CN115996719A - Braf降解剂 - Google Patents

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CN115996719A
CN115996719A CN202180056095.7A CN202180056095A CN115996719A CN 115996719 A CN115996719 A CN 115996719A CN 202180056095 A CN202180056095 A CN 202180056095A CN 115996719 A CN115996719 A CN 115996719A
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C·多伦特
M·杜普莱西斯
M·E·菲茨杰拉德
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A·C·古德
D·S·休温斯
D·霍恩奇克
K·L·杰克逊
B·库恩
梁焱科
M·穆斯塔基姆
C·G·纳斯维舒克
M·W·奥沙
P·F·T·佩塔佐尼
F·里克林
C·雷米尔
G·K·维茨
J·维希曼
J·L·亚普
于子翔
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明提供了特异性地引起BRAF的降解的化合物。本发明的化合物可用于治疗各种癌症。

Description

BRAF降解剂
技术领域
本发明提供了经由BRAF蛋白的泛素化和随后的蛋白酶体降解来选择性地引起BRAF的降解的化合物。本发明的化合物可用于治疗各种癌症。
背景技术
BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是信号转导蛋白激酶的成员。
BRAF V600E/K突变经常在多种人类肿瘤中观察到，包括黑色素瘤(例如不可切除的或转移性的黑色素瘤)、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌等。尽管临床上可用的BRAF抑制剂在许多这些适应症中发挥了明显的治疗益处，但对这些药物的抗肿瘤响应的持续时间受到药物抗性获得的限制。
BRAF蛋白提供了一种信号传导(signaling)传播机制，其需要蛋白质同二聚化(BRAF-BRAF)或与其他RAF蛋白异二聚化(BRAF-RAF1或BRAF-ARAF)。当BRAF发生突变时，正如在具有BRAF V600E/K取代的肿瘤适应症中观察到的那样，BRAF信号传导变得独立于同二聚体和/或异二聚体的产生。在这种情况下，激酶作为单体蛋白变得过度活化并驱动细胞增殖信号。
由于目前可用的抑制剂仅阻断其单体形式的BRAF活性，而对BRAF同二聚体或异二聚体无效，故许多BRAF抗性诱导机制通过恢复RAF同二聚化和异二聚化介导的信号传导起作用也就不足为奇了。
靶向蛋白降解是一种新兴的作用模式，它通过募集E3连接酶诱导靶标泛素化，从而促进蛋白酶体介导的参与靶标的破坏。
通过靶向降解来降解BRAF可相对于常规抑制提供优势，因为它消除BRAF V600E/K的脚手架活性，特别是诱导BRAF蛋白消除。该活性可阻止二聚化介导的抗性机制。
与这一理论一致，文献报道表明，BRAF蛋白废除可能代表一种延迟抗性获得的开始的策略，以及潜在地靶向对可用抑制剂获得抗性的肿瘤。这一观察结果为黑色素瘤、结直肠癌和肺癌等BRAF V600E/K突变肿瘤的治疗提供了新的治疗机会。
WO2018/119448、WO2019/199816和WO2020/051564公开了BRAF降解剂。
发明内容
本发明提供了经由BRAF蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性降解突变体BRAF的化合物，所述突变体BRAF包括但不限于呈现突变V600E的BRAF。本发明化合物与泛表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合并改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，从而导致突变体BRAF(例如BRAF V600E)的募集和泛素化。本发明化合物也是WTBRAF、RAF1和ARAF的结合剂，然而，这些化合物对突变体BRAF(例如BRAF V600E)触发更有效的靶向降解。
Figure BDA0004113312310000021
Figure BDA0004113312310000031
其中取代基和变量为如下文和权利要求中所述。
在某些实施方案中，式I的化合物具有式：
Figure BDA0004113312310000041
或为其药学上可接受的盐，其中取代基和变量为如下文和权利要求中所述。
在某些实施方案中，式II的化合物具有式：
Figure BDA0004113312310000042
或为其药学上可接受的盐，其中取代基和变量为如下文和权利要求中所述。
在某些实施方案中，式III的化合物具有式：
Figure BDA0004113312310000043
或为其药学上可接受的盐，其中取代基和变量为如下文和权利要求中所述。
在某些实施方案中，式IV的化合物具有式：
Figure BDA0004113312310000051
或为其药学上可接受的盐，其中取代基和变量为如下文和权利要求中所述。
在某些实施方案中，式V的化合物具有式：
Figure BDA0004113312310000052
或为其药学上可接受的盐，其中取代基和变量为如下文和权利要求中所述。
本发明化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。
附图说明
图1为比较在无治疗、一天两次口服6mg/kg的康奈非尼(encorafenib)进行治疗、一天两次口服30mg/kg的化合物158进行治疗和一天两次口服30mg/kg的化合物177进行治疗的情况下的肿瘤体积的图。y轴为以mm3为单位量度的肿瘤体积，并且x轴为治疗天数。
图2为比较在无治疗、一天一次口服100mg/kg的达拉非尼(dabrafenib)进行治疗和一天两次口服60mg/kg的化合物89进行治疗的情况下的肿瘤体积的图。y轴为以mm3为单位量度的肿瘤体积，并且x轴为治疗天数。
具体实施方式
本发明提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制造以及上述化合物在癌症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
无论所讨论的术语是单独出现还是与其他术语组合出现，本说明书中使用的一般术语的以下定义均适用。
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和附随的权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，上下文另有明确指出除外。
术语"C1-6-烷基"，单独地或与其他基团组合地，代表烃基团，其可以是直链的或支链的(具有单个或多个分支)，其中烷基基团一般包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正-丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲-丁基)、t-丁基(叔-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。具体的基团有甲基和乙基。
术语"C1-6-烷基磺酰基"，单独地或与其他基团组合地，代表式R’-SO2-的基团，其中R’为如本文所定义的C1-6-烷基。特别的C1-6-烷基磺酰基团有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基。更特别的基团有甲基磺酰基。
术语"氰基"，单独地或与其他基团组合地，表示基团-C≡N。
术语“C3-8-环烷基”表示具有3至8个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基团。双环指的是由两个共有一个或两个碳原子的饱和碳环组成的环系。单环C3-8-环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。双环C3-8-环烷基的实例有螺[3.3]庚基。更特别的单环C3-8-环烷基基团有环戊基和环己基。
术语"C3-8-环烷基磺酰基"，单独地或与其他基团组合地，代表式R’-SO2-的基团，其中R’为如本文所定义的C3-8-环烷基。特别的C3-8-烷基磺酰基团有环丙基磺酰基、环戊基磺酰基和环己基磺酰基。
术语“卤代-C1-6-烷基”表示其中C1-6-烷基基团的至少一个氢原子已替换为相同或不同的卤素原子的C1-6-烷基基团。术语“全卤代-C1-6-烷基”表示其中烷基基团的所有氢原子已替换为相同或不同的卤素原子的C1-6-烷基基团。卤代-C1-6-烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。特别的卤代-C1-6-烷基基团包括三氟甲基和二氟乙基。更特别的卤代-C1-6-烷基基团有二氟甲基和三氟甲基。
术语"卤素"，单独地或与其他基团组合地，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的基团有F。
术语“杂环烷基”表示具有4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为任选被氧代所取代的碳。双环指的是由两个共有一个或两个环原子的环组成。杂环烷基优选为4至6个环原子的一价饱和或部分不饱和单环环系，其包含1或2个选自N、O和S的环杂原子(4至6元杂环烷基)。单环饱和杂环烷基的实例包括4,5-二氢-噁唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-4-基、3-氧代-吗啉-6-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基和氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例包括氧杂双环[2.2.1]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基和3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例包括二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基和二氢吡喃基。杂环基优选氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、2-氧代-吡咯烷-4-基或3-氧代-吗啉-6-基。特别的杂环烷基为吡咯烷基。
术语"羟基"，单独地或与其他基团组合地，表示基团-OH。
术语"磺酰基"，单独地或与其他基团组合地，表示基团-SO2-。
术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，所述材料通常是安全、无毒的，并且在生物学上或其他方面都不是不期望的而且对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指适合用于与人和动物的组织接触的盐。与无机酸和有机酸的合适盐的实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid/sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸有甲酸、三氟乙酸和盐酸。
术语“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”涵盖包含预定量或比例的指定成分的产品，以及直接或间接地由组合指定量的指定成分产生的任何产品。特别地，其涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选载体的产品，以及直接或间接地产生于以下的任何产品：任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用。
“治疗有效量”指的是当施用于受试者以治疗疾病状态时足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随化合物、所治疗的疾病状态、严重程度或所治疗的疾病、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或执业兽医的判断等因素而异。
在提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及特别地、更特别地和最特别地定义，如果有的话。
在提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适当的条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生所指示的和/或所需的产物。应理解，产生所指示的和/或所需的产物的反应不一定直接由最初添加的两种试剂的组合产生，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，所述中间体最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。
术语“药学上可接受的赋形剂”表示没有治疗活性且无毒的任何成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘结剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
术语“抑制剂”表示与特定配体竞争与特定受体的结合、减少或阻止特定配体与特定受体的结合或者减少或阻止特定蛋白质的功能的化合物。
术语“芳香”表示如文献中、特别是IUPAC中所定义的芳香性的常规概念。
任何时候当化学结构中存在手性碳时，意图是与该手性碳相关联的所有立体异构体作为纯立体异构体以及其混合物被该结构所涵盖。
本发明还提供了前述化合物的药物组合物、使用前述化合物的方法和制备前述化合物的方法。
可以组合所有单独的实施方案。
E1:本发明的一个实施方案涉及式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0004113312310000091
Figure BDA0004113312310000101
其中
R2和R3独立地选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
或者R2和R3一起形成-CH2-；
X选自
i) -CH2-
ii) -NR4-，和
iii) -O-；
R4选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
A选自环系F、G、H、I、BA、BB、BC、BD和BE；
A5选自环系H、I、BA、BB和BC；
Figure BDA0004113312310000111
Re独立地选自
i) 卤素，
ii) 氰基，和
iii) C1-6-烷基；
t选自
i) 0，
ii) 1，和
iii) 2；
Rf独立地选自
i) H，
ii) C3-8-环烷基，和
iii) C1-6-烷基；
B不存在或选自环系AA、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL和AR；
Figure BDA0004113312310000121
B1选自环系AA、AB、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL和AR；
B2选自环系AA、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL；
Rg独立地选自
i) 卤素，
ii) 羟基，和
iii) C1-6-烷基；
Rt独立地选自
i) H，
ii) C3-8-环烷基，和
iii) C1-6-烷基；
u独立地选自
i) 0，
ii) 1，和
iii) 2；
E不存在或选自环系AM、AN、AO、AP和AQ；
Figure BDA0004113312310000131
Ri独立地选自
i) 卤素，
ii) 羟基，
iii) C3-8-环烷基，和
iv) C1-6-烷基；
v独立地选自
i) 0，
ii) 1，和
iii) 2；
m和n独立地选自
i) 0，
ii) 1，
iii) 2，和
iv) 3；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
A4选自
i) 键，和
ii) -NR101-；
R101选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
w选自
i) 0，和
ii) 1；
A3选自
i) 键，
ii) -O-，
iii) -NR200-，和
iv)
Figure BDA0004113312310000141
R200选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
C选自环系J、K、O、R、T、EA、EB、EC、ED、EF、EG、JA、KA、OA、P、PA、S、U、V和JAA；
Figure BDA0004113312310000151
Figure BDA0004113312310000161
Rm独立地选自
i) 卤素，
ii) 羟基，iii) C3-8-环烷基，和iv) C1-6-烷基；
y独立地选自
i) 0，
ii) 1，和iii)2；
D选自环系W、X、Y、Q、Z和CA；
Figure BDA0004113312310000171
Rp独立地选自
i) 卤素，
ii) C3-8-环烷基，
iii) 卤代-C1-6-烷基，
iv) C1-6-烷基，
v) 氰基，vi) C1-6-烷基磺酰基，和vii) C3-8-环烷基磺酰基；z独立地选自
i) 0，
ii) 1，和
iii) 2；
R100选自
i) H，
ii) 卤素，和iii) C1-6-烷基；
R7和R8独立地选自
i) H，
ii) C1-6-烷基，和
iii) 卤素；
A1选自
i) -NR5-，和
ii) -CHR6-；
A6选自
i) -N(烷基)-，和
ii) -CHR6-；
R5选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
或者R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选被R14、R15和R16取代的杂环烷基；
R6选自
i) H，和
ii) C1-6-烷基；
或者R1和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14、R15和R16取代的环烷基；
R14、R15和R16独立地选自
i) C1-6-烷基，和
ii) 卤素；
R1选自
i) C1-6-烷基，和
ii) C3-8-环烷基。
E2:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3为H。
E3:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3一起形成-CH2-。
E4:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-NR4-。
E5:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为环系F。
E6:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re为卤素。
E7:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为1。
E8:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf为C1-6-烷基。
E9:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式V或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自环系AA和AB。
E10:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式V或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自环系AA。
E11:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg为羟基。
E12:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg为磷酸酯。
E13:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为1。
E14:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ri为羟基。
E15:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中E不存在。
E16:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中v选自
i)0，和
ii)1。
E17:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自
i)0，
ii)1，和
iii)3。
E18:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
E19:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自
i)0，
ii)1，
iii)2，和
iv)3。
E20:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
E21:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基。
E22:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb为H。
E23:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc和Rd为H。
E24:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rm为羟基。
E25:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中y选自
i)0，和
ii)1。
E26:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rp选自
i)卤素，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷基，
iv)氰基，和
v)C1-6-烷基磺酰基。
E27:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-6-烷基。
E28:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14为卤素。
E29:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为卤素。
E30:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100为H。
E31:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为0。
E32:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为0。
E33:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为1。
E34:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中C为环系J。
E35:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为环系W。
E36:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中A4为键。
E37:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中A3为键。
E38:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为-NR5-。
E39:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-羰基]苯基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺；
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-氧代-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉；
5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-氧代-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
(3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-[[4-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-[[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环己烷磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环己烷磺酰胺；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[[4-[2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-乙酰胺；
4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[6-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环戊烷磺酰胺；
N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[外消旋-(1R,5S)-8-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
外消旋-(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-9-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酰胺；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[1-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙酰胺甲酸；
5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙酰胺；盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[[1-[5-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氧基]环丁基]-2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺；
5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
N-[3-[5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
外消旋-(3R)-N-[3-[5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和
5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
E40:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
5-[2-[4-[2-[1-[4-((3R)2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3R)-3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和
[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]二氢磷酸酯。
E41:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗活性物质。
E42:本发明的某一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助物质。
E43:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，用于癌症、更特别地黑色素瘤、结直肠癌和肺癌的治疗性和/或预防性治疗中。
E44:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防(prophilaxy)癌症、黑色素瘤、结直肠癌和肺癌的用途。
E45:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐，用来制造用于癌症、黑色素瘤、结直肠癌和肺癌的治疗性和/或预防性治疗的药物。
E46:本发明的某一个实施方案涉及通过向患者施用如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐来治疗性和/或预防性治疗癌症、黑色素瘤、结直肠癌和肺癌的方法。
E47:本发明包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物的其对应氘化形式的所有取代物，只要适用。
E48:本发明的某一个实施方案涉及如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物的前药，其中本发明的化合物可以在一个或多个官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。在一个特定的实施方案中，如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物为其中羟基基团被衍生化成磷酸酯基团的前药。
E49:本发明包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物，只要适用。
E50:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000571
或其药学上可接受的盐。
E51:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000572
或其药学上可接受的盐。
E52:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000573
或其药学上可接受的盐。
E53:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000581
或其药学上可接受的盐。
E54:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000582
或其药学上可接受的盐。
E55:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000583
或其药学上可接受的盐。
E56:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000591
或其药学上可接受的盐。
E57:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000592
或其药学上可接受的盐。
E58:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000593
或其药学上可接受的盐。
E59:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000601
或其药学上可接受的盐。
E60:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000602
或其药学上可接受的盐。
本发明的另外的实施方案包括：
E61:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000603
Figure BDA0004113312310000611
或其药学上可接受的盐。
E62:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000612
或其药学上可接受的盐。
E63:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000613
Figure BDA0004113312310000621
或其药学上可接受的盐。
E64:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000622
或其药学上可接受的盐。
E65:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000623
或其药学上可接受的盐。
E66:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000624
Figure BDA0004113312310000631
或其药学上可接受的盐。
E67:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000632
Figure BDA0004113312310000641
或其药学上可接受的盐。
E68:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000642
或其药学上可接受的盐。
E69:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000651
或其药学上可接受的盐。
E70:本发明的某一个实施方案涉及化合物：
Figure BDA0004113312310000652
或其药学上可接受的盐。
E71:在某些实施方案中，A5选自环系H、BA、BB和BC。E72:在一个替代的实施方案中，式II的化合物选自：
Figure BDA0004113312310000661
或其药学上可接受的盐。
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物可以含有一个或多个不对称中心并因此可以外消旋物、对映异构体的混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。根据分子上各种取代基的性质，可以存在额外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种旋光异构体，意图是呈混合物以及纯净或部分纯化化合物的所有可能的旋光异构体和非对映异构体均包括在本发明内。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构体形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的那样通过本文公开的方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学来确定，如果需要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对结晶产物或结晶中间体进行衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离出单独的对映异构体。分离可通过本领域公知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。
在提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体指的是该化合物含有按重量计＞90％的所需异构体，特别是按重量计＞95％的所需异构体，或更特别是按重量计＞99％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映异构体的分离来制备。对映异构体的分离可以对最终产物或者对合适的中间体进行。
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物可根据以下过程制备。如以下一般方案1至7中所述并使用本领域技术人员已知的方法。
治疗方法
如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以有效量用于治疗患有BRAF介导的病症的患者。例如，在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于癌症的治疗性和/或预防性治疗，更特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、黑色素瘤(例如晚期黑色素瘤)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)、白血病(例如毛细胞白血病)或组织细胞增生症(例如朗格汉(Langerhan)细胞组织细胞增生症)。
本发明的一个方面提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防有此需要的患者的癌症；其中癌细胞由BRAF介导或其中需要BRAF抑制以治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，BRAF介导的癌症为复发性和/或难治性黑色素瘤。
在某些实施方案中，BRAF介导的癌症为复发性和/或难治性非小细胞肺癌。
在某些实施方案中，BRAF介导的癌症为黑色素瘤并且BRAF具有V600E突变。
BRAF介导的癌症的另外的非限制性实例包括甲状腺间变性癌、甲状腺滤泡癌、毛细胞性星形细胞瘤、Erdheim-Chester病、多形性黄色星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、B细胞淋巴瘤(例如成熟b细胞淋巴瘤)、b细胞白血病(例如成熟b细胞白血病)、恶性实体瘤、皮肤黑色素瘤、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠腺癌、非霍奇金淋巴瘤、低分化甲状腺癌、胃癌、鳞状细胞肺癌、甲状腺腺癌、胆管癌、膀胱癌、恶性神经胶质瘤、淋巴瘤、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、食管癌、胃肠道间质瘤、间变性多形性黄色星形细胞瘤、组织细胞和/或树突细胞肿瘤、结肠癌、粘膜黑色素瘤、非鳞状非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胰腺导管腺癌、成神经细胞瘤、胰腺腺癌、恶性唾液腺肿瘤、胃食管交界处腺癌、食管鳞状细胞癌、生殖细胞瘤、肉瘤(例如软组织肉瘤和组织细胞肉瘤)、肾细胞癌、组织细胞增多症、乳头状颅咽管瘤、间变性神经节神经胶质瘤、小肠腺癌、结肠腺癌、实体瘤、皮肤鳞状细胞癌、恶性中枢神经系统肿瘤、子宫内膜癌、胆管癌、原发性脑肿瘤、直肠癌、胆道癌、恶性肝胆肿瘤、肝胆肿瘤、胶质母细胞瘤、恶性子宫肿瘤、恶性周围神经鞘肿瘤、胸腺癌、恶性女性生殖系统肿瘤、小细胞肺癌、B细胞非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、胃腺癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈癌、鼻腔和/或鼻窦癌、唇和/或口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、成釉细胞瘤、支气管癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、胚胎性横纹肌肉瘤、霍奇金淋巴瘤、幼年黄色肉芽肿、恶性喉肿瘤、脑转移性恶性肿瘤、神经纤维瘤、神经纤维瘤病、视神经胶质瘤、横纹肌样肿瘤、神经鞘瘤和脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤。
在一个方面，提供了治疗患有BRAF介导的癌症例如先前用MEK抑制剂治疗过的V600突变体的患者的方法，其包括施用有效量的本文所述的化合物中之一或其药学上可接受的盐。在另一个方面，提供了治疗患有BRAF介导的癌症例如先前用BRAF激酶抑制剂治疗过的V600突变体的患者的方法，其包括施用有效量的本文所述的化合物中之一或其药学上可接受的盐。在还另一个方面，提供了治疗患有BRAF介导的癌症例如先前用BRAF激酶抑制剂和MEK抑制剂治疗过的V600突变体的患者的方法，其包括施用有效量的本文所述的化合物中之一或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂(即，药学上可接受的组合物)，或任选地与另一生物活性剂或剂的组合组合或交替地施用。
在一个方面，本发明提供了一种治疗其中BRAF与疾病状态有关的疾病、病患或病症或者减轻其严重程度的方法。在某些实施方案中，BRAF蛋白发生突变。突变体BRAF蛋白的非限制性实例包括V600E、V600K、V600D、V600R、V600M、K601E、K601N、K601T、L597Q、L597V、G469A、G469V、G469R、G464V、D287H、V459L、G466V、G466E、G466A、S467L、G469E、N581S、N581I、D594N、D594G、D594A、D594H、F595L、F468C、G596S、V600X、R575K、H568D和G596D。
在某些实施方案中，BRAF蛋白具有溶剂前沿突变。
在某些实施方案中，BRAF蛋白具有门控突变。
在某些实施方案中，BRAF蛋白具有激活突变。
在某些实施方案中，BRAF蛋白具有外显子15突变、密码子600错义、BRAF融合、密码子469错义、密码子594错义、扩增突变、KIAA1549融合、密码子581错义、密码子597错义、密码子464错义或密码子596错义。
在某些实施方案中，BRAF蛋白具有V600突变，例如BRAF蛋白可以是V600E突变体BRAF。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有K601突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有L597突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有G469突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有G464突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有D287突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有V459突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有G466突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有S467突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有G469突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有N581突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有D594突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有F595突变。在某些实施方案中，BRAF蛋白具有G596突变。
在某些实施方案中，使用向本文描述的宿主施用有效量的化合物来治疗具有MAPK再激活介导的抗性机制的病症。MAPK再激活介导的抗性机制的非限制性实例包括：BRAF扩增、CRAF过表达、BRAF剪接变异或截短、NRAS突变、MEK1突变、MEK2突变或IGFIR过表达。
在本发明的一个方面，提供了一种相对于野生型BRAF选择性地降解突变体BRAF的化合物。例如，所述化合物可以表现出至少约2比1、至少约5比1、至少约10比1、至少约100比1、至少约250比1、至少约500比1、至少约750比1、至少约1,000比1、至少约2,000比1、至少约3,000比1、至少约4,000比1、至少约5,000比1、或至少约10,000比1的DC50。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗对MEK和/或BRAF抑制剂具有抗性的癌症的方法，其包括向患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症对用MEK抑制剂的治疗具有抗性。在某些实施方案中，所述癌症对用BRAF抑制剂的治疗具有抗性。在某些实施方案中，所述癌症对用MEK和BRAF抑制剂的治疗具有抗性。在某些实施方案中，抗性是在治疗期间获得的(例如，施用本文所述的化合物作为二线或三线治疗)。在其他实施方案中，所述癌症是固有抗性的(例如，施用本文所述的化合物作为一线治疗)。
在某些实施方案中，所述癌症对用康奈非尼的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，所述癌症对用贝美替尼的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，所述癌症对用达拉非尼的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，所述癌症对用曲美替尼的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，所述癌症对用西妥昔单抗、达沙替尼、伊马替尼、帕尼单抗、派姆单抗、舒尼替尼、曲美替尼、黄芪甲替尼(astrametinib)、考比替尼和/或维莫非尼的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗难治性癌症。在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗复发性癌症。
在一个方面，本文所述的化合物用于已通过NRAS例如NRAS Q61K的突变获得对BRAF配体的抗性的癌症的治疗中，例如黑色素瘤，例如对康奈非尼的治疗具有抗性的黑色素瘤。
在本发明的另一个方面，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂、放射和/或手术联合施用。
在某些实施方案中，与MEK和/或BRAF抑制剂联合地向有此需要的患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，与MEK抑制剂联合地向有此需要的患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，与BRAF抑制剂联合地向有此需要的患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，与BRAF和MEK抑制剂联合地向有此需要的患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
MEK抑制剂的非限制性实例包括黄芪甲替尼、考比替尼和贝美替尼。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与康奈非尼联合使用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与贝美替尼联合使用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与达拉非尼联合使用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与曲美替尼联合使用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与西妥昔单抗、达沙替尼、伊马替尼、帕尼单抗、派姆单抗、舒尼替尼、黄芪甲替尼、考比替尼和/或维莫非尼联合使用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以口服生物可利用的形式施用。
批准的BRAF V600E的小分子抑制剂，例如维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼，可阻断突变体BRAF单体对MAPK通路的组成型激活。然而，用这些分子抑制BRAF会导致称为反常激活(paradoxical activation)的替代激活通路。在这些条件下，BRAF抑制剂结合并抑制BRAF V600E，但这种被抑制形式可与其他RAF蛋白(包括野生型BRAF和BRAF突变体两者)形成二聚体，从而激活第二分子进行信号传导。这种BRAF驱动的反常激活将激活而不是抑制MAPK通路。通过降解而不是简单地结合BRAF蛋白，本文所述的化合物避免了反常激活。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物施用于患者并且发生显著较少的反常RAF激活。
在某些实施方案中，本文所述的化合物经由降解表现出比非降解配体如康奈非尼、达拉非尼和曲美替尼更深和/或更持久的BRAF抑制。
药物组合物
如本文所述的化合物可作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，其包括对于需要针对本文所述的任何病症的这种治疗的患者、通常人的有效量。因此，本公开提供了药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，用于任何本文所述的用途。药物组合物可以含有化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在替代的实施方案中，含有所述化合物和至少一种另外的活性剂。
通常，本公开的组合物将通过任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于多种因素，如待治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及相关执业医生的偏好和经验。治疗此类疾病的领域的普通技术人员无需过度实验并依靠个人知识和本申请的公开内容即将能够确定本公开的组合物对于给定疾病的治疗有效量。
在某些实施方案中，所述化合物作为药学上可接受的盐施用。药学上可接受的盐的非限制性实例包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
因此，本公开的组合物可作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括颊腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、透皮、肺部、阴道或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)、注射、吸入或喷雾、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下或通过含有常规药学上可接受的载体的其他施用方式的药物制剂。典型的施用方式为口服、局部或静脉内，使用方便的每日剂量方案，该方案可根据病痛程度加以调整。
根据预期的施用模式，药物组合物可呈固体、半固体或液体剂型形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体剂、糖浆剂、混悬剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、或油剂、注射剂或输液剂、透皮贴剂、皮下贴剂、吸入制剂、医疗器械、栓剂、颊腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液等，优选呈适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。
一些剂型，如片剂和胶囊剂，被细分为合适大小的单位剂量，其中含有适宜的量的活性组分，例如达到所需目的的有效量。组合物将包含有效量的选定药物以及药学上可接受的载体，另外还可包含其他药物剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以具有其自身的药物益处。与化合物一起使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际量的材料。
载体的类别包括但不限于佐剂、粘结剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、乳化剂、调味剂、凝胶、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、压片剂、润湿剂或固化材料。
一些载体可以列在多于一个类别中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其他制剂中用作稀释剂。
示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄芪、麦芽、明胶；滑石、凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、酒精、透皮促进剂和植物油。药物组合物中可以包含任选的活性剂，其不实质性地干扰本发明的化合物的活性。
一些赋形剂包括但不限于液体如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。如根据治疗目的所需要，所述化合物可例如以固体、液体、喷雾干燥材料、微米颗粒、纳米颗粒、受控释放系统等形式提供。适用于非液体制剂的赋形剂也是本领域技术人员已知的。Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack PublishingCompany,1990)中提供了对药学上可接受的赋形剂和盐的详尽讨论。
另外，这样的媒介物中可存在辅助物质，如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等。生物缓冲剂可以是药理学上可接受的任何溶液，其为制剂提供所需的pH，即在生理学上可接受的范围内的pH。缓冲剂溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、汉克氏(Hank’s)缓冲盐水等。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可以药物施用的液体组合物可例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散等在赋形剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中从而形成溶液或悬浮液来制备。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或将是显而易见的；例如，参见上文引用的Remington’sPharmaceutical Sciences。
在还另一个实施方案中，提供了渗透促进赋形剂的使用，其包括聚合物如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
在某些实施方案中，赋形剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(磷酸氢钙)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
药物组合物/组合可配制用于口服施用。对于口服施用，组合物通常采用片剂、胶囊、软胶囊的形式或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是典型的口服施用形式。供口服使用的片剂和胶囊可包含一种或多种常用的载体如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服的无毒的药学上可接受的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等组合。而且，当需要或必要时，也可向混合物中并入合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体混悬剂时，活性剂可与任何口服的无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。并入到本文的口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
肠胃外制剂可以常规形式制备，如制备为液体溶液或悬浮液，适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或乳液。通常，无菌可注射悬浮液根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在可接受地无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的固定油、脂肪酯或多元醇作为溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外施用可涉及缓慢释放或持续释放系统的使用以维持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、真皮内、腹膜内和皮下途径，并包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及包括水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。经由某些肠胃外途径的施用可涉及通过针头或导管将本公开的制剂引入到患者体内，由无菌注射器或一些其他机械装置如连续输注系统推进。可使用注射器、喷注器、泵或本领域公认的用于肠胃外施用的任何其他装置来施用本公开提供的制剂。
根据本公开的用于肠胃外施用的制备物包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或媒介物的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶以及可注射的有机酯如油酸乙酯。这样的剂型还可含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可通过例如通过细菌截留过滤器过滤、通过向组合物中并入灭菌剂、通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可在临使用前使用无菌水或一些其他无菌可注射介质制造。
无菌可注射溶液通过将本公开的一种或多种化合物以所需的量与上文列举的各种其他成分一起并入在适宜的溶剂中来制备，如果需要，随后进行过滤灭菌。通常，通过将各种灭菌的活性成分并入到无菌媒介物中来制备分散体，该无菌媒介物含有基础的分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分外加来自其先前无菌过滤的溶液的任何其他所需成分的粉末。
替代地，本公开的药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂形式可通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此会在直肠中融化而释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药物组合物也可通过鼻腔气雾剂或吸入施用。这样的组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备并可采用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、推进剂如碳氟化合物或氮气和/或其他的常规增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。
用于颊腔施用的制剂包括片剂、锭剂、凝胶剂等。替代地，可使用本领域技术人员已知的透粘膜递送系统来实现颊腔施用。本公开的化合物也可使用常规的透皮药物递送系统即透皮“贴剂”通过皮肤或粘膜组织递送，其中药剂通常包含在层合结构内，所述层合结构用作药物递送装置固定到身体表面。在这样的结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下方的层或“储库”中。层合装置可含有单个储库，或者其可含有多个储库。在一个实施方案中，储库包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统固定到皮肤。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。
替代地，含有药物的储库和皮肤接触粘合剂作为单独且不同的层存在，粘合剂在储库下方，在这种情况下，储库可以是如上所述的聚合物基质，或者其可以是液体或凝胶储库，或者可呈一些其他形式。这些层合物中的背衬层用作装置的上表面，充当层合结构的主要结构元件并为装置提供很大的灵活性。选择用于背衬层的材料应基本上不透过活性剂和所存在的任何其他材料。
本公开的组合物可配制用于气雾剂施用，特别是施用到呼吸道，并包括鼻内施用。所述化合物通常可以例如具有小的粒度，例如5微米或更小的数量级。这样的粒度可通过本领域已知的手段获得，例如通过微细化。活性成分在具有合适的推进剂的加压包装中提供，推进剂有如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂还可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀来控制。
替代地，活性成分可以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基料如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如在例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可借助于吸入器自其施用。
在某些实施方案中，药物组合物适合于使用上文定义的施用模式局部施加到皮肤。
在某些实施方案中，适合于透皮施用的药物组合物可以呈现为离散的贴剂，这些贴剂适于与接受者的表皮长时间保持密切接触。适合于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗疗法递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))并且通常呈任选地缓冲的活性化合物水溶液的形式。
在一个实施方案中，提供微针贴剂或装置来递送药物穿过生物组织或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴剂或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激极小或者没有损伤、疼痛或刺激。
适合于施用到肺的制剂可通过广泛的被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸输送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数，如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。
给药
合适的剂量范围取决于多种因素，如待治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及相关执业医生的偏好和经验。治疗此类疾病的领域的普通技术人员无需过度实验并依靠个人知识和本申请的公开内容即将能够确定本公开的组合物对于给定疾病的治疗有效量。
在一些实施方案中，本文公开或如所述使用的化合物每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)施用。在一些实施方案中，本文公开或如所述使用的化合物每天施用至少一次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天或更长时间。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次经口施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次经口施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天三次经口施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天四次经口施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天三次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天四次静脉内施用。
在一些实施方案中，本发明的化合物的施用在治疗周期之间具有治疗假期。例如，化合物可以具有每个治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、或14天的治疗假期。
在一些实施方案中，施用负荷剂量以开始治疗。例如，在治疗的第一天化合物可以比该治疗周期中的剩余治疗天数高至少约1.5x、至少约2x、至少约2.5x、至少约3x、至少约3.5x、至少约4x、至少约4.5x、至少约5x、至少约5.5x、至少约6x、至少约6.5x、至少约7x、至少约7.5x、至少约8x、至少约8.5x、至少约9x、至少约9.5x、或至少约10x的剂量施用。另外的示例性负荷剂量包括在治疗的前2天、前3天、前4天、前5天、前6天、前7天、前8天、前9天、或前10天比该治疗周期中的剩余治疗天数高至少约1.5x、至少约2x、至少约2.5x、至少约3x、至少约3.5x、至少约4x、至少约4.5x、至少约5x、至少约5.5x、至少约6x、至少约6.5x、至少约7x、至少约7.5x、至少约8x、至少约8.5x、至少约9x、至少约9.5x、或至少约10x的剂量。
在某些实施方案中，本文所述的化合物的剂型在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂。实例有具有至少约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、或750mg活性化合物或其盐的剂型。
在某些实施方案中，剂量范围为约0.01-100mg/kg患者体重，例如至少约0.01mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约2mg/kg、至少约2.5mg/kg、至少约3mg/kg、至少约3.5mg/kg、至少约4mg/kg、至少约4.5mg/kg、至少约5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约15mg/kg、至少约20mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg、或至少约100mg/kg。
经由酸胺偶联反应合成降解剂的一般方案：
Figure BDA0004113312310000811
合成的靶向配体的实例：
Figure BDA0004113312310000821
合成的CRBN配体的实例：
Figure BDA0004113312310000831
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物可根据以下过程制备。以下一般方案1至7更详细地描述了过程。
方案1
Figure BDA0004113312310000841
式1-a的本发明化合物可通过中间体式2的适宜地取代的胺与中间体式3-a的适宜地取代的酸在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、碱如Hunig碱和偶联试剂如HATU中的酰胺偶联制备。方案1在下文中由一般程序VIII进一步说明。
方案2
Figure BDA0004113312310000842
中间体式6的化合物可通过中间体式5的适宜地取代的苯胺衍生物与中间体式4的溴代戊二酰亚胺在溶剂如乙腈和碱如碳酸氢钠中的热缩合制备。中间体式5的苯胺衍生物可商购获得或者可通过本领域已知或下文描述的方法制备。中间体式2-a的化合物可通过用酸如氯化氢在溶剂如1,4-二噁烷或四氢呋喃中脱保护获得。方案2在下文中由一般程序I进一步说明。
方案3
Figure BDA0004113312310000851
中间体式8的化合物可通过中间体式7的适宜地取代的苯酚衍生物与中间体式5的溴代戊二酰亚胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺和碱如氢化钠中的热缩合制备。中间体式7的苯酚衍生物可商购获得或者可通过本领域已知或下文描述的方法制备。中间体式2-b的化合物可通过用酸如氯化氢在溶剂如1,4-二噁烷或四氢呋喃中脱保护获得。方案3在下文中由一般程序II进一步说明。
方案4
Figure BDA0004113312310000861
中间体式3-b的中间体可如下文所述制备：中间体式9的酸中间体在溶剂如二氯甲烷和氯化亚砜中在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的存在下的处理得到中间体式10的酰氯中间体。中间体式12的酮化合物可通过11的中间体与中间体式10的酰氯中间体在溶剂如1,2-二氯乙烷中于50℃的Friedel Craft’s酰化获得。中间体式12的酮中间体可在溶剂如甲基四氢呋喃和氯化锡(II)中于60℃还原为中间体式13的苯胺基中间体。中间体式13的苯胺基中间体用2,5-二氯苯甲酰氯在四氢呋喃中于0-5℃使用Huenig碱和催化量的DMAP通过酰化得到保护。用中间体式15的氨磺酰氯或磺酰氯中间体在溶剂如吡啶中于80℃处理中间体式14的被保护中间体得到中间体式16的化合物。中间体式16的中间体与中间体式17的硼酸在钯催化剂(例如，从乙酸钯和三苯基膦原位形成)和无机碱如碳酸钾的存在下的交叉偶联得到中间体式18的中间体。用碳酸钾在甲醇中于50℃进一步脱保护得到中间体式19的中间体。可通过本领域已知的方法进行保护基团脱保护以得到中间体式3-b的中间体。一般来说，用于合成中间体式3-b的化合物的步骤顺序在某些情况下也可改变。
方案5
Figure BDA0004113312310000871
中间体式2-c的化合物可从中间体式2-a的化合物通过烷基卤化物在溶剂如N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺中使用碘化钾和碱如Hunig碱的热缩合制备。中间体式2-d的化合物可通过用酸如氯化氢在溶剂如1,4-二噁烷或四氢呋喃中脱保护获得。方案5在下文中由一般程序IV进一步说明。
方案6
Figure BDA0004113312310000881
式1-b的本发明化合物可通过式2-d的适宜地取代的胺与中间体式3-b的适宜地取代的酸在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、碱如Hunig碱和偶联试剂如HATU中的酰胺偶联制备。方案6在下文中由一般程序8进一步说明。
方案7
Figure BDA0004113312310000882
式1-c的本发明化合物可通过于室温用中间体式3-b的适宜地取代的胺在二氯甲烷和碱如Hunig碱中处理中间体式2的适宜地取代的胺来制备。一般来说，用于合成中间体式1-c的化合物的步骤顺序在某些情况下也可改变。
一般来说，用于合成式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物的步骤顺序在某些情况下也可改变。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任何合适的分离或纯化程序进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些程序的组合。合适的分离和隔离程序的具体说明可参见下文中的制备和实施例。然而，当然也可使用其他等效的分离或隔离程序。可使用手性HPLC分离式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的手性化合物的外消旋混合物。也可以使用手性HPLC分离手性合成中间体的外消旋混合物。
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物的盐
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物为碱性的情况下，可以将它们转化为相应的酸加成盐。转化通过用至少化学计量量的适宜的酸处理来完成，适宜的酸有如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一种特定的盐为富马酸盐。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中分离出来。
在实施例中没有描述它们的制备的情况下，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物以及所有中间体产物可根据类似的方法或根据本文阐述的方法制备。起始材料可商购获得，是本领域已知的，或者可通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。
应理解，本发明的通式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。根据下文给出的试验研究这些化合物。
材料
补充有L-谷氨酰胺的DMEM无酚红培养基购自(Corning)。胎牛血清(FBS)购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。
Figure BDA0004113312310000901
HiBiT裂解测定缓冲剂和试剂购自Promega(Madison,WI,USA)。A375(携带BRAF纯合V600E突变)购自ATCC。A375.10细胞系通过经由CRISPR技术在BRAFV600E蛋白的N端敲入HiBiT标签而从来自ATCC的A375细胞系生成。细胞培养瓶和384孔黑色平底聚苯乙烯TC处理微孔板获自Corning(Corning,NY,USA)。
HiBiT细胞BRAFV600E降解测定
在测定之前，将A375.10细胞系保持在补充有10％胎牛血清(FBS)的DMEM无酚红培养基中。化合物处理后，基于HiBiT发光信号的量化来测定BRAFV600E降解，做法是先裂解细胞，然后添加
Figure BDA0004113312310000902
HiBiT裂解测定试剂。检测到的发光信号与细胞中总的BRAFV600E蛋白水平相关。简言之，将测试化合物从10μM的最高浓度以11个半对数稀释度添加至384孔板，一式两份铺板。然后，将30uL A375.10细胞系的悬浮液以每孔7500个细胞的细胞密度分配到384孔板的第1-24列中。在测定的持续时间内(6或24小时)将板保持在37℃和5％ CO2下。在与化合物一起温育所需的时间后，向测定板的第1-23列中的细胞加入30uL含有LgBiT蛋白(1:100稀释)和发光底物(1:50稀释)的
Figure BDA0004113312310000903
HiBiT裂解缓冲剂。将板于室温在工作台上温育30分钟。最后，在EnVisionTMMultilabel Reader(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上获取HiBiT发光信号。
将在存在化合物的情况下测量的发光响应的量化按高信号/无降解对照(未经处理的细胞+裂解检测试剂)和低信号/完全降解对照(未经处理的细胞、无裂解检测试剂)归一化。使用4参数逻辑拟合分析数据以生成S形剂量反应曲线。DC50为总的细胞BRAFV600E中确切地50％已被降解时的化合物浓度。Emax——或每种化合物的最大作用——代表化合物处理后细胞中剩余的残余蛋白的量。
表1：DC50值
Figure BDA0004113312310000911
Figure BDA0004113312310000921
Figure BDA0004113312310000931
Figure BDA0004113312310000941
Figure BDA0004113312310000951
Figure BDA0004113312310000961
药物组合物
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物及药学上可接受的盐可用作治疗活性物质，例如以药物制备物的形式。药物制备物可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，施用也可通过直肠进行，例如以栓剂的形式，或通过肠胃外进行，例如以注射溶液的形式。
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII的化合物及其药学上可接受的盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用于生产药物制备物。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制备物可含有药学上可接受的辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其他具有治疗价值的物质。
本发明还提供了含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物，以及它们的制备过程，其包括将一种或多种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物和/或其药学上可接受的盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦(galenical)施用形式。
剂量可在宽范围内变化，当然，必须根据每种特定情况下的个体需要进行调整。在口服施用的情况下，成人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg通式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物或相应量的其药学上可接受的盐不等。每日剂量可以单次施用或分次施用，另外，当发现需要时也可超过上限。
以下实施例说明本发明，不限制本发明，而是仅作为其代表。药物制备物常规地含有约1-500mg、特别是1-100mg的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物。根据本发明的组合物的实施例有：
实施例A
以惯常的方式制造以下组成的片剂：
Figure BDA0004113312310000981
表2：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1、2、3和4并且用纯净水造粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的碾磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
Figure BDA0004113312310000982
Figure BDA0004113312310000991
表3：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合器中将成分1、2和3混合30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物、乳糖和玉米淀粉先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回混合器；向其中加入滑石并充分混合。由机器将混合物填充到合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
Figure BDA0004113312310000992
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物溶解在其他成分的温热熔体中并将混合物填充到合适大小的软明胶胶囊中。根据惯常的程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
Figure BDA0004113312310001001
表6：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂物质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随后，向其中加入细粉状的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，让其冷却；然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射溶液：
Figure BDA0004113312310001011
表7：可能的注射溶液组成
制造程序
将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。由乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小袋：
Figure BDA0004113312310001012
表8：可能的小袋组成
制造程序
将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到小袋中。
实验部分
提供以下实施例以说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而是仅作为其代表。
缩略语：
ACN＝乙腈；Boc＝叔丁氧基羰基；dba＝二亚苄基丙酮；COMU＝(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐、1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代)]-脲鎓-六氟磷酸盐；DAST＝二乙胺基三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；Ex.＝实施例；HATU＝氮杂苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HPLC＝高效液相色谱法；IPA＝异丙醇；LC-MS＝液相色谱-质谱联用；MS＝质谱法；MTBE＝甲基叔丁基醚；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NMR＝核磁共振；pin＝频哪醇合(pinacolato)；rt＝室温；SFC＝超临界流体色谱法；TEA＝三乙胺；Tf＝三氟甲磺酸盐；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱法；UPLC＝超性能液相色谱法。
酰胺偶联的一般程序：
程序A：于室温在氮气下向酸(1eq.)和胺(1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL/mmol)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4eq.)，随后在相同的温度下加入HATU(1.1eq.)。将反应混合物于室温搅拌12小时。通过LCMS监测反应的进程。完成后，用水稀释反应混合物并用10％的异丙醇/二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过制备-HPLC(流动相：10mM的NH4OAc于H2O/乙腈或10mM的甲酸于H2O\乙腈)纯化并将级分冻干，得到目标化合物。
程序B：于室温在氮气氛下向酸(1eq.)和胺(1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4eq.)和COMU(1.1eq.)。将反应混合物于室温搅拌6小时。通过LCMS监测反应的进程。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用10％的异丙醇/二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。从粗品通过制备HPLC(10mM的乙酸铵于水:乙腈或10mM的甲酸于H2O\乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到目标化合物。
程序C：于室温在氮气下向酸(1eq.)和胺(1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入三乙胺(4eq.)，随后在相同的温度下加入T3P(1.1eq.)。将反应混合物于室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应的进程。完成后，用水稀释反应混合物并用10％的异丙醇/二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过制备-HPLC(流动相：10mM的NH4OAc于H2O/乙腈或10mM的甲酸于H2O/乙腈)纯化并将级分冻干，得到目标化合物。
程序D：于室温在氮气下向酸(1eq.)和胺(1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4eq.)，随后在相同的温度下加入PyBOP(1.1eq.)。将反应混合物于室温搅拌12小时。通过LCMS监测反应的进程。完成后，用水稀释反应混合物并用10％的异丙醇/二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过制备-HPLC(流动相：10mM的NH4OAc于H2O\乙腈或10mM的甲酸于H2O/乙腈)纯化并将级分冻干，得到目标化合物。
架构的合成：
中间体合成
方案I：
Figure BDA0004113312310001041
根据方案I的反应的一般程序
向1-1(1mmol)和1-2(2mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2mmol)。将所得溶液在密封管中于70-110℃加热24小时以产生1-3。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，梯度：0-3％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-3。
中间体4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001042
从4-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(CAS#170011-57-1)按一般程序(N,N-二异丙基乙胺/二噁烷)合成4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。收率-45％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),6.94(d,J＝8.16Hz,2H),6.60(d,J＝7.88Hz,2H),5.64(d,J＝6.96Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),4.07-4.00(m,2H),2.79-2.64(m,4H),2.53-2.48(m,2H),2.11-2.05(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.71-1.64(m,2H),1.40-1.34(m,10H)；LCMS(ES+):386.3[M+H]+。
中间体4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001043
按一般程序(DIPEA/DMF)合成4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。收率-50％；LCMS(ES+):389.2[M+H]+。
中间体3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310001051
从4-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#885693-48-1)按一般程序合成4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。收率：14％，LCMS(ESI+):389.2[M+H]+。
方案II：
Figure BDA0004113312310001052
根据方案II的反应的一般程序
向处于室温的溶解在甲醇(0.1M)中的2-1中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,5当量)并将反应混合物于40℃加热2小时。减压蒸发挥发物，得到2-2。
中间体3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310001053
从4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按一般程序合成3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。收率-88％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.84(brs,1H),8.77(brs,1H),6.95(d,J＝8.44Hz,2H),6.66(d,J＝8.48Hz,2H),4.29(dd,J＝11.4,4.72Hz,1H),3.35-3.29(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.71-2.53(m,3H),2.10-2.05(m,1H),1.89-1.71(m,5H)；LCMS(ES+):288.2[M+H]+。
中间体3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310001061
按一般程序(Boc-脱保护)合成3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。收率-92％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.38(d,8.52Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),4.71-4.65(m,1H),3.53(brs,4H),3.40(brs,4H),2.74-2.66(m,2H),2.04(brs,2H)；LCMS(ES+):289.1[M+H]+。
中间体3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310001062
从4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按一般程序合成3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。收率：83％，LCMS(ESI+):289.0[M+H]+。
通过手性SFC分离合成中间体4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001063
通过手性SFC分离4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g,10.32mmol)，得到两组级分。
使用以下制备规模SFC方法来分离对映异构体：
柱子：Chiralpak ID(250x21 mm)5um
流量：35g/min
流动相：45％CO2+55％异丙醇
ABPR：100巴
温度：35℃
将较早的洗脱级分冻干，得到4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.44g,3.70mmol,收率35.88％,对映体过量99.66％,手性SFC Rt＝4.31min)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.77(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,2H),5.68-5.66(m,1H),4.29-4.23(m,1H),4.05-4.02(m,2H),2.78-2.54(m,5H),2.11-2.07(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.40-1.36(m 11H)。
将较晚的级分冻干，得到4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.56g,3.95mmol,收率38.24％,对映体过量98.06％,手性SFC Rt＝5.96min)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.77(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),5.68-5.66(m,1H),4.29-4.23(m,1H),4.05-4.02(m,2H),2.78-2.58(m,5H),2.11-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.70-1.67(m,2H),1.40-1.35(m 11H)。
2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐和2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐的合成
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001071
向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(2.0g,6.96mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(3.52g,34.80mmol,4.85mL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(1.49g,7.66mmol,1.12mL)，并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入水(75mL)并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法使用30％的乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.40g,3.36mmol,收率48.33％)。
获得(S)-2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯和(R)-2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯的SFC分离条件
Figure BDA0004113312310001081
使用手性SFC方法用Chiralcel OD-H柱(250mm x 30mm；5微米)用40％的异丙醇/CO2(流速：3mL/min；出口压力：100巴)洗脱来拆分外消旋中间体2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.40g,3.36mmol)。减压蒸发第一洗脱级分组，得到(S)-2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,收率36％,Rt＝3.36min,纯度96.22％,对映体过量>99％)。减压蒸发第二组级分，得到500mg(R)-2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,收率36％,Rt＝4.84min,纯度96.22％,对映体过量99.04％)。第一洗脱物LCMS(m/z:402.4[M+H]+)，第二洗脱物LCMS(m/z:402.2[M+H]+)。
2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0004113312310001091
将2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.25mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并于0℃逐滴加入三氟乙酸(12.26g,107.51mmol,8mL)，将反应于室温搅拌3小时。反应完成后，浓缩反应混合物。物质加甲醇:MTBE混合物(1:4)研磨，收集固体并减压蒸发挥发物，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐(600mg,1.24mmol,收率99.6％)。LCMS(ESI+):346.1[M+H]+。
2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸:三氟乙酸盐
Figure BDA0004113312310001092
以类似于2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐的方式处理2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(500.00mg,1.25mmol)，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐(600mg,1.24mmol,收率99.63％)。LCMS(ESI+):346.1[M+H]+。
中间体3-(3-氟-4-哌啶-4-基-苯基氨基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成
Figure BDA0004113312310001101
步骤1：4-(4-氨基-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-溴-3-氟-苯胺(5.00g,26.3mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.95g,29.0mmol)在水(12mL)、THF(60mL)和甲醇(24mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(6.14g,57.89mmol,2.43mL)并用氩气充分吹扫烧瓶。加入PdCl2(dppf).二氯甲烷(430mg,526μmol)并用氮气对反应混合物脱气，然后于80℃加热12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(15％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈浅黄色固体的4-(4-氨基-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.1g,20.9mmol,收率79％)。LCMS(ESI+):293[M+H]+。
步骤2：4-[4-(2,6-双-苄氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-(4-氨基-2-氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.9g,20.2mmol)和2,6-二苄氧基-3-碘吡啶(9.26g,22.2mmol)在t-BuOH(60mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(19.73g,60.54mmol)。用氩气对所得混合物脱气并在惰性气氛下加入Pd2(dba)3(924mg,1.01mmol)、RuPhos(942mg,2.02mmol)。将所得混合物于100℃加热18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(15％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈浅黄色固体的4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.9g,10.1mmol,收率50％)。LCMS(ES+):582[M+H]+。
步骤3：4-[4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g,7.91mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的经氮气脱气的搅拌溶液中加入10％ Pd-C(50％湿,4.6g)。将所得混合物在氢气球压力下于环境温度搅拌20小时。通过小硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，减压蒸发并通过柱色谱法(40％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈蓝色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g,6.41mmol,收率81％)。LCMS(ES+):406[M+H]+。
步骤4：3-(3-氟-4-哌啶-4-基-苯基氨基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
于10℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.21mmol)中加入二噁烷-HCl(4M,30mL,130mmol)。将所得混合物温热至环境温度并搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，加醚研磨并冻干，得到呈绿色固体的3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(840mg,2.73mmol,收率85.25％)。LCMS(ES+):306[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)d 10.79(s,1H),9.00(br s,1H),8.85-8.83(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.50-6.45(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.32-3.29(m,2H),2.98-2.93(m,3H),2.77-2.69(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.92-1.81(m,5H)。
3-(2-氟-4-哌啶-4-基-苯基氨基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的中间体合成
Figure BDA0004113312310001121
步骤1：4-(4-氨基-3-氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-溴-2-氟-苯胺(5.00g,26.3mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.95g,29.0mmol)在水(12mL)、THF(60mL)和甲醇(24mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(6.14g,57.89mmol)。将所得混合物用氩气脱气并在惰性气氛下加入PdCl2(dppf).二氯甲烷(430mg,526μmol)。将所得混合物于80℃加热12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(15％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈浅黄色固体的4-(4-氨基-3-氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.1g,20.9mmol,收率79％)。LCMS(ES+):293[M+H]+。
步骤2：4-[4-(2,6-双-苄氧基-吡啶-3-基氨基)-3-氟-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-(4-氨基-3-氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.9g,20.2mmol)和2,6-二苄氧基-3-碘吡啶(9.26g,22.2mmol)在t-BuOH(60mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(19.73g,60.54mmol)。将所得混合物用氩气脱气并在惰性气氛下加入Pd2(dba)3(924mg,1.01mmol)和RuPhos(942mg,2.02mmol)。将所得混合物于100℃加热18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(10％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈浅黄色固体的4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-3-氟-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.9g,10.1mmol,收率50％)。LCMS(ES+):582[M+H]+。
步骤3：4-[4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氨基)-3-氟-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-3-氟-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g,7.91mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的经脱气的搅拌溶液中加入10％ Pd-C(50％湿,4.6g)。将所得混合物在氢气球压力下于环境温度搅拌20小时。通过短硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，减压蒸发并通过柱色谱法(40％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈蓝色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g,6.41mmol,收率81％)。LCMS(ES+):406[M+H]+。
步骤4：3-(2-氟-4-哌啶-4-基-苯基氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
于10℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.21mmol)中加入二噁烷HCl(4M,10mL,40mmol)。将所得混合物温热至环境温度并搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，加醚研磨并冻干，得到呈绿色固体的3-[2-氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(840mg,2.73mmol,收率85％)。LCMS(ES+):306[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)d 10.82(s,1H),8.85(br s,1H),8.69-8.68(m,1H),6.92-6.89(m,1H),6.83-6.77(m,2H),4.40-4.36(m,2H),3.37-3.31(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.58-2.56(m,1H),2.05-1.73(m,6H)。
中间体的合成：1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0004113312310001141
步骤1：6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺的制备：
于0℃向6-溴-1H-吲唑-3-胺(7g,33.0mmol,439μL)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％,在油中,2.38g,59.4mmol)并将混合物搅拌40分钟。在冷却下逐滴加入碘甲烷(5.15g,36.3mmol,2.26mL)，将所得混合物温热至环境温度并搅拌16小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(50％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺(4.2g,18.6mmol,收率56％)。LCMS(ES+):227[M+H]+。
步骤2：3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯的制备：
于80℃向6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺(4.2g,18.6mmol)、[DBU][Lac](通过混合DBU和乳酸的等摩尔混合物并于环境温度搅拌16小时制得,2.09g,14.9mmol)的混合物中分5份(每份2.8g)加入丙烯酸乙酯(14.0g,139mmol)，5天加完。完成后，用次氯酸钠(30％水溶液,5mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯稀释。合并有机物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(50％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯(2.9g,8.89mmol,收率48％)。LCMS(ESI+):327[M+H]+。
步骤3：3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氰基-氨基]丙酸乙酯的制备：
于环境温度向3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸乙酯(2.9g,8.89mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(1.46g,17.8mmol)，随后加入溴化氰(1.41g,13.3mmol)。将所得混合物加热至回流保持48小时。减压浓缩反应混合物并用乙酸乙酯稀释。合并有机物，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(45％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氰基-氨基]丙酸乙酯(1.65g,4.70mmol,收率53％)。LCMS(ES+):352[M+H]+。
步骤4：3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氨基甲酰基-氨基]丙酸乙酯的制备：
于环境温度向3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氰基-氨基]丙酸乙酯(2g,5.69mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中加入(1E)-乙醛肟(1.01g,17.1mmol)，随后加入氯化铟(III)(126mg,569μmol)。将所得混合物加热至回流保持1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(60％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氨基甲酰基-氨基]丙酸乙酯(1.4g,3.79mmol,收率67％)。LCMS(ES+):370[M+H]+。
步骤5：1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮的制备
于环境温度向3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)-氨基甲酰基-氨基]丙酸乙酯(1.40g,3.79mmol)在MeCN(70mL)中的搅拌溶液中逐滴加入Triton-B(40％,在甲醇中,2.4mL,5.69mmol)。将所得混合物于环境温度搅拌45分钟。真空浓缩反应混合物并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(30％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈白色固体的1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(910mg,2.81mmol,收率74％)。LCMS(ES+):324[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)d10.60(s,1H),7.97(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),3.98(s,3H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(t,J＝6.6Hz,2H)。
1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐的制备
步骤1：4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001161
将1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(1.25g,3.87mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g,7.74mmol)的溶液用N2鼓泡10分钟。然后，加入氟化铯(1.18g,7.74mmol)和Pd(dppf)Cl2(566mg,774μmol)并将混合物于85℃搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土/硅胶过滤。在用乙酸乙酯洗涤后，用水稀释滤液并分离各层，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通过正相色谱法(5-100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g,2.44mmol,收率63％)。LCMS(ESI+):426.3[M+H]+。
步骤2：4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001162
向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.44g,3.38mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入钯(10％,在碳上,487型,干燥,1.08g,1.02mmol)并将混合物在氢气球气氛下于环境温度搅拌。24小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二氯甲烷/甲醇(1:1)的混合物洗涤，并真空浓缩，得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g,3.32mmol,收率98％)。LCMS(ESI+):372.3[M-叔丁基+H]+。
步骤3：1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310001171
从4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯使用一般方法B进行叔丁氧基羰基保护基团脱保护以定量收率获得1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐。LCMS(ESI+):328.1[M+H]+。
中间体5-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮盐酸盐的合成
Figure BDA0004113312310001172
步骤1：3-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-环丁烷甲酸甲酯的制备：
向3-氧代环丁烷甲酸甲酯(7g,54.6mmol)在甲醇(270mL)中的搅拌溶液中加入4-碘苯胺(13.2g,60.1mmol)，随后加入三甲基氰硅烷(10.8g,109mmol,13.7mL)。将所得混合物于环境温度搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱法(5-10％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈灰白色固体的3-氰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯(15.2g,42.7mmol,收率78％)。LCMS(ESI+):357[M+H]+。
步骤2：3-氨基甲酰基-3-(4-碘-苯基氨基)-环丁烷甲酸甲酯的制备：
于环境温度向3-氰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯(10g,28.1mmol)在甲苯(120mL)中的搅拌溶液中加入乙醛肟(4.98g,84.2mmol)，随后加入氯化铟(62.1mg,281μmol)。将所得混合物加热至回流保持1小时。完成后，将反应混合物冷却至环境温度并过滤如此形成的沉淀，用甲苯:醚(1:1)洗涤并干燥，得到3-氨基甲酰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯(8.4g,22.5mmol,收率80％)。其不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):375[M+H]+。
步骤3：1-(4-碘-苯基氨基)-3-氮杂-双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮的制备：
于0℃向3-[2-氨基-1-(4-碘苯胺基)-2-氧代-乙基]环丁烷甲酸甲酯(8g,20.6mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(4.62g,41.2mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。用1M柠檬酸溶液中和反应混合物，调节至pH～6并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物质通过柱色谱法(40％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-(4-碘苯胺基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮(2.9g,8.48mmol,收率41％)。LCMS(ESI+):343[M+H]+。
步骤4：4-[4-(2,4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-1-基氨基)-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶1-甲酸叔丁酯的制备：
向5-(4-碘苯胺基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮(2.9g,8.48mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.24g,17.0mmol)在DMF(32mL)和水(8mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(1.98g,18.7mmol)并用氩气对反应脱气。在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(692mg,848μmol)。将所得混合物于80℃加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并通过短硅藻土垫过滤。滤液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(5-10％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-5-基)氨基]苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.91g,4.81mmol,收率57％)。LCMS(ES+):398[M+H]+。
步骤5：4-[4-(2,4-二氧代-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-1-基氨基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-5-基)氨基]苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.91g,4.81mmol)在乙醇(20mL)中的经脱气溶液中加入10％ Pd-C(50％湿,1g)。将所得混合物在氢气球气氛下于环境温度搅拌3小时。完成后，通过短硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(60-70％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-5-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.50mmol,收率73％)。LCMS(ES+):400[M+H+]。
步骤6：5-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-3-氮杂-双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮盐酸盐的制备
于10℃向4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-5-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.50mmol)中加入二噁烷HCl(4M,15mL,60mmol)。将所得混合物温热至环境温度并搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，加醚研磨并冻干，得到呈灰白色固体的5-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮盐酸盐(1.08g,3.34mmol,收率95％)。LCMS(ES+):300[M+H]+,1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)d 10.72(s,1H),8.95(br s,1H),8.81-8.79(m,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.44(d,J＝8.16Hz,2H),3.32-3.29(m,2H),2.95-2.91(m,3H),2.73-2.62(m,3H),2.49(br m,2H),1.85-1.72(m,4H)。
3-[3-(二氟甲基)-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成
Figure BDA0004113312310001201
步骤1：1-溴-2-二氟甲基-4-硝基-苯的合成：
于0℃向2-溴-5-硝基-苯甲醛(7g,30.4mmol)在二氯甲烷(350mL)中的搅拌溶液中加入DAST(24.13mL,182.60mmol)并将所得反应混合物于环境温度搅拌16小时。完成后，用10％的NaHCO3溶液碱化反应混合物并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(10％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基-苯(6g,23.8mmol,收率78％)。
步骤2：4-溴-3-二氟甲基-苯基胺的合成：
于环境温度向1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基-苯(6.0g,23.8mmol)在THF(70mL)和乙醇(70mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(12.7g,238mmol)和锌(15.6g,238mmol)。将所得混合物于环境温度搅拌4小时。完成后，通过短硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过柱色谱法(40％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-溴-3-(二氟甲基)苯胺(3.95g,17.8mmol,收率75％)。LCMS(ES+):221[M+H]+。
步骤3：4-(4-氨基-2-二氟甲基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
向4-溴-3-(二氟甲基)苯胺(3.2g,14.4mmol)和4-甲基-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.08g,15.9mmol)在THF(20mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(3.06g,28.82mmol)并用氩气充分吹扫混合物。在惰性气氛下加入PdCl2(dppf).二氯甲烷(2.35g,2.88mmol)。将所得混合物于80℃加热12小时。完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机部分，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(20％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-[4-氨基-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.24g,6.91mmol,收率48％)。LCMS(ES+):325[M+H]+。
步骤4：4-[4-(2,6-双-苄氧基-吡啶-3-基氨基)-2-二氟甲基-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
向4-[4-氨基-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,5.24mmol)和2,6-二苄氧基-3-碘吡啶(2.41g,5.77mmol)在叔丁醇(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(5.12g,15.72mmol)。将所得混合物用氩气脱气并在惰性气氛下加入Pd2(dba)3(96mg,1.05mmol)、RuPhos(978mg,2.10mmol)。将所得混合物于100℃加热18小时。完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(25％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.23g,2.00mmol,收率38％)。LCMS(ES+):614[M+H]+。
步骤5：
4-[2-二氟甲基-4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氨基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-(二氟甲基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g,3.26mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的经脱气溶液中加入10％ Pd-C(50％湿,2g)。将所得混合物在氢气球气氛下于环境温度搅拌16小时。完成后，通过短硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(60％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈淡蓝色固体的4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(880mg,1.99mmol,收率61％)。LCMS(ES+):438[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.77(s,1H),7.26-6.98(m,2H),6.81(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.34(bs,1H),4.06-4.03(m,2H),2.90-2.70(m,4H),2.60-2.56(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.61-1.59(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤6：3-[3-(二氟甲基)-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成
将4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(191mg,436.59μmol)溶解在甲醇(3mL)中并加入氯化氢溶液(4.0M,在1,4-二噁烷中,1.09mL)。将反应混合物于40℃加热4小时，反应完成。减压蒸发挥发物。使物质经受高真空，冷冻至-78℃并融化，得到呈致密灰白色固体的3-[3-(二氟甲基)-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(145mg,388μmol,收率89％)。Rt＝0.954min.，LCMS(ESI+):338.3[M+H]+。
5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(4-哌啶基)苯甲腈盐酸盐的合成
Figure BDA0004113312310001221
步骤1：4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
向5-氨基-2-溴-苯甲腈(5g,25.38mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(11.77g,38.06mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中加入氟化铯(7.71g,50.75mmol,1.87mL)并将反应混合物用氩气脱气。在惰性气氛下加入PdCl2(dppf).二氯甲烷(4.14g,5.08mmol)。将所得混合物于90℃加热16小时。完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机部分，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过柱色谱法(20％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g,14.36mmol,收率56.60％)。LCMS(ES+):300[M+H]+。
步骤2：4-[4-(2,6-双-苄氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氰基-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3g,10.02mmol)和2,6-二苄氧基-3-碘吡啶(4.60g,11.02mmol)在t-BuOH(50mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(9.80g,30.06mmol)。将所得混合物用氩气脱气并在惰性气氛下加入Pd2(dba)3(458.83mg,501.06μmol)、RuPhos(467.62mg,1.00mmol)。将所得混合物于100℃加热18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机部分，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过柱色谱法(25％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-[2-氰基-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3g,5.10mmol,收率50.85％)。LCMS(ES+):589[M+H]+。
步骤3：4-[2-氰基-4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氨基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-[2-氰基-4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3g,5.10mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的经脱气溶液中加入10％ Pd-C(50％湿,3g)。将所得混合物在氢气下于气球压力下于环境温度搅拌16小时。通过短硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(60％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈浅绿色固体的4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g,2.65mmol,收率52.07％)。LCMS(ES+):413[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.81(s,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),6.26(d,J＝7.9Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),4.09-4.06(m,2H),2.87-2.69(m,4H),2.60-2.55(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.70-1.67(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤4：5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(4-哌啶基)苯甲腈盐酸盐的合成
将4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,290.92μmol)溶解在甲醇混合物(3mL)mL)中并加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(4M,727.31μL)。将反应混合物于40℃加热4小时，反应完成。减压蒸发挥发物。使物质经受高真空，冷冻至-78℃并融化，得到呈致密固体的5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(4-哌啶基)苯甲腈盐酸盐(107mg,277.51μmol,收率95％)。LCMS(ESI+):313.2[M+H]+。
4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶盐酸盐的合成
步骤1：3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001241
于0℃向3,3-二氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g,10.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中逐滴加入N,N-二乙基乙胺(3.23g,31.9mmol,4.44mL)，随后加入三氟甲基磺酸酐(4.50g,15.9mmol,2.68mL)。将反应于环境温度搅拌16小时。然后，用NaHCO3水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(100％的己烷到4:1的己烷:乙酸乙酯)纯化，得到3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.29mmol,收率21％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.59(s,1H),4.29(q,J＝4.3Hz,2H),4.04(t,J＝11.0Hz,2H),1.51(s,9H)。
步骤2：1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0004113312310001251
向1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(1.0g,3.09mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.18g,4.64mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入乙酸钾(911mg,9.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(113mg,155μmol)。将混合物在氮气氛下于85℃搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度并通过硅胶垫过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(100％的己烷到100％的乙酸乙酯)纯化，得到1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(1.1g,2.97mmol,收率96％)。LCMS(ESI+):371[M+H]+。
步骤3：4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001252
向1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(677mg,1.83mmol)和3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(560mg,1.52mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入碳酸钠(485mg,4.57mmol)并用N2气对溶剂鼓泡10分钟。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(111mg,152μmol)并将反应混合物于55℃搅拌2小时。然后，冷却反应混合物并用水/乙酸乙酯稀释。萃取后，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(100％的己烷到100％的乙酸乙酯)纯化，得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(480mg,1.04mmol,收率68％)。LCMS(ESI+):462.2[M+H]+。
步骤4：4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001261
向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(478mg,1.04mmol)在甲醇(10.3mL)中的溶液中加入碳载钯(10％)(487型,干燥,331mg,311μmol)并将混合物在氢气球气氛下于环境温度搅拌。24小时后，移除氢气球，用二氯甲烷(20mL)稀释混合物并将淤浆再搅拌24小时。然后，通过硅藻土垫过滤混合物，使用二氯甲烷/甲醇(3:1)的溶液洗涤，并浓缩，得到4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg,收率94％)。LCMS(ESI+):408.2[M–叔丁酯+H]+。
步骤5：4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶盐酸盐
Figure BDA0004113312310001262
从4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯使用一般方法B移除叔丁氧基羰基基团以定量收率获得4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶盐酸盐。LCMS(ESI+):354.2[M+H]+。
3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1和3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2的合成
步骤1：4-(4-硝基苯基)-3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0004113312310001271
将3-羟基-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.5g,60.5mmol)(CAS#1232788-17-8)溶解在二氯甲烷(200mL)中并冷却至0℃。分批加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(38.5g,90.7mmol)。将反应溶液在该温度下搅拌2小时并继续搅拌，同时温度逐渐升至环境温度。于16℃加入二氯甲烷(100mL)，随后加入戴斯-马丁过碘烷(8.3g,19.6mmol)，并将反应搅拌17小时。将反应溶液冷却回4℃。小心加入饱和NaHCO3溶液(250mL)，随后加入溶解在175mL水中的硫代硫酸钠五水合物(13.8g,48.4mmol)。混合物用二氯甲烷(150mL)稀释。通过过滤除去所得沉淀并用二氯甲烷洗涤滤饼(75mL×3)。滤液分层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-硝基苯基)-3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.4g,60.5mmol,定量收率)。LCMS(ESI+):354.1[M+Na]+/221.0[M-Boc+H]+。
步骤2：3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0004113312310001272
将4-(4-硝基苯基)-3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.78g,11.8mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中并将溶液冷却至0℃。经由注射器缓慢加入DAST(3.80g,23.6mmol,3.12mL)。将反应混合物缓慢温热至室温，同时将其搅拌过夜。将反应溶液冷却至-1.3℃并经由加料漏斗小心地加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)(放热)。在加入过程中将内部温度保持低于18℃。用乙酸乙酯(80mL)稀释反应混合物并温热至环境温度。分离各层并用乙酸乙酯(80mL)洗涤水层。合并有机物，用18％的NaCl水溶液洗涤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(梯度：10-30％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g,收率62％)。LCMS(ESI+):280.2[M-t-Bu+H]+/243.1[M-Boc+H]+。
步骤3：手性分离以获得3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1和3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2
Figure BDA0004113312310001281
在以下条件下对外消旋3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.49g)进行手性SFC分离：
柱子：ChiralPak IC-H 21x 250mm
流动相：10％的2-丙醇/二氧化碳。
流速：70mL/min
检测：220nm UV
压力：100巴
减压蒸发第一洗脱级分组，得到3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(800mg,收率32％,Rt＝1.74min,对映体过量>99％)。LCMS(ES+):280.2[M-tBu+H]+/243.1[M-Boc+H]+。
减压蒸发第二洗脱级分组，得到3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(800mg,收率32％,Rt＝2.31min,对映体过量99.6％)。LCMS(ES+):280.2[M-t-Bu+H]+/243.1[M-Boc+H]+。
经纯化对映异构体的对映体过量使用以下分析SFC方法测定。
柱子：ChiralPak IC-H 4.6x 100mm
流动相：10％的异丙醇/二氧化碳
流速：4mL/min
压力：100巴。
3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐异构体1的合成
步骤1：4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1
Figure BDA0004113312310001291
将3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(0.8g,2.34mmol)溶解在乙醇(12mL)中并用氮气对溶液脱气。然后加入E101 NE/W型碳载钯(10％)(125mg,1.17mmol)。在用氮气再次几次脱气后，将反应混合物在氢气球气氛下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯(12mL×3)洗涤并浓缩滤液，得到4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(722mg,收率98％)。LCMS(ESI+):257[M-tBu+H+。
步骤2：(4S)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1
Figure BDA0004113312310001292
在小瓶中向4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(520mg,1.66mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(478mg,2.49mmol)和NaHCO3(418mg,4.98mmol)中加入乙腈(3.5mL)。将反应混合物加热至70℃保持45小时。加入3-溴哌啶-2,6-二酮(92mg,0.28当量)和NaHCO3(110mg,0.78当量)并再继续加热72小时，此时，将反应冷却至环境温度并缓慢加入水(18mL)。将混合物搅拌4小时，然后通过过滤收集沉淀，用水(10mL×3)、然后用9:1的己烷:乙酸乙酯(5mL×3)洗涤。真空干燥滤饼，得到呈绿色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(577mg,收率78％)。LCMS(ESI+):446[M+Na]+。
步骤3：3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐，异构体1
Figure BDA0004113312310001301
将4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(300mg,709μmol)溶解在二氯甲烷(3.4mL)中，并在搅拌下加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,850μL,3.4mmol)。1小时后，浓缩反应混合物，以定量收率得到3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐，异构体1。LCMS(ESI+):324[M+H]+。
3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐异构体2的合成
步骤1：4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2的合成
Figure BDA0004113312310001302
将3,3-二氟-4-(4-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(800mg,2.34mmol)溶解在乙醇(12mL)中。对溶液抽真空并用氮气回填几次。然后加入E101 NE/W型碳载钯(10％)(124.35mg,1.17mmol)。在抽真空并用氮气回填多次后，于环境温度对反应混合物进行氢化(H2气球)，持续16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯(12mL×3)洗涤。真空浓缩滤液并进一步真空干燥，静置得到半固体(油状)；4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯，异构体2(724mg,收率94％)。LCMS(ESI+):257.1[M-tBu+H]+。
步骤2：4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯异构体2的合成
Figure BDA0004113312310001311
向小瓶中加入4-(4-氨基苯基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(721.54mg,2.31mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(665.32mg,3.47mmol)和碳酸氢钠(582.19mg,6.93mmol,269.53μL)。加入乙腈(5mL)。将反应混合物温热至70℃(块温度)过夜。48小时后，加入另外的量的3-溴哌啶-2,6-二酮(129mg,0.28当量)、NaHCO3(129mg,0.66当量)。再72小时后，冷却至环境温度。缓慢加入水(25mL)。于环境温度搅拌几小时。过滤反应混合物以收集固体。用水(12mL×3)、9:1的己烷:乙酸乙酯(5mL×2)洗涤，并真空干燥，得到呈绿色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(838mg,收率81.4％)。LCMS(ESI+):446.4[M+Na]+。
Figure BDA0004113312310001312
将4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(300mg,708.5μmol)溶解在二氯甲烷(3.4mL)中，并在搅拌下加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,850μL,3.4mmol)。1小时后，将反应混合物减压蒸发至干，以定量收率得到3-[4-[3,3-二氟-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐，异构体2。LCMS(ESI+):324.1[M+H]+。
2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成
步骤1：2-[4-羟基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001321
于-78℃向乙酸叔丁酯(1.76g,15.1mmol,2.04mL)在干燥的THF(40ml)中的搅拌溶液中逐滴加入二异丙基酰胺锂(0.7M,在THF中,54mL,37.82mmol)，历时10分钟加完。将反应混合物搅拌1小时。缓慢加入溶解在THF(20mL)中的1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮(4.36g,15.1mmol)。将反应于-78℃搅拌1小时。于-78℃用氯化铵水溶液淬灭反应，将混合物温热至环境温度并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并浓缩，得到残余物，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI-):403.1[M-H]-。
