醇 (15-ml) 中研製。藉由過濾收集沉澱物，以異丙醇洗滌並於真空中乾燥，以得到呈白色固體之標題化合物 (0.468 g)。MS m/e: 499 ([M+H+] ⁺).

b) 1-[[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 甲酸三級丁酯

於 50 mL 圓底燒瓶中，合併 a) 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，401 µmol，Eq：1) 及 (rac)-吡咯啶-3-甲酸三級丁酯 (68.7 mg，401 µmol，Eq：1) 與二氯甲烷 (4.01 ml)，以得到淡棕色懸浮液。添加乙酸鉀 (98.4 mg，1 mmol，Eq：2.5) 及乙酸 (60.2 mg，57.4 µl，1 mmol，Eq：2.5)。攪拌反應混合物 30 分鐘。三乙醯氧基硼氫化鈉 (425 mg，2.01 mmol，Eq：5) 被添加，並連續攪拌 5 小時。RM 以乙酸乙酯、10% 重碳酸鈉水溶液及 1 ml MeOH 稀釋而獲得清澈溶液，然後施加於藥筒 (cartouche) 上，並以 100 ml乙酸乙酯溶析。蒸發濾液。藉由快速-層析純化，以正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液，以獲得呈淡黃色油之標題化合物 (44 mg，16%)。MS m/e: 654.5 ([M+H+] ⁺).

c) 1-[[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 甲酸

對溶液，1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-3-甲酸三級丁酯 (44 mg，65.3 µmol，Eq：1) 的二氯甲烷 (653 µl) 中，添加三氟乙酸 (149 mg，101 µl, 1.31 mmol，Eq：20)。連續攪拌 3 天。蒸發溶劑及過量三氟乙酸。藉由以水/乙腈作為溶析液之 HPLC 純化，得到依據 HPLC 具有純度 88% 之標題化合物 (26 mg，59%)。MS m/e: 598.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 10 N-[3-[5-[4-[(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

a) N-[1-[[4-[3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯甲醯基 )-1-(2,6- 二氯苯甲醯基 ) 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 胺甲酸三級丁酯

將 N-[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (2000.0 mg，4.8 mmol，1 eq)、(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮鹽酸鹽 (2697.62 mg，4.8 mmol，1 eq)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二綠化鈀(II) 二氯甲烷錯合物 (391.99 mg，0.480 mmol，0.100 eq) 及碳酸鉀 (2655.51 mg，19.21 mmol，4 eq) 的 1,4-二㗁烷 (50 mL) 之混合物在 N2下於 100 ℃ 攪拌 5 小時。將混合物通過矽藻土過濾，濾液在真空中濃縮，以得到殘餘物，其藉由管柱層析法純化，以得到呈黃色泡沫之標題化合物 (2200 mg，2.99 mmol，62.34% 產率)。

b) N-[1-[[4-[1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[2,6- 二氟 -3-( 吡咯啶 -1- 基磺醯基胺基 ) 苯甲醯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 胺甲酸三級丁酯

將含 N-[1-[[4-[3-(3-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (1000.0 mg，1.36 mmol，1 eq) 及吡咯啶-1-磺醯氯 (577.42 mg，3.4 mmol，2.5 eq) 的吡啶 (9.81 mL) 之混合物在 80 ℃攪拌 16 小時。在真空中濃縮反應混合物以得到殘餘物，其藉由管柱層析法純化以得到呈淡棕色固體之標題化合物 (1100 mg，1.27 mmol，93.12% 產率)。

c) N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯

在含 N-[1-[[4-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (1.1 g，1.27 mmol，1 eq) 的 THF (30 mL) 之溶液中，在 25 ℃添加氫氧化銨 (20.0 mL)。在 25 ℃攪拌反應 12 小時。混合物以三個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層並濃縮。藉由快速-層析純化以得到呈黃色泡沫之標題化合物 (800 mg，1.15 mmol，90.84% 產率)。

d) N-[3-[5-[4-[(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺鹽酸鹽

在含 N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (0.8 g，1.15 mmol，1 eq) 的 DCM (10 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 2,2,2-三氟乙酸 (3.0 mL，1.15 mmol，1 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應 12 小時。濃縮反應混合物並藉由 prep-HPLC 純化以得到呈黃色固體之標題化合物 (700 mg，1.11 mmol，96.32% 產率)。 中間體 11 5-[2-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環戊烷磺醯胺及N-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯，獲得呈白色固體之標題化合物。 中間體 12 5-[6-(4- 胺基 -1- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環戊烷磺醯胺及N-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2- 吡啶基]-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯，獲得呈白色固體之標題化合物。MS m/e: 570.3 ([M+H+] ⁺). 中間體 13 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-(4- 哌啶基氧基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 570.5 ([M+H+] ⁺). 中間體 14 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) 4-((1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將溶液，5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (1 g，1.55 mmol，Eq：1)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯 (356 mg，1.7 mmol，Eq：1.1)、碘化亞銅 (I) (58.9 mg，309 µmol，Eq：0.2) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (7.74 ml)，以氬氣脫氣三次，然後於室溫添加雙(三苯基膦)氯化鈀 (II) (109 mg，155 µmol，Eq：0.1) 及三乙基胺 (2.35 g，3.24 mL，23.2 mmol，Eq：15) 在室溫下添加。在 70 ℃ 加熱反應混合物隔夜。將反應混合物傾注至 40 ml 水並以乙酸乙酯萃取 (3 x 30 ml)。合併有機層，以鹽水洗滌 (2 x 25 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。於 TBME (30ml) 中研製殘餘物。藉由過濾移除固體。在真空中濃縮濾液以得到呈紅色固體之粗製標題化合物 (1.46，定量的)，依據 HPLC 具 88% 之純度。MS m/e: 775.5 ([M+H+] ⁺).

b) 4-((3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將混合物，4-((1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，1.55 mmol，Eq：1) 及碳酸鉀 (1.07 g，7.75 mmol，Eq：5) 的甲醇 (15.5 ml)，在 60℃ 加熱 45分鐘。將混合物分配於乙酸乙酯 (50ml) 及飽和氯化銨溶液 (50ml) 之間。將各層分開。水溶液層以一個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 30-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化而得到呈暗紅色蠟狀固體之標題化合物 (882mg，87.1%)。MS m/e: 602.5 ([M+H+] ⁺).

d) 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將溶液，4-((3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (875 mg，1.45 mmol，Eq：1) 及 2,2,2-三氟乙酸 (3.32 g，2.24 mL，29.1 mmol，Eq：20) 的二氯甲烷 (7.27 ml) 於室溫攪拌 1 小時。蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於 1 M 碳酸鈉 (50ml) 並攪拌隔夜。藉由過濾收集沉澱物，以得到呈黃色固體之標題化合物 (130mg，17.8%)。MS m/e: 502.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 15 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-(4- 哌啶基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 [2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 556.3 ([M+H+] ⁺). 中間體 16 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-(4- 哌啶基 )-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及[6-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]硼酸，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 555 ([M+H+] ⁺). 中間體 17 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[4-(4- 哌啶基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，獲得標題化合物呈灰白色固體之。MS m/e: 554 ([M+H+] ⁺). 中間體 18 5-[6-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 582.5 ([M+H+] ⁺). 中間體 19 5-[6-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) 6-(5-(3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

一個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶及 6-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 668.5 ([M+H+] ⁺).

b) 5-[6-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將溶液，6-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (120 mg，180 µmol，Eq：1) 及 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (1.6 g，1 mL，9.5 mmol，Eq：52.9) 在密封管中加熱至 120 ℃ 並攪拌 20 小時。蒸發溶劑。藉由製備型 HPLC 純化，以水/乙腈，得到呈白色固體之標題化合物 (60 mg，56%)。MS m/e: 568.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 20 4-[2-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 乙炔基 ] 苯甲酸

a) 4-((1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸三級丁酯

將溶液，5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.5 g，0.77 mmol，Eq：1)、4-乙炔基苯甲酸三級丁酯 (235 mg，1.16 mmol，Eq：1.5) 及碘化銅 (I) (29,5 mg，155 µmol，Eq：0.2) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3.87 ml) 中脫氣。雙(三苯基膦)氯化鈀 (II) (54.3 mg，77.4 µmol，Eq：0.1) 及 TEA (1.17 g，1.62 mL，11.6 mmol，Eq：15) 被添加，並在 70 ℃ 連續攪拌1 小時。將反應混合物倒入水 (40ml) 中，並用三份 30ml 的乙酸乙酯萃取。合併的有機層以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。以三級丁基甲基醚 (30ml) 研製殘餘物。藉由過濾移除固體，以三級丁基甲基醚洗滌。在真空中濃縮濾液以得到呈暗棕色固體之粗製標題化合物。MS m/e: 767.4 ([M+H+] ⁺).

b) 4-((3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸三級丁酯

對溶液，4-((1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酸三級丁酯 (0.898 g， 714 µmol，Eq：1) 的甲醇 (7.14 ml) 添加添加碳酸鉀 (493 mg，3.57 mmol，Eq：5) 在室溫下。在 60 ℃ 加熱反應混合物 60 分鐘。混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 及飽和氯化銨水溶液 (50 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以一個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 30-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。於甲苯 (5-ml) 研製殘餘物。藉由過濾收集沉澱物，以甲苯洗滌並在真空中乾燥，以得到呈粉紅色固體之標題化合物 (0.20 g，47 % 產率)。MS m/e: 595.3 ([M+H+] ⁺).

c) 4-[2-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 乙炔基 ] 苯甲酸

在含 4-((3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酸三級丁酯 (0.31 g，519 µmol，1 Eq) 的二氯甲烷 (3 ml) 之溶液中，添加三氟乙酸 (0.803 mL，10.4 mmol，20 Eq) 並連續攪拌 1 小時。於真空中蒸發溶劑。於乙酸乙酯 (5-ml) 中研製殘餘物。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌並於真空中乾燥，以得到呈粉紅色固體之標題化合物 (0.215 g，66 %)。MS m/e: 539 ([M+H+] ⁺). 中間體 21 N-[2,4- 二氟 -3-[5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺及 (6-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈淡棕色固體之標題化合物。MS m/e: 566.5 ([M+H+] ⁺). 中間體 22 N-[2,4- 二氟 -3-[5-[6-[ 外消旋 -(1S,5R)-3,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺及3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級丁酯，獲得標題化合物。MS m/e: 608.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 23 N-[3-[5-[4-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺及3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯，獲得標題化合物。MS m/e: 538.5 ([M+H+] ⁺). 中間體 24 3-[2- 溴 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) (5- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )(2- 溴 -3- 硝基苯基 ) 甲酮