步骤2：2-[1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001322
将2-[4-羟基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2g,4.95mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5分钟。向反应混合物中加入Pd/C(10％,以干基计,1.05g,9.89mmol)。将反应混合物置于氢气氛(气球)下。将反应混合物搅拌4小时。通过用二氯甲烷:乙酸乙酯混合物(1:1,500mL)冲洗通过硅藻土床过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到褐色固体，将其溶解在二氯甲烷(20mL)中并在减压下干法填充在二氧化硅上。通过硅胶(230-400目)柱色谱法使用乙酸乙酯:石油醚纯化化合物。合并纯级分并减压浓缩，得到纯红褐色固体2-[1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.1g,1.96mmol,收率40％)。LCMS(ES+):375.2[M+H]+。
步骤3：2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310001331
于室温向2-[1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.1g,2.94mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(846.21mg,4.41mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(740.45mg,8.81mmol)，10分钟后将反应的温度升至60℃并继续反应约12小时。用冰冷水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2*100mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物使用硅胶色谱法使用10％至100％的乙酸乙酯/石油醚洗脱剂梯度纯化。合并纯级分并减压浓缩，得到呈棕绿色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(300mg,468.45μmol,收率16％)。LCMS(ESI+):486.2[M+H]+。
步骤4：2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310001332
于0℃在氮气氛下向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(620mg,1.28mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,0.32mL,6.39mmol)，将其于室温搅拌6小时。真空蒸馏反应混合物并加乙醚研磨，倾析出乙醚，然后干燥，得到呈绿色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(345mg,661μmol,收率52％)。LCMS(ES+):430.1[M+H]+。
用2-溴乙酸叔丁酯烷基化中间体的一般程序：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0004113312310001341
将3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1g,3.09mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中并加入N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.4mmol,2.15mL)。将混合物冷却至0℃，并加入2-溴乙酸叔丁酯(663mg,3.40mmol,498μL)。将混合物于0℃搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。浓缩有机层并通过硅胶色谱法(0-10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈白色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.84g,2.09mmol,收率68％)。LCMS(ESI+):402.2[M+H]+。
使用用于合成2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯的一般程序从3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐合成以下化合物。
Figure BDA0004113312310001342
Figure BDA0004113312310001351
Figure BDA0004113312310001361
Figure BDA0004113312310001371
中间体的叔丁酯裂解的一般程序：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸,三氟乙酸盐
Figure BDA0004113312310001372
将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(5mL)中并加入TFA(1.61mL,20.9mmol)。将反应混合物于40℃加热4小时，反应完成。减压蒸发挥发物。将物质冷冻至-78℃，经受高真空，并融化，得到致密的固体。将固体重新溶解在甲醇:二氯甲烷(1:4)中，逐滴加入MTBE，直至形成沉淀。对悬浮液进行超声，并在抽吸下过滤固体。通过过滤收集绿色固体，得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸,三氟乙酸盐(0.95g,2.07mmol,收率97％)。LCMS(ESI+):346.4[M+H]+。
从适当的起始材料使用针对2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸盐合成的一般程序合成以下中间体。
Figure BDA0004113312310001381
Figure BDA0004113312310001391
叔丁酯脱保护的一般程序：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐的合成
Figure BDA0004113312310001401
将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(228mg,568μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中并加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸(8mmol,2mL)。将所得混合物于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，残余物加乙醚研磨并然后过滤，得到呈灰色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐(210mg,428μmol)。LCMS(ES+):345[M+H]+。
从适当的起始材料使用针对2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐合成的上述一般程序合成以下中间体。
Figure BDA0004113312310001402
Figure BDA0004113312310001411
(3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和(3R)-3-[4-(4-哌啶基) 苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成
Figure BDA0004113312310001412
步骤1：4-(4-苄氧基苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向1-苄氧基-4-溴-苯(10g,38.00mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(12.93g,41.80mmol)在乙腈(100mL)和水(100mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(10.07g,95.01mmol)并用氩气充分吹扫。在惰性气氛下加入Pd(PPh3)4(2.19g,1.90mmol)。将所得混合物于100℃加热16小时。之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过短硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并有机部分，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过柱色谱法(15％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-(4-苄氧基苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(8g,21.89mmol,收率57.60％)。LCMS(ES+):366[M+H]+。
步骤2：4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
向4-(4-苄氧基苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(8g,21.89mmol)在乙醇(100mL)中的经脱气溶液中加入10％Pd-C(50％湿,8g)。将所得混合物在氢气球压力下于室温搅拌16小时。完成后，通过短硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。粗物质通过combiflash色谱法(55％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.85g,17.49mmol,收率79.88％)。LCMS(ES+):278[M+H]+。
步骤3：4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：
于0℃向4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g,16.22mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中分批加入在矿物油中的氢化钠(在矿物油中的60％分散体(1.55g,38.85mmol))并搅拌40分钟。于0℃逐滴加入3-溴哌啶-2,6-二酮(6.23g,32.45mmol)在THF中的溶液。历时2小时将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过combiflash色谱法(50％的乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g,8.75mmol,收率53.95％)。LCMS(ES+):389[M+H]+。
步骤4：4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
通过SFC对4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g,6.44mmol)进行手性分离，冻干后得到4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(850mg,2.16mmol,收率33.57％,纯度98.74％)[作为通过SFC进行的手性制备分离中的第一洗脱物]和4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(870mg,2.21mmol,收率34.35％,纯度98.71％)[作为通过SFC进行的手性制备分离中的第二洗脱物]。
通过SFC使用以下方法来分离对映异构体：
柱子：Chiralpak IA(250x20 mm)5μm
流速：25mL/min
流动相：45％CO2+55％异丙醇
ABPR：100巴
温度：35℃
[两种结构都是暂定的，实际的立体化学未知]。
S-异构体
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.91(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.16-5.12(m,1H),4.06-4.04(m,2H),2.78-2.57(m,5H),2.17-2.09(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.48-1.41(m,11H)。
R-异构体
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.91(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.16-5.12(m,1H),4.07-4.04(m,2H),2.78-2.57(m,5H),2.17-2.08(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.48-1.40(m,11H)。
步骤5：(3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
于10℃向4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,514.86μmol)中加入氯化氢(2M,在乙醚中,5mL,10mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，加醚研磨并冻干，得到呈白色固体的(3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(130mg,393.76μmol,收率76.48％,盐酸盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.92(s,1H),8.67-8.65(m,1H),8.42(bs,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.18-5.14(m,1H),3.37-3.30(m,1H),2.99-2.96(m,2H),2.78-2.58(m,3H),2.20-2.09(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.80-1.70(m,2H)。
步骤6：(3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
于10℃向4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,514.86μmol)中加入氯化氢(2M,在乙醚中,10mL,20mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，加醚研磨并冻干，得到呈白色盐的(3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(120mg,367.72μmol,收率71.42％,盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.92(s,1H),8.74(bs,1H),8.55(bs,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.19-5.14(m,1H),3.36-3.32(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.81-2.58(m,3H),2.18-2.10(m,2H),1.91-1.76(m,4H)。
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成：
Figure BDA0004113312310001441
步骤1：向3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(500mg,1.73mmol)和三乙胺(526.41mg,5.20mmol,725.08μL)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(338.24mg,1.73mmol,254.31μL)，并于室温搅拌14小时。反应完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(400mg,944.14μmol,收率54.45％)。
步骤2：于0℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(400mg,993.83μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(993.83μmol,2mL)并于室温搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加石油醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(360mg,921.54μmol,收率92.73％)。LCMS(ESI+):347.1[M+H]+。
2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310001451
步骤1：于室温向(3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(52.55mg,182.24μmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(55.32mg,546.73μmol,76.20uL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(39.10mg,200.47μmol,29.40uL)，并将所得反应混合物于25℃搅拌12小时。完成后，用水(3mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗品通过质量导向的制备HPLC使用[流动相A：10mM的乙酸铵/水，流动相B：ACN，波长：215，柱子：Sunfire C18 OBD(19mm×100mm；5微米)]纯化，得到呈白色固体的2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(31mg,76.14μmol,收率41.78％)。LCMS(ESI+):403.3[M+H]+。
步骤2：于0℃向2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(31mg,77.02μmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入TFA(740.00mg,6.49mmol,0.5mL)并将所得反应混合物于室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物与甲苯(2×20mL)共蒸馏，减压干燥，得到呈浅黄色固体的2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(30mg,63.39μmol,收率82.31％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):347.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.93(s,1H),9.76(bs,1H),8.21(bs,1H),7.16(d,J＝7.60Hz,2H),6.96(d,J＝8.40Hz,2H),5.19-5.15(m,1H),4.16(bs,2H),3.60-3.59(m,2H),3.16-3.14(m,2H),2.74-2.72(m,2H),2.75-2.60(m,3H),2.25-2.05(m,2H),2.05-1.95(m,2H)。
2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310001461
步骤1：于室温向(3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(50mg,173.41μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(52.64mg,520.22μmol,72.51μL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(37.21mg,190.75μmol,27.97μL)，并将所得反应混合物于25℃搅拌12小时。完成后，用水(3mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗产物通过质量导向的制备HPLC使用[流动相A：10mM的乙酸铵/水，流动相B：乙腈，波长：215nm，柱子：Sunfire C18 OBD(19mm×100mm；5微米)]纯化，得到呈白色固体的2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(30mg,73.79μmol,收率42.55％)。LCMS(ESI+):403.3[M+H]+。
步骤2：于0℃向2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(30mg,74.54μmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中加入TFA(740.00mg,6.49mmol,0.5mL)并将所得反应混合物于室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物与甲苯(2×20mL)共蒸馏，减压干燥，得到呈浅黄色固体的2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(30mg,60.07μmol,收率80.59％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):347.3[M+H]+。
3-[N-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0004113312310001471
步骤1：4-(4-甲基氨基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-溴-N-甲基-苯胺1(9g,48.37mmol)、碳酸钠(15.38g,145.12mmol,6.08mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯2(13.46g,43.54mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液用氩气鼓泡20分钟，然后加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(2.81g,9.67mmol)和Pd2(dba)3(4.43g,4.84mmol)。将反应混合物于90℃加热14小时。冷却反应混合物，减压浓缩，得到粗产物。如此获得的粗产物通过快速色谱法使用0％-10％的乙酸乙酯-己烷纯化，得到呈淡黄色固体的4-[4-(甲基氨基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.4g,29.13mmol,收率60.21％)。LCMS(ES+):289.2[M+H]+。
步骤2：4-(4-甲基氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-[4-(甲基氨基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.4g,29.13mmol)在乙醇(80mL)中的搅拌溶液用氩气脱气20分钟。向反应混合物中加入碳载钯(3.10g,2.91mmol,纯度10％)和PtO2(330.72mg,1.46mmol)并在氢气球下于室温搅拌2小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，浓缩滤液，得到呈白色固体的4-[4-(甲基氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯4(8.3g,28.58mmol,收率98.12％)。LCMS(ES+):291.2[M+H]+。
步骤3：4-{4-[(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-甲基-氨基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-[4-(甲基氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯4(3.4g,11.71mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮5(3.37g,17.56mmol)和碳酸氢钠(1.97g,23.42mmol,910.73uL)。将反应混合物于60℃加热16小时。将反应混合物冷却至0℃并用乙酸乙酯稀释。有机部分用冰冷水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过柱色谱法(用0％-1％的甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯6(2.2g,5.48mmol,收率46.80％)。LCMS(ES+):402.2[M+H]+。
步骤4：3-[甲基-(4-哌啶-4-基-苯基)-氨基]-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
于0℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.2g,30.39mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(5.23mmol,30mL)。将其于室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并冻干，得到呈灰白色固体的3-[N-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(10.8g,30.19mmol,收率99.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.99(br s,1H),8.82(br s,1H),7.02(d,J＝8.56Hz,2H),6.77(d,J＝8.68Hz,2H),4.84(dd,J＝12.6,4.88Hz,1H),3.32-3.29(m,2H),2.98-2.77(m,3H),2.71-2.66(m,4H),2.56(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.89-1.75(m,5H)。LCMS(ES+):302.3[M+H]+。
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸的合 成：
Figure BDA0004113312310001491
步骤1：向4-溴-3,5-二氟-苯胺(2.49g,11.96mmol)在THF(20mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.55g,17.94mmol)并用N2脱气20分钟。向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(0.98g,1.20mmol)、碳酸钠(3.80g,35.89mmol,1.50mL)并于100℃加热12小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用20％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈灰白色固体的4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3g,7.06mmol,收率58.99％)。LCMS(ESI+):255.1[M-56+H]+。
步骤2：将4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g,6.77mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液用N2脱气15分钟。向反应混合物中加入Pd(OH)2(2.1g,14.95mmol)并在H2气球压力下搅拌24小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,5.51mmol,收率81.38％)。LCMS(ESI+):257.1[M-56+H]+。
步骤3：向4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(807mg,9.61mmol,373.61μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(923mg,4.81mmol)。将反应混合物于60℃搅拌16小时。完成后，用冰水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈油状液体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg,380.21μmol,收率23.75％)。LCMS(ESI+):368.1[M-56+1]+。
步骤4：于0℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg,1.09mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,4.00g,109.71mmol,5mL)并将反应混合物于室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈灰白色固体的3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(100mg,255.53μmol,收率23.52％)。LCMS(ESI+):324.1[M+H]+。
步骤5：于0℃向3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(300mg,927.82μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入TEA(470mg,4.64mmol,647.38μL)和2-溴乙酸叔丁酯(200mg,1.03mmol,150.38μL)并将反应混合物于室温搅拌12小时。用冰水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(310mg,666.09μmol,收率71.79％)。LCMS(ESI+):438.1[M+H]+。
步骤6：于0℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(250mg,571.46μmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,4.00g,109.71mmol,5mL)并将反应混合物于室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(200mg,459.51μmol,收率80.41％)。LCMS(ESI+):382.1[M+H]+。
2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸的合成：
Figure BDA0004113312310001511
步骤1：向1,2-二氟-4-硝基-苯(1.5g,9.43mmol,1.04mL)和2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(1.88g,9.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.09g,47.14mmol,8.21mL)并将反应混合物于100℃加热12小时。完成后，将反应混合物加到冰水中，然后获得固体。过滤固体，用冷水洗涤并减压干燥，得到呈灰白色固体的2-[1-(2-氟-4-nitro-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.7g,5.67mmol,收率60.09％)。LCMS(ESI+):339.1[M+H]+。
步骤2：于室温在氮气氛下向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.7g,7.98mmol)在水(10mL)和乙醇(25mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(2.23g,39.90mmol,283.47μL)和氯化铵(2.13g,39.90mmol,1.39mL)。然后将反应于70℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.5g,5.27mmol,收率66.04％)。LCMS(ESI+):309.1[M+H]+。
步骤3：向2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.5g,4.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(1.23g,14.59mmol,567.51μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(2.1g,10.94mmol)。将反应混合物于70℃搅拌16小时。用冰水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(900mg,2.10mmol,收率43.23％)。LCMS(ESI+):420.2[M+H]+。
步骤4：于0℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(950mg,2.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,1.60g,43.88mmol,2mL)并将反应混合物于室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(800mg,1.56mmol,收率68.91％)。LCMS(ESI+):364.2[M+H]+。
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸的合成：
Figure BDA0004113312310001541
步骤1：向1,2-二氟-4-硝基-苯(2g,12.57mmol,1.39mL)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.79g,15.09mmol)在二甲亚砜(20mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(8.12g,62.86mmol,10.95mL)。将反应混合物加热至120℃保持12小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用20-30％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.7g,8.24mmol,收率65.55％)。LCMS(ESI+):325.1[M+H]+。
步骤2：向1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.7g,8.32mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中加入碳载氢氧化钯(20重量％,50％水,1.17g,8.32mmol)。将反应混合物在氢气球(1atm)下于室温搅拌12小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到呈棕色液体的1-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.5g,6.71mmol,收率80.60％)。LCMS(ESI+):295.0[M+H]+。
步骤3：向1-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1g,3.40mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(652.29mg,3.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(285.38mg,3.40mmol,132.12μL)。将反应混合物加热至70℃保持12小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1g,1.68mmol,收率49.37％)。LCMS(ESI+):405.9[M+H]+。
步骤4：向处于0℃的1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1g,2.47mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,89.92mg,2.47mmol,112.41μL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色固体的1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸(900mg,2.33mmol,收率94.58％)。LCMS(ESI+):350.1[M+H]+。
CRBN架构2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸 的合成
Figure BDA0004113312310001571
步骤1：于5℃向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g,75.28mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的搅拌溶液中加入在乙酸乙酯中的4N HCl(40.00g,1.10mol,50mL)。将反应混合物于室温搅拌6小时。完成后，在减压下完全浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的粗哌啶-4-酮(10.5g,69.69mmol,收率92.58％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.39(t,J＝8.80Hz,4H),2.59(t,J＝8.40Hz,4H)。
步骤2：向哌啶-4-酮(10.5g,77.44mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入4-硝基苯胺(11.77g,85.18mmol)和DIPEA(20.02g,154.88mmol,26.98mL)并于110℃加热14小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物，用冷水(150mL)洗涤。有机层用盐水溶液(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用40％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(14.1g,64.03mmol,收率82.68％)。LCMS(ESI+):221.1[M+H]+。
步骤3：于-78℃向乙酸叔丁酯(6.33g,54.49mmol,7.33mL)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入(二异丙基氨基)锂(9.73g,90.82mmol,46mL)，用时0.5小时。在于-78℃搅拌1小时后，在0.5小时内于-78℃向反应混合物中加入1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(10g,45.41mmol)在THF(200mL)中的溶液。加入后，将反应温度升至-10℃保持2小时。在起始材料消耗后，用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物，用冷水(150mL)洗涤。有机层用盐水溶液(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈浅黄色固体的2-[4-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(7g,20.35mmol,收率44.82％)。LCMS(ESI+):337.2[M+H]+。
步骤4：于室温在氮气下向2-[4-羟基-1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(7g,20.81mmol)在乙酸乙酯(70mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(10％,湿,3g,28.19mmol)。将反应在H2气球(～1atm)下于室温搅拌16小时。16小时后，通过硅藻土床过滤反应混合物以移除催化剂，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体的2-[1-(4-氨基苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(5.8g,17.87mmol,收率85.86％)。LCMS(ESI+):307.20[M+H]+。
步骤5：于室温向2-[1-(4-氨基苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(4g,13.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(3.29g,39.16mmol,1.52mL)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(3.76g,19.58mmol)。将所得反应混合物于65℃搅拌16小时。16小时后，通过加入冰冷水(25mL)来淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)稀释反应混合物，用冷水(50mL)洗涤。有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用80％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈绿色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3.3g,7.90mmol,收率60.55％)。LCMS(ESI+):418.2[M+H]+。
步骤6：于0℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3.3g,7.90mmol)在1,4-二噁烷(3.3mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(2.64g,72.41mmol,3.3mL)。将所得反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，在减压下完全浓缩反应混合物，得到呈浅蓝色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(3.3g,7.53mmol,收率95.28％)。LCMS(ESI+):362.2[M+H]+。
2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的 合成
Figure BDA0004113312310001601
步骤1：在氮气氛下于-78℃向乙酸甲酯(4.46g,60.23mmol,4.78mL)在干燥的THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴加入二异丙基酰胺锂(10.75g,100.38mmol,50.19mL)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后于-78℃逐滴加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g,50.19mmol)在THF(50mL)中的溶液并将反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，于0℃用饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.6g,16.75mmol,收率33.37％)。LCMS(ESI+):174.1[M-100+H]+。
步骤2：于5℃向4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g,20.12mmol)在二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,1.10mol,50mL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈淡黄色胶质液体的粗2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(5.5g,26.23mmol)。LCMS(ESI+):174.1[M+H]+。
步骤3：将在DMSO(70mL)中的2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(5.5g,31.75mmol)加到密封管中并于室温加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(14.36g,111.14mmol,19.36mL)和1,2-二氟-4-硝基-苯(6.06g,38.10mmol,4.21mL)。将反应混合物于100℃搅拌12小时。完成后，用水(70mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。所需产物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色胶质液体的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.7g,7.95mmol,收率25.04％)。LCMS(ESI+):313.1[M+H]+。
步骤4：于室温向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(6.1g,19.53mmol)在乙醇(200mL)和水(36mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(5.45g,97.66mmol)和氯化铵(3.13g,58.60mmol)。将反应混合物于75℃搅拌5小时。完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡棕色液体的粗2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(5.5g,19.48mmol,收率99.74％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.75-6.80(m,1H),6.27-6.34(m,2H),4.93(s,2H),4.53(s,1H),3.59(s,3H),2.77-2.89(m,4H),2.50(s,2H),1.75-1.78(m,4H)。
步骤5：将2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(5.5g,19.48mmol)加到密封管中并溶解在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，并于室温加入碳酸氢钠(4.91g,58.45mmol,2.27mL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(6.24g,48.71mmol)。将反应混合物于75℃搅拌16小时。完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。所需产物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到产物。将产物依次用乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到呈淡绿色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.8g,8.82mmol,收率45.27％)。LCMS(ESI+):394.0[M+H]+。
步骤6：于5℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.8g,9.66mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入6N HCl水溶液(1.14mmol,80mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。粗品依次用乙醚和乙腈洗涤，得到呈黄色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(4g,8.42mmol,收率87.16％)。LCMS(ESI+):380.1[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙 酸盐酸盐和(R)-2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基) 乙酸盐酸盐(任意指定)的合成
Figure BDA0004113312310001631
以与上述2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯相同的方式使用1-苄基-4-哌啶酮(CAS:3612-20-2)和乙酸叔丁酯(CAS:540-88-5)作为起始材料合成外消旋2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯。收率：40％(5步)。LCMS(ESI+):436.2[M+H]+。
步骤1：手性分离
将外消旋物2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(5.3g,12.1mmol)溶解在2-丙醇(110mL)和二氯甲烷(30mL)的混合溶液中。通过制备手性SFC使用ChiralPak AD-Hcolumn(21×250mm)用50％的2-丙醇/CO2(流速：70mL/min)洗脱分离外消旋溶液(2.5mL/进样)。该分离得到2.47g较早洗脱的对映异构体(>99％e.e.)和2.56g较晚洗脱的对映异构体(97.5％e.e.)，呈微绿色固体。较早洗脱的对映异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),6.87(d,J＝10.0Hz,1H),6.40–6.30(m,2H),4.55–4.50(m,1H),3.93(d,J＝12.2Hz,1H),3.69(s,1H),3.01–2.95(m,4H),2.81(dt,J＝18.1,3.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.2,13.3,5.1Hz,1H),2.46(dtd,J＝13.1,4.9,2.7Hz,1H),2.39–2.34(m,2H),1.83(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),1.75–1.70(m,4H),1.41(s,9H)。LCMS(ESI+):436.265[M+H]+。较晚洗脱的对映异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),6.86(s,1H),6.40–6.30(m,2H),4.55–4.50(m,1H),3.93(d,J＝12.1Hz,1H),3.70(s,1H),3.01–2.95(s,4H),2.85–2.75(m,1H),2.68(ddd,J＝18.1,13.3,5.1Hz,1H),2.54–2.40(m,1H),2.37(s,2H),1.91–1.76(m,1H),1.75–1.70(m,4H),1.41(s,9H)。LCMS(ESI+):436.3[M+H]+。
步骤2：将分离出的对映异构体2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.40g,5.51mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中。于环境温度将底物溶液以分批方式加到4M氯化氢在1,4-二噁烷中的搅拌溶液(4M,21.53mL)中。于环境温度搅拌该凝胶样混合物。20小时后，真空浓缩凝胶样物质并进一步与甲苯(80mL)共沸，得到2.23g(收率97％)呈微绿色(几乎灰白色)固体的所需产物(S)-2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(任意指定)。:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40(t,J＝8.9Hz,1H),6.62(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),6.61–6.53(m,1H),4.31(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),3.88(td,J＝12.8,2.9Hz,2H),3.50–3.40(m,2H),2.73(ddd,J＝17.9,12.5,5.4Hz,1H),2.63(ddd,J＝17.9,5.0,3.2Hz,1H),2.51(s,2H),2.24–2.12(m,3H),2.05–1.97(m,2H),1.90(qd,J＝12.6,4.9Hz,1H)。LCMS(ESI+):380.2[M+H]+。
步骤3：将分离出的对映异构体2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.50g,5.74mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中。于室温将底物溶液以分批方式加到4M氯化氢在1,4-二噁烷中的搅拌溶液(4M,21.53mL)中。于室温搅拌该凝胶样混合物。20小时后，真空浓缩凝胶样物质并进一步与甲苯(80mL)共沸，得到2.23g(收率94％)呈微绿色(几乎灰白色)固体的所需产物(R)-2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(任意指定)。:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.39(t,J＝8.9Hz,1H),6.62(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),6.61–6.53(m,1H),4.31(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),3.88(td,J＝12.8,2.9Hz,2H),3.50–3.41(m,2H),2.73(ddd,J＝17.9,12.5,5.4Hz,1H),2.63(ddd,J＝17.9,5.0,3.2Hz,1H),2.51(s,2H),2.24–2.16(m,1H),2.21–2.12(m,2H),2.05–1.77(m,3H)。LCMS(ESI+):380.1[M+H]+。
2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成：
Figure BDA0004113312310001651
步骤1：向密封管中2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(2.5g,11.92mmol)和2-氟-5-硝基吡啶(1.78g,12.52mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(7.71g,59.62mmol,10.38mL)并于80℃搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物，该粗残余物通过快速硅胶(60-120目)柱色谱法用1:1的乙酸乙酯:石油醚纯化，得到呈黄棕色固体的2-[4-羟基-1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.3g,10.28mmol,收率86.20％)。LCMS(ESI+):296.0[M+H]+。
步骤2：将2-[4-羟基-1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.0g,10.16mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液用氮气脱气并缓慢加入碳载氢氧化钯(20重量％,50％水,713.37mg,5.08mmol)。将反应混合物在氢气氛下(使用氢气球)于室温搅拌6小时。完成后，用氮气对反应混合物鼓泡几分钟并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到呈深棕色稠厚糖浆状的2-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.9g,8.39mmol,收率82.63％)。LCMS(ESI+):266[M+H]+。
步骤3：向2-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.9g,10.93mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(3.15g,16.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(2.30g,27.33mmol)并于70℃加热16小时。完成后，减压蒸馏出过量的溶剂，所得粗产物通过反相柱(120g)使用0.1％的HCO2H/水和乙腈作为洗脱剂纯化，得到呈棕紫色固体的2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.5g,5.91mmol,收率54.04％)。LCMS(ESI+):377.2[M+H]+。
步骤4：于0℃向2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.2g,8.50mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中的悬浮液中加入在水中的8NHCl(8.50mmol,10.0mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时。完成后，减压浓缩反应混合物，所得粗产物用乙醚(3×20mL)洗涤，干燥，得到呈淡棕色固体的2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(3.0g,收率89％)。LCMS(ESI+):363.2[M+H]+。
2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙 酸的合成：
Figure BDA0004113312310001671
步骤1：于-78℃向乙酸叔丁酯(11.95g,102.89mmol,13.85mL)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基酰胺锂(18.37g,171.48mmol)并在相同的温度下继续反应1小时。于-78℃向反应混合物中加入4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(20g,85.74mmol,17.09mL)在THF(150mL)中的溶液并在2小时内将反应温度升至-10℃。完成后，用饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(1×250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗化合物通过柱色谱法使用60-120硅胶和乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化。产物在20-25％的乙酸乙酯/石油醚之间洗脱。在得到纯级分后，减压浓缩，得到呈浅黄色油的标题化合物4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(24g,68.61mmol,收率80.02％)。LCMS(ESI+):292.0[M-56-H]+。
步骤2：于室温在氮气下向4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(24g,68.69mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的搅拌溶液中加入10％的碳载钯(7.2g,67.66mmol)。将反应在H2气球(～1atm)下于室温搅拌16小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用乙酸乙酯(250mL)洗涤。减压浓缩澄清的滤液，得到呈灰白色固体的2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(12.4g,47.46mmol,收率69.10％)。LCMS(ESI+):216.1[M+H]+。
步骤3：于室温向2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(6.40g,29.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(10.98g,84.97mmol,14.80mL)和2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(5g,28.32mmol)。然后将反应混合物温度加热至60℃并在相同的温度下保持16小时。完成后，用水(250mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过柱色谱法使用60-120硅胶在18-20％的乙酸乙酯/石油醚之间洗脱纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(9.6g,26.34mmol,收率93.00％)。LCMS(ESI+):300.0[M-56+H]+。
步骤4：于室温在氮气下向2-[1-(3-氟-5-硝基-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(10.5g,29.55mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的搅拌溶液中加入10％的碳载钯(2.10g,19.74mmol)。将反应在H2气球(～1atm)下于室温搅拌5小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，用乙酸乙酯(200mL)洗涤并减压浓缩，得到呈浅棕色固体的2-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(8g,24.32mmol,收率82.30％)。LCMS(ESI+):268.0[M-56-H]+。
步骤5：于室温向2-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(8g,24.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(6.20g,73.76mmol,2.87mL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(9.44g,49.17mmol)。将反应于70℃搅拌16小时。完成后，用水(500mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗化合物通过柱色谱法使用60-120硅胶在80-95％的乙酸乙酯/石油醚之间洗脱纯化，得到呈浅蓝色固体的2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(9.0g,16.97mmol,收率69.02％)。LCMS(ESI+):437.0[M+H]+。
步骤6：于室温向2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(9g,20.62mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,1.97mol,90mL)。将反应于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。粗化合物加乙醚(100mL)研磨，得到呈浅蓝色固体的2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(8.0g,19.19mmol,收率93.08％)。LCMS(ESI+):381.0[M+H]+。
2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的 合成：
Figure BDA0004113312310001701
步骤1：在氮气氛下于-78℃向含有乙酸甲酯(6.69g,90.34mmol,7.17mL)在THF(100mL)中的充分搅拌溶液的500mL三颈圆底烧瓶中加入(二异丙基氨基)锂(16.13g,150.57mmol)并将所得混合物搅拌1小时。于-78℃向其中逐滴加入在THF(100mL)中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g,75.28mmol)并让于室温搅拌2小时。完成后，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过快速硅胶(230-400目)柱用3:7的乙酸乙酯:石油醚纯化，得到呈黄色胶质液体的4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.2g,53.94mmol,收率71.65％)。LCMS(ESI+):174[M+H-100]+。
步骤2：于0℃向4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,14.63mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,2.67g,73.17mmol,3.33mL)并让于室温搅拌4小时。完成后，减压除去溶剂，所得产物加乙醚(3×30mL)研磨，得到2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(3.0g,14.25mmol,收率97.38％)。LCMS(ESI+):174.1[M+H]+。
步骤3：向2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(2.45g,14.14mmol)和2-氯-1-氟-4-硝基-苯(2.73g,15.56mmol)在DMSO中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(9.14g,70.72mmol,12.32mL)并于110℃搅拌16小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并有机相，用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物，该粗残余物通过快速硅胶(230-400目)柱用4:6的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.2g,9.67mmol,收率68.33％)。LCMS(ESI+):329.0[M+H]+。
步骤4：向2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.8g,8.52mmol)在乙醇(20mL)和水(8mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(2.38g,42.59mmol)和氯化铵(2.28g,42.59mmol)并于70-80℃加热6小时。完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。合并有机层，减压浓缩。粗产物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)、然后盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(60-120目)通过用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，得到呈黄色半固体的2-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(1.7g,5.54mmol,收率65.07％)。LCMS(ESI+):298.9[M+H]+。
步骤5：向2-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(1.7g,5.69mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.64g,8.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(1.20g,14.23mmol)并于70℃加热16小时。完成后，蒸馏出过量的溶剂。粗产物通过120g C-18反相柱使用0.1％的甲酸/水和乙腈纯化，得到呈深紫色固体的2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.1g,3.45mmol,收率60.72％)。LCMS(ESI+):410[M+H]+。
步骤6：向2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(2.1g,5.12mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入HCl水溶液(6N,219.41mmol,10mL)并于室温搅拌48小时。完成后，蒸馏出过量的溶剂，所得粗品与甲苯(2×50mL)共蒸馏。所得半固体加乙醚研磨并真空干燥，得到呈淡棕色固体的粗品2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(1.1g,1.53mmol,收率29.80％)。LCMS(ESI+):396.0[M+H]+。
2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙 酸的合成：
Figure BDA0004113312310001721
步骤1：于-78℃在氮气下向乙酸甲酯(4.80g,64.79mmol,5.14mL)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入在THF中的2.0M二异丙基酰胺锂溶液(8.68g,80.98mmol,50mL)。将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时并于-78℃加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g,53.99mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。完成后，用饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用30-35％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色油的3-羟基-3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.20g,36.19mmol,收率67.03％)。LCMS(ESI+):160.1[M-100+H]+
步骤2：于0-5℃在氮气下向3-羟基-3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.20g,39.34mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(16.00g,438.83mmol,20.0mL)。将反应混合物于室温搅拌6小时。完成后，减压浓缩反应混合物并用乙醚(2×100mL)洗涤，得到呈淡褐色胶质液体的2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(7.1g,35.93mmol,收率91.33％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):160.1[M+H]+。
步骤3：将2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(7.10g,36.29mmol,HCl盐)在DMF(70mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入N,N-二异丙基乙胺(23.74g,183.72mmol,32.0mL)和1,2-二氟-4-硝基-苯(3,6.50g,40.86mmol,4.51mL)。将反应混合物加热至110℃保持12小时。完成后，向反应混合物中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡褐色胶质液体的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(11.0g,19.18mmol,收率52.84％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):299.1[M+H]+。
步骤4：于室温向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(11g,36.88mmol)在乙醇(80mL)和水(30mL)的混合物中的搅拌溶液中加入铁粉(11g,196.97mmol,1.40mL)、氯化铵(4.0g,74.78mmol)。将反应混合物加热至85℃保持3小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取滤液。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色胶质液体的2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(8g,24.45mmol,收率66.30％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):269.0[M+H]+。
步骤5：将2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(4g,14.91mmol)在DMF(50mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入碳酸氢钠(3.80g,45.23mmol,1.76mL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(7.20g,37.50mmol)。将反应混合物加热至70℃保持12小时。完成后，向反应混合物中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡绿色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(3.0g,7.43mmol,收率49.85％)。LCMS(ESI+):380.0[M+H]+。
步骤6：于0-5℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(2.0g,5.27mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入在水中的6.0M氯化氢溶液(5.27mmol,20mL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物并用乙醚(2×50mL)洗涤，得到呈深灰色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(2.1g,3.76mmol,收率71.38％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):365.9[M+H]+。
2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸的合成：
Figure BDA0004113312310001741
步骤1：于0-5℃在氮气下向4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,2.00g,54.85mmol,2.5mL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈灰色固体的3-(2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮(395mg,1.59mmol,收率99.01％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):212.1[M+H]+。
步骤2：于室温向3-(2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮(280mg,1.33mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(374.96mg,1.59mmol)，随后在相同的温度下加入乙酸(79.61mg,1.33mmol,75.82μL)和MP-氰基硼氢化物(280mg,1.33mmol)。将反应混合物加热至70℃保持5小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩。粗化合物用乙醚洗涤，得到呈灰白色固体的4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,448.20μmol,收率33.81％)。LCMS(ESI+):339.3[M-56+H]+。
步骤3：于0-5℃在氮气下向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,507.02μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,1.60g,43.88mmol,2mL)。将反应混合物于室温搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体的3-[2-氧代-4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮(175mg,506.26μmol,收率99.85％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):295.2[M+H]+。
步骤4：将3-[2-氧代-4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮(180mg,544.12μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加到多颈圆底烧瓶中并于室温在氮气下加入三乙胺(275.30mg,2.72mmol,379.20μL)，随后在相同的温度下加入2-溴乙酸叔丁酯(116.75mg,598.53μmol,87.78μL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物。粗化合物用乙醚洗涤，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(250mg,502.46μmol,收率92.34％)。LCMS(ESI+):353.3[M-56+H]+。
步骤5：于0-5℃在氮气下向2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(250mg,612.01μmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,223.14mg,6.12mmol,278.93μL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物并用乙醚洗涤，得到呈浅灰色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸(200mg,354.90μmol,收率57.99％)。LCMS(ESI+):353.1[M+H]+。
2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸 的合成：
Figure BDA0004113312310001761
步骤1：于0℃向哌嗪-2-酮(3g,29.96mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(9.10g,89.89mmol,12.53mL)、二碳酸二叔丁酯(44.95mmol)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体的粗3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g,24.97mmol,收率83.33％)。LCMS(ESI+):145.1[M+H-56]+。
步骤2：将3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,12.49mmol)、2,6-二苄氧基-3-碘吡啶(5.21g,12.49mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入碳酸铯(12.20g,37.46mmol)。对反应混合物脱气20分钟，并加入L-脯氨酸(718.72mg,6.24mmol,528.47μL)和碘化铜(I)(1.19g,6.24mmol,211.55μL)。将反应混合物加热至120℃保持16小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40-50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,5.06mmol,收率40.49％)。LCMS(ESI-):488.2[M-H]-。
步骤3：向处于0℃的4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,5.11mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入在乙酸乙酯中的1M氯化氢溶液(232.74μL,5.11mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。在氮气氛下浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的粗品1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)哌嗪-2-酮(2.2g,4.96mmol,收率97.11％)。LCMS(ESI+):390.1[M+H]+。
步骤4：向1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)哌嗪-2-酮(2.5g,6.42mmol)、3,3-二氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.27g,9.63mmol)在甲苯(20mL)、乙腈(2mL)中的搅拌溶液中加入无水乙酸钠(526.61mg,6.42mmol,344.19μL)、乙酸(385.50mg,6.42mmol,367.14μL)。将反应混合物加热至125℃保持2小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色液体的粗品(4E)-4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-鎓-1-亚基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g,4.15mmol,收率64.60％)。LCMS(ESI+):608.3[M+H]+。
步骤5：向处于0℃的(4E)-4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-鎓-1-亚基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,2.63mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入MP-氰基硼氢化物(3g,2.63mmol)、乙酸(158.12mg,2.63mmol,150.59μL)。将反应混合物于室温搅拌48小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40-50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色液体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,2.37mmol,收率89.85％)。LCMS(ESI-):607.3[M-H]-
步骤6：向4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,2.63mmol)在乙酸乙酯(10mL)、1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入10％的碳载钯(279.74mg,2.63mmol)。将反应混合物经受1atm压力的氢气并于室温搅拌48小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到呈无色固体的粗品3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-氧代-哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮(700mg,2.12mmol,收率80.61％)。LCMS(ESI+):374.8[M+H-56]+。
步骤7：于0℃向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.63mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(74.12μL,1.63mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色固体的粗品3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-氧代-哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮(600mg,1.55mmol,收率95.56％)。LCMS(ESI+):331.1[M+H]+。
步骤8：于0℃向3-[4-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-氧代-哌嗪-1-基]哌啶-2,6-二酮(700mg,2.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(643.29mg,6.36mmol,886.08μL)、溴乙酸叔丁酯(620.01mg,3.18mmol,466.17μL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的粗品2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,978.69μmol,收率46.18％)。LCMS(ESI+):445.2[M+H]+。
步骤9：向处于0℃的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M,2.81mL,11.24mmol)。将反应混合物于室温搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的粗品2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(400mg,837.99μmol,收率74.49％)。LCMS(ESI+):389.2[M+H]+。
2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310001801
步骤1：4-(4-溴-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将1-溴-4-碘-苯(30g,106.04mmol)、碳酸钠(28.10g,265.11mmol,11.11mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(32.79g,106.04mmol)在水(50mL)和DMF(300mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟，随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(8.66g,10.60mmol)并让反应混合物于90℃搅拌14小时。冷却反应混合物，减压浓缩，得到粗产物。如此获得的粗产物通过快速色谱法使用0％-10％的乙酸乙酯-己烷纯化，得到呈无色液体的4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(31g,91.65mmol,收率86.43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.32Hz,2H),7.38(d,J＝8.32Hz,2H),6.19(br s,1H),3.98(br s,2H),3.52(t,J＝5.24Hz,2H),2.43(br s,2H),1.42(s,9H)。
步骤2：4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(31g,91.65mmol)、乙酸钾(22.49g,229.13mmol,14.32mL)和双(频哪醇合)二硼(34.91g,137.48mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟，随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(7.48g,9.17mmol)并让反应混合物于90℃搅拌14小时。冷却反应混合物，通过硅藻土床过滤，减压浓缩，得到呈淡棕色胶的粗4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(31g,80.46mmol,收率87.79％)，其不经纯化即用于下一步中。
步骤3：4-[4-(2,6-双-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(31g,80.46mmol)、碳酸钠(21.32g,201.14mmol,8.43mL)和2,6-二苄氧基-3-溴吡啶(20.85g,56.32mmol)在DMF(300mL)和水(50mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟，随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(6.57g,8.05mmol)并让反应混合物于90℃搅拌14小时。冷却反应混合物，减压浓缩，得到粗产物。如此获得的粗产物通过快速色谱法使用0％-10％的乙酸乙酯-己烷纯化，得到呈淡黄色固体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(23g,41.92mmol,收率52.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.12Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.48-7.27(m,12H),6.55(d,J＝8.12Hz,1H),6.19(br s,1H),5.41-5.37(m,4H),4.00(s,2H),3.53(m,2H),2.49(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤4：4-[4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(23g,41.92mmol)在乙醇(80mL)中的搅拌悬浮液用氮气脱气，加入487型干燥的碳载钯(10％)(4.46g,4.19mmol,纯度10％)和PtO2(475.95mg,2.10mmol)并将反应混合物在氢气球下于室温搅拌2小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，浓缩滤液，得到呈白色固体的4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13g,34.90mmol,收率83.26％)。LCMS(ES+):373.4[M+H]+。
步骤5：3-(4-哌啶-4-基-苯基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,32.22mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中加入在HCl中的4N二噁烷(15mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。减压除去挥发物，残余固体加乙醚研磨并真空干燥，得到呈灰白色固体的3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(10.80g,39.66mmol,收率123.08％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.91(br s,1H),8.78(br s,1H),7.18(s,4H),3.83(dd,J＝11.52,4.96Hz,1H),3.36-3.33(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.93-1.80(m,4H)；LCMS(ES+):273.15[M+H]+。
步骤6：将3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(250mg,809.58μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的搅拌溶液加到密封管中并于室温在氮气下加入三乙胺(435.60mg,4.30mmol,0.60mL)，随后在相同的温度下加入2-溴乙酸叔丁酯(180mg,922.82μmol,135.34μL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(240mg,580.06μmol,收率71.65％)。LCMS(ESI+):387.1[M+H]+。
步骤7：于0-5℃在氮气下向2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(240mg,620.98μmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(10.0mL)。将反应混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸(205mg,542.06μmol,收率87.29％)。LCMS(ESI+):331.1[M+H]+。
2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310001831
步骤1：向3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮(200mg,688.87μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(69.71mg,688.87μmol,96.01μL)和2-溴乙酸叔丁酯(134.37mg,688.87μmol,101.03μL)，并于室温搅拌14小时。用乙酸乙酯(60mL)稀释反应混合物，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈淡棕色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(230mg,437.85μmol,收率63.56％)。LCMS(ESI+):405.2[M+H]+。
步骤2：向2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(230mg,568.64μmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(1.0mL)并于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到呈淡棕色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(210mg,534.78μmol,收率94.05％)。LCMS(ESI+):349.2[M+H]+。
2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合成：
Figure BDA0004113312310001851
步骤1：于0-5℃向2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(3.0g,9.25mmol)在乙腈(30mL)和水(10mL)的混合物中的搅拌溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(5.50g,28.91mmol,4.44mL)，随后在相同的温度下加入在水(10mL)中的亚硝酸钠(1.30g,18.84mmol,599.08μL)。将反应混合物于0-5℃搅拌1小时，然后在相同的温度下加入在水(10mL)中的碘化钾(3.50g,21.08mmol,1.12mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，向反应混合物中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，用10％的亚硫酸氢钠溶液(3×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用20％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.40g,4.91mmol,收率53.06％)。LCMS(ESI+):436.0[M+H]+。
步骤2：将2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.0g,2.30mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气氛下加入2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.20g,5.27mmol)、无水磷酸三钾(1.50g,7.07mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhosPdG2(190mg,241.48μmol)。将反应混合物在微波下于100℃照射2小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。向滤液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅微黄色胶质液体的2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.30g,1.63mmol,收率70.88％)。LCMS(ESI+):599.3[M+H]+。
步骤3：向2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.3g,2.17mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中加入10％的碳载钯(700mg,6.58mmol)，通过用氢气鼓泡10分钟使之为氢气所饱和，然后于室温进行16小时的氢化(1atm)。完成后，用氮气吹扫反应混合物，通过经硅藻土垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.15mmol,收率53.06％)。LCMS(ESI+):421.1[M+H]+。
步骤4：于0-5℃在氮气下向2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.19mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(6.0mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物并用乙醚(2×30mL)洗涤，得到呈灰白色固体的2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(495mg,1.19mmol,收率99.70％)。LCMS(ESI+):365.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝13.60Hz,1H),7.04(d,J＝8.00Hz,1H),4.80(bs,1H),3.86(dd,J＝4.80,11.80Hz,1H),3.3-3.1(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.49(s,2H),2.20-2.26(m,1H),1.95-2.03(m,3H),1.72-1.82(m,2H)。
步骤5：将2,6-二苄氧基-3-溴吡啶(2.0g,5.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液加到密封管中并于室温在氮气氛下加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.80g,7.09mmol)、乙酸钾(1.60g,16.30mmol,1.02mL)。用氮气对反应混合物脱气15分钟，然后在相同的温度下加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(450mg,551.04μmol)。将反应混合物加热至100℃保持16小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取滤液。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈微黄色胶质液体的2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.20g,2.32mmol,收率42.94％)。LCMS(ESI+):418.1[M+H]+。
1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮；盐酸盐的合成：
Figure BDA0004113312310001881
步骤-1：4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g,57.89mmol)、DBU-乳酸(10.28g,34.74mmol)(离子液体)和丙烯酸乙酯2(7.53g,75.26mmol,8.02mL)的混合物于90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品，该粗品通过快速色谱法使用5-10％的EtOAc-己烷纯化，得到呈胶质黄色液体的4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g,33.20mmol,收率57.35％)。LCMS(ES+):377.2[M+H]+。
步骤-2：4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g,39.84mmol)在苯(100mL)中的搅拌溶液中同时加入溴化氰(6.75g,63.75mmol,3.34mL)和碳酸氢钠(5.36g,63.75mmol,2.48mL)并于室温搅拌24小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法使用(0％-20％)乙酸乙酯/己烷纯化，得到呈半固体的4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g,31.13mmol,收率78.14％)。LCMS(ES+):402.2[M+H]+。
步骤-3：4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g,31.13mmol)、三氯化铟(2.07g,9.34mmol)和(1Z)-乙醛肟(5.52g,93.40mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌混合物溶液回流1小时。在真空泵下浓缩反应混合物并用戊烷洗涤，得到呈胶质液体的4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,28.60mmol,收率91.88％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ES+):420.6[M+H]+。
步骤-4：4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,28.60mmol)在乙腈(120mL)中的搅拌溶液于60℃加热，随后加入Titron B(40％,在甲醇中,17.94g,42.91mmol,19.50mL)并于60℃搅拌15分钟。蒸发反应混合物，粗残余物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g,21.42mmol,收率74.89％)。LCMS(ES+):374.5[M+H]+。
步骤-5：1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮；盐酸盐的制备
于0℃向4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.50g,36.15mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌悬浮液中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,50mL,200mmol)并将反应混合物于室温搅拌3小时。真空除去挥发物，得到呈白色固体的1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(11.1g,35.53mmol,收率98.28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.99(br s,1H),8.87(br s,1H),7.30-7.22(m,4H),3.76(t,J＝6.58Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.69(t,J＝6.58Hz,2H),1.94-1.80(m,4H)。LCMS(ES+):274.4[M+H]+。
2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的合 成：
Figure BDA0004113312310001911
步骤1：哌啶-4-酮；盐酸盐
于0℃向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g,50.19mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中,50.00mL)并于室温搅拌6小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的哌啶-4-酮盐酸盐(7.0g,49.04mmol,收率97.72％,纯度95％)。通过1HNMR确认所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,2H),3.39(t,J＝8.40Hz,4H),2.60(t,J＝8.80Hz,4H)。
步骤2：向哌啶-4-酮盐酸盐(7.0g,70.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入1,2-二氟-4-硝基-苯(11.23g,70.61mmol,7.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(36.50g,282.46mmol,49.20mL)。将反应于110℃加热14小时，然后将其冷却，用乙酸乙酯(500mL)稀释并用冷水(150mL)洗涤。用盐水溶液(150mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过柱色谱法在硅胶上用40％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(9g,37.40mmol,收率52.97％)。LCMS(ESI+):238.9[M+H]+。
步骤3：于-78℃向乙酸甲酯(3.36g,45.34mmol,3.60mL)在THF(300mL)中的搅拌溶液中缓慢加入LDA(2M,在THF中,37.78mL)，用时20分钟。将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。于-78℃向反应混合物中加入在THF(60mL)中的1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(9g,37.78mmol)并在相同的反应条件下搅拌2小时。将反应混合物缓慢升至-40℃。反应完成后，用NH4Cl溶液(100ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(600ml)萃取。用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗化合物通过柱色谱法在硅胶上用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色粘性固体的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(6.5g,20.11mmol,收率53.22％)。LCMS(ESI+):313.1[M+H]+。
步骤4：向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(6.5g,20.81mmol)在乙醇(10mL)、水(2mL)中的溶液中加入铁粉(5.81g,104.07mmol,739.47μL)、氯化铵(3.34g,62.44mmol,2.18mL)。将反应于70℃搅拌4小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。用水(80mL)、NaHCO3溶液(60mL)和盐水(60mL)洗涤滤液。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用70％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色粘性固体的2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(5.6g,16.86mmol,收率81.01％)。LCMS(ESI+):283.1[M+H]+。
步骤5：向2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(3.0g,10.63mmol)在乙酸(6mL)、水(24mL)中的溶液中加入丙烯酸(918.91mg,12.75mmol,875.15μL)并将反应于100℃加热14小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品用乙酸乙酯(60mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品3-[3-氟-4-[4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1-哌啶基]苯胺基]丙酸(2.5g,2.71mmol,收率25.55％)，其不经纯化即转到下一步。LCMS(ESI+):355.1[M+H]+。
步骤6：向3-[3-氟-4-[4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1-哌啶基]苯胺基]丙酸(2.0g,5.64mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入尿素(677.88mg,11.29mmol,505.88μL)并将反应在密封管中于110℃加热14小时。完成后，向反应混合物中加入2N HCl溶液(10mL)并将其于100℃加热1小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaHCO3溶液(30mL)、水(30mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用60％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈淡棕色固体的2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(680mg,1.70mmol,收率30.17％)。LCMS(ESI+):379.8[M+H]+。
步骤7：向2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(120mg,316.30μmol)在THF(2mL)中的溶液中加入6N HCl(3mL)并将反应于室温搅拌14小时。减压浓缩反应混合物，得到呈棕色粘性固体的2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(100mg,194.12μmol,收率61.37％)。LCMS(ESI+):366.1[M+H]+。
2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310001941
步骤1：4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将6-溴-1H-吲唑(57.0g,289mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(134g,433mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12.0g,14.6mmol)和Na2CO3(100g,943mmol)在二噁烷(480mL)和H2O(120mL)中的混合物于105℃搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。滤液用盐水(3×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0～30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油的4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(80.0g,239mmol,收率83％)。
LCMS(ES+):300.1[M+H]+
步骤2：4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(75.0g,224mmol)在DMF(700mL)中的溶液中加入KOH(37.7g,672mmol)和I2(85.3g,336mmol,67.7mL)。将混合物于25℃搅拌12小时并冷却至0℃。然后加入MeI(44.6g,314mmol,19.6mL)。将所得混合物于25℃搅拌1小时。将混合物倒到水(1500mL)中并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并有机相，用盐水(3×500mL)洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，该残余物通过硅胶色谱法(0～8％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油的4-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(23.0g,52.3mmol,收率23％)。LCMS(ES+):440.1[M+H]+
步骤3：2,6-双(苄氧基)吡啶
于0℃向t-BuOK(190g,1.69mol)在THF(1.00L)中的溶液中加入苯甲醇(73.4g,679mmol,70.6mL)。于25℃向混合物中加入2,6-二氯吡啶(50.0g,338mmol)并于75℃搅拌12小时。于0℃用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物加石油醚(150mL)研磨，得到呈黄色固体的2,6-双(苄氧基)吡啶(84.0g,收率85％)。LCMS(ES+):292.2[M+H]+
步骤4：2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶
于40℃向2,6-双(苄氧基)吡啶(34.0g,116mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入NBS(21.0g,118mmol,1.01eq)在MeCN(200mL)中的溶液并将反应混合物于85℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并有机层，用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物加石油醚(60mL)研磨，得到2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(27.7g,收率64％)。LCMS(ES+):371.9[M+H]+
步骤5：2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
向2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(52.4g,139mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(37.1g,146mmol)、KOAc(41.0g,418mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.69g,6.97mmol)。将反应混合物于105℃搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用水(500mL)稀释滤液并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。萃取物用盐水(400mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0～100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油的2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(35.0g,收率60.1％)。LCMS(ES+):418.3[M+H]+
步骤6：4-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(20.0g,45.53mmol)、4-(1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(26.6g,63.7mmol)和Cs2CO3(44.5g,136mmol)在二噁烷(200mL)和H2O(40mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(3.72g,4.55mmol,0.10eq)。将反应混合物于100℃搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用盐水(60mL×3mL)洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0～100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油的4-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(20.0g,收率73％)。LCMS(ES+):603.3[M+H]+
步骤7：4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-(3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(18.0g,29.8mmol,1.00eq)在EtOH(270mL)和EtOAc(270mL)中的溶液中加入Pd/C(4.00g,纯度10％)。对悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15psi)下于30℃搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.3g,收率41％)。LCMS(ES+):427.2[M+H]+
步骤8：3-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮
于0℃向含有4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.17mmol)在无水DCM(5mL)中的充分搅拌溶液的25mL单颈圆底烧瓶中加入TFA(668.35mg,5.86mmol,451.59μL)。在于室温搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物与甲苯(2×15mL)共沸并加乙醚(20mL)研磨，得到呈灰白色固体的3-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(500mg,1.12mmol,收率95％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):326.9[M+H]+
步骤9：于室温向3-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(230mg,704.67μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(213.92mg,2.11mmol,294.65μL)，随后加入溴乙酸叔丁酯(151.19mg,775.14μmol,113.68μL)，并将所得反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，加入水并用5％的甲醇-二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机层，用冰冷水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到呈灰白色固体的所需粗化合物2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(260mg,576.44μmol,收率81.80％)。LCMS(ESI+):441.4[M+H]+。
步骤10：于0℃向2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(260mg,590.19μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4.0M,在二噁烷中,590.19μmol,4mL)并将所得反应混合物于室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。所得残余物与甲苯(2×20mL)共蒸馏并加乙醚(2×5mL)研磨，减压干燥，得到呈灰白色固体的2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸(230mg,545.86μmol,收率92.49％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):385.3[M+H]+。
2-[4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]-1-哌啶基]乙酸的合成：
Figure BDA0004113312310001981
步骤1：将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg,3.96mmol)和3-碘-1-甲基-吲唑-6-胺(900mg,3.30mmol)在DCE(15mL)中的混合物在密封小瓶中在乙酸(0.2mL,3.30mmol)的存在下于80℃温热4小时。随后于室温冷却反应混合物，于0℃分批加入三乙酰氧基硼氢化物(1.4g,6.60mmol)并于室温再搅拌3小时。在起始材料消耗后，向反应混合物中加入DCM(25mL)并用饱和碳酸氢钠溶液中和。混合有机部分，用水/盐水洗涤。在分离有机层之后，将其经硫酸钠干燥并蒸发。粗物质通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的所需固体产物4-[(3-碘-1-甲基-吲唑-6-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,2.19mmol,收率66.41％)。LCMS(ES+):457.1[M+H]+。
步骤2：向4-[(3-碘-1-甲基-吲唑-6-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,2.85mmol)和2,6-二苄氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.14g,5.13mmol)在二噁烷-水(12mL,4:1,v/v)中的混合物中加入碳酸铯(2.78g,8.55mmol)并将反应混合物用N2充分脱气，随后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(140mg,170.93μmol)。加入完成后，然后将反应混合物于80℃加热12小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用10％的MeOH/DCM(30mL)洗涤。收集滤液并蒸发。粗物质通过柱色谱法纯化，得到所需4-[[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(850mg,收率48.14％)。LCMS(ES+):620.2[M+H]+。
步骤3：将4-[[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(850mg,1.37mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液在Pd/C(100mg,10重量％)的存在下于1atm压力下氢化。完成后，通过硅藻土床过滤溶液并用10％的MeOH/DCM(40mL)洗涤。蒸发滤液，粗物质通过柱色谱法纯化，得到所需白色固体产物4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg,收率52.46％)。LCMS(ES+):442.1[M+H]+。
步骤4：于0℃向4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,566.22μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.96g,25.96mmol,2mL)并将所得反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物与甲苯(2×20mL)共蒸馏，减压干燥，得到呈白色粘性固体的3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基]-6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯氧基]-4-氧代-喹唑啉(800mg,1.27mmol,收率98.97％)。LCMS(ESI+):342.3[M+H]+。
步骤5：于室温向3-[1-甲基-6-(4-哌啶基氨基)吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(260.68mg,763.54μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(231.79mg,2.29mmol,319.27μL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(148.93mg,763.54μmol,111.98μL)，并将所得反应混合物于室温搅拌12小时。用水(100mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物不经纯化即使用。LCMS(ESI+):456.3[M+H]+。
步骤6：于0℃向2-[4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(220mg,482.93μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.96g,25.96mmol,2mL)并将所得反应混合物于室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物与甲苯(2×20mL)共蒸馏，减压干燥，得到呈白色粘性固体的2-[4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]-1-哌啶基]乙酸(230mg,391.16μmol,收率81.00％)，其不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI+):400.4[M+H]+。
2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸的合成
Figure BDA0004113312310002001
步骤1：对2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(50mg,250.89μmol)和6-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(125.54mg,250.89μmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液脱气5分钟，随后加入Cs2CO3(97.6mg,250.89μmol)。然后，加入XPhos(9.1mg,250.89μmol)，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.5mg,250.89μmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用冷水(5mL)洗涤。有机层用盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈黄色固体的2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(40mg,46.54μmol,收率18.55％)。LCMS(ESI+):619.3[M+H]+。
步骤2：于25℃向2-[1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,808.06μmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入碳载氢氧化钯(20重量％和50％水)(226.97mg,1.62mmol)。将反应混合物在氢气球压力下于25℃搅拌16小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用1,4-二噁烷(150mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到粗残余物。残余物用乙醚(20mL)洗涤，得到呈棕色固体的2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(400mg,573.85μmol,收率71.02％)。LCMS(ESI+):441.2[M+H]+。
步骤3：于0℃向2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(300mg,680.99μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(388.24mg,3.40mmol,262.33μL)。将总的反应混合物于25℃搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。该粗品用乙醚(20mL)洗涤，得到呈淡粉色固体的2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(220mg,353.09μmol,收率51.85％)。
2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0004113312310002021
步骤1：5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
于室温向4-溴-2-氟-1-硝基苯(300g,1.36mol)在DCM(3L)中的搅拌溶液中加入K2CO3(0.94Kg,6.8mol)和甲胺(2M,在THF中)(2.04L,4.09mol)并搅拌16小时。合并两批反应。反应完成后，用水(3.0mL)稀释反应混合物并用DCM(2×2.5mL)萃取。合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液(2×1.5L)和盐水(2×1.5L)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到呈黄色固体的5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(600g,收率95％)。LCMS(ES+):231.1[M+H]+。
步骤2：4-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(75.0g,0.326mol)在1,4-二噁烷(1.2L)和水(0.3L)中的搅拌溶液中加入K2CO3(270.3g,1.956mol)并将混合物搅拌5分钟。在氮气氛下向反应混合物中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(151.0g,0.489mol)并将反应混合物用氮气吹扫10分钟。在氮气氛下向反应中加入四(三苯基膦)钯(0)(37.66g,0.032mol)。在用氮气吹扫10分钟后，将反应于110℃搅拌4小时。合并两批反应。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用水(1.5L)稀释滤液并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法(0-20％的EtOAc/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到呈红色固体的4-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150g,收率69％)。LCMS(ES+):334.3[M+H]+。
步骤3：4-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
对帕尔振荡器烧瓶中4-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50g,0.149mol)在甲醇(1L)中的溶液脱气。加入碳载钯(10％,湿)(25.0g)并将反应混合物置于氢气氛(70-75psi)下。合并四批反应。8小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液，残余物通过硅胶色谱法(0-20％的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂)纯化，得到呈深棕色固体的4-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120.0g,收率65％)。LCMS(ES-):304.2[M-H]-。
步骤4：4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向处于0℃的4-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60g,0.196mol)在THF(900mL)中的搅拌溶液中加入CDI(33.45g,0.206mol)并将反应混合物于室温搅拌过夜。合并两批反应。减压除去溶剂。将残余物加MTBE研磨并过滤，得到呈灰白色固体的4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(88.0g,收率67.5％)。LCMS(ES+):332.3[M+H]+。
步骤5：4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃向4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44g,0.133mol)在无水THF(900mL)中的冰冷搅拌溶液中加入1M LiHMDS(403ml,0.387mol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(43.34g,0.225mol)。加完后，将反应混合物于70-75℃搅拌16小时。合并两批反应。将反应混合物冷却至0℃并通过缓慢加入1N HCl水溶液(620mL)来淬灭。用EtOAc(1L)稀释混合物并分离各层。有机层用0.5N HCl(1.4L)、水(2×1.5L)和盐水(1.5L)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(20-50％的EtOAc/石油醚)纯化，得到呈灰色、灰白色固体的4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51.0g,收率43.4％)。LCMS(ES-):441.1[M-H]-。
步骤6：3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向处于0℃的4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.5g,0.057摩尔)在DCM(250mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(87.2ml)。将反应混合物于室温搅拌4小时。合并两批反应。减压蒸发挥发物并与甲苯共沸两次。残余物加乙醚研磨并减压干燥，得到呈灰白色固体的3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(26g,43.12mmol,三氟乙酸盐)。LCMS(ES+):343.3[M+H]+。
步骤7：2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯
向含有3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(500mg,733.98μmol)在DMF(5mL)中的充分搅拌溶液的50mL圆底烧瓶中加入三乙胺(371.36mg,3.67mmol,511.51μL)。将混合物冷却至0℃，并加入溴乙酸叔丁酯(186.12mg,954.18μmol,139.94μL)。将反应混合物于环境温度搅拌16小时。用水(15mL)淬灭反应并通过过滤收集沉淀，用水(15mL)洗涤，并减压干燥，得到呈粉色固体的2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(270mg,560.54μmol,收率76％)。LCMS(ES+):456.9[M+H]+。
步骤8：2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸
于0℃向含有2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(300mg,657.13μmol)在DCM(3mL)中的充分搅拌溶液的25mL圆底烧瓶中逐滴加入TFA(224.78mg,1.97mmol,151.88μL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。减压除去挥发物，残余物加乙醚(2×10mL)研磨，得到呈淡棕色固体的2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸(280mg,622.34μmol,收率95％)。LCMS(ES+):401.3[M+H]+。
(3-氨基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮的合成
Figure BDA0004113312310002061
步骤1：向2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(230g,1.13mol,1.00eq)在SOCl2(1.04kg,8.72mol,632mL,7.70eq)中的溶液中逐滴加入DMF(8.28g,113mmol,8.71mL,0.10eq)。将混合物于75℃搅拌8小时。真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油的2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯化物(245g,粗品)。
步骤2：向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(177g,902mmol,1.00eq)在DCE(1.10L)中的溶液中加入AlCl3(481g,3.61mol,197mL,4.00eq)并逐滴加入在DCE(600mL)中的2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯化物(200g,902mmol,1.00eq)，混合物于50℃搅拌4小时。向反应混合物中倒入水(6.00L)并过滤，滤饼加石油醚/乙酸乙酯＝5/1(4.00L)于15℃研磨30分钟。过滤淤浆，滤饼用真空烘箱干燥，得到呈黄色固体的(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氟-3-硝基苯基)甲酮(350g,粗品)。
步骤3：向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氟-3-硝基苯基)甲酮(200g,523mmol,1.00eq)在THF(2.00L)中的溶液中加入SnCl2·2H2O(354g,1.57mol,3.00eq)，混合物于90℃搅拌3小时。将反应混合物倒到20％的K2CO3水溶液(9.00L)中并用乙酸乙酯(3×5.00L)萃取。合并有机层，用盐水(5.00mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物加乙酸乙酯(1.50L)于25℃研磨1小时，然后过滤，将滤饼溶解在DMSO(400mL)中，然后于25℃逐滴加到水(1.50L)中，过滤并于25℃加水(1.50L)研磨滤饼3小时，过滤，滤饼在干燥烘箱中于50℃干燥8小时并再次研磨，得到呈黄色固体的(3-氨基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(100g,收率53.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.62-13.43(m,1H),8.55(br d,J＝1.22Hz,1H),8.49(d,J＝2.20Hz,1H),8.14(s,1H),6.85-7.00(m,2H),5.21(s,2H)。
实施例1
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002081
208
步骤1/2：向处于0℃的(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(600mg,1.70mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(862.09mg,8.52mmol,1.19mL)、DMAP(10.41mg,85.20μmol)和丙烷-1-磺酰氯(728.95mg,5.11mmol,573.98μL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色液体的N-[3-(5-溴-1-丙基磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-N-丙基磺酰基-丙烷-1-磺酰胺(600mg,662.13μmol,收率38.86％)。通过使用甲醇(10mL)和K2CO3(246.96mg,1.79mmol)在室温下对该中间体进行磺酰胺的脱保护，进行2小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法用30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(200mg,353.50μmol,收率39.51％)。LCMS(ESI+):458.0[M+H]+。
步骤3：将N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(100mg,218.21μmol)在二噁烷(2mL)和(0.5mL)中的溶液加到微波小瓶中并加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(93.68mg,240.03μmol)，将混合物加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入无水磷酸三钾(46.32mg,218.21μmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhosPdG2(171.69mg,218.21μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶柱色谱法用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂进一步纯化，得到呈棕色固体的4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,39.74μmol,收率18.21％)。LCMS(ESI+):642.2[M+H]+。
步骤4：向处于0℃的4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,77.92μmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4MHCl溶液(2.84mg,77.92μmol,3.55μL)。将反应混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体的粗产物N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(45mg,53.72μmol,收率68.94％)。LCMS(ESI+):542.2[M+H]+。
步骤5：经由PyBOP介导的酸-胺偶联反应(程序D)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(45mg,83.09μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(28.70mg,83.09μmol)和PyBOP(64.86mg,124.64)及N,N-二异丙基乙胺(53.69mg,415.46μmol,72.36μL)进行酰胺偶联，得到呈浅绿色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(5mg,5.52μmol,收率6.64％)。LCMS(ESI+):869.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.77(s,1H),8.81(s,2H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.59(s,1H),7.59(q,J＝8.92Hz,1H),7.28(t,J＝8.72Hz,1H),6.96(d,J＝8.28Hz,2H),6.61(d,J＝8.32Hz,2H),5.65(d,J＝7.44Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),3.89-3.59(m,8H),3.12(t,J＝7.72Hz,3H),2.96(d,J＝10.16Hz,2H),2.78-2.67(m,3H),2.37-2.31(m,1H),2.15-2.09(m,3H),1.91-1.81(m,4H),1.77-1.59(m,4H),0.97(t,J＝7.44Hz,3H)。
实施例2
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002111
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(25mg,46.16μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(15.99mg,46.16μmol)、HATU(26.33mg,69.24μmol)和N,N-二异丙基乙胺(29.83mg,230.81μmol,40.20μL)的溶液进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(4mg,4.50μmol,收率9.76％)。LCMS(ESI+):870.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.91(s,1H),8.82(s,2H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28(t,J＝7.60Hz,1H),7.17(d,J＝8.80Hz,2H),6.94(d,J＝8.80Hz,2H),5.17-5.13(m,1H),3.90-3.60(m,8H),3.33-3.25(m,2H),3.13(t,J＝2.00Hz,2H),2.98(d,J＝10.80Hz,2H),2.76-2.62(m,4H),2.19-2.12(m,4H),1.78-1.63(m,6H),0.97(t,J＝7.60Hz,3H)。
实施例3：
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002121
步骤1：向N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(80mg,174.57μmol)在1,4-二噁烷(2mL)、水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74.75mg,192.02μmol)和无水磷酸三钾(37.05mg,174.57μmol)。对反应混合物脱气20分钟并加入Xphos Pd G2(6.87mg,8.73μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。用水(5mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗品通过硅胶柱色谱法用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,51.82μmol,收率29.68％)。LCMS(ESI+):641.2[M+H]+。
步骤2：向处于0℃的4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,62.43μmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(7.12mg,62.43μmol,4.81μL)。将反应混合物于室温搅拌1小时。蒸发反应混合物，得到呈棕色胶质化合物的N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(40mg,51.94μmol,收率83.19％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):541.3[M+H]+。
步骤3：经由PyBOP介导的酸-胺偶联反应(程序D)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(30mg,55.50μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(19.17mg,55.50μmol)、PyBOP(43.32mg,83.24μmol)和DIPEA(35.86mg,277.48μmol,48.33μL)进行酰胺偶联，得到呈浅绿色固体的N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(5mg,5.59μmol,收率10.07％)。LCMS(ESI+):868.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.92(s,1H),8.68(s,1H),8.54(s,2H),8.19(s,1H),7.99-7.97(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.04(d,J＝8.80Hz,1H),6.96(d,J＝8.80Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),5.66(d,J＝7.60Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),3.74-3.60(m,8H),3.34-3.23(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.95(d,J＝10.80Hz,2H),2.74-2.56(m,3H),2.33-2.33(m,1H),2.14-2.08(m,2H),1.84-1.60(m,8H),0.97(t,J＝7.60Hz,3H)。
实施例5-10
合成具有嘧啶基哌嗪单元的异丙基-磺酰胺降解剂的一般方案：
Figure BDA0004113312310002141
中间体的合成：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺
步骤1：于室温向(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(2.50g,7.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌溶液中加入DBU并在相同的温度下继续搅拌15分钟。然后用冰浴将反应混合物冷却至0-5℃，向反应混合物中缓慢加入丙烷-2-磺酰氯(5.06g,35.50mmol,3.99mL)并于室温搅拌16小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法通过使用丙酮/石油醚作为洗脱剂(0-50％)纯化，得到呈浅黄色固体的N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(1.5g,3.03mmol,收率42.64％)。LCMS(ESI+):458.0[M+H]+。
步骤2：将N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(600.00mg,1.31mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)的混合物中的搅拌溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560.65mg,1.44mmol)和K3PO4(833.73mg,3.93mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(51.51mg,65.46μmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃保持1小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂进一步纯化，得到4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(异丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,494.71μmol,收率37.79％)。LCMS(ESI+):642.2[M+H]+。
步骤3：于0-5℃在氮气下向4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(异丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400.00mg,624.32μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(3.20g,87.77mmol,4mL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。在起始材料完全转化后，减压浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体的N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(400mg,595.24μmol,收率95.34％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):543.0[M+H]+。
实施例5
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002161
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,51.90μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(19.82mg,51.90μmol)、N,N-二异丙基乙胺(40.25mg,311.40μmol,54.24μL)和HATU(23.68mg,62.28μmol)进行酰胺偶联，得到呈绿色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(7.20mg,7.84μmol,收率15.10％)。LCMS(ESI+):869.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.76(s,1H),9.75(s,1H),8.83(s,2H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.21(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.28(t,J＝8.40Hz,1H),6.97(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.40Hz,2H),5.65(d,J＝7.60Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),3.89-3.60(m,8H),3.33-2.98(m,5H),2.98-2.95(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.73-1.59(m,5H),1.28(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例6
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002171
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,55.39μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(22.15mg,55.39μmol,盐酸盐)、N,N-二异丙基乙胺(42.95mg,332.37μmol,57.89μL)和HATU(25.28mg,66.47μmol)进行酰胺偶联，得到呈绿色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(6.5mg,7.12μmol,收率12.85％)。LCMS(ESI+):887.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.78(s,1H),9.75(s,1H),8.81(s,2H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.01(t,J＝8.40Hz,1H),6.48-6.47(m,2H),4.32-4.29(m,1H),3.90-3.60(m,8H),3.33-3.27(m,4H),2.97(s,2H),2.73-2.52(m,5H),2.11-2.06(m,3H),1.88-1.68(m,4H),1.29(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例7
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002172
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,51.90μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(19.87mg,51.90μmol)、HATU(23.68mg,62.28μmol)和N,N-二异丙基乙胺进行酰胺偶联，得到呈浅黄色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(16.0mg,16.41μmol,收率31.62％)。LCMS(ESI+):870.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.91(s,1H),9.81(s,1H),8.81(s,2H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.28(t,J＝9.20Hz,1H),7.17(d,J＝8.80Hz,2H),6.94(d,J＝8.40Hz,2H),5.17-5.13(m,1H),3.67(d,J＝109.20Hz,8H),3.33-2.90(m,3H),2.74-0.69(m,3H),2.57-2.53(m,2H),2.20-2.10(m,4H),1.76-1.75(m,4H),1.29(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例8
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002181
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,55.39μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸(20.32mg,55.39μmol)、HATU(25.28mg,66.47μmol)和N,N-二异丙基乙胺(42.95mg,332.37μmol,57.89μL)进行酰胺偶联，得到呈绿色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(8.0mg,9.08μ,收率16.38％)。LCMS(ESI+):855.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.87(s,1H),10.75(s,1H),9.69(s,1H),8.74(s,2H),8.61(s,1H),8.49(s,1H),8.13(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.20-7.06(m,5H),3.82-3.52(m,8H),3.15-3.26(m,5H),2.92-2.89(m,2H),2.61-2.58(m,6H),2.07(t,J＝11.24Hz,2H),1.97-1.93(m,1H),1.71-1.58(m,5H),1.20(d,J＝6.28Hz,2H)。
实施例9
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002191
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,55.39μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(21.32mg,55.39μmol)、HATU(25.28mg,66.47μmol)和N,N-二异丙基乙胺(42.95mg,332.37μmol,57.89μL)进行酰胺偶联，得到呈浅黄色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(11.50mg,13.10μmol,收率23.65％)。LCMS(ESI+):872.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.84(s,1H),9.75(s,1H),8.81(s,2H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.33-7.26(m,2H),7.06-7.02(m,2H),3.86-3.38(m,9H),3.33-3.27(m,4H),3.00(d,J＝8.40Hz,2H),2.69-2.62(m,3H),2.24-2.18(m,3H),1.29(s,4H),1.26(d,J＝14.80Hz,6H)。
实施例10
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002201
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(100mg,173.00μmol)、2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸(73.34mg,173.85μmol)、N,N-二异丙基乙胺(134.15mg,1.04mmol,180.80μL)和HATU(79.35mg,207.60μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(24mg,25.69μmol,收率14.85％)。LCMS(ESI+):909.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.55(s,1H),9.76(s,2H),8.82(s,2H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.46(s,1H),7.29(t,J＝8.00Hz,1H),7.06(d,J＝8.80Hz,1H),3.89(s,3H),3.83-3.37(m,10H),3.30-3.32(m,3H),3.03-3.02(m,2H),2.68(t,J＝2.00Hz,2H),2.34-2.08(m,2H),1.83-1.76(m,4H),1.26(d,J＝14.40Hz,6H)。
实施例11-15
合成具有吡啶基-哌嗪单元的异丙基-磺酰胺降解剂的一般方案：
Figure BDA0004113312310002211
中间体的合成：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺
步骤1：将N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(600.00mg,1.31mmol)在1,4-二噁烷(12mL)、水(3mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560.65mg,1.44mmol)、K3PO4(833.73mg,3.93mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(51.51mg,65.46μmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃保持1小时。用水(30mL)稀释反应，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法通过使用丙酮/石油醚作为洗脱剂(0-50％)纯化，得到4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(异丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,494.71μmol,收率37.79％)。LCMS(ESI+):641.2[M+H]+。
步骤2：于0-5℃在氮气下向4-[5-[3-[2,6-二氟-3-(异丙基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400.00mg,624.32μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷(99％)中的4M氯化氢(3.20g,87.77mmol,4mL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体的N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(400mg,595.24μmol,收率95.34％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):541.1[M+H]+。
实施例11
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002221
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,51.99μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(19.85mg,51.99μmol)、N,N-二异丙基乙胺(40.31mg,311.93μmol,54.33μL)和HATU(23.72mg,62.39μmol)进行酰胺偶联，得到呈绿色固体的N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(11.50mg,12.47μmol,收率23.99％)。LCMS(ESI+):868.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.76(s,1H),8.68(s,1H),8.52(s,2H),8.19(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),7.04(d,J＝8.80Hz,1H),6.96(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),5.65(d,J＝7.60Hz,1H),4.20-4.32(m,1H),3.74-3.60(m,8H),3.33-3.23(m,3H),2.96-2.93(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.59-2.52(m,3H),2.14-2.08(m,3H),1.76-1.57(m,4H),1.28(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例12
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002231
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30mg,55.50μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(22.19mg,55.50μmol)、N,N-二异丙基乙胺(43.03mg,332.97μmol,58.00μL)和HATU(25.32mg,66.59μmol)进行酰胺偶联，得到呈绿色固体的N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(8.0mg,8.73μmol,收率15.74％)。LCMS(ESI+):886.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.78(s,1H),9.75(s,1H),8.68(s,1H),8.53(s,2H),8.19(s,1H),7.99-7.99(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.47-6.43(m,2H),6.01(d,J＝7.60Hz,1H),4.32-4.29(m,1H),3.73-3.60(m,9H),3.34(m,2H),2.98(m,2H),2.74-2.58(m,3H),2.11-2.06(m,2H),1.92-1.76(m,6H),1.28(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例13
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002232
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(28.06mg,51.90μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(21.86mg,57.09μmol)、N,N-二异丙基乙胺(40.25mg,311.40μmol,54.24μL)和HATU(23.68mg,62.28μmol)进行酰胺偶联，得到呈浅黄色固体的N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(2.90mg,3.25μmol,收率6.25％)。LCMS(ESI+):869.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.92(s,1H),9.77(s,1H),8.68(s,1H),8.53(s,2H),8.20(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.26(d,J＝1.20Hz,2H),7.17(d,J＝8.40Hz,1H),7.04(d,J＝8.80Hz,2H),5.17-5.13(m,1H),3.74-3.39(m,8H),3.30-3.25(m,2H),2.97-2.71(m,3H),2.68-2.60(m,3H),2.19-2.10(m,4H),1.76-1.75(m,4H),1.28(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例14
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002241
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30.00mg,55.50μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸(20.36mg,55.50μmol)、N,N-二异丙基乙胺(43.03mg,332.97μmol,58.00μL)和HATU(25.32mg,66.59μmol)进行酰胺偶联，得到呈浅黄色固体的N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(8.60mg,9.89μmol,收率17.83％)。LCMS(ESI+):853.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,2H),8.13(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.23-7.13(m,5H),7.03(d,J＝8.80Hz,1H),3.83-3.60(m,7H),3.33-3.20(m,6H),3.18-3.16(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.17-2.12(m,3H),2.04-2.00(m,1H),1.87(s,1H),1.79-1.65(m,4H),1.24(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例15
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310002251
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺(30.0mg,55.50μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(21.36mg,55.50μmol)、N,N-二异丙基乙胺(43.03mg,332.97μmol,58.00μL)和HATU(25.32mg,66.59μmol)进行酰胺偶联，得到呈浅黄色固体的N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺(9.50mg,10.89μmol,收率19.63％)。LCMS(ESI+):871.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),10.84(s,1H),8.68(s,1H),8.60(s,2H),8.52(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.32-7.24(m,3H),3.87-3.60(m,9H),3.33-3.25(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.62-2.66(m,3H),2.24-2.14(m,3H),2.04-1.99(m,1H),1.73(s,4H),1.28(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例18-61
合成具有嘧啶基哌嗪间隔子单元的N-乙基(甲基)氨磺酰降解剂的一般方案：
Figure BDA0004113312310002271
中间体的合成：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步骤1：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,2.11mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(910mg,2.33mmol)、无水磷酸三钾(1.4g,6.60mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(85mg,108.03μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.41mmol,收率66.56％)。LCMS(ESI+):656.8[M+H]+。
步骤2：于0-5℃在氮气下向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.52mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(560.00mg,15.36mmol,0.70mL)。将反应混合物于室温搅拌5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(910mg,1.47mmol,收率96.24％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):557.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(s,1H),9.72(s,1H),9.42(s,1H),8.85(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.59(s,1H),8.13(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.18-7.12(m,1H),4.05(t,J＝5.20Hz,4H),3.19(s,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.72(s,3H),1.03(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例18
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002291
于室温在氮气下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.01mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(390mg,1.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)，随后在相同的温度下加入HATU(470mg,1.24mmol)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物。粗化合物通过制备-HPLC(流动相：10mM的NH4OAc/H2O\ACN:H2O(90:10)纯化并将级分冻干，得到呈绿色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(349.84mg,383.02μmol,收率37.86％)。LCMS(ESI+):884.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),9.71(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),6.97(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),5.66(d,J＝7.60Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),3.89-3.82(m,4H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.24(s,2H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.96(d,J＝10.40Hz,2H),2.78-2.62(m,1H),2.73(s,3H),2.60-2.55(m,2H),2.40-2.15(m,1H),2.11-2.07(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.83-1.57(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例19
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002301
将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸(169.39mg,246.04μmol,三-TFA盐)溶解在DMF(1.5mL)中，加入DIPEA(212.00mg,1.64mmol,285.71uL)，随后加入HATU(74.84mg,196.84μmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，并加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110mg,164.03μmol,三氟乙酸盐)。将混合物于室温搅拌过夜。通过反相色谱法在100g C18柱上(5％-100％的乙腈/水(具有0.1％的TFA作为改性剂))纯化该混合物。产物级分用饱和碳酸氢钠中和并用EtOAc萃取，随后在硅胶上进行快速柱色谱法(0-15％的MeOH/DCM)，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(65.5mg,70.31μmol,收率42.87％)。LCMS(ESI+):885.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.74(s,1H),9.71(s,1H),8.80(s,2H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.58(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.36–7.19(m,1H),6.86–6.71(m,2H),6.70–6.54(m,2H),5.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.20(ddd,J＝11.6,7.1,4.7Hz,1H),3.97–3.76(m,4H),3.76–3.67(m,2H),3.67–3.53(m,2H),3.27(s,2H),3.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.04–2.87(m,4H),2.82–2.66(m,4H),2.65–2.54(m,4H),2.11(dq,J＝12.5,4.3,3.9Hz,1H),1.84(qd,J＝11.9,4.7Hz,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例21
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002311
将2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸(82.39mg,178.94μmol,三氟乙酸盐)溶解在DMF(1.5mL)中，加入DIPEA(154.18mg,1.19mmol,207.78uL)，随后加入HATU(54.43mg,143.15μmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，并加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,119.29μmol,三氟乙酸盐)。将混合物于室温搅拌过夜。通过反相色谱法在100g C18柱上(5％-100％的乙腈/水(具有0.1％的TFA作为改性剂))纯化该混合物。产物级分用饱和碳酸氢钠中和并用EtOAc萃取，随后在硅胶上进行快速柱色谱法(0-15％的MeOH/DCM)，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(65mg,69.78μmol,收率58.49％)。LCMS(ESI+):885.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),10.77(s,1H),9.68(s,1H),8.79(s,2H),8.71–8.63(m,1H),8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(td,J＝8.9,5.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.6Hz,1H),6.97(s,2H),5.91(d,J＝7.8Hz,1H),4.32(ddd,J＝12.2,7.7,4.9Hz,1H),3.89–3.84(m,2H),3.82–3.78(m,2H),3.72–3.68(m,2H),3.60–3.56(m,2H),3.10(q,J＝7.1Hz,2H),2.98–2.94(m,1H),2.71(s,3H),2.70–2.63(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.29–2.04(m,3H),1.89(tt,J＝12.1,6.3Hz,1H),1.83–1.66(m,4H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例22
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002321
将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(105.12mg,178.94μmol,双-TFA盐)溶解在DMF(1.5mL)中，加入DIPEA(154.18mg,1.19mmol,207.78uL)，随后加入HATU(54.43mg,143.15μmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，并加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,119.29μmol,三氟乙酸盐)。将混合物于室温搅拌过夜。通过反相色谱法在100g C18柱上(5％-100％的乙腈/水(具有0.1％的TFA作为改性剂))纯化该混合物。产物级分用饱和碳酸氢钠中和并用EtOAc萃取，随后在硅胶上进行快速柱色谱法(0-15％的MeOH/DCM)，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(58.4mg,61.78μmol,收率51.79％)。LCMS(ESI+):898.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.76(s,1H),9.70(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.83(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),3.92–3.86(m,2H),3.85–3.81(m,2H),3.73–3.68(m,2H),3.63–3.59(m,2H),3.12(q,J＝7.1Hz,3H),3.04–2.93(m,1H),2.84(ddd,J＝17.8,13.3,5.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.71(s,3H),2.56(s,1H),2.41(s,1H),2.35–2.21(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.80–1.57(m,4H),1.30–1.18(m,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例24
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002331
经由程序B制备目标化合物，用2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸(70.04mg,179.67μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,179.67μmol)和1.5的DIPEA及1.5eq的COMU改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％ TFA)纯化。产物洗脱约40％。产物在EtOAc中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后由MeOH和DCM(0-30％ MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(63.5mg,71.5μmol,收率39％)。LCMS(ESI+):870.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),10.25(s,1H),9.62(s,1H),8.74(s,2H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.56–7.46(m,1H),7.25–7.14(m,5H),3.85–3.79(m,2H),3.77–3.73(m,2H),3.70(t,J＝6.7Hz,1H),3.68–3.63(m,3H),3.55–3.51(m,2H),3.20–3.16(m,2H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.93–2.88(m,2H),2.68–2.59(m,5H),2.11–2.07(m,2H),1.79–1.51(m,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例25
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002341
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,539.00μmol)、2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(186.17mg,539.00μmol)、N,N-二异丙基乙胺(278.65mg,2.16mmol,375.54μL)和HATU(204.94mg,539.00μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,167.60μmol,收率31.10％)。LCMS(ESI+):884.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.77(s,1H),9.78(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.26(t,J＝8.40Hz,1H),6.97(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),5.66(d,J＝7.60Hz,1H),4.21-4.31(m,1H),3.89(s,2H),3.82(s,2H),3.72(s,2H),3.59(s,2H),3.23(s,2H),3.11(q,J＝6.80Hz,2H),2.96(d,J＝10.80Hz,2H),2.61-2.78(m,2H),2.74(s,3H),2.41-2.55(m,1H),2.09-2.14(m,3H),1.81-1.91(m,1H),1.57-1.73(m,4H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例26
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002342
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,89.83μmol)、2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(31.03mg,89.83μmol)、N,N-二异丙基乙胺(46.44mg,359.33μmol,62.59μL)和HATU(34.16mg,89.83μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15mg,15.50μmol,收率17.25％)。LCMS(ESI+):884.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(d,J＝2.80Hz,1H),10.79(s,1H),9.71(s,1H),8.84(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.59(s,1H),8.16(d,J＝2.40Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.29(dd,J＝7.60,13.00Hz,1H),6.99(d,J＝5.60Hz,2H),6.66(d,J＝8.40Hz,2H),5.76(d,J＝7.60Hz,1H),4.20-4.33(m,2H),3.94(s,2H),3.89(s,2H),3.70(s,2H),3.56(s,4H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),3.01-3.10(m,1H),2.72-2.81(m,2H),2.74(s,3H),2.61-2.68(m,2H),2.46-2.55(m,2H),2.06-2.15(m,1H),1.86-2.01(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例27
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310002351
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,33.72μmol)、2-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸(15mg,35.64μmol)、HATU(16mg,42.08μmol)和N,N-二异丙基乙胺(371.00mg,2.87mmol,0.50mL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑(4.75mg,5.12μmol,收率15.19％)。LCMS(ESI+):923.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H),10.81(s,1H),9.65(s,1H),8.74(s,2H),8.61(d,J＝2.00Hz,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.38(s,1H),7.20(t,J＝8.40Hz,1H),6.98(d,J＝8.40Hz,1H),4.24-4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,2H),3.75(s,2H),3.67(s,2H),3.53(s,2H),3.26(s,2H),3.04(q,J＝6.80Hz,2H),2.95(d,J＝12.00Hz,2H),2.65(s,3H),2.32-2.52(m,3H),2.05-2.26(m,4H),1.68-1.84(m,4H),0.95(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例28
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310002361
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,33.72μmol,盐酸盐)、2-[4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]-1-哌啶基]乙酸(18mg,35.06μmol,三氟乙酸盐)、N,N-二异丙基乙胺(371.00mg,2.87mmol,0.50mL)和HATU(16mg,42.08μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑(7.90mg,8.35μmol,收率24.76％)。LCMS(ESI+):938.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.75(s,1H),9.74(s,1H),8.74(s,2H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.25(d,J＝8.80Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),6.45(d,J＝10.00Hz,1H),6.32(s,1H),5.70(d,J＝8.00Hz,1H),4.14-4.02(m,1H),3.81(s,2H),3.74(s,3H),3.78-3.70(m,1H),3.65(s,2H),3.62(s,2H),3.16(s,2H),3.03(q,J＝7.20Hz,2H),2.80(d,J＝10.80Hz,2H),2.65(s,3H),2.45-2.55(m,3H),2.19-2.23(m,2H),2.07-2.16(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.45-1.25(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002371
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,33.72μmol,盐酸盐)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(14mg,35.01μmol)、N,N-二异丙基乙胺(371.00mg,2.87mmol,0.50mL)和HATU(16mg,42.08μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.15mg,7.91μmol,收率23.46％)。LCMS(ESI+):902.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.25-7.30(m,1H),6.94-6.97(m,1H),6.85-6.90(m,1H),6.80-6.87(m,1H),5.38-5.41(m,1H),4.31-4.41(m,1H),3.85-3.90(m,2H),3.78-3.83(m,2H),3.70-3.76(m,2H),3.58-3.65(m,2H),3.21-3.31(m,2H),3.11(q,J＝6.80Hz,2H),2.96(d,J＝10.40Hz,2H),2.61-2.76(m,1H),2.75(s,3H),2.58-2.50(m,1H),2.31-2.45(m,1H),2.01-2.16(m,4H),1.75-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002381
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,33.72μmol,盐酸盐)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(15mg,35.90μmol)、N,N-二异丙基乙胺(371.00mg,2.87mmol,0.50mL)和HATU(15.39mg,40.47μmol)进行酰胺偶联，得到呈绿色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.37mg,10.47μmol,收率31.05％)。LCMS(ESI+):920.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(s,1H),10.79(s,1H),9.67(s,1H),8.88(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.56-8.60(m,1H),8.15(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.02(d,J＝8.40Hz,2H),6.64(d,J＝8.80Hz,2H),5.82(d,J＝7.20Hz,1H),4.26-4.36(m,1H),3.80-3.90(m,4H),3.51-3.72(m,4H),3.39-3.46(m,2H),3.06-3.18(m,3H),2.80-2.95(m,2H),2.50-2.78(m,3H),2.65(s,3H),2.30-2.42(m,1H),1.95-2.15(m,2H),1.80-1.91(m,1H),1.65-1.80(m,1H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例31
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002391
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,143.73μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酸(49.64mg,143.73μmol)、N,N-二异丙基乙胺(74.31mg,574.93μmol,100.14μL)和HATU(54.65mg,143.73μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.49mg,27.54μmol,收率19.16％)。LCMS(ESI+):884.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),0.76(s,1H),9.71(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.27(dd,J＝1.20,12.40Hz,1H),6.76(d,J＝8.80Hz,2H),6.60(d,J＝8.80Hz,2H),5.37(d,J＝7.20Hz,1H),4.15-4.25(m,1H),3.75-3.90(m,4H),3.55-3.65(m,4H),3.35-3.53(m,2H),3.06-3.12(m,2H),2.65-2.80(m,3H),2.73(s,3H),2.30-2.61(m,5H),2.08-2.13(m,1H),1.76-1.86(m,4H),1.25-1.40(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,1H)。
实施例32
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002401
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,161.70μmol)、2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(55.85mg,161.70μmol)、N,N-二异丙基乙胺(83.59mg,646.80μmol,112.66μL)和HATU(61.48mg,161.70μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34.5mg,38.32μmol,收率23.70％)。LCMS(ESI+):882.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.19(s,1H),9.72(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.20-7.30(m,5H),4.47(s,2H),3.90(s,2H),3.82(s,2H),3.72(s,2H),3.59(s,2H),3.26-3.36(m,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),3.10(d,J＝7.20Hz,2H),2.73(s,3H),2.45-2.56(m,1H),2.08-2.19(m,2H),1.61-1.78(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例33
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑
Figure BDA0004113312310002411
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,161.70μmol)、2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙酸(64.75mg,161.70μmol)、HATU(61.48mg,161.70μmol)和DIPEA(83.59mg,646.80μmol,112.66μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑(32mg,32.03μmol,收率19.81％)。LCMS(ESI+):937.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),11.09(s,1H),9.72(s,1H),8.82(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝8.00Hz,2H),6.94(d,J＝7.60Hz,2H),5.31-5.36(m,1H),3.91(s,2H),3.83(s,2H),3.72(s,2H),3.61(s,2H),3.34-3.50(m,1H),3.4(s,3H),3.13(q,J＝7.20Hz,2H),3.09-3.02(m,2H),2.80-3.00(m,2H),2.73(s,3H),2.57-2.72(m,2H),2.10-2.31(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.65-1.86(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例34
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310002421
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.1g,168.62μmol,盐酸盐)、2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸(64.99mg,154.05μmol,盐酸盐)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(87.17mg,674.48μmol,117.48μL)和HATU(64.11mg,168.62μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑(55mg,58.60μmol,收率34.75％)。LCMS(ESI+):923.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),10.54(s,1H),9.70(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.61(m,2H),7.45(s,1H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),7.06(d,J＝8.40Hz,1H),3.97(s,3H),3.88-3.92(m,3H),3.82(s,2H),3.74(s,2H),3.60(s,2H),3.30(s,2H),3.11(q,J＝6.80Hz,2H),3.02(d,J＝9.60Hz,2H),2.67-2.77(m,2H),2.73(s,3H),2.45-2.65(m,2H),2.17-2.30(m,2H),1.71-1.91(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例35和36
实施例35：
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例36：
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002441
步骤1：于-5℃向4-苯基环己酮(10g,2.87mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中分批加入四氟硼酸硝(10.67g,80.35mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3小时。完成后，用冷水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)使用25-30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色固体的4-(4-硝基苯基)环己酮(3.8g,17.33mmol,收率30.20％)。通过1HNMR确认所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(d,J＝8.80Hz,2H),3.14-3.21(m,1H),2.57-2.59(m,4H),2.25-2.31(m,2H),1.94-2.05(m,2H)。
步骤2：于0℃向2-二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯(1.15g,4.56mmol,1.08mL)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％,在矿物油中,0.35g,14.58mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15分钟。于0℃向其中逐滴加入在DMF(15mL)中的4-(4-硝基苯基)环己酮(1g,4.56mmol)溶液并在相同的温度下继续反应2小时。完成后，于0℃用1.5NHCl溶液(30mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所需粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用15-20％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的2-[4-(4-硝基苯基)亚环己基]乙酸叔丁酯(0.9g,1.79mmol,收率39.22％)。LCMS(ESI+):260.1[M-56-H]+。
步骤3：向2-[4-(4-硝基苯基)亚环己基]乙酸叔丁酯(0.9g,2.84mmol)在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入20％ Pd(OH)2(597.35mg,4.25mmol)，并于室温进行16小时的氢化(1atm)。完成后，用氮气吹扫反应混合物，并通过经硅藻土垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，得到粗品，该粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色液体的2-[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸叔丁酯(0.41g,1.01mmol,收率35.67％)。LCMS(ESI+):234.0[M-56+H]+。
步骤4：将2-[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸叔丁酯(0.35g,1.21mmol)在DMF(15mL)中的溶液加到密封管中，并于室温加入NaHCO3(304.78mg,3.63mmol,141.10μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(464.42mg,2.42mmol)。将反应混合物于70℃搅拌16小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用冷水(3×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用55-60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酸叔丁酯(0.3g,645.23μmol,收率53.35％)。LCMS(ESI+):401.3[M+H]+。
步骤5：于5℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酸叔丁酯(0.17g,424.46μmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,1.60g,43.88mmol,2mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，在减压下完全浓缩反应混合物，得到呈淡棕色固体的粗品2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酸(0.14g,232.68μmol,收率54.82％)。LCMS(ESI+):345.0[M+H]+。
步骤6：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酸(63.58mg,166.93μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(98.07mg,758.79μmol,132.17μL)、HATU(57.70mg,151.76μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.09g,151.76μmol)进行酰胺偶联，得到粗品。粗化合物通过制备-HPLC(10mM的乙酸铵:乙腈)纯化并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.67mg,11.82μmol,收率7.79％)和呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.32mg,8.20μmol,收率5.40％)。
异构体1的数据：LCMS(ESI+):883.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.77(s,1H),9.71(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(d,J＝2.80Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.20-7.30(m,1H),6.95(d,J＝8.40Hz,2H),6.60(d,J＝8.40Hz,2H),5.62(d,J＝7.20Hz,1H),4.21-4.31(m,1H),3.86-3.81(m,4H),3.58-3.62(m,4H),3.12(q,J＝6.80Hz,2H),2.74(s,3H),2.65-2.81(m,1H),2.61-2.61(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.91-1.71(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.03-1.14(m,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
异构体2的数据：LCMS(ESI+):883.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.55-7.62(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.02(d,J＝8.40Hz,2H),6.62(d,J＝8.80Hz,2H),5.63(s,1H),4.21-4.27(m,1H),3.86-3.81(m,4H),3.61-3.66(m,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.55-2.80(m,3H),2.73(s,3H),2.31-2.23(m,1H),2.10-2.14(m,1H),1.77-1.91(m,3H),1.51-1.64(m,6H),1.39-1.47(m,1H),1.06-1.13(m,1H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
注：环己基部分周围的相对构型是任意指定的，以区分两种非对映异构体并生成不同的登录号。
实施例37
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002471
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,134.90μmol)、DIPEA(87.17mg,674.48μmol,117.48μL)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酸(57.70mg,148.39μmol)和HATU(61.55mg,161.88μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22.63mg,23.04μmol,收率17.08％)。LCMS(ESI+):891.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.85(s,1H),9.75(s,1H),8.83(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),4.95(m,1H),3.86(s,2H),3.81(s,2H),3.68(s,2H),3.58(s,2H),3.05-3.40(m,8H),2.92-2.85(m,2H),2.81-2.55(m,3H),2.73(s,3H),2.42-2.12(m,3H),2.03(t,J＝12.80Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.45-1.31(m,2H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例38
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002481
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,372.80μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(161.67mg,406.36μmol)、HATU(142.34mg,374.35μmol)和N,N-二异丙基乙胺(240.90mg,1.86mmol,324.66μL)进行酰胺偶联，得到呈灰色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(116mg,122.06μmol,收率32.74％)。LCMS(ESI+):900.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.79(s,1H),9.71(s,1H),8.75(s,2H),8.68(s,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.15-8.14(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.30-7.26(m,1H),6.73-6.66(m,3H),5.40(s,1H),4.35(s,1H),3.88-3.43(m,8H),3.12(q,J＝6.80Hz,3H),2.74-2.67(m,6H),1.88-1.84(m,1H),1.76-1.75(m,5H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例39
5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002491
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,179.67μmol)、2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(71.04mg,179.67μmol)、HATU(68.31mg,179.67μmol)和DIPEA(92.88mg,718.67μmol,125.18μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,29.28μmol,收率16.30％)。LCMS(ESI+):934.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.79(s,1H),9.70(s,1H),8.83(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.59(s,1H),8.15(d,J＝4.80Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.00-7.17(m,2H),6.84(d,J＝7.20Hz,2H),6.10(d,J＝7.60Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),3.94(s,2H),3.87(s,2H),3.60-3.67(m,4H),3.12(q,J＝6.80Hz,2H),2.93-2.91(m,2H),2.65-2.80(m,2H),2.74(s,3H),2.40-2.57(m,3H),2.55-2.62(m,2H),2.00-2.09(m,1H),1.80-2.00(m,3H),1.80-1.69(m,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例40
5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002501
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(56.26mg,138.27μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(108.97mg,843.10μmol,146.85μL)、COMU(72.21mg,168.62μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.1g,168.62μmol)进行酰胺偶联，得到呈蓝色固体的5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.92mg,33.76μmol,收率20.02％)。LCMS(ESI+):907.2[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.83(s,1H),9.71(s,1H),9.60(s,1H),8.84(s,1H),8.69(d,J＝2.40Hz,1H),8.60(s,1H),8.16(d,J＝2.80Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.28(t,J＝8.40Hz,1H),7.19(d,J＝9.60Hz,1H),7.03(s,2H),6.37(d,J＝7.60Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),3.95(s,2H),3.89(s,2H),3.50-3.69(m,6H),3.31-3.02(m,3H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.62-2.81(m,2H),2.50-2.61(m,2H),2.74(s,3H),2.07-2.34(m,3H),1.87-1.96(m,3H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例41
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002511
步骤1：向4-溴-3,5-二氟-苯酚(2.5g,11.96mmol)在THF(20mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.55g,17.94mmol)并用N2脱气20分钟。向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(0.98g,1.20mmol)、碳酸钠(3.80g,35.89mmol,1.50mL)并于100℃加热12小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用20％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈灰白色固体的4-(2,6-二氟-4-羟基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,8.09mmol,收率67.67％)。LCMS(ESI-):310.1[M-H]-。
步骤2：对4-(2,6-二氟-4-羟基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,9.64mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液用N2脱气15分钟。向反应混合物中加入Pd(OH)2(3.00g,21.36mmol)并在H2气球压力(1atm)下于室温搅拌36小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(2,6-二氟-4-羟基-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,8.90mmol,收率92.40％)。LCMS(ESI-):312.1[M-H]-。
步骤3：于0℃向4-(2,6-二氟-4-羟基-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g,9.57mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(3.68g,19.15mmol)、碳酸铯(7.80g,23.94mmol)和四丁基溴化铵(3.12g,9.68mmol)。将反应混合物于室温搅拌48小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈灰白色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g,4.41mmol,收率46.02％)。LCMS(ESI+):422.9[M+H]+。
步骤4：于0℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g,5.18mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,8.00g,219.42mmol,10mL)并将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈灰白色固体的3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(1.5g,4.07mmol,收率78.61％)。LCMS(ESI+):325.1[M+H]+。
步骤5：在氮气氛下向3-[3,5-二氟-4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(1.5g,4.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.87g,18.50mmol,2.58mL)和2-溴乙酸叔丁酯(1.08g,5.55mmol,813.95μL)并将反应混合物于室温搅拌14小时。完成后，向反应混合物中加入冰水并通过布氏漏斗过滤固体。减压干燥固体，得到2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.4g,3.10mmol,收率67.00％)，其不经纯化即用于下一步。LCMS(ESI+):439.3[M+H]+。
步骤6：于0℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.4g,3.19mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入在二噁烷中的4NHCl(3.19mmol)并于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈白色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(1.4g,2.73mmol,收率85.41％)。LCMS(ESI+):383.1[M+H]+。
步骤7：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,179.67μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(68.70mg,179.67μmol)、N,N-二异丙基乙胺(92.88mg,718.67μmol,125.18μL)和COMU(76.95mg,179.67μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28mg,27.48μmol,收率15.30％)。LCMS(ESI+):921.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(d,J＝3.20Hz,1H),11.01(s,1H),9.71(s,1H),8.84(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.60(s,1H),8.16(d,J＝2.80Hz,1H),7.59(dd,J＝3.20,9.00Hz,1H),7.29(t,J＝8.00Hz,1H),6.85(d,J＝10.80Hz,2H),5.29(dd,J＝5.60,10.80Hz,1H),4.38(s,2H),3.94(s,2H),3.89(s,2H),3.69(s,2H),3.55-3.61(m,4H),3.09-3.20(m,4H),2.74(s,3H),2.55-2.70(m,3H),2.34-2.45(m,2H),2.10-2.26(m,2H),1.92(d,J＝12.00Hz,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例42
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002541
首先将2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(60mg,125.68μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(1mL)中并加入DIPEA(52.30mg,404.69μmol,70.49uL)，随后加入HATU(53.86mg,141.64μmol)。5分钟后加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg,101.17μmol,盐酸盐)和DIPEA(52.30mg,404.69μmol,70.49uL)在DMF(1mL)中的溶液。将反应搅拌过夜，然后加入5滴饱和碳酸氢盐溶液和5滴水，继续搅拌以裂解脲鎓加合物。直接通过RP isco 0-75％ ACN/水(具有TFA)纯化，冻干后得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,46.75μmol,收率46.21％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):902.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(d,J＝3.3Hz,1H),10.75(s,1H),9.62(s,1H),8.74(s,2H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.21(td,J＝8.8,1.5Hz,1H),6.51(d,J＝33.1Hz,3H),4.91–3.86(m,9H),3.77(dd,J＝24.4,5.9Hz,4H),3.56(t,J＝5.4Hz,3H),3.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.70–2.58(m,2H),2.66(s,3H),2.55–2.46(m,2H),2.34(m,2H),2.07–1.73(m,4H),1.51(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,2H)。
实施例43
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑
Figure BDA0004113312310002551
步骤1：向2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(192.97mg,968.27μmol)和5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(500mg,968.27μmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(946.44mg,2.90mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，随后加入X-Phos(92.32mg,193.65μmol)和Pd2dba3(88.67mg,96.83μmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。反应完成后，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。该粗品通过硅胶柱色谱法通过使用50％的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂体系纯化，得到呈胶质液体的2-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,771.94μmol,收率79.72％)。LCMS(ESI+):635.3[M+H]+。
步骤2：于25℃向2-[1-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(200mg,315.08μmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入碳载氢氧化钯(20重量)(132.74mg,945.24μmol)。将反应混合物在H2气球压力下于25℃搅拌16小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤并用1,4-二噁烷(50mL)和二氯甲烷(50mL)洗涤。浓缩滤液得到粗品。该粗品用乙醚(20mL)洗涤，得到呈白色固体的2-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(110mg,219.26μmol,收率69.59％)。LCMS(ESI+):457.3[M+H]+。
步骤3：于0℃向2-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(110mg,240.95μmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中加入TFA(82.42mg,722.84μmol,55.69μL)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。该粗品用乙醚(20mL)洗涤，得到呈灰白色固体的2-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸(110mg,221.75μmol,收率92.03％,甲酸盐)。LCMS(ESI+):401.0[M+H]+。
步骤4：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]乙酸(120mg,233.26μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(156.43mg,233.26μmol)、HATU(133.04mg,349.89μmol)和N,N-二异丙基乙胺(90.44mg,699.78μmol,121.89μL)进行酰胺偶联，得到呈淡粉色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑(50mg,47.01μmol,收率20.15％)。LCMS(ESI+):939.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),11.14(s,1H),9.71(s,1H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.59(s,1H),8.15(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.31-7.24(m,3H),5.44-5.39(m,1H),3.90-3.70(m,8H),3.63-3.39(m,8H),3.12(q,J＝6.80Hz,3H),3.03-2.95(m,2H),2.74(s,3H),2.71-2.51(m,2H),2.19-2.03(m,4H),1.66(s,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例44
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002581
步骤1：向1H-嘧啶-2,4-二酮(4.0g,35.69mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入DMAP(435.98mg,3.57mmol)、叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(19.47g,89.22mmol,20.47mL)并在回流下加热2小时。在形成二-Boc中间体后，将反应混合物冷却至40℃，向反应混合物中加入硅胶(2.0g,35.69mmol)、甲醇(10mL)并在回流下加热1小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品通过乙酸乙酯和石油醚结晶，得到呈灰白色固体的2,4-二氧代-1H-嘧啶-3-甲酸叔丁酯(3.8g,15.22mmol,收率42.65％)。LCMS(ESI):211.2[M-H]+。
步骤2：向1-溴-2-氟-4-硝基-苯(5.0g,22.73mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(7.03g,22.73mmol)并用N2脱气20分钟。向反应混合物中加入无水磷酸三钾(12.06g,56.82mmol)、Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(1.86g,2.27mmol)并于100℃加热4小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用15％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈灰白色固体的4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g,16.59mmol,收率72.98％)。LCMS(ESI):321.2[M-H]+。
步骤3：对4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g,17.68mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液用N2脱气15分钟。向反应混合物中加入10％的碳载钯(2.0g,17.68mmol)并在H2气球压力下搅拌14小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈棕色固体的4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g,13.60mmol,收率76.88％)。LCMS(ESI+):239.5[M+H-56]+。
步骤4：向处于0℃的亚硝酸叔丁酯(2.10g,20.38mmol,2.42mL)、二溴化铜(4.55g,20.38mmol,966.59μL)在乙腈(10mL)中的冷却溶液中加入4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,13.59mmol)在乙腈(20mL)中的溶液并让反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用NaHCO3溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用10％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈淡棕色粘性固体的4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,3.08mmol,收率22.70％)。LCMS(ESI+):302.0[M+H-56]+。
步骤5：向处于-78℃的4-(4-溴-2-氟-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,4.75mmol)在THF(20mL)中的冷却溶液中加入n-BuLi(1.6M,在己烷中,7.12mmol)并在相同的温度下搅拌30分钟。于-78℃向反应混合物中加入硼酸三甲酯(739.66mg,7.12mmol,808.37μL)并搅拌1小时。将反应混合物温热至室温保持2小时。用NH4Cl溶液(40mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(120mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品[4-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]硼酸(1.4g,2.25mmol,收率47.47％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):268.0[M+H-56]+。
步骤6：向[4-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]硼酸(1.4g,4.33mmol)、2,4-二氧代-1H-嘧啶-3-甲酸叔丁酯(919.29mg,4.33mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的混合物中加入三乙胺(1.32g,13.00mmol,1.81mL)、二乙酸铜(157.37mg,866.43μmol)并用氧气吹扫。将反应混合物在氧气球下搅拌26小时。用乙酸乙酯(80mL)稀释反应混合物，用水(30mL)、NH4Cl溶液(30mL)和NH4OH溶液(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用30％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈淡棕色粘性固体的3-[4-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g,1.71mmol,收率39.49％)。LCMS(ESI+):334.1[M+H-56]+。
步骤7：向3-[4-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g,2.25mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10％的碳载钯(400mg,2.25mmol)并在H2气球压力下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈淡棕色粘性固体的3-[4-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二氧代-六氢嘧啶-1-甲酸叔丁酯(850mg,1.47mmol,收率65.41％)。LCMS(ESI+):336.1[M+H-56]+。
步骤8：向处于0℃的3-[4-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-氟-苯基]-2,6-二氧代-六氢嘧啶-1-甲酸叔丁酯(850.00mg,1.73mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冷却溶液中加入三氟乙酸(2.22g,19.47mmol,1.5mL)并于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈棕色粘性固体的1-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(760mg,1.69mmol,收率97.59％)。LCMS(ESI+):292.1[M+H]+。
步骤9：向1-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(755.23mg,2.59mmol)、三乙胺(1.05g,10.37mmol,1.45mL)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(505.66mg,2.59mmol,380.20μL)并于室温搅拌14小时。用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈淡棕色固体的2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(620mg,1.36mmol,收率52.50％)。LCMS(ESI+):406.3[M+H]+。
步骤10：于0℃向2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(650mg,1.60mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(1.60mmol,4mL)并于室温搅拌6小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加石油醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(550mg,1.57mmol,收率97.79％)。LCMS(ESI+):350.1[M+H]+。
步骤11：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,161.70μmol)、2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(56.49mg,161.70μmol)、N,N-二异丙基乙胺(83.59mg,646.80μmol,112.66μL)和COMU(69.25mg,161.70μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg,27.72μmol,收率17.14％)。LCMS(ESI+):888.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.42(s,1H),9.70(s,1H),8.82(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.19-7.39(m,4H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),3.78-3.81(m,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.98-2.75(m,3H),2.47-2.55(m,1H),2.32-2.10(m,2H),2.67-2.75(m,3H),2.74(s,3H),1.63-1.85(m,3H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例45
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002631
步骤1：将1,2,3-三氟-5-硝基-苯(517.06mg,2.92mmol)和2-(4-哌啶基)乙酸乙酯(0.5g,2.92mmol)在乙腈(8.0mL)中的混合物于80℃加热12小时。将反应冷却至室温并减压浓缩。将所得粗残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用10％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(620mg,1.88mmol,收率64.37％)。LCMS(ESI+):328.9[M+H]+。
步骤2：于室温向2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(620mg,1.89mmol)在四氢呋喃(3.0mL)/水(3.0mL)/甲醇(3.0mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(237.74mg,5.67mmol,157.44μL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。使用1.5N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH～3，过滤所得固体并干燥，得到呈黄色固体的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸(530mg,1.76mmol,收率93.29％)。LCMS(ESI+):300.9[M+H]+。
步骤3：于室温在氮气氛下向2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸(480mg,1.60mmol)在甲苯(3mL)/叔丁醇(2mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(201.25mg,922.14μmol,211.62μL)，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(195.30mg,1.60mmol)。将反应混合物于110℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用1.5N HCl水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用5％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(275mg,748.22μmol,收率46.80％)。LCMS(ESI+):357.2[M+H]+。
步骤4：于室温向2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(800mg,2.24mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入碳载氢氧化钯(300mg,2.14mmol)。将反应混合物在氢气压力(1atm)下于室温搅拌12小时。通过硅藻土床过滤反应，用乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩所得滤液，得到呈浅黄色半固体的2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(750mg,1.61mmol,收率71.57％)。LCMS(ESI+):327.1[M+H]+。
步骤5：于室温在氮气氛下向2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(750mg,2.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的搅拌溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.32g,6.89mmol)，随后加入碳酸氢钠(579.12mg,6.89mmol,268.11uL)。将反应混合物于80℃加热48小时。将反应混合物冷却至室温，加到水(30ml)中，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色半固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(280mg,562.01μmol,收率24.46％)。LCMS(ESI+):438.2[M+H]+。
步骤6：于0℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(280mg,640.03μmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(640.03μmol,10mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物加乙醚(2×5mL)研磨并干燥，得到呈棕色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(250mg,460.77μmol,收率71.99％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):382.2[M+H]+。
步骤7：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,505.86μmol,盐酸盐)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(192.92mg,461.72μmol,盐酸盐)、N,N-二异丙基乙胺(326.90mg,2.53mmol,440.56μL)和COMU(259.97mg,607.03μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(95.7mg,101.97μmol,收率20.16％)。LCMS(ESI+):920.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(s,1H),10.81(s,1H),8.80(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(s,1H),8.10(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.32(d,J＝12.40Hz,2H),6.23(d,J＝8.40Hz,1H),4.32-3.86(m,1H),3.81-3.09(m,4H),3.05-2.95(m,4H),3.15(q,J＝7.20Hz,2H),3.05-2.95(m,4H),2.74(s,3H),2.36-2.33(m,4H),1.90-1.85(m,3H),1.84-1.71(m,4H),1.35-1.31(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例46
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002661
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,161.70μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(61.67mg,161.70μmol)、DIPEA(83.59mg,646.80μmol,112.66μL)和COMU(69.25mg,161.70μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,21.39μmol,收率13.23％)。LCMS(ESI+):920.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.81(s,2H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.56(s,1H),8.09(s,1H),7.51-7.57(m,1H),7.14(t,J＝8.80Hz,1H),6.09-6.35(m,3H),4.40-4.32(m,1H),3.89(s,2H),3.82(s,2H),3.71(s,2H),3.59(s,2H),3.33(s,2H),3.06(q,J＝7.20Hz,2H),2.95(d,J＝10.40Hz,2H),2.68-2.75(m,2H),2.66(s,3H),2.52-2.60(m,1H),1.85-2.10(m,6H),1.60(d,J＝10.40Hz,2H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例47
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310002671
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(223.33mg,376.57μmol)、2-[1-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(200mg,401.24μmol,三氟乙酸盐)、N,N-二异丙基乙胺和HATU(228.85mg,601.86μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑(73mg,65.69μmol,收率16.37％)。LCMS(ESI+):909.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.89(s,1H),9.72(s,1H),8.83(s,2H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.02(t,J＝51.20Hz,1H),7.22-6.96(m,2H),4.30-3.76(m,15H),3.63(m,4H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.73(s,3H),2.70-2.63(m,4H),2.19-2.14(m,1H),1.90-1.49(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例48
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002681
将2-吡咯烷-3-基乙酸叔丁酯(368.92mg,1.99mmol)和1,2-二氟-4-硝基-苯(288.00mg,1.81mmol,200uL)加到CH3CN(5.51mL)中并加入TEA(238.14mg,2.35mmol,328.01uL)，然后加热至90℃过夜。冷却后，浓缩反应并通过正相色谱法(0-60％ EA/hx)纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(430mg,1.26mmol,收率69.57％)。LCMS(ES+)＝325.3[M+H]+
Figure BDA0004113312310002682
将2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(420mg,1.29mmol)加到乙醇(10.22mL)/水(2.56mL)中并加入铁粉(289.26mg,5.18mmol,36.80uL)和氯化铵(207.80mg,3.88mmol,135.82uL)。密封小瓶并加热至80℃过夜。冷却反应并用EtOH稀释，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并在EtOAc和饱和碳酸氢盐溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，然后通过快速色谱法(0-100％ EtOAC/Hx)纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(385mg,1.18mmol,收率90.90％)。LCMS(ES+):295.3[M+H]+
Figure BDA0004113312310002683
将3-溴哌啶-2,6-二酮(502.26mg,2.62mmol)和2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(385mg,1.31mmol)加到DMF(6.42mL)中并加入碳酸氢钠(252.71mg,3.01mmol,116.99uL)，然后在密封小瓶中于75℃加热反应过夜。将反应冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。有机层用5％的LiCl水溶液(×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩至油。粗物质通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM)纯化，得到呈米色/棕色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(180mg,412.86μmol,收率31.57％)。LCMS(ES+):406.5[M+H]+
Figure BDA0004113312310002691
将2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(178mg,439.01μmol)加到TFA(740.00mg,6.49mmol,0.5mL)/DCM(2mL)中并于室温搅拌6小时。从甲苯(3×)浓缩反应，得到呈深色固体的粗品2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸(200mg,410.03μmol,收率93.40％,三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):350.3[M+H]+
Figure BDA0004113312310002692
将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(84.23mg,133.80μmol,双-HCl盐)和2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸(62mg,133.80μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(1.22mL)中并加入DIPEA(86.46mg,669.00μmol,116.52uL)，然后将反应冷却至0℃。向反应中一次性加入3-[氯-(2-氧代噁唑烷-3-基)磷酰基]噁唑烷-2-酮(35.76mg,140.49μmol)并将所得混合物逐渐温热至室温过夜。将粗反应直接上样到RP isco上(0-100％ ACN/水(具有TFA))，冻干后得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10mg,10.70μmol,收率8.00％)。LCMS(ES+):445.2[M/2+H]+,888.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(d,J＝3.3Hz,1H),10.68(s,1H),9.62(s,1H),8.73(s,2H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.20(td,J＝8.7,1.5Hz,1H),6.53(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.45(dd,J＝15.9,2.6Hz,1H),6.33(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.46(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝11.9,7.5,4.8Hz,1H),3.81–3.72(m,4H),3.57–3.50(m,4H),3.14–3.00(m,3H),2.84–2.78(m,1H),2.66(s,3H),2.64–2.58(m,1H),2.55–2.48(m,3H),2.28–2.24(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.83–1.69(m,1H),1.59–1.44(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0004113312310002701
实施例49
5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002711
步骤1：1-氟-4-硝基-苯(1.5g,10.63mmol,1.13mL)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.99g,12.76mmol,盐酸盐)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液。将该混合物加到干燥的压力管中，并加入N,N-二异丙基乙胺(6.83g,52.82mmol,9.2mL)，将反应混合物于110℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)淬灭。使用布氏漏斗过滤所得沉淀，用石油醚(20mL)洗涤固体并干燥，得到呈黄色固体的6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.9g,8.49mmol,收率79.90％)。LCMS(ESI+):320.2[M+H]+。
步骤2：于0℃向6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(420mg,1.32mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.51g,13.20mmol,1.02mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，向所得粗化合物中加入NaHCO3水溶液(15mL)并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有机物，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(320mg,1.27mmol,收率95.86％)。粗化合物不经进一步纯化即直接用于下一步。LCMS(ESI+):219.9[M+H]+。
步骤3：将2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(330mg,1.51mmol)、乙醛酸(558.97mg,7.55mmol,417.14μL)、2-皮考啉硼烷络合物(242.26mg,2.27mmol)和乙酸(453.38mg,7.55mmol,431.79μL)在甲醇(8.0mL)中的混合物在氮气下于室温搅拌18小时。完成后，将反应混合物加到水(20mL)中，过滤所得固体，用乙醚(10mL)洗涤并干燥，得到呈淡黄色固体的2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酸(180mg,609.57μmol,收率40.37％)。粗化合物不经纯化即直接用于下一步。LCMS(ESI+):278.1[M+H]+。
步骤4：于室温在氮气氛下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(265mg,395.16μmol,三氟乙酸盐)和2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酸(109.57mg,395.17μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物中加入COMU(169.24mg,395.16μmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(51.07mg,395.16μmol,68.83μL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，将反应混合物加到水(5mL)中并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有机物，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(50g二氧化硅；0-10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈淡黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(160mg,141.82μmol,收率35.89％)。LCMS(ESI+):816.3[M+H]+。
步骤5：将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[2-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,1.23mmol)和碳载氢氧化钯(20重量％,50％水)(344.27mg,2.45mmol)在THF(50mL)/甲醇(50mL)中的混合物在氢气压力(1atm)下于室温搅拌12小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，用甲醇(150mL)洗涤，减压浓缩所得滤液，得到呈淡棕色半固体的粗产物5-[2-[4-[2-[2-(4-氨基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g,669.84μmol,收率54.65％)。LCMS(ESI+):786.2[M+H]+。
步骤6：于室温在氮气下向5-[2-[4-[2-[2-(4-氨基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g,1.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(427.61mg,5.09mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(195.46mg,1.02mmol)。将所得溶液于50℃加热16小时。完成后，所得溶液用水(10ml)稀释，用二氯甲烷:甲醇(9:1)(2×30mL)萃取。分离有机层并减压浓缩。粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：0.1％的乙酸铵/水，流动相B：乙腈]纯化，得到呈棕色固体的5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18.49mg,19.50μmol,收率1.92％)。LCMS(ESI+):897.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),8.80(bs,3H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.60(d,J＝8.80Hz,2H),6.29(d,J＝8.80Hz,2H),5.21-5.19(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.86-3.70(m,8H),3.60-3.56(m,4H),3.42-3.34(m,4H),3.08(q,J＝7.20Hz,2H),2.72(s,3H),2.69-2.68(m,2H),2.60-2.58(m,2H),2.11-2.08(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例50
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002751
步骤1：将哌嗪-2-酮(2.0g,19.98mmol)、2-(4-溴苯基)乙酸叔丁酯(4.87g,17.98mmol)和碳酸钾(8.28g,59.93mmol,3.62mL)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物用N2脱气10分钟。向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.83g,2.00mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(952.30mg,2.00mmol)并于100℃加热14小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用4％的MeOH/二氯甲烷洗脱纯化，得到呈淡棕色固体的2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]乙酸叔丁酯(1.1g,3.26mmol,收率16.31％)。LCMS(ESI+):291.1[M+H]+。
步骤2：将2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]乙酸叔丁酯(1.1g,3.79mmol)、2,6-二苄氧基-3-碘吡啶(1.58g,3.79mmol)和碳酸铯(3.70g,11.37mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氮气脱气10分钟。向反应混合物中加入碘化铜(I)(144.30mg,757.69μmol,25.68μL)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(66.79mg,757.69μmol,81.65μL)并于100℃搅拌14小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用70％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈淡棕色固体的2-[4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酸叔丁酯(800mg,800.44μmol,收率21.13％)。LCMS(ESI+):580.3[M+H]+。
步骤3：对2-[4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酸叔丁酯(800mg,1.38mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液脱气10分钟，向反应混合物中加入碳载氢氧化钯(20重量％,50％水,193.81mg,1.38mmol)并在H2气球压力(1atm)下搅拌14小时。通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯洗脱纯化，得到呈棕色粘性固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酸叔丁酯(170mg,359.94μmol,收率26.08％)。LCMS(ESI+):402.2[M+H]+。
步骤4：于0℃向2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酸叔丁酯(170mg,423.46μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(423.46μmol,3mL)并于室温搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加石油醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酸(150mg,235.72μmol,收率55.67％)。LCMS(ESI+):346.0[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,395.27μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酸(150.16mg,434.79μmol)、N,N-二异丙基乙胺(204.34mg,1.58mmol,275.39μL)和HATU(150.29mg,395.27μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(44mg,45.52μmol,收率11.52％)。LCMS(ESI+):884.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.90(s,1H),9.72(s,1H),8.79(s,2H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.27(t,J＝8.80Hz,1H),7.16(d,J＝8.80Hz,2H),6.92(d,J＝8.80Hz,2H),5.05-5.15(m,1H),3.84(d,J＝5.20Hz,1H),3.70-3.79(m,8H),3.58-3.65(m,4H),3.36-3.55(m,3H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.70-2.75(m,1H),2.73(s,3H),2.35-2.55(m,2H),1.81-1.90(m,1H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例51
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002771
向处于-78℃的(二异丙基氨基)锂(2M,9.72mL)在THF(30mL)中的溶液中加入乙酸苄酯(3.16g,21.06mmol,2.98mL)。将所得混合物于此温度下搅拌15分钟。逐滴加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g,16.20mmol)在THF(9.6mL)中的溶液，并将反应温热至室温，然后搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。用乙酸乙酯萃取该混合物，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩粗混合物并通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：20-100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物3-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.24g,6.34mmol,收率39.17％)。LCMS(ES+):358.3[M+Na]+
Figure BDA0004113312310002781
向3-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.24g,6.68mmol)在DCM(96mL)中的溶液中加入TFA(64mL)。将所得混合物于室温搅拌1小时。浓缩反应，并通过与甲苯共沸除去过量的溶剂，得到产物2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸苄酯(2.35g,6.39mmol,收率95.70％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):236.2[M+H]+
Figure BDA0004113312310002782
向1,2-二氟-4-硝基-苯(527.42mg,3.32mmol,366.26uL)和2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸苄酯(0.78g,3.32mmol)在MeCN(10.5mL)和三乙胺(1.01g,9.95mmol,1.39mL)中的混合物中。将混合物加热至80℃保持6小时。冷却后，浓缩反应。粗物质通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：15-60％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯(706mg,1.79mmol,收率54.04％)。LCMS(ES+):375.3[M+H]+
Figure BDA0004113312310002783
向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯(1.05g,2.80mmol)在水(2.9mL)和EtOH(11.6mL)中的溶液中加入铁粉(789.43mg,14.14mmol,100.44uL)和氯化铵(312.07mg,5.83mmol,203.96uL)。将所得混合物于50℃搅拌4小时。将粗反应冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯(919mg,2.54mmol,收率90.39％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):344.9[M+H]+
Figure BDA0004113312310002791
向3-溴哌啶-2,6-二酮(1.64g,8.55mmol)和2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯(1.84g,5.34mmol)在DMF(13mL)中的混合物中加入碳酸氢钠(1.35g,16.03mmol,623.39uL)。将混合物加热至80℃过夜。冷却后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：40-100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯(2.2g,4.59mmol,收率85.88％)。LCMS(ES+):455.9[M+H]+
Figure BDA0004113312310002792
向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯(2.2g,4.83mmol)在乙醇(18mL)中的溶液中加入碳载钯(10％,487型,干燥)(514.02mg,4.83mmol)。容器用氢气吹扫10分钟，然后将反应在氢气氛下于室温搅拌3小时。然后通过硅藻土垫过滤粗反应混合物，之后浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：0-50％的乙腈/水(具有0.1％的三氟乙酸))纯化，冻干后得到呈紫色固体的产物2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(1.37g,2.71mmol,收率56.21％)。LCMS(ES+):366.2[M+H]+
Figure BDA0004113312310002793
向处于0℃的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(72.21mg,197.63μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,179.67μmol)在DMF(1.6mL)中的混合物中加入COMU(115.42mg,269.50μmol)和N,N-二异丙基乙胺(34.83mg,269.50μmol,46.94uL)。将所得混合物于0℃搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌2小时。然后直接通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：10-70％的乙腈/水(具有0.1％的三氟乙酸))纯化反应混合物。将含产物的级分在真空下略微浓缩并用饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取水性物质，并合并有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，不纯残余物通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：0-25％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.07mg,29.50μmol,收率16.42％)。LCMS(ES+):904.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(d,J＝3.2Hz,1H),10.75(s,1H),9.70(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(d,J＝3.3Hz,1H),7.59(td,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),6.62–6.49(m,2H),6.44–6.38(m,1H),5.51(d,J＝7.4Hz,1H),4.98(s,1H),4.21(dt,J＝11.7,6.0Hz,1H),3.85(d,J＝19.1Hz,4H),3.72–3.60(m,4H),3.48–3.40(m,1H),3.15(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),3.02(td,J＝6.6,3.8Hz,2H),2.79(s,2H),2.70(s,2H),2.16–2.05(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.78–1.69(m,2H),1.24(s,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0004113312310002801
中间体的制备：(1r,3r)-3-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸和(1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸
Figure BDA0004113312310002811
在N2气氛下向在THF(49.0mL)中的搅拌Zn粉(19.7g,301mmol,1.90eq)中加入1,2-二溴乙烷(5.60g,29.8mmol,2.25mL,0,188eq)。将所得混合物于80℃搅拌10分钟，然后冷却至室温。加入处于25℃的TMSCl(2.57g,23.6mmol,3.00mL,1.49e-1eq)在THF(18.0mL)中的溶液，并将所得混合物在此温度下搅拌4分钟。然后加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(45.0g,158mmol,1.00eq)在THF(102mL)中的溶液并搅拌15分钟。将反应混合物于25℃搅拌2小时，然后加入三(2-呋喃基)磷烷(2.17g,9.37mmol,5.89e-2eq)和Pd2(dba)3(2.33g,2.54mmol,0.016eq)，随后加入2-氟-1-碘-4-硝基苯(43.9g,164mmol,1.03eq)在THF(216mL)中的溶液。将所得混合物于50℃搅拌8小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物并加入H2O(500mL)。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，该残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,Rf＝0.1)纯化，得到呈黄色油的3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(22.0g,74.2mmol,收率46.7％)。
Figure BDA0004113312310002812
将3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g,33.7mmol,1.00eq)和TFA(19.2g,168mmol,12.4mL,5.00eq)在DCM(50.0mL)中的混合物于25℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色油的3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷(10.0g,粗品,三氟乙酸盐)。
Figure BDA0004113312310002821
向3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷(10.0g,32.2mmol,1.00eq,三氟乙酸盐)在DCM(120mL)中的溶液中加入AcOH(3.48g,57.9mmol,3.31mL,1.80eq)和3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8g,47.00mmol,1.46eq)。将所得混合物于25℃搅拌15分钟。加入NaBH(OAc)3(24.6g,116mmol,3.60eq)。将反应混合物于30℃搅拌6小时。用DCM(200mL)和H2O(300mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～6。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，该残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到呈黄色油的经1HNMR和NOE确认的(1r,3r)-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g,14.2mmol,收率98.3％)并得到呈黄色油的经1HNMR和NOE确认的(1s,3s)-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.00g,17.1mmol,收率96.5％)。LCMS(ES+):351.1[M+H]+
LCMS:Rt＝0.777min
顺式-非对映异构体1HNMR
δ8.03(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝2.3,9.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),3.93(t,J＝7.6Hz,1H),3.66-3.65(m,1H),3.73(t,J＝7.6Hz,2H),3.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.17-3.08(m,1H),2.74-2.59(m,1H),2.26-2.18(m,2H),2.16-2.07(m,2H),1.44(s,9H)。
Figure BDA0004113312310002831
(1s,3s)-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.00g,24.8mmol,1.00eq)和Pd/C(600mg,14.2mmol,纯度10％,1.00eq)在THF(20.0mL)中的混合物，然后将混合物在H2(15psi)气氛下于25℃搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈黄色油的(1s,3s)-3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.80g,24.3mmol,收率98.0％)。
Figure BDA0004113312310002832
将(1S,3S)-3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20.5mmol,1.00eq)、2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(22.6mmol,1.10eq)、Pd2(dba)3(600mg,655μmol,5.25e-2eq)、XPhos(600mg,1.26mmol,0.1eq)和t-BuONa(28.6mmol,1.40eq)在1,4-二噁烷(70.0mL)中的混合物在N2气氛下于100℃搅拌8小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用H2O(200mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，该残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝50/1to 5/1)纯化，得到呈黄色油的(1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.30g,10.3mmol,收率50.9％)。LCMS(ES+):610.3[M+H]+
Figure BDA0004113312310002841
将(1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.1mmol,1.00eq)和Pd/C(600mg,656μmol,纯度10.0％,0.100eq)在THF(40.0mL)中的混合物在H2(50psi)气氛下于25℃搅拌24小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到残余物，该残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到呈蓝色油的(1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.20g,5.10mmol,收率51.8)。LCMS(ES+):493.4[M+H]+
Figure BDA0004113312310002842
将(1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.1mmol,1.00eq)和TFA(15.4g,135mmol,10.0mL,29.1eq)在DCM(10.0mL)中的混合物于25℃搅拌2小时。用H2O(50mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(100mL)洗涤。弃去分离的有机层，冻干水层并通过反相-HPLC(HPLC:EW20037-26-p1c1,0.1％ TFA条件)进一步纯化，得到(1s,3s)-3-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)环丁烷-1-甲酸(1.35g,3.60mmol,收率70.54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.83-12.11(m,1H),10.80(s,1H),10.73-10.55(m,1H),10.44-10.23(m,1H),7.17(br t,J＝8.4Hz,1H),6.58-6.46(m,2H),6.41-6.14(m,1H),4.37(br dd,J＝4.7,11.6Hz,2H),4.28-3.86(m,5H),2.87(quin,J＝8.7Hz,1H),2.80-2.68(m,1H),2.58(td,J＝3.8,17.6Hz,1H),2.46(br s,2H),2.22(br d,J＝9.2Hz,2H),2.12-2.01(m,1H),1.88(dq,J＝4.5,12.3Hz,1H)。
注：以与上述相同的方式制备反式-非对映异构体。
实施例52
5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002851
根据(一般程序A)制备。冻干后分离出呈灰白色固体的5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55mg,50.83μmol,收率32.00％,三氟乙酸盐)。LCMS(ES+):458.2[M/2+H]+,914.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(d,J＝3.3Hz,1H),10.81(d,J＝2.8Hz,1H),10.54(m,0.6H),10.21(s,0.4H),9.70(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.33–7.16(m,2H),6.61–6.47(m,2H),4.46–4.41(m,～10H含水),4.44–4.32(m,2H),4.35–4.21(m,1H),4.21–4.02(m,2H),3.89–3.79(m,4H),3.67–3.58(m,2H),3.54–3.42(m,3H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.82–2.69(m,1H),2.74(s,3H),2.59(dt,J＝17.5,4.3Hz,1H),2.41–2.33(m,2H),2.09(m,4.2Hz,1H),1.97–1.83(m,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例53
5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002861
将3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷甲酸(77.75mg,158.85μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(1mL)中并加入DIPEA(102.65mg,794.27μmol,138.34uL)，然后冷却至0℃并加入HATU(66.44mg,174.74μmol)。5-10分钟后，一次性加入固体3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,158.85μmol,盐酸盐)。让温热至室温并继续搅拌过夜。将粗反应混合物上样到RP isco上(0-100％ ACN/水(具有TFA))，冻干后得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,83.17μmol,收率52.36％,三氟乙酸盐)。LCMS(ES+):458.1[M/2+H]+,914.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96–12.90(m,1H),10.73(s,1H),9.62(s,1H),8.74(d,J＝1.2Hz,2H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.07(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.21(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.18–7.06(m,1H),6.53–6.45(m,1H),6.49–6.40(m,1H),4.35–4.26(m,2H),4.19–4.01(m,2H),4.01–3.82(m,2H),3.76(h,J＝4.0,3.2Hz,4H),3.57–3.49(m,2H),3.47(s,1H),3.47–3.38(m,2H),3.24–3.13(m,1H),3.05(q,J＝7.1Hz,2H),2.74–2.61(m,1H),2.66(s,3H),2.57–2.46(m,1H),2.25–2.21(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.90–1.74(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例54