對溶液，5 溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.66 g，13.5 mmol，Eq：1.1) 的二氯甲烷 (123 ml) 中添加無水氯化鋁 (6.53 g，49 mmol，Eq：4) 在 0-5 ℃。添加 2-溴-3-硝基苯甲醯氯 (3.24 g，12.3 mmol，Eq：1) 作為在 0-5 ℃ 的二氯甲烷 (40ml) 中的溶液。移除冰浴並連續攪拌 20 小時。將反應傾注至碎冰/水 (150 ml)。72 小時後藉由過濾收集沉澱物，以水洗滌並於真空中乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物 (5.61 g，定量的)。MS m/e: 425.9, 427.8 ([M+H+] ⁺).

b) (3- 胺基 -2- 溴苯基 )(5- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲酮

對溶液，(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-溴-3-硝基苯基)甲酮 (5.61 g，13.2 mmol，Eq：1) 的 2-甲基四氫呋喃 (63 ml) 之溶液中，於室溫添加氯化錫 (II) (7.51 g，39.6 mmol，Eq：3) 在室溫。在 60 ℃ 加熱反應混合 20 小時。以氫氧化鈉 (39.6 ml , 2 M) 終止反應後，藉由過濾而收集沉澱物，以 2-甲基四氫呋喃洗滌並於真空中乾燥以得到呈橘色固體之標題化合物 (5.17 g，99%)。MS m/e: 396.0, 397.9 ([M+H+] ⁺).

c) (3- 胺基 -2- 溴 - 苯基 )-[5- 溴 -1-(2,6- 二氯苯甲醯基 ) 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 甲酮

對溶液，(3-胺基-2-溴苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮 (5.17 g，13.1 mmol，Eq：1)、三乙胺 (1.59 g，2.19 mL，15.7 mmol，Eq：1.2) 及 DMAP (160 mg，1.31 mmol，Eq：0.1) 的四氫呋喃 (65.4 ml) 中，緩慢添加 2,6-二氯苯甲醯氯 (2.47 g，1.69 mL，11.8 mmol，Eq：0.9) (1.69 ml) 在 0-5 ℃。完成反應後，添加水並連續攪拌 10 分鐘。真空中蒸發四氫呋喃。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (100 ml) 及水 (100 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以三個 100-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 100-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析，以正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液純化粗製材料，以得到呈橘色固體之標題化合物 (4.19 g，56%)。MS m/e: 567.9 ([M+H+] ⁺).

d) 4-(5-(3-(3- 胺基 -2- 溴苯甲醯基 )-1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

對混合物，(3-(3-胺基-2-溴苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮 (1 g，1.76 mmol，Eq：1)，(6-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸 (595 mg，1.94 mmol，Eq：1.1) 及碳酸鉀 (730 mg，5.28 mmol，Eq：3) 在 1,2-二甲氧基乙烷 (14.1 ml) 和水 (3.52 ml) 中添加三苯基膦 (92.3 mg，352 µmol，Eq：0.2) 及乙酸鈀 (II) (39.5 mg，176 µmol，Eq：0.1)。以兩次抽真空/氬氣循環將 RM 以氬氣掃氣，然後加熱至 90 ℃ 並攪拌 15 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 與水 (30 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 50-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 40-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，以正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液。由快速層析獲得的固體於甲醇 (10 ml) 中研製。藉由過濾收集沉澱物以得到呈橘色固體之標題化合物 (1.06 g，81%)。MS m/e: 751.1 ([M+H+] ⁺).

d) 4-(5-(3-(2- 溴 -3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 )-1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

對混合物，4-(5-(3-(3-胺基-2-溴苯甲醯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.55 g，733 µmol，Eq：1) 及吡啶 (580 mg，593 µl，7.33 mmol，Eq：10) 於 1,4-二㗁烷 (3.66 ml) 中添加乙基(甲基)胺磺醯氯 (404 mg，2.57 mmol，Eq：3.5)。回流下加熱反應混合物 20 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 與水 (30 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 50-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 30-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。於乙酸乙酯 (10-ml) 中研製殘餘物。藉由過濾移除固體並以乙酸乙酯洗滌。濾液在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液，以得到呈淡棕色固體標題化合物 (0.26 g，29%)，具 70% 之純度。MS m/e: 872.3 ([M+H+] ⁺).

e) 4-(5-(3-(2- 溴 -3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

對溶液，4-(5-(3-(2-溴-3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲醯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.26 g，298 µmol，Eq：1) 的甲醇 (2.98 ml) 添加添加碳酸鉀 (206 mg，1.49 mmol，Eq：5) 在室溫。在 60 ℃ 加熱反應混合物 60 分鐘。混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 與飽和氯化銨溶液 (30 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以一個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 30-ml 份之鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，以正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液，以得到呈灰白色固體之標題化合物 (0.122 g，49%)，具 83%之純度。MS m/e: 698, 700 ([M+H+] ⁺).

f) 3-[2- 溴 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

懸浮液，4-(5-(3-(2-溴-3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.122 g，145 µmol，Eq：1) 及含 4 M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (362 µl，1.45 mmol，Eq：10) 在四氫呋喃 (1.45 ml) 中於室溫攪拌 72 小時。蒸發溶劑。藉由製備型 RP-HPLC 純化得到呈白色固體狀的標題化合物 (0.061g，70％)。MS m/e: 698, 700 ([M+H+] ⁺). 中間體 25 3-[2- 氰基 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽

a) 4-(5-(3-(3- 胺基 -2- 氰基苯甲醯基 )-1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

將溶液，4-(5-(3-(3-胺基-2-溴苯甲醯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (1 g，1.33 mmol，Eq：1) 及氰化銅 (I) (239 mg，2.66 mmol，Eq：2) 在 NMP (13.3 ml) 中於 120℃ 攪拌 2 小時。將混合物分配於乙酸乙酯 (50 ml) 與 1 M碳酸鈉 (50 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 50-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，以正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液，以得到呈黃色固體之標題化合物 (438 mg，46.2%)。MS m/e: 697 ([M+H+] ⁺).

b) 4-[5-[3-[2- 氰基 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-1-(2,6- 二氯苯甲醯基 ) 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

對溶液，4-(5-(3-(3-胺基-2-氰基苯甲醯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (438 mg，629 µmol，Eq：1) 在 1,4-二㗁烷 (3.34 ml) 中添加吡啶 (497 mg，509 µl, 6.29 mmol，Eq：10) 及乙基(甲基)胺磺醯氯 (347 mg，2.2 mmol，Eq：3.5) 在室溫。在 115 °C 加熱反應混合物隔夜。進一步將乙基(甲基)胺磺醯氯 (347 mg，2.2 mmol，Eq：3.5) 添加，並在 115 ℃ 連續攪拌 3 日。蒸發溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯 (30 ml) 與水 (30 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 25-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 30-ml 份之飽和氯化銨溶液、一個 25-ml 份之鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物 (0.4g, 50.6%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 818.3 ([M+H+] ⁺).

c) 4-(5-(3-(2- 氰基 -3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

對溶液，4-(5-(3-(2-氰基-3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲醯基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (0.4 g，318 µmol，Eq：1) 的甲醇 (3.18 ml) 添加添加碳酸鉀 (220 mg，1.59 mmol，Eq：5) 在室溫。在 60 ℃ 攪拌混合物 1 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (30 ml) 與飽和氯化銨溶液 (30 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 30-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 25-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析，以二氯甲烷/甲醇作為溶析液純化粗產物，以得到呈淡黃色固體之標題化合物 (47 mg， 21%)。MS m/e: 645.4 ([M+H+] ⁺).

d) 3-[2- 氰基 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-5-(6- 哌嗪 -1- 基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶鹽酸鹽

對溶液，4-(5-(3-(2-氰基-3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (47.2 mg，65.9 µmol，Eq：1) 在四氫呋喃 (329 µl) 中添加含 4 M 氯化氫溶液的 1,4-二㗁烷 (165 µl, 659 µmol，Eq：10) 在室溫。連續攪拌 5 小時。藉由過濾收集沉澱物，以四氫呋喃洗滌並在真空中乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物 (30.2mg，70.2%)。MS m/e: 545.3 ([M+H+] ⁺). 中間體 26 RS-N-[2,4- 二氟 -3-[5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 丁烷 -2- 磺醯胺

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺醯胺及 (6-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 555 ([M+H+] ⁺). 中間體 27 RS-N-[2,4- 二氟 -3-[5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 環己烷磺醯胺

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環己烷磺醯胺及 (6-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 581 ([M+H+] ⁺). 中間體 28 RS- N-[2,4- 二氟 -3-[5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺及(6-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈灰白色固體之標題化合物。MS m/e: 541 [M+H]+。 中間體 29 RS-N-[2,4- 二氟 -3-[5-(4- 哌嗪 -1- 基苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 環戊烷磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由RS-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)環戊烷磺醯胺及 (4-(4-(三級丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸，獲得呈黃色油之標題化合物。MS m/e: 566.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 30 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸

a) 1-[5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 酮

在含哌啶-4-酮；鹽酸鹽 (2.79 g，20.58 mmol，1.1 eq) 的 DMF (50 mL) 之溶液中，添加 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶 (4.5 g，18.71 mmol，1 eq) 及碳酸鉀 (5.43 g，39.29 mmol，2.1 eq)。然後於 100 ℃ 攪拌反應 12 小時。添加氯化鈉水溶液 (300.0 ml) 以終止反應，反應混合物以三個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮合併的萃取物以得到殘餘物。殘餘物藉由快速層析純化以得到呈白色固體之 1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮 (3 g，9.9 mmol，50.24% 產率)。MS m/e: 222.2 [M+H]+。

b) 1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-(4- 側氧 -1- 哌啶基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮 (1.13 g，3.71 mmol，1.2 eq) 的 1,4-二㗁烷 (40 mL) 及水 (4 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (2.0 g，3.09 mmol，1 eq)、碳酸鉀 (0.86 g，6.19 mmol，2 eq) 及 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II) (0.25 g，0.310 mmol，0.100 eq)。然後於 100 ℃ 之 N2 環境下攪拌反應 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由快速層析純化以得到呈棕色油狀物之 1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-側氧-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (1.5 g，2.02 mmol，60.05% 產率)。MS m/e: 742 ([M+H+] ⁺).