5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002871
将2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(125mg,205.11μmol,三氟乙酸盐)加到NMP中并加入DIPEA(159.06mg,1.23mmol,214.36uL)，然后在冰浴中冷却至0℃。加入HATU(89.69mg,235.88μmol)，并将反应搅拌5分钟，然后加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(129.12mg,205.11μmol,盐酸盐)。将反应逐渐温热至室温过夜。16小时后，将粗反应直接上样到RP isco上(0-60％ACN/水，具有甲酸)。冻干后分离出呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,78.68μmol,收率38.36％,甲酸盐)。LCMS(ES+):461.2[M/2+H]+,920.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(d,J＝3.3Hz,1H),10.70(s,1H),9.62(s,1H),8.74(s,2H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.09–8.04(m,1H),7.51(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.21(td,J＝8.8,1.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),5.74(d,J＝7.5Hz,1H),4.23(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),3.84–3.71(m,4H),3.62–3.56(m,2H),3.56–3.52(m,2H),3.34(d,J＝13.3Hz,2H),3.11(s,1H),3.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.90(s,1H),2.87(s,1H),2.74–2.61(m,1H),2.66(s,3H),2.59–2.46(m,1H),2.33(s,1H),2.09–1.93(m,2H),1.80(qd,J＝12.2,4.7Hz,1H),1.70–1.66(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例55
5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002891
将2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(125mg,205.11μmol,三氟乙酸盐)加到NMP(1.84mL)中并加入DIPEA(159.06mg,1.23mmol,214.36uL)，然后在冰浴中冷却至0℃。加入HATU(89.69mg,235.88μmol)并搅拌5分钟，然后加入呈固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(114.16mg,181.35μmol,盐酸盐)。让逐渐温热至室温过夜。16小时后，将粗反应直接上样到RP isco上(0-60％ACN/水，具有甲酸)。冻干后分离出呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(62mg,60.98μmol,收率29.73％,甲酸盐)。LCMS(ES+):461.3[M/2+H]+,920.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(d,J＝3.3Hz,1H),10.77(s,1H),9.70(s,1H),8.82(s,2H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.28(td,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.64(d,J＝8.3Hz,2H),5.81(s,1H),4.34–4.26(m,1H),3.92–3.88(m,2H),3.86–3.80(m,2H),3.69–3.64(m,2H),3.64–3.59(m,2H),3.38(s,4H),3.19(s,1H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.00–2.96(m,2H),2.81–2.68(m,1H),2.74(s,3H),2.64–2.54(m,1H),2.15–2.06(m,1H),1.89(tt,J＝11.9,6.1Hz,1H),1.76(s,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例56
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310002901
步骤1：向2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(308.36mg,1.31mmol)和1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(500mg,1.55mmol)在DMSO(15mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钠(446.08mg,4.64mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，随后加入双(三-叔-丁基膦)钯(0)(316.30mg,618.92μmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。反应完成后，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶柱色谱法通过使用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂体系纯化，得到呈橙色固体的2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(260mg,435.77μmol,收率28.16％)。LCMS(ESI):442.2[M+H]+。
步骤2：于0℃向2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(260mg,588.87μmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中加入TFA(67.14mg,588.87μmol,45.37μL)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。该粗品用乙醚(20mL)洗涤，得到呈灰白色固体的2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(220mg,370.02μmol,收率62.83％)。LCMS(ESI+):386.0[M+H]+。
步骤3：经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)制备目标化合物。使用2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-哌啶基]乙酸(180mg,360.40μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200.60mg,338.25μmol)、T3P(137.61mg,432.49μmol)和N,N-二异丙基乙胺(139.74mg,1.08mmol,188.32μL)进行酰胺偶联，得到呈淡粉色固体的3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑(57mg,55.18μmol,收率15.31％)。LCMS(ESI+):924.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.82(s,2H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.44(d,J＝8.80Hz,1H),7.19(t,J＝8.00Hz,1H),6.91(dd,J＝2.00,9.20Hz,1H),6.82(s,1H),3.91-3.86(m,10H),3.62-3.17(m,4H),3.08(q,J＝7.20Hz,3H),2.80-2.72(m,4H),2.69(s,3H),2.39(d,J＝6.40Hz,2H),1.95-1.81(m,3H),1.38-0.00(m,2H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例57
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002911
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,843.10μmol,盐酸盐)、2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(403.52mg,1.01mmol,盐酸盐)、DMF(4.5mL)、HATU(480.86mg,1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(544.81mg,4.22mmol,734.25μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(148.5mg,153.27μmol,收率18.18％,甲酸盐)。LCMS(ESI+):900.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.87(s,1H),9.71(s,1H),8.83(d,J＝10.00Hz,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(d,J＝2.80Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.37-7.26(m,3H),6.30-6.15(m,1H),5.20-5.00(m,1H),4.52-4.45(m,1H),3.84-3.65(m,6H),3.64-3.37(m,4H),3.54-3.41(m,2H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.74(s,3H),2.70-2.61(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.85-1.65(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例58
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002921
经由程序B制备目标化合物，用2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(50mg,131.45μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(73.16mg,131.45μmol)、6.0eq的DIPEA和1.3eq的COMU改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％ TFA))纯化。产物在EtOAc中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后由MeOH和DCM(0-30％ MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45.0mg,47.5μmol,收率36％)。LCMS(ESI+):919.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),8.80(s,2H),8.67(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,2H),7.03–6.94(m,1H),5.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.90(s,1H),4.31–4.25(m,1H),3.89–3.80(m,4H),3.75–3.60(m,4H),3.16–3.04(m,4H),2.79–2.66(m,4H),2.61–2.57(m,3H),2.13–2.08(m,1H),1.96–1.82(m,1H),1.77–1.63(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,4H)。
实施例59
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002931
将2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(102.63mg,208μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(3mL)中并加入DIPEA(161.29mg,1.25mmol,217.37uL)，然后冷却反应至0℃并加入PyBOP(124.48mg,239.20μmol)。10-15分钟后，加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(130.94mg,208.00μmol,盐酸盐)并用时4小时让反应温热至室温。反应混合物直接通过RP isco(0-100％ ACN/水，具有甲酸)纯化，冻干后得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg,59.75μmol,收率28.73％,甲酸盐)。LCMS(ES+):460.3[M/2+H]+,918.7[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.77(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J＝16.1Hz,1H),7.58(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),6.87(t,J＝9.3Hz,1H),6.51(dd,J＝15.0,2.6Hz,1H),6.42(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),5.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(s,1H),4.25(dt,J＝11.9,6.6Hz,1H),3.88(s,2H),3.83(s,2H),3.70(s,2H),3.65(d,J＝5.4Hz,2H),3.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.90(dt,J＝18.4,10.6Hz,4H),2.80–2.67(m,1H),2.73(s,3H),2.60(s,3H),2.08(s,3H),1.91–1.79(m,1H),1.77(d,J＝9.4Hz,2H),1.69(d,J＝12.6Hz,2H),1.02(td,J＝7.2,3.9Hz,4H)。
实施例60
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310002951
步骤1：于0℃向2-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-2,2-二氟-乙酸(1.0g,3.58mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入氯化亚砜(468.59mg,3.94mmol)。将所得混合物于70℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的2,2-二氟-2-(4-哌啶基)乙酸乙酯(0.78g,2.88mmol,收率80.46％)。LCMS(ESI+):208.1[M+H]+。
步骤2：于室温向2,2-二氟-2-(4-哌啶基)乙酸乙酯(780mg,3.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.07g,16.00mmol,2.79mL)和1-氟-4-硝基-苯(496.82mg,3.52mmol,373.55μL)。将反应混合物于120℃搅拌16小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈浅棕色固体的粗2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(1.1g,2.42mmol,收率75.68％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):329.1[M+H]+。
步骤3：于室温向2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(1.1g,3.35mmol)在THF(20mL)、水(10mL、甲醇(5mL)的混合物中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(702.99mg,16.75mmol,465.56μL)。将所得混合物于室温搅拌2小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤杂质。然后通过加入饱和柠檬酸溶液将水层调节至pH2-3，然后通过乙酸乙酯(2×100mL)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体的2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸(0.77g,2.34mmol,收率69.80％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):301.0[M+H]+。
步骤4：于室温向2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸(0.77g,2.56mmol)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇(2.28g,30.77mmol,2.90mL)、二碳酸二叔丁酯(1.12g,5.13mmol,1.18mL)和DMAP(31.33mg,256.45μmol)。将所得混合物于110℃搅拌16小时。完成后，向反应混合物中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到所需粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法通过使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂(0-10％)纯化，得到呈黄色固体的2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(620mg,1.63mmol,收率63.57％)。LCMS(ESI+):357.0[M+H]+。
步骤5：通过用氢气鼓泡10分钟使2,2-二氟-2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(620mg,1.74mmol)、10％的碳载钯(湿,310mg,2.91mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液为氢气所饱和，然后于室温进行氢化(1atm)。16小时后，用氮气吹扫反应混合物，通过经硅藻土过滤除去催化剂，并减压蒸发滤液，得到粗品。粗产物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅蓝色固体的2-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸酯(450mg,1.32mmol,收率75.60％)。LCMS(ESI+):327.2[M+H]+。
步骤6：于室温向2-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸叔丁酯(450mg,1.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(347.47mg,4.14mmol,160.87μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(529.47mg,2.76mmol)。将所得混合物于70℃搅拌16小时。完成后，向反应混合物中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到所需粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂进一步纯化，得到呈浅蓝色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸叔丁酯(470mg,775.03μmol,收率56.21％)。LCMS(ESI+):438.2[M+H]+。
步骤7：于0℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸叔丁酯(470mg,1.07mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(4.00g,109.71mmol,5mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到呈浅棕色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸(450mg,968.21μmol,收率90.12％)。LCMS(ESI+):381.8[M+H]+。
步骤8：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酸(440mg,1.05mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(562.06mg,947.74μmol)、HATU(480.48mg,1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(816.58mg,6.32mmol,1.10mL)进行酰胺偶联，得到呈蓝色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(105mg,102.30μmol,收率9.71％)。LCMS(ESI+):920.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),10.77(s,1H),9.72(s,1H),8.83(s,1H),8.69-8.68(m,1H),8.58(m,1H),8.16-8.14(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.78(d,J＝8.80Hz,2H),6.61(d,J＝9.20Hz,2H),5.42(d,J＝7.20Hz,1H),4.39-4.18(m,1H),3.90-3.71(m,8H),3.50-3.47(m,3H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.73(s,3H),2.67-2.51(m,5H),2.34-2.33(m,1H),1.86-1.83(m,3H),1.59-1.51(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例61
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310002991
步骤1：向1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(320mg,864.37μmol)和3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(264.56mg,720.31μmol)在1,4-二噁烷(3.39mL)和水(846.27uL)中的溶液中加入碳酸钠(229.04mg,2.16mmol,90.53uL)并用N2气吹扫溶剂10分钟。然后，加入环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(52.65mg,72.03μmol)并于55℃搅拌2小时。最后，冷却反应混合物并用水/EA稀释。萃取后，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。粗混合物通过ISCO柱(100％ HEX到100％ EA)纯化，得到呈灰白色固体的4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(242mg,498.20μmol,收率69.16％)。LCMS(ES+):462.9[M+H]+
步骤2：向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-2,6-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(242mg,524.42μmol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入487型干燥的碳载钯(10％)(167.43mg,157.33μmol,纯度10％)并安装H2气球于室温搅拌混合物。24小时后，拆下氢气球，用DCM(20mL)稀释混合物并将淤浆再搅拌24小时。然后，通过硅藻土垫过滤混合物，使用DCM/MeOH(3:1)的溶液洗涤，并真空浓缩。4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,446.62μmol,收率85.17％)的粗混合物不经进一步纯化即用于下一步。LCMS(ES+):486.4[M+Na]+
步骤3：将4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,496.25μmol)加到1,4-二噁烷(10mL)中并加入在1,4-二噁烷中的盐酸(4M,6ml)。将反应于室温搅拌过夜，然后浓缩至粗固体。LCMS(ES+):364.1[M+H]+
步骤4：将1-[6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-1-甲基-吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(198.31mg,496μmol,盐酸盐)加到NMP(4.44mL)中并加入DIPEA(320.52mg,2.48mmol,431.97uL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(111.26mg,570.40μmol,83.65uL)。反应混合物通过RP isco(0-100％ ACN/水(具有甲酸))纯化，并将纯级分在EtOAc和饱和碳酸氢盐溶液之间分配。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体的2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(270mg,537.17μmol,收率108.30％)。LCMS(ES+):478.5[M+H]+
步骤5：将2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(250mg,523.56μmol)加到DCM(1mL)中并加入TFA(740.00mg,6.49mmol,500uL)，然后于室温搅拌过夜。从甲苯(3×)浓缩反应，得到呈固体的2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(275mg,487.93μmol,收率93.20％,三氟乙酸盐)。LCMS(ES+):422.3[M+H]+
步骤6：将2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(275mg,513.62μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(2.21mL)中并在冷却至0℃后加入DIPEA(265.52mg,2.05mmol,357.85uL)。在降低的温度下搅拌20-30分钟，然后一次性加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(215.55mg,342.41μmol,盐酸盐)。将反应逐渐温热至室温过夜并将粗混合物上样到RP isco上(0-100％ ACN/水(具有甲酸))，冻干后得到略微不纯的产物。中和甲酸盐并通过正相isco(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑(170mg,170.01μmol,收率49.65％)。LCMS(ES+):481.3[M/2+H]+,960.8[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.55(s,1H),8.82(s,2H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(d,J＝7.4Hz,2H),7.64–7.52(m,3H),7.34–7.22(m,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(s,1H),4.00(s,3H),3.95–3.78(m,4H),3.76–3.55(m,4H),3.54–3.38(m,2H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.05(d,J＝10.8Hz,1H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),2.73(s,3H),2.70(m,1H),2.35–2.21(m,2H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例63
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003011
步骤1：
Figure BDA0004113312310003012
将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(750mg,1.58mmol)在1,4-二噁烷(8.45mL)和水(2.11mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(832.90mg,2.06mmol)、无水磷酸三钾(1.05g,4.95mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos PdG2(63.75mg,81.02μmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃保持1小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法(0-15％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(550mg,779.00μmol,收率49.16％)。LCMS(ES+):671.7[M+H]+
步骤2：
Figure BDA0004113312310003021
将4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(550mg,820.00μmol)加到DCM(3mL)/TFA(1.48g,12.98mmol,1mL)中并于室温搅拌1小时。从甲苯(3×)浓缩至深色无定形固体5-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(纯度95％,三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):571.7[M+H]+
步骤3：
Figure BDA0004113312310003022
按照一般程序B。冻干后分离出呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,28.46μmol,收率22.92％,三氟乙酸盐)。LCMS(ES+):450.3[M/2+H]+,898.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.06–12.96(m,1H),10.78(s,1H),9.69(s,1H),9.43(s,1H),8.80(d,J＝16.5Hz,2H),8.67(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),8.60(d,J＝18.4Hz,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.58(td,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,3.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.41–3.75(m,7H),3.72–3.36(m,6H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.06–2.91(m,2H),2.74(s,4H),2.66–2.56(m,2H),2.13–2.02(m,1H),1.99–1.76(m,5H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例64
5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003031
步骤1：于室温在氮气氛下向5-溴-2-氯-嘧啶(400mg,2.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(409.99mg,2.07mmol)，随后加入Cs2CO3(1.35g,4.14mmol)。将反应混合物于120℃加热12小时。将反应混合物加到水中，过滤所得固体并干燥，得到呈浅棕色固体的6-(5-溴嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(580mg,1.61mmol,收率77.91％)。LCMS(ESI+):355.1[M+H]+。
步骤2：将6-(5-溴嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg,281.51μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(219.73mg,422.26μmol)和碳酸钠(89.51mg,844.52μmol,35.38μL)在1,4-二噁烷(3mL)/水(0.2mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟，随后加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(22.99mg,28.15μmol)。将反应混合物于100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(2×30mL)洗涤。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的6-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(110mg,125.82μmol,收率44.70％)。LCMS(ESI+):669.1[M+H]+。
步骤3：于0℃向6-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(200mg,299.08μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.41g,12.33mmol,949.70μL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得粗产物加乙醚(20mL)研磨并干燥，得到呈黄色固体的5-[2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,222.38μmol,收率74.35％)。LCMS(ESI+):569.1[M+H]+。
步骤4：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用5-[2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,175.87μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(60.74mg,175.87μmol)、HATU(80.25mg,211.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(113.65mg,879.36μmol,153.17μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27.67mg,28.48μmol,收率16.20％)。LCMS(ESI+):897.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.77(d,J＝6.80Hz,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.55(s,1H),8.15(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.28(t,J＝7.60Hz,1H),6.97(d,J＝8.40Hz,2H),6.62(d,J＝8.40Hz,2H),5.66(d,J＝7.60Hz,1H),4.46(s,2H),4.25(m,5H),4.12(m,2H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),3.02(m,2H),2.74(m,3H),2.73(s,3H),2.70(m,2H),2.10(m,2H),0.92(m,2H),1.67(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例65
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003061
步骤1：于0-5℃在氮气下向5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700mg,3.32mmol)在DCE(16.22mL)中的搅拌溶液中加入无水氯化铝(1.77g,13.27mmol,725.07uL)，随后在相同的温度下加入上述在DCE中的酰氯(16.22mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟并然后于50℃加热12小时。完成后，将反应混合物冷却至0-5℃并加入冷水(500mL)。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取反应混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(1g,2.40mmol,收率72.30％)。LCMS(ESI+):398.1[M+H]+
步骤2：将(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(1.3g,3.28mmol)加到乙醇(25.88mL)/水(6.47mL)中并加入铁粉(916.32mg,16.41mmol,116.58uL)，随后加入氯化铝(526.62mg,9.84mmol,344.20uL)。将反应加热至80℃保持12小时，然后冷却并经硅藻土过滤，用EtOH、随后用ACN和DCM冲洗。浓缩滤液并在EtOAc和氯化铵溶液之间分配。用盐水洗涤有机层并浓缩至橙色固体(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(1.0g,2.59mmol,收率79.06％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):367.4[M+H]+
步骤3：于0℃将(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(450mg,1.23mmol)加到吡啶(2.92g,36.87mmol,2.98mL)中并加入N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(387.42mg,2.46mmol,302.67uL)，随后加入DMAP(30.03mg,245.79μmol)。将反应温热至室温并搅拌1夜。加入N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(387.42mg,2.46mmol,302.67uL)并继续搅拌3夜。浓缩反应，粗残余物通过isco 10-100％EtOAc/Hex纯化，得到呈米色固体的5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(75mg,146.21μmol,收率11.90％)。LCMS(ESI+):489.3[M+H]+
步骤4：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(52mg,106.71μmol)在1,4-二噁烷(623.82uL)和水(155.96uL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温和氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54.14mg,138.72μmol)、无水磷酸三钾(70.71mg,333.09μmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(4.29mg,5.46μmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃保持1小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg,77.90μmol,收率73.00％)。LCMS(ESI+):671.7[M+H]+
步骤5：将4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg,82.00μmol)加到1,4-二噁烷(3mL)中并加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(2.40g,65.82mmol,3mL)。将反应于室温搅拌6小时，然后浓缩，得到呈灰白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg,75.11μmol,收率91.60％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):571.5[M+H]+
步骤6：将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(39.96mg,86.97μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(1mL)中并加入DIPEA(40.87mg,316.27μmol,55.09uL)，随后加入HATU(60.13mg,158.14μmol)。5分钟后加入DIPEA(40.87mg,316.27μmol,55.09uL)和在DMF(1mL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg,79.07μmol,盐酸盐)。搅拌一夜后加入5滴饱和碳酸氢盐溶液和5滴水以分解脲鎓加合物。通过RP isco(0-75％ ACN/水(具有TFA))纯化，冻干后得到呈固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的TFA盐(50mg,46.94μmol,收率59.36％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):450.2[M/2+H]+/898.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.86(d,J＝3.4Hz,1H),10.70(d,J＝2.2Hz,1H),9.60(s,1H),9.44(s,1H),8.46(s,2H),8.16(s,1H),7.93(d,J＝3.3Hz,1H),7.49(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.18(td,J＝8.8,1.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),4.46–3.41(m,16H),3.05(q,J＝7.1Hz,3H),2.76(s,3H),2.68–2.51(m,3H),2.67(s,3H),2.11–1.72(m,6H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例66
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003091
步骤1：于0-5℃在氮气下向5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,4.65mmol)在DCE(17.06mL)中的搅拌溶液中加入无水氯化铝(2.48g,18.61mmol,1.02mL)，随后在相同的温度下加入上述在DCE中的酰氯(17.06mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟并然后于50℃加热12小时。完成后，将反应混合物冷却至0-5℃并加入冷水(500mL)。沉淀出一些固体并发现是产物(683mg)。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取剩余的反应混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(1.05g,2.49mmol,收率53.60％)。LCMS(ESI+):402.0[M+H]+
步骤2：将(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-nitro-苯基)甲酮(683mg,1.71mmol)加到乙醇(16.88mL)/水(4.22mL)中并加入铁粉(476.65mg,8.54mmol,60.64uL)，随后加入氯化铵(273.94mg,5.12mmol,179.04uL)，然后加热至80℃保持6小时。将反应冷却并经硅藻土过滤，用EtOH、ACN和DCM冲洗。浓缩滤液，然后在EtOAc和饱和碳酸氢盐溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈深橙色/棕色固体的(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(630mg,1.62mmol,收率94.73％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):372.2[M+H]+
步骤3：将(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(630mg,1.70mmol)加到DCM(13.01mL)中并加入吡啶(2.69g,34.04mmol,2.75mL)，随后加入N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(1.61g,10.21mmol,1.26mL)，然后在密封小瓶中加热至60℃保持3天。冷却反应并通过isco 15-100％ EA/hex纯化，得到呈深色固体的5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,193.37μmol,收率11.36％)。LCMS(ESI+):493.2[M+H]+
步骤4：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(70mg,142.48μmol)在1,4-二噁烷(1.14mL)和水(284.97uL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(66.73mg,170.98μmol)、无水磷酸三钾(94.41mg,444.78μmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhosPd G2(5.73mg,7.29μmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃保持1小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg,49.28μmol,收率34.59％)。LCMS(ESI+):675.3[M+H]+
步骤5：将4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg,51.88μmol)加到DCM(2mL)中并加入TFA(740.00mg,6.49mmol,500uL)。搅拌过夜，然后从甲苯(2×)浓缩，得到呈油的粗品3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,43.57μmol,收率83.98％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):575.8[M+H]+
步骤6：将2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(25.02mg,54.46μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(1mL)中并于0℃加入DIPEA(22.52mg,174.27μmol,30.35uL)，随后加入HATU(24.85mg,65.35μmol)。将反应搅拌5-10分钟并逐滴加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,43.57μmol,三氟乙酸盐)和DIPEA(22.52mg,174.27μmol,30.35uL)在DMF(1mL)中的溶液。将反应逐渐温热至室温并继续搅拌过夜。将粗反应直接进样到RP isco上(0-70％ ACN/水，具有TFA)，冻干后得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25mg,23.38μmol,收率53.66％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):452.1[M/2+H]+/902.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.21(d,J＝2.7Hz,1H),10.71(s,1H),9.60(s,1H),9.43(br1H),8.62(d,J＝1.2Hz,2H),8.46(d,J＝9.3Hz,1H),8.13(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(td,J＝9.0,5.9Hz,2H),7.18(td,J＝8.8,1.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(dd,J＝8.4,5.9Hz,2H),4.32(d,J＝4.8Hz,2H),4.22(dd,J＝11.3,5.0Hz,1H),3.84(ddd,J＝22.5,6.8,3.7Hz,3H),3.62(t,J＝5.2Hz,1H),3.56–3.41(m,3H),3.26(s,1H),3.03(q,J＝7.1Hz,3H),2.75–2.54(m,2H),2.67(s,3H),2.11–1.69(m,7H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例73-80
中间体3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
Figure BDA0004113312310003121
步骤1：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,2.11mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(905mg,2.32mmol)、磷酸钾(1.4g,6.60mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(85mg,108.03μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g,1.51mmol,收率71.70％)。LCMS(ESI+):656.4[M+H]+。
步骤2：于0-5℃在氮气下向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g,1.68mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M,在1,4-二噁烷中,15.36mmol,0.70mL)。将反应混合物于室温搅拌5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(980mg,1.40mmol,收率83.58％)。LCMS(ESI+):556.4[M+H]+。
实施例73
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003131
于室温在氮气下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25mg,45.00μmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(15.59mg,45.00μmol)和DIPEA(29.08mg,224.98μmol,39.19μL)，随后在相同的温度下加入HATU(20.53mg,54.00μmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，用水(1.0mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×1.5mL)萃取。将合并的有机物在Genevac下于50℃(1巴压力)去除3小时。所得粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：10mM的乙酸铵/H2O，流动相B：ACN，波长：215nm，柱子：Sunfire C18 OBD(19mmx100mm；5micron)]纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.86mg,3.05μmol,收率6.78％)。LCMS(ESI+):884.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.92(s,1H),9.75(bs,1H),8.68(s,1H),8.67-8.52(m,2H),8.13(s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.16(d,J＝8.40Hz,2H),7.04(d,J＝8.40Hz,1H),6.94(d,J＝8.40Hz,2H),5.19-5.12(m,1H),3.80-3.55(m,9H),3.15-3.05(m,3H),2.95-2.85(m,2H),2.72(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.25-2.05(m,4H),1.95-1.65(m,3H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例74
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003141
于室温在氮气下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25mg,45.00μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(15.59mg,45.00μmol)和N,N-二异丙基乙胺(29.08mg,224.98μmol,39.19μL)，随后在相同的温度下加入HATU(20.53mg,54.00μmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，用水(1.0mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×1.5mL)萃取。将合并的有机物在Genevac下于50℃(1巴压力)去除3小时。所得粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：10mM的乙酸铵/水，流动相B：乙腈，柱子：Sunfire C18 OBD(19mmx100mm；5micron)]纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.22mg,4.46μmol,收率9.91％)。LCMS(ESI+):884.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.88(s,1H),10.91(s,1H),9.75(s,1H),8.67(s,1H),8.52-8.52(m,2H),8.12(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.16(d,J＝8.40Hz,2H),7.05-7.02(m,1H),6.93(d,J＝8.40Hz,2H),5.15-5.12(m,1H),3.74-3.60(m,8H),3.24(s,2H),3.11-3.09(m,2H),2.97-2.95(m,2H),2.72(s,3H),2.67-2.61(m,3H),2.16-2.10(m,4H),1.76-1.64(m,4H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例75
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310003151
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,33.78μmol)、2-[4-[[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氨基]-1-哌啶基]乙酸(18mg,35.06μmol)、N,N-二异丙基乙胺(371.00mg,2.87mmol,0.50mL)和HATU(16mg,42.08μmol)进行酰胺偶联，得到呈淡棕色固体的3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑(9.80mg,10.21μmol,收率30.23％)。LCMS(ESI+):937.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),10.82(s,1H),9.80(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,2H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝8.40Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.31(d,J＝8.80Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.03(d,J＝8.80Hz,1H),6.52(d,J＝8.80Hz,1H),6.39(s,1H),5.77(d,J＝8.00Hz,1H),4.16-4.19(m,1H),3.81(s,3H),3.74(s,2H),3.56-3.65(m,6H),3.23(s,2H),3.08(q,J＝6.80Hz,2H),2.86(d,J＝10.00Hz,2H),2.69(s,3H),2.55-2.65(m,3H),2.22-2.31(m,4H),1.96-1.85(m,2H),1.49-1.35(m,2H),1.01(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例76
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003161
经由程序D制备目标化合物，用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(25mg,69.18μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32.03mg,57.65μmol)和6.0的DIPEA改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％ TFA)纯化。产物在EtOAc中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后由MeOH和DCM(0-30％MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.4mg,5.8μmol,收率10％)。LCMS(ESI+):899.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.75(s,1H),9.70(s,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.55–8.50(m,1H),8.11(s,1H),7.98(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.58(td,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.85(s,1H),4.19(ddd,J＝11.6,7.2,4.8Hz,1H),3.80–3.44(m,8H),3.16–3.06(m,4H),2.92(t,J＝10.4Hz,2H),2.80–2.67(m,4H),2.64–2.54(m,3H),2.17–2.06(m,1H),1.90–1.77(m,1H),1.77–1.64(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例77
5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003171
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。冻干后分离出呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,49.22μmol,收率24.00％,甲酸盐)。LCMS(ESI+):460.9[M/2+H]+,919.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.87(s,1H),10.70(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(d,J＝2.6Hz,2H),8.04(s,1H),7.90(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.50(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.18(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.95(dd,J＝8.7,7.0Hz,3H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),5.73(d,J＝7.5Hz,1H),4.22(ddd,J＝11.9,7.5,4.8Hz,1H),3.65–3.47(m,8H),3.40–3.26(m,2H),3.10(t,J＝9.7Hz,1H),3.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.01(d,J＝7.1Hz,1H),2.93–2.74(m,2H),2.74–2.60(m,1H),2.65(s,4H),2.60–2.45(m,2H),2.32(t,J＝11.4Hz,1H),2.09–1.88(m,2H),1.80(qd,J＝12.2,4.7Hz,1H),1.70–1.63(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例78
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003181
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,844.51μmol,盐酸盐)、2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(404.19mg,1.01mmol,盐酸盐)、HATU(481.66mg,1.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(545.72mg,4.22mmol,735.47μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(206mg,214.13μmol,收率25.36％)。LCMS(ESI+):900.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),10.85(s,1H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.55-8.52(m,2H),8.14-8.13(m,1H),7.99(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.55-7.30(m,2H),7.28(t,J＝9.20Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),5.06(m,1H),4.31-4.30(m,1H),3.70-3.35(m,11H),3.11(q,J＝7.20Hz,1H),2.73(s,3H),2.73-2.69(m,1H),2.69-2.68(m,3H),2.50-2.35(m,2H),2.13-2.08(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.58-1.80(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例79
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003182
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(1.05g,2.53mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g,2.53mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.64g,12.67mmol,2.21mL)和COMU(1.19g,2.79mmol)进行酰胺偶联。通过反相柱色谱法(10mM的乙酸铵/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1g,1.19mmol,收率46.98％)。LCMS(ESI+):917.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(d,J＝3.20Hz,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.53-8.52(m,2H),8.13(d,J＝2.80Hz,1H),7.98(dd,J＝2.80,8.60Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.40-6.55(m,2H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.55-3.75(m,8H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.87-2.92(m,4H),2.62-2.76(m,2H),2.73(s,3H),2.55-2.61(m,2H),2.07-2.11(m,1H),1.67-1.87(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例80
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003191
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用在DMF(6mL)中的2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(1,292.59mg,701.95μmol,盐酸盐)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(418.71mg,3.24mmol,564.29μL)、COMU(300.62mg,701.95μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2,300mg,539.96μmol,盐酸盐)进行酰胺偶联，得到呈浅棕色固体的5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(115.38mg,123.44μmol,收率22.86％)。LCMS(ESI+):918.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.68(dd,J＝2.40,4.80Hz,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,2H),8.13(d,J＝2.80Hz,1H),7.98(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.03-6.97(m,2H),5.89(d,J＝7.60Hz,1H),4.91(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.70-3.59(m,7H),3.34-3.25(m,2H),3.12-3.07(m,3H),2.71(s,3H),2.70-2.68(m,2H),2.59-2.51(m,3H),2.12-2.09(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.75-1.65(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例82
5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003201
步骤1：于室温在氮气氛下向5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(2g,9.20mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.71g,9.20mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.19g,9.20mmol,1.60mL)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用冰水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用5％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g,7.76mmol,收率84.38％)。LCMS(ESI+):267.8[M-100+H]+。
步骤2：将4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,816.90μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(640mg,1.23mmol)和无水磷酸三钾(521mg,2.45mmol)在1,4-二噁烷(3mL)/水(1mL)中的混合物用氮气吹扫20分钟，随后于室温加入Xphos Pd G2(65mg,82.72μmol)。将反应混合物在微波中于100℃照射1小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤，并减压浓缩所得滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法用5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,515.63μmol,收率63.12％)。LCMS(ESI+):678.9[M+H]+。
步骤3：于0℃向4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,661.06μmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(1.60g,43.88mmol,2mL)。将反应混合物于室温搅拌5小时。减压浓缩反应混合物并加乙醚研磨，得到呈棕色半固体的5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,466.72μmol,收率70.60％)。LCMS(ESI+):581.2[M+H]+。
步骤4：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,172.23μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(60mg,173.72μmol)、HATU(99mg,260.37μmol)和N,N-二异丙基乙胺(225mg,1.74mmol,303.23μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.39mg,23.74μmol,收率13.78％)。LCMS(ESI+):908.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.79(s,1H),9.70(s,1H),9.51(s,1H),8.86(d,J＝2.40Hz,1H),8.75(d,J＝2.00Hz,1H),8.70(s,1H),8.62(d,J＝2.40Hz,1H),8.17(d,J＝3.20Hz,1H),7.56-8.16(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.21(m,1H),7.08-7.10(m,2H),6.75(m,2H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),4.29(m,1H),3.71-3.77(m,7H),3.33-3.53(m,3H),3.13(q,J＝7.20Hz,2H),2.72(s,3H),2.68-2.71(m,2H),2.61(m,2H),2.09-2.33(m,1H),1.86-2.09(m,5H),1.03(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例83-90
Figure BDA0004113312310003221
中间体3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
步骤1：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,2.11mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(984.53mg,2.54mmol)和K3PO4(1.35g,6.34mmol)在1,4-二噁烷(9.0mL)/水(1.0mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟，随后于室温加入XPhos Pd G2(166.24mg,211.29μmol)。将反应混合物在微波下于110℃照射90分钟。用水(30mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(666mg,691.81μmol,收率32.74％)。LCMS(ESI+):655.3[M+H]+。
步骤2：于5℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(666mg,1.02mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(185.44mg,5.09mmol,231.80μL)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，加乙醚(20mL)研磨并干燥，得到呈灰白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(524mg,765.96μmol,收率75.30％,盐酸盐)。LCMS(ESI+):555.2[M+H]+。
实施例84
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003231
经由程序B制备目标化合物，使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(233.41mg,420.85μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(193.34mg,420.85μmol)和1.5eq的DIPEA改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％ TFA))纯化。产物洗脱出约40％。产物在EtOAc中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后由MeOH和DCM(0-30％ MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(118mg,131.11μmol,收率31％)。LCMS(ESI+):882.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),10.69(s,1H),9.64(s,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.50–8.45(m,1H),8.03(s,1H),7.68–7.42(m,3H),7.25–7.16(m,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),6.54(d,J＝8.3Hz,2H),5.58(d,J＝7.5Hz,1H),4.18(ddd,J＝11.9,7.4,4.8Hz,1H),3.77–3.52(m,4H),3.25–3.07(m,6H),3.03(q,J＝7.1Hz,2H),2.88(d,J＝10.5Hz,2H),2.73–2.59(m,4H),2.54–2.47(m,1H),2.32–2.19(m,0H),2.08–1.97(m,3H),1.85–1.71(m,1H),1.64(d,J＝13.1Hz,2H),1.58–1.48(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例86
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003241
经由程序D制备目标化合物，用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(40mg,110.68μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(61.39mg,110.68μmol)和6.0eq的DIPEA改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％ TFA))纯化。产物洗脱出约40％。产物在EtOAc中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后由MeOH和DCM(0-30％ MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.2mg,16.08μmol,收率15％)。LCMS(ESI+):898.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),10.67(s,1H),9.62(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.59–7.46(m,3H),7.25–7.15(m,1H),7.04(d,2H),6.70(d,2H),6.57–6.49(m,2H),5.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.77(s,1H),4.11(ddd,J＝11.6,7.2,4.8Hz,1H),3.70–3.58(m,4H),3.23–3.11(m,4H),3.09–2.99(m,4H),2.85(t,J＝10.4Hz,2H),2.72–2.59(m,4H),2.53–2.48(m,3H),2.10–1.98(m,1H),1.72–1.55(m,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例87
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003251
向处于0℃的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(38.03mg,79.34μmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中加入HATU(68.56mg,180.31μmol)和N,N-二异丙基乙胺(13.98mg,108.18μmol,18.84uL)。将所得溶液在此温度下搅拌30分钟，然后加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg,72.12μmol)。所得混合物在相同的温度下搅拌2小时。粗反应混合物通过柱色谱法(二氧化硅,梯度：柱色谱法20-70％的乙腈/水，具有0.1％甲酸)直接纯化，得到产物5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21mg,20.82μmol,收率28.87％)。LCMS(ES+):902.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),10.68(s,1H),9.62(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,3H),7.53–7.46(m,1H),7.20(t,J＝8.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,3H),6.56–6.41(m,3H),6.34(d,J＝9.0Hz,2H),5.43(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(s,1H),4.14(d,J＝11.5Hz,1H),3.63(s,6H),3.36(d,J＝9.6Hz,1H),3.05(m,5H),2.71(s,3H),2.01(d,J＝4.9Hz,1H),1.89(q,J＝7.9Hz,3H),1.76(d,J＝7.1Hz,1H),1.17(s,1H),0.95(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例88
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003261
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(520mg,879.76μmol,盐酸盐)、2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(421.06mg,1.06mmol,盐酸盐)、HATU(501.77mg,1.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(568.50mg,4.40mmol,766.17μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(175mg,180.02μmol,收率20.46％,甲酸盐)。LCMS(ESI+):899.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(s,1H),10.88(s,1H),9.73(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.56(s,1H),8.12-8.11(m,1H),7.63-7.55(m,3H),7.43-7.28(m,3H),7.26-7.11(m,2H),6.21(m,1H),5.10(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.73-3.69(m,6H),3.27-3.22(m,5H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.73(s,3H),2.71-2.62(m,3H),2.50-2.42(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例89
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物89)
Figure BDA0004113312310003271
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280mg,473.72μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(216.69mg,521.09μmol)、N,N-二异丙基乙胺(244.89mg,1.89mmol,330.04μL)和HATU(180.12mg,473.72μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55mg,54.71μmol,收率11.55％)。LCMS(ESI):914.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.78(s,1H),9.70(s,1H),8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.10(s,1H),7.55-7.64(m,3H),7.27(t,J＝9.20Hz,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.48-6.52(m,2H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.65-3.75(m,4H),3.23-3.33(m,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.83-2.95(m,4H),2.65-2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.55-2.61(m,3H),2.02-2.08(m,1H),1.66-1.85(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例90
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003281
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(246.90mg,649.10μmol)、HATU(246.81mg,649.10μmol)、DIPEA(349.55mg,2.70mmol,471.09μL)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300.0mg,540.92μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80.0mg,86.72μmol,收率16.03％)。LCMS(ESI+):915.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),10.81(s,1H),9.71(s,1H),8.67(s,1H),8.55(bs,1H),8.10(s,1H),7.64-7.55(m,4H),7.30-7.26(m,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.99(dd,J＝2.00,14.80Hz,1H),5.89-5.87(m,1H),4.90(s,1H),4.31-4.26(m,1H),3.74-3.69(m,4H),3.28-3.25(m,6H),3.12-3.10(m,4H),2.73(s,3H),2.72-2.62(m,1H),2.58-2.53(m,3H),2.13-2.09(m,1H),1.90-1.72(m,1H),1.75-1.65(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例92
5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003291
步骤1：向1-溴-4-碘-苯(1g,3.53mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g,3.89mmol)在水(3mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中。用氮气对反应混合物脱气10分钟，随后加入碳酸钾(1.47g,10.60mmol,639.99μL)和Pd(dppf)Cl2(288.66mg,353.48μmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。反应完成后，用水(100mL)稀释反应混合物并在乙酸乙酯(2×75mL)中萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。该粗品通过硅胶柱色谱法用0-30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂体系纯化，得到呈黄色固体的4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(750mg,2.22mmol,收率62.73％)。LCMS(ESI+):339.2[M+H]+。
步骤2：将4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.22mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.15g,2.22mmol)和无水磷酸三钾(1.41g,6.65mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(174.46mg,221.74μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1.5小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶柱色谱法用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂进一步纯化，得到呈黄色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(380mg,368.26μmol,收率16.61％)。LCMS(ESI+):652.2[M+H]+。
步骤3：于0℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,613.76μmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(209.94mg,1.84mmol,141.85μL)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。反应完成后，浓缩反应混合物以除去溶剂并用乙醚(20mL)洗涤，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,355.15μmol,收率57.87％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):552.2[M+H]+。
步骤4：经由PyBOP介导的酸-胺偶联反应(程序D)制备目标化合物。使用2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(103.78mg,271.78μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,362.57μmol)、PyBOP(187.63mg,360.56μmol)和N,N-二异丙基乙胺(194.16mg,1.50mmol,261.67μL)进行酰胺偶联，得到呈淡黄色固体的5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(75mg,76.46μmol,收率25.45％)。LCMS(ESI+):880.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.77(s,1H),9.71(s,1H),8.74(s,1H),8.64(s,1H),8.15(s,1H),7.77(d,J＝8.40Hz,2H),7.63-7.56(m,3H),7.29(t,J＝8.00Hz,1H),6.99-6.96(m,2H),6.63(d,J＝8.40Hz,2H),6.32(s,1H),5.67(d,J＝7.20Hz,1H),4.32-4.25(m,2H),4.17(s,1H),3.79-3.75(m,2H),3.33-3.09(m,6H),2.73(s,3H),2.71-2.67(m,2H),2.61-2.43(m,4H),2.11-2.08(m,1H),1.88-1.69(m,6H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例93
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003321
步骤1：于室温向1,2,3-三氟-5-硝基-苯(2.0g,11.29mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.21g,22.59mmol)。将所得溶液于60℃加热12小时。完成后，将所得溶液冷却至室温，减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g,10.18mmol,收率90.15％)。LCMS(ESI+):244.1[M+H-100]+。
步骤2：于室温在氮气下向4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,4.37mmol)在乙醇(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入铁粉(731.97mg,13.11mmol)和氯化铵(584.27mg,10.92mmol)。将所得溶液于80℃加热4小时。完成后，将所得溶液冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。收集滤液并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈微绿色固体的4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.03mmol,收率69.42％)。LCMS(ESI+):314.0[M+H]+。
步骤3：于0℃在氮气下向溴化铜(II)(962.30mg,4.31mmol)在乙腈(9mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(592.37mg,5.74mmol,683.25μL)和4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.9g,2.87mmol)。将所得溶液于室温搅拌5小时。完成后，所得溶液用10％的NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。分离有机层并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈红色固体的4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55g,976.44μmol,收率34.00％)。LCMS(ESI+):276.8[M+H-100]+。
步骤4：于室温在氮气下向4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55g,1.46mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入乙酸钾(429.28mg,4.37mmol)、双(频哪醇合)二硼(555.37mg,2.19mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后在相同的温度下加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(119.07mg,145.80μmol)。将所得溶液于95℃加热4小时。完成后，将所得溶液冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(60mL)洗涤。收集滤液并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈红色固体的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32g,587.52μmol,收率40.30％)。LCMS(ESI+):425.0[M+H]+。
步骤5：于室温在氮气下向5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g,633.86μmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入碳酸钠(201.55mg,1.90mmol)和4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(322.73mg,760.63μmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后在相同的温度下加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(51.76mg,63.39μmol)。将所得溶液于100℃加热12小时。完成后，将所得溶液冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。收集滤液并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅红色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,320.09μmol,收率50.50％)。LCMS(ESI+):691.3[M+H]+。
步骤6：于室温在氮气下向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,347.47μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(396.20mg,3.47mmol,267.70μL)。将所得溶液于室温搅拌2小时。完成后，将所得溶液减压浓缩。所得粗产物5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.22g,276.70μmol,收率79.63％)不经纯化即原样用于下一步。LCMS(ESI+):591.1[M+H]+。
步骤7：于室温在氮气下向5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g,283.84μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(98.04mg,213.40μmol)和N,N-二异丙基乙胺(183.42mg,1.42mmol,247.20μL)，随后在相同的温度下加入HATU(161.89mg,425.76μmol)。将所得溶液于室温搅拌5小时。完成后，将所得溶液减压浓缩。粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：0.1％的TFA/水，流动相B：乙腈]纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,85.19μmol,收率30.01％,三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):918.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),9.71(s,1H),9.51(bs,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),7.59-7.55(m,3H),7.28-7.25(m,1H),6.99-6.97(m,2H),6.67-6.65(m,2H),4.60-4.56(m,1H),4.55-4.32(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.68-3.52(m,4H),3.42-3.25(m,2H),3.22-3.12(m,6H),2.75(s,3H),2.68-2.55(m,3H),2.22-1.78(m,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例94
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003361
步骤1：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,351.72μmol)和乙醛酸一水合物(64.75mg,703.44μmol)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(53.05mg,844.12μmol)和催化量的乙酸。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的粗化合物2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸(200mg,244.50μmol,收率69.52％)。LCMS(ESI+):627.0[M+H]+。
步骤2：于室温向4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,5.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(2.08g,10.85mmol)和碳酸氢钠(1.37g,16.28mmol,633.25μL))。将反应混合物于90℃搅拌16小时。完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，用盐水溶液洗涤有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法使用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(540mg,1.68mmol,收率30.95％)。LCMS(ESI+):332.4[M+H-56]+。
步骤3：于0℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(540mg,1.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.22g,19.47mmol,1.5mL)并将所得反应混合物于室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物与甲苯(2×50mL)共蒸馏，减压干燥，得到呈浅绿色粘性化合物的3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(700mg,2.19mmol)。LCMS(ESI+):288.2[M+H]+。
步骤4：于室温在氮气下向2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸(20mg,31.91μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的搅拌溶液中加入3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(9.17mg,31.91μmol)和N,N-二异丙基乙胺(20.62mg,159.57μmol,27.79μL)，随后加入PyBOP(19.93mg,38.30μmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，用水(1.0mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×1.5mL)萃取。将合并的有机物在Genevac下于50℃(1巴压力)去除3小时。所得粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：0.1％的TFA/水，流动相B：乙腈，波长：215nm，柱子：Sunfire C18 OBD(19mmx100mm；5微米)]纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.78mg,3.72μmol,收率11.65％)。LCMS(ESI+):896.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.74(s,1H),8.64(s,1H),8.17(d,J＝2.20Hz,1H),7.84-7.83(m,2H),7.59-7.58(m,3H),7.28-7.27(m,1H),6.96(d,J＝8.36Hz,2H),6.63(d,J＝8.40Hz,2H),4.47-4.55(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.82-3.75(m,3H),3.15-3.11(m,6H),3.09-3.02(m,4H),2.74(s,3H),2.71-2.68(m,3H),2.08-2.06(m,1H),1.86-1.72(m,6H),1.64-1.52(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.03(t,J＝7.12Hz,3H)。
实施例95
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003381
步骤1：于室温在氮气氛下向4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.7g,2.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(530.03mg,6.31mmol,245.39μL)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(969.18mg,5.05mmol)。将反应混合物于80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，加到水(40ml)中，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈深绿色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.48g,1.03mmol,收率40.86％)。LCMS(ESI+):389.5[M+H]+。
步骤2：于0℃向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(480mg,1.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.48g,12.98mmol,1mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。所得粗产物加戊烷/乙醚(1:1)研磨并干燥，得到呈棕色固体的3-(4-哌嗪-1-基苯胺基)哌啶-2,6-二酮(600mg,粗品)。LCMS(ESI+):289.3[M+H]+。
步骤3：于室温在氮气氛下向3-(4-哌嗪-1-基苯胺基)哌啶-2,6-二酮(0.2g,693.62μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(448.23mg,4.43mmol,617.39μL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(162.35mg,832.34μmol,122.07μL)。将反应混合物于80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，加到水(30ml)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用冰水(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(80mg,192.32μmol,收率27.73％)。LCMS(ESI+):403.2[M+H]+。
步骤4：于0℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(80.0mg,198.76μmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4MHCl(198.76μmol,3mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，所得粗产物加戊烷/乙醚(1:1)研磨并干燥，得到呈绿色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸(60.0mg,粗品)。LCMS(ESI+):347.1[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,35.17μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸(12.18mg,35.17μmol)、N,N-二异丙基乙胺(22.73mg,175.86μmol,30.63μL)和HATU(16.05mg,42.21μmol)进行酰胺偶联，得到呈黄色固体的5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.65mg,15.01μmol,收率42.69％)。LCMS(ESI+):897.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.08(s,1H),10.79(s,1H),10.00(s,1H),9.73(s,1H),8.77(d,J＝2.00Hz,1H),8.70(s,1H),8.19(d,J＝2.80Hz,2H),7.91(d,J＝8.00Hz,1H),7.63(dd,J＝6.00,14.80Hz,2H),7.58(dd,J＝6.00,8.80Hz,1H),7.29(t,J＝8.40Hz,1H),6.83(d,J＝8.00Hz,2H),6.66(d,J＝8.80Hz,2H),4.40-4.22(m,6H),3.17-3.11(m,9H),3.12(q,J＝7.12Hz,2H),2.74(s,3H),2.72-2.57(m,8H),2.12-2.08(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.03(t,J＝7.12Hz,3H)。
实施例96-106
Figure BDA0004113312310003401
中间体3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
步骤1：于室温在氮气氛下向微波小瓶中5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700mg,1.54mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600.04mg,1.54mmol)、磷酸三钾(无水)(979.06mg,4.61mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟并加入XPhos Pd G2(120.74mg，153.74μmol)。将反应混合物在微波下于100℃照射1小时。反应完成后，用水(60mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(610mg,725.84μmol,收率47.21％)。LCMS(ESI+):639.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.87(bs,1H),9.75(bs,1H),8.77(s,2H),8.64(d,J＝2.80Hz,1H),8.56(d,J＝2.80Hz,1H),7.97(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.38-7.27(m,2H),3.92-3.78(m,4H),3.43-3.38(m,4H),3.12(qt,J＝9.60Hz,2H),2.73(s,3H),1.43(s,9H),1.03(t,J＝9.60Hz,3H)。
步骤2：向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(610mg,955.05μmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(955.05μmol,4mL)并将反应混合物于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到呈淡棕色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,845.13μmol,收率88.49％)。LCMS(ESI+):539.2[M+H]+。
实施例96
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003411
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(70mg,129.97μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(44.89mg,129.97μmol)、N,N-二异丙基乙胺(50.39mg,389.90μmol,67.91μL)和COMU(83.49mg,194.95μmol)进行酰胺偶联，得到呈浅粉色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.4mg,12.56μmol,收率9.66％)。LCMS(ESI+):866.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.88(bs,1H),10.77(s,1H),9.78(bs,1H),8.79(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.40Hz,1H),7.99(s,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),5.66(d,J＝7.6Hz,1H),4.26-4.24(m,1H),3.89-3.81(m,4H),3.80-3.71(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.12(qt,J＝9.60Hz,2H),2.97-2.95(m,2H),2.73(s,3H),2.70-2.67(m,1H),2.60-2.59(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例97
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003421
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,347.79μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(126.38mg,316.08μmol)、DIPEA(179.79mg,1.39mmol,242.31μL)和HATU(132.24mg,347.79μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35mg,36.84μmol,收率10.59％)。LCMS(ESI+):884.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.80(s,2H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.59(d,J＝2.40Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.00(t,J＝9.2Hz,1H),6.48-6.42(m,2H),6.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),3.89-3.82(m,4H),3.71-3.69(m,2H),3.61-3.59(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.15(qt,J＝7.2Hz,2H),3.05-2.98(m,2H),2.72(s,3H),2.65-2.55(m,2H),2.30-2.15(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.75-1.65(m,4H),1.68-1.52(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例98
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003431
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,347.79μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(126.38mg,316.08μmol)、N,N-二异丙基乙胺(179.80mg,1.39mmol,242.32μL)和HATU(132.24mg,347.79μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg,40.96μmol,收率11.78％)。LCMS(ESI+):884.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.78(s,1H),8.79(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.40Hz,1H),7.99(s,1H),7.57-7.62(m,1H),7.30-7.38(m,2H),6.84(t,J＝9.60Hz,1H),6.50(dd,J＝2.40,15.20Hz,1H),6.42(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),5.79(d,J＝8.00Hz,1H),4.21-4.29(m,1H),3.86(s,2H),3.81(s,2H),3.59-3.65(m,4H),3.10-3.15(m,4H),2.68-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.50-2.61(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.05-2.12(m,1H),1.78-1.87(m,4H),1.30-1.45(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例99
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003441
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,347.79μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(125.69mg,315.92μmol)、N,N-二异丙基乙胺(179.80mg,1.39mmol,242.32μL)和HATU(132.24mg,347.79μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,51.58μmol,收率14.83％)。LCMS(ESI+):882.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.89(d,J＝3.20Hz,1H),10.83(s,2H),9.77(s,1H),8.81(s,2H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.59(d,J＝2.00Hz,1H),8.00(d,J＝2.40Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.31-7.50(m,3H),6.77(s,2H),6.34(s,1H),5.40(s,1H),4.36-4.45(m,1H),3.84-3.90(m,5H),3.61-3.70(m,6H),3.33-3.48(m,2H),3.14(q,J＝6.80Hz,2H),2.61-2.77(m,2H),2.75(s,3H),2.46-2.54(m,2H),2.08-2.20(m,3H),1.82-1.97(m,3H),1.03(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例100
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003451
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,347.79μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(160mg,382.93μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(160mg,420.80μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(56mg,59.82μmol,收率17.20％)。LCMS(ESI+):902.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.77(s,1H),9.85(s,1H),8.80(s,2H),8.67(dd,J＝2.40,Hz,2H),8.59(s,1H),8.00(s,1H),7.60-7.60(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.02(d,J＝8.40Hz,2H),6.64(d,J＝8.80Hz,2H),5.82(d,J＝7.60Hz,1H),4.37-4.20(m,1H),3.89-3.58(m,8H),3.43-3.34(m,3H),3.15-3.11(m,3H),2.74(s,3H),2.51-2.50(m,4H),2.09-1.92(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例101
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003452
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(477.27mg,1.15mmol)、DIPEA(674.24mg,5.22mmol,908.69μL)、HATU(436.39mg,1.15mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g，1.04mmol)进行酰胺偶联。通过反相柱色谱法(0.1％的甲酸/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(152mg,158.06μmol,收率15.15％)。LCMS(ESI+):900.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.88(s,1H),10.79(s,1H),9.78(s,1H),8.80(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.59(d,J＝2.00Hz,1H),7.99(s,1H),7.57-7.62(m,1H),7.28-7.36(m,2H),6.87(t,J＝9.60Hz,1H),6.50(dd,J＝2.40,15.00Hz,1H),6.43(d,J＝2.00Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.24-4.29(m,1H),3.87-3.83(m,4H),3.70-3.64(m,4H),3.13(q,J＝7.20Hz,2H),2.84-2.92(m,4H),2.74(s,3H),2.48-2.67(m,3H),2.07-2.11(m,1H),1.67-1.83(m,5H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例102
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003461
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(461.17mg,1.15mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(674.23mg,5.22mmol,908.66μL)、HATU(438.71mg,1.15mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g，1.04mmol)进行酰胺偶联，得到呈深蓝色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(139mg,156.30μmol,收率14.98％)。LCMS(ESI+):887.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.88(s,1H),10.78(s,1H),9.79(s,1H),8.80(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.40Hz,1H),7.99(s,1H),7.57-7.62(m,1H),7.31-7.36(m,2H),6.54-6.61(m,2H),6.40-6.42(m,1H),5.53(d,J＝7.60Hz,1H),4.99(s,1H),4.18-4.21(m,1H),3.87-3.82(m,4H),3.64-3.67(m,4H),3.43-3.46(m,1H),3.10-3.16(m,4H),2.79(s,2H),2.67-2.77(m,2H),2.72(s,3H),2.47-2.59(m,1H),2.08-2.11(m,1H),1.81-1.99(m,3H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例103
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003471
向2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(400mg,925.29μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(548.19mg,953.28μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(597.94mg,4.63mmol,805.84μL)和HATU(387.00mg,1.02mmol)并于室温搅拌16小时。完成后，使用Rotavapor于45℃减压蒸馏出过量的N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺，得到粗产物，该粗产物通过C-18反相柱(100g)色谱法通过使用0.1％的HCOOH/乙腈和水作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110mg,112.69μmol,收率12.18％)。LCMS(ESI+):916.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(br s,1H),10.78(s,1H),8.79(s,2H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.54-7.59(m,1H),7.18-7.22(m,2H),6.98(d,J＝8.80Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(dd,J＝2.80,8.80Hz,1H),5.85(d,J＝7.60Hz,1H),4.91(s,1H),4.27-4.33(m,1H),3.90-3.85(m,5H),3.65-3.70(m,5H),3.08(q,J＝7.20Hz,3H),2.88-2.90(m,2H),2.81-2.84(m,2H),2.68(s,4H),2.06-2.10(m,1H),1.69-1.77(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例104
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003481
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(603.66mg,1.45mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.11mmol)、COMU(620.22mg,1.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(863.85mg,6.68mmol,1.16mL)进行酰胺偶联，得到呈浅棕色固体的5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(143mg,153.28μmol,收率13.76％)。LCMS(ESI+):901.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.89(s,1H),10.82(s,1H),9.79(s,1H),8.80(s,1H),8.66-8.58(m,2H),7.99(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.01(d,J＝2.00Hz,1H),5.90(d,J＝7.60Hz,1H),4.90(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.86-3.64(m,8H),3.34-3.25(m,3H),3.14-3.09(m,4H),2.74(s,3H),2.59-2.50(m,4H),2.13-2.09(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.75-1.66(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例105
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003491
向2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(207.95mg,521.40μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,521.69μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(337.12mg,2.61mmol,454.34μL)、COMU(268.11mg,626.02μmol)并于室温搅拌3小时。完成后，于45℃减压蒸馏出过量的N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺，得到粗产物，该粗产物通过反相柱色谱法通过使用100g C-18柱使用0.1％的NH4OAc/乙腈和水作为洗脱剂纯化，得到呈紫色固体的5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(125mg,141.22μmol,收率27.07％)。LCMS(ESI+):883.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.74(br s,1H),10.78(s,1H),8.79(s,2H),8.64(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(d,J＝2.00Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.54(t,J＝7.20Hz,1H),7.15-7.03(m,3H),5.36(d,J＝7.20Hz,1H),4.93(s,1H),4.18-4.21(m,1H),3.82-3.86(m,4H),3.65-3.68(m,6H),3.11-3.16(m,4H),2.57-2.65(m,6H),2.08-2.14(m,1H),1.87(s,2H),1.63(s,4H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例106
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003501
步骤1：于室温在氮气氛下向密封管中2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(350mg,1.76mmol)在乙腈(8mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(888.57mg,8.78mmol,1.22mL)和1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(367.23mg,1.76mmol,241.60μL)。将反应混合物于80℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用10-20％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的2-[1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(550mg,1.27mmol,收率72.57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝2.80Hz,1H),8.31(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.26(t,J＝8.80Hz,1H),3.40(d,J＝12.40Hz,2H),2.86-2.94(m,2H),2.25(d,J＝6.80Hz,2H),1.95-1.99(m,1H),1.90(d,J＝27.20Hz,2H),1.45-1.60(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤2：于室温向2-[1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(550mg,1.42mmol)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入氯化铝(151.50mg,2.83mmol,99.02μL)和铁粉(395.42mg,7.08mmol,50.31μL)。将反应混合物加热至80℃保持4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，用水(200mL)稀释滤液并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈浅棕色固体的2-[1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(490mg,1.33mmol,收率93.65％)。粗产物不经纯化用于下一步。LCMS(ESI+):359.0[M+H]+。
步骤3：于室温向2-[1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(490mg,1.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(344.56mg,4.10mmol,159.52μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.31g，6.84mmol)。然后将反应混合物于80℃加热16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用20％-30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅棕色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(700mg,1.01mmol,收率74.16％)。LCMS(ESI+):470.2[M+H]+。
步骤4：于0-5℃在氮气下向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(700mg,1.49mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，543.62mg,14.91mmol,679.52μL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色胶质化合物的粗化合物2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸(500mg,878.07μmol,收率58.89％)。LCMS(ESI+):414.2[M+H]+。
步骤5：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200.37mg,348.43μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酸(144.04mg,320.19μmol)、N,N-二异丙基乙胺(180.13mg,1.39mmol,242.76μL)和COMU(164.14mg,383.27μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28mg,28.09μmol,收率8.06％)。LCMS(ESI+):934.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.79(s,1H),9.85(s,1H),8.80(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.40Hz,1H),7.99(s,1H),7.57-7.61(m,1H),7.30-7.34(m,3H),6.88-6.92(m,2H),6.17(d,J＝8.00Hz,1H),4.30-4.39(m,1H),3.86(s,2H),3.81(s,2H),3.62(s,4H),3.13(q,J＝7.20Hz,2H),2.63-2.81(m,3H),2.75(s,3H),2.45-2.57(m,2H),2.38(d,J＝6.80Hz,2H),2.07-2.11(m,2H),1.76-1.91(m,2H),1.71-1.76(m,2H),1.24-1.36(m,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例107-115
Figure BDA0004113312310003521
中间体3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
步骤1：于室温在氮气氛下向微波小瓶中5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(800mg,1.76mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(684.02mg,1.76mmol)和磷酸三钾(无水)(1.12g，5.27mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟并加入XPhos Pd G2(137.98mg,175.71μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。反应完成后，用水(60mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,784.82μmol,收率44.67％)。LCMS(ESI+):638.2[M+H]+。
步骤2：向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.02mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入4M的HCl/1,4-二噁烷(1.02mmol,6mL)并于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到呈淡棕色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,859.13μmol,收率84.29％)。LCMS(ESI+):538.2[M+H]+。
实施例107
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003531
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,186.01μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(64.25mg,186.01μmol)、DIPEA(96.16mg,744.04μmol,129.6μL)和HATU(70.73mg,186.01μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg,31.95μmol,收率17.18％)。LCMS(ESI+):865.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(bs,1H),10.77(s,1H),9.83(bs,1H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(d,J＝2.00Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.66(d,J＝7.2Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.75-3.73(m,2H),3.65-3.63(m,2H),3.62-3.58(m,4H),3.25-3.23(m,2H),3.12(qt,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.93(m,2H),2.73(s,3H),2.75-2.70(m,2H),2.58-2.55(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.13-2.07(m,3H),1.83-1.71(m,1H),1.72-1.57(m,4H),1.03(t,J＝8.40Hz,3H)。
实施例108
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003541
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,37.20μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(12.89mg,37.20μmol)、N,N-二异丙基乙胺(19.24mg,148.8μmol,25.92μL)和HATU(14.15mg,37.20μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.5mg,6.07μmol,收率16.32％)。LCMS(ESI+):866.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(bs,1H),10.90(s,1H),9.83(bs,1H),8.65(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.50(d,J＝2.80Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.17-7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝9.6Hz,2H),5.15-5.12(m,1H),3.68-3.66(m,2H),3.65-3.62(m,2H),3.60-3.58(m,4H),3.25-3.23(m,2H),3.12(qt,J＝6.8Hz,2H),2.95-2.93(m,2H),2.73(s,3H),2.75-2.70(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.13-2.07(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.02(t,J＝8.40Hz,3H)。
实施例109
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003551
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,348.39μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(125.91mg,316.46μmol)、N,N-二异丙基乙胺(180.11mg,1.39mmol,242.73μL)和HATU(132.47mg,348.39μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,51.56μmol,收率14.80％)。LCMS(ESI+):881.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(d,J＝2.40Hz,1H),10.79(s,1H),9.79(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(d,J＝2.40Hz,1H),7.95-7.97(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.31-7.41(m,2H),7.18(bs,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),6.90(bs,1H),6.61(s,2H),5.00(s,1H),4.25-4.32(m,1H),3.55-3.75(m,8H),3.35-3.45(m,3H),3.14(q,J＝6.80Hz,2H),2.55-2.75(m,3H),2.74(s,3H),2.42-2.51(m,2H),2.08-2.18(m,2H),1.60-2.00(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例110
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003561
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,348.39μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(160mg,382.93μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g，11.48mmol,2.0mL)和HATU(150mg,394.50μmol)进行酰胺偶联，得到呈浅黄色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(61mg,61.86μmol,收率17.76％)。LCMS(ESI+):901.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),10.79(s,1H),9.78(s,1H),8.66(s,1H),8.54(dd,J＝2.40,19.40Hz,2H),7.99-7.96(m,2H),7.61-7.60(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.06-7.01(m,3H),6.64(d,J＝8.80Hz,2H),3.37-3.20(m,1H),3.68-3.62(m,8H),3.34-3.11(m,6H),2.75(s,3H),2.61-2.50(m,4H),2.34-2.09(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例111
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003571