c) 2-[[1-[5-[1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸三級丁酯

在含 1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-側氧-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (120.0 mg，0.160 mmol，1 eq) 的 1,2-二氯乙烷 (12 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (20.89 mg，0.160 mmol，1 eq) 及甘胺酸三級丁酯鹽酸鹽 (40.63 mg，0.240 mmol，1.5 eq)。1小時後，添加氰基硼氫化鈉 (20.31 mg，0.320 mmol，2 eq) 及乙酸 (9.7 mg，0.160 mmol，1 eq) 至反應。然後在 30 ℃ 攪拌反應 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製標題化合物 (150 mg，0.170 mmol，108.22% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 856.9 ([M+H+] ⁺).

d) 2-[[1-[5-[1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸三級丁酯

在含 2-[[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸三級丁酯 (150.0 mg，0.170 mmol，1 eq) 的 1,2-二氯乙烷 (12 mL) 之溶液中，在 30 ℃ 添加甲醛 (28.38 mg，0.350 mmol，2 eq) 及乙酸 (10.5 mg，0.170 mmol，1 eq)。1 小時後，添加氰基硼氫化鈉 (16.48 mg，0.260 mmol，1.5 eq) 至反應，然後在 30 ℃ 攪拌反應 1 小時。添加氯化鈉水溶液 (10.0 mL) 以終止反應，反應混合物以三個 10-ml 份之乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮經合併的萃取物，以得到粗製標題化合物 (160 mg，0.180 mmol，104.95% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 871.0 ([M+H+] ⁺).

e) 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸三級丁酯

在含 d) 之溶液2-[[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙酸三級丁酯 (160.0 mg，0.180 mmol，1 eq) 的 THF (5 mL)中，在 30 ℃ 添加氫氧化銨 (5.0 mL，0.180 mmol，1 eq)。然後在 30 ℃ 攪拌反應 12 小時。添加氯化鈉水溶液 (10.0 ml) 以終止反應，反應混合物以三個 10-ml 份之乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮經合併的萃取物，以得到粗製標題化合物 (120 mg，0.170 mmol，93.57% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 699.1 ([M+H+] ⁺).

f) 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙酸三級丁酯 (145.0 mg，0.210 mmol，1 eq) 的DCM (2 mL) 之溶液中，在 30 ℃ 添加 TFA (2.0 mL，0.210 mmol，1 eq)。然後攪拌反應 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾以得到呈白色固體之標題化合物 (19 mg，0.030 mmol，14.25% 產率)。MS m/e: 643.1 ([M+H+] ⁺). 中間體 31 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-(4- 側氧 -1- 哌啶基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-側氧-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (25.0 mg，0.030 mmol，1 eq) 的THF (1 mL) 之溶液中，添加NH3/水 (1.0 mL，0.040 mmol，1.1 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 16 小時。將反應傾注至水中 (10 mL) 並以三個 10-ml 份之乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層以得到呈黃色固體之粗製標題化合物 (25 mg，0.040 mmol，130.37% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。

b) 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[2-[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-側氧-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 的甲醇 (3.26 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (6.24 mg，0.050 mmol，1.1 eq) 及甲基胺鹽酸鹽 (3.26 mg，0.050 mmol，1.1 eq)。反應混合物轉變呈黃色。1小時後，添加氰基硼氫化鈉 (5.52 mg，0.090 mmol，2 eq) 及乙酸 (2.64 mg，0.040 mmol，1 eq) 至反應。然後在 25 ℃ 攪拌反應 3 小時。反應藉由prep-HPLC純化以得到呈黃色膠之標題化合物 (10 mg，0.020 mmol，38.97% 產率)。MS m/e: 585.0 ([M+H+] ⁺). 中間體 32 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸

a) 2-[ 三級丁氧基羰基 -[1-[5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯

將含 1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮 (500.0 mg，1.65 mmol，1 eq)、三乙胺 (0.46 mL，3.3 mmol，2 eq) 及甘胺酸甲酯鹽酸鹽 (248.48 mg，1.98 mmol，1.2 eq) 的甲醇 (21.87 mL) 之溶液，在 25 ℃ 攪拌 1 小時。添加氰基硼氫化鈉 (310.92 mg，4.95 mmol，3 eq)，然後在 25 ℃ 另攪拌反應 15 小時。然後添加含水 (21.87 mL)之二碳酸酯二-三級丁酯 (1078.64 mg，4.95 mmol，3 eq) 及碳酸鉀 (683.83 mg，4.95 mmol，3 eq) 並在 25 ℃ 另攪拌混合物 15 小時。混合物以三個 50-ml 份之乙酸乙酯萃取。濃縮合併的有機層。殘餘物藉由快速層析純化以得到呈無色膠之標題化合物 (300 mg，0.760 mmol，46.14% 產率)。MS m/e: 395.1 ([M+H+] ⁺).

b) 2-[ 三級丁氧基羰基 -[1-[5-[1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯

將含 2-[三級丁氧基羰基-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸甲酯 (200.0 mg，0.420 mmol，1.36 eq)、5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (200.0 mg，0.310 mmol，1 eq)、碳酸鉀 (128.31 mg，0.930 mmol，3 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (25.25 mg，0.030 mmol，0.100 eq) 的水 (0.500 mL) 及 1,4-二㗁烷 (5 mL) 的反應混合物在 100 ℃ 攪拌 2 小時。反應混合物藉由 prep-TLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (150 mg，0.160 mmol，52.93% 產率)。MS m/e: 915.0 ([M+H+] ⁺).

c) 2-[ 三級丁氧基羰基 -[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸

在含 2-[三級丁氧基羰基-[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸甲酯 (150.0 mg，0.160 mmol，1 eq) 的甲醇 (3 mL) 及水 (0.500 mL) 之溶液中，添加苄基三甲基氫氧化銨 (219.0 mg，1.31 mmol，8 eq)。在 75 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈白色固體之標題化合物 (100 mg，0.140 mmol，83.77% 產率)。MS m/e: 729 ([M+H+] ⁺).

d) 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸； 2,2,2- 三氟乙酸

對 2-[三級丁氧基羰基-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸 (30.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 添加 TFA (5.0 mL，18 mmol，437.26 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 4 小時。濃縮反應混合物以得到呈黃色膠之標題化合物 (30 mg，0.040 mmol，109.57% 產率)。MS m/e: 629.2 ([M+H+] ⁺). 中間體 33 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) 1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ]-3- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(4-側氧-1-哌啶基)-3-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (100.0 mg，0.130 mmol，1 eq) 的 1,2-二氯乙烷 (5 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (19.17 mg，0.150 mmol，1.1 eq) 及甲基胺鹽酸鹽 (27.31 mg，0.400 mmol，3 eq)。1 小時後，添加氰基硼氫化鈉 (33.89 mg，0.540 mmol，4 eq) 及乙酸 (8.1 mg，0.130 mmol，1 eq) 以得到混濁的溶液。然後在 25 ℃ 攪拌反應 12 小時。在減壓下濃縮反應以得到呈黃色固體之粗製標題化合物 (100 mg，0.130 mmol，98.01% 產率)，其用於下一步驟而無需進一步純化。MS m/e: 756.4 ([M+H+] ⁺).

b) 3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

在含 1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (95.0 mg，0.130 mmol，1 eq) 的 THF (2.38 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加氫氧化銨溶液 (0.5 mL)，以得到黃色混合物。然後在 25 ℃ 攪拌反應 12 小時。添加氯化鈉水溶液 (10.0 mL) 以終止反應。反應混合物以三個 10-ml 份之乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮經合併的萃取物，藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (30 mg，0.050 mmol，40.94% 產率)。MS m/e: 584.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 34 2-[[1-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸

a) 8-[4-[1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ]-1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷

將混合物，5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (2000.0 mg，3.09 mmol，1 eq)、8-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 (1175.21 mg，3.4 mmol，1.1 eq)、碳酸鉀 (1283.07 mg，9.28 mmol，3 eq)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷錯合物 (126.26 mg，0.150 mmol，0.050 eq) 的水 (4 mL) 及 1,4-二㗁烷 (400 mL)，於 100 ℃ 攪拌 2 小時。混合物以 EtOAc (200 mL) 稀釋並過濾。濃縮濾液以得到粗製標題化合物 (3.5 g，定量的)。MS m/e: 783.9 ([M+H+] ⁺).

b) 1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-5-[4-(4- 側氧 -1- 哌啶基 ) 苯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

將粗製物 8-[4-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷溶解於 THF (60.7 mL) 及硫酸 (aq) (50.0 mL，3.09 mmol，1 eq)，然後在 50 ℃ 攪拌混合物 16 小時。反應混合物以水 (200 mL) 稀釋並以三個 200-ml 份之乙酸乙酯萃取。濃縮合併的有機層且殘餘物藉由快速層析純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (1300 mg，1.76 mmol，56.73% 產率)。

c) 2-[[1-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸

在含 1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(4-側氧-1-哌啶基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (500.0 mg，0.680 mmol，1 eq)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽 (169.52 mg，1.35 mmol，2 eq) 的甲醇 (10 mL) 及DCE (20 mL) 之混合物中，在 30 ℃ 添加三甲基胺 (119.72 mg，2.03 mmol，3 eq) 並攪拌混合物 1 小時。然後添加氰基硼氫化鈉 (127.28 mg，2.03 mmol，3 eq) 並另攪拌混合物 13 小時。在混合物中添加含甲氧鈉的MeOH (4.0 mL，20 mmol，29.62 eq) 並在 30 ℃ 另攪拌混合物 16 小時。濃縮混合物並以濃鹽酸調整為 pH 4。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化以得到呈淡黃色固體之標題化合物 (100 mg，0.160 mmol，23.64% 產率)。 中間體 35 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙酸

標題化合物的製備類似於 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙酸 (中間體 30)。MS m/e: 642.2 ([M+H+] ⁺). 中間體 36 N-[3-[5-[6-[4-(3- 胺基環丁氧基 )-1- 哌啶基 ]-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

兩個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺及 ((1r,3r)-3-((1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4,5-二氫吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧)環丁基)胺甲酸三級丁酯，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 652.2 ([M+H+] ⁺). 中間體 37 2-[[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基 ] 乙酸

標題化合物的製備類似於 2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]胺基]乙酸 (中間體 34)。MS m/e: 628.3 ([M+H+] ⁺). 中間體 38 1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 甲酸

a) 1-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸甲酯

在含4-哌啶羧酸甲酯 (1.0 g，6.98 mmol，1 eq) 的乙醇 (10 mL) 之溶液中，添加DIPEA (4.5 g，34.92 mmol，5 eq) 並於室溫攪拌混合物 15 分鐘，然後添加 5-溴-2-氯嘧啶 (1.35 g，6.98 mmol，1 eq) 並在 70 ℃ 攪拌混合物 1 小時。濃縮混合物獲得呈黃色固體之 1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯 (2 g，6.66 mmol，95.41% 產率)，其直接用於下一步驟。MS m/e: 302 ([M+H+] ⁺).

b) 1-[5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 甲酸甲酯

將1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯 (1.0 g，3.33 mmol，1 eq)、雙(頻哪醇)二硼 (1.69 g，6.66 mmol，2 eq)、乙酸鉀 (0.98 g，10 mmol，3 eq) 及Pd(dppf)Cl2 (0.24 g，0.330 mmol，0.100 eq) 的 1,4-二㗁烷 (20 mL) 之混合物，以N ₂掃氣 3 次，並在 N2 氣環境之 90 ℃ 下攪拌混合物 12 小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。藉由 prep-HPLC 純化而得到呈黃色固體之標題化合物 (900 mg，2.59 mmol，77.8% 產率)。

c) 1-[5-[1-(2,6- 二氯苯甲醯基 )-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 甲酸甲酯

在含 5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.5 g，0.770 mmol，1 eq)、碳酸銫 (1.55 mL，2.32 mmol，3 eq) 及 [2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸 (0.25 g，0.930 mmol，1.2 eq) 的甲苯 (7.5 mL) 之溶液中，添加 Xphos-Pd-G3 (0.07 g，0.080 mmol，0.100 eq) 並在 90 ℃ 攪拌反應混合物 12 小時。反應濃縮混合物獲得呈白色固體之粗製標題化合物 (150 mg，0.190 mmol，24.65% 產率)。MS m/e: 786.3 ([M+H+] ⁺).

d) 1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 甲酸

在含 1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯 (110.0 mg，0.140 mmol，1 eq) 的甲醇 (10 mL) 之溶液中，添加碳酸鉀 (57.89 mg，0.420 mmol，3 eq)。將混合物在 60 °C 攪拌 2 小時。然後添加 LiOH (7.83 mg，0.280 mmol，2 eq) 及水 (2 mL)，在 60 ℃ 攪拌混合物 2 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於水 (10 ml) 與乙酸乙酯 (20 ml)之間。藉由添加含氯化氫的乙酸乙酯，將pH調整為 1。將各層分開。水溶液層以二個 20-ml份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 50-ml 份之鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 prep-HPLC 純化而得到呈白色固體之標題化合物 (51.6 mg，0.090 mmol，61.54% 產率)。MS m/e: 600.3 ([M+H+] ⁺). 中間體 39 2-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 哌啶基 ] 乙酸

標題化合物的製備類似於 1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸 (中間體 38)。MS m/e: 614.4 ([M+H+] ⁺). 中間體 40 (3R)-N-[3-[5-[6-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

一個去保護步驟後，依據一般程序 VII，由 (R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺及 (6-(6-(三級丁氧基羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-3-基)硼酸，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。MS m/e: 598.3 ([M+H+] ⁺). 中間體 41 N-[3-[5-[4-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

一個去保護步驟後依據一般程序 VII，由N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺及 6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級基酯，獲得呈黃色固體之標題化合物。MS m/e: 579.2 ([M+H+] ⁺). 中間體 42 N-[3-[5-[2-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

一個去保護步驟後依據一般程序 VII，由 N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺及 6-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯，獲得呈白色固體之標題化合物。MS m/e: 581.3 ([M+H+] ⁺). 式 I 之實例

一般程序 VIII ：醯胺偶合

在含一般中間體式 II-d (1 eq)之酸的溶劑(如 N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮 (0.1-0.3 M)) 之混合物中，添加偶合劑如 HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽；1 eq)。於室溫攪拌反應混合物 30 分鐘。添加一般中間體式III-b之胺中間體並連續攪拌 1-24 小時。將反應混合物分配於有機溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇 (19：1) 及 1 M 重碳酸鈉溶液之間。分開各層。水溶液層以一或二份有機溶劑萃取。合併的有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由以二氯甲烷/甲醇之快速-層析純化，得到中間體式 I-b 之化合物。實例 A 1

5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 69% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 884.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 2

5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 69% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁酸 MS m/e: 912.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 3

5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

對溶液，3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮 (12.5 mg，43.4 µmol，Eq：1) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (560 µl) 中添加 DIPEA (5.6 mg，7.57 µl, 43.4 µmol，Eq：1) 及無水硫酸鈉在 0-5 ℃。10 分鐘後移除冰浴，使反應混合物回到室溫。3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (24.1 mg，43.4 µmol，Eq：1) (31.1 mg，56 µmol，Eq：1) 及 DIPEA (5.6 mg，7.57 µl, 43.4 µmol，Eq：1)。連續攪拌直到反應完成。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (20 ml) 及 1 M重碳酸鈉溶液 (15 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以一個 15-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以三個 20-ml 份之水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製材料藉由快速層析純化，以二氯甲烷/甲醇作為溶析液，以得到呈淡黃色固體之標題化合物 (14 mg，34%)。MS m/e: 884.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 4

5-[4-[[4-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) 4-(4-((2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 羰基氯

對溶液，三光氣 (24.6 mg，82.8 µmol，Eq：1) 在二氯甲烷 (828 µl) 中添加 DIPEA (32.1 mg，43.4 µl, 248 µmol，Eq：3) 在 0 ℃。攪拌 5 分鐘，直到觀察到深紅色變化。3-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽 (0.03 g，82.8 µmol，Eq：1) 溶於 DMF 及 DIPEA (21.4 mg，28.9 µl, 166 µmol，Eq：2) 添加至三光氣溶液並使其攪拌直到完成反應。將反應混合物分配於二氯甲烷 (15 ml) 與 1 M 氯化氫水溶液 (10 ml) 之間。將各層分開。水溶液層以二個 10-ml 份之二氯甲烷萃取。合併的有機層以一個 10-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈灰白色固體之粗製標題化合物 (18 mg，51%)，具 80%之純度。

b) 5-[4-[[4-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

對溶液，3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (29.1 mg，51.2 µmol，Eq：1) 及 4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)氧)苯基)哌嗪-1-羰基氯 (18 mg，51.2 µmol，Eq：1) N,N-二甲基甲醯胺添加 DIPEA (6.61 mg，8.94 µl, 51.2 µmol，Eq：1) 在室溫。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (10 ml) 與 1 M 氯化氫水溶液 (10 ml) 之間。將各層分開。合併的有機層以3個 10-ml 份之水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析，以二氯甲烷/甲醇作為溶析液而純化，得到標題化合物 (4 mg，8%)。MS m/e: 884.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 5

5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-4- 側氧丁基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

a) 4-(4-(5-(3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁酸三級丁酯

對溶液，4-溴丁酸三級丁酯 (12.6 mg，56.7 µmol，Eq：0.9) 及 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.035 g，63 µmol，Eq：1) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (630 µl) 中添加 DIPEA (24.4 mg，33 µl, 189 µmol，Eq：3) 在室溫。連續攪拌 16 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯 (10 ml) 與 1 M重碳酸鈉溶液 (10 ml) 之間。將各層分開。合併的有機層以三個 10-ml 份之水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到呈灰白色固體之粗製標題化合物 (40 mg，89%)。MS m/e: 698.5 ([M+H+] ⁺).

b) 具有 4-(4-(5-(3-(3-((N- 乙基 -N- 甲基胺磺醯基 ) 胺基 )-2,6- 二氟苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁酸之 2,2,2- 三氟乙酸化合物

對溶液，4-(4-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸三級丁酯 (40 mg，57.3 µmol，Eq：1) 的二氯甲烷 (573 µl) 中，添加三氟乙酸 (131 mg，88.3 µl, 1.15 mmol，Eq：20)。連續攪拌直到反應完成。真空中蒸發溶劑以得到粗製標題化合物 (50 mg，定量的)。MS m/e: 642.4 ([M+H+] ⁺).

c) N’-{3-[5-(6-{4-[4-(4-{4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧 ] 苯基 } 哌啶 -1- 基 )-4- 側氧丁基 ] 哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 }-N- 乙基 -N- 甲基硫醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，16% 產率。胺：3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽酸：具有 4-(4-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸之2,2,2-三氟乙酸化合物 MS m/e: 912.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 6

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，53% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 912.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 7

5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

a) 2-[4-[[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (0.070 g，123 µmol) 及乙醛酸一水合物 (22.62 mg，246 µmol) 的甲醇 (2 mL) 的經攪拌之溶液中，添加氰基硼氫化鈉 (18.53 mg，295 µmol) 及催化量之乙酸。於室溫攪拌反應混合物 12 小時。藉由TLC判斷反應完成後，於反應混合物中添加水並以乙酸乙酯 (3×50mL) 萃取，並以鹽水溶液洗滌有機層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之粗製標題化合物 (50 mg，86.6% 純的)。MS m/e: 628.2 ([M+H+] ⁺)

c) 5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

於 8 mL 螺旋蓋小瓶中注入 2-[4-[[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸 (20 mg，31.86 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (9.16 mg，31.86 µmol) 及DMF (0.5 mL)。於室溫中添加 DIPEA (27 µL，159.57 µmol)) 及 PyBOP (19.93 mg，38.30 µmol)，將所產生之混合物於室溫維持於迴轉式振盪機上 16 小時。藉由 TLC/LCMS 判斷反應完成後，反應混合物以水 (1.0 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 1.5 mL) 萃取。在 50 ℃ (1巴壓力)下於 Genevac 中 3 小時移除合併的有機物。獲得的粗產物藉由質量導向製備型 HPLC 純化 [移動相 A：含 0.1% TFA 的 H2O，移動相 B：ACN，波長：215nm，管柱：Sunfire C18 OBD (19mmx100mm；5微米)]，獲得呈黃色固體之標題化合物 (10.6 mg，34% 產率，89.5% 純的)。MS m/e: 898.0 ([M+H+] ⁺) 實例 A 8