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,435.49μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(158.25mg,395.78μmol)、N,N-二异丙基乙胺(225.13mg,1.74mmol,303.41μL)和HATU(165.59mg,435.49μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg,73.98μmol,收率16.99％)。LCMS(ESI+):883.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),10.78(s,1H),9.82(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(d,J＝2.80Hz,1H),7.97(s,1H),7.95(d,J＝2.40Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.84(t,J＝9.60Hz,1H),6.52(d,J＝2.80Hz,1H),6.50(d,J＝14.80Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.21-4.31(m,1H),3.57-3.65(m,9H),3.10-3.16(m,5H),2.65-2.80(m,2H),2.74(s,3H),2.53-2.60(m,4H),2.31-2.41(m,2H),2.02-2.11(m,1H),1.70-1.85(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例112
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003581
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(478.09mg,1.15mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(675.39mg,5.23mmol,910.23μL)和HATU(437.14mg,1.15mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g，1.05mmol)进行酰胺偶联。通过反相柱色谱法(0.1％的甲酸/水:乙腈)从粗品纯化所需产物并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(113.97mg,117.95μmol,收率11.29％)。LCMS(ESI+):899.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),10.79(s,1H),9.79(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(d,J＝2.80Hz,1H),7.95-7.98(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.84-6.89(m,1H),6.52(d,J＝2.40Hz,1H),6.49(d,J＝2.40Hz,1H),5.81(s,1H),4.88(s,1H),4.31-4.21(m,1H),3.71-3.59(m,8H),3.14(q,J＝6.80Hz,2H),2.95-2.81(m,4H),2.55-2.78(m,4H),2.72(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.61-1.95(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例113
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003591
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,870.98μmol,盐酸盐)、2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(416.86mg,1.05mmol,盐酸盐)、HATU(496.76mg,1.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(562.82mg,4.35mmol,758.52μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(148mg,152.39μmol,收率17.50％,甲酸盐)。LCMS(ESI+):882.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.86(brs,1H),10.89(brs,1H),9.79(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.40Hz,1H),8.51(d,J＝2.80Hz,1H),7.99(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.41-7.31(m,4H),7.06(d,J＝8.40Hz,1H),5.20(brs,1H),4.36(m,1H),3.61-3.78(m,13H),3.14(q,J＝7.20Hz,2H),2.75(s,3H),2.62-3.15(m,7H),2.11(m,1H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例114
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003592
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.05mmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(550mg,1.37mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g，11.48mmol,2.0mL)和HATU(450mg,1.18mmol)进行酰胺偶联，得到呈灰色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(121mg,131.36μmol,收率12.57％)。LCMS(ESI+):885.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.71(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.52-8.51(m,2H),7.98-7.95(m,2H),7.60-7.60(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.02(d,J＝9.20Hz,1H),6.58-6.43(m,3H),5.53(d,J＝7.60Hz,1H),4.99(s,1H),4.22-4.15(m,1H),3.67-3.59(m,9H),3.16-3.11(m,4H),2.79-2.73(m,2H),2.52-2.50(m,6H),2.08-1.80(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例115
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003601
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(566.36mg,1.36mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.05mmol)、COMU(581.90mg,1.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(810.49mg,6.27mmol,1.09mL)进行酰胺偶联，得到呈浅棕色固体的5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(117mg,124.64μmol,收率11.92％)。LCMS(ESI+):900.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),10.81(s,1H),9.78(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),8.56-8.51(m,2H),7.98-7.95(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.32(t,J＝8.00Hz,1H),7.02(t,J＝8.40Hz,2H),4.91(s,1H),4.38-4.20(m,1H),3.65-3.59(m,8H),3.34-3.33(m,4H),3.31-3.25(m,4H),2.75(s,3H),2.53-2.50(m,3H),2.34-2.33(m,1H),1.92-1.68(m,5H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例116-120
Figure BDA0004113312310003621
中间体3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
步骤1：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.2g,7.04mmol)在1,4-二噁烷(40.0mL)和(8.0mL)中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.27g,8.44mmol)、磷酸三钾(无水)(4.48g,21.08mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，向反应混合物中加入XPhos Pd G2(553mg,702.84μmol)并在微波照射下加热至120℃保持2小时。反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过100-200硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.6g,2.74mmol,收率38.98％)。LCMS(ESI+):637.3[M+H]+。
步骤2：于0℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.6g,4.08mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4MHCl(4M，20.0mL)并将所得反应混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。所得残余物加乙醚(2×15mL)研磨，减压干燥，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,2.90mmol,收率70.94％)。LCMS(ESI+):537.1[M+H]+。
实施例116
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003631
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(520mg,907.38μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(327.92mg,824.22μmol)、N,N-二异丙基乙胺(469.09mg,3.63mmol,632.19μL)和HATU(345.01mg,907.38μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(185mg,199.30μmol,收率21.96％)。LCMS(ESI+):880.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.81(d,J＝3.20Hz,1H),10.84(s,1H),10.72(s,1H),9.78(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.00Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.58-7.64(m,3H),7.31-7.41(m,4H),7.13(d,J＝8.80Hz,2H),6.77(d,J＝8.00Hz,2H),6.35-6.47(m,1H),5.34(s,1H),4.37-4.45(m,1H),3.65-3.80(m,5H),3.24-3.45(m,6H),3.14(q,J＝6.80Hz,2H),2.65-2.85(m,2H),2.75(s,3H),2.50-2.58(m,2H),2.07-2.15(m,3H),1.87-1.96(m,3H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例117
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003641
向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500.0mg,931.76μmol)、2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(337.65mg,931.76μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入COMU(598.56mg,1.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(602.12mg,4.66mmol,811.48μL)并于室温搅拌14小时。反应混合物在Genvac下浓缩并通过反相C18柱色谱法(100g RediSep柱)使用0.1％的HCOOH/乙腈和水作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,160.35μmol,收率17.21％)。LCMS(ESI+):881.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.81(s,1H),10.85(s,1H),9.78(s,1H),8.65(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(d,J＝2.00Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.38-7.31(m,3H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),5.10-5.05(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.73-3.69(m,6H),3.34-3.22(m,6H),3.14(q,J＝7.20Hz,2H),2.74(s,3H),2.67-2.55(m,3H),2.13-2.08(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.76-1.70(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例118
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003651
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(540mg,942.28μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酸(344.27mg,856.77μmol)、N,N-二异丙基乙胺(487.13mg,3.77mmol,656.51μL)和HATU(358.28mg,942.28μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(152mg,163.49μmol,收率17.35％)。LCMS(ESI+):884.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(s,1H),10.77(s,1H),9.85(s,1H),8.65(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(d,J＝2.40Hz,1H),7.94(s,1H),7.56-7.63(m,3H),7.20-7.30(m,2H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.51-6.60(m,2H),6.42(d,J＝2.40Hz,1H),5.52(d,J＝7.60Hz,1H),4.99(s,1H),4.18-4.23(m,1H),3.65-3.75(m,4H),3.43-3.45(m,1H),3.08-3.27(m,8H),2.58-2.78(m,3H),2.73(s,3H),2.05-2.15(m,2H),1.78-2.00(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例119
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003661
向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(350mg,841.66μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(506.46mg,883.75μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入HATU(352.03mg,925.83μmol)、N,N-二异丙基乙胺(435.12mg,3.37mmol,586.41μL)并于室温搅拌14小时。完成后，使用旋转蒸发器于45℃减压蒸馏过量的N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺，得到粗产物，该粗产物通过反相柱色谱法通过使用C-18柱(100g)用0.1％的HCOOH/乙腈和水洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,123.14μmol,收率14.63％)。LCMS(ESI+):898.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(bs,1H),10.80(s,1H),8.65(d,J＝2.00Hz,1H),8.57(d,J＝2.40Hz,1H),7.95(s,1H),7.57-7.64(m,3H),7.28-7.36(m,2H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.86(t,J＝9.20Hz,1H),6.41-6.53(m,2H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.23-4.29(m,1H),3.75-3.65(m,4H),3.29-3.22(m,4H),3.12(t,J＝6.80Hz,2H),2.88-2.92(m,4H),2.68-2.73(m,4H),2.59(s,3H),2.07-2.11(m,1H),1.66-1.89(m,4H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例120
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003671
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(567.33mg,1.36mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.05mmol)、COMU(582.90mg,1.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(811.86mg,6.28mmol,1.09mL)进行酰胺偶联，得到呈浅棕色固体的5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(127mg,140.98μmol,收率13.47％)。LCMS(ESI+):899.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.87(s,1H),10.81(s,1H),9.77(s,1H),8.65(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(d,J＝2.00Hz,2H),7.95(s,1H),7.63-7.57(m,4H),7.42-7.30(m,2H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),7.09-6.90(m,1H),5.87(d,J＝7.60Hz,1H),4.90(s,1H),4.38-4.29(m,1H),3.74-3.69(m,4H),3.31-3.22(m,6H),3.16-3.07(m,6H),2.74(s,3H),2.60-2.51(m,3H),2.34-2.33(m,1H),1.92-1.65(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例121
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003681
步骤1：于0℃向2-氯-6-氟-苯甲酸(5.0g,28.64mmol)在浓硫酸(15mL)中的搅拌溶液中加入硝酸(2.17g,34.37mmol)并将所得反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入冰-水(700mL)中并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的所需产物2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸(6.1g,27.23mmol,收率95.06％，纯度98％)。通过1H NMR确认所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(dd,J＝5.60,9.20Hz,1H),7.66(t,J＝9.20Hz,1H)。
步骤2：于0-5℃在氮气下向2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸(6.8g,30.97mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(9.83g,77.43mmol,6.73mL)，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(226.37mg,3.10mmol,239.80μL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到酰氯(粗品)。于0-5℃在氮气下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.10g,30.97mmol)在二氯乙烷(80mL)中的搅拌溶液中加入无水氯化铝(16.52g,123.89mmol,6.77mL)，随后在相同的温度下加入酰氯(溶解在DCE中，80mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟并然后加热至50℃保持18小时。完成后，将反应混合物冷却至0-5℃并加入冷水(800mL)。用乙酸乙酯(3×400mL)萃取反应混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物用乙酸乙酯(350mL)洗涤，得到呈棕色固体的(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-氯-6-氟-3-硝基-苯基)甲酮(7.2g,17.88mmol,收率57.74％)。LCMS(ESI+):397.9[M+H]+。
步骤3：于室温向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-氯-6-氟-3-硝基-苯基)甲酮(7.2g,18.06mmol)在乙醇(70mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(5.04g,90.32mmol,641.80μL)。将反应混合物加热至80℃保持3小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，用水(700mL)稀释滤液并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40-45％的乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，得到呈浅棕色固体的(3-氨基-2-氯-6-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(5.7g,14.69mmol,收率81.33％)。LCMS(ESI+):370.0[M+H]+。
步骤4：于室温在氮气下向(3-氨基-2-氯-6-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(2.5g,6.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入吡啶(7.78g,98.35mmol,7.95mL)，随后加入N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(6.74g,42.73mmol,5.26mL)。将反应混合物加热至100℃保持16小时。完成后，向反应混合物中加入水(300mL)并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用52-60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色固体的5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.3g,4.52mmol,收率66.60％)。LCMS(ESI+):488.9[M+H]+。
步骤5：将5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰[氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700mg,1.43mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和(2.5mL)中的溶液加到微波小瓶中，并于室温在氮气下加入K3PO4(910.20mg,4.29mmol)，随后加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(836.76mg,2.14mmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射2小时。完成后，向反应混合物中加入水(300mL)并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色固体的4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,690.78μmol,收率48.33％)。LCMS(ESI+):672.9[M+H]+。
步骤6：于0℃在氮气下将4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,742.77μmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，270.82mg,7.43mmol,338.53μL)中。然后于室温搅拌反应4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗化合物。该粗化合物加乙酸乙酯研磨，得到呈浅黄色固体的3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,705.49μmol,收率94.98％)。LCMS(ESI+):573.1[M+H]+。
步骤7：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,410.17μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(265.06mg,2.05mmol,357.22μL)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(172.29mg,451.19μmol)和HATU(187.15mg,492.21μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过制备-HPLC(流动相：10mM的NH4OAc/水:乙腈)纯化并将级分冻干，得到呈浅绿色固体的3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(62.2mg,66.87μmol,收率16.30％)。LCMS(ESI+):900.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.77(s,1H),9.51(s,1H),8.80(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.50(bs,1H),8.07(s,1H),7.66(dd,J＝5.60,9.00Hz,1H),7.43(t,J＝8.80Hz,1H),6.97(d,J＝8.40Hz,2H),6.62(d,J＝8.40Hz,2H),5.67(d,J＝7.20Hz,1H),4.21-4.31(m,1H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),3.70(s,2H),3.61(s,2H),3.14(q,J＝7.20Hz,2H),2.95-3.15(m,2H),2.65-2.80(m,2H),2.74(s,3H),2.45-2.62(m,3H),2.44-2.35(m,1H),2.05-2.15(m,2H),1.82-1.91(m,1H),1.55-1.80(m,4H),1.04(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例123
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003721
步骤1：于5℃向6-氟-2-甲基-3-硝基-苯甲酸(0.67g,3.36mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(854.12mg,6.73mmol,585.02μL)，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗酰氯。在另一个圆底烧瓶中，于5℃将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(530.34mg,2.69mmol)加到1,2-DCE(30mL)中并加入AlCl3(1.79g,13.46mmol,735.46μL)。将反应混合物于5℃搅拌30分钟。于5℃将在1,2-DCE中的粗酰氯溶液(10mL)逐滴加到反应混合物中。将反应混合物于室温搅拌0.5小时，然后加热至50℃保持16小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。从粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用30-40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到呈淡黄色固体的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(6-氟-2-甲基-3-硝基-苯基)甲酮(1g,2.63mmol,收率78.31％)。LCMS(ESI+):378.0[M+H]+
步骤2：于室温向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(6-氟-2-甲基-3-硝基-苯基)甲酮(1g,2.64mmol)在2-甲基THF(30mL)中的搅拌溶液中加入氯化锡(2.76g,10.58mmol)。将反应混合物于60℃搅拌16小时。完成后，用10％的碳酸氢钠溶液(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用50-60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到呈淡黄色固体的(3-氨基-6-氟-2-甲基-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(0.47g,942.24μmol,收率35.63％)。LCMS(ESI+):348.0[M+H]+
步骤3：将在1,4-二噁烷(12mL)中的(3-氨基-6-氟-2-甲基-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(0.43g,1.24mmol)加到密封管中并加入吡啶(976.91mg,12.35mmol,998.89μL)和N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(1.17g,7.41mmol,912.49μL)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用1.5N HCl溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。从粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到呈淡黄色固体的5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.22g,371.63μmol,收率30.09％)。LCMS(ESI+):469.0[M+H]+。
步骤4：将在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g,426.14μmol)加到密封管中并加入K3PO4(271.37mg,1.28mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(249.47mg,639.21μmol)。用氮气对反应混合物吹扫10分钟并加入XPhos Pd G2(33.53mg,42.61μmol)，用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在微波下于120℃照射1.5小时。完成后，用水(70mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。该粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)使用70-80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.17g,234.21μmol,收率54.96％)。LCMS(ESI+):653.2[M+H]+
步骤5：于5℃向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.17g,260.44μmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，1.60g,43.88mmol,2mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体的粗品3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.17g,235.54μmol,收率90.44％)。LCMS(ESI+):553.1[M+H]+。
步骤6：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(93.81mg,245.67μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(35.10mg,271.61μmol,47.31μL)、COMU(116.32mg,271.61μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.16g,271.61μmol)进行酰胺偶联，得到呈淡绿色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(99.22mg,108.42μmol,收率39.92％)。LCMS(ESI+):880.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.77(s,1H),9.13(s,1H),8.77(s,2H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),7.91(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.22(t,J＝8.80Hz,1H),6.97(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.40Hz,2H),5.66(d,J＝7.60Hz,1H),4.21-4.31(m,1H),3.89(s,2H),3.81(s,2H),3.72(s,2H),3.59(s,2H),3.23(s,2H),3.14(q,J＝6.80Hz,2H),2.96(d,J＝10.80Hz,2H),2.65-2.78(m,2H),2.76(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.19(s,3H),2.08-2.17(m,3H),1.81-1.91(m,1H),1.05(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例124
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003751
步骤1：于室温向5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,2.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.75g,8.45mmol)和[氯(二苯基)甲基]苯(1.47g,5.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈浅黄色固体的5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,1.36mmol,收率64.15％)。LCMS(ESI+):713.0[M-H]+。
步骤2：向5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,419.23μmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(123.53mg,1.26mmol,177.74μL)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液中加入碘化铜(I)(79.84mg,419.23μmol,14.21μL)和三乙胺(42.42mg,419.23μmol,58.43μL)。对反应混合物脱气20分钟并加入Pd(PPh3)2Cl2(294.25mg,419.23μmol)。将反应混合物加热至80℃保持12小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈浅黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,163.73μmol,收率39.06％)。LCMS(ESI+):744.9[M+H]+。
步骤3：向处于0℃的4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,296.22μmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三氟乙酸(33.78mg,296.22μmol,22.82μL)和三异丙基硅烷(46.91mg,296.22μmol,60.68μL)。将反应混合物于室温搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。粗化合物用石油醚洗涤并干燥，得到呈棕色胶质化合物的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,259.92μmol,收率87.75％)。LCMS(ESI+):501.8[M+H]+。
步骤4：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,179.44μmol)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸(65.21mg,179.44μmol)、DIPEA(69.58mg,538.33μmol,93.77μL)和COMU(115.28mg,269.17μmol)进行酰胺偶联，得到呈固体的5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.01mg,14.89μmol,收率8.30％)。LCMS(ESI+):847.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.43-8.45(m,2H),8.16(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),6.28-6.46(m,2H),6.00(d,J＝8.00Hz,1H),4.24-4.35(m,1H),3.88-3.91(m,2H),3.24-3.43(m,4H),3.11(q,J＝6.80Hz,2H),2.93-3.03(m,4H),2.65-2.82(m,2H),2.73(s,3H),2.59-2.69(m,2H),1.86-2.09(m,5H),1.57-1.85(m,5H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例125
5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003781
步骤1：将1-溴-2-氟-4-碘-苯(1g,3.32mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.73g,3.32mmol)合并在1,4-二噁烷(10mL)和水(4mL)中。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后加入无水磷酸三钾(2.12g,9.97mmol)。对混合物脱气5分钟，随后加入XPhos Pd G2(261.49mg,332.34μmol)。将反应混合物在微波中于120℃搅拌1.5小时。用水(50mL)稀释反应混合物并在乙酸乙酯中(2×50mL)萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法用0-70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂体系纯化粗品，得到呈黄色固体的5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(800mg,817.80μmol,收率24.61％)。LCMS(ESI+):569.0[M+H]+。
步骤2：将5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,705.00μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(217.99mg,705.00μmol)加到THF(10mL)中。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后加入无水磷酸三钾(448.94mg,2.11mmol)。对反应混合物脱气5分钟，随后加入XPhos Pd G2(55.47mg,70.50μmol)。将反应混合物于80℃搅拌16小时。完成后，用水(50mL)稀释反应并在乙酸乙酯(2×30mL)中萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法用0-60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂体系纯化，得到呈黄色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,235.18μmol,收率33.36％)。LCMS(ESI+):670.0[M+H]+。
步骤3：向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(350mg,522.61μmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入20重量％的碳载氢氧化钯(146.79mg,1.05mmol)。将反应混合物在H2气氛(气球压力)下于25℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用10％的二氯甲烷/甲醇(100mL)洗涤。减压浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法用0-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂体系进一步纯化，得到呈橙色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,263.65μmol,收率50.45％)。LCMS(ESI+):672.3[M+H]+。
步骤4：于0℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,342.40μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)(62.42mg,1.71mmol,78.03μL)。将反应混合物于25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂并用乙醚(20mL)洗涤，得到呈淡黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,246.68μmol,收率72.04％)。LCMS(ESI+):571.8[M+H]+。
步骤5：经由PyBOP介导的酸-胺偶联反应(程序D)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(122.47mg,322.82μmol)、3-[3-(二甲基氨磺酰氨基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg,322.82μmol)、PyBOP(167.99mg,322.82μmol)和N,N-二异丙基乙胺(41.72mg,322.82μmol,56.23μL)进行酰胺偶联，得到呈灰色固体的5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(41mg,38.49μmol,收率11.92％)。LCMS(ESI+):933.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.78-8.73(m,1H),8.66-8.62(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.68-7.50(m,1H),7.48(t,J＝8.00Hz,1H),7.29(t,J＝8.40Hz,1H),6.51(d,J＝14.80Hz,2H),6.43(d,J＝8.80Hz,2H),5.78(s,1H),5.04-4.91(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.38-4.20(m,2H),3.85-3.70(m,1H),3.33-3.02(m,6H),2.93-2.89(m,4H),2.73(s,3H),2.68-2.53(m,4H),2.18-2.05(m,1H),1.87-1.70(m,8H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例127
5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003811
步骤1：向2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(389.44mg,1.62mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(300mg,1.62mmol)在1,4-二噁烷(3.5mL)中的混合物中加入三乙胺(245.79mg,2.43mmol,338.55μL)。将所得溶液于100℃加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。粗产物[2-(4-叔-丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸(450mg,1.39mmol,收率85.95％)不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):308.3[M+H]+。
步骤2：将[2-(4-叔-丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸(363.42mg,1.18mmol)和5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(140mg,295.80μmol)与XPhos Pd G3(25.04mg,29.58μmol)和无水磷酸三钾(188.37mg,887.40μmol)一起溶解在水(0.3mL)和1,4-二噁烷(1.15mL)中。用氩气吹扫内容物，然后密封在微波小瓶中。将混合物于室温搅拌5分钟以确保固体的溶解。然后将反应在微波中于120℃加热3小时。冷却后，用水稀释反应并用EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(40-85％ EtOAc/己烷)纯化，得到产物1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(144mg,208.63μmol,收率70.53％)。LCMS(ES+):656.2[M+H]+。
步骤3：将1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(144mg,219.61μmol)溶解在DCM(3.6mL)和TFA(2.4mL)中。将混合物于室温搅拌2小时，此时反应已达到完全。除去溶剂，并通过共沸除去过量的TFA，得到产物1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸(150mg,199.68μmol,收率90.93％，三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):600.5[M+H]+。
步骤4：向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(24.16mg,84.08μmol)和1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸(60mg,84.08μmol,三氟乙酸盐)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(43.47mg,336.31μmol,58.58uL)，随后加入97％的双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(29.96mg,117.71μmol)。将所得溶液于室温搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱色谱法(二氧化硅，梯度：10-65％的乙腈/水(具有0.1％的三氟乙酸))纯化，得到经纯化的物质。合并纯级分，在真空下略微浓缩并用饱和碳酸氢钠中和。将含水物质用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，得到5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.8mg,18.37μmol,收率21.85％)。LCMS(ES+):869.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(d,J＝3.3Hz,1H),10.77(s,1H),9.70(s,1H),8.76(s,2H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(td,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.27(q,J＝8.1,7.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(d,J＝8.2Hz,3H),4.75(d,J＝12.9Hz,2H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.28(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,2H),3.12(d,J＝7.2Hz,9H),1.99–1.66(m,6H),1.63–1.41(m,3H),1.26(q,J＝6.4Hz,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例128
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004113312310003831
步骤1：向2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(389.44mg,1.62mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(300mg,1.62mmol)在二噁烷(3.5mL)中的混合物中加入三乙胺(245.79mg,2.43mmol,338.55uL)。将所得混合物于100℃加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。粗产物[2-(4-叔-丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸(450mg,1.39mmol,收率85.95％)不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):308.3[M+H]+。
步骤2：向[2-(4-叔-丁氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸(363.42mg,1.18mmol)和5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(140mg,295.80μmol)在水(0.3mL)和二噁烷(1.15mL)中的混合物中加入XphosG3 Pd(25.04mg,29.58μmol)和无水磷酸三钾(188.37mg,887.40μmol)。用氩气吹扫内容物，然后密封在微波小瓶中。将混合物于室温搅拌5分钟以确保固体的溶解。然后将反应在微波中于120℃加热3小时。冷却后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(二氧化硅，梯度：40-85％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(144mg,208.63μmol,收率70.53％)。LCMS(ES+):656.2[M+H]+。
步骤3：向1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(144mg,219.61μmol)在DCM(3.6mL)中的溶液中加入TFA(2.4mL)。将所得混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并通过共沸除去过量的TFA，得到产物1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸(150mg,199.68μmol,收率90.93％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):600.5[M+H]+。
步骤4：向3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(14.37mg,44.84μmol)和1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸(32mg,44.84μmol)在DMF(0.8mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(23.18mg,179.36μmol,31.24uL)和97％的双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(15.98mg,62.78μmol)。将所得混合物于室温搅拌3小时。粗混合物然后通过柱色谱法(二氧化硅，梯度：0-50％的乙腈/水(具有0.1％的三氟乙酸))纯化，得到产物N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺(5mg,4.68μmol,收率10.43％)。LCMS(ES+):902.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(d,J＝3.3Hz,1H),10.79(s,1H),9.70(s,1H),8.76(s,2H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.14(d,J＝3.1Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(td,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.56(d,J＝14.9Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.82–4.69(m,2H),4.30(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.14(dq,J＝14.3,7.6,7.1Hz,4H),3.00(t,J＝11.8Hz,3H),2.74(s,3H),2.58(d,J＝14.9Hz,3H),2.09(dq,J＝13.6,4.7Hz,1H),1.95–1.73(m,5H),1.73–1.46(m,4H),1.26(q,J＝6.5Hz,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例129
5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003851
步骤1：将2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(580.84mg,2.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液加到密封管中并于室温加入N,N-二异丙基乙胺(1.25g,9.66mmol,1.68mL)，然后加入(3R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(400mg,2.42mmol)。将所得混合物在封闭的密封管中于100℃搅拌16小时。完成后，向反应混合物中加入水(50mL)，用1.5N HCl溶液将pH调节至6-7并用5％的甲醇/二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并在过滤后减压浓缩，得到呈浅棕色固体的(3R)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(650mg,1.89mmol,收率78.35％)。LCMS(ESI+):334.2[M+H]+。
步骤2：于室温在氮气下向密封管中5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和(2mL)的混合物中的搅拌溶液中加入(3R)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(387.19mg,1.16mmol)和Na2CO3(335.91mg,3.17mmol,132.77μL)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(86.27mg,105.64μmol)。将反应混合物在封闭的密封管中加热至100℃保持16小时。完成后，向反应混合物中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，分离后，将有机层置于一旁，用1.5NHCl溶液将收集的水层pH调节至6-7并由5％的甲醇/二氯甲烷(2×100mL)萃取产物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到呈浅棕色固体的(3R)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(230mg,274.51μmol,收率25.98％)。注：在此反应中，我们观察到水解没有进行至完全，从第一有机(乙酸乙酯)层回收到所需化合物的甲酯120mg。LCMS(ESI+):586.2[M+H]+。
步骤3：经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)制备目标化合物。使用(3R)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(170.00mg,290.31μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(103.41mg,319.34μmol)、T3P(110.84mg,348.37μmol)和N,N-二异丙基乙胺(225.12mg,1.74mmol,303.39μL)进行酰胺偶联，得到呈浅绿色固体的5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34.2mg,37.90μmol,收率13.05％)。LCMS(ESI+):855.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.75(s,1H),8.66(s,1H),8.54(s,1H),8.14(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.30-7.26(m,1H),6.99(d,J＝8.40Hz,2H),6.63(d,J＝8.40Hz,2H),5.70(d,J＝7.20Hz,1H),4.57(d,J＝11.60Hz,1H),4.30-4.15(m,2H),3.85-3.56(m,5H),3.20-3.10(m,3H),2.73(s,3H),2.52-2.50(m,5H),2.24-2.11(m,3H),1.89-1.74(m,3H),1.60-1.35(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例130
5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003871
步骤1：于室温在氮气氛下向(3S)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(800mg,4.67mmol)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.50g,6.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2.02g,15.59mmol,2.72mL)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加到水(100mL)中并用10％的甲醇/二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体的[2-[(3S)-3-叔-丁氧基羰基吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]硼酸(1.3g,1.67mmol,收率32.07％)。LCMS(ESI+):294.1[M+H]+。
步骤2：于室温将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)、(3S)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(396.45mg,1.06mmol)和碳酸钠(335.91mg,3.17mmol,132.77μL)在1,4-二噁烷(5.6mL)/水(1.4mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟，随后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(86.27mg,105.64μmol)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。所得滤液用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(410mg,556.33μmol,收率52.66％)。LCMS(ESI+):642.2[M+H]+。
步骤3：于0℃在氮气氛下向(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(410mg,638.94μmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5.92g,51.92mmol,4mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。减压浓缩反应混合物并干燥，得到呈棕色油的(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(375mg,455.90μmol,收率71.35％)。LCMS(ESI+):586.2[M+H]+。
步骤4：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(375mg,640.39μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(184.02mg,568.28μmol,盐酸盐)、DIPEA(827.66mg,6.40mmol,1.12mL)和HATU(365.24mg,960.58μmol)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(55.52mg,60.55μmol,收率9.45％，甲酸盐)。LCMS(ESI):853.2[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.78(s,1H),8.75(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.53(s,1H),8.12(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.25(t,J＝8.40Hz,1H),6.99(d,J＝8.40Hz,2H),6.63(d,J＝8.40Hz,2H),5.69(d,J＝7.60Hz,2H),4.50-4.65(m,1H),4.22-4.32(m,1H),4.06-4.21(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.66-3.80(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.75-2.72(m,4H),2.74(s,3H),2.68-2.56(m,3H),2.13-2.09(m,3H),1.86-1.82(m,3H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例131
5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003891
步骤1：于室温向密封管中2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(923.79mg,3.84mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.81g,13.97mmol,2.43mL)，然后加入2-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(500mg,3.49mmol,盐酸盐)。将所得混合物在封闭的密封管中于100℃搅拌16小时。用水(100mL)稀释反应混合物并由乙酸乙酯(2×100mL)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到呈浅棕色半固体的粗品2-[(3S)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(640mg,1.64mmol,收率46.98％)。LCMS(ESI+):266.1[M+H-82]+(硼酸质量)。
步骤2：将化合物5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)加到密封管中水(3mL)和1,4-二噁烷(12mL)的混合物中并于室温在氮气下加入2-[(3S)-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(440.17mg,1.27mmol)和碳酸钠(335.91mg,3.17mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，于相同的温度下加入Pd(dppf)Cl2:二氯甲烷络合物(86.27mg,105.64μmol)。将反应混合物在封闭的密封管中于100℃加热16小时。用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。分离各层并用1.5N HCl将水层的pH调节至5-6。用乙酸乙酯(2×100mL)进一步萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到呈浅棕色固体的粗品2-[(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(240mg,313.81μmol,收率29.70％)。LCMS(ESI+):600.2[M+H]+。
步骤3：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用在DMF(2mL)中的2-[(3S)-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(230mg,383.58μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(297.45mg,2.30mmol,400.88μL)、HATU(175.02mg,460.30μmol)和3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(136.63mg,421.94μmol,盐酸盐)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(145mg,149.44μmol,收率38.96％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):869.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.77(s,1H),9.71(s,1H),8.74(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(bs,1H),8.13(d,J＝2.80Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.28-7.27(m,1H),6.97(d,J＝8.80Hz,2H),6.62(d,J＝8.80Hz,2H),5.66-5.55(m,1H),4.56-4.50(m,1H),4.28-4.27(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.71-3.70(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.21-3.19(m,1H),3.14-3.06(m,3H),2.74(s,3H),2.71-2.68(m,1H),2.68-2.53(m,6H),2.25-2.08(m,2H),1.95-1.73(m,4H),1.55-1.33(m,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例132
5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003911
步骤1：于室温向2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(780mg,4.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入5-溴-2-氯-嘧啶(865.94mg,4.48mmol)，随后加入碳酸铯(1.69g,5.18mmol,736.89μL)，并将所得反应混合物于100℃加热12小时。完成后，向反应混合物中加入冰水，通过布氏漏斗过滤沉淀出的固体并在真空压力下干燥，得到呈棕色固体的2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(1g,3.17mmol,收率77.82％)。LCMS(ESI+):314.0[M+H]+。
步骤2：将2-(5-溴嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(245.58mg,786.71μmol)在1,4-二噁烷(3mL、水(0.5mL)中的溶液加到微波小瓶中并加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,655.59μmol)、磷酸钾(417.48mg,1.97mmol)。对反应混合物脱气30分钟并加入XPhos Pd G2(25.79mg,32.78μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。完成后，浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，通过柱色谱法纯化，得到2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(320mg,349.03μmol,收率53.24％)。LCMS(ESI+):868.3[M+H]+。
步骤3：向2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(20mg,23.04μmol)在水(1mL)、THF(4mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(966.95ug,23.04μmol,0.64μL)并于室温搅拌12小时。完成后，浓缩反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(15mg,15.40μmol,收率66.82％)。LCMS(ESI+):854.3[M+H]+。
步骤4：向2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(300mg,351.32μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(111.05mg,386.45μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入HATU(200.37mg,526.97μmol)、N,N-二异丙基乙胺(371.00mg,2.87mmol,0.5mL)。将所得反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,105.05μmol,收率29.90％)。LCMS(ESI):1121.3[M-H]+。
步骤5：于室温在惰性气氛下向5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,133.54μmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(152.26mg,1.34mmol,102.88μL)，然后加入三异丙基硅烷(39.26mg,200.31μmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，减压蒸发反应混合物，得到粗品。粗化合物通过反相色谱法通过使用0.1％的甲酸/水和乙腈纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.45mg,12.90μmol,收率9.66％)。LCMS(ESI):880.9[M-H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.73(s,2H),8.64(d,J＝2.40Hz,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.53-7.57(m,1H),7.22(t,J＝8.80Hz,1H),6.96(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.40Hz,2H),5.68(d,J＝7.60Hz,1H),4.51(d,J＝13.20Hz,1H),4.24-4.30(m,1H),4.18(s,2H),3.98-4.00(m,2H),3.83(d,J＝12.80Hz,1H),3.37-3.31(m,1H),3.09(q,J＝7.20Hz,2H),3.01-3.11(m,1H),2.70(s,3H),2.49-2.62(m,8H),2.08-2.10(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.70-1.76(m,2H),1.36-1.42(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例133
5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310003941
步骤1：于室温在氮气氛下向6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g,7.10mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌溶液中加入2-(三苯基-l-亚膦基)乙酸乙酯(2.48g,7.10mmol)。将反应混合物于130℃加热12小时。用冰水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用10％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈油状液体的6-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.7g,5.74mmol,收率80.84％)。LCMS(ESI+):182.1[M-100+H]+。
步骤2：于室温向6-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg,355.43mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入碳载钯(10％)(100mg,355.43μmol)。将反应混合物在氢气压力(1atm)下于室温搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩所得滤液，得到呈灰白色固体的6-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg,276.68μmol,收率77.84％)。LCMS(ESI+):184.2[M-100+H]+。
步骤3：于0℃向6-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.7g,6.00mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(4.44g,38.94mmol,3mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，加乙醚研磨并干燥，得到呈淡棕色固体的2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酸乙酯(2.2g,4.51mmol,收率75.25％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):183.9[M+H]+。
步骤4：于室温在氮气氛下向2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酸乙酯(200mg,672.79μmol,三氟乙酸盐)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(162mg,673.61μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(435mg,3.37mmol,586.25μL)。将反应混合物于100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，加到冰水中，过滤所得固体，用冷水洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的[2-[6-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]硼酸(250mg,573.51μmol,收率85.24％)。LCMS(ESI+):388.2[M+H]+。
步骤5：将[2-[6-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]硼酸(500mg,1.64mmol)、5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(650mg,1.37mmol)和无水磷酸三钾(900mg,4.24mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)/水(1.0mL)中的混合物用氮气吹扫20分钟，然后加入Xphos Pd G2(60mg,76.26μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，减压浓缩所得滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法使用5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酸乙酯(750mg,894.91μmol,收率65.16％)。LCMS(ESI+):654.3[M+H]+。
步骤6：于室温向2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酸乙酯(700mg,1.07mmol)在四氢呋喃(4.0mL)/水(4.0mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(140.00mg,3.34mmol,92.72μL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。用冰水(20mL)稀释反应混合物，使用1.5N HCl水溶液酸化至pH～3并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酸(350mg,396.46μmol,收率37.02％，盐酸盐)。LCMS(ESI+):626.2[M+H]+。
步骤7：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酸(200mg,319.67μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(93mg,323.64μmol)、HATU(182mg,478.66μmol)和DIPEA(210mg,1.62mmol,283.02μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33.53mg,34.87μmol,收率10.91％)。LCMS(ESI+):895.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(s,1H),10.77(s,1H),8.73(d,J＝8.00Hz,2H),8.64(d,J＝2.00Hz,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.58(dd,J＝9.20,15.00Hz,1H),7.27(t,J＝8.80Hz,1H),6.96(d,J＝8.40Hz,2H),6.62(d,J＝8.00Hz,2H),5.67(d,J＝7.20Hz,1H),4.53-4.28(m,1H),4.27-3.97(m,1H),3.94-3.20(m,5H),3.14-2.79(m,3H),2.78(s,3H),2.73-2.57(m,6H),2.38-2.13(m,4H),2.12-2.08(m,2H),1.92-1.84(m,3H),1.77-1.36(m,3H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例134
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺
Figure BDA0004113312310003971
步骤1：将2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(200mg,831.62μmol)和2-(4-哌啶基)乙酸叔丁酯(182.31mg,914.78μmol,15.80uL)溶解在含有三乙胺(126.23mg,1.25mmol,173.87uL)的二噁烷(1mL)中。将混合物加热至90℃保持3小时。此时，浓缩粗反应，得到产物2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(335mg,830.60μmol,收率99.88％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):322.1[M+H]+(质量反映了频哪醇酯基团的损失)。
步骤2：将2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(319.56mg,792.32μmol)、5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,528.22μmol)、无水磷酸三钾(336.37mg,1.58mmol)稀释在水(1mL)和二噁烷(5mL)中。将微波管用氩气吹扫10分钟。加入Xphos G3 Pd(44.71mg,52.82μmol)。密封该管并在微波中于100℃加热3小时。将粗混合物稀释在水(5mL)中并然后用20mL乙酸乙酯(3×)萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。粗物质通过柱色谱法用0-20％的MeOH/DCM纯化，得到呈黄色粉末的2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(129mg,192.61μmol,收率36.46％)。LCMS(ESI+):670.3[M+H]+。
步骤3：将2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(129.81mg,193.82μmol)稀释在DCM(2mL)中并加入TFA(552.50mg,4.85mmol,373.31uL)。浓缩该物质并通过用甲苯作为溶剂浓缩数次来除去残余的水。2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸(120mg,195.56μmol,收率100.90％)以粗品继续使用。LCMS(ESI+):614.1[M+H]+。
步骤4：经由程序B制备目标化合物，用3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(40.72mg,127.11μmol)、2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸(65mg,105.93μmol)、1.5的DIPEA和1.5eq的COMU改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％ TFA))纯化，得到呈灰白色固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺(4.9mg,4.56μmol,收率4％)。LCMS(ESI+):916.3[M+H]+。
实施例135
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004113312310003981
步骤1：向5-溴-2-氯-嘧啶(1g,5.17mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.33g,6.20mmol)在二甲亚砜(10mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.00g,15.51mmol,2.70mL)。将反应混合物加热至120℃保持12小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用20-30％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈灰白色固体的N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g,3.04mmol,收率58.77％)。LCMS(ESI+):371.1[M+H]+。
步骤2：向微波小瓶中3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,576.53μmol)、N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(235.45mg,634.18μmol)在二噁烷(4mL)、水(1mL)中的搅拌溶液中加入K3PO4(367.13mg,1.73mmol)。对反应混合物脱气20分钟并加入Xphos Pd G2(136.08mg,172.96μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用70-100％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg,189.85μmol,收率32.93％)。LCMS(ESI+):685.3[M+H]+。
步骤3：向处于0℃的N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg,292.08μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl溶液(4M，在二噁烷中，10.65mg,292.08μmol,13.31μL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的粗品3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,225.41μmol,收率77.17％)。LCMS(ESI+):585.1[M+H]+。
步骤4：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,385.55μmol)、1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸(134.69mg,385.55μmol)、DIPEA(149.49mg,1.16mmol,201.47μL)和COMU(181.63mg,424.11μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺(26.20mg,27.77μmol,收率7.20％)。LCMS(ESI+):916.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.77(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.26-7.31(m,1H),6.84-6.89(m,1H),6.49-6.55(m,1H),6.38-6.45(m,1H),5.81(d,J＝7.20Hz,1H),4.88(d,J＝12.80Hz,2H),4.55-4.65(m,1H),4.24-4.29(m,1H),4.12-4.18(m,1H),3.11-3.17(m,5H),2.88-2.99(m,1H),2.87(s,2H),2.56-2.76(m,5H),2.74(s,3H),2.05-2.15(m,1H),1.61-1.91(m,9H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例136
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004001
步骤1：向5-溴-2-氯-嘧啶(1g,5.17mmol)、N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.24g,6.20mmol)在二甲亚砜(10mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.00g,15.51mmol,2.70mL)。将反应混合物加热至120℃保持12小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。用石油醚洗涤该粗化合物，得到呈棕色固体的N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2g,5.09mmol,收率98.54％)。LCMS(ESI+):357.1[M+H]+。
步骤2：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,576.53μmol)、N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(226.56mg,634.18μmol)在1,4-二噁烷(4mL)、水(1mL)中的搅拌溶液中加入K3PO4(367.13mg,1.73mmol)。对反应混合物脱气20分钟并加入Xphos Pd G2(136.08mg,172.96μmol)。使反应混合物于120℃经受微波照射1小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。该粗化合物通过硅胶柱色谱法用70-100％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(220mg,232.88μmol,收率40.39％)。LCMS(ESI+):671.2[M+H]+。
步骤3：向处于0℃的N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(220mg,328.00μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl溶液(4M，在1,4-二噁烷中，11.96mg,328.00μmol,14.95μL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的粗品5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,239.18μmol,收率72.92％)。LCMS(ESI+):571.1[M+H]+。
步骤4：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,385.55μmol)、1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]哌啶-4-甲酸(134.69mg,385.55μmol)、DIPEA(149.49mg,1.16mmol,201.47μL)和COMU((181.63mg,424.11μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺(39.81mg,41.93μmol,收率10.21％)。LCMS(ESI+):902.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),10.78(s,1H),8.76(s,2H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J＝7.60Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.19-7.24(m,1H),6.84(t,J＝9.20Hz,1H),6.51(dd,J＝2.40,14.80Hz,1H),6.42(dd,J＝2.00,8.40Hz,1H),5.80(d,J＝8.00Hz,1H),4.60(d,J＝13.60Hz,2H),4.22-4.32(m,1H),3.85-3.96(m,1H),3.06-3.33(m,6H),2.55-2.80(m,5H),2.74(s,3H),2.07-2.20(m,2H),1.73-1.91(m,6H),1.24-1.39(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例137
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004021
步骤1：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.27mmol)在1,4-二噁烷(8.79mL)和水(2.20mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入[2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]硼酸(530.94mg,1.65mmol)、无水磷酸三钾(840.02mg,3.96mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在相同的温度下加入XPhos Pd G2(49.87mg,63.39μmol)。将反应混合物在微波中加热至120℃保持1小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(380mg,538.22μmol,收率42.46％)。LCMS(ES+):671.8[M+H]+。
步骤2：将N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(380mg,566.55μmol)加到1,4-二噁烷(25mL)中并加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(20.66mg,566.55μmol,25.82uL)。于室温搅拌4小时并浓缩，得到呈灰白色固体的5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(335mg,524.24μmol,收率92.53％，盐酸盐)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):571.5[M+H]+。
步骤3：于0℃将3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(43.05mg,132.94μmol,HCl盐)加到THF(1mL)/DCM(1mL)中并加入DIPEA(93.71mg,725.11μmol,126.30uL)，然后加入三光气(14.34mg,48.34μmol)。让反应温热至室温并搅拌2小时。将5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(82.74mg,120.85μmol,三氟乙酸盐)部分溶解在THF(1mL)/DCM(1mL)中并然后加入2eq的DIPEA。该物质没有完全溶解。再加入2mL THF并超声处理。将溶液加到rxn。用2mLTHF冲洗并超声处理第二个容器，所有固体似乎都溶解在溶液中。将反应混合物加热至70℃过夜。冷却后，在DCM和水之间分配反应。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质经由RP isco(0-100％ ACN/水(具有TFA))纯化，冻干后得到呈灰白色固体的4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺(24mg,23.09μmol,收率19.10％，三氟乙酸盐)。LCMS(ES+):443.2[M/2+H]+,884.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(d,J＝3.3Hz,1H),10.78(s,1H),9.70(s,1H),8.77(s,2H),8.72–8.64(m,1H),8.55(s,1H),8.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.63(d,J＝8.2Hz,2H),6.30–6.16(m,1H),4.73–4.61(m,2H),4.33–4.22(m,2H),4.14–4.00(m,5H),3.19–2.98(m,4H),2.84–2.63(m,5H),2.63–2.55(m,2H),2.10(dq,J＝13.5,5.0Hz,1H),1.94–1.79(m,3H),1.67(dd,J＝13.2,3.5Hz,2H),1.50–1.33(m,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例138
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004051
步骤1：向N-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,484.84μmol)和2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(222.53mg,533.33μmol)在t-BuOH(4.85mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(473.92mg,1.45mmol)并通过用氩气鼓泡对溶液充分脱气。然后加入RuPhosPd G3(44.80mg,48.48μmol)并再次对反应脱气。将反应混合物于100℃加热18小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，经小硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯充分洗涤。合并有机层，用水和盐水洗涤，过滤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈油的粗物质，该粗物质通过柱色谱法使用二氧化硅用40％的EA己烷洗脱纯化，得到呈浅黄色固体的纯N-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,158.68μmol,收率32.73％)。LCMS(ESI+):600[M+H]+。
步骤2：将N-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(75mg,125.27μmol)加到EtOH(5mL)中并加入在活性炭膏上的钯(5％)5R437(4.00mg,37.58μmol)，然后用H2气球吹扫烧瓶和溶剂。于室温在氢气氛(气球压力)下搅拌反应，持续16小时。经硅藻土过滤反应，用EtOH(3×)和EtOAc(3×)洗涤，然后浓缩，得到呈干燥油的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,112.97μmol,收率90.18％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):421[M+H]+。
步骤3：将N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,118.91μmol)加到DCM(2mL)中并加入TFA(740.00mg,6.49mmol,500uL)。搅拌3小时并从甲苯中浓缩(3×)，得到呈油的3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(45mg,98.42μmol,收率82.76％，三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS(ESI+):321[M+H]+。
步骤4：将3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(21.38mg,49.21μmol,三氟乙酸盐)加到DCE(431.77uL)中并冷却至0℃。加入TEA(22.63mg,223.68μmol,31.18uL)，随后加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(9.92mg,49.21μmol)并让逐渐温热至室温。2小时后，将反应冷却至0℃并加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,44.74μmol,三氟乙酸盐)和TEA(22.63mg,223.68μmol,31.18uL)在NMP(431.77uL)中的溶液。让反应搅拌，同时逐渐温热至室温过夜。浓缩反应并直接上样到反相isc柱上进行纯化(0-100％ ACN/水，具有TFA)，冻干后得到呈固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(8mg,7.47μmol,收率16.71％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):904[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(d,J＝3.3Hz,1H),10.75(s,1H),9.62(s,1H),8.72(s,2H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.25–7.16(m,1H),6.55(d,J＝14.8Hz,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.20–5.40(m,4H)4.33–4.24(m,1H),3.78–3.71(m,4H),3.69–3.62(m,1H),3.39(dd,J＝6.7,3.9Hz,4H),3.32(s,1H),3.05(q,J＝7.1Hz,3H),2.66(s,4H),2.52(dt,J＝16.7,3.9Hz,1H),2.07–1.96(m,2H),1.88(s,1H),1.86–1.76(m,2H),1.75(s,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例139
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004081
步骤1：将1-氟-4-硝基-苯(2g,14.17mmol,1.50mL)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.84g,14.17mmol)加到乙腈(7.73mL)中并加入二异丙基乙胺(3.66g,28.35mmol,4.94mL)，然后加热至110℃过夜。冷却至室温并浓缩残余物，然后通过快速色谱法(0-60％EtOAc/hx)纯化，得到呈黄色固体的N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(4.2g,13.07mmol,收率92.20％)。LCMS(ES+):322.3[M+H]+。
步骤2：将N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(4.2g,13.07mmol)加到乙醇(103.08mL)/水(25.77mL)中并加入铁粉(3.65g,65.35mmol,464.27uL)和氯化铵(2.10g,39.21mmol,1.37mL)，然后加热至80℃。12小时后，冷却至室温并用EtOH稀释，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液并在EtOAc和饱和碳酸氢盐溶液之间分配，经硫酸钠干燥有机层并浓缩，然后通过快速色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g,6.19mmol,收率47.40％)。LCMS(ES+):292.3[M+H]+。
步骤3：将3-溴哌啶-2,6-二酮(2.50g,13.04mmol)和N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g,6.52mmol)加到DMF(6.27mL)中并加入碳酸氢钠(547.77mg,6.52mmol,253.60uL)。加热至80℃过夜，然后冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。用5％的LiCl/水洗涤有机层(3×)，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(0-15％ MeOH/DCM)纯化，得到呈无定形固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g,4.72mmol,收率72.40％)。LCMS(ES+):403.4[M+H]+。
步骤4：将N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1g,2.48mmol)加到DCM(6mL)中并加入TFA(2.96g,25.96mmol,2mL)。搅拌8小时并从甲苯中浓缩(3×)，得到呈灰白色固体的3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(900mg,2.05mmol,收率82.64％，三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ES+):303.3[M+H]+。
步骤5：将3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(67.13mg,161.22μmol,三氟乙酸盐)加到DCM(592.83uL)中并冷却至0℃。加入TEA(74.15mg,732.83μmol,102.14uL)，随后加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(32.50mg,161.22μmol)并让逐渐温热至室温。2小时后，将反应冷却至0℃并加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(115mg,146.57μmol,三氟乙酸盐)和TEA(74.15mg,732.83μmol,102.14uL)在NMP(592.83uL)中的溶液。让反应搅拌，同时逐渐温热至室温过夜。用DCM稀释反应并用水分配。保留有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，然后通过isco 0-20％MeOH/DCM纯化。浓缩纯级分并从1:1的ACN:水中冻干游离碱，得到呈灰白色固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(20mg,21.13μmol,收率14.42％)。LCMS(ES+):443.7[M/2+H]+,885.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.75(s,1H),9.70(s,1H),8.79(s,2H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.28(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),6.66–6.57(m,2H),6.39(d,J＝7.5Hz,1H),5.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(ddd,J＝11.6,7.2,4.8Hz,1H),3.85–3.75(m,3H),3.66–3.52(m,1H),3.49–3.37(m,5H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(s,4H),2.64–2.55(m,3H),2.20–2.06(m,1H),1.92–1.75(m,3H),1.66–1.51(m,2H),1.48–1.34(m,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例140
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004101
将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(235.91mg,375.34μmol,双-HCl盐)加到DMF(2mL)中并于0℃加入DIPEA(145.53mg,1.13mmol,196.13uL)。加入3-[3-氟-4-(4-异氰酰基-1-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(130mg,375.34μmol)在DCM(1mL)中的溶液并让反应温热至室温。搅拌过夜后，浓缩除去DCM并直接上样到反相isco(0-100％ ACN/水(具有甲酸))上。冻干后，分离出呈灰白色固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺(50mg,50.11μmol,收率13.35％，甲酸盐)。LCMS(ES+):452.2[M/2+H]+,902.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H),10.75(s,1H),9.68(s,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.53–8.46(m,2H),8.10(s,1H),7.94(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.56(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.26(td,J＝9.3,8.9,1.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),6.53–6.44(m,1H),6.44–6.34(m,2H),5.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(ddd,J＝12.0,7.6,4.9Hz,1H),3.55(dd,J＝7.0,3.5Hz,5H),3.44(t,J＝5.2Hz,4H),3.09(q,J＝6.9Hz,4H),2.71(s,3H),2.78–2.51(m,4H),2.12–2.05(m,1H),2.06(s,1H),1.83(dd,J＝16.5,8.2Hz,3H),1.62(d,J＝11.0Hz,1H),1.60–1.53(m,1H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例141
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004121
步骤1：于0℃在氮气下向3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.7g,1.96mmol,盐酸盐)在THF(7mL)中的溶液中加入三乙胺(992.55mg,9.81mmol,1.37mL)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯(474.50mg,2.35mmol)。将所得溶液温热至室温并搅拌3小时。完成后，减压浓缩所得溶液，得到呈棕色固体的粗品(4-硝基苯基)N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸酯(1.27g,1.95mmol,收率99.36％)。LCMS(ESI+):486.2[M+H]+。
步骤2：于-30℃在氮气下向(4-硝基苯基)N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸酯(250.00mg,514.97μmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(124.81mg,217.04μmol,盐酸盐)在DMF(1mL)和三乙胺(260.55mg,2.57mmol,358.88μL)中的溶液。将所得溶液逐渐温热至室温保持6小时。完成后，减压浓缩反应混合物。粗化合物通过反相柱色谱法[柱子：100g Redisep Rf C18，流动相A：0.1％的乙酸铵，流动相B：ACN]纯化，得到呈灰白色固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺(94mg,105.26μmol,收率20.44％)。LCMS(ESI):885.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),8.78(s,2H),8.66(s,1H),8.58(s,1H),7.98(s,1H),7.59-7.59(m,1H),7.30-7.28(m,2H),6.86-6.86(m,1H),6.51(d,J＝12.40Hz,1H),6.42(d,J＝6.80Hz,2H),5.82-5.80(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.81-3.79(m,4H),3.60-3.50(m,1H),3.46-3.43(m,4H),3.15-3.09(m,4H),2.74-2.71(m,2H),2.72(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.84-1.81(m,3H),1.60-1.62(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例142
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004131
步骤1：于-5℃向4-苯基环己酮(10g,2.87mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中分批加入四氟硼酸硝(10.67g,80.35mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3小时。于0℃将反应混合物加到冷水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色固体的4-(4-硝基苯基)环己酮(3.8g,17.33mmol,收率30.20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(d,J＝8.80Hz,2H),3.14-3.21(m,1H),2.56-2.59(m,4H),2.25-2.30(m,2H),1.94-2.05(m,2H)。
步骤2：于-78℃在氮气氛下向乙酸甲酯(1.22g,16.42mmol,1.30mL)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1.0M的LiHMDS/四氢呋喃(3.43g,20.53mmol,20.52mL)。将反应混合物于-78℃搅拌15分钟，随后加入在四氢呋喃(10mL)中的4-(4-硝基苯基)环己酮(1.8g,8.21mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌3小时。于0℃用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色液体的2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯(1.2g,4.09mmol,收率49.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δδ8.15(d,J＝8.80Hz,2H),7.60(d,J＝8.80Hz,2H),4.67(d,J＝6.00Hz,1H),3.59(s,3H),2.72-2.63(m,3H),1.97(m,2H),1.76(m,2H),1.59-1.66(m,2H),1.49-1.53(m,2H)。
步骤3：于室温向2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯(498.63mg,1.70mmol)在四氢呋喃(12mL)/水(12mL)/甲醇(12mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(285.35mg,6.80mmol,188.98μL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。使用1.5N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH～1，过滤所得固体，用水(20mL)洗涤并干燥，得到呈绿色固体的2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸(0.37g,1.14mmol,收率67.02％)。LCMS(ESI):278.1[M-H]+。
步骤4：于室温在氮气氛下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g,359.33μmol)和2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸(100.36mg,359.33μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(185.76mg,1.44mmol,250.36μL)，随后加入HATU(136.63mg,359.33μmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物加到水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.22g,233.03μmol,收率64.85％)。LCMS(ESI+):818.8[M+H]+。
步骤5：将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.22g,268.99μmol)和20％的二羟基钯(130g,925.70mmol)在甲醇(10mL)/乙酸乙酯(10mL)中的混合物在H2气压力(1atm)下于室温搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇洗涤。减压浓缩所得滤液并干燥，得到呈淡黄色固体的5-[2-[4-[2-[4-(4-氨基苯基)-1-羟基-环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.135g,105.46μmol,收率39.21％)。LCMS(ESI+):788.2[M+H]+。
步骤6：于室温在氮气氛下向5-[2-[4-[2-[4-(4-氨基苯基)-1-羟基-环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(130mg,165.00μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入NaHCO3(41.58mg,495.00μmol,19.25μL)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(79.20mg,412.50μmol)。将反应混合物于70℃加热16小时。用水(10mL)稀释反应混合物并用10％的异丙醇/二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并有机层，用冷水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备-HPLC[流动相A：0.1％的甲酸/水，流动相B：ACN，波长：215nm]纯化，得到呈淡绿色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.57mg,16.08μmol,收率9.75％)。LCMS(ESI+):899.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(bs,1H),10.77(s,1H),8.80(s,2H),8.66(d,J＝2.00Hz,2H),8.55(bs,1H),8.34(bs,1H),8.09(s,1H),7.51-7.56(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.01(d,J＝8.40Hz,2H),6.62(d,J＝8.40Hz,2H),5.63(d,J＝7.20Hz,1H),5.02(s,1H),4.28(m,1H),3.34-3.88(m,9H),3.07(q,J＝7.20Hz,2H),2.67-2.79(m,7H),2.10(m,2H),1.86-1.91(m,3H),1.52-1.69(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例143
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004161
步骤1：于室温向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(405mg,1.25mmol)在甲醇(5.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2-二甲氧基乙醛(260.41mg,1.50mmol,226.44μL)，随后在相同的温度下加入乙酸(7.51mg,125.07μmol,7.15μL)和MP-氰基硼氢化物(1.0g,1.25mmol)。将反应混合物于室温搅拌6小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液。粗化合物通过硅胶柱色谱法用10％的甲醇/DCM作为洗脱剂纯化，得到呈灰色固体的3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮(190mg,384.59μmol,收率30.75％)。LCMS(ESI+):376.3[M+H]+。
步骤2：于室温向3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮(190mg,506.04μmol)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入3MHCl(3.20g,87.77mmol,4.0mL)。将反应混合物加热至60℃保持8小时。完成后，减压浓缩反应混合物。向粗化合物中加入水(20mL)并冻干，得到呈棕色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙醛(179mg,326.83μmol,收率64.59％)。该粗化合物不经任何进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI):330.3[M+H]+。
步骤3：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25mg,42.23μmol,盐酸盐)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙醛(37.50mg,102.50μmol)，随后在相同的温度下加入乙酸(253.56ug,4.22μmol,241μL)(2滴)和MP-氰基硼氢化物(50mg,42.23μmol)。将反应混合物加热至70℃保持4小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液。粗化合物通过制备-HPLC(10mM的乙酸铵:ACN)纯化并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.90mg,2.99μmol,收率7.08％)。LCMS(ESI+):869.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.78(s,1H),8.66(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝7.60Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),6.99-6.95(m,3H),6.61(d,J＝8.00Hz,2H),5.66(d,J＝7.20Hz,1H),4.36-4.20(m,1H),3.56-3.35(m,5H),3.13-3.06(m,4H),2.72-2.50(m,12H),2.35-2.33(m,2H),2.12-2.09(m,3H),1.88-1.61(m,5H),1.03-1.00(m,3H)。
实施例144
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004181
步骤1：于室温向3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(220mg,677.34μmol)在甲醇(5.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2-二甲氧基乙醛(130mg,749.25μmol,113.04μL)，随后在相同的温度下加入乙酸(4.07mg,67.73μmol,3.87μL)和MP-氰基硼氢化物(500mg,677.34μmol)。将反应混合物于室温搅拌5小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液。粗化合物通过硅胶柱色谱法用10％的甲醇/DCM作为洗脱剂纯化，得到呈灰色固体的3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮(164mg,435.00μmol,收率64.22％)。LCMS(ESI+):377.3[M+H]+。
步骤2：将3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯氧基]哌啶-2,6-二酮(140mg,371.90μmol)在三氟乙酸(4.44g,38.94mmol,3.0mL)中的溶液于室温搅拌24小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈淡棕色胶质液体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醛(156mg,213.32μmol,收率57.36％)，其不经任何纯化即转到下一步。LCMS(ESI+):331.1[M+H]+。
步骤3：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,33.78μmol,盐酸盐)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醛(30.02mg,67.56μmol)，随后在相同的温度下加入乙酸(202.85μg,3.38μmol,193μL)(2滴)和MP-氰基硼氢化物(50mg,33.78μmol)。将反应混合物加热至70℃保持5小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液。粗化合物通过制备-HPLC纯化并将级分冻干，得到呈浅黄色胶质液体(吸湿性)的5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.65mg,5.70μmol,收率16.88％)。LCMS(ESI+):870.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.94(s,1H),9.71(s,1H),8.69(s,1H),8.57-8.54(m,2H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝7.24Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.30-7.10(m,4H),7.01-6.97(m,2H),6.89-6.87(m,1H),5.20-5.16(m,1H),3.62-3.60(m,10H),3.14-3.09(m,5H),2.73-2.50(m,6H),2.03-1.87(m,8H),1.02(t,J＝7.12Hz,3H)。
实施例145
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004191
步骤1：于-5℃向4-苯基环己酮(10g,2.87mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中分批加入四氟硼酸硝(10.67g,80.35mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3小时。完成后，用冷水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)使用25-30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色固体的4-(4-硝基苯基)环己酮(3.8g,17.33mmol,收率30.20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(d,J＝8.80Hz,2H),3.14-3.21(m,1H),2.57-2.59(m,4H),2.25-2.31(m,2H),1.94-2.05(m,2H)。
步骤2：在氮气氛下于-78℃向乙酸甲酯(675.79mg,9.12mmol,723.54μL)在干燥的THF(15mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LiHMDS(1.0M，在THF中，11.40mmol,11.40mL)。将反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后于-78℃逐滴加入4-(4-硝基苯基)环己酮(1g,4.56mmol)在THF(15mL)中的溶液，并继续将反应混合物在相同的温度下保持3小时。完成后，于0℃用饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)使用35-45％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈绿色液体的2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯(0.5g,1.70mmol,收率37.37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,J＝8.80Hz,2H),7.59(d,J＝8.40Hz,2H),4.67(d,J＝6.00Hz,1H),3.59(s,3H),2.65-2.63(m,3H),1.90-1.99(m,2H),1.64-1.75(m,2H),1.47-1.61(m,4H)。
步骤3：于-78℃在氮气氛下向2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯(0.9g,3.07mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入氢化铝锂(9.21mmol,4.60mL)并继续将反应混合物在相同的温度下保持3小时。完成后，于0℃用饱和氯化铵溶液(40mL)逐滴淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所需粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用60-70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的1-(2-羟乙基)-4-(4-硝基苯基)环己醇(0.35g,1.32mmol,收率42.99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.17(m,2H),7.51-7.57(m,2H),4.35-4.40(m,2H),3.58-3.63(m,2H),2.66-2.72(m,1H),1.70-1.77(m,6H),1.42-1.65(m,4H)。
步骤4：于5℃向1-(2-羟乙基)-4-(4-硝基苯基)环己醇(350.00mg,1.32mmol)在DMSO(15mL)中的搅拌溶液中加入2-碘氧基苯甲酸(1.11g,3.96mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，于0℃用10％的碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色液体的粗品2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙醛(0.31g,1.18mmol,收率89.25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.15(d,J＝8.40Hz,2H),7.60(d,J＝8.40Hz,2H),4.96(s,1H),2.65-2.71(m,3H),1.90-1.87(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.58-1.63(m,4H)。
步骤5：于室温向2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙醛(0.28g,1.06mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中加入MP-氰基硼氢化物(700mg)、乙酸(49.27mg,820.50μmol,46.92μL)、乙酸钠(165.99mg,2.02mmol,108.49μL)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g,505.86μmol)。将反应混合物于70℃搅拌5小时。完成后，过滤反应混合物并浓缩，用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用5-10％的甲醇/DCM作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.18g,160.66μmol,收率31.76％)。LCMS(ESI+):803.7[M+H]+。
步骤6：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-羟基-4-(4-硝基苯基)环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg,223.92μmol)在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2(120mg,854.49μmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，用氮气吹扫反应混合物，通过经硅藻土垫过滤来除去催化剂。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体的粗品5-[2-[4-[2-[4-(4-氨基苯基)-1-羟基-环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.14g,151.25μmol,收率67.55％)。LCMS(ESI+):774.3[M+H]+。
步骤7：在密封管中，向5-[2-[4-[2-[4-(4-氨基苯基)-1-羟基-环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(125.15mg,161.72μmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入NaHCO3(40.76mg,485.15μmol,18.87μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(77.63mg,404.29μmol)。将反应混合物于70℃搅拌16小时。反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用10％的IPA/DCM(3×30mL)萃取。合并有机层，用冷水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品。粗化合物通过制备-HPLC(0.1％的甲酸/水:乙腈)纯化并将级分冻干，得到呈淡绿色固体的所需产物5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.24mg,23.44μmol,收率14.49％)。LCMS(ESI+):885.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.77(s,1H),9.70(s,1H),8.78(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.26-7.31(m,1H),6.98(d,J＝8.80Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),5.63(d,J＝7.20Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.51-2.79(m,7H),2.71(s,3H),2.42-2.33(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.92-1.59(m,8H),1.59-1.41(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例146
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-氧代-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004231
步骤1：于室温向4-溴-1H-吡啶-2-酮(5g,28.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基丙-2-醇酸钾(6.45g,57.47mmol)、四丁基溴化铵(926.37mg,2.87mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷(9.71g,57.47mmol,6.79mL)。将反应混合物于70℃搅拌14小时。反应完成后，加入冰冷水并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到所需粗化合物。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用40-55％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到4-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(4.51g,14.11mmol,收率49.10％)。LCMS(ESI+):263.9[M+H]+。
步骤2：将在1,4-二噁烷(80mL)中的4-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(4.5g,17.17mmol)加到密封管中，并加入K3PO4(10.93g,51.51mmol)和(4-硝基苯基)硼酸(3.44g,20.60mmol)。用氮气对反应混合物吹扫10分钟并加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(1.40g,1.72mmol)，用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物于90℃搅拌14小时。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。从粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用40-55％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-酮(3.5g,11.18mmol,收率65.14％)。LCMS(ESI+):305.1[M+H]+。
步骤3：向1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-酮(5.0g,16.43mmol)在水(8mL)、乙醇(32mL)中的溶液中加入铁粉(4.59g,82.16mmol,583.72μL)、氯化铵(2.64g,49.29mmol,1.72mL)并于70℃加热4小时。过滤反应混合物并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用NaHCO3溶液(40mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4-(4-氨基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(3.4g,11.48mmol,收率69.85％)。LCMS(ESI+):274.9[M+H]+。
步骤4：用氮气对4-(4-氨基苯基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(800mg,2.92mmol)、2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(1.08g,2.92mmol)、碳酸铯(2.38g,7.29mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液脱气10分钟。向该反应混合物中加入双二亚苄基丙酮钯(267.06mg,291.64μmol)、X-Phos(139.03mg,291.64μmol)并加热至100℃保持14小时。反应完成后，用水(60mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]苯基]-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(1.1g,1.81mmol,收率62.03％)。LCMS(ESI+):564.3[M+H]+。
步骤5：对4-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]苯基]-1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2-酮(1.2g,2.13mmol)在乙酸乙酯(8mL)、1,4-二噁烷(8mL)中的溶液脱气10分钟，向反应混合物中加入碳载氢氧化钯(20重量％50％水，600mg,4.27mmol)并在H2气球压力(1atm)下搅拌14小时。通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈淡绿色固体的3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氧代-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮(650mg,1.57mmol,收率73.61％)。LCMS(ESI+):388.1[M-H]+。
步骤6：向3-[4-[1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氧代-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮(600mg,1.54mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7.40g,64.90mmol,5mL)并于60℃加热5小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加乙醚研磨，得到呈淡绿色固体的2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-氧代-1-哌啶基]乙醛(500mg,972.89μmol,收率63.15％)。LCMS(ESI+):344.1[M+H]+。
步骤7：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,449.17μmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-氧代-1-哌啶基]乙醛(354.74mg,1.03mmol)，随后加入乙酸钾(44.08mg,449.17μmol,28.08μL)、乙酸(5.39mg,89.83μmol,5.14μL)和MP-氰基硼氢化物(800mg,449.17μmol)并于室温搅拌30分钟。过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到粗品，该粗品通过反相柱色谱法通过使用48％的乙腈/(0.1％的NH4OAc/水)纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-氧代-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg,67.33μmol,收率14.99％)。LCMS(ESI+):884.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.77(s,2H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.00(d,J＝8.40Hz,2H),6.64(d,J＝8.80Hz,2H),5.73(d,J＝7.20Hz,1H),4.22-4.32(m,1H),3.85-3.78(m,4H),3.45-3.52(m,4H),3.11(q,J＝6.80Hz,2H),2.86-2.95(m,1H),2.71-2.78(m,2H),2.75(s,3H),2.59-2.63(m,1H),2.51-2.57(m,2H),2.41-2.45(m,2H),2.31-2.36(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.76-1.95(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例147
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004261
步骤1：于室温在氮气氛下向4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-2-酮(200mg,780.95μmol)在四氢呋喃(1.0mL)和N,N’-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(131.45mg,1.17mmol)、四丁基溴化铵(50.35mg,156.19μmol)，随后加入2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷(263.99mg,1.56mmol,184.61μL)。将反应混合物于70℃加热16小时。将反应冷却至室温，加到水(15mL)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色油的4-(5-溴-2-吡啶基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(70mg,161.94μmol,收率20.74％)。LCMS(ESI+):344.2[M+H]+。
步骤2：将4-(5-溴-2-吡啶基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(2.0g,5.81mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.21g,8.72mmol)和乙酸钾(1.71g,17.43mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。在室温下加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(474.51mg,581.05μmol)。将反应混合物于95℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩所得滤液，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(1.1g,2.08mmol,收率35.80％)。LCMS(ESI+):392.2[M+H]+。
步骤3：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.45g,3.06mmol)、1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(1.20g,3.06mmol)和碳酸钠(974.15mg,9.19mmol)在1,4-二噁烷(18mL)/水(3mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟，随后于室温加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(250.19mg,306.37μmol)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷(50mL)洗涤。所得滤液用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的5-[6-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(510mg,699.61μmol,收率22.84％)。LCMS(ESI+):658.9[M+H]+。
步骤4：将5-[6-[4-(2,2-二甲氧基乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,182.46μmol)在三氟乙酸(5.92g,51.92mmol,4mL)中的混合物于55℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，与二氯甲烷(2×20mL)共蒸馏并干燥，得到呈棕色油的粗产物3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[3-氧代-4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg,111.58μmol,收率61.16％)。LCMS(ESI+):612.1[M+H]+。
步骤5：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[3-氧代-4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg,248.06μmol)和3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(101.14mg,311.40μmol)在甲醇(8.0mL)中的混合物中加入冰醋酸(14.90mg,248.06μmol,0.4mL)，随后加入MP-氰基硼氢化物(180mg,248.06μmol)。将反应混合物于55℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用甲醇(5mL)洗涤。减压浓缩所得滤液，得到粗产物。该粗化合物通过反相C18柱色谱法[流动相A：0.1％的TFA/水，流动相B：ACN，波长：215nm，柱子：50g Redisep C18]纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.38mg,26.67μmol,收率10.75％)。LCMS(ESI+):884.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(bs,1H),10.91(s,1H),9.85(bs,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.54(d,J＝2.40Hz,2H),8.13(d,J＝7.20Hz,2H),8.00(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.58(m,1H),7.28(t,J＝8.40Hz,1H),7.14(d,J＝8.80Hz,2H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.92(d,J＝8.80Hz,2H),5.13(dd,J＝4.80,10.60Hz,1H),4.04(s,2H),3.90(m,2H),3.56(m,4H),3.12(q,J＝7.20Hz,3H),2.73(s,3H),2.57(m,3H),2.18(m,6H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例148
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004291
步骤1：向经烘箱干燥的密封管(250mL)中加入2-(4-哌啶基)乙醇(4g,30.96mmol)、1-氟-4-硝基-苯(4.81g,34.06mmol,3.61mL)和DMSO(30mL)。于25℃加入N,N-二异丙基乙胺(12.00g,92.88mmol,16.18mL)，并让反应混合物于100℃搅拌过夜。用冰水淬灭所得混合物，并经布氏漏斗通过过滤收集沉淀物，用水洗涤。所得黄色固体不经进一步纯化即转到下一步以提供2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙醇(4.5g,17.08mmol,收率55.17％)。LCMS(ESI+):251.2[M+H]+。
步骤2：向经烘箱干燥的圆底烧瓶中装入2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙醇(1.5g,5.99mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并于0℃加入三苯基膦(1.57g,5.99mmol)和四溴化碳(1.99g,5.99mmol,581.12μL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(2×150mL)萃取产物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体的4-(2-溴乙基)-1-(4-硝基苯基)哌啶(1.7g,5.32mmol,收率88.76％)。LCMS(ESI+):313.0[M+H]+。
步骤3：向经烘箱干燥的圆底烧瓶中装入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.28g,6.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。于0℃加入氢化钠(在油分散体中)在矿物油中的60％分散体(367.03mg,15.96mmol)，并让反应混合物搅拌30分钟。然后于0℃将4-(2-溴乙基)-1-(4-硝基苯基)哌啶(2g,6.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加到该混合物中，并于25℃继续搅拌3小时。所得混合物用氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用水和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗混合物用50mL乙醚在石油醚中洗涤，得到呈黄色固体的4-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,5.36mmol,收率83.91％)。LCMS(ESI+):433.2[M+H]+。
步骤4：于0℃向4-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,6.94mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中缓慢加入在二噁烷中的4M盐酸溶液(6.94mmol,20mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(2.5g,6.78mmol,收率97.71％)。LCMS(ESI+):333.1[M+H]+。
步骤5：向经烘箱干燥的密封管(100mL)中装入在DMSO(25mL)中的1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(2.5g,7.52mmol)和2,5-二溴吡啶(1.78g,7.52mmol)。于室温加入N,N-二异丙基乙胺(4.86g,37.61mmol,6.55mL)，并于130℃继续搅拌过夜。所得混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，得到呈黄色固体的4-(5-溴-2-吡啶基)-1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(1.5g,2.40mmol,收率31.85％)。LCMS(ESI+):488.0[M+H]+。
步骤6：于室温向4-(5-溴-2-吡啶基)-1-[2-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-2-酮(700mg,1.43mmol)在水(4mL)和乙醇(12mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(400.22mg,7.17mmol,50.92μL)和氯化铵(230.01mg,4.30mmol,150.33μL)。将反应混合物加热至80℃保持3小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。将如此获得的粗物质用10％的甲醇/二氯甲烷(15mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体的1-[2-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]乙基]-4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-2-酮(550mg,1.10mmol,收率77.01％)。LCMS(ESI+):460.0[M+H]+。
步骤7：于室温在氮气下向微波小瓶中1-[2-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]乙基]-4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-2-酮(200mg,436.31μmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(7mL)中的搅拌溶液中加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(272.44mg,523.57μmol)和磷酸三钾(277.84mg,1.31mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后加入XPhos Pd G2(68.59mg,87.17μmol)。将反应混合物在微波中于120℃照射1小时。向反应混合物中加入水和5％的甲醇/二氯甲烷(2×35mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用甲醇/CH2Cl2作为洗脱剂(0-10％)纯化，得到呈浅棕色固体的5-[6-[4-[2-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,132.15μmol,收率30.29％)。LCMS(ESI+):772.1[M+H]+。
步骤8：于室温向3-溴哌啶-2,6-二酮(136.82mg,712.55μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(59.86mg,712.55μmol,27.71μL)和5-[6-[4-[2-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,285.02μmol)。将所得溶液于75℃加热16小时。用水(10mL)稀释该溶液并用10％的二氯甲烷/甲醇(2×10mL)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：0.1％的TFA/水，流动相B：乙腈]纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,29.87μmol,收率10.48％)。LCMS(ESI+):883.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.83(s,1H),10.62(s,1H),9.71(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,2H),8.13(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.39(d,J＝7.60Hz,2H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.06(d,J＝24.00Hz,1H),6.77(d,J＝8.80Hz,1H),6.36(s,1H),4.41-4.39(m,1H),4.17(s,2H),3.91-3.89(m,3H),3.57-3.30(m,6H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.76-2.72(m,4H),2.58-2.50(m,3H),2.08-1.94(m,3H),1.93-1.89(m,1H),1.57(s,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例149
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004321
步骤1：向处于0℃的4-羟基-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g,9.88mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸(9.88mmol,10mL)。将反应混合物温热至室温，并继续搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，粗残余物加甲苯研磨，得到呈白色固体的2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(2g,9.44mmol,收率95.60％)。LCMS(ESI+):174.0[M+H]+。
步骤2：向经烘箱干燥的密封管中装入2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸甲酯(2g,11.55mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)。于室温向混合物中加入2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(3.05g,12.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.86g,37.61mmol,6.55mL)，并将反应混合物于120℃搅拌16小时。用冰水淬灭所得混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕黄色固体的2-[4-羟基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(4g,9.86mmol,收率85.40％)。LCMS(ESI+):378.2[M+H]+。
步骤3：于室温在氮气下向2-[4-羟基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(1.20g,3.17mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入2-[4-羟基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(1.20g,3.17mmol)和磷酸三钾(1.35g,6.34mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后加入XPhos Pd G2(166.07mg,211.29μmol)。将反应混合物在密封管中于100℃加热16小时。为了淬灭反应，加入水，随后加入乙酸乙酯。收集有机层，减压蒸发，并通过柱色谱法纯化粗残余物，得到呈灰白色固体的2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(750mg,466.08μmol,收率22.06％)。LCMS(ESI+):644.2[M+H]+。
步骤4：向处于-78℃的2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸甲酯(700mg,1.09mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中非常缓慢地加入氢化铝锂(36.89mg,1.09mmol,1.5mL)。让反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过加入氯化铵溶液淬灭反应。收集有机相，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到呈灰白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-羟基-4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(270mg,372.78μmol,收率34.28％)。LCMS(ESI+):616.2[M+H]+。
步骤5：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-羟基-4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg,373.59μmol)在DMSO(0.5mL)中的搅拌溶液中加入IBX(125.53mg,448.31μmol)。将所得混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离各层，并用乙酸乙酯(2×100mL)进一步萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈浅棕色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-羟基-4-(2-氧代乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg,293.48μmol,收率78.56％)。LCMS(ESI+):614.2[M+H]+。
步骤6：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-羟基-4-(2-氧代乙基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg,374.82μmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中加入3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(145.65mg,449.78μmol)、乙酸(2.25mg,37.48μmol,2.14μL)和MP-CNBH3(460mg)。将所得混合物于70℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，通过滤纸过滤，残余物用甲醇(50mL)洗涤并减压蒸发，得到呈浅绿色油的粗产物(300mg)。该粗物质通过反相纯化进一步纯化，得到呈浅绿色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32mg,33.57μmol,收率8.96％)。LCMS(ESI+):885.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.77(s,1H),8.73(s,2H),8.66(s,1H),8.53(s,1H),8.12(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.24(t,J＝9.20Hz,1H),6.96(d,J＝8.40Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),5.66(d,J＝7.60Hz,1H),4.40-4.27(m,3H),3.44-3.04(m,4H),2.68-2.67(m,2H),2.34-2.01(m,3H),1.87-1.84(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.62-1.48(m,11H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例150
5-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉
Figure BDA0004113312310004351
步骤1：于室温向5-甲酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(950.28mg,3.64mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入MP-氰基硼氢化物(3.64mmol)、乙酸(327.57mg,5.45mmol,311.97μL)、无水乙酸钠(1.19g,14.55mmol,779.92μL)和4-(4-硝基苯基)哌啶(0.75g,3.64mmol)。将反应混合物于70℃搅拌6小时。过滤反应混合物并浓缩，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色胶质液体的5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.25g,2.13mmol,收率58.67％)。LCMS(ESI+):452.0[M+H]+。
步骤2：于5℃向5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.25g,2.77mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，9.60g,263.30mmol,12mL)。将反应混合物于室温搅拌6小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的粗品5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.1g,1.97mmol,收率71.03％)。LCMS(ESI+):352.0[M+H]+。
步骤3：于室温向5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6g,1.55mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(782.59mg,7.73mmol,1.08mL)和5-溴-2-氯-嘧啶(598.39mg,3.09mmol)。将反应混合物于80℃搅拌12小时，然后用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法使用15-20％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色固体的2-(5-溴嘧啶-2-基)-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.49g,950.10μmol,收率61.42％)。LCMS(ESI+):509.8[M+H]+。
步骤4：在密封管中将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g,3.17mmol)溶解在1,4-二噁烷(15mL)中。向反应混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.61g,6.34mmol)和乙酸钾(933.13mg,9.51mmol,594.35μL)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(258.82mg,316.93μmol)，将反应混合物再次用氮气吹扫5分钟并于100℃搅拌16小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡红色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.35g,2.17mmol,收率68.32％)。LCMS(ESI+):521.2[M+H]+。
步骤5：在微波小瓶中合并2-(5-溴嘧啶-2-基)-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.46g,904.78μmol)、1,4-二噁烷(15mL)和水(3.5mL)的混合物。加入磷酸三钾(576.16mg,2.71mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(564.97mg,1.09mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟。加入XPhos Pd G2(71.19mg,90.59μmol)，并将反应混合物再次用氮气吹扫5分钟。将反应混合物在微波中于120℃照射1.5小时。用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法(60-120硅胶)使用100％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.32g,收率30.54％)。LCMS(ESI+):822.3[M+H]+。
步骤6：向2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-5-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(320.39mg,389.81μmol)在甲醇(7mL)和乙酸乙酯(7mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2(273.72mg,1.95mmol)。将所得反应混合物于室温氢化(1atm)16小时。用氮气吹扫反应混合物，并通过经硅藻土垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的粗品5-[[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.2g,105.67μmol,收率27.11％)。LCMS(ESI+):792.3[M+H]+。
步骤7：于室温向密封管中5-[[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(0.2g,252.55μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(84.86mg,1.01mmol,39.29μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(169.73mg,883.94μmol)。将反应混合物于70℃搅拌48小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用10％的异丙醇/二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并有机层，用冷水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质通过制备-HPLC(10mM的乙酸铵/(水/乙腈))纯化，得到呈绿色固体的5-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉(17.19mg,17.17μmol,收率6.80％)。LCMS(ESI+):903.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.84(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.59(s,1H),8.15(d,J＝3.20Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.47-7.45(m,2H),7.26-7.39(m,2H),6.94(d,J＝8.40Hz,2H),6.63(d,J＝8.40Hz,2H),5.75(s,1H),5.03(s,2H),4.41(d,J＝4.40Hz,2H),4.21-4.30(m,1H),4.10-4.13(m,2H),3.48-3.52(m,2H),3.15-3.23(m,2H),3.09-3.15(m,5H),2.74(s,3H),2.63-2.71(m,2H),2.01-2.15(m,1H),1.80-1.95(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例151
5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004391
步骤1：于室温向4-(4-硝基苯基)哌啶(1.0g,4.85mmol)和6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.02g,4.85mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中加入乙酸(105.00mg,1.75mmol,0.1mL)，随后加入MPCNBH3(1.0g,4.85mmol)。将反应混合物于70℃加热16小时。过滤反应混合物，并减压浓缩所得滤液。将滤液加到水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用50％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈油状液体的6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g,2.88mmol,收率59.33％)。LCMS(ESI+):402.2[M+H]+。
步骤2：于0℃向6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g,3.74mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.96g,25.96mmol,2mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得粗产物加乙醚研磨并干燥，得到呈棕色固体的6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1.3g,2.19mmol,收率58.64％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):302.1[M+H]+。
步骤3：于室温在氮气氛下向6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1.3g,4.31mmol)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.04g,4.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(557.48mg,4.31mmol,751.32μL)。将反应混合物于100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水(30mL)中。过滤所得固体，用冷水洗涤，并真空干燥，得到呈灰白色固体的[2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]硼酸(1.4g,2.32mmol,收率53.68％)。LCMS(ESI+):506.3[M+H]+。
步骤4：将[2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]硼酸(600mg,1.42mmol)、5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)和无水磷酸三钾(673mg,3.17mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物用氮气吹扫20分钟。于室温加入Xphos Pd G2(42mg,53.38μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射1小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，并减压浓缩所得滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法使用5％的甲醇/二氯甲烷纯化，得到呈棕色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(800mg,393.87μmol,收率37.28％)。LCMS(ESI+):771.0[M-H]+。
步骤5：于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[6-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,647.81μmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中加入二羟基钯(200mg,1.42mmol)。将反应混合物在氢气(1atm)下于室温搅拌12小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，并减压浓缩所得滤液，得到呈灰白色固体的5-[2-[6-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(480mg,478.80μmol,收率73.91％)。LCMS(ESI+):742.3[M+H]+。
步骤6：向5-[2-[6-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,606.59μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(153.00mg,1.82mmol,70.83μL)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(290mg,1.51mmol)。将反应混合物于70℃加热16小时。将反应混合物加到冰水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.29mg,9.51μmol,收率1.57％)。LCMS(ESI+):853.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.73(d,J＝5.20Hz,2H),8.66(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),8.53(s,1H),8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.27-7.20(m,1H),6.96(d,J＝8.40Hz,1H),6.61(d,J＝8.40Hz,1H),5.65(d,J＝7.60Hz,1H),4.27(m,1H),4.15(s,2H),4.02(s,2H),3.10(q,J＝7.20Hz,2H),2.89(d,J＝10.40Hz,2H),2.74(s,3H),2.74(m,4H),2.39-2.33(m,2H),2.10-2.06(m,5H),2.03-1.79(m,3H),1.77-1.68(m,2H),1.56-1.04(m,3H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例152
5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004113312310004421
步骤1：于0℃在氮气氛下向2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300mg,1.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，37.07mg,1.61mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并加入在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的4-(对-甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(575.64mg,1.48mmol)。将反应混合物于60℃加热5小时，然后冷却至0℃并用氯化铵水溶液(10mL)淬灭。分离各层，并用乙酸乙酯(2×20mL)进一步萃取水层。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈无色液体的2-(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(240mg,538.08μmol,收率40.05％)。LCMS(ESI+):441.0[M+H]+。
步骤2：于室温在氮气氛下向2-(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.60g,3.63mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入碳载Pd(OH)2(10％)(1.0g,7.12mmol)。将反应混合物在氢气(1atm)下于室温搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，用乙酸乙酯(10mL)洗涤，并减压浓缩，得到呈无色胶的2-(4-哌啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.0g,3.13mmol,收率86.27％)。LCMS(ESI+):307.2[M+H]+。
步骤3：于室温在氮气氛下向2-(4-哌啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(900mg,2.94mmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(681.79mg,3.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.52g,11.75mmol,2.05mL)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物倒到水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.0g,2.07mmol,收率70.53％)。LCMS(ESI+):465.1[M+2+H]+。
步骤4：于0℃向2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.0g,2.16mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液(16.0g,438.83mmol,20mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。减压浓缩反应混合物并干燥，得到2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶(750mg,1.84mmol,收率85.20％，盐酸盐)。LCMS(ESI+):364.1[M+H]+。
步骤5：于室温在氮气氛下向2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g,2.50mmol,盐酸盐)和1-氟-4-硝基-苯(353mg,2.50mmol,265.41μL)在N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.29g,10.01mmol,1.74mL)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，倒到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g,2.02mmol,收率80.88％)。LCMS(ESI+):485.1[M+H]+。
步骤6：将2-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(660mg,1.36mmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.14g,1.50mmol)和磷酸三钾(867.74mg,4.09mmol)在1,4-二噁烷(7.0mL)和水(3.0mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。于室温加入Xphos Pd G2(107.21mg,136.27μmol)。将反应混合物在微波中于120℃照射2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。减压浓缩所得滤液。粗产物通过硅胶柱色谱法使用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吲哚-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(300mg,288.70μmol,收率21.19％)。LCMS(ESI+):1041.4[M+H]+。
步骤7：于室温在氮气氛下向2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-indol-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5-(4-硝基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(30.0mg,28.87μmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中加入碳载钯(10％)(30.0mg,281.90μmol)。将反应混合物在氢气(1atm)下于室温搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。减压浓缩所得滤液，得到呈淡棕色固体的5-(4-氨基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吲哚-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(25.0mg,20.31μmol,收率70.36％)。LCMS(ESI+):1010.3[M+H]+。
步骤8：于室温在氮气氛下向5-(4-氨基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(280mg,277.18μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(69.86mg,831.55μmol)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(106.44mg,554.37μmol)。将反应混合物于70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并倒到水(3mL)中。过滤所得沉淀，用水(2mL)洗涤并干燥，得到呈淡蓝色固体的5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(200mg,81.02μmol,收率29.23％)。LCMS(ESI+):879.0[M+H-242]+(观察到三苯甲基去保护物质)。
步骤9：于室温在氮气氛下向5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(200mg,178.37μmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(2.96g,25.96mmol,2mL)，然后加入三异丙基硅烷(773.0mg,4.88mmol,1mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，所得粗产物通过反相柱色谱法[流动相A：0.1％的甲酸/水，流动相B：ACN；柱子：100g Redisep Rf C18]纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶(31.5mg,33.80μmol,收率18.95％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):879.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.79(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.26(s,1H),7.20(t,J＝8.80Hz,1H),6.86(d,J＝8.80Hz,2H),6.63(d,J＝9.20Hz,2H),5.42(d,J＝7.20Hz,1H),4.85(d,J＝13.20Hz,1H),4.35-4.50(m,1H),4.15-4.35(m,1H),3.96(s,2H),3.20-3.13(m,3H),3.08(q,J＝6.80Hz,2H),2.75-2.85(m,2H),2.66-2.75(m,2H),2.69(s,3H),2.50-2.63(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.95-1.91(m,3H),1.87-1.84(m,1H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例153
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004461
步骤1：于0-5℃在氮气氛下向4-碘-1H-吡唑(7.0g,36.09mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(9.44g,93.27mmol,13.0mL)，随后加入[氯(二苯基)甲基]苯(11.10g,39.82mmol)。将反应混合物加热至50℃保持2小时。向反应混合物中加入水(200mL)，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过中性氧化铝柱色谱法用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的4-碘-1-三苯甲基-吡唑(7.20g,14.85mmol,收率41.16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,J＝0.40Hz,1H),7.45(d,J＝0.40Hz,1H),7.36-7.39(m,9H),7.03-7.05(m,6H)。
步骤2：于室温向密封管中4-碘-1-三苯甲基-吡唑(4.0g,9.17mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入4-(4-硝基苯基)哌啶(3.0g,14.55mmol)、无水磷酸三钾(7.0g,32.98mmol)和L-脯氨酸(220mg,1.91mmol,161.76μL)。用氮气对反应混合物脱气15分钟，并加入碘化铜(I)(350mg,1.84mmol)和铜(120mg,1.89mmol)。将反应混合物加热至110℃保持16小时。加入冷水(100mL)，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。通过过滤收集固体并真空干燥。粗物质通过硅胶柱色谱法使用70％的乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-(4-硝基苯基)-1-(1-三苯甲基吡唑-4-基)哌啶(1.50g,2.65mmol,收率28.85％)。LCMS(ESI+):515.2[M+H]+。
步骤3：于0-5℃在氮气氛下向4-(4-硝基苯基)-1-(1-三苯甲基吡唑-4-基)哌啶(1.0g,1.94mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(7.40g,64.90mmol,5.0mL)和三异丙基硅烷(386.50mg,2.44mmol,0.500mL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物并用正-戊烷(2×50mL)洗涤，得到呈棕色固体的4-(4-硝基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)哌啶(700mg,1.57mmol,收率80.92％)。该粗化合物不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):273.1[M+H]+。
步骤4：于0-5℃在氮气下向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,9.94mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.10g,20.75mmol,3.0mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(130mg,1.06mmol)。加入4-甲基苯磺酰氯(2.30g,12.06mmol)，并将反应混合物于室温搅拌24小时。向反应混合物中加入水(100mL)，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法使用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-(对-甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.60g,7.13mmol,收率71.78％)。LCMS(ESI+):300.1[M-56]+。
步骤5：于室温向密封管中4-(4-硝基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)哌啶(700mg,1.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.0g,9.21mmol)和四丁基溴化铵(60mg,186.12μmol)。将反应混合物于室温搅拌15分钟，然后加入4-(对-甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g,3.09mmol)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。向反应混合物中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(690mg,1.38mmol,收率76.07％)。LCMS(ESI+):456.2[M+H]+。
步骤6：于0-5℃在氮气氛下向4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(690mg,1.51mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液(8.00g,219.41mmol,10mL)。将反应混合物于室温搅拌5小时。减压浓缩反应混合物并用乙醚(2×50mL)洗涤，得到呈黄色固体的4-(4-硝基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]哌啶(620mg,1.50mmol,收率99.23％)。该粗化合物不经任何纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):356.2[M+H]+。
步骤7：于室温向密封管中4-(4-硝基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]哌啶(620mg,1.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.23g,17.22mmol,3.0mL)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(460mg,1.91mmol)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈淡棕色固体的2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(550mg,835.62μmol,收率52.82％)。该粗化合物不经进一步纯化即转到下一步。LCMS(ESI+):560.3[M+H]+。
步骤8：在微波小瓶中合并5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,838.45μmol)、1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)。于室温在氮气下加入2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(500mg,893.71μmol)和无水磷酸三钾(550mg,2.59mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后加入XPhos Pd G2(70mg,88.97μmol)。将反应混合物在微波中于120℃照射1小时。向反应混合物中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(490mg,422.02μmol,收率50.33％)。LCMS(ESI+):1068.3[M+H]+。
步骤9：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,421.27μmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(10％)(230mg,2.16mmol)。将所得混合物在氢气氛(1atm)下于室温搅拌16小时。用氮气吹扫反应混合物，并通过经硅藻土垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的5-[2-[4-[4-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,288.96μmol,收率68.59％)。LCMS(ESI+):1038.4[M+H]+。
步骤10：于室温向密封管中5-[2-[4-[4-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,385.28μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(120mg,1.43mmol,55.56μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(190mg,989.53μmol)。将反应混合物加热至70℃保持72小时。向反应混合物中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色胶质液体的5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(510mg,146.44μmol,收率38.01％)。该粗产物不经进一步纯化即转到下一步。LCMS(ESI+):1149.4[M+H]+。
步骤11：于0-5℃在氮气氛下向5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(510mg,443.74μmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(7.40g,64.90mmol,5.0mL)和三异丙基硅烷(纯度98％，386.50mg,2.44mmol,0.50mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，并用乙醚(2×50mL)洗涤粗残余物。该粗物质通过制备-HPLC(0.1％的TFA/水和乙腈)纯化，得到呈黄色固体的5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19mg,17.32μmol,收率3.90％)。LCMS(ESI+):907.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(d,J＝3.20Hz,1H),10.80(s,1H),9.73(s,1H),8.81(s,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),8.58(s,1H),8.15(d,J＝2.80Hz,1H),8.00(s,1H),7.56-7.60(m,2H),7.25-7.31(m,1H),6.99(d,J＝-8.00Hz,2H),6.65(d,J＝8.40Hz,2H),4.85(d,J＝13.20Hz,1H),4.47-4.51(m,1H),4.29(dd,J＝4.80,11.40Hz,1H),3.65-3.45(m,2H),3.08-3.20(m,6H),2.65-2.80(m,2H),2.74(s,3H),2.55-2.65(m,2H),2.09-2.11(m,3H),1.79-1.95(m,7H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例154
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004113312310004511
步骤1：于0℃在氮气氛下向3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(0.7g,1.96mmol,盐酸盐)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中加入三乙胺(992.55mg,9.81mmol,1.37mL)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯(474.50mg,2.35mmol)。将所得溶液温热至室温并搅拌3小时。减压浓缩反应，得到呈棕色固体的粗品(4-硝基苯基)N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸酯(1.27g,1.95mmol,收率99.36％)。该物质不经进一步操作即转到下一步。LCMS(ESI+):486.2[M+H]+。
步骤2：于-30℃向(4-硝基苯基)N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸酯(350.00mg,720.96μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(174.42mg,324.43μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(364.77mg,3.60mmol,502.44μL)中的溶液。将所得溶液缓慢温热至室温并搅拌6小时。减压浓缩反应，粗化合物通过反相柱色谱法[柱子：100g Redisep Rf C18，流动相A：0.1％的乙酸铵，流动相B：ACN]纯化，得到呈灰白色固体的N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺(92mg,102.56μmol,收率14.23％)。LCMS(ESI+):884.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(d,J＝2.80Hz,1H),10.79(s,1H),9.79(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.50(d,J＝2.40Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.41-7.31(m,2H),7.03-7.01(m,1H),6.88-6.83(m,1H),6.56-6.38(m,3H),5.80-5.80(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.57-3.55(m,4H),3.46-3.44(m,4H),3.16-3.11(m,4H),2.74(s,3H),2.68-2.65(m,4H),2.10-2.07(m,1H),1.86-1.81(m,3H),1.65-1.60(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例155
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004531
步骤1：在微波小瓶中合并在1,4-二噁烷(12mL)和水(2mL)中的5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.02mmol)。于室温在氮气氛下加入4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(475.73mg,1.23mmol)和无水磷酸三钾(650.14mg,3.06mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后加入XPhos Pd G2(80.17mg,102.09μmol)。将反应混合物在微波下于110℃照射1小时。用水(60mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的4-[4-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,249.56μmol,收率24.44％)。LCMS(ESI+):670.9[M+H]+。
步骤2：向4-[4-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(196mg,292.02μmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的0℃溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸溶液(292.02μmol,4mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物并加石油醚研磨，得到呈灰黄色固体的3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg,277.59μmol,收率95.06％)。LCMS(ESI+):571.0[M+H]+。
步骤3：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(210mg,345.66μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(143.74mg,345.66μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(178.70mg,1.38mmol,240.83μL)和HATU(144.58mg,380.23μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件药筒(snap cartridge)用40％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(58mg,58.74μmol,收率16.99％，甲酸盐)。LCMS(ESI-):930.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),10.78(s,1H),8.65(s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.56-7.63(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.11(d,J＝8.80Hz,2H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.50(dd,J＝2.00,15.00Hz,1H),6.42(d,J＝8.80Hz,1H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.70-4.25(m,4H),3.21-3.30(m,4H),3.06(q,J＝7.20Hz,2H),2.85-2.94(m,4H),2.64-2.77(m,2H),2.68(s,3H),2.07-2.10(m,1H),2.64-2.55(m,2H),1.66-1.87(m,5H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例156
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004551
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(290mg,505.17μmol)、2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(200mg,505.26μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(220mg,578.60μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(118mg,121.69μmol,收率24.09％)。LCMS(ESI+):915.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),10.79(s,1H),9.79(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(d,J＝2.80Hz,1H),7.95-7.98(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.40(dd,J＝1.20,7.60Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.00(dd,J＝8.80,17.20Hz,2H),6.98(d,J＝8.80Hz,1H),6.76(d,J＝2.40Hz,1H),5.84(s,1H),4.91(s,1H),4.35-4.23(m,1H),3.59-3.72(m,8H),3.13(q,J＝7.20Hz,2H),2.63-2.93(m,5H),2.74(s,3H),2.60(s,2H),2.55-2.51(m,1H),2.06-2.08(m,1H),1.68-1.88(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例157
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004561
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,505.86μmol)、2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(201mg,507.79μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(220mg,578.60μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(183mg,185.61μmol,收率36.69％)。LCMS(ESI+):932.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.78(s,1H),8.81(s,2H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(s,1H),8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.53-7.59(m,1H),7.20(t,J＝8.80Hz,1H),6.98(d,J＝8.80Hz,1H),6.76(d,J＝2.40Hz,1H),6.61(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),5.84(d,J＝8.00Hz,1H),4.91(s,1H),4.26-4.34(m,1H),3.86-3.88(m,4H),3.82-3.83(m,4H),3.08(q,J＝6.80Hz,2H),2.67-2.93(m,4H),2.71(s,3H),2.61(s,2H),2.06-2.09(m,1H),1.69-1.87(m,5H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例158
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物158)
Figure BDA0004113312310004571
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(370mg,623.90μmol)、2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(251mg,626.20μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(270mg,710.10μmol)于室温进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(178mg,185.68μmol,收率29.76％)。LCMS(ESI+):903.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.81(s,1H),9.88(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.99-7.04(m,2H),6.96(d,J＝1.60Hz,1H),4.93(s,1H),3.81-3.88(m,5H),3.64-3.79(m,4H),3.02-3.33(m,6H),2.73(s,3H),2.62-2.72(m,3H),2.55-2.50(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.00-2.05(m,1H),1.70-1.81(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例158a和158b
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例158a)和5-[2-[4-[2-[1-[4-((3R)2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例158b)
Figure BDA0004113312310004581
步骤1：于25℃在N2下向2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(100g,209.07mmol,1.0eq)、2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(79.05g,229.97mmol,1.1eq)、Na2CO3(44.32g,418.13mmol,2eq)在二噁烷(1125mL)和水(375mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(7.65g,10.45mmol,0.05eq)。将混合物于80℃搅拌12小时。反应完成后，加入水(400mL)，通过硅藻土过滤混合物，并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2×200mL)洗涤，干燥并浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004113312310004591
1200g
Figure BDA0004113312310004592
二氧化硅快速柱，洗脱剂0～10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(112g,183.33mmol,收率87.69％)。
LCMS m/z(ESI):599.3[M+H]+。
步骤2：于25℃在N2下向10％ Pd/C(4.5g)和Pd(OH)2/C(4.50g)在四氢呋喃(900mL)和乙酸乙酯(900mL)中的混合物中加入2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(90g,150.33mmol,1.0eq)。混合物在H2(15psi)气氛下于25℃搅拌16小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤混合物。减压浓缩滤液，得到残余物。将粗产物在石油醚/乙酸乙酯(5/1，10V)中于25℃搅拌12小时，并过滤，得到呈白色固体的2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(59g,136.11mmol,收率90.54％)。
LCMS m/z(ESI):421.3[M+H]+。
步骤3：向2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(52g,120.58mmol,1.0eq)在二氯甲烷(520mL)中的溶液中加入HCl水溶液(12M，40.19mL,4.0eq)。将混合物于25℃搅拌0.5小时。反应完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(～220mL)并通过过滤收集沉淀，用水(5V)洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的所需产物2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(41g,100.34mmol,收率83.22％,HCl盐)。
LCMS m/z(ESI):365.3[M+H]+。
步骤4：向2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(10g,24.95mmol,1eq，HCl盐)在乙腈(100mL)中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.45g,49.90mmol,8.69mL,2eq)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸脲(11.27g,37.42mmol,1.5eq)。将混合物于25℃搅拌3小时。反应完成后，过滤混合物。用水(3×5V)洗涤滤饼并真空干燥，得到呈淡粉色固体的(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸酯(9.4g,20.15mmol,收率80.75％)。
LCMS m/z(ESI):462.2[M+H]+。
步骤5：将(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸酯(8.8g,18.69mmol,1.0eq)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.13g,18.69mmol,1.0eq，HCl盐)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.83g,37.38mmol,6.51mL,2eq)在N,N-二甲基甲酰胺(88mL)中的溶液于25℃搅拌3小时。反应完成后，将混合物逐滴加到水(30V)中，并将所得混合物于25℃搅拌30分钟。过滤沉淀。用水(3×3V)洗涤滤饼并真空干燥，得到粗产物。将该粗产物在乙腈(10V)中于25℃搅拌12小时，过滤，并用水(3×5V)洗涤。收集滤饼并在真空烘箱中于40℃干燥60小时，得到呈淡棕色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(14g,15.21mmol,收率81.39％)。
LCMS m/z(ESI):903.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.81(s,1H),8.80(s,2H),8.68(d,J＝1.7Hz,1H),8.57(br s,1H),8.14(s,1H),7.65 -7.51(m,1H),7.28(br t,J＝8.7Hz,1H),7.10-6.88(m,3H),4.94(s,1H),3.94-3.60(m,10H),3.18-2.97(m,6H),2.73(s,3H),2.71-2.58(m,3H),2.19(dq,J＝3.3,12.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.88-1.65(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤6：将外消旋物5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,0.443mmol)溶解在二甲亚砜(15mL)和乙腈(25mL)中。对溶液进行SFC分离。仪器：Waters 80Q。柱子：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mmx50mm,10um)；流动相：80％的IPA+ACN(Neu)/超临界CO2；流速：80g/min，周期时间：5.7分钟，总时间：200分钟。单次进样体积：1.0mL，背压：100巴以使CO2保持超临界流。获得级分并在减压下于35℃浓缩，得到呈白色固体的化合物5-[2-[4-[2-[1-[4-((3R)2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170mg,188.27umol,收率42.50％，98.5％e.e.)和呈白色固体的化合物5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(140mg,155.05umol,收率35.00％，98.5％e.e)。立体化学是任意指定的。
LCMS m/z(ESI):903.5[M+H]+。
1H NMR(较早洗脱峰)(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.00(d,J＝2.8Hz,1H),10.81(s,1H),9.70(s,1H),8.80(s,2H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(t,J＝6.1,9.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.09-6.86(m,3H),4.92(s,1H),3.94-3.56(m,10H),3.16-2.97(m,6H),2.73(s,3H),2.67-2.59(m,3H),2.25-2.13(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.86-1.67(m,4H),1.04-0.98(m,3H)ppm。
1H NMR(较晚洗脱峰)(400MHz,DMSO-d6,)δ＝13.00(s,1H),11.10-10.46(m,1H),9.71(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.67-7.52(m,1H),7.33-7.22(m,1H),7.08-6.91(m,3H),4.93(s,1H),3.96-3.56(m,9H),3.16-2.98(m,6H),2.74(s,3H),2.67-2.59(m,3H),2.20(q,J＝3.9,12.2Hz,1H),2.01(d,J＝4.6,8.8Hz,1H),1.88-1.67(m,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)ppm
实施例158c和158d
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例158c)和5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3R)-3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实施例158d)
Figure BDA0004113312310004621
步骤1：向2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(5g,11.89mmol,1eq)和三甲基氯硅烷(2.71g,24.97mmol,3.17mL,2.1eq)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入咪唑(2.43g,35.67mmol,3eq)。将混合物于20℃搅拌1小时。反应完成后，通过加入水(100mL)来淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(4×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基甲硅烷氧基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(5.8g,粗品)。
步骤2：于-70℃在氮气下向2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基甲硅烷氧基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.5g,5.07mmol,1eq)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M，12.69mL,2.5eq)。将混合物于-70℃搅拌1小时，并加入重水(1.25g,62.50mmol,12.32eq)。将反应混合物缓慢温热至15℃，并于15℃搅拌12小时。反应完成后，对反应混合物直接进行反相HPLC纯化(0.1％的氢氧化铵)，得到呈白色固体的5-氨基-4-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-三甲基甲硅烷氧基-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-4-氘代-5-氧代-戊酸(2.3g,4.05mmol,收率79.7％)。
LCMS m/z(ESI):513.2[M+H]+。
步骤3：于-40℃向5-氨基-4-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-三甲基甲硅烷氧基-1-哌啶基]-3-氟-苯基]-4-氘代-5-氧代-戊酸(2.2g,4.30mmol,1eq)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入氯化亚砜(2.56g,21.50mmol,1.56mL,5eq)。加入完成后，加入N,N-二甲基甲酰胺(157.13mg,2.15mmol,165.40uL,0.5eq)并将所得混合物保持-40℃搅拌2小时。然后加入吡啶(1.70g,21.50mmol,1.74mL,5eq)。在再搅拌40分钟后，加入三乙胺(2.18g,21.50mmol,2.99mL,5eq)并将混合物于-40℃搅拌2小时。加入二氯甲烷(20mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)、水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤混合物。干燥经洗涤的有机层并真空浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/2)纯化，得到呈淡棕色固体的2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基甲硅烷氧基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.1g,2.12mmol,收率49.4％)。
LCMS m/z(ESI):494.2[M+H]+。
步骤4：于15℃向2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-三甲基甲硅烷氧基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.0g,2.03mmol,1eq)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入盐酸(12M，675.23uL,4eq)，并将混合物于15℃搅拌1小时。反应完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物调节至pH～5。过滤沉淀，得到呈蓝色固体的2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(680mg,1.81mmol,收率89.1％,HCl盐)。
LCMS m/z(ESI):366.1[M+H]+。
步骤5：于15℃向2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(680.00mg,1.69mmol,1eq，HCl盐)在乙腈(6.8mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(437.41mg,3.38mmol,589.50uL,2eq)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸脲(764.16mg,2.54mmol,1.5eq)。将混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，过滤混合物，得到粗产物。用水(3×4mL)洗涤该粗产物，得到呈灰白色固体的(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸酯(606mg,1.28mmol,收率75.5％)。
LCMS m/z(ESI):463.1[M+H]+。
步骤6：将(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸酯(600mg,1.26mmol,1.0eq)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(753.91mg,1.26mmol,1.0eq，HCl盐)和N,N-二异丙基乙胺(325.30mg,2.52mmol,438.42uL,2.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液于0℃搅拌7小时。将混合物逐滴加到水(30mL)中，于25℃搅拌30分钟，并过滤。用水(3×3mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到粗产物。该粗产物加乙腈(10V)于25℃研磨12小时并过滤。用水(3×5V)洗涤滤饼并真空干燥，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(940mg,1.01mmol,收率79.9％)。
LCMS m/z(ESI):904.3[M+H]+。
步骤7(SFC分离)：
将外消旋物5-[2-[4-[2-[1-[4-(3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(940mg,1.01mmol,纯度95.7％)通过SFC(柱子：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*50mm,10um)；流动相：[IPA-ACN]；B％：80％-80％，4.6min；250min)分离并通过制备-HPLC(柱子：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min；柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)进一步纯化，得到呈白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3S)-3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(310mg,340.20umol,收率34.2％，>99％e.e.)并得到呈白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[(3R)-3-氘代-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(214mg,234.14umol,收率23.5％，93.4％e.e.)。基于1HNMR分析，氘化程度估计在80％至85％之间。立体化学是任意指定的。
LCMS m/z(ESI):904.3[M+H]+和904.3[M+H]+。
1HNMR(较早洗脱峰)(400MHz,DMSO-d6+CD3OD):δ＝8.65(s,2H),8.57(br s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(dt,J＝5.7,8.9Hz,1H),7.14-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.88(br d,J＝11.6Hz,2H),3.92-3.77(m,4H),3.64(br d,J＝5.0Hz,4H),3.15-2.93(m,6H),2.71(s,3H),2.65-2.55(m,3H),2.20-1.97(m,2H),1.85-1.68(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
1HNMR(较晚洗脱峰)(400MHz,DMSO-d6+CD3OD):δ＝8.68-8.62(m,2H),8.61-8.55(m,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.42-8.38(m,1H),7.86(s,1H),7.62-7.51(m,1H),7.12-7.03(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.89(s,1H),6.88-6.84(m,1H),3.96-3.76(m,4H),3.75-3.57(m,4H),3.14-2.93(m,6H),2.71(s,3H),2.64-2.55(m,3H),2.19-1.99(m,2H),1.86-1.69(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例158e
[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]二氢磷酸酯
Figure BDA0004113312310004661
步骤1：于25℃在氮气下向2-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(7.7g,16.10mmol,1.0eq)、2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸(5.99g,17.71mmol,1.1eq)、碳酸钠(3.41g,32.20mmol,2.0eq)在二噁烷(81mL)和水(27mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(588.95mg,804.90umol,0.05eq)。将混合物在氮气下于80℃搅拌12小时。加入水(20mL)。通过硅藻土垫过滤混合物，并用乙酸乙酯(3×40mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到残余物。该残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004113312310004662
80g 
Figure BDA0004113312310004663
二氧化硅快速柱，洗脱剂0～5％的乙酸乙酯/石油醚梯度，60mL/min)纯化，得到呈淡棕色固体的2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(7.2g,11.79mmol,收率73.2％)。
LCMS m/z(ESI):599.4[M+H]+。
步骤2：于18℃向2-[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.0g,1.67mmol,1eq)和N-二苄氧基磷烷基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.15g,3.34mmol,1.12mL,2eq)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1H-咪唑-4,5-二甲腈(591.76mg,5.01mmol,3eq)。将混合物在氮气下于18℃搅拌20分钟。于-10℃加入过氧化氢(227.22mg,2.00mmol,192.56uL,30％w/w，1.2eq)并将混合物在氮气下于18℃搅拌2小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL)。分离有机层，用水(3×10mL)、饱和亚硫酸钠(3×10mL)和盐水(3×10mL)洗涤。经洗涤的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2，300～400目，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化，得到呈黄色油的2-[4-二苄氧基磷酰氧基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.26g,1.32mmol,收率79.1％)。
LCMS m/z(ESI):859.3[M+H]+。
步骤3：在氮气下向2-[4-二苄氧基磷酰氧基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.1g,1.28mmol,1eq)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL,21.09eq)。将所得混合物于15℃搅拌20分钟并然后真空浓缩，得到呈淡棕色油的粗品2-[4-二苄氧基磷酰氧基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(1.2g,TFA盐)，其直接用于下一步中。LCMS m/z(ESI):803.3[M+H]+。
步骤4：向2-[4-二苄氧基磷酰氧基-1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸(1.0g,872.56umol,1.1eq，TFA盐)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸脲(301.61mg,793.24umol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(102.52mg,793.24umol,138.16uL,1eq)，并将混合物于20℃搅拌1小时。加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(528.27mg,793.24umol,1eq，3HCl盐)和N,N-二异丙基乙胺(410.07mg,3.17mmol,552.66uL,4eq)。将所得混合物于15℃搅拌12小时。过滤反应混合物并对滤液进行反相HPLC纯化(0.1％的氢氧化铵)，得到呈淡黄色固体的[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]磷酸二苄酯(500mg,346.65umol,收率43.7％)。
LCMS m/z(ESI):1341.4[M+H]+。
步骤5：在N2下向[1-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]磷酸二苄酯(100mg,74.55umol,1eq)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(65mg)和Pd(OH)2/C(65mg)。对悬浮液脱气并用H2吹扫若干次。将所得混合物在H2(15psi)下于30℃搅拌2.5小时。过滤混合物并对滤液进行制备-HPLC纯化(柱子：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：36％-66％，10min)，得到呈白色固体的[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]二氢磷酸酯(8mg,8.15umol,收率10.9％)。
LCMS m/z(ESI):982.9[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.79(s,1H),8.76(s,2H),8.65(br s,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.56(dt,J＝5.7,8.9Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.88(br d,J＝11.6Hz,2H),3.92-3.77(m,4H),3.64(br d,J＝5.0Hz,4H),3.15-2.93(m,6H),2.71(s,3H),2.65-2.55(m,3H),2.20-1.97(m,2H),1.85-1.68(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例159
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004681
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,609.68μmol)、2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(250mg,623.71μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(260mg,683.80μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,166.21μmol,收率27.26％)。LCMS(ESI-):882.3[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),10.82(s,1H),9.78(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(d,J＝2.40Hz,1H),7.96(t,J＝2.80Hz,2H),7.58-7.62(m,1H),7.40(dd,J＝6.00,9.80Hz,1H),7.36(t,J＝8.00Hz,1H),6.96-7.03(m,4H),4.94(s,1H),3.78-3.82(m,1H),3.57-3.72(m,8H),3.01-3.17(m,6H),2.75(s,3H),2.62-2.69(m,3H),2.57-2.50(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.95-2.02(m,1H),1.70-1.81(m,4H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例160
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004691
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,371.58μmol)、2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(150mg,374.23μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(160mg,420.80μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(102mg,107.20μmol,收率28.85％)。LCMS(ESI+):902.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),10.82(s,1H),9.83(s,1H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,2H),8.12(s,1H),7.98(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.27(t,J＝8.00Hz,1H),6.96-7.03(m,4H),4.94(s,1H),3.80(dd,J＝4.80,12.00Hz,1H),3.60-3.72(m,8H),3.08-3.33(m,6H),2.73(s,3H),2.62-2.72(m,4H),2.10-2.22(m,1H),2.02-2.08(m,1H),1.70-1.81(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例161
6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0004113312310004711
步骤1：于0-5℃在氮气下向氢化钠(在矿物油中的60％分散体，310mg,13.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌悬浮液中加入2,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(2.0g,8.96mmol,以在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃，并以在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液加入4-(对-甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(5.24g,13.45mmol)。将反应混合物加热至60℃保持16小时。将反应混合物冷却至0-5℃，并加入饱和氯化铵溶液(100mL)。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用40％的乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色胶质液体的2-(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1.40g,3.05mmol,收率34.03％)。LCMS(ESI+):441.3[M+H]+。注：NOESY和NOE研究确认了所需的区域异构体。
步骤2：于0-5℃在氮气下向2-(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(950mg,2.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.96g,25.96mmol,2.0mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物并加乙醚(2×50mL)研磨，得到呈微黄色胶质液体的4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(905mg,1.93mmol,收率89.58％)，其不经进一步纯化即继续使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,2H),7.70(s,1H),7.33-7.40(m,5H),5.10(s,2H),4.30-4.40(m,1H),4.09-4.22(m,4H),3.33(d,J＝6.00Hz,2H),2.79-2.90(m,2H),2.75(dd,J＝0.40,10.40Hz,2H),1.96-1.99(m,2H),1.77-1.83(m,2H)。
步骤3：于室温向密封管中4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(850mg,1.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.71g,28.71mmol,5.0mL)和1-氟-4-硝基-苯(320mg,2.27mmol,240.60μL)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。向反应混合物中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[6-(4-硝基苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(820mg,1.52mmol,收率81.27％)。LCMS(ESI+):462.1[M+H]+。
步骤4：将4-[6-(4-硝基苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(750mg,1.63mmol)在三氟乙酸(10.36g,90.86mmol,7.0mL)中的溶液在密封管中加热至80℃保持5小时。减压浓缩反应混合物并与甲苯(2×50mL)共蒸馏，得到呈棕色胶质液体的6-(4-硝基苯基)-2-(4-哌啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.3g,1.56mmol,收率96.05％)。LCMS(ESI+):328.1[M+H]+。
步骤5：于室温向密封管中6-(4-硝基苯基)-2-(4-哌啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500mg,1.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2mL)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(367.30mg,1.53mmol)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。向反应混合物中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗品6-(4-硝基苯基)-2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(700mg,368.83μmol,收率24.15％)。该粗化合物不经进一步纯化即转到下一步。LCMS(ESI+):532.3[M+H]+。
步骤6：在氮气下向微波小瓶中5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.500g,698.71μmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的室温溶液中加入6-(4-硝基苯基)-2-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(700mg,1.32mmol)和无水磷酸三钾(444.95mg,2.10mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，然后在微波中加热至120℃保持1小时。向反应混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色胶质液体的2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6-(4-硝基苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(550mg,454.74μmol,收率65.08％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):1040.4[M+H]+。
步骤7：对2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6-(4-硝基苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(550.00mg,528.77μmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌室温溶液脱气10分钟。向反应混合物中加入碳载钯(0.350g,2.88mmol)，并继续在氢气(1atm)下于室温搅拌14小时。完成后，用氮气吹扫反应混合物，通过经硅藻土垫过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。粗物质通过硅胶柱色谱法使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的6-(4-氨基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(600mg,463.29μmol,收率87.62％)。LCMS(ESI+):1010.3[M+H]+。
步骤8：于室温向密封管中6-(4-氨基苯基)-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(600.00mg,593.96μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(285.12mg,1.48mmol)和碳酸氢钠(174.64mg,2.08mmol)。将反应混合物加热至85℃保持16小时。向反应混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法(70-80％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈棕色胶质液体的6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(250mg,168.67μmol,收率28.40％)以及纯度为39％的170mg混合物。LCMS(ESI+):1121.3[M+H]+。
步骤9：于0-5℃在氮气下向6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(250.00mg,168.67μmol)在二氯甲烷(2.50mL)中的搅拌溶液中加入三异丙基硅烷(3.32g,16.95mmol,0.5mL)和三氟乙酸(1.93g,16.95mmol,1.31mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。用10％的异丙醇/二氯甲烷(30mL)稀释反应混合物并用盐水(10mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到粗物质，该粗物质通过反相柱色谱法通过使用150g搭件药筒用40％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱进一步纯化，得到呈黑色固体的6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶(69mg,74.23μmol,收率44.0％)。LCMS(ESI+):879.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.77(s,1H),9.80(s,1H),8.79(s,2H),8.69(s,1H),8.68(s,1H),8.14(s,1H),7.56(d,J＝4.80Hz,2H),7.21-7.31(m,1H),6.84(d,J＝8.80Hz,2H),6.63(d,J＝8.80Hz,2H),5.40(d,J＝7.20Hz,1H),4.84(d,J＝13.60Hz,1H),4.16-4.25(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.03(s,2H),3.27(t,J＝5.60Hz,2H),3.08-3.17(m,4H),2.73(s,3H),2.54-2.72(m,5H),2.73(s,3H),2.08-2.12(m,3H),1.83-1.89(m,3H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例162
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004751
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,382.57μmol)、2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(160mg,399.17μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(170mg,447.10μmol)于室温进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(72mg,80.72μmol,收率21.10％)。LCMS(ESI+):885.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.89(d,J＝2.80Hz,1H),10.82(s,1H),9.78(s,1H),8.80(s,2H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),8.59(d,J＝2.00Hz,1H),7.99(d,J＝0.80Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.33-7.35(m,1H),6.96-7.03(m,3H),4.93(s,1H),3.78-3.88(m,5H),3.65-3.70(m,4H),3.02-3.17(m,6H),2.75(s,3H),2.62-2.69(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.71-1.81(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例163
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310004761
步骤1：于室温在氮气下向1-(6-碘-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(1.5g,4.05mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(467.33mg,4.86mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(638.27mg,4.46mmol,569.88μL)。用氮气对反应混合物脱气5分钟。加入双(三-叔-丁基膦)钯(0)(414.20mg,810.49μmol)，然后将反应混合物在微波照射下于100℃搅拌1小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。合并有机层，用盐水溶液(50mL)洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。如此获得的粗残余物通过柱色谱法在60-120硅胶上使用3-4％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈浅棕色半固体的1-[6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-甲基-吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(850mg,1.85mmol,收率45.55％)。LCMS(ESI+):386.1[M+H]+。
步骤2：于室温在氮气下向1-[6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-甲基-吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(850mg,2.21mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入盐酸(36％w/w的水溶液，6.40g,175.53mmol,8mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)以调节pH至8.0，并使用乙酸乙酯(3×75mL)萃取产物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物加乙醚(15mL)研磨，得到呈棕色固体的1-[1-甲基-6-(4-氧代-1-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(400mg,1.00mmol,收率45.43％)。LCMS(ESI+):342.1[M+H]+。
步骤3：于-78℃向乙酸叔丁酯(503.61mg,4.34mmol,583.56μL)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中加入(二异丙基氨基)锂(2M溶液，2.17mL)并在相同的温度下搅拌1小时。然后于-78℃使用注射器将所得溶液快速加到1-[1-甲基-6-(4-氧代-1-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(370mg,1.08mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中。将反应混合物缓慢温热至室温并于室温搅拌16小时。使用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，并使用乙酸乙酯(4×50mL)萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法在60-120硅胶上使用丙酮和石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅棕色固体的2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(180mg,374.54μmol,收率34.56％)。LCMS(ESI+):458.0[M+H]+。
步骤4：于0-5℃向2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(180mg,393.42μmol)在1,4-二噁烷(0.2mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢溶液(4.0M，在1,4-二噁烷中，4.00g,109.71mmol,5mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。通过减压浓缩反应混合物除去溶剂，得到呈浅黄色固体的2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(145mg,307.63μmol,收率78.19％，盐酸盐)，其不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):402.2[M+H]+。
步骤5：经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)使用在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(147.67mg,337.24μmol,盐酸盐)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(261.51mg,2.02mmol,352.44μL)、T3P(128.76mg,404.69μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,337.24μmol,盐酸盐)制备目标化合物。产物通过反相C18 150g柱使用在水中的0.1％甲酸溶液/乙腈作为洗脱剂，得到呈浅黄色固体的3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑(99mg,99.87μmol,收率29.61％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):939.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(m,1H),10.52(s,1H),9.84-9.74(m,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(m,1H),8.14(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.44(d,J＝9.20Hz,1H),7.26(t,J＝8.80Hz,1H),6.93(dd,J＝2.00,9.20Hz,1H),6.85(s,1H),4.97(s,1H),3.90-3.83(m,9H),3.69-3.65(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.19-3.10(m,4H),2.72(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.62-2.60(m,2H),1.79-1.70(m,4H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例164
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004791
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,558.03μmol)、2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(224.27mg,613.83μmol)、N,N-二异丙基乙胺(360.60mg,2.79mmol,485.98μL)和HATU(233.40mg,613.83μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法使用100g搭件药筒用37％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(58.97mg,65.94μmol,收率11.82％)。LCMS(ESI-):883.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.37(s,1H),9.77(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.56(d,J＝2.40Hz,1H),8.51(d,J＝2.80Hz,1H),7.95-7.98(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.05-7.07(m,3H),4.95(s,1H),3.60-3.76(m,10H),3.02-3.15(m,3H),2.74(s,3H),2.67-2.70(m,3H),2.62(s,2H),2.51-2.55(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.71-1.74(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例165
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004792
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,608.64μmol)、2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(300mg,625.81μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(260mg,683.80μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法使用150g搭件药筒用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(85mg,92.69μmol,收率15.23％)。LCMS(ESI-):884.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.89(d,J＝2.80Hz,1H),10.37(s,1H),9.78(s,1H),8.80(s,2H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.59(d,J＝2.40Hz,1H),8.00(d,J＝2.00Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.39(dd,J＝1.60,6.00Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.07(d,J＝2.40Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),4.94(s,1H),3.82-3.89(m,4H),3.65-3.76(m,6H),3.03-3.17(m,6H),2.75(s,3H),2.68-2.70(m,2H),2.62(s,2H),1.71-1.82(m,4H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例166
5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004801
Figure BDA0004113312310004811
步骤1：于0℃向2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.15mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，10mL)。将所得反应溶液于室温搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，得到粗残余物，该粗残余物加石油醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(420mg,808.00μmol,收率70.37％)。LCMS(ESI+):380.3[M+H]+。
步骤2：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,758.79μmol)、2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(315.54mg,758.79μmol)、HATU(288.52mg,758.79μmol)和N,N-二异丙基乙胺(392.27mg,3.04mmol,528.66μL)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法用40％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(205mg,209.05μmol,收率27.55％)。LCMS(ESI+):918.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(d,J＝3.20Hz,1H),10.79(s,1H),9.72(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J＝3.20Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.28(t,J＝7.60Hz,1H),6.87(s,1H),6.44-6.53(m,2H),5.71(s,1H),4.95(s,1H),4.25-4.35(m,1H),3.88-3.83(m,4H),3.65-3.70(m,4H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.80-2.95(m,3H),2.65-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.61(s,2H),2.57-2.51(m,2H),2.07-2.10(m,1H),1.72-1.87(m,5H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
注：目标化合物的绝对立体化学被任意指定为S-异构体(第一洗脱异构体)。
实施例167
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004821
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,505.86μmol)、2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(223.59mg,556.45μmol)、HATU(192.34mg,505.86μmol)和N,N-二异丙基乙胺(261.52mg,2.02mmol,352.45μL)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用50g搭件(snap)用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,130.36μmol,收率25.77％)。LCMS(ESI-):901.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(s,1H),10.38(s,1H),9.85(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.57(dd,J＝3.20,8.80Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.06-7.08(m,2H),4.94(s,1H),3.83-3.88(m,4H),3.64-3.76(m,6H),3.00-3.13(m,6H),2.67-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.57-2.50(m,1H),2.62(s,2H),1.71-1.82(m,4H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例168
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004831
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(250mg,684.27μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(380.18mg,684.27μmol)、N,N-二异丙基乙胺(244.07mg,1.89mmol,328.94μL)和HATU(197.47mg,519.33μmol)于室温进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用120g搭件用45％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(74mg,79.09μmol,收率11.56％)。LCMS(ESI+):903.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.37(s,1H),9.72(s,1H),8.68(d,J＝2.40Hz,2H),8.52(d,J＝2.40Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.26(t,J＝9.20Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.06-7.10(m,3H),4.95(s,1H),3.60-3.76(m,10H),3.03-3.13(m,6H),2.72(s,3H),2.67-2.72(m,2H),2.62(s,2H),1.82-1.79(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例169
5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004841
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(296.44mg,811.38μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,811.38μmol)、N,N-二异丙基乙胺(419.46mg,3.25mmol,565.31μL)和HATU(339.36mg,892.52μmol)于室温进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用120g搭件用45％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈黄色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(179mg,196.67μmol,收率24.24％)。LCMS(ESI+):902.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H),10.37(s,1H),9.72(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.56-7.65(m,3H),7.28(t,J＝8.80Hz,1H),7.11-7.18(m,5H),4.94(s,1H),3.70-3.76(m,6H),3.23-3.28(m,4H),3.02-3.14(m,6H),2.73(s,3H),2.67-2.72(m,2H),2.62(s,2H),1.79-1.82(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.02(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例170
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004851
步骤1：将5-溴-3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.02mmol)在1,4-二噁烷(12mL)、水(2mL)中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气氛下加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(476.94mg,1.23mmol)、无水磷酸三钾(650.14mg,3.06mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，向反应混合物中加入XPhos Pd G2(80.17mg,102.09μmol)。将反应混合物在微波下照射至100℃保持1小时。完成后，用水(60mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,390.38μmol,收率38.24％)。LCMS(ESI+):671.9[M+H]+。
步骤2：于0℃向4-[5-[3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.335g,498.39mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(498.39μmol,4mL)并将反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，随后用乙醚洗涤，得到呈棕色固体的3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.350g,452.89μmol,收率90.87％)。LCMS(ESI+):571.9[M+H]+。
步骤3：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.350g,611.83μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(255.33mg,673.01μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(742.00mg,5.74mmol,1mL)和HATU(255.90mg,673.01μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件用40％的乙腈/(0.1％的HCOOH/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34.5mg,36.62μmol,收率5.99％)。LCMS(ESI+):933.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H),10.78(s,1H),9.51(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(s,2H),8.03(s,1H),7.96(d,J＝8.40Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),7.36-7.45(m,1H),7.01(d,J＝8.80Hz,1H),6.87(dd,J＝9.60,11.80Hz,1H),6.50(dd,J＝2.40,14.80Hz,1H),6.41-6.43(m,1H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.21-4.30(m,1H),3.56-3.70(m,9H),3.08-3.14(m,2H),2.88-2.92(m,4H),2.60-2.79(m,1H),2.74(s,3H),2.60(s,2H),2.05-2.12(m,1H),1.62-1.92(m,5H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例171
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004871
经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,395.97μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(153.78mg,395.97μmol)、T3P(188.98mg,593.95μmol)和N,N-二异丙基乙胺(51.18mg,395.97μmol,68.97μL)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(46.05mg,47.23μmol,收率11.93％)。LCMS(ESI+):926.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(s,1H),10.86(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,2H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.97(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.19(t,J＝9.20Hz,1H),7.03(d,J＝9.20Hz,1H),4.92(s,1H),3.56-3.67(m,8H),3.35-3.45(m,6H),3.20-3.25(m,1H),3.08(q,J＝7.20Hz,2H),2.92-3.02(m,4H),2.65-2.81(m,1H),2.68(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.29-2.34(m,2H),1.72-1.90(m,3H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例172
5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004881
经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,450.77μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(175.06mg,450.77μmol)、T3P(215.14mg,676.15μmol)、N,N-二异丙基乙胺(174.78mg,1.35mmol,235.55μL)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(63.77mg,62.56μmol,收率13.88％)。LCMS(ESI-):923.3[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.86(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.53-7.64(m,3H),7.22(t,J＝8.40Hz,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),4.85-4.95(m,1H),3.60-3.68(m,5H),3.35-3.45(m,5H),3.20-3.35(m,7H),3.05-3.15(m,3H),2.85-3.00(m,3H),2.55-2.80(m,1H),2.71(s,1H),2.50-2.55(m,2H),2.25-2.45(m,2H),1.72-1.91(m,3H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例173
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004891
经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,359.33μmol)、2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酸(139.55mg,359.33μmol)、T3P(188.65mg,592.90μmol)、N,N-二异丙基乙胺(153.26mg,1.19mmol,206.54μL)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.73mg,13.97μmol,收率3.53％)。LCMS(ESI+):927.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.86(s,1H),9.80(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.26(t,J＝8.40Hz,1H),4.90(s,1H),3.81-3.85(m,4H),3.57-3.63(m,4H),3.31-3.41(m,3H),3.05-3.35(m,6H),2.80-3.01(m,4H),2.55-2.80(m,1H),2.72(s,3H),2.55-2.50(m,1H),2.25-2.49(m,3H),1.70-1.90(m,3H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例174
5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004901
步骤1：于0℃在氮气氛下向2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.15mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，10mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物。该粗混合物加乙醚研磨，得到2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(450mg,930.64μmol,收率81.06％)。LCMS(ESI-):378.2[M-H]-
步骤2：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,674.48μmol)、2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(308.53mg,741.93μmol)、HATU(256.46mg,674.48μmol)、N,N-二异丙基乙胺(348.68mg,2.70mmol,469.92μL)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用40％的乙腈/(0.1％的HCOOH/水)纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(255mg,263.74μmol,收率39.10％)。LCMS(ESI+):918.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),10.79(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.13(s,1H),7.54-7.60(m,1H),7.24(t,J＝8.40Hz,1H),6.87(t,J＝9.60Hz,1H),6.51(dd,J＝2.40,15.20Hz,1H),6.42(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.24-4.27(m,1H),3.82-3.88(m,4H),3.64-3.70(m,4H),3.10(q,J＝7.20Hz,2H),2.74-2.92(m,4H),2.65-2.80(m,1H),2.74(s,1H),2.55-2.60(m,3H),2.55-2.50(m,3H),2.07-2.10(m,1H),1.67-1.87(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例175
5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004911
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,422.96μmol)、2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(170mg,424.12μmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(180mg,473.40μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)纯化，得到呈黄色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(77mg,81.61μmol,收率19.29％)。LCMS(ESI-):899.3[M-H]–。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.56-7.65(m,3H),7.26-7.30(m,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.96-7.04(m,3H),4.94(s,1H),3.65-3.80(m,5H),3.21-3.35(m,4H),3.01-3.12(m,6H),2.73(s,1H),2.63-2.72(m,3H),2.45-2.55(m,3H),2.10-2.27(m,1H),1.94-2.05(m,1H),1.64-1.85(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例176
5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004921
步骤1：于0℃向(S)-2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(500mg,1.15mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，2.87mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈浅棕色固体的(S)-2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(470mg,1.10mmol,收率95.49％，盐酸盐)。LCMS(ESI+):380.2[M+H]+。