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈綠色固體之標題化合物，40% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 883.8 ([M+H+] ⁺) 實例 A 9

5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 30% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 897.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 10

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，41% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 884.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 11

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，45% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 884.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 12

5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡棕色固體之標題化合物，17% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 898.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 13

5-[4-[[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得標題化合物，29% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 979.9 ([M+H+] ⁺) 實例 A 14

5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，46% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 883.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 15

5-[4-[4-[4-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得標題化合物，18% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟乙酸酸：4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁酸 MS m/e: 911.9 ([M+H+] ⁺) 實例 A 16

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡棕色固體之標題化合物，37% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 885.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 17

5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈深綠色固體之標題化合物，17% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 911.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 18

5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈深綠色固體之標題化合物，10% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 912.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 19

5-[4-[[3-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物。胺：3-(4-哌嗪-1-基苯氧基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽酸： 外消旋-1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-3-甲酸 MS m/e: 869.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 20

5-[4-[[3-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物。胺：3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽酸： 外消旋-1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯啶-3-甲酸 MS m/e: 868.8 ([M+H+] ⁺) 實例 A 21

5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

a) 2-[4-[[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟 - 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，351.72 µmol) 及乙醛酸一水合物 (64.75 mg，703.44 µmol) 的甲醇 (4 mL) 的經攪拌之溶液中，添加氰基硼氫化鈉 (53.05 mg，844.12 µmol)。於室溫攪拌反應混合物 12 小時。藉由TLC判斷反應完成後，反應混合物中添加水並以乙酸乙酯萃取 (3×100 mL)，以鹽水溶液洗滌有機層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之粗製標題化合物 (200 mg，244.50 µmol，69.52% 產率，76.61% 純度)。MS m/e: 627.0 ([M+H+] ⁺)

b) 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

在 8 mL 螺旋蓋小瓶中注入 2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸 (20 mg，31.91 µmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (9.17 mg，31.91 µmol) 及 DMF (0.5 mL)。於室溫添加 DIPEA (27µL, 159.57 µmol)) 及 PyBOP (19.93 mg，38.30 µmol)。連續攪拌 16 小時。藉由TLC/LCMS判斷反應完成後，反應混合物以水 (1.0 mL) 稀釋，以乙酸乙酯 (3 x 1.5 mL) 萃取。在 50 ℃ (1巴壓力)下於 Genevac中 3 小時移除合併的有機物。獲得的粗產物藉由質量導向製備型 HPLC 純化 [移動相 A：含 0.1% TFA 的 H2O，移動相 B：ACN，波長：215nm，管柱：Sunfire C18 OBD (19mmx100mm；5微米)]，獲得呈黃色固體之標題化合物 (9.5 mg，29% 產率，88.1% 純的)。MS m/e: 897.0 ([M+H+] ⁺) 實例 A 22

5-[4-[[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，42% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 897.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 23

5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，42% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 897 ([M+H+] ⁺) 實例 A 24

5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，43% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸 MS m/e: 897.8 ([M+H+] ⁺) 實例 A 25

5-[4-[[4-[2-[4-[3-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，75% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[3-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸 MS m/e: 897.8 ([M+H+] ⁺) 實例 A 26

5-[4-[[4-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶； 2,2,2- 三氟乙酸

依據一般程序 VIII，獲得標題化合物，36% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁酸 MS m/e: 924.9 ([M+H+] ⁺) 實例 A 27

N-[1-[[4-[3-[2,6- 二氟 -3-( 吡咯啶 -1- 基磺醯基胺基 ) 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -4- 基 ]-4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺；甲酸

在含 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (28.0 mg，0.090 mmol，1 eq) 的 THF (10 mL) 及DCM (10 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (0.08 mL，0.430 mmol，5 eq) 及雙(三氯甲基)碳酸酯鹽酸鹽 (9.48 mg，0.030 mmol，0.330 eq)。1 小時後，添加 N-[3-[5-[4-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺 (48.7 mg，0.080 mmol，0.950 eq) 至反應。然後在 70 ℃ 攪拌反應混合物 12 小時。LCMS (WUX002055-256-P1A1) 顯示起始材料被完全消耗且主峰具所欲的 MS。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾以得到呈白色固體之標題化合物 (24 mg，0.030 mmol，29.71% 產率)。MS m/e: 909.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 28

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 丁烷 -2- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，36% 產率。胺： 外消旋-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺醯胺酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 883.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 29

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 丁烷 -2- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，34% 產率。胺： 外消旋-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺醯胺酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 882.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 30

5-[4-[1-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 氧苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，58% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 898.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 31

5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 氧苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈黃色固體之標題化合物，37% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 897.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 32

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 環己烷磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，37% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]環己烷磺醯胺酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 455.6 ([M+2H+] ²⁺) 實例 A 33

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 環己烷磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，34% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]環己烷磺醯胺酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 455.1 ([M+2H+] ²⁺) 實例 A 34

4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺；甲酸

在含化合物 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50.0 mg，0.08 mmol，1 eq) 的 THF (25 mL) 及 DCM (5 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIEA (53.22 mg，0.41 mmol，5 eq) 及雙(三氯甲基)碳酸酯 (9.78 mg，0.030 mmol，0.4 eq)。1 小時後，添加 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (26.75 mg，0.08 mmol，1 eq) 至反應，然後在 60 ℃ 攪拌反應 4 小時。LCMS 顯示約 77% 所欲之產物，偵測到 MS：[M+H]+=885.0。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾以得到呈白色固體之標題化合物 (6.7 mg，0.010 mmol，8.74% 產率)。MS obsd.(ESI+) [(M+H)+]:885.0. 實例 A 35

5-[6-[4-[3-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，47% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丙酸 MS m/e: 889.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 36

5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，38% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 882.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 37

5-[6-[4-[2-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1,3- 二氫異吲哚 - 2- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈綠色固體之標題化合物，51% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 841.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 38

5-[6-[[4-[2-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1,3- 二氫異吲哚 - 2- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰色固體之標題化合物，48% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 855.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 39

2-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ]-N-[2-[4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ]-N- 甲基乙醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，41% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[[2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯基]-甲基-胺基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 871.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 40

4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺；甲酸

在含 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50.0 mg，0.08 mmol，1 eq) 的 THF (25 mL) 及 DCM (5 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (53.22 mg，0.41 mmol，5 eq) 及雙(三氯甲基)碳酸酯 (9.78 mg，0.030 mmol，0.4 eq)。1 小時後，添加 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮 (26.75 mg，0.08 mmol，1 eq) 至反應，然後在 60 ℃ 攪拌反應 4 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾以得到呈白色固體之標題化合物 (6.7 mg，0.010 mmol，8.74% 產率)。MS m/e: 885 ([M+H+] ⁺) 實例 A 41

4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺；甲酸

在含 5-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (50.0 mg，0.08 mmol，1 eq) 的 THF (25 mL) 及 DCM (5 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (53.31 mg，0.41 mmol，5 eq) 及雙(三氯甲基)碳酸酯 (9.79 mg，0.030 mmol，0.4 eq)。1 小時後，添加 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (26.71 mg，0.08 mmol，1 eq) 至反應，然後在 60 ℃ 攪拌反應 4 小時。LCMS 顯示約 79% 所欲之產物，偵測到 MS：[M+H] ⁺=883.0。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈灰白色固體之標題化合物 (12 mg，0.010 mmol，15.31% 產率)。MS m/e: 883 ([M+H+] ⁺) 實例 A 42

4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺；甲酸

在含 5-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (20.0 mg，0.030 mmol，1 eq) 的 THF (10 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (21.32 mg，0.160 mmol，5 eq) 及雙(三氯甲基)碳酸酯 (3.92 mg，0.010 mmol，0.400 eq)。1 小時後，添加 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (10.72 mg，0.030 mmol，1 eq) 至反應，然後在 60 ℃ 攪拌反應 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (12 mg，0.010 mmol，37.11% 產率)。MS m/e: 884 ([M+H+] ⁺) 實例 A 43

5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙炔基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，25% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 829.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 44

5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，64% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 882.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 45

5-[6-[4-[2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，52% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 885.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 46

5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，73% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-(4-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 883.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 47

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,4- 二側氧 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，52% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 895.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 48

N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得標題化合物，13% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 894.8 ([M+H+] ⁺) 實例 A 49

5-[6-[1-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，17% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 883.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 50

N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 16% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 893.3 ([M-H+] ^-) 實例 A 51

N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 16% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 893.3 ([M-H+] ^-) 實例 A 52

N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 環戊烷磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色固體之標題化合物，8% 產率，具有 77%之純度。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]環戊烷磺醯胺三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 893.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 53

N-[1-[[4-[3-[2,6- 二氟 -3-( 吡咯啶 -1- 基磺醯基胺基 ) 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -4- 基 ]-4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺；甲酸

在含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (16.93 mg，0.050 mmol，1.1 eq) 及 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺 (36.86 mg，0.290 mmol，6 eq) 的 THF (10 mL) 及DCM (10 mL) 之溶液中，然後在 25 ℃ 添加雙(三氯甲基)碳酸酯 (5.64 mg，0.020 mmol，0.400 eq)，在 25 °C 攪拌混合物 1 小時。然後添加 N-[3-[5-[4-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺鹽酸鹽 (30.0 mg，0.050 mmol，1 eq) 至混合物中，在 70 ℃ 攪拌反應混合物 15 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈灰白色固體之標題化合物 (6 mg，0.010 mmol，15.85% 產率)。MS m/e: 908 ([M+H+] ⁺) 實例 A 54

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 氟苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，50% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 902 ([M+H+] ⁺) 實例 A 55

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 甲基丙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，21% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 MS m/e: 913 ([M+H+] ⁺) 實例 A 56

2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 5-[4-(4-胺基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30.0 mg，0.05 mmol，1 eq) 的 THF (15 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加 DIPEA (32.04 mg，0.25 mmol，5 eq) 及氯乙醯氯 (5.6 mg，0.05 mmol，1 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應 1 小時，然後添加 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮 (32.21 mg，0.1 mmol，2 eq) 及碘化鉀 (41.15 mg，0.25 mmol，5 eq)，在 60 ℃ 攪拌反應 24 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈淡黃色固體之標題化合物 (7 mg，0.010 mmol，14.63% 產率)。MS m/e: 897.2 ([M+H+] ⁺) 實例 A 57

2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 5-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (35.0 mg，0.05 mmol，1 eq) 的 THF (15 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加 DIPEA (33.08 mg，0.26 mmol，5 eq) 及氯乙醯氯 (5.78 mg，0.05 mmol，1 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應 1 小時，然後添加 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮 (16.63 mg，0.05 mmol，1 eq) 及碘化鉀 (17.0 mg，0.1 mmol，2 eq)，在 60 ℃ 攪拌反應 12 小時。LCMS顯示所欲之產物，偵測到MS：[M+H] ⁺=898.1。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾以得到呈白色固體之標題化合物 (9 mg，0.010 mmol，18.62% 產率)。MS m/e: 898.2 ([M+H+] ⁺) 實例 A 58

2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30.0 mg，0.05 mmol，1 eq) 的 THF (15 mL) 之溶液中，在 0 ℃ 添加 DIPEA (31.93 mg，0.25 mmol，5 eq) 及氯乙醯氯 (5.58 mg，0.05 mmol，1 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應 1 小時，然後添加 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮 (32.1 mg，0.1 mmol，2 eq) 及碘化鉀 (41.02 mg，0.25 mmol，5 eq)，在 60 ℃ 攪拌反應 24 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物 (7 mg，0.010 mmol，14.51% 產率)。MS m/e: 899.2 ([M+H+] ⁺) 實例 A 59

2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (40.0 mg，0.070 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (35.85 mg，0.280 mmol，4.21 eq)、2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (24.02 mg，0.070 mmol，1.05 eq) 及HATU (26.37 mg，0.070 mmol，1.05 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物 (20 mg，0.020 mmol，31.23% 產率)。MS m/e: 899 ([M+H+] ⁺) 實例 A 60

2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (40.0 mg，0.070 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (35.85 mg，0.280 mmol，4.21 eq)、2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (32.0 mg，0.070 mmol，1.05 eq) 及 HATU (26.37 mg，0.070 mmol，1.05 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物 (30 mg，0.030 mmol，48.13% 產率)。MS m/e: 900.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 61

2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在 5-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30.0 mg，0.050 mmol，1 eq) 及 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (20.57 mg，0.060 mmol，1.2 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (0.03 mL，0.150 mmol，3 eq) 及 HATU (41.41 mg，0.050 mmol，1.1 eq)。於 25 ℃ 攪拌混合物 3 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (24.21 mg，0.030 mmol，54.47% 產率)。MS m/e: 898.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 62

2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸； 2,2,2-三氟乙酸 (60.54 mg，0.130 mmol，2 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 5-[2-(4-胺基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (40.0 mg，0.070 mmol，1 eq)、DIPEA (51.09 mg，0.400 mmol，6 eq) 及pyBop (36.09 mg，0.070 mmol，1.05 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 1 小時。混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈藍色固體之標題化合物 (16 mg，0.020 mmol，25.72% 產率)。MS m/e: 898.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 63

2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (24.1 mg，0.070 mmol，1.05 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (35.97 mg，0.280 mmol，4.21 eq)、5-[4-(4-胺基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (40.0 mg，0.070 mmol，1 eq) 及 pyBop (36.21 mg，0.070 mmol，1.05 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 2 小時。混合物藉由 prep-HPLC 純化以得到呈黃色固體之標題化合物 (20 mg，0.020 mmol，32.08% 產率)。MS m/e: 897.0 ([M+H+] ⁺) 實例 A 64

2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 5-[4-(4-胺基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (40.0 mg，0.070 mmol，1 eq)、2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (45.75 mg，0.100 mmol，1.5 eq) 及DIPEA (35.97 mg，0.280 mmol，4.21 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 pyBop (36.21 mg，0.070 mmol，1.05 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 2 小時。混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (18 mg，0.020 mmol，28.84% 產率)。MS m/e: 898.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 65

2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸 (27.41 mg，0.060 mmol，1.2 eq) 及 5-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30.0 mg，0.050 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (0.04 mL，0.250 mmol，5 eq) 及 PyBOP (25.75 mg，0.050 mmol，1 eq)。於 25 ℃ 攪拌混合物 3 小時。濃縮混合物，藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (16.9 mg，0.020 mmol，37.98% 產率)。MS m/e: 899.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 66

2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸 (30.0 mg，0.050 mmol，1 eq) 及 5-[6-(4-胺基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (45.48 mg，0.100 mmol，2 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (0.04 mL，0.250 mmol，5 eq) 及 PyBOP (25.75 mg，0.050 mmol，1 eq)。於 25 ℃ 攪拌混合物 3 小時。濃縮混合物，藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (23.38 mg，0.020 mmol，52.66% 產率)。MS m/e: 897.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 67

2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[4-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 哌啶 -4- 基 ] 乙醯胺；甲酸

在含 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (60.74 mg，0.130 mmol，2 eq) 及 5-[4-(4-胺基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (40.0 mg，0.070 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 25 ℃ 添加 DIPEA (35.97 mg，0.280 mmol，4.21 eq) 及 PyBOP (36.21 mg，0.070 mmol，1.05 eq)。然後在 25 ℃ 攪拌反應 2 小時。混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (19 mg，0.020 mmol，30.51% 產率)。MS m/e: 896.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 68

5-[2-[4-[2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，65% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 887.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 69

5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，54% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 885.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 70

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 )- 甲基胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，53% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 899.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 71

3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-5-[6-[ 外消旋 -(1R,5S)-8-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得標題化合物。胺：5-[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 909.8 ([M+H+] ⁺) 實例 A 72

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，13% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 895.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 73

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，13% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 896.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 74

(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，10% 產率。胺：(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 913.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 75

(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，10% 產率。胺：(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 912.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 76

5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，10% 產率。胺：5-[6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 895.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 77

5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，11% 產率。胺：5-[6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 896.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 78

5-[2-[4-[3-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 環丁烷羰基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡棕色固體之標題化合物，50% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：順-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羧酸 MS m/e: 925.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 79

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡唑 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈綠色固體之標題化合物，44% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 874.7 ([M+H+] ⁺) 實例 A 80

5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡唑 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈綠色固體之標題化合物，51% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 872.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 81

5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈黃色固體之標題化合物，27% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：4-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁酸鹽酸鹽 MS m/e: 897.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 82

5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，89% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 868.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 83

5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 苯基 ] 乙炔基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈橘色固體之標題化合物，31% 產率。胺：3-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽酸：4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酸 MS m/e: 891.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 84

N-[2,4- 二氟 -3-[5-[6-[ 外消旋 -(1R,5S)-9-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-3,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ] 苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色粉末之標題化合物，以 15% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 935.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 85

N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得標題化合物，20% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 879.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 86

N-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙基 ]-4-[2-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 乙炔基 ] 苯甲醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈橘色固體之標題化合物，48% 產率。胺：3-[4-[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽酸：4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酸 MS m/e: 851 ([M+H+] ⁺) 實例 A 87

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4- 二側氧 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

依據一般程序 VIII，獲得呈橘色固體之標題化合物，19% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 897.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 88

N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[3-(2,4- 二側氧 -1,3- 二嗪烷 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈黃色固體之標題化合物，22% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺酸：2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽鹽酸鹽 MS m/e: 880.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 89

N-[3-[5-[4-[1-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 丁醯基 ] 四氫吖唉 -3- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈黃色固體之標題化合物，25% 產率。胺：N-[3-[5-[4-(四氫吖唉-3-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酸：4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁酸鹽酸鹽 MS m/e: 893.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 90

5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ]- 甲基胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

在含 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮 (9.45 mg，0.030 mmol，1.1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，在 30 ℃ 添加 DIPEA (10.26 mg，0.080 mmol，3 eq)、2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙酸 (17.0 mg，0.030 mmol，1 eq) 及 PyBOP (15.13 mg，0.030 mmol，1.1 eq)。然後在 30 ℃ 攪拌反應 2 小時。過濾反應混合物，濾液藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈白色固體之標題化合物 (2.8 mg，0 mmol，10.95% 產率)。MS m/e: 913.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 91

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4- 二側氧 -1,3- 二嗪烷 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，80% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 870.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 92

2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ]-N- 甲基乙醯胺；甲酸

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽 (20.0 mg，0.030 mmol，1 eq)、2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 (13.56 mg，0.040 mmol，1.1 eq) 及 DIPEA ( mg，0.030 mmol，1 eq) 的 DMF (4.21 mL) 中，添加 PyBOP (18.42 mg，0.040 mmol，1.1 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 2 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (10.6 mg，0.010 mmol，34.32% 產率)。MS m/e: 913.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 93

5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

在含 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (21.98 mg，0.070 mmol，1.5 eq)、2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (33.5 mg，0.050 mmol，1 eq) 及 DIPEA (17.47 mg，0.140 mmol，3 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (25.8 mg，0.050 mmol，1.1 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 2 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈棕色固體之標題化合物 (13.2 mg，0.010 mmol，30.75% 產率)。MS m/e: 899.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 94

5-[2-[4-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，53% 產率。胺：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽酸：1-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸 MS m/e: 869.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 95

2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-N-[1-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ]-N- 甲基乙醯胺；鹽酸鹽

在含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (25.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 及 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸 (18.52 mg，0.050 mmol，1.2 eq) 的 DMF (4 mL) 之溶液中，添加 DIPEA (0.04 mL，0.200 mmol，5 eq) 及 PyBOP (20.97 mg，0.040 mmol，1 eq)。於 25 ℃ 攪拌混合物 3 小時。濃縮混合物，藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (7.4 mg，0.010 mmol，19.35% 產率)。MS m/e: 912.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 96

5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；鹽酸鹽

在含 2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]胺基]乙酸鹽酸鹽 (25.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 及 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (18.37 mg，0.060 mmol，1.5 eq) 的 DMF (2.01 mL) 中，添加PyBOP (21.56 mg，0.040 mmol，1.1 eq) 及 DIPEA (14.61 mg，0.110 mmol，3 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (14.5 mg，0.020 mmol，42.32% 產率)。MS m/e: 897 ([M+H+] ⁺) 實例 A 97