步骤2：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用(S)-2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(231.78mg,557.38μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(327.44mg,2.53mmol,441.30μL)和HATU(211.93mg,557.38μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.3g,506.71μmol)进行酰胺偶联。从粗品通过反相柱色谱法(10mM的乙酸铵/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.185g,194.93μmol,收率38.47％)。LCMS(ESI-):915.3[M-H]–。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.79(s,1H),9.72(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J＝2.00Hz,1H),8.13(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.29(dd,J＝8.40,12.80Hz,1H),7.02(d,J＝9.20Hz,1H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.52(d,J＝2.80Hz,1H),6.44(t,J＝8.80Hz,1H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.88(s,1H),4.23-4.29(m,1H),3.60-3.72(m,8H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.85-2.92(m,4H),2.60-2.74(m,1H),2.73(s,3H),2.54-2.60(m,3H),2.06-2.08(m,1H),1.65-1.90(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例177
5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物177)
Figure BDA0004113312310004931
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(341.42mg,899.93μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,899.93μmol)、N,N-二甲基甲酰胺(465.24mg,3.60mmol,627.01μL)和HATU(376.40mg,989.92μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用45％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈黄色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,207.64μmol,收率23.07％)。LCMS(ESI+):917.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.79(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,2H),8.10(s,1H),7.98(dd,J＝2.80,9.00Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.20(t,J＝8.80Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.86(t,J＝10.00Hz,1H),6.50(dd,J＝2.40,14.80Hz,1H),6.42(d,J＝8.80Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.88(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.60-3.70(m,8H),3.08(q,J＝7.20Hz,1H),2.85-2.92(m,4H),2.69-2.74(m,1H),2.74(s,3H),2.51-2.59(m,3H),2.51-2.49(m,1H),2.01-2.09(m,1H),1.67-1.90(m,5H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例178
5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004941
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(239.42mg,631.07μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,631.07μmol)、N,N-二异丙基乙胺(326.24mg,2.52mmol,439.68μL)和HATU(263.95mg,694.18μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法用45％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(130mg,140.22μmol,收率22.22％)。LCMS(ESI-):914.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(s,1H),10.79(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.63(d,J＝-8.00Hz,2H),7.54(dd,J＝6.00,9.20Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.50(dd,J＝2.40,15.20Hz,1H),6.38-6.43(m,1H),5.79(d,J＝8.00Hz,1H),4.87(s,1H),4.20-4.30(m,1H),3.70-3.75(m,4H),3.27-3.34(m,4H),3.07(q,J＝7.20Hz,2H),2.84-2.92(m,4H),2.71-2.78(m,1H),2.74(s,3H),2.51-2.59(m,3H),2.05-2.09(m,1H),1.66-1.86(m,5H),1.01(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例179
5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004951
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(370mg,667.14μmol)、(S)-2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(253.10mg,667.14μmol)、HATU(380.50mg,1.00mmol)、N,N-二异丙基乙胺(258.67mg,2.00mmol,348.61μL)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(103.42mg,112.16μmol,收率16.81％)。LCMS(ESI+):916.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),10.79(s,1H),9.72(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.55(s,1H),8.10(s,1H),7.61-7.55(m,3H),7.27(t,J＝8.40Hz,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.89-6.84(m,1H),6.50(dd,J＝2.40,15.00Hz,1H),6.42(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),5.79(d,J＝8.00Hz,1H),4.87(s,1H),4.26-4.24(m,1H),3.75-3.70(m,4H),3.34-3.22(m,4H),3.13-3.08(m,2H),2.89-2.85(m,4H),2.72(s,3H),2.74-2.69(m,1H),2.68-2.67(m,2H),2.08-2.07(m,1H),1.83-1.66(m,6H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例180
5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004961
步骤1：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.2g,422.57μmol)和[4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氯-苯基]硼酸(143.93mg,422.57μmol)溶解在具有磷酸三钾(269.10mg,1.27mmol)和XPhos Pd G3(17.88mg,21.13μmol)的1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)中。用氩气吹扫反应，然后密封在微波小瓶中。将内容物于室温搅拌5分钟以确保固体的溶解。同时，将反应在微波中于110℃搅拌2小时。冷却后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(35-95％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈灰白色固体的产物4-[2-氯-4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(272mg,374.94μmol,收率88.73％)。LCMS(ESI+):689.4[M+H]+
步骤2：向4-[2-氯-4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(272mg,394.68μmol)在1,4-二噁烷(6.8mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，3.45mL)。将所得溶液于室温搅拌16小时。同时，通过真空过滤分离出所得固体，用MTBE洗涤，得到产物5-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(225mg,305.75μmol,收率77.47％，盐酸盐)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):589.7[M+H]+
步骤3：向处于0℃的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(43.38mg,87.93μmol,三氟乙酸盐)在DMF(0.7mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(15.50mg,119.90μmol,20.88uL)和HATU(75.98mg,199.83μmol)。将所得混合物在此温度下搅拌30分钟。于0℃加入5-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,79.93μmol,盐酸盐)在DMF(0.7mL)中的溶液，并将反应温热至室温，然后搅拌2小时，加入6滴饱和碳酸氢钠水溶液并将反应混合物搅拌过夜。粗反应通过柱色谱法(10-60％的乙腈/水，具有0.1％的甲酸)纯化，得到呈灰白色固体的产物5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.08mg,14.38μmol,收率17.99％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):950.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(d,J＝3.3Hz,1H),10.71(s,1H),9.64(s,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.08(d,J＝3.6Hz,2H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),6.80(t,J＝9.2Hz,1H),6.44(d,J＝14.9Hz,1H),6.35(d,J＝8.7Hz,1H),5.70(s,1H),4.88–4.68(m,1H),4.19(s,1H),3.67(d,J＝17.6Hz,4H),3.10–2.92(m,7H),2.83(d,J＝16.0Hz,4H),2.52(s,3H),2.09–1.95(m,2H),1.86–1.52(m,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例181
5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-氧代-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310004981
步骤1：向溶解在1,4-二噁烷(926.98uL)中的4-(4-溴-2-氧代-1-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26.77mg,74.95μmol)的搅拌溶液中加入在水(92.70uL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,57.65μmol)和磷酸三钾(36.71mg,172.96μmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟。然后加入Xphos Pd G2(4.53mg,5.77μmol)并用氮气脱气5分钟。然后在微波下加热至120℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤硅藻土床并分离有机层。用盐水(5mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗残余物。该粗品通过硅胶柱色谱法使用0-100％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氧代-1-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg,37.27μmol,收率64.65％)。LCMS(ESI+):671.4[M+H]+。
步骤2：将4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氧代-1-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg,37.27μmol)加到二噁烷(2mL)中，加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，2mL)并于室温搅拌过夜。用MBTE稀释并过滤，得到呈粗制白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg,34.43μmol,收率92.37％，盐酸盐)。LCMS(ES+):571.3[M+H]+。
步骤3：将2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(19.67mg,39.86μmol,三氟乙酸盐)加到DMF(1mL)中并加入DIPEA(23.42mg,181.20μmol,31.56uL)，然后将反应冷却至0℃并加入HATU(15.16mg,39.86μmol)。搅拌30分钟后，加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg,36.24μmol,盐酸盐)并让逐渐温热，用时3小时。加入10滴饱和碳酸氢钠溶液和10滴水并继续搅拌过夜。将反应上样到RP isco(0-100％ACN/水(具有TFA))上，冻干后得到呈灰白色固体的5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-氧代-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9mg,8.17μmol,收率22.56％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):467.1[M/2+H]+,932.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),10.70(s,1H),9.64(s,2H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.51(td,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.33(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),7.21(td,J＝9.3,8.9,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),6.48–6.28(m,3H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.31–5.19(m,1H),4.87(s,1H),4.23–4.11(m,1H),3.99–3.87(m,1H),3.87–3.75(m,1H),3.46–3.33(m,1H),3.25–3.17(m,4H),3.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.89–2.73(m,3H),2.66(s,3H),2.55–2.46(m,2H),2.07–1.88(m,3H),1.83–1.46(m,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例182
5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005001
步骤1：于室温向哌啶-4-醇(2.88g,28.43mmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(5g,25.85mmol)在DMF(70mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(25.27g,77.55mmol)。将反应混合物于120℃搅拌16小时。完成后，用冷水(150mL)稀释反应并使用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上使用10-20％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(6g,22.55mmol,收率87.23％)。LCMS(ESI+):258.0[M+H]+。
步骤2：于0℃向氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(534.41mg,22.27mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入在DMF(10mL)中的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(3g,11.62mmol)。将反应于60℃加热1小时。然后将反应冷却至0℃并加入在DMF(10mL)中的4-(对-甲苯基磺酰氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.29g,11.62mmol)。将反应混合物于80℃再搅拌16小时。然后用冷水(150mL)淬灭反应并使用乙酸乙酯(2×100mL)萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法使用20％-30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g,4.27mmol,收率36.71％)。LCMS(ESI+):355.1[M-100+H]+。
步骤3：于0℃向4-[[1-(5-溴嘧啶-2-基)-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,4.39mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入氯化氢溶液(4.0M，在1,4-二噁烷中，21.96mmol,1.00mL)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。减压浓缩反应，得到粗品，用乙醚(50mL)洗涤该粗品，得到呈黄色固体的5-溴-2-[4-(4-哌啶基甲氧基)-1-哌啶基]嘧啶(2g,4.00mmol,收率91.01％)。LCMS(ESI+):357.0[M+H]+。
步骤4：向5-溴-2-[4-(4-哌啶基甲氧基)-1-哌啶基]嘧啶(2.2g,6.19mmol)和1,2-二氟-4-硝基-苯(985.16mg,6.19mmol,684.14μL)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(800.31mg,6.19mmol,1.08mL)并将反应混合物于90℃搅拌16小时。完成后，用水(150mL)稀释反应并使用乙酸乙酯(2×150mL)萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在二氧化硅上使用40-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的5-溴-2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶(1.5g,2.73mmol,收率44.10％)。LCMS(ESI+):495.9[M+H]+。
步骤5：向5-溴-2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶(500mg,1.01mmol)在1,4-二噁烷(8mL)/水(2mL)中的搅拌溶液中加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.16g,1.52mmol)和无水磷酸三钾(429.38mg,2.02mmol)。用氮气对反应混合物脱气15分钟，向反应混合物中加入Xphos Pd G2(79.50mg,101.14μmol)并用氮气进一步吹扫反应5分钟。然后将反应在微波照射下于120℃加热1小时。完成后，用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物并用水(2×10mL)洗涤。用盐水溶液(25mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法使用50％-60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,429.08μmol,收率42.42％)。LCMS(ESI+):1050.8[M+H]+。
步骤6：在N2气氛下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,952.24μmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(10％)(1.01g,9.52mmol)并将反应在H2气氛压力下于室温搅拌16小时。完成后，用氮气吹扫反应混合物，通过经硅藻土床过滤除去催化剂。用乙酸乙酯(150mL)进一步洗涤硅藻土床。减压浓缩滤液，得到粗产物，用干燥的己烷(2×50mL)洗涤该粗产物，得到呈淡棕色固体的5-[2-[4-[[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(840mg,680.04μmol,收率71.41％)。LCMS(ESI+):1020.9[M+H]+。
步骤7：于室温在密封管中向5-[2-[4-[[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(840mg,823.39μmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(207.52mg,2.47mmol,96.07μL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(395.25mg,2.06mmol)。将反应混合物于65℃搅拌16小时。反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用冷水(3×50mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)使用80-100％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡蓝色固体的5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,262.54μmol,收率31.88％)。LCMS(ESI+):1131.9[M+H]+。
步骤8：于0℃在氮气氛下向5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,353.59μmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(3.70g,32.45mmol,2.5mL)和98％的三异丙基硅烷(618.40mg,3.91mmol,0.8mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗产物，该粗产物通过100g C18-反相柱色谱法((0.1％的甲酸/水)/乙腈作为洗脱剂)纯化，得到呈浅蓝色固体的5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(132.5mg,140.72μmol,收率39.80％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):888.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.79(s,1H),9.72(s,1H),8.76(s,2H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.55(s,1H),8.14(d,J＝3.20Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28(t,J＝9.20Hz,1H),6.85-6.82(m,1H),6.51(d,J＝14.80Hz,1H),6.42(d,J＝7.20Hz,1H),5.80(s,1H),4.25-4.21(m,3H),3.60-3.48(m,3H),3.38(d,J＝6.40Hz,2H),3.14-3.09(m,4H),2.73(s,3H),2.72-2.71(m,1H),2.59-2.55(m,3H),2.15-2.04(m,1H),1.90-1.89(m,3H),1.79-1.75(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.52-1.40(m,2H),1.37-1.34(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例183
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005041
步骤1：于0℃在氮气氛下向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(19g,95.36mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸(95.36mmol,80mL)。将反应混合物于环境温度搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品。粗化合物与二氯甲烷共蒸馏，得到呈灰白色固体的哌啶-4-酮(12.5g,91.27mmol,收率95.71％，盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,2H),3.40-3.37(m,4H),2.61-2.59(m,4H)。
步骤2：向哌啶-4-酮(13g,131.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(67.80g,524.56mmol,91.37mL)和2,4-二氟-1-硝基-苯(20.86g,131.14mmol,14.39mL)并将反应混合物于110℃搅拌16小时。完成后，用乙酸乙酯(3×150mL)稀释反应混合物，用冷水(150mL)洗涤。用盐水溶液(150mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的1-(3-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(9g,36.65mmol,收率27.95％)。LCMS(ESI+):239.1[M+H]+。
步骤3：于-78℃向乙酸叔丁酯(4.39g,37.8mmol,5.09mL)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入LDA(在THF中的2M溶液)(75.6mmol,38mL)，用时20分钟。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃向反应混合物中加入在THF(50mL)中的1-(3-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(9.00g,37.8mmol)并在相同的温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物缓慢升至-40℃。完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×200mL)萃取。用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的2-[1-(3-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(10.5g,26.07mmol,收率69.01％)。LCMS(ESI+):355.1[M+H]+。
步骤4：向2-[1-(3-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(11.91g,33.62mmol)在水(40mL)和乙醇(200mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(9.39g,168.11mmol,1.19mL)和氯化铵(5.40g,100.87mmol,3.53mL)。将反应混合物于70℃搅拌4小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。用水(80mL)、NaHCO3溶液(60mL)和盐水溶液(60mL)萃取滤液。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的2-[1-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(8.5g,24.63mmol,收率73.26％)。LCMS(ESI+):325.2[M+H]+。
步骤5：将2-[1-(4-氨基-3-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(4.00g,12.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液加到密封管中并加入碳酸氢钠(3.63g,43.16mmol,1.68mL)和3-溴哌啶-2,6-二酮(5.92g,30.83mmol)。将反应混合物于70℃搅拌16小时。完成后，用水(70mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈绿色固体的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(4g,7.72mmol,收率62.57％)。LCMS(ESI+):436.1[M+H]+。
步骤6：于5℃在惰性气氛下向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(7.50g,17.22mmol)在二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M盐酸(17.22mmol,70mL)并于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚(2×50mL)洗涤并高真空干燥，得到呈灰白色固体的所需2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(8g,16.16mmol,收率93.83％)。LCMS(ESI+):380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(bs,1H),10.85(s,1H),7.64(d,J＝18.00Hz,1H),7.42(d,J＝10.40Hz,1H),6.94(t,J＝12.40Hz,1H),6.10(s,1H),4.45-4.55(m,1H),3.41-3.50(m,4H),2.70-2.89(m,2H),2.30-2.49(m,4H),2.10-2.17(m,2H),1.90-1.95(m,2H)。
步骤7：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(1.60g,4.22mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(2.73g,21.11mmol,3.68mL)、COMU(1.99g,4.64mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.5g,4.22mmol)进行酰胺偶联。从粗品通过反相柱色谱法(10mM的乙酸铵/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.75g,756.24μmol,收率17.91％)。LCMS(ESI-):915.3[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(d,J＝2.40Hz,1H),10.82(s,1H),9.73(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.53(s,2H),8.13(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.28(t,J＝8.40Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.62-6.78(m,2H),6.59-6.62(m,1H),5.04(d,J＝6.00Hz,1H),4.89(s,1H),4.20-4.30(m,1H),3.60-3.69(m,8H),3.19(d,J＝12.00Hz,2H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.93-2.98(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.73(s,3H),2.58(s,2H),2.56-2.51(m,1H),2.08-2.12(m,1H),1.94-2.00(m,1H),1.66-1.76(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例184
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005071
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.02mmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(464.34mg,1.12mmol)、N,N-二异丙基乙胺(524.77mg,4.06mmol,707.24μL)和HATU(385.97mg,1.02mmol)进行酰胺偶联，得到呈灰色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(160mg,159.83μmol,收率15.75％)。LCMS(ESI+):915.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94-12.93(d,J＝3.2Hz,1H),10.81(s,1H),9.72(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.55(s,1H),8.11(d,J＝2.80Hz,1H),7.56-7.65(m,3H),7.29(dd,J＝8.00,13.00Hz,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.74(t,J＝8.80Hz,2H),6.61(d,J＝8.80Hz,1H),5.04(d,J＝6.40Hz,1H),4.88(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.69-3.73(m,4H),3.18-3.27(m,5H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.93-2.98(m,2H),2.63-2.76(m,1H),2.74(s,3H),2.58(s,2H),2.51-2.56(m,2H),2.06-2.12(m,1H),1.91-2.01(m,1H),1.65-1.74(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例185
3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005091
步骤1：于-78℃向N-(4-氯-2-氟-苯基)乙酰胺(10.0g,53.31mmol)在THF(300.0mL)中的充分搅拌溶液中逐滴加入在己烷中的2.8M正丁基锂(106.62mmol,38.0mL)。将反应混合物在相同的温度下保持3小时并然后在氮气氛下向反应混合物中加入碎干冰。在-78℃搅拌2小时后，向反应中缓慢加入1.5N的HCl水溶液。将反应混合物温热至室温并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物在15％的乙酸乙酯/石油醚中搅拌1小时。过滤固体，得到呈浅棕色固体的3-乙酰氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸(8.0g,29.39mmol,收率55.14％)。LCMS(ESI+):232.0[M+H]+。
步骤2：于0℃向3-乙酰氨基-6-氯-2-氟-苯甲酸(3.0g,12.95mmol)在二氯甲烷(80.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(2.47g,19.43mmol,1.69mL)，随后加入两滴DMF。将反应混合物在室温下保持3小时。减压除去挥发物。在另一个烧瓶中加入在1,2-二氯乙烷(30.0mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.04g,10.36mmol)并于0℃加入无水氯化铝(6.91g,51.81mmol,2.83mL)。将所得反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后，将制得的酰氯溶解在1,2-二氯乙烷(30.0mL)中并于0℃逐滴加到该反应混合物中。将所得反应混合物温热至50℃并搅拌16小时。用饱和硫酸钠水溶液淬灭反应并通过硅藻土过滤反应，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法使用70-80％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺(1.2g,2.53mmol,收率19.52％)。LCMS(ESI+):410.9[M+2H]+。
步骤3：向N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺(1.2g,2.92mmol)在乙酸(12.0mL)中的充分搅拌溶液中加入6N的盐酸水溶液(2.92mmol,50.0mL)。将所得反应混合物于120℃保持16小时。在减压下完全蒸发掉挥发物。将所得粗产物溶解在乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。减压蒸发有机层，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法使用70-80％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的纯(3-氨基-6-氯-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(0.8g,2.08mmol,收率71.26％)。LCMS(ESI+):370.0[M+2H]+。
步骤4：向(3-氨基-6-氯-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(0.8g,2.17mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的充分搅拌溶液中加入吡啶(1.37g,17.36mmol,1.40mL)和N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(2.05g,13.02mmol,1.60mL)。将所得反应混合物于100℃搅拌16小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水(20mL)和1.5N盐酸水溶液(20mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法使用60-70％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈灰白色固体的5-溴-3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g,1.02mmol,收率47.19％d)。LCMS(ESI+):491.0[M+H]+。
步骤5：用N2对5-溴-3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g,1.23mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(1.5mL)中的溶液脱气15分钟。然后加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(573.78mg,1.47mmol)、无水磷酸三钾(780.16mg,3.68mmol)和XPhos Pd G2(96.40mg,122.51μmol)。将所得反应混合物在微波照射下于120℃搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,524.16μmol,收率42.61％)。LCMS(ESI+):672.9[M+H]+。
步骤6：向4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,594.22μmol)在二氯甲烷(10mL)中的充分搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(216.66mg,5.94mmol,270.82μL)。将所得反应混合物在室温下保持3小时。减压除去挥发物，得到呈灰白色固体的3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。LCMS(ESI+):572.9[M+H]+。
步骤7：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(252.44mg,607.05μmol,盐酸盐)、HATU(346.23mg,910.58μmol)、DIPEA(392.28mg,3.04mmol,528.68μL)和3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(370mg,607.05μmol,盐酸盐)在DMF(6.0mL)中制备目标化合物。粗品通过反相柱色谱法使用[流动相A：0.1％的乙酸铵/水，流动相B：ACN；柱子：100g Redisep Rf C18]纯化，得到呈灰白色固体的3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(78.21mg,82.99μmol,收率13.67％)。LCMS(ESI+):933.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.79(s,1H),9.93(s,1H),8.80(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.67-8.66(bs,1H),8.10(s,1H),7.56(t,J＝8.80Hz,1H),7.45(d,J＝8.40Hz,1H),6.87(t,J＝9.60Hz,1H),6.51(dd,J＝2.40,14.80Hz,1H),6.42(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),5.78(d,J＝8.00Hz,1H),4.87(s,1H),4.26(m,1H),3.87-3.85(m,4H),3.68-3.66(m,4H),3.14-3.11(m,2H),2.92-2.85(m,4H),2.73-2.71(m,4H),2.60-2.58(m,3H),2.08(m,1H),1.92-1.70(m,5H),1.03(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例186
5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005121
步骤1：将5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈(2g,9.20mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.71g,9.20mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液加到密封管中并于室温加入N,N-二异丙基乙胺(3.57g,27.59mmol,4.81mL)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用20-25％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈无色固体的4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,8.09mmol,收率87.93％)。LCMS(ESI+):267.1[M+H-100]+
步骤2：将4-(5-溴-3-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g,5.45mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.07g,8.17mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入乙酸钾(1.60g,16.34mmol,1.02mL)。用氮气对反应混合物脱气20分钟并加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(444.74mg,544.60μmol)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的粗4-[3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,5.25mmol,收率96.40％)。LCMS(ESI+):233.1[M+H-100]+
步骤3：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.27mmol)和4-[3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630.27mg,1.52mmol)在1,4-二噁烷(8mL)、水(2mL)中的混合物加到微波小瓶中并于室温加入无水磷酸三钾(807.28mg,3.80mmol)。对反应混合物脱气20分钟并加入Xphos Pd G2(99.74mg,126.77μmol)。将反应混合物在微波下照射至120℃保持2小时。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用70-100％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈棕色固体的4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,517.10μmol,收率40.79％)。LCMS(ESI+):681.2[M+H]+。
步骤4：向4-[3-氰基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(380mg,558.23μmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，139.56μL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的粗品5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,557.47μmol,收率99.86％)。LCMS(ESI+):580.9[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用5-(5-氰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,688.93μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(261.37mg,688.93μmol)、N,N-二异丙基乙胺(267.12mg,2.07mmol,360.00μL)、HATU(392.93mg,1.03mmol)进行酰胺偶联反应，得到呈灰白色固体的5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(93.41mg,95.36μmol,收率13.84％)。LCMS(ESI+):942.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),10.79(s,1H),9.72(s,1H),8.84(d,J＝2.40Hz,1H),8.74(d,J＝2.40Hz,1H),8.69(s,1H),8.59(d,J＝2.40Hz,1H),8.16(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.51(dd,J＝2.00,15.00Hz,1H),6.42(dd,J＝2.40,8.60Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.84(s,1H),4.24-4.26(m,1H),3.71-3.78(m,8H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.85-2.95(m,4H),2.65-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.59(s,2H),2.50-2.56(m,1H),2.00-2.13(m,1H),1.67-1.87(m,5H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例187
5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005151
步骤1：向2,5-二溴吡嗪(10g,42.04mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.83g,42.04mmol)在NMP(30mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(5.43g,42.04mmol,7.32mL)。将反应混合物于120℃搅拌2小时。完成后，将反应冷却至室温并用水(400mL)稀释。使用乙酸乙酯(2×300mL)萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0-10％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11g,29.17mmol,收率69.38％)。LCMS(ESI+):245[M-100+H]+。
步骤2：向微波小瓶中装入在水(4mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(905.20mg,2.64mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.01g,2.64mmol)。将溶液用N2气吹扫5分钟，随后加入无水磷酸三钾(1.68g,7.91mmol)。在吹扫N2另外5分钟后，向反应混合物中加入XPhos Pd G2(207.51mg,263.74μmol)并将反应混合物在MW装置中于120℃加热90分钟。将反应冷却至室温，用水(100mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×100mL)萃取化合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用0-40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂体系纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,1.20mmol,收率45.51％)。LCMS(ESI+):899.2[M+H]+。
步骤3：于0℃向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,723.01μmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.17mmol,167.11μL)。将反应于25℃搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应，得到粗产物。所得固体用乙醚(40mL)洗涤，得到呈淡黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(550mg,652.84μmol,收率90.29％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):557.2[M+H]+。
步骤4：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,539.00μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(204.49mg,539.00μmol)、HATU(245.93mg,646.80μmol)、DIPEA(208.98mg,1.62mmol,281.65μL)在DMF(4mL)中进行酰胺偶联。粗产物通过反相色谱法使用(0.1％的HCOOH/水)/乙腈作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110mg,111.79μmol,收率20.74％，甲酸盐)。LCMS(ESI-):916.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.79(s,1H),9.73(s,1H),9.03(d,J＝2.00Hz,1H),9.00(s,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.14(m,1H),7.60(t,J＝2.80Hz,1H),7.27(t,J＝6.00Hz,1H),6.86(m,1H),6.52-6.43(m,2H),5.79-5.77(d,J＝8.40Hz,1H)4.86(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.73-3.68(m,8H),3.12(q,J＝7.20Hz,2H),2.92-2.85(m,4H),2.75(m,4H),2.62-2.60(m,3H),2.10(m,1H),1.86-1.81(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例188
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005181
步骤1：于室温在氮气氛下向5-溴-2,3-二氟-吡啶(7g,36.09mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.72g,36.09mmol)和DIPEA(13.99g,108.26mmol,18.86mL)。将反应混合物于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加到水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法用15％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈无色液体的4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.5g,23.12mmol,收率64.08％)。LCMS(ESI+):304.01[M-56+H]+。
步骤2：将4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,6.94mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.76g,6.94mmol)和乙酸钾(2.04g,20.82mmol,1.30mL)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(566.32mg,694.02μmol)并将反应混合物在密封管中于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷洗涤。减压浓缩所得滤液，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法使用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体的4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g,3.98mmol,收率57.31％)。LCMS(ESI+):408.2[M+H]+。
步骤3：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)、4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(430.27mg,1.06mmol)和无水磷酸三钾(672.75mg,3.17mmol)在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)的混合物中的混合物用氮气吹扫15分钟，随后于室温加入Xphos Pd G2(83.04mg,105.64μmol)。将反应混合物在微波照射下于100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷(30mL)洗涤。所得滤液用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用65％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg,832.26μmol,收率78.78％)。LCMS(ESI+):674.2[M+H]+。
步骤4：于室温向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg,935.13μmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(935.13μmol,5mL)并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，与甲苯(2×10mL)共蒸馏并用乙醚(2×10mL)洗涤，干燥，得到呈白色固体化合物的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,924.51μmol,收率98.87％，盐酸盐)。LCMS(ESI+):574.0[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,523.02μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(198.43mg,523.02μmol)、DIPEA(405.57mg,3.14mmol,546.59μL)和HATU(238.64mg,627.63μmol)在DMF(3mL)中制备目标化合物。产物通过反相C18柱色谱法[流动相A：0.1％的HCOOH/水，流动相B：ACN，波长：215nm，柱子：120g Redisep C18]纯化，得到呈淡绿色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,250.87μmol,收率47.97％，甲酸盐)。LCMS(ESI-):933.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),10.80(s,1H),9.73(s,1H),8.73(d,J＝2.40Hz,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.16-8.14(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.31-7.26(t,J＝9.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.54-6.44(m,2H),5.79(s,1H),4.86(s,1H),4.28(s,1H),3.72(m,4H),3.51(m,4H),3.12(q,J＝6.80Hz,2H),2.92-2.88(m,4H),2.73-2.70(m,4H),2.60-2.58(m,3H),2.10-2.07(m,1H),1.87-1.72(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例189
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005211
步骤1：将4-溴-2-甲基-苯酚(1.0g,5.35mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.19g,6.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12.0mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟，随后于室温加入RuPhos Pd G3(223.59mg,267.33μmol)和Ruphos(124.74mg,267.33μmol)。将反应混合物冷却至0℃并在氮气氛下逐滴加入LiHMDS(1.0M，16.04mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-(4-羟基-3-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(880mg,2.11mmol,收率39.40％)。LCMS(ESI+):293.1[M+H]+。
步骤2：于0℃在氮气氛下向4-(4-羟基-3-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.39mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中加入吡啶(473.45mg,5.99mmol,484.10μL)，随后加入三氟甲磺酸酐(810.60mg,2.87mmol,482.50μL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用20％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[3-甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(685mg,1.58mmol,收率66.00％)。LCMS(ESI+):369.1[M-56+H]+。
步骤3：将4-[3-甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(685mg,1.61mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(491.80mg,1.94mmol)和乙酸钾(395.97mg,4.03mmol,252.21μL)在1,4-二噁烷(9.0mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟，随后于室温加入环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(131.80mg,161.39μmol)。将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过硅藻土床过滤。滤液用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560mg,1.34mmol,收率82.79％)。LCMS(ESI+):403.1[M+H]+。
步骤4：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)、4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850.08mg,2.11mmol)和碳酸钠(279.93mg,2.64mmol,110.64μL)在1,4-二噁烷(12.0mL)/水(1.5mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟，随后于室温加入环戊基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯钯；铁(86.27mg,105.64μmol)。将反应混合物在微波下于100℃照射1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，所得滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(2×50mL)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法使用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂、随后通过反相柱色谱法[流动相A：0.1％的甲酸/水，流动相B：ACN；柱子：100g Redisep Rf C18]纯化两次，得到呈灰白色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg,327.64μmol,收率31.01％)。LCMS(ESI+):670.0[M+2H]+。
步骤5：于0℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg,336.45μmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(767.23mg,6.73mmol,518.40μL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，加乙醚(2×10mL)研磨并干燥，得到呈淡棕色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(215mg,310.20μmol,收率92.20％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):569.0[M+H]+。
步骤6：经由PyBop介导的酸-胺偶联反应(方法C)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(330mg,483.40μmol,三氟乙酸盐)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(201.02mg,483.40μmol,FA盐)、苯并三唑-1-基氧基(三吡咯烷-1-基)鏻；六氟磷酸盐(377.34mg,725.10μmol)和N,N-二异丙基乙胺(312.38mg,2.42mmol,420.99μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(245mg,247.36μmol,收率51.17％，FA盐)。LCMS(ESI+):930.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.82(s,1H),9.73(s,1H),8.35(d,J＝2.00Hz,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.19(d,J＝8.40Hz,1H),7.05-6.85(m,3H),6.80-6.30(m,2H),4.35(m,1H),3.81-3.71(m,4H),3.19-3.10(m,4H),3.12-3.03(m,4H),3.02-2.74(m,2H),2.71(s,3H),2.68-2.61(m,3H),2.25(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.89-1.70(m,6H),1.01(t,J＝6.80Hz,3H)。
实施例190
(3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310005251
步骤1：于室温向(3R)-3-氟吡咯烷(4g,31.85mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.59g,50.97mmol,8.88mL)并在氮气氛下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-30℃，逐滴加入硫酰氯(10.75g,79.64mmol)。将反应混合物于-30℃搅拌2小时。完成后，通过于0℃逐滴加入水(50mL)来淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，用1.5N盐酸溶液(2×50mL)洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的粗品(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(4g,21.32mmol,收率66.93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.35-5.55(m,1H),3.40-3.78(m,4H),2.27-2.44(m,2H)。
步骤2：将(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(1.5g,4.26mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入吡啶(3.37g,42.60mmol,3.45mL)和(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(4.00g,21.30mmol,14.69mL)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，用1.5N盐酸溶液(3×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。从粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)使用70-80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到呈淡黄色固体的(3R)-N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(0.75g,1.28mmol,收率30.14％)。LCMS(ESI-):500.8[M-H]-。
步骤3：将4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(580.12mg,1.49mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的溶液加到密封管中并加入无水磷酸三钾(632.63mg,2.98mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(580.12mg,1.49mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后加入XPhos Pd G2(78.17mg,99.35μmol)并用氮气继续吹扫5分钟。将反应混合物在微波下于120℃照射2小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品。从粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到呈淡黄色固体的4-[5-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,629.56μmol,收率63.37％)。LCMS(ESI+):686.2[M+H]+。
步骤4：于5℃在氮气氛下向4-[5-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,729.17μmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，5mL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体的粗品(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(0.55g,815.28μmol)。LCMS(ESI+):585.9[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(292.74mg,703.97μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(831.06mg,6.43mmol,1.12mL)、HATU(268.95mg,707.33μmol)和(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(0.4g,643.02μmol)进行酰胺偶联。从粗品通过反相柱色谱法(0.1％的甲酸/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈灰白色固体的(3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(189.45mg,187.75μmol,收率29.20％)。LCMS(ESI+):946.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(d,J＝2.80Hz,1H),10.78(s,1H),9.86(s,1H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.51-8.53(m,2H),8.11(d,J＝3.20Hz,1H),7.99(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.28(t,J＝9.20Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.87(s,1H),6.35-6.55(m,2H),5.79(s,1H),5.24-5.37(m,1H),4.90(s,1H),3.60-3.70(m,8H),3.35-3.49(m,3H),3.30-3.33(m,2H),2.81-3.00(m,3H),2.71-2.80(m,1H),2.61(s,2H),2.56-2.50(m,1H),2.07-2.12(m,4H),1.62-1.91(m,5H)。
实施例191
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310005281
步骤1：将(3R)-N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(0.7g,1.39mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的溶液加到密封管中并加入无水磷酸三钾(885.69mg,4.17mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(810.11mg,2.09mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后加入XPhos Pd G2(109.43mg,139.08μmol)并用氮气继续吹扫5分钟。将反应混合物在微波下于120℃照射2小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从粗品通过柱色谱法(60-120硅胶)使用80-90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化所需产物，得到呈淡粉色固体的4-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,478.50μmol,收率34.40％)。LCMS(ESI+):685.2[M+H]+。
步骤2：于5℃在氮气氛下向4-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,584.17μmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入在二噁烷中的4M氯化氢溶液(4M，5mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体的粗品(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(0.43g,597.08μmol)。LCMS(ESI+):585.2[M+H]+。
步骤3：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(345.49mg,830.82μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(894.81mg,6.92mmol,1.21mL)和HATU(289.58mg,761.59μmol)和(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(0.43g,692.35μmol)进行酰胺偶联。从粗品通过反相柱色谱法(0.1％的甲酸/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈淡绿色固体的(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(98.12mg,98.29μmol,收率14.20％)。LCMS(ESI+):945.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(d,J＝2.80Hz,1H),10.79(s,1H),9.87(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.55(s,1H),8.09(d,J＝2.40Hz,1H),7.60-7.66(m,3H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.81-6.91(m,1H),6.51(d,J＝14.40Hz,1H),6.42(d,J＝8.00Hz,1H),5.78(s,1H),5.37-5.24(m,1H),4.87(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.75-3.70(m,4H),3.49(s,1H),3.20-3.40(m,8H),2.80-2.95(m,4H),2.65-2.70(m,1H),2.60(s,2H),2.05-2.17(m,3H),1.62-1.9(m,5H)。
实施例192
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005301
步骤1：向4-溴-1-碘-2-甲基-苯(10.0g,33.68mmol,4.67mL)在甲苯(100.0mL)中的搅拌溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.27g,33.68mmol)和2-甲基丙烷-2-醇酸钠(6.47g,67.36mmol)，用氮气脱气2分钟并然后加入(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-磷烷(1.95g,3.37mmol和(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(3.08g,3.37mmol)。用氮气对反应混合物进一步脱气5分钟，然后于110℃搅拌16小时。将反应混合物悬浮在乙酸乙酯(50.0mL)中并用硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(50.0mL)洗涤硅藻土垫。蒸发滤液，得到粗产物，该粗产物通过快速硅胶色谱法使用15％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈无色液体的4-(4-溴-2-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,1.96mmol,收率5.83％)。LCMS(ESI+):357.0[M+2H]+。
步骤2：向4-(4-溴-2-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.38mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.29g,5.07mmol)，在氮气下对混合物脱气2分钟并然后向反应中加入乙酸钾(828.74mg,8.44mmol,527.86μL)和环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯钯；铁(275.84mg,337.77μmol)。对反应进一步脱气并于100℃加热16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯(50.0mL)洗涤。蒸发滤液，得到粗产物，该粗产物通过快速二氧化硅色谱法使用30％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈无色液体的4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,2.81mmol,收率83.17％)。LCMS(ESI+):403.3[M+H]+。
步骤3：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500.0mg,1.06mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(2.0mL)中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(552.55mg,1.37mmol)和磷酸三钾(672.73mg,3.17mmol)。用氮气对反应混合物脱气5分钟并然后加入XPhos Pd G2(83.12mg,105.64μmol)。在氮气下对反应进一步脱气并然后在微波照射下于120℃搅拌2小时。用水(10.0mL)稀释反应并用乙酸乙酯(2×10.0mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水溶液(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过硅胶柱色谱法使用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂、随后通过反相柱色谱法通过使用100g-C18搭件用95％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.0mg,438.37μmol,收率41.50％)。LCMS(ESI+):669.3[M+H]+。
步骤4：于0℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.0mg,448.60μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4.0M，2.0mL)并将所得反应混合物于室温搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物。所得残余物加乙醚(2×10mL)研磨，减压干燥，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(270.0mg,436.26μmol,收率97.25％，盐酸盐)。LCMS(ESI+):569.0[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序D)使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(166.79mg,439.65μmol)、DIPEA(284.11mg,2.20mmol,382.89μL)、PyBOP(343.18mg,659.47μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250.0mg,439.65μmol)在DMF(3.0mL)中制备目标化合物。产物通过反相柱色谱法通过使用100g搭件用41％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(255.0mg,254.54μmol,收率57.90％，甲酸盐)。LCMS(ESI-):928.3[M-H]-。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),10.79(s,1H),9.73(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.13(d,J＝2.80Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),7.29(t,J＝8.00Hz,1H),7.17(d,J＝Hz,1H),6.89(s,1H),6.68-6.32(m,2H),5.89(s,1H),4.92(s,1H),4.25(s,1H),3.72-3.70(m,4H),3.06(q,J＝6.8Hz,2H),2.96-2.95(m,8H),2.80-2.70(m,4H),2.53-2.50(m,2H),2.48(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.90-1.70(m,6H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例193
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310005331
经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)使用2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(125.73mg,287.13μmol,盐酸盐)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(222.65mg,1.72mmol,300.07μL)、T3P(109.63mg,344.56μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170mg,287.13μmol,盐酸盐)在DMF(2mL)中制备目标化合物。然后将产物通过反相C18柱色谱法[流动相A：0.1％的HCOOH/水，流动相B：ACN，波长：254nm，柱子：100g Redisep C18]纯化，得到呈灰白色固体的3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑(93.3mg,收率33.0％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):939.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.51(s,1H),9.72(s,1H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.52-8.50(m,2H),8.13(s,1H),7.98(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(d,J＝9.20Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.93(d,J＝9.20Hz,1H),6.91(s,1H),4.98(s,1H),3.91-3.89(m,5H),3.71-3.52(m,10H),3.19-3.18(m,2H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.76-2.72(m,5H),2.61(s,2H),1.79-1.70(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例194
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005341
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(260mg,453.29μmol)、2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(182.17mg,498.61μmol)、N,N-二异丙基乙胺(234.34mg,1.81mmol,315.82μL)和COMU(194.13mg,453.29μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(185mg,190.56μmol,收率42.04％)。LCMS(ESI-):919.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.37(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),8.05(dd,J＝1.60,14.40Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.24(t,J＝9.20Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.05-7.07(m,2H),4.93(s,1H),3.68-3.76(m,6H),3.48-3.53(m,4H),3.02-3.13(m,6H),2.71(s,3H),2.69(dd,J＝2.00,8.00Hz,2H),2.61(s,1H),2.51-2.56(m,1H),1.70-1.81(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例195
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005351
步骤1：于室温向1,2,3-三氟-5-硝基-苯(5g,28.24mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.26g,28.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(18.25g,141.18mmol,24.59mL)。将反应混合物加热至110℃保持12小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用20-25％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈黄色固体的4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.6g,27.96mmol,收率99.03％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,J＝10.00Hz,2H),3.45(t,J＝4.80Hz,4H),3.23-3.30(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤2：于室温向4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.6g,27.96mmol)在乙醇(80mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入铁(7.81g,139.81mmol,993.43μL)和氯化铵(4.49g,83.89mmol,2.93mL)。将反应混合物于70℃搅拌4小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯(300mL)洗涤。用水(100mL)、NaHCO3溶液(60mL)和盐水(60mL)洗涤滤液。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过硅胶柱色谱法使用60％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到呈淡黄色固体的4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.1g,21.35mmol,收率76.36％)。LCMS(ESI+):214.1[M+H-100]+。
步骤3：于0-5℃在氮气下向亚硝酸叔丁酯(987.29mg,9.57mmol,1.14mL)和二溴化铜(2.85g,12.77mmol,605.36μL)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入4-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g,6.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，用水(8mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用70％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.79g,3.16mmol,收率49.51％)。LCMS(ESI+):277.0[M+H-100]+。
步骤4：将4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,2.65mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入乙酸钾(780.51mg,7.95mmol,497.14μL)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.01g,3.98mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟，加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(216.49mg,265.09μmol)并用氮气继续吹扫5分钟。将反应混合物于100℃加热16小时。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850mg,1.37mmol,收率51.54％)。LCMS(ESI+):325.2[M+H-100]+。
步骤5：将4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg,1.77mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(1.5mL)中的溶液加到微波小瓶中并加入无水磷酸三钾(865.88mg,4.08mmol)，随后加入5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(643.55mg,1.36mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10分钟，加入XPhos Pd G2(106.98mg,135.97μmol)并用氮气继续吹扫5分钟。将反应混合物在微波下于110℃照射1.5小时。完成后，用水(15mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过柱色谱法(60-120硅胶)通过使用30-45％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,405.66μmol,收率29.83％)。LCMS(ESI+):691.0[M+H]+。
步骤6：于0℃向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,463.29μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，3mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时。反应完成后，真空浓缩反应混合物。粗化合物用乙醚洗涤，得到5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(310mg,447.81μmol,收率96.66％)。LCMS(ESI+):591.0[M+H]+。
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用5-(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,507.97μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(211.98mg,558.76μmol)、N,N-二异丙基乙胺(328.25mg,2.54mmol,442.39μL)和COMU(239.30mg,558.76μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法纯化，用40-45％的甲酸缓冲液/乙腈洗脱化合物，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(119.93mg,118.99μmol,收率23.42％)。LCMS(ESI-):950.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),10.78(s,1H),9.72(s,1H),8.74(d,J＝2.80Hz,1H),8.63(s,1H),8.16(s,1H),7.52-7.59(m,3H),7.21-7.31(m,1H),6.80-6.90(m,1H),6.41-6.53(m,2H),5.78(d,J＝10.40Hz,1H),4.86(s,1H),4.21-4.31(m,1H),3.61-3.71(m,4H),3.05-3.41(m,7H),2.80-3.00(m,3H),2.64-2.75(m,1H),2.73(s,3H),2.58(s,2H),2.50-2.55(m,1H),2.01-2.15(m,1H),1.60-1.95(m,5H),1.02(t,J＝9.20Hz,3H)。
实施例196
5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005391
步骤1.将4-溴吡啶(1.0g,6.33mmol)加到干燥的多颈圆底烧瓶中，溶解在干燥的乙醚(25mL)中并冷却至-78℃。向反应中逐滴加入正丁基锂(1.6M，5.93mL)并将反应混合物在相同的温度下继续1小时。然后，于-78℃加入6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.47g,6.96mmol)并将反应在相同的温度下继续4小时。完成后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)和水(50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过硅胶柱色谱法使用10％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的6-羟基-6-(4-吡啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(850mg,2.90mmol,收率45.79％)。LCMS(ESI+):291.1[M+H]+。
步骤2：将6-羟基-6-(4-吡啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(850mg,2.93mmol)在乙醇(12mL)和乙酸(87.90mg,1.46mmol)中的溶液加到微型高压釜中并于室温加入氧化铂(IV)(664.75mg,2.93mmol)。将反应混合物于室温以5Kg/Cm3压力氢化16小时。完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩滤液。粗化合物加乙醚研磨，得到呈灰白色固体的6-羟基-6-(4-哌啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(700mg,2.34mmol,收率79.87％)。LCMS(ESI+):297.0[M+H]+。
步骤3：将6-羟基-6-(4-哌啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg,1.69mmol)在二甲亚砜(7mL)中的溶液加到密封管中并于室温在氮气氛下加入N,N-二异丙基乙胺(654.05mg,5.06mmol,881.48μL)和1,2-二氟-4-硝基-苯(295.20mg,1.86mmol,205.00μL)。将反应混合物加热至80℃保持16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3×70mL)和水(70mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用30-40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(320mg,639.28μmol,收率37.90％)。LCMS(ESI+):436.2[M+H]+。
步骤4：于0℃向6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(320mg,734.81μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(418.93mg,3.67mmol,283.06μL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色胶质化合物的6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇(320mg,647.98μmol,收率88.18％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):336.2[M+H]+。
步骤5：将6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇(320mg,954.16μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加到密封管中并于室温在氮气氛下加入N,N-二异丙基乙胺(369.96mg,2.86mmol,498.59μL)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(344.21mg,1.43mmol)。将反应混合物加热至100℃保持16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3×100mL)和水(70mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗化合物。粗化合物使用30-40％的乙酸乙酯/石油醚研磨，得到呈黄色固体的[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]硼酸/酯(220mg,437.82μmol,收率45.89％)。LCMS(ESI+):458.1[M+H]+。
步骤6：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(300.48mg,419.89μmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气氛下加入K3PO4(267.39mg,1.26mmol)和[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]硼酸/酯(288mg,629.84μmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟并在相同的温度下加入XPhos PdG2(33.03mg,41.99μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射90分钟。完成后，向反应混合物中加入水(200mL)并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用90-100％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,353.77μmol,收率84.25％)。LCMS(ESI+):1048.9[M+H]+。
步骤7：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg,381.63μmol)在乙酸乙酯(8mL)中的搅拌溶液中加入碳载氢氧化钯(5％)(300mg,2.43mmol)，通过用氢气鼓泡10分钟使所得反应混合物为氢气所饱和并于室温氢化(1atm)16小时。完成后，使用乙酸乙酯通过硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到粗品。粗化合物加乙醚研磨，得到呈浅黄色固体的5-[2-[6-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(340mg,290.53μmol,收率76.13％)。LCMS(ESI+):1018.3[M+H]+。
步骤8：将5-[2-[6-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(340mg,333.94μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加到密封管中并于室温在氮气氛下加入碳酸氢钠(84.16mg,1.00mmol,38.96μL)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(320.60mg,1.67mmol)。将反应混合物加热至70℃保持48小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，用冰冷水(3×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法用60-70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅灰色固体的5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(330mg,237.79μmol,收率71.21％)。LCMS(ESI+):1129.9[M+H]+。
步骤9：于0℃在氮气氛下向5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg,203.67μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入98％的三异丙基硅烷(309.20mg,1.95mmol,0.4mL)和三氟乙酸(1.48g,12.98mmol,1mL)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌4小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗品。从粗品通过反相柱色谱法(0.1％的甲酸/水:乙腈)纯化所需产物并将级分冻干，得到呈浅绿色固体的5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(44.67mg,45.87μmol,收率22.52％)。LCMS(ESI+):887.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.79(s,1H),9.86(s,1H),8.73(s,2H),8.65(d,J＝2.00Hz,1H),8.54(s,1H),8.13(s,1H),7.54-7.60(m,1H),7.26(t,J＝8.40Hz,1H),6.85(t,J＝9.60Hz,1H),6.53(d,J＝2.40Hz,1H),6.49(d,J＝2.40Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.77(s,1H),4.20-4.30(m,1H),4.12-4.26(m,4H),3.20(d,J＝10.80Hz,2H),3.10(q,J＝7.20Hz,2H),2.65-2.76(m,1H),2.74(s,3H),2.41-2.60(m,5H),2.17(d,J＝12.80Hz,2H),2.08-2.10(m,1H),1.76-1.90(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.41-1.50(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例197
5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005431
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(370mg,665.95μmol)、2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(273.97mg,665.95μmol)、HATU(379.82mg,998.92μmol)和N,N-二异丙基乙胺(258.21mg,2.00mmol,347.99μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(134.55mg,133.41μmol,收率20.03％)。LCMS(ESI+):949.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.78(s,1H),9.91(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),1.56(s,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,1H),8.11(s,1H),7.98(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.25(t,J＝8.00Hz,1H),7.15(d,J＝8.40Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(d,J＝-8.00Hz,1H),6.76-6.85(m,2H),5.98(d,J＝8.00Hz,1H),4.91(s,1H),4.31-4.41(m,1H),3.65-3.73(m,8H),3.10(q,J＝7.20Hz,2H),2.95-3.01(m,2H),2.71-2.80(m,1H),2.73(s,3H),2.55-2.70(m,3H),2.61(s,2H),2.05-2.12(m,1H),1.65-1.95(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例198
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005441
步骤1：将溴化铜(II)(1.18g,5.28mmol,250.47μL)、亚硝酸叔丁酯(技术纯，90％)(628.46mg,6.09mmol,724.86μL)的混合物加到乙腈(20mL)中并于0℃加入4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.06mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过柱色谱法在硅胶上用5％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈淡棕色粘性固体的4-(4-溴-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.40mmol,收率34.53％)。LCMS(ESI+):259.0[M-100+H]+。
步骤2：将4-(4-溴-2-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.67mmol)、B2Pin2(897.13mg,2.51mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液置于密封管中并用氮气脱气15分钟。向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(136.40mg,167.02μmol)、乙酸钾(491.76mg,5.01mmol,313.22μL)并于100℃加热14小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过柱色谱法在硅胶上用10％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈棕色固体的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(540mg,917.06μmol,收率54.91％)。LCMS(ESI+):407.2[M+H]+。
步骤3：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)在1,4-二噁烷(12mL)、水(2mL)中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气氛下加入4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(429.23mg,1.06mmol)、无水磷酸钾(672.75mg,3.17mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟，向反应混合物中加入XPhos Pd G2(82.96mg,105.64μmol)并在微波中于100℃照射1小时。完成后，用水(60mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,273.52μmol,收率25.89％)。LCMS(ESI+):673.3[M+H]+。
步骤4：于0℃在氮气氛下向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,327.03μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢(4M，5mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物。该粗混合物加乙醚研磨，得到3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(215mg,322.64μmol,收率98.66％)。LCMS(ESI+):573.2[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(149.08mg,392.94μmol)、3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(225mg,392.94μmol)、N,N-二异丙基乙胺(203.14mg,1.57mmol,273.77μL)和HATU(164.35mg,432.24μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用120g搭件用45％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110mg,106.30μmol,收率27.05％)。LCMS(ESI+):934.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.79(s,1H),8.70(d,J＝2.40Hz,1H),8.58(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.52-7.64(m,3H),7.19(t,J＝8.80Hz,2H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.51(dd,J＝2.40,15.20Hz,1H),6.42(dd,J＝2.40,8.60Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.87(s,1H),4.21-4.30(m,1H),3.71-3.76(m,4H),3.05-3.15(m,6H),2.89-2.94(m,4H),2.66-2.75(m,1H),2.72(s,3H),2.59(s,2H),2.51-2.56(m,1H),2.05-2.09(m,1H),1.67-1.87(m,5H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例199
5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005471
步骤1：于0℃向6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(15g,71.00mmol)在甲醇(150mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(6.72g,177.51mmol,6.28mL)，并将反应于0℃搅拌1小时。完成后，在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，然后用二氯甲烷(3×250mL)和水(200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。研磨该粗化合物，用石油醚洗涤，得到呈白色固体的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(14.2g,65.92mmol,收率92.83％)。LCMS(ESI+):113.9[M+H-100]+。
步骤2：于0℃向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(15g,70.33mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(21.35g,211.00mmol,29.41mL)、4-甲基苯磺酰氯(13.41g,70.33mmol)和催化量的N,N-二甲基吡啶-4-胺(859.24mg,7.03mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时。反应完成后，用二氯甲烷(3×200mL)和水(300mL)萃取反应混合物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过硅胶柱色谱法用40％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的6-(对-甲苯基磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(16.2g,43.20mmol,收率61.43％)。LCMS(ESI+):268.1[M+H-100]+。
步骤3：将6-(对-甲苯基磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(16.2g,44.09mmol)在DMSO(160mL)中的溶液加到密封管中并于室温加入碘化钠(26.43g,176.35mmol,7.20mL)。将反应混合物于80℃加热16小时。完成后，用冷水(100mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。使用石油醚研磨该粗化合物，得到呈灰白色固体的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(13g,39.82mmol,收率90.33％)。LCMS(ESI+):268.0[M+H-56]+。
步骤4：向6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4g,12.38mmol)在2-丙醇(60mL)中的搅拌溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯(5.10g,14.85mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(187.68mg,1.24mmol)和NiI2(386.80mg,1.24mmol)并将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，随后加入NaHMDS(1M，24.75mL)。将所得反应混合物于80℃加热3小时。完成后，向反应混合物中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到所需粗品。将进一步获得的粗品通过硅胶色谱法使用25％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的6-(1-苄氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.1g,5.79mmol,收率46.75％)。LCMS(ESI-):311.0[M-100-H]-。
步骤5：向6-(1-苄氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.5g,6.06mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中加入碳载钯(10％)(1g,9.40mmol)并将所得反应混合物于室温氢化(1atm)16小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈胶质液体的所需粗品6-(4-哌啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.35g,3.71mmol,收率61.17％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):281.0[M+H]+。
步骤6：将6-(4-哌啶基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(74.41mg,265.36μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加到密封管中，于室温加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(171.48mg,1.33mmol,231.10μL)和1,2-二氟-4-硝基-苯(42.22mg,265.36μmol,29.32μL)，并将所得反应混合物于80℃加热16小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到所需粗品。该粗化合物通过硅胶色谱法使用25％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色液体的6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(60mg,92.97μmol,收率35.04％)。LCMS(ESI+):420.1[M+H]+。
步骤7：于0℃向6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g,2.86mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1.63g,14.30mmol,1.10mL)，并将所得反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的所需产物6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(950mg,1.21mmol,收率42.14％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):320.2[M+H]+。
步骤8：于室温向6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(950mg,2.19mmol)和5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(527.16mg,2.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(283.29mg,2.19mmol,381.80μL)并将所得反应混合物于80℃加热24小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到呈棕色半固体的所需粗品6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(500mg,525.40μmol,收率23.97％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):524.3[M+H]+。
步骤9：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,628.84μmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加到微波小瓶中并加入6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(493.71mg,943.26μmol)，随后加入在水(2mL)中的K3PO4(400.44mg,1.89mmol)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟。然后在惰性气氛下加入XPhos Pd G2(49.48mg,62.88μmol)并将反应混合物在微波下于120℃照射90分钟。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到粗化合物。粗品通过硅胶色谱法使用55％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈胶质液体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(550mg,522.22μmol,收率83.04％)。LCMS(ESI+):1032.9[M+H]+。
步骤10：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,484.43μmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入碳载氢氧化钯(20％)(68.03mg,484.43μmol)并将所得反应混合物于室温在1atm氢气压力下氢化12小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的所需化合物5-[2-[6-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,293.37μmol,收率60.56％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):1002.9[M+H]+。
步骤11：于室温向5-[2-[6-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,498.92μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(287.40mg,1.50mmol)和碳酸氢钠(146.70mg,1.75mmol,67.91μL)并将所得反应混合物于80℃加热48小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到所需粗品。粗化合物通过硅胶色谱法使用55％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈棕色固体的5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,250.62μmol,收率50.23％)。LCMS(ESI+):1114.3[M+H]+。
步骤12：于0℃向5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,314.39μmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.48g,12.98mmol,1mL)和三异丙基硅烷(386.50mg,2.44mmol,0.5mL)并将所得反应混合物温热至室温保持2小时。完成后，减压浓缩反应混合物。所得残余物通过反相纯化[流动相A：10mM的甲酸/水，流动相B：ACN]来纯化，得到呈灰白色固体的所需产物5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(65mg,70.18μmol,收率22.32％)。LCMS(ESI+):871.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.79(s,1H),10.00(s,1H),8.73(s,2H),8.64(d,J＝2.00Hz,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.54-7.60(m,1H),7.24(t,J＝8.40Hz,1H),6.84(t,J＝9.60Hz,1H),6.50(dd,J＝2.40,15.20Hz,1H),6.42(dd,J＝2.00,8.60Hz,1H),5.79(d,J＝7.60Hz,1H),4.20-4.30(m,1H),4.16(s,2H),4.00(s,2H),3.07-3.14(m,4H),2.65-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.45-2.60(m,3H),2.30-2.34(m,3H),2.07-2.12(m,1H),1.75-1.96(m,4H),1.67-1.70(m,2H),1.16-1.24(m,3H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例200
5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005521
步骤1：于室温在氮气氛下向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.0g,24.63mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的搅拌溶液中加入哌嗪(4.50g,52.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.65g,74.63mmol,13.0mL)。用氮气对反应混合物脱气15分钟并加热至150℃保持1小时。在将反应混合物冷却至室温后，在相同的温度下加入二碳酸二叔丁酯(11.41g,52.29mmol,12.0mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。完成后，用2N HCl(100mL)溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用10％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅棕色固体的4-(4-溴-2-甲酰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g,7.58mmol,收率30.79％)。LCMS(ESI+):369.1[M+H]+。
步骤2：于0-5℃在氮气下向4-(4-溴-2-甲酰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g,8.12mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(3.66g,22.71mmol,3.0mL)。将反应混合物于室温搅拌12小时。完成后，于0-5℃向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用8％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色固体的4-[4-溴-2-(二氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g,3.26mmol,收率40.08％)。LCMS(ESI+):391.1[M+H]+。
步骤3：将4-[4-溴-2-(二氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.07mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液加到密封管中并于室温在氮气下加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.20g,4.73mmol)、乙酸钾(910mg,9.27mmol,579.62μL)。用氮气对反应混合物脱气15分钟并于相同的温度下加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷(280mg,342.87μmol)。将反应混合物加热至80℃保持12小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用60％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.21mmol,收率72.15％)。LCMS(ESI+):439.2[M+H]+。
步骤4：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g,2.11mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)的混合物中的溶液加到微波小瓶中并于室温在氮气下加入4-[2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.02g,2.32mmol)、无水磷酸三钾(1.40g,6.60mmol)。用氮气对反应混合物脱气10分钟并在相同的温度下加入XPhos Pd G2(170mg,216.06μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射2小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色固体的4-[2-(二氟甲基)-4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg,564.33μmol,收率26.71％)。LCMS(ESI+):705.1[M+H]+。
步骤5：于0-5℃在氮气下向4-[2-(二氟甲基)-4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg,581.78μmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4.0M，2.0mL)。将反应混合物于室温搅拌5小时。完成后，减压浓缩反应混合物并用乙醚(2×30mL)洗涤，得到呈黄色固体的5-[3-(二氟甲基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(380mg,580.90μmol,收率99.85％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):605.1[M+H]+。
步骤6：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用5-[3-(二氟甲基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,545.95μmol)、2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(7，230mg,553.09μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(250mg,657.50μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(240mg,246.26μmol,收率45.11％)。LCMS(ESI+):966.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.73(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(s,1H),8.16(d,J＝2.00Hz,1H),7.90-7.94(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.49(d,J＝8.40Hz,1H),7.20-7.34(m,2H),6.87(t,J＝9.60Hz,1H),6.51(dd,J＝2.00,15.00Hz,1H),6.43(d,J＝8.80Hz,1H),5.78(s,1H),4.87(s,1H),4.23-4.29(m,1H),3.74-3.78(m,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.78-2.98(m,8H),2.65-2.77(m,1H),2.73(s,3H),2.60(s,2H),2.50-2.56(m,1H),2.08-2.12(m,1H),1.68-1.88(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例201
3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005551
步骤1：向5-溴-3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.7g,1.43mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(1.5mL)中的经脱气且充分搅拌溶液中加入4-[5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(643.65mg,1.72mmol)、XPhos Pd G2(112.39mg,143.00μmol)、无水磷酸三钾(910.18mg,4.29mmol)。将所得反应混合物在微波反应器中于120℃照射2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应并用水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗品，该粗品通过硅胶柱色谱法使用(80-90％)乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg,491.96μmol,收率34.40％)。LCMS(ESI+):671.9[M+H]+。
步骤2：于0℃向4-[5-[3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg,520.70μmol)在氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)(284.78mg,7.81mmol,355.97μL)中的充分搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下保持3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物。该粗品与二氯甲烷共蒸馏两次，得到3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,233.19μmol,收率44.78％，盐酸盐)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):572.0[M+2H]+。
步骤3：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)使用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(188.61mg,453.56μmol,盐酸盐)、HATU(215.57mg,566.96μmol)、N,N-二异丙基乙胺(244.25mg,1.89mmol,329.18μL)和3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg,377.97μmol,盐酸盐)在DMF(2.5mL)中制备目标化合物。粗品通过反相柱色谱法使用[流动相A：0.1％的乙酸铵/水，流动相B：ACN；柱子：100g Redisep Rf C18]纯化，得到呈灰白色固体的3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(58.23mg,47.58μmol,收率12.59％)。LCMS(ESI+):933.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.79(s,1H),9.93(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.51(s,2H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝7.60Hz,1H),7.56(t,J＝8.40Hz,1H),7.46(d,J＝8.80Hz,1H),7.02(d,J＝9.20Hz,1H),6.86(t,J＝9.60Hz,1H),6.52(d,J＝2.40Hz,1H),6.49(d,J＝2.40Hz,1H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.88(s,1H),4.26(m,1H),3.65-3.66(m,8H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.85(m,4H),2.75-2.71(m,4H),2.56-2.53(m,3H),2.08-2.07(m,1H),1.86-1.81(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.03(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例202
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑
Figure BDA0004113312310005571
经由T3P介导的酸-胺偶联反应(程序C)使用2-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(48.15mg,109.97μmol,盐酸盐)、N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(85.27mg,659.82μmol,114.93μL)、T3P(41.99mg,131.96μmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(65mg,109.97μmol,盐酸盐)在DMF(2mL)中制备目标化合物。产物通过反相C18柱色谱法[流动相A：0.1％的HCOOH/水，流动相B：ACN，波长：254nm，柱子：100g RedisepC18]纯化，得到呈浅黄色固体的3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑(35mg,35.11μmol,收率31.92％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):938.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(d,J＝2.80Hz,1H),10.51(s,1H),9.72(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.57-8.50(m,1H),8.11(d,J＝2.00Hz,1H),7.65-7.55(m,3H),7.43(d,J＝9.20Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.84(d,J＝1.20Hz,1H),5.00(s,1H),3.90-3.89(m,5H),3.72-3.70(m,4H),3.53-3.51(m,2H),3.27-3.19(m,6H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.75-2.72(m,5H),2.56-2.54(m,2H),1.79-1.69(m,4H),1.01(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例203
5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005581
步骤1：于室温在氮气下向哌啶-4-酮(1.62g,11.94mmol,HCl盐)在DMF(20mL)中的溶液中加入DIPEA(7.72g,59.71mmol,10.40mL)，随后加入1,2-二氟-4-硝基-苯(1.9g,11.94mmol,1.32mL)。将所得溶液于110℃搅拌12小时。完成后，用水(20mL)稀释所得溶液，过滤所得固体并干燥，得到呈黄色固体的1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(2.2g,8.37mmol,收率70.06％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):239.1[M+H]+。
步骤2：于室温在氮气氛下向2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(998.74mg,5.04mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中加入1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(1.2g,5.04mmol)、MP–CNBH3(1.2g,5.04mmol)和乙酸(302.51mg,5.04mmol,288.11μL)。将所得溶液于室温搅拌3小时。完成后，过滤所得溶液并减压浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(10mL)洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶(50g)柱色谱法使用MeOH-二氯甲烷(0-5％)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g,2.28mmol,收率45.34％)。LCMS(ESI+):421.1[M+H]+。
步骤3：于0℃在氮气下向6-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g,2.38mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.71g,23.78mmol,1.83mL)。将所得溶液于室温搅拌1小时。完成后，减压浓缩所得溶液，得到呈液体的粗品2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(0.95g,1.90mmol,收率79.73％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):321.2[M+H]+。
步骤4：于室温在氮气下向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(0.95g,2.19mmol,三氟乙酸盐)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.41g,10.94mmol,1.90mL)，随后加入2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(525.96mg,2.19mmol)。将所得溶液于100℃搅拌12小时。完成后，用水(20mL)稀释所得溶液，过滤所得固体并干燥，得到呈黄色固体的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(0.75g,679.36μmol,收率31.06％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):525.2[M+H]+。
步骤5：于室温在氮气氛下向2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(659.52mg,1.26mmol)在水(2mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g,838.45μmol)、无水磷酸三钾(533.93mg,2.52mmol)。将所得溶液用氮气脱气10分钟，然后加入XPhos Pd G2(65.97mg,83.85μmol)并在微波照射下于120℃加热2小时。将所得溶液冷却至室温，通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(80mL)洗涤。收集滤液，用水(10mL)洗涤，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶(50g)柱色谱法使用MeOH/二氯甲烷(0-5％)作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.65g,597.32μmol,收率71.24％)。LCMS(ESI+):1033.3[M+H]+。