5-[4-[4-[[2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；鹽酸鹽

在含 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (18.42 mg，0.060 mmol，1.5 eq) 及 2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]胺基]乙酸鹽酸鹽 (25.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 的 DMF (2.01 mL) 之溶液中，添加PyBOP (21.56 mg，0.040 mmol，1.1 eq) 及 DIPEA (14.61 mg，0.110 mmol，3 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (18.6 mg，0.020 mmol，54.78% 產率)。MS m/e: 898 ([M+H+] ⁺) 實例 A 98

5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；鹽酸鹽

在含 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (18.31 mg，0.060 mmol，1.5 eq) 及 2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]胺基]乙酸鹽酸鹽 (25.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (21.56 mg，0.040 mmol，1.1 eq) 及 DIPEA (14.61 mg，0.110 mmol，3 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈淡黃色固體之標題化合物 (21.4 mg，0.020 mmol，63.35% 產率)。MS m/e: 896 ([M+H+] ⁺) 實例 A 99

5-[4-[4-[[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 苯基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；鹽酸鹽

在含 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (18.37 mg，0.060 mmol，1.5 eq) 及 2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]胺基]乙酸鹽酸鹽 (25.0 mg，0.040 mmol，1 eq) 的 DMF (2.01 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (21.56 mg，0.040 mmol，1.1 eq) 及 DIPEA (14.61 mg，0.110 mmol，3 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化並凍乾，以得到呈黃色固體之標題化合物 (16.25 mg，0.020 mmol，47.14% 產率)。MS m/e: 897 ([M+H+] ⁺) 實例 A 100

5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；鹽酸鹽

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (50.0 mg，0.070 mmol，1 eq)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (32.7 mg，0.100 mmol，1.5 eq) 及 DIPEA (26.08 mg，0.200 mmol，3 eq) 的 DMF (3 mL) 中，添加 PyBOP (52.51 mg，0.100 mmol，1.5 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 4 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈棕色固體之標題化合物 (29 mg，0.030 mmol，45.36% 產率)。MS m/e: 898.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 101

5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ]- 甲基胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；鹽酸鹽

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (35.0 mg，0.050 mmol，1 eq)、3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]胺基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (22.56 mg，0.070 mmol，1.5 eq) 及 DIPEA (17.94 mg，0.140 mmol，3 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (36.12 mg，0.070 mmol，1.5 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 4 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (21 mg，0.020 mmol，47.47% 產率)。MS m/e: 912.6 ([M+H+] ⁺) 實例 A 102

5-[2-[4-[[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]胺基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸 (50.0 mg，0.070 mmol，1 eq)、3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (32.8 mg，0.100 mmol，1.5 eq) 及 DIPEA (26.08 mg，0.200 mmol，3 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (52.51 mg，0.100 mmol，1.5 eq)。在 25 ℃ 攪拌反應混合物 4 小時。反應混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (17 mg，0.020 mmol，26.61% 產率)。MS m/e: 899.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 103

5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，54% 產率，具有 93% 之純度。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：具 2,2,2-三氟乙酸化合物之 (R)-2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸。CRBN 之立體中心構型被任意指定為 (R) –第一溶析異構物 MS m/e: 884.6 ([M+H+] ⁺).[α]D = -14.933° (c = 1.000，MeOH，20 °C) 實例 A 104

5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4- 二側氧 -1,3- 二嗪烷 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，93% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 869.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 105

N-[3-[1-[5-[3-[2,6- 二氟 -3-( 吡咯啶 -1- 基磺醯基胺基 ) 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 基 ] 氧環丁基 ]-2-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色粉末之標題化合物，11% 產率。胺：N-[3-[5-[6-[4-(3-胺基環丁氧基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙酸 MS m/e: 896.3 ([M+H+] ⁺) 實例 A 106

5-[6-[4-[[2-[4-[5-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧吡啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]胺基]乙酸 (22.0 mg，0.030 mmol，1 eq) 及 3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧]哌啶-2,6-二酮 (15.96 mg，0.050 mmol，1.5 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (18.68 mg，0.040 mmol，1.1 eq) 及 DIPEA (12.65 mg，0.100 mmol，3 eq)，在 25 ℃ 攪拌混合物 16 小時。濃縮混合物並藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (20.1 mg，0.020 mmol，68.47% 產率)。MS：MS m/e: 899.5 ([M+H+] ⁺). 實例 A 107

N-[3-[5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 環丁烷羰基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，73% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺酸：順-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羧酸鹽酸鹽 MS m/e: 909.1 ([M+H+] ⁺) 實例 A 108

N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4- 二側氧 -1,3- 二嗪烷 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 丙烷 -2- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，39% 產率。胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺醯胺酸：2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 854.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 109

5-[6-[4-[[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]胺基]乙酸 (50.0 mg，0.070 mmol,1 eq) 及 3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮 (21.9 mg，0.070 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (35.06 mg，0.070 mmol，1 eq) 及 DIPEA (26.12 mg，0.200 mmol，3 eq)，在 25 ℃ 攪拌混合物 16 小時。混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物 (14.5 mg，0.020 mmol，23.95% 產率)。MS m/e: 898.5 ([M+H+] ⁺) 實例 A 110

5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶；甲酸

在含 2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]胺基]乙酸 (50.0 mg，0.070 mmol,1 eq) 及 3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (21.83 mg，0.070 mmol，1 eq) 的 DMF (2 mL) 之溶液中，添加 PyBOP (35.06 mg，0.070 mmol，1 eq) 及 DIPEA (26.12 mg，0.200 mmol，3 eq)，在 25 ℃ 攪拌混合物 2 小時。混合物藉由 prep-HPLC 純化，以得到呈黃色固體之標題化合物 (18.8 mg，0.020 mmol，30.39% 產率)。MS m/e: 897.4 ([M+H+] ⁺) 實例 A 111

5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡綠色固體之標題化合物，44% 產率。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：具有 2,2,2-三氟乙酸之 (S)-2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸化合物CRBN 之立體中心構型被任意指定為(S) - 第二溶析異構物 MS m/e: 884.6 ([M+H+] ⁺).[α]D = +19.239 (c = 1.000，MeOH，20.1 °C) 實例 A 112

5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈淡黃色固體之標題化合物，71% 產率。胺：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽酸：2-(1-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸 MS m/e: 883.6 ([M+H+] ⁺). 實例 A 113

5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4- 二側氧 -1,3- 二嗪烷 -1- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ]-2- 側氧乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈黃色固體之標題化合物，99% 產率。胺：1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽酸：2-(1-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基胺磺醯基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸 MS m/e: 869.5 ([M+H+] ⁺). 實例 A 114

3-[2- 溴 -3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，85% 產率，具有 95% 之純度。胺：3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 464 ([M+2H+] ²⁺). 實例 A 115

(3R)-N-[3-[5-[6-[2-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 27% 產率。胺：(3R)-N-[3-[5-[6-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸酸：2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 464 ([M+2H+] ²⁺). 實例 A 116

N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色固體之標題化合物，5% 產率，具有 84%之純度。胺：N-(3-(5-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯酸：2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)氧)苯基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 907.3 ([M+H+] ⁺). 實例 A 117

N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,4- 二側氧 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 11% 產率。胺：N-(3-(5-(4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺酸：2-(4-(4-((2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 460 ([M+2H+] ²⁺). 實例 A 118

N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色固體之標題化合物，31% 產率，具有 88%之純度。胺：N-(3-(5-(2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯酸：2-(4-(4-(2,6-二側氧哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 891.5 ([M+H+] ⁺). 實例 A 119

N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII 獲得呈白色固體之標題化合物，以 37% 產率。胺：N-(3-(5-(2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯酸：2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)氧)苯基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 455.5 ([M+2H+] ²⁺). 實例 A 120

N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ] 吡咯啶 -1- 磺醯胺

依據一般程序 VIII，獲得呈白色固體之標題化合物，2% 產率，具有 85%之純度。胺：N-(3-(5-(2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺 2,2,2-三氟乙酸酯酸：2-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽 MS m/e: 455 ([M+2H+] ²⁺). 實例 A 121

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(3S)-2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ] 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，具有 94% 之純度。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸。 MS m/e: 884.4 ([M+H+] ⁺). 實例 A 122

5-[6-[4-[2-[4-[4-[(3R)-2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ] 氧苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶

依據一般程序 VIII，獲得呈灰白色固體之標題化合物，具有 94% 之純度。胺：3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶酸：2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙酸。 MS m/e: 884.4 ([M+H+] ⁺). 實例 A 123

N-[1-[4-[(2,6- 二側氧哌啶 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 氟苯基 ] 哌啶 -4- 基 ]-4-[5-[3-[3-[[ 乙基 ( 甲基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 ]-2,6- 二氟苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸

將 3-[4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮 (21.38 mg，49.21 umol, 061) 攜入 DCE (431.77 uL) 並冷卻至 0℃ 。添加 TEA (22.63 mg，223.68 umol, 31.18 uL)，然後添加 (4-硝基苯基) 氯甲酸酯 (9.92 mg，49.21 umol) 並使逐漸回溫至室溫。2 小時後再冷卻至 0℃ 並添加含 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (30 mg，44.74 umol, 061) 及 TEA (22.63 mg，223.68 umol, 31.18 uL) 的 NMP (431.77 uL) 之溶液。於逐漸回溫至室溫時，使攪拌反應。O/N。較多濃縮 DCE 及直接加載於逆相 isco 管柱進行純化 (0 - 100% ACN/水 w/TFA)，凍乾後得到標題化合物 (8 mg，17%)。MS m/e: 904 ([M+H] ⁺)

實例 B 1 ：康奈非尼、化合物 158 及化合物 177 於小鼠之比較功效

如下表所述，以康奈非尼、化合物 158、或化合物 177 治療帶有 A375 異種移植之雌性 Balb/c 裸鼠並測量其腫瘤體積 (參見圖 1)。

研究設計

組	n	治療	劑量 (mg/kg)	投劑體積 (μL/g)	方案
1	6	媒劑	-	10	p.o.，BID x 21 天
2	6	康奈非尼	6	10	p.o.，BID x 27 天
3	6	化合物 177	30	10	p.o.，BID x 21 天
4	6	化合物 158	30	10	p.o.，BID x 21 天

動物及籠飼條件 物種：小鼠 (Mus Musculus)品系：Balb/c 裸鼠年齡：6 至 8 週齡性別：女體重：18-22 g 動物供應商：上海靈暢生物科技有限公司 (Shanghai Lingchang biological science and technology Co., Ltd.)

將小鼠保持在各自通風的恆溫恆濕的 300 mm x 180 mm x 150 mm 聚碳酸酯籠子中，每個籠子中有 3 或 4 隻動物。溫度：20-26 ºC。濕度：40-70%。

為小鼠提供每週更換兩次的玉米芯墊料，並可自由獲取經輻照消毒的乾顆粒食物及無菌飲用水。

接種

每隻小鼠右側皮下接種含 A375 腫瘤細胞 (5 x 10 ⁶)的 0.2 mL PBS，補充有 Matrigel (PBS：Matrigel=1:1) 用於腫瘤發展。在腫瘤接種後第 7 天，當平均腫瘤體積達到 171 mm ³時，將動物分組進行治療。

測量

在開始藥物治療之前，使用卡尺測量小鼠於二維的腫瘤大小，並使用公式 V = 0.5 ax b ²計算腫瘤體積 (mm ³)，其中 a和 b分別為腫瘤的長徑和短徑，以毫米為單位。基於腫瘤體積，將小鼠隨機分成不同的治療組。在研究期間定期測量腫瘤大小。

實例 B 2 ：達拉非尼及化合物 89 於小鼠之比較功效

以達拉非尼或化合物 89 每日治療帶有 A375 異種移植之雌性 Balb/c 裸鼠持續 28 天並測量其腫瘤體積 (參見圖 2)。

研究設計

組	n	治療	劑量 (mg/kg)	投劑體積 (μL/g)	方案
1	4	媒劑	-	10	p.o.，BID x 28 天
2	4	達拉非尼	100	10	p.o.，QD x 28 天
3	4	化合物 89	60	10	p.o.，BID x 28 天

接種

每隻小鼠右側皮下接種含 A375 腫瘤細胞 (5 x 10 ⁶)的 0.2 mL PBS，補充有 Matrigel (PBS：Matrigel=1:1) 用於腫瘤發展。在腫瘤接種後第 7 天，當平均腫瘤體積達到 164 mm ³時，將動物分組進行治療。

測量

圖 1 為比較未治療、以每天兩次口服 6 mg/kg 康奈非尼 (encorafenib) 治療、每天兩次口服 30 mg/kg 化合物 158 治療及每天兩次口服 30 mg/kg 化合物 177 治療的腫瘤體積的圖。y 軸為以 mm ³為單位測量的腫瘤體積，x 軸為治療天數。圖 2 為比較未治療、以每天一次口服 100 mg/kg 達拉非尼 (dabrafenib) 治療和每天兩次口服 60 mg/kg 化合物 89 治療的腫瘤體積的圖。y 軸為以 mm ³為單位測量的腫瘤體積，x 軸為治療天數。

Claims

一種式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽，
(I) 其中 R ²及 R ³獨立地選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基；或 R ²與 R ³一起形成 -CH ₂-； X 選自 i)   -CH ₂-， ii) -NR ⁴-，及 iii) -O-； R ⁴選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基； A 選自環系統 F、G、H、I、BA、BB、BC、BD 及 BE；
R ^e獨立地選自 i)   鹵素， ii) 氰基，及 iii) C _1-6-烷基； t 選自 i)   0， ii) 1，及 iii) 2； R ^f獨立地選自 i)   H， ii) C _3-8-環烷基，及 iii) C _1-6-烷基； B 不存在或選自環系統 AA、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL 及 AR；
R ^g獨立地選自 i)   鹵素， ii) 羥基，及 iii) C _1-6-烷基； R ^t獨立地選自 i)   H， ii) C _3-8-環烷基，及 iii) C _1-6-烷基； u 獨立地選自 i)   0， ii) 1，及 iii) 2； E 不存在或選自環系統 AM、AN、AO、AP 及 AQ；
R ⁱ獨立地選自 i)   鹵素， ii) 羥基， iii) C _3-8-環烷基，及 iv) C _1-6-烷基； v 獨立地選自 i)   0， ii) 1，及 iii) 2； m 及 n 獨立地選自 i)   0， ii) 1， iii) 2，及 iv) 3； R ^a、R ^b、R ^c及 R ^d獨立地選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基； A ⁴選自 i)   鍵，及 ii) -NR ¹⁰¹-； R ¹⁰¹選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基； w 選自 i)   0，及 ii) 1； A ³選自 i)   鍵， ii) -O-， iii) -NR ²⁰⁰-，及 iv)
； R ²⁰⁰選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基； C 選自環系統 J、K、O、R、T、EA、EB、EC、ED、EF、EG、JA、KA、OA、P、PA、S、U、V 及 JAA；

R ^m獨立地選自 i)   鹵素， ii) 羥基， iii) C _3-8-環烷基，及 iv) C _1-6-烷基； y 獨立地選自 i)   0， ii) 1，及 iii) 2； D 選自環系統 W、X、Y、Q、Z 及 CA；
R ^p獨立地選自 i)   鹵素， ii) C _3-8-環烷基； iii) 鹵代-C _1-6-烷基， iv) C _1-6-烷基， v) 氰基， vi) C _1-6-烷基磺醯基，及 vii) C _3-8-環烷基磺醯基； z 獨立地選自 i)   0， ii) 1，及 iii) 2； R ¹⁰⁰選自 i)   H， ii) 鹵素，及 iii) C _1-6-烷基； R ⁷及 R ⁸獨立地選自 i)   H， ii) C _1-6-烷基，及 iii) 鹵素； A ¹選自 i)   -NR ⁵-，及 ii) -CHR ⁶-； R ⁵選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基；或 R ¹及 R ⁵與其所連接的氮原子一起形成視情況經 R ¹⁴、R ¹⁵及 R ¹⁶取代的雜環烷基； R ⁶選自 i)   H，及 ii) C _1-6-烷基；或 R ¹及 R ⁶與其所連接的碳原子一起形成視情況經 R ¹⁴、R ¹⁵及 R ¹⁶取代的環烷基； R ¹⁴、R ¹⁵及 R ¹⁶獨立地選自 i)   C _1-6-烷基，及 ii) 鹵素； R ¹選自 i)   C _1-6-烷基，及 ii) C _3-8-環烷基。
如請求項 1 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ²為 -CR ³-。
如請求項 1 至 2 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ²及 R ³為 H。
如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ²及 R ³一起形成 -CH ₂-。
如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 -NR ⁴-。
如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 A 為環系統 F。
如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^e為鹵素。
如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 t 為 1。
如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^f為 C _1-6-烷基。
如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 選自環系統 AA 及 AB。
如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 B 選自環系統 AA。
如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^g為羥基。
如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 u 為 1。
如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁱ為羥基。
如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 E 不存在。
如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 v 選自 i) 0，及 ii) 1。
如請求項 1 至 16 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 m 選自 i) 0， ii) 1，及 iii) 3。
如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 m 為 0。
如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 n 選自 i) 0， ii) 1， iii) 2，及 iv) 3。
如請求項 1 至 19 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 n 為 0。
如請求項 1 至 20 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^a及 R ^b選自 i) H，及 ii) C _1-6-烷基。
如請求項 1 至 21 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^a及 R ^b為 H。
如請求項 1 至 22 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^c及 R ^d為 H。
如請求項 1 至 23 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^m為羥基。
如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 y 選自 i) 0，及 ii) 1。
如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ^p選自 i) 鹵素， ii) 鹵代-C _1-6-烷基， iii) C _1-6-烷基， iv) 氰基，及 v) C _1-6-烷基磺醯基。
如請求項 1 至 26 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁵為 C _1-6-烷基。
如請求項 1 至 27 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹⁴為鹵素。
如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁷及 R ⁸為鹵素。
如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹⁰⁰為 H。
如請求項 1 至 30 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 z 為 0。
如請求項 1 至 31 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 y 為 0。
如請求項 1 至 32 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 w 為 1。
如請求項 1 至 33 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 C 為環系統 J。
如請求項 1 至 34 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 D 為環系統 W。
如請求項 1 至 35 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 A ⁴為鍵。
如請求項 1 至 36 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 A ³為鍵或 -NR ⁵-。
如請求項 1 至 37 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 A ¹為 -NR ⁵-。
如請求項 1 至 38 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其選自： N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺 N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]胺基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 1-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧-苯并咪唑； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]苯基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]四氫吖唉-3-基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-哌啶基]胺基]-1-甲基-吲唑； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙醯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-3-羥基-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-2-甲基-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-羰基]苯基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺； 5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]吡咯啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺； 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺； 1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲醯胺； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-羥基-環己基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-羥基-環己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-側氧-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-側氧-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羥基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉； 5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲醯胺； 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 6-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-6-氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-3-側氧-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-2-側氧-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-3-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； (3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4 -羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑； 5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-5-甲磺醯基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-4-側氧-丁基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌嗪-1-羰基]吡咯啶-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯啶-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； 5-[4-[[4-[2-[4-[3-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； 5-[4-[[4-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺醯胺； 5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]氧]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]氧]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環己烷磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環己烷磺醯胺； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]丙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[[4-[2-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]異吲哚啉-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-N-甲基-乙醯胺； 4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[6-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-4-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]環戊烷磺醯胺； N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲醯胺甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醯胺甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)-甲基-胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[6-[外消旋-(1R,5S)-8-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺；外消旋-(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌嗪-1-基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-9-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲醯胺； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[3-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[1-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]丁醯基]四氫吖唉-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙醯胺甲酸； 5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙醯胺；鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-甲基-胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鹽酸鹽； 5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[3-[[1-[5-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯啶-1-基磺醯基胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氧]環丁基]-2-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺； 5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； N-[3-[5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]環丁烷羰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺醯胺； 5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]胺基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二側氧六氫嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；外消旋-(3R)-N-[3-[5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,4-二側氧-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯啶-1-磺醯胺； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]氧]苯基]-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺；2,2,2-三氟乙酸； 5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二側氧-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二側氧-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和 5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二側氧-3-哌啶基]胺基]-2-氟-苯基]-4-羥基-4-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
如請求項 1 至 39 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 39 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
一種如請求項 1 至 39 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於癌症的治療性及/或預防性治療。
如請求項 1 至 39 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於癌症的治療性及/或預防性治療。
一種如請求項 1 至 39 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於癌症的治療性及/或預防性治療。
一種製備用於癌症的治療性及/或預防性治療的藥物之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 39 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一種用於癌症的治療性及/或預防性治療之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 39 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如前文所述之本發明。