步骤6：在H2-压力下向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.65g,629.16μmol)在甲醇(4mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入干燥的碳载钯(10％)(66mg)。将所得溶液在氢气氛下于室温搅拌5小时。完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用10％的MeOH/二氯甲烷(50mL)洗涤。收集滤液，减压浓缩，得到粗品5-[2-[2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.55g,509.13μmol,收率80.92％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):1003.3[M+H]+。
步骤7：于室温在氮气下向5-[2-[2-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.55g,548.28μmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入NaHCO3(230.30mg,2.74mmol)，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(315.82mg,1.64mmol)。将所得溶液于70℃加热16小时。将所得溶液冷却至室温，用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗化合物通过反相柱色谱法[柱子：100g RedisepRf C18，流动相A：0.1％的乙酸铵，流动相B：ACN]纯化，得到呈灰色固体的5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg,45.41μmol,收率8.28％)。LCMS(ESI+):1114.3[M+H]+。
步骤8：于0℃向5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,44.87μmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中加入三异丙基硅烷(15.46mg,97.63μmol,0.02mL)和2,2,2-三氟乙酸(148.00mg,1.30mmol,0.1mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时并将反应混合物于35℃减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相柱色谱法[流动相A：0.1％的乙酸铵/水，流动相B：ACN；柱子：100g Redisep Rf C18]纯化，得到呈灰白色固体的5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,21.12μmol,收率47.06％)。LCMS(ESI+):872.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.08(s,1H),10.79(s,1H),9.73(s,1H),8.75(s,2H),8.65(d,J＝2.40Hz,1H),8.54(s,1H),8.15(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.28(t,J＝8.80Hz,1H),6.84(t,J＝9.20Hz,1H),6.50(d,J＝2.40Hz,1H),6.42(d,J＝8.80Hz,1H),5.81(d,J＝7.20Hz,1H),4.27(t,J＝4.40Hz,5H),3.36-3.34(m,4H),3.14-3.07(m,4H),2.75-2.67(m,4H),2.58-2.56(m,3H),2.11-2.07(m,2H),1.86-1.85(m,1H),1.73-1.71(m,2H),1.36-1.24(m,2H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例204
5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005621
经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,628.83μmol)、2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(258.70mg,628.83μmol)、HATU(286.92mg,754.60μmol)和N,N-二异丙基乙胺(406.36mg,3.14mmol,547.66μL)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(235.16mg,225.34μmol,收率35.83％)。LCMS(ESI+):950.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.80(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.25(t,J＝4.40Hz,1H),7.16(d,J＝8.80Hz,1H),7.11(s,1H),6.80-6.85(m,2H),5.98(d,J＝8.00Hz,1H),4.91(s,1H),4.31-4.41(m,1H),3.88-3.90(m,4H),3.82-3.83(m,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.55-2.80(m,5H),2.72(s,3H),2.50-2.54(m,1H),2.06-2.12(m,1H),1.65-1.95(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例205
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005631
步骤1：向5-溴-2,3-二氟-吡啶(7g,36.09mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.72g,36.09mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(13.99g,108.26mmol,18.86mL)，并将反应混合物于80℃加热16小时。完成后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用冷水(50mL)洗涤。用盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。粗化合物通过硅胶柱色谱法用15％的乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到呈无色液体的4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.5g,23.12mmol,收率64.08％)。LCMS(ESI+):304.1[M-56+H]+。
步骤2：将4-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3，2.5g,6.94mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液加到密封管中并加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.76g,6.94mmol)和乙酸钾(2.04g,20.82mmol,1.30mL)，用氮气脱气15分钟。然后，向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷络合物(566.32mg,694.02μmol)并于100℃加热16小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体化合物的4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g,3.98mmol,收率57.31％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):408.2[M+H]+。
步骤3：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,1.06mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液加到微波小瓶中并加入4-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(473.30mg,1.16mmol)和无水磷酸三钾(672.73mg,3.17mmol)。用氮气对反应混合物脱气20分钟并加入XPhos Pd G2(83.04mg,105.64μmol)。将反应混合物在微波下于100℃照射1小时。完成后，向反应中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，减压蒸发有机层，得到粗品，该粗品通过柱色谱法使用65％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,906.93μmol,收率85.85％)。LCMS(ESI+):674.2[M+H]+。
步骤4：于0℃在氮气氛下向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg,890.60μmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(1.02g,8.91mmol,686.14μL)。将所得混合物于环境温度搅拌2小时。完成后，在减压下从反应混合物除去溶剂，得到粗化合物。粗产物加乙醚(2×25mL)研磨，得到呈灰白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,794.05μmol,收率89.16％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):574.1[M+H]+。
步骤5：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,509.01μmol)、2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(210mg,523.92μmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.48mmol,2.0mL)和HATU(240mg,631.20μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用150g搭件用50％的乙腈/(0.1％的乙酸铵/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(147mg,158.56μmol,收率31.15％)。LCMS(ESI+):920.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(s,1H),10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.73(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),8.06(dd,J＝1.60,-14.40Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.28(t,J＝8.00Hz,1H),7.02-7.04(m,3H),4.93(s,1H),3.70-3.82(m,5H),3.48-3.70(m,4H),2.99-3.14(m,6H),2.73(s,3H),2.63-2.68(m,1H),2.61(s,2H),2.50-2.56(m,1H),2.12-2.25(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.70-1.83(m,4H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例206
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005651
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,628.83μmol)、2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(248.92mg,628.83μmol)、N,N-二异丙基乙胺(243.82mg,1.89mmol,328.59μL)和COMU(296.24mg,691.72μmol)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(140.6mg,139.13μmol,收率22.13％)。LCMS(ESI-):932.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),10.78(s,1H),9.90(s,1H),8.81(s,2H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.27(t,J＝8.00Hz,1H),6.98(d,J＝8.80Hz,1H),6.76(d,J＝2.40Hz,1H),6.61(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),5.84(d,J＝8.00Hz,1H),4.91(s,1H),4.27-4.33(m,1H),3.83-3.88(m,4H),3.65-3.70(m,4H),3.11(q,J＝7.20Hz,2H),2.84-2.93(m,4H),2.65-2.75(m,1H),2.73(s,3H),2.61(s,2H),2.55-2.60(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.65-1.91(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例207
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005671
步骤1：于0-5℃在氮气下向2,5-二氟-3-硝基-苯甲酸(3.0g,14.77mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(107.97mg,1.48mmol,114.37μL)，随后加入草酰氯(3.80g,29.91mmol,2.60mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到酰氯(粗品)。将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0g,15.23mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液加到单独的圆底烧瓶中并于0-5℃在氮气氛下加入无水氯化铝(8.0g,60.00mmol,3.28mL)，随后在相同的温度下加入在DCE中的上述酰氯(30mL)。将反应混合物于室温搅拌30分钟并于50℃加热16小时。完成后，将反应混合物冷却至0-5℃，加入冷水(100mL)并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物加乙酸乙酯研磨，得到呈棕色固体的(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(2.50g,5.82mmol,收率39.42％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):381.9[M+H]+。
步骤2：于室温向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(2.50g,6.54mmol)在乙醇(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(1.90g,34.02mmol,241.73μL)、氯化铵(700mg,13.09mmol,457.52μL)。将反应混合物加热至80℃保持5小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取滤液。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用90％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅棕色固体的(3-氨基-2,5-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(1.20g,3.00mmol,收率45.84％)。LCMS(ESI+):351.7[M+H]+。
步骤3：将(3-氨基-2,5-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(1.20g,3.41mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液加到密封管中并于室温在氮气氛下加入吡啶(3.91g,49.46mmol,4.0mL)，随后加入N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(3.33g,21.11mmol,2.60mL)。将反应混合物加热至100℃保持12小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法用70％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,443.70μmol,收率13.02％)。LCMS(ESI+):473[M+H]+。
步骤4：将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(240mg,507.09μmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液加到微波小瓶中并加入4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(236.89mg,608.50μmol)和无水磷酸三钾(322.92mg,1.52mmol)。对反应混合物脱气10分钟，随后于室温加入XPhos Pd G2(39.90mg,50.71μmol)。将反应混合物在微波下于120℃照射2小时。完成后，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗混合物。粗化合物通过柱色谱法使用80％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,243.58μmol,收率48.04％)。LCMS(ESI+):656.2[M+H]+。
步骤5：于0℃在氮气氛下向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,335.51μmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，5mL)。将反应混合物于室温搅拌4小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物。该粗化合物加乙醚研磨，得到呈灰白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(225mg,319.98μmol,收率87.42％)。LCMS(ESI+):556.1[M+H]+。
步骤6：经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(205mg,368.97μmol)和2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(139.98mg,368.97μmol)、N,N-二异丙基乙胺(190.75mg,1.48mmol,257.07μL)和COMU(173.82mg,405.87μmol)进行酰胺偶联。粗化合物通过反相柱色谱法通过使用120g搭件用45％的乙腈/(0.1％的甲酸/水)洗脱纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(106mg,106.88μmol,收率28.97％)。LCMS(ESI+):917.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(s,1H),10.78(s,1H),8.65(d,J＝2.00Hz,1H),8.58(d,J＝2.00Hz,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.97(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),6.84-6.95(m,2H),6.50(dd,J＝2.00,14.80Hz,1H),6.42(d,J＝8.40Hz,1H),5.78(d,J＝7.60Hz,1H),4.88(s,1H),4.20-4.30(m,1H),3.59-3.71(m,8H),3.10(q,J＝7.20Hz,2H),2.81-2.95(m,4H),2.61-2.79(m,1H),2.74(s,3H),2.59(s,2H),2.51-2.56(m,1H),2.07-2.11(m,1H),1.67-1.87(m,5H),1.04(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例208
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005701
经由COMU介导的酸-胺偶联反应(程序B)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,629.95μmol)、2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(249.36mg,629.95μmol)、N,N-二异丙基乙胺(244.25mg,1.89mmol,329.18μL)和COMU(296.77mg,692.95μmol)进行酰胺偶联，得到呈棕色固体的5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48.64mg,49.01μmol,收率7.78％)。LCMS(ESI+):932.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),10.78(s,1H),10.00(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J＝2.40Hz,1H),8.10(s,1H),7.98(dd,J＝2.40,8.60Hz,1H),7.57(dd,J＝3.20,9.20Hz,1H),7.23(t,J＝8.40Hz,1H),6.97-7.00(m,2H),6.76(d,J＝2.40Hz,1H),6.61(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),5.84(d,J＝7.60Hz,1H),4.91(s,1H),4.26-4.31(m,1H),3.60-3.71(m,8H),3.09(q,J＝6.80Hz,2H),2.84-2.93(m,4H),2.65-2.75(m,1H),2.74(s,3H),2.61(s,2H),2.55-2.60(m,1H),2.06-2.10(m,1H),1.68-1.73(m,5H),1.02(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例209
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005711
步骤1：于0℃向2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(800mg,1.77mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，10mL)并于室温搅拌6小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗品，该粗品加石油醚研磨，得到呈灰白色固体的2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(750mg,1.64mmol,收率92.82％)。LCMS(ESI+):396.0[M+H]+。
步骤2：经由HATU介导的酸-胺偶联反应(程序A)制备目标化合物。使用3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,505.86μmol)、2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(200.24mg,463.20μmol)、N,N-二异丙基乙胺(261.51mg,2.02mmol,352.44μL)和HATU(192.34mg,505.86μmol)进行酰胺偶联，得到呈灰白色固体的5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(97mg,97.95μmol,收率19.36％)。LCMS(ESI+):934.2[M+H]+。
实施例210
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005721
步骤1：将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,327.80μmol)和4-(4-溴-3-氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(117.76mg,327.80μmol)溶解在具有磷酸三钾(208.74mg,983.39μmol)和X Phos Pd G3(13.87mg,16.39μmol)的1,4-二噁烷(1.1mL)和水(280.00uL)中。用氩气吹扫反应，然后密封在微波小瓶中。将内容物于室温搅拌5分钟以确保固体的溶解。将反应在微波中于115℃搅拌2小时。冷却后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(20-80％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(291mg,286.22μmol,收率87.32％)。LCMS(ESI+):915.6[M+H]+。
步骤2：向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(295mg,322.39μmol)在1,4-二噁烷(5.5mL)中的溶液中加入在二噁烷中的氯化氢溶液(4M，3.22mL)。将所得溶液于室温搅拌24小时。同时，通过真空过滤分离出所得固体，用MTBE洗涤，得到产物3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(125mg,194.97μmol,收率60.48％，盐酸盐)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):573.3[M+H]+。
步骤3：向处于0℃的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(54.47mg,130.98μmol,盐酸盐)在DMF(0.75mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(56.43mg,436.60μmol,76.05uL)和COMU(41.14mg,96.05μmol)。将所得混合物在此温度下搅拌30分钟。于0℃加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,87.32μmol,盐酸盐)在DMF(0.75mL)中的溶液，然后温热至室温并搅拌2小时。加入8滴饱和碳酸氢钠水溶液，并将所得混合物搅拌3小时。粗反应混合物然后通过柱色谱法(10-55％的MeCN/H2O(具有0.1％的甲酸))纯化，得到呈灰白色固体的产物5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(38.64mg,37.46μmol,收率42.90％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):934.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.70(s,1H),8.53–8.39(m,2H),8.04(s,1H),7.49(td,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.43(t,J＝9.2Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),6.79(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),6.48–6.40(m,1H),6.34(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.78(s,1H),4.18(ddd,J＝12.0,7.5,4.7Hz,1H),3.63(d,J＝21.3Hz,4H),3.22(d,J＝7.6Hz,3H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.74(m,4H),2.63(s,5H),2.51(s,4H),2.07–1.97(m,1H),1.87–1.52(m,5H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例211
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005741
步骤1：将4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(905.20mg,2.64mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(353.83mg,463.93μmol)、无水磷酸三钾(227.26mg,1.07mmol)稀释在水(1.5mL)和1,4-二噁烷(8mL)中。20mL微波管用氩气吹扫10分钟。加入Xphos G3 Pd(104.65mg,123.63μmol)。将管密封并在微波中于120℃加热。将粗混合物稀释在水(5mL)中并然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。粗物质通过柱色谱法用0-40％的乙酸乙酯/石油醚纯化，得到4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基磺酰基-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg,266.36μmol,收率74.64％)。LCMS(ESI+):976.6[M+H]+。
步骤2：于0℃向4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基磺酰基-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,204.89μmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的盐酸(533.33mg,14.63mmol,666.67uL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。在搅拌过夜之后，过滤反应并干燥固体，得到呈白色固体的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-甲基磺酰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(125mg,197.26μmol,收率96.27％)。LCMS(ESI+):634.1[M+H]+。
步骤3：经由程序C制备目标化合物，用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(107.06g,282.20mmol)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-甲基磺酰基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(125g,197.26mmol)及6eq的DIPEA改进酰胺偶联。粗物质通过反相柱色谱法(MeCN和水(.01％TFA)纯化。产物洗脱出约40％。产物在乙酸乙酯中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后通过柱色谱法(0-30％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈灰白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(123.8mg,121.9μmol,收率62％)。LCMS(ESI+):995.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.00(s,1H),10.70(s,1H),9.64(s,1H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.56–7.46(m,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),6.79(t,J＝9.3Hz,1H),6.43(dd,J＝15.0,2.5Hz,1H),6.35(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.78(s,1H),4.24–4.13(m,1H),3.77–3.63(m,4H),3.42(s,3H),3.25–3.21(m,9H),3.20–3.15(m,2H),3.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.90–2.76(m,5H),2.73–2.60(m,4H),2.52(s,3H),2.50–2.46(m,0H),2.02(dt,J＝9.1,4.0Hz,1H),1.85–1.66(m,3H),1.65–1.57(m,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例212
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005761
步骤1：于0℃向4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,579.11μmol)在乙腈(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(343.69mg,1.81mmol,277.17uL)。在相同的温度下加入亚硝酸钠(81.91mg,1.19mmol,37.75uL)在水(5mL)中的溶液。将反应在相同的温度下搅拌1小时，然后加入碘化钾(212.45mg,1.28mmol,68.09uL)在乙腈(5mL)中的溶液。然后将所得混合物于室温搅拌过夜。用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥。合并有机层，浓缩，粗残余物通过柱色谱法(0-100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物4-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(217mg,451.84μmol,收率78.02％)。LCMS(ESI+):401.1[M-tBu]+。
步骤2：将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(367.76mg,482.20μmol)、4-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,482.20μmol)、磷酸三钾(307.07mg,1.45mmol)和XPhos Pd G3(20.41mg,24.11μmol)的混合物溶解在1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)中。用氩气吹扫反应混合物并于室温搅拌5分钟以使固体溶解。然后将反应在微波中于115℃加热2小时。冷却后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(35-80％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(386mg,379.99μmol,收率78.80％)。LCMS(ESI+):965.9[M+H]+。
步骤3：向4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(386mg,399.98μmol)在1,4-二噁烷(6.8mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，9.00mL)。将反应于室温搅拌过夜。浓缩反应并通过柱色谱法(20-80％的乙腈/水(具有0.1％的甲酸))纯化粗物质，得到产物3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(112mg,159.13μmol,收率39.78％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):623.9[M+H]+。
步骤4：于0℃向2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(48.51mg,116.66μmol,盐酸盐)在DMF(0.75mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(57.99mg,448.68μmol,78.15uL)和COMU(42.27mg,98.71μmol)。将混合物搅拌30分钟，然后于0℃加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg,89.74μmol,甲酸盐)在DMF(0.75mL)中的溶液。将反应温热至室温并搅拌2小时。粗反应然后通过柱色谱法(15-60％的乙腈/水(具有0.1％的甲酸))纯化，得到呈灰白色固体的产物5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(52mg,47.96μmol,收率53.45％，甲酸盐)。
LCMS(ESI+):984.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),10.78(s,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.28(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.87(t,J＝9.4Hz,1H),6.56–6.46(m,1H),6.43(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.78(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(s,1H),4.26(ddd,J＝11.9,7.6,4.8Hz,1H),3.70(d,J＝16.3Hz,4H),3.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.92(dq,J＝18.9,11.4,8.0Hz,8H),2.73(s,5H),2.59(s,3H),2.15–2.02(m,1H),1.93–1.64(m,5H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例213
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005781
步骤1：向圆底烧瓶中装入THF(60mL)，然后在氮气流下于～10至15℃加入(二异丙基氨基)锂(2M，29.06mL)(THF/庚烷/乙基苯)。将溶液冷却至-66℃(干冰/乙醇浴)。经由加料漏斗逐滴加入乙酸叔丁酯(6.44g,55.48mmol,7.47mL)。在加入过程中使内部温度保持在-60℃至-66℃之间。加入后，将反应溶液再搅拌15分钟。经由加料漏斗逐滴/缓慢加入1-苄基哌啶-4-酮(10g,52.84mmol,9.79mL)在THF(20mL)中的溶液。加入过程中内部温度低于-59℃。20分钟后，移除冷却浴，并将反应溶液于5至20℃搅拌1.5小时。将混合物冷却回0-5℃。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应。淬灭过程中使内部低于保持低于10℃。然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。合并有机物，用盐水溶液(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。合并各层，过滤并真空浓缩，得到2-(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(16.14g,52.85mmol,收率100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43–6.88(m,5H),3.57(s,1H),3.46(s,2H),2.52(dt,J＝8.5,3.9Hz,2H),2.43–2.22(m,5H),1.70–1.49(m,5H),1.40(s,9H)。
步骤2：将2-(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(7.8g,25.54mmol)溶解在乙醇(100mL)中。溶液用氮气喷射5至10分钟。对溶液抽真空并用氮气回填几次。然后加入E101NE/W型碳载钯(10％)(1.36g,12.77mmol)。在抽真空并用氮气回填多次后，于环境温度对反应混合物进行氢化(H2气球)。16小时后，通过硅藻土垫过滤混合物，然后用乙酸乙酯(3×40mL)洗涤并浓缩至固体残余物，该固体残余物不经进一步纯化即使用：2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(3.47g,16.12mmol,收率63％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ3.23–3.00(m,2H),3.00–2.90(m,2H),2.78(dt,J＝12.5,4.2Hz,2H),2.34(s,2H),1.71–1.57(m,2H),1.55–1.44(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤3：向2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.96g,11.15mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(2.40g,18.58mmol,3.24mL)。将反应混合物加热至110℃保持1小时。反应完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗固体。该粗化合物通过快速柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(直至30％的乙酸乙酯)洗脱纯化，得到呈黄色固体的2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(2.61g,7.04mmol,收率75％)。LCMS(ESI+):371.2[M+H]+。
步骤4：首先在氮气氛下向烧瓶中装入2-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.23g,3.30mmol)，然后加入碳载钯(10％)(0.250g,6.61mmol)并悬浮在乙醇(40mL)中。然后将混合物用H2喷射20分钟，之后于室温继续搅拌6小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液至粗残余物，该粗残余物经由快速柱色谱法(己烷:乙酸乙酯，直至30％)纯化，得到固体物质2-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(785mg,2.30mmol,收率70％)。LCMS(ESI+):341.1[M+H]+。
步骤5：首先将2-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(625mg,1.83mmol)溶解在甲苯(4.51mL)中，然后加入经大约200ppm的4-甲氧基苯酚稳定的99％的丙烯酸(792.84mg,11.00mmol,755.08uL)并将混合物于100℃搅拌16小时。然后将混合物浓缩至残余物并且不经进一步纯化即用于下一步：3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-3-氯-苯胺基]丙酸(757mg,1.83mmol,定量)。LCMS(ESI+):413.2[M+H]+。
步骤6：首先将尿素(440.41mg,7.33mmol,328.66uL)溶解在AcOH(8.84mL)中，然后加入3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-3-氯-苯胺基]丙酸(757mg,1.83mmol)并将混合物于100℃搅拌16小时。16小时后将混合物浓缩至残余物，重悬浮于在1,4-二噁烷中的4N盐酸(8mL)中并加热至50℃保持2小时。然后对粗物质进行快速柱色谱法(直至20％的甲醇/二氯甲烷)，得到2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(173mg,453.10μmol,收率25％)。LCMS(ESI+):382.2[M+H]+。
步骤7：将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(128.26mg,191.26μmol,三氟乙酸盐)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(80mg,191.26μmol,盐酸盐)和DIPEA(98.88mg,765.05μmol,133.26uL)悬浮在DMF(3mL)中，然后一次性加入HATU(72.72mg,191.26μmol)。将混合物搅拌1小时，然后立即经由反相快速柱色谱法(乙腈/水(0.1％甲酸)，0:1至1:1)纯化并冻干至固体5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(73mg,71.76μmol,收率37％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):920.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(d,J＝3.4Hz,1H),10.38(s,1H),9.70(s,1H),8.80(s,2H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.14(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dt,J＝22.6,8.9Hz,3H),4.03–3.49(m,10H),3.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.07–2.88(m,4H),2.82–2.59(m,8H),1.79(dt,J＝30.2,10.1Hz,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例214
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005811
首先将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80.05mg,119.54μmol,三氟乙酸盐)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(50mg,119.54μmol,盐酸盐)和DIPEA(61.80mg,478.16μmol,83.28uL)悬浮在DMF(3mL)中，然后一次性加入HATU(45.45mg,119.54μmol)并将混合物于室温搅拌1小时。反应完成后，对混合物进行反相快速柱色谱法(乙腈:水(0.1％甲酸)，0:1至1:1)，得到固体5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40.1mg,39.46μmol,收率33％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):919.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.58(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.33–7.13(m,3H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.82–3.54(m,10H),3.32(s,3H),3.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.06–2.91(m,4H),2.71(d,J＝14.9Hz,5H),2.63(s,2H),1.91–1.60(m,4H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例215
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005821
步骤1：首先将2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(1.62g,7.51mmol)溶解在DMF(9.16mL)中并冷却至0℃，然后加入DIPEA(2.91g,22.53mmol,3.92mL)，随后逐滴加入1-氯-2,4-二氟-5-硝基-苯(1.45g,7.51mmol,914.22uL)。将混合物于100℃搅拌1小时。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用LiCl(5％的水溶液，1×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗固体。该粗物质经由快速柱色谱法用己烷:乙酸乙酯(直至30％)洗脱纯化，得到两种位置异构体：
位置异构体A：2-[1-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.37g,3.53mmol,收率47％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(s,1H),3.25(dt,J＝12.1,7.4Hz,2H),3.07–2.92(m,2H),2.43(s,2H),1.77(dd,J＝7.5,3.7Hz,4H),1.47(s,9H)。
位置异构体B：2-[1-(2-氯-5-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(0.802g,2.06mmol,收率27％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.37(dq,J＝11.7,2.7,2.2Hz,2H),3.21(td,J＝11.8,3.1Hz,2H),2.44(s,2H),1.90–1.70(m,4H),1.47(s,9H)。
注：位置异构体B被转到步骤2。
步骤2：首先在氮气氛下将2-[1-(2-氯-5-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(707mg,1.82mmol)和碳载钯(10％)(0.250g,3.64mmol)悬浮在乙醇(12.82mL)中。混合物于室温搅拌，并使用H2气球喷射悬浮液(20分钟)。继续搅拌6小时，然后通过硅藻土垫过滤混合物，随后用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。合并滤液层，浓缩至残余物，该残余物然后经由快速柱色谱法(己烷:乙酸乙酯，直至100％的乙酸乙酯)纯化，得到固体物质2-[1-(4-氨基-2-氯-5-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸酯(644mg,1.79mmol,收率98％)。LCMS(ESI+):360.1[M+H]+。
步骤3：将2-[1-(4-氨基-2-氯-5-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸酯(644mg,1.79mmol)溶解在甲苯(4.51mL)中，然后加入经大约200ppm的4-甲氧基苯酚稳定的99％的丙烯酸(775.98mg,10.77mmol,739.03uL)并将混合物于100℃搅拌16小时。搅拌16小时后，然后加入另一批丙烯酸(6eq)并继续加热16小时。冷却后，将混合物浓缩至残余物，得到3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-5-氯-2-氟-苯胺基]丙酸(773mg,1.70mmol,收率95％)，其不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):432.2[M+H]+。
步骤4：将尿素(430.94mg,7.18mmol,321.60uL)溶解在AcOH(8.84mL)中，然后加入3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-5-氯-2-氟-苯胺基]丙酸(773mg,1.79mmol)并将混合物于100℃搅拌16小时。然后将混合物浓缩至残余物，将残余物重悬浮于在1,4-二噁烷中的4N盐酸(8mL)中，然后于50℃加热3小时。反应完成后，将混合物浓缩至残余物，该残余物经由快速柱色谱法(直至20％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(387mg,967.98μmol,收率54％)。LCMS(ESI+):400.2[M+H]+。
步骤5：将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(159.11mg,237.62μmol,三氟乙酸盐)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(95mg,237.62μmol,盐酸盐)和DIPEA(122.84mg,950.47μmol,165.55uL)悬浮在DMF(3mL)中，然后一次性加入HATU(90.35mg,237.62μmol)并将混合物搅拌1小时。反应完成后，混合物立即经由反相快速柱色谱法(乙腈:水(0.1％甲酸)，0:1至1:1)纯化，得到固体5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.8mg,8.50μmol,收率4％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):937.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(d,J＝3.3Hz,1H),10.48(s,1H),9.70(s,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.64–8.39(m,2H),8.23–8.05(m,1H),8.01(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.64–7.47(m,2H),7.28(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝26.5,10.5Hz,2H),3.88–3.52(m,11H),3.19–2.94(m,6H),2.71(d,J＝10.4Hz,5H),2.63(s,2H),1.89–1.66(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例216
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005851
将3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(149.28mg,222.61μmol,三氟乙酸盐)、2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(89mg,222.61μmol,盐酸盐)和DIPEA(115.08mg,890.44μmol,155.10uL)悬浮在DMF(3mL)中，然后一次性加入HATU(84.64mg,222.61μmol)。将混合物搅拌1小时，然后立即经由反相快速柱色谱法(乙腈/水(0.1％甲酸)，0:1至1:1)纯化并冻干至固体5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23mg,24.51μmol,收率11％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):938.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),8.80(s,2H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.13(s,1H),7.67–7.49(m,2H),7.25(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.12(d,J＝12.0Hz,1H),4.98(s,1H),3.99–3.74(m,5H),3.67(dq,J＝13.6,5.1Hz,7H),3.07(ddd,J＝26.1,13.3,8.5Hz,6H),2.71(d,J＝6.6Hz,5H),2.63(s,2H),1.97–1.66(m,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例217
3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005861
步骤1：将(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(500mg,1.42mmol)溶解/悬浮在吡啶(1.01g,12.78mmol,1.03mL)中。于环境温度加入4-二甲基氨基吡啶(17.35mg,141.99μmol)。经由注射器缓慢加入N-环丙基-N-甲基-氨磺酰氯(481.72mg,2.84mmol)。将反应加热至50℃直至完成。将粗混合物在乙酸乙酯2×与1M HCl溶液之间分配。合并有机物，用1M HCl和18％的NaCl水溶液洗涤。经洗涤的有机物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗混合物通过柱色谱法用0-100％的乙酸乙酯/己烷纯化，得到5-溴-3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.24mmol,收率87.07％)。LCMS(ESI+):485.0[M+H]+。
步骤2：将4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(625.69mg,1.61mmol)、5-溴-3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg,1.24mmol)、无水磷酸三钾(787.32mg,3.71mmol)稀释在水(1.5mL)和1,4-二噁烷(8mL)中。20mL微波管用氩气吹扫10分钟。加入Xphos G3 Pd(104.65mg,123.63μmol)。密封管并在微波中于120℃加热直至完成。将粗混合物稀释在水(5mL)中并然后用20mL乙酸乙酯(3×)萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。粗物质通过柱色谱法用0-20％的甲醇/二氯甲烷纯化，得到呈黄色粉末的4-[6-[3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg,209.67μmol,收率16.96％)。LCMS(ESI+):668.2[M+H]+。
步骤3：于0℃向4-[5-[3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg,262.08μmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(682.20mg,18.71mmol,852.75uL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。过夜后将反应过滤，得到呈白色固体的3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,264.27μmol,收率94.75％)。LCMS(ESI+):568.1[M+H]+。
步骤4：经由程序C制备目标化合物，用2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(143.43mg,378.06μmol)和3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,264.27μmol)及6eq的DIPEA改进。粗物质通过反相柱色谱法(乙腈和水(.01％ TFA)纯化。产物在乙酸乙酯中的饱和碳酸氢盐溶液中游离碱化。该物质然后通过柱色谱法(0-30％的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.2mg,9.21μmol,收率3.49％)。LCMS(ESI+):929[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.48(s,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.58–7.48(m,1H),7.27–7.16(m,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.83–6.74(m,1H),6.43(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),6.35(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.03(ddt,J＝17.0,10.5,5.4Hz,1H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dq,J＝10.3,1.4Hz,1H),5.00–4.90(m,2H),4.79(s,1H),4.18(ddd,J＝12.0,7.6,4.8Hz,1H),3.65–3.50(m,8H),2.89–2.75(m,4H),2.73–2.60(m,1H),2.54–2.45(m,6H),2.06–1.98(m,1H),1.86–1.66(m,3H),1.65–1.57(m,2H)。
实施例218
5-[6-[4-[2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005881
步骤1：根据报告的参考文献(WO2019/067702A1)，向搅拌着的硫酸溶液(14.86g,151.52mmol,8.12mL)中加入1,4-二氯-2-氟-苯(5g,30.30mmol,3.57mL)并让在冰上于0℃搅拌。向此在冰上的搅拌溶液中逐滴加入90％的硝酸，10分钟加完。加入完成后，让反应在室温下进行3小时。将反应倒到冰水上并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层然后用盐水和硫酸钠干燥，并干燥得到呈深橙色晶体的纯产物(6.1g,收率93％)，其不经进一步纯化即继续使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.08(d,J＝6.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：将2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(500mg,2.32mmol)和1,4-二氯-2-氟-5-硝基-苯(487.69mg,2.32mmol,133.53uL)合并在DMF(2.89mL)中并用DIPEA(1.20g,9.29mmol,1.62mL)处理。溶液于室温搅拌4小时。将反应在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水和硫酸钠干燥并浓缩至亮黄色固体(625mg,收率63％)，其不经任何进一步纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):405,349。
步骤3：向密封小瓶中装入2-[1-(2,5-二氯-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(625mg,1.54mmol)并用分别地乙醇、THF和水的5:1:1混合物溶剂化至0.2M。向该搅拌溶液中加入硫化碳载铂(3％)(150.42mg,771.09μmol)，随后加入甲酸铵(388.97mg,6.17mmol)。将混合物于70℃加热过夜。粗物质直接使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。将滤液直接在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。有机层经硫酸钠干燥并直接真空浓缩至棕色油(520mg,收率83％)。该粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步中。LCMS(ESI+):实测m/z375,377。
步骤4：向密封小瓶中装入2-[1-(4-氨基-2,5-二氯-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(493mg,1.31mmol)并用甲苯(3.5mL)溶剂化至0.3M。向该搅拌溶液中加入经大约200ppm的4-甲氧基苯酚稳定的99％的丙烯酸(284.00mg,3.94mmol,270.47uL)并让反应于回流下搅拌4小时。真空除去溶剂，得到呈棕色油的粗产物(587mg,收率85％)。该油不经进一步纯化即继续使用。LCMS(ESI+):实测m/z 447。
步骤5：与尿素(235.42mg,3.92mmol,175.68uL)一道向密封小瓶中装入3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-2,5-二氯-苯胺基]丙酸(501.03mg,1.12mmol)并用冰醋酸(3.56mL)溶剂化至0.3M。将反应回流16小时。真空除去溶剂并通过与甲苯和甲醇共沸除去痕量的乙酸。粗产物直接使用反相色谱法(10-90％的乙腈/水(具有0.1％的甲酸添加剂)，用时15分钟)纯化，得到呈淡棕色固体的纯环化酸(242mg,收率46％)。LCMS(ESI+):实测m/z 416。
步骤6：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(229.24mg,342.34μmol)、2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(150mg,360.36μmol)在DMF(3.23mL)中的溶液中加入HATU(137.02mg,360.36μmol)、DIPEA(279.43mg,2.16mmol,376.60uL)并于室温搅拌16小时。产物直接使用质量导向的反相制备HPLC(25-35％的乙腈/水(具有0.1％的TFA添加剂)，用时9分钟)纯化，得到灰白色固体(12mg,收率3％)。LCMS(ESI+):477[M/2+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(d,J＝3.3Hz,1H),10.48(s,1H),9.71(s,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.63–8.57(m,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(q,J＝4.3,3.6Hz,2H),7.66–7.53(m,2H),7.31–7.23(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(s,31H),3.81–3.50(m,10H),3.46(t,J＝6.6Hz,1H),3.09(dd,J＝18.8,11.7Hz,6H),2.74(s,5H),2.64(s,1H),2.08(s,1H),1.89–1.68(m,4H),1.26(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例219
5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005901
步骤1：将处于0℃的在DMF(7.92mL)中的2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(1.04g,4.83mmol)和1-氯-4,5-二氟-2-硝基-苯(934.92mg,4.83mmol)用DIPEA(1.25g,9.66mmol,1.68mL)处理。将溶液于室温搅拌。完成后，用水和乙酸乙酯稀释溶液。分离各层，并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到2-[1-(2-氯-5-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(1.71g,4.40mmol,收率91％)。LCMS(ESI+):389.155[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.80(d,J＝12.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),3.51–3.42(m,2H),3.40–3.30(m,2H),2.43(s,2H),1.86–1.79(m,2H),1.78–1.68(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2：将在乙醇(357.88μL)中的2-[1-(5-氯-2-氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(286.1mg,735.82μmol)用铁粉(205.48mg,3.68mmol,26.14μL)、氯化铵(118.08mg,2.21mmol,77.17μL)和水(68.17μL)处理。将混合物于室温剧烈搅拌过夜，并随后于70℃加热。完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法用0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到2-[1-(4-氨基-5-氯-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(234mg,652.11μmol,收率89％)。LCMS(ESI+):359.150[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(d,J＝13.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.46(s,1H),2.89–2.80(m,4H),2.34(s,2H),1.80–1.69(m,2H),1.67–1.60(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤3：将在甲苯(3.94mL)中的2-[1-(4-氨基-5-氯-2-氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(206.6mg,575.75μmol)用丙烯酸(207.45mg,2.88mmol,197.57μL)处理并于100℃加热。反应完成后，减压除去溶剂，得到粗品3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-2-氯-5-氟-苯胺基]丙酸，其不经纯化即用于下一步中。
LCMS(ESI+):431.264[M+H]+。
步骤4：将在乙酸(1.94mL)中的粗3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-2-氯-5-氟-苯胺基]丙酸用尿素(103.74mg,1.73mmol)处理并于100℃加热过夜。完成后，减压除去溶剂，残余物与甲苯(5mL)共沸。残余物含2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯和2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的混合物并且不经纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):456.171[M+H]+。
步骤5：将2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯和2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的粗混合物加到TFA(1mL)中并于70℃加热。减压除去溶剂，残余物经由反相柱色谱法用5-100％的乙腈/水(具有0.1％的TFA改性剂)洗脱纯化，得到2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(112.5mg,218.95μmol,三步收率44％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):400.107[M+H]+。
步骤6：将处于0℃的在DMF(3.03mL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(153.25mg,228.86μmol,三氟乙酸盐)和2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(91.5mg,228.86μmol)用DIPEA(177.47mg,1.37mmol,239.18μL)和PyBOP(131.01mg,251.75μmol)处理并让升温至室温。完成后，混合物直接通过反相柱色谱法用5-100％的乙腈/水(具有0.1％的TFA改性剂)洗脱纯化。合并含有产物的级分，用碳酸氢钠游离碱化并通过正相柱色谱法用0-15％的甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到呈白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18.2mg,18.44μmol,收率8％)。LCMS(ESI+):937.179[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(d,J＝3.3Hz,1H),10.45(s,1H),9.70(s,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.56–8.49(m,1H),8.12(d,J＝3.0Hz,2H),7.97(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.62–7.53(m,1H),7.37(d,J＝13.1Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),4.97(s,1H),3.74–3.54(m,10H),3.23–3.01(m,6H),2.72(s,3H),2.72–2.68(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.85–1.75(m,2H),1.74–1.68(m,2H),1.27–1.22(m,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例220
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005931
步骤1：将2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酸叔丁酯(250mg,1.16mmol)和1,2,4-三氟-5-硝基-苯(205.63mg,1.16mmol,133.53μL)合并在DMF(2.08mL)中并用DIPEA(600.32mg,4.64mmol,809.06μL)处理。溶液于室温搅拌4小时。用水和乙酸乙酯稀释溶液，分离各层并用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(297.3mg,798.41μmol,收率69％)和2-[1-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(40.8mg,109.57μmol,收率9％；未示出)。
2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯：LCMS(ESI+):373.202[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.79(dd,J＝13.1,7.1Hz,1H),6.66(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H),3.91(s,1H),3.56–3.46(m,2H),3.42–3.31(m,2H),2.42(s,2H),1.87–1.77(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.48(s,9H)。
2-[1-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(未示出)：1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.79(dd,J＝10.0,8.2Hz,1H),6.98(dd,J＝12.0,7.0Hz,1H),3.27–3.16(m,2H),3.03–2.95(m,2H),2.43(s,2H),1.83–1.75(m,4H),1.48(s,9H)。
步骤2：将在乙醇(1mL)中的2-[1-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(297.3mg,798.41μmol)用铁粉(222.94mg,3.99mmol)、氯化铵(128.13mg,2.40mmol,83.74μL)和水(100μL)处理。将混合物于室温剧烈搅拌过夜，并随后于70℃加热。完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法用0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到2-[1-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(293mg,855.77μmol,定量收率)。LCMS(ESI+):343.148[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.74(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝13.5,8.4Hz,1H),4.92(s,2H),4.45(s,1H),2.88–2.80(m,4H),2.34(s,2H),1.81–1.69(m,2H),1.67–1.59(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤3：将在甲苯(1mL)中的2-[1-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯(50mg,146.04μmol)用丙烯酸(9.47mg,131.43μmol,9.02μL)处理并于100℃加热。5小时后，加入另外的丙烯酸(21.05mg,292.07μmol,20.05μL)并将反应继续过夜。完成后，减压浓缩混合物，得到粗品3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-2,5-二氟-苯胺基]丙酸，其不经纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+):415.260[M+H]+。
步骤4：将在乙酸(500μL)中的粗3-[4-[4-(2-叔-丁氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-1-哌啶基]-2,5-二氟-苯胺基]丙酸用尿素(26.30mg,438.00μmol)处理并于100℃加热过夜。在起始材料消耗完后，减压除去溶剂，残余物与甲苯(3mL)共沸。残余物含2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯和2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的混合物并且不经纯化即用于下一步中。LCMS(ESI+)(6):440.267[M+H]+。
步骤5：将2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸叔丁酯和2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸的粗混合物加到TFA(300μL)中并于70℃加热。减压除去溶剂，残余物经由反相柱色谱法用5-100％的MeCN/水(具有0.1％的TFA改性剂)洗脱纯化，得到2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(28.4mg,57.10μmol,三步收率39％，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI+):384.204[M+H]+。
步骤6：将处于0℃的在DMF(1.12mL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(49.61mg,74.08μmol,三氟乙酸盐)和2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(28.4mg,57.10μmol,三氟乙酸盐)用DIPEA(57.45mg,444.51μmol,77.43μL)和PyBOP(42.41mg,81.49μmol)处理并让升温至室温。完成后，混合物直接通过反相柱色谱法用5-100％的乙腈/水(具有0.1％的TFA改性剂)洗脱纯化。合并含有产物的级分，用碳酸氢钠游离碱化并通过正相柱色谱法用0-15％的甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到呈白色固体的5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.3mg,9.19μmol,收率12％)。LCMS(ESI+):921.273[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(d,J＝3.3Hz,1H),10.46(s,1H),9.70(s,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,2H),8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.32–7.24(m,2H),7.04–6.94(m,2H),4.97(s,1H),3.73–3.56(m,9H),3.19–2.99(m,6H),2.73(s,3H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,2H),2.09–1.95(m,1H),1.85–1.75(m,1H),1.74–1.66(m,2H),1.24(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例221
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310005961
步骤1：于0℃向4-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(116mg,370.20μmol)在乙腈(3.2mL)和水(3.2mL)中的溶液中加入97％的对甲苯磺酸一水合物(219.71mg,1.16mmol,177.18uL)，随后在相同的温度下加入在水(3.2mL)中的亚硝酸钠(52.36mg,758.91μmol,24.13uL)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在相同的温度下加入在水(3.2mL)中的KI(135.81mg,818.15μmol,43.53uL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(2,5-二氟-4-碘-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg,358.89μmol,收率96.94％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):369.1[M-tBu]+。
步骤2：向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶(265.89mg,348.64μmol)和4-(2,5-二氟-4-碘-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg,348.64μmol)在二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)中的混合物中加入无水磷酸三钾(222.01mg,1.05mmol)和Xphos PdG3(14.76mg,17.43μmol)。将所得混合物用氩气吹扫，然后密封在微波小瓶中并于室温搅拌5分钟。然后将反应混合物在微波中于115℃搅拌2小时。冷却后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。粗物质然后通过柱色谱法(20-80％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103mg,104.87μmol,收率30.08％)。LCMS(ESI+):955.5[M+Na]+。
步骤3：将4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1-三苯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103mg,110.39μmol)的溶液溶解在1,4-二噁烷(1.5mL)中并加入在1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M，1.93mL)。将反应于室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，得到5-(2,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg,104.54μmol,收率94.69％，盐酸盐)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI+):591.5[M+H]+。
步骤4：向处于0℃的2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酸(57.62mg,151.88μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(75.50mg,584.16μmol,101.75uL)和COMU(55.04mg,128.52μmol)。将反应在此温度下搅拌30分钟，然后加入5-(2,5-二氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg,116.83μmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应于室温搅拌2小时。加入6滴饱和碳酸氢钠水溶液并将反应再搅拌2小时。粗反应然后通过柱色谱法(0-60％的乙腈/H2O(具有0.1％的甲酸))纯化，得到呈灰白色固体的产物5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21.6mg,20.56μmol,收率17.60％，甲酸盐)。LCMS(ESI+):952.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(d,J＝3.3Hz,1H),10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,2H),8.17(d,J＝3.2Hz,1H),7.68–7.48(m,2H),7.34–7.23(m,1H),7.08(dd,J＝12.5,7.4Hz,1H),6.87(t,J＝9.3Hz,1H),6.51(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,1H),5.78(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(s,1H),4.26(dt,J＝12.0,6.6Hz,1H),3.73(d,J＝19.5Hz,5H),3.18–3.07(m,6H),2.99–2.83(m,4H),2.73(m,6H),2.59(s,3H),2.16–2.06(m,1H),1.68(d,J＝12.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
N-BOC-戊二酰亚胺中间体
一般程序I：苯胺与溴代戊二酰亚胺的缩合
将3-溴哌啶-2,6-二酮(1eq)、中间体式V的苯胺化合物(1-1.5eq)和碳酸氢钠(4eq)在乙腈(0.1-0.3M)中的混合物在回流下加热12-36小时。或者，将在N,N-二甲基甲酰胺(0.2M)中的3-溴哌啶-2,6-二酮(1eq)、中间体式V的苯胺化合物(1-1.5eq)和DIPEA(3eq)于60℃加热12-36小时。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和1M碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱法或结晶从合适的溶剂纯化得到中间体式II-a的化合物。
一般程序II：酚类与溴代戊二酰亚胺的缩合
将3-溴哌啶-2,6-二酮(1.3eq)、中间体式VII的酚类化合物(1eq)和氢化钠(2.5eq)在N,N-二甲基甲酰胺(0.1-0.3M)中的混合物于90℃加热12小时。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和1M碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱法、制备-HPLC或结晶从合适的溶剂纯化得到中间体式II-b的化合物。
N-BOC-戊二酰亚胺1
4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310005991
根据一般程序I从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以86％的收率获得呈蓝色固体的标题化合物。MS m/e:332([M+H-C4H8]+)。
N-BOC-戊二酰亚胺2
4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310005992
根据一般程序I从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以50％的收率获得呈深棕色固体的标题化合物。
N-BOC-戊二酰亚胺3
5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006001
根据一般程序I从3-溴哌啶-2,6-二酮和5-氨基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯以69％的收率获得呈淡蓝色固体的标题化合物。MS m/e:346([M+H+]+)。
N-BOC-戊二酰亚胺4
4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006002
根据一般程序I从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(5-氨基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以22％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。MS m/e:389.1([M+H+]+)。
N-BOC-戊二酰亚胺5
4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006003
a)3-氰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯
向3-氧代环丁烷甲酸甲酯(1.0g,7.80mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入4-碘苯胺(1.88g,8.59mmol)，并向其中加入三甲基甲硅烷基氰化物(774.29mg,7.80mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。蒸发溶剂。通过快速色谱法用正己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到呈灰白色固体的标题化合物(2.5g,89.94％)。MS m/e:357.1([M+H+]+)。
b)3-氨基甲酰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯
将3-氰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯(4g,11.23mmol)、(1Z)-乙醛肟(1.99g,33.69mmol)和氯化铟(III)(24.84mg,112.31umol)在甲苯(20mL)中的混合物回流1小时。在SM消耗完(如由TLC所监测)后，通过过滤收集所得沉淀，得到3-氨基甲酰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯(3g,8.02mmol,收率71.39％)。MS m/e:375.2([M+H+]+)。
c)1-(4-碘苯胺基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
将3-氨基甲酰基-3-(4-碘苯胺基)环丁烷甲酸甲酯(3.0g,8.02mmol)在乙腈(30mL)和Titron B 40％(作为在甲醇中的溶液)(8.02mmol)中的混合物搅拌10分钟。在起始材料消耗完后，蒸发溶剂，粗残余物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的1-(4-碘苯胺基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮(3.2g,9.35mmol,收率116.66％)。MS m/e:343.2([M+H+]+)。
d)4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(4-碘苯胺基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮(1.6g,4.68mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.89g,9.35mmol,2eq)在DMF(4mL)/水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(495.66mg,4.68mmol,195.91uL)并将所得溶液用氮气脱气15分钟，随后加入环戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯钯铁(381.91mg,467.66umol)。将反应混合物在密封管中于100℃加热5小时。在SM消耗完后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并向滤液中加入冰冷水。用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，用水/盐水洗涤并分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法分离得到标题化合物(1.3g,3.27mmol,收率69.94％)。MS m/e:398([M+H+]+)。
e)4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.52mmol)在乙醇(20mL)中的溶液在气球压力下在木炭载钯(374.84mg,3.52mmol)的存在下于室温氢化3小时。通过经硅藻土床过滤除去催化剂。蒸发滤液。通过柱色谱法纯化得到呈白色固体的标题化合物(900mg,64％)。MS m/e:344([M+H-C4H8]+)。
N-BOC-戊二酰亚胺6
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006021
根据一般程序II从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以61％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
N-BOC-戊二酰亚胺7
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006022
根据一般程序II从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以71％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。MS m/e:390.1([M+H+]+)。
N-BOC-戊二酰亚胺8
4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006023
根据一般程序II从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(5-羟基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以36％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
N-BOC-戊二酰亚胺9
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006031
根据一般程序II从3-溴哌啶-2,6-二酮和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以75％的收率获得呈蓝色固体的标题化合物。MS m/e:378.2([M+H+]+)。
N-BOC-戊二酰亚胺10
4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006032
和
N-BOC-戊二酰亚胺11
4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113312310006033
使用手性SFC方法：Chiralpak IA(250x 20mm；5微米)用45％的CO2/55％的异丙醇(流速：25g/min)洗脱，ABPR：100巴，温度：35℃，来手性拆分外消旋中间体4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g,6.44mmol)。
以34％的收率和99％的纯度获得4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。CRBN的立体中心构型被任意指定为(S)-第一洗脱异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)ppm 10.91(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.16-5.12(m,1H),4.06-4.04(m,2H),2.78-2.57(m,5H),2.17-2.09(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.48-1.41(m,11H)。作为第一洗脱异构体，CRBN的立体中心构型被任意指定为S。
以34％的收率和99％的纯度获得4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]oxy]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。CRBN的立体中心构型被任意指定为(R)-第二洗脱异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)ppm 10.91(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.16-5.12(m,1H),4.07-4.04(m,2H),2.78-2.57(m,5H),2.17-2.08(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.48-1.40(m,11H)。作为第二洗脱异构体，CRBN的立体中心构型被任意指定为R。
式II的中间体
一般程序III：N-BOC基团的裂解
将中间体式VI或VII的中间体(1eq)在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃(0.2M)和在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(10-20eq)中的混合物在室温下搅拌12-48小时。或者，将中间体式VI或VIII的中间体(1eq)在二氯甲烷(0.2M)和三氟乙酸(20eq)中的混合物搅拌2-16小时。通过过滤收集沉淀，用溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃洗涤并真空干燥，分别得到中间体式II-a或II-b的化合物。或者，蒸发溶剂并将残余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷与1M碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干，分别得到中间体式II-a或II-b的化合物的游离碱。
戊二酰亚胺1
3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006051
根据一般程序III从4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以定量收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:287([M+H+]+)。
戊二酰亚胺2
3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌嗪-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006052
根据一般程序III从4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以定量收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:289.1([M+H+]+)。
戊二酰亚胺3
3-(异吲哚啉-5-基氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006053
根据一般程序III从5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯以定量收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:246([M+H+]+)。
戊二酰亚胺4
3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006061
根据一般程序III从4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以定量收率获得呈黄色固体的标题化合物。MS m/e:289.1([M+H+]+)。
戊二酰亚胺5
1-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006062
根据一般程序III从4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以定量收率获得标题化合物。
戊二酰亚胺6
3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006063
根据一般程序III从4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以72％的收率获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:289.1([M+H+]+)。
戊二酰亚胺7
3-(4-哌嗪-1-基苯氧基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006071
根据一般程序III从4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯以88％的收率获得呈灰色固体的标题化合物。MS m/e:290([M+H+]+)。
戊二酰亚胺8
3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006072
根据一般程序III从4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以96％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
戊二酰亚胺9
3-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006073
根据一般程序III从4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以定量收率获得呈淡蓝色固体的标题化合物。MS m/e:278([M+H+]+)。
戊二酰亚胺10
3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006081
a)4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔
丁酯
将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(31g,80.46mmol)、碳酸钠(21.32g,201.14mmol,8.43mL)和2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶(20.85g,56.32mmol)在DMF(300mL)和水(50mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟，随后加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(6.57g,8.05mmol)并让反应混合物于90℃搅拌14小时。冷却反应混合物，减压浓缩，得到粗产物，如此获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(23g,41.92mmol,收率52.10％)。
b)4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气对4-[4-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(23g,41.92mmol)在乙醇(80mL)中的悬浮液脱气，加入487型干燥的碳载钯(10％)(4.46g,4.19mmol,纯度10％)和氧化铂(II)(475.95mg,2.10mmol)。用氢气填充烧瓶并将反应混合物搅拌2小时。经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液，得到呈白色固体的4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13g,34.90mmol,收率83.26％)。
c)3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
于室温向4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,32.22mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(15mL)。继续搅拌2小时。真空蒸发挥发物。残余物加乙醚研磨。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(10.80g,39.66mmol,定量)。MS m/e:273([M+H+]+)。
戊二酰亚胺11
3-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
Figure BDA0004113312310006091
a)4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(50mg,0.154mmol,eq:1)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.1mg,0.232mmol,eq:1.5)和乙酸钠(25.3mg,0.309mmol,eq:2)在二氯甲烷(1.54mL)中的混合物于室温搅拌75分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(49.1mg,0.232mmol,eq:1.5)。继续搅拌过夜。再加入一份4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.6mg,0.154mmol,eq:1)并加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.7mg,0.154mmol,eq:1)。将反应混合物搅拌24小时。让RM在30mL二氯甲烷/甲醇9/1(30mL)与1M碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。用两份30mL份的二氯甲烷/甲醇9/1萃取水相。合并有机层，用一份30mL份的盐水洗涤，过滤并真空浓缩，得到呈绿色固体的粗标题化合物(93.3mg,定量)，其不经进一步纯化即用于下一步中。
b)3-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
于室温向4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-[1,4'-二哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(72.4mg,0.154mmol)在THF(1.54mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(0.386mL,1.54mmol)。将RM搅拌过夜。过滤沉淀并真空干燥，得到呈绿色固体的粗标题化合物(73mg,定量)。MS m/e:371([M+H+]+)。
戊二酰亚胺12
3-[4-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
Figure BDA0004113312310006101
a)N-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(50mg,0.154mmol,eq:1)、(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(36.9mg,0.232mmol,eq:1.5)和乙酸钠(50.7mg,0.618mmol,eq:4)在二氯甲烷(1.54mL)中的混合物搅拌75分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(49.1mg,0.232mmol,eq:1.5)。继续搅拌72小时。让RM在30mL二氯甲烷/甲醇9/1(30mL)与1M碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。用两份30mL份的二氯甲烷/甲醇9/1萃取水相。合并有机层，用一份30mL份的盐水洗涤，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化得到呈绿色固体的标题化合物(17mg,25％)。MS m/e:431.3([M+H+]+)。
b)3-[4-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
于室温向N-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.200mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(0.499mL,2.00mmol)。将RM搅拌过夜。过滤沉淀并真空干燥，得到呈绿色固体的粗标题化合物(71mg,88％)。MS m/e:331([M+H+]+)。
戊二酰亚胺13
3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006111
a)N-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(150mg,484.84umol)和2,6-二苄氧基-3-碘-吡啶(222.53mg,533.33umol)在t-BuOH(4.85mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(473.92mg,1.45mmol)并通过用Ar鼓泡对溶液充分脱气。然后加入RuPhos Pd G3(44.80mg,48.48umol)并对反应再次脱气。将反应混合物于100℃加热18小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，经小硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯充分洗涤。合并有机层，用水和盐水洗涤，过滤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈油的粗物质，该粗物质通过柱色谱法使用二氧化硅用40％的EA己烷洗脱纯化，得到呈浅黄色固体的纯标题化合物(100mg,收率33％，纯度95％)。LCMS:600([M+H]+)。
b)N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[4-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(75mg,125.27umol)加到EtOH(5mL)中并加入活性炭糊载钯(5％)5R437(4.00mg,37.58umol)，然后用氢气球吹扫烧瓶(也吹扫通过溶剂)。将反应于室温在氢气氛(气球压力)下搅拌16小时。经硅藻土过滤反应并用3×EtOH和3×EtOAc洗涤硅藻土垫，然后浓缩至粗干油，得到粗标题化合物(50mg,收率90％，纯度95％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。LCMS:421([M+H]+)。
c)3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸
将N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,118.91umol)加到DCM(2mL)中并加入TFA(740.00mg,6.49mmol,500uL)。搅拌3小时并从甲苯浓缩3次，得到油(45mg,收率83％，纯度95％)。该粗油不经进一步纯化即用于下一步中。
二氢尿嘧啶1
1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006121
a)4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g,57.89mmol)、DBU乳酸离子液体(10.28g,34.74mmol)和丙烯酸乙酯(7.53g,75.26mmol,8.02mL)的混合物于90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法使用5-10％的乙酸乙酯-己烷纯化得到呈胶质黄色液体的标题化合物(12.5g,33.20mmol,收率57.35％)。MS m/e:377.2([M+H+]+)。
b)4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g,39.84mmol)在苯(100mL)、溴化氰(6.75g,63.75mmol,3.34mL)和碳酸氢钠(5.36g,63.75mmol,2.48mL)中的混合物于室温搅拌24小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法使用乙酸乙酯-己烷纯化得到呈半固体的标题化合物(12.5g,31.13mmol,收率78.14％)。MS m/e:402.2([M+H+]+)。
c)4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.5g,31.1mmol)、三氯化铟(2.07g,9.34mmol)和(1Z)-乙醛肟(5.52g,93.40mmol)在甲苯(100mL)中的混合物回流1小时。真空浓缩反应混合物，得到呈胶质液体的粗标题化合物(12g,28.60mmol,收率91.88％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。MS m/e:420.6([M+H+]+)。
d)4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,28.60mmol)在乙腈(120mL)中的搅拌溶液于60℃加热，随后加入在甲醇中的Titron B40％(17.94g,42.91mmol,19.50mL,纯度40％)。继续搅拌15分钟。蒸发反应混合物，粗残余物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物(8g,21.42mmol,收率74.89％)。MS m/e:374.5([M+H+]+)。
e)1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐
于0℃向4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.50g,36.15mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌悬浮液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(50mL)。移除冷却浴并于室温继续搅拌3小时。真空除去挥发物，得到呈白色固体的标题化合物(11.1g,35.53mmol,收率98.28％，纯度99.16％)。MS m/e:374.5([M+H+]+)。
二氢尿嘧啶2
1-[3-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐
Figure BDA0004113312310006131
a)4-(3-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将1-溴-3-硝基-苯1(20g,99.01mmol,87.18uL)、碳酸钠(31.48g,297.02mmol,12.44mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯2(27.55g,89.11mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(50mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟，随后加入三-叔-丁基鏻四氟硼酸盐(5.74g,19.80mmol)和Pd2(dba)3(9.07g,9.90mmol)并让反应混合物于90℃搅拌14小时。冷却反应混合物，减压浓缩，得到粗产物。如此获得的粗产物通过快速色谱法使用0％-10％的乙酸乙酯-己烷纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(29g,95.29mmol,收率96.24％)。
b)4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(15g,49.29mmol)在乙醇(400mL)中的搅拌悬浮液用氮气脱气，加入487型干燥的碳载钯(10％)(5.25g,4.93mmol,纯度10％)并将反应混合物于室温在氢气氛(40psi)下搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(12g,43.42mmol,收率88.10％)。MS m/e:277.4([M+H+]+)。
c)4-[3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,43.42mmol)和丙-2-烯酸乙酯(6.52g,65.13mmol,7.06mL)的混合物在DBU-乳酸离子液体(5.26g,21.71mmol)的存在下于80℃温热2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化，得到呈胶的标题化合物(12g,31.87mmol,收率73.41％)。MS m/e:377.4([M+H+]+)。
d)4-[3-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g,42.50mmol)在苯(40mL)中的搅拌溶液中同时加入溴化氰(5.40g,51.00mmol,2.67mL)和碳酸氢钠(5.36g,63.75mmol,2.48mL)并于室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。用两份15mL份的水洗涤有机相，分离，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(16g,39.85mmol,收率93.77％)。MS m/e:402.3([M+H+]+)。
e)4-[3-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[3-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g,39.85mmol)、三氯化铟(2.64g,11.96mmol)和(1Z)-乙醛肟(7.06g,119.55mmol)在甲苯(25mL)中的混合物回流1小时。滤出所得沉淀并用甲苯/醚洗涤数次，得到粗标题化合物(15g,35.76mmol,收率89.72％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。MS m/e:402.3([M+H+]+)。
f)4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[3-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(16g,38.14mmol)在乙腈(40mL)中的溶液于60℃加热，随后加入在乙腈(10mL)中的TitronB溶液[40％，在MeOH中，57.21mmol]。继续搅拌10分钟。蒸发反应混合物，粗残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(12g,32.13mmol,收率84.25％)。MS m/e:374.2([M+H+]+)。
g)1-[3-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐
于0℃向固体4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,32.13mmol)中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(25mL)并于室温搅拌4小时。真空除去挥发物，粗物质用两份25mL份的乙醚洗涤并冻干，得到标题化合物(9.7g,35.49mmol,定量)。MS m/e:274.2([M+H+]+)。
一般程序IV：烷基化和脱保护
将中间体式II-a或II-b的中间体(1eq)、烷基卤化物(1eq)、碘化钾(1eq)和Huenig碱(3-4eq)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮(0.2M)中的混合物于60℃搅拌1-6小时。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和1M碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化得到中间体式II-c的中间体。将中间体式II-c的中间体(1eq)在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃(0.2M)和在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(10-20eq)中的混合物在室温下搅拌12-48小时。通过过滤收集沉淀，用溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃洗涤并真空干燥，得到中间体式II-d的化合物。
酸1
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006161
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以64％的收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:346([M+H+]+)。
酸2
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006162
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌嗪-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以93％的收率获得呈黑色固体的标题化合物。MS m/e:347.1([M+H+]+)。
酸3
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；盐酸盐
Figure BDA0004113312310006163
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以64％的收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:346([M+H+]+)。
酸4
4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶基]丁酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006171
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌嗪-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以68％的收率获得呈棕色固体的标题化合物。MS m/e:374.2([M+H+]+)。
酸5
2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006172
根据一般程序IV从3-(异吲哚啉-5-基氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以73％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。MS m/e:304([M+H+]+)。
酸6
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006173
根据一般程序IV从3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以94％的收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:347.2([M+H+]+)。
酸7
2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006181
根据一般程序IV从1-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以54％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:358([M+H+]+)。
酸8
2-[[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006182
a)2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酸叔丁酯
根据一般程序I从3-溴哌啶-2,6-二酮和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯以28％的收率获得呈黄色油的标题化合物。
b)2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酸
将2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酸叔丁酯(0.85g,2.67mmol,1eq)在4M的HCl/1,4-二噁烷(20.0mL,80mmol,30eq)中的溶液于室温搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，得到呈棕色固体的标题化合物(0.675g,88％)。MS m/e:263([M+H+]+)。
c)2-[[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸叔丁酯
向2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酸(54.2mg,207μmol,eq:1)在N,N-二甲基甲酰胺(2.07mL)中的溶液中加入HATU(78.6mg,207μmol,eq:1)。搅拌30分钟，随后于室温加入甲基甘氨酸叔丁酯(30mg,207μmol,eq:1)和DIPEA(107mg,144μl,826μmol,eq:4)并继续搅拌20小时。将反应混合物在乙酸乙酯(40mL)和1M碳酸氢钠溶液(40mL)之间分配。分离各层。用两份30mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份40mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无定形红色固体的粗标题化合物(0.085g,定量)。MS m/e:390([M+H+]+)。
d)2-[[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸
于室温向2-[[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸叔丁酯(80.5mg,207μmol,eq:1)在乙酸乙酯(1.03mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(1.03mL,4.13mmol,eq:20)并继续搅拌78小时。通过过滤收集产物，用冷乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体的标题化合物(0.033g,43％)。MS m/e:334([M+H+]+)。
酸9
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006191
a)2-(4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
在10mL密封管中，将3-氟-4-(哌啶-4-基)苯胺(500mg,2.57mmol,eq:1)与N,N-二甲基甲酰胺(5.15mL)合并得到白色溶液。加入2-溴乙酸叔丁酯(502mg,2.57mmol,eq:1)和Huenig碱(665mg,899μl,5.15mmol,eq:2)。将反应混合物于60℃加热4小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层。用两份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到呈棕色粘稠油的标题化合物(396mg,38％)。MS m/e:309.2([M+H+]+)。
b)2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
根据一般程序I从3-溴哌啶-2,6-二酮和2-(4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯以12％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。MS m/e:420.4([M+H+]+)。
c)2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
根据一般程序III从2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯以定量收率获得呈深绿色固体的标题化合物。MS m/e:364.3([M+H+]+)。
酸10
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006201
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以98％的收率获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:347.1([M+H+]+)。
酸11
4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酸
Figure BDA0004113312310006211
a)4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酸苄酯
将3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1700.0mg,5.23mmol,1eq)、4-溴丁酸苄酯(2907.0mg,11.31mmol,2.16eq)和N,N-二异丙基乙胺(4.5mL,25.84mmol,4.94eq)在DMF(30mL)中的混合物于25℃搅拌48小时。将反应混合物于60℃加热4小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层。用两份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到呈灰色固体的标题化合物(1.26g,2.71mmol,收率57.58％)。MS m/e:465.2([M+H+]+)。
b)4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酸
将4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酸苄酯(1.26g,2.71mmol,1eq)和碳载钯(500.0mg,0.470mmol,0.170eq)在2-丙醇(30mL)中的混合物在氢气氛(15.0psi)下于60℃搅拌12小时。通过过滤除去催化剂。真空浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的标题化合物(535.1mg,1.3mmol,收率37.95％)。MS m/e:376.2([M+H+]+)。
酸12
3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丙酸
Figure BDA0004113312310006212
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代丙酸叔丁酯以96％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:361.3([M+H+]+)。
酸13
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006221
根据一般程序IV从3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以68％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:348([M+H+]+)。
酸14
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸；盐酸盐
Figure BDA0004113312310006222
根据一般程序IV从3-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代丙酸叔丁酯以51％的收率和76％的纯度(通过ELSD)获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:336([M+H+]+)。
酸15
顺式-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸
Figure BDA0004113312310006223
a)顺式-3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]环丁烷甲酸苄酯
于室温向4-(4-硝基苯基)哌啶(1g,4.85mmol,eq:1)和3-氧代环丁烷-1-甲酸苄酯(990mg,4.85mmol,eq:1)在二氯甲烷(9.7mL)中的溶液中加入乙酸钠(398mg,4.85mmol,eq:1)和乙酸(291mg,278μl,4.85mmol,eq:1)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.06g,9.7mmol,eq:2)。继续搅拌20小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和1M碳酸钠水溶液(50mL)之间分配。分离各层。用一份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份20mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法用二氯甲烷/甲醇作为溶剂纯化得到呈淡黄色固体的顺式-3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]环丁烷甲酸苄酯(1.49g,78％)和呈黄色固体的反式-3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]环丁烷甲酸苄酯(0.228g,12％)。MS m/e:395.3([M+H+]+)。
b)顺式-3-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]环丁烷甲酸苄酯
于室温向顺式-3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌啶基]环丁烷甲酸苄酯(750mg,1.9mmol,eq:1)在2-甲基四氢呋喃(9.51mL)中的溶液中加入氯化锡(II)(1.08g,5.7mmol,eq:3)。将反应混合物于60℃加热20小时。将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和1M碳酸钠水溶液(90mL)之间分配。分离各层。用两份75mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化，得到呈橙色蜡状固体的标题化合物(399.2mg,61％)。MS m/e:365.3([M+H+]+)。
c)顺式-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-环丁烷甲酸苄酯
向顺式-3-[4-(4-氨基苯基)-1-哌啶基]环丁烷甲酸苄酯(399.2mg,1.1mmol,eq:1)和3-溴哌啶-2,6-二酮(210mg,1.1mmol,eq:1)在乙腈(2.19mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(368mg,4.38mmol,eq:4)。将反应混合物于90℃加热并继续搅拌2天。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离各层。用两份75mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈绿色固体的标题化合物(138mg,25％)。MS m/e:476.4([M+H+]+)。
d)顺式-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸
向25mL三颈圆底烧瓶中装入顺式-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-环丁烷甲酸苄酯(137.5mg,275μmol,eq:1)和甲醇(1.37mL)。对烧瓶抽真空至大约120毫巴直至溶剂开始轻轻鼓泡并在5秒后用氩气回填。此程序重复两次。在加入催化剂Pd/C(1.46mg,13.7μmol,eq:0.05)后，对烧瓶抽真空至120毫巴，用氢气回填并搅拌过夜。通过经Decalite过滤除去催化剂并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到呈淡棕色固体的标题化合物(25.8mg,21.9％)。MS m/e:347.3([M+H+]+)。
酸16
2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006241
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以76％的收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:331.2([M+H+]+)。
酸17
4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006242
根据一般程序IV从3-[4-(4-哌啶基)苯基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐和溴代丁酸叔丁酯以49％的收率获得呈深蓝色固体的标题化合物。MS m/e:359.3([M+H+]+)。
酸18
2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006251
根据一般程序IV从1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以86％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。MS m/e:332.2([M+H+]+)。
酸19
2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
Figure BDA0004113312310006252
根据一般程序IV从1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐和溴代乙酸叔丁酯以35％的收率获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:332.2([M+H+]+)。
酸20
2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006261
和
酸21
2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006262
a)2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯
向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(1，4g,13.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(7.04g,69.60mmol,9.70mL)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(2，2.99g,15.31mmol,2.25mL)，并将反应混合物于80℃搅拌12小时。反应完成后，加入水(150mL)并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化得到呈绿色固体的标题化合物(3.1g,收率55.45％)。MS m/e:402.4([M+H+]+)。使用手性SFC方法用Chiralcel OD-H柱(250mm x 30mm；5微米)用40％的异丙醇/CO2(流速：3mL/min；出口压力：100巴)洗脱来手性拆分外消旋中间体2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯。
b)2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸
将第一洗脱对映异构体(190mg,0.473mmol)溶解在DCM(5.0mL)中，于0℃逐滴加入TFA(1.48g,12.98mmol,1.0mL)并将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈淡绿色固体的标题化合物(140mg,粗品，纯度93.7％)。MS m/e:346.3([M+H+]+)。CRBN的立体中心构型被任意指定为(R)-第一洗脱异构体。[α]D＝-25.999(c＝1.000,MeOH,20℃)。
c)2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸
将第二洗脱对映异构体(120mg,0.298mmol)溶解在DCM(5.0mL)中，于0℃逐滴加入TFA(1.48g,12.98mmol,1.0mL)并将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈淡绿色固体的标题化合物(118mg,粗品，纯度96.8％)。MS m/e:346.3([M+H+]+)。CRBN的立体中心构型被任意指定为(S)-第二洗脱异构体。[α]D＝+25.111(c＝1.000,MeOH,20℃)。
酸22
2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006271
根据一般程序IV从(3S)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮和溴代乙酸叔丁酯以82％的收率获得呈浅黄色固体的标题化合物。MS m/e:347.2([M+H+]+)。
酸23
2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006281
根据一般程序IV从(3R)-3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮和溴代乙酸叔丁酯以81％的收率获得呈浅黄色固体的标题化合物。MS m/e:347.3([M+H+]+)。
式(XIII)的中间体
(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮
Figure BDA0004113312310006282
于0-5℃向(3-氨基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(2g,5.68mmol,eq:1)、三乙胺(690mg,950μl,6.82mmol,eq:1.2)和DMAP(69.4mg,568μmol,eq:0.1)在四氢呋喃(28.4mL)中的溶液中缓慢加入2,6-二氯苯甲酰氯(1.19g,820μl,5.68mmol,eq:1)。移除冰浴并继续搅拌15小时。蒸发溶剂。残余物加温水/EtOH(60mL,5:1)研磨。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:525([M+H+]+)。
式(XVI-a)的中间体
一般程序V：用氨磺酰氯处理苯胺
将中间体式XIV的中间体(1eq)和中间体式XV-a的氨磺酰氯(3-4eq)在吡啶(0.3M)中的混合物于85℃搅拌15-24小时。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和0.5M氯化氢水溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份0.5M的氯化氢水溶液、两份50mL份的1M碳酸钠溶液和一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到中间体式XVI-a的化合物。
氨磺酰中间体1
5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006291
根据一般程序V从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和乙基(甲基)氨磺酰氯以52％的收率和85％的纯度(通过UV)获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:646.9([M+H+]+)。
氨磺酰中间体2
N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006301
根据一般程序V从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和环戊基氨磺酰氯以92％的收率和80％的纯度(通过UV)获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:659.1([M+H+]+)。
氨磺酰中间体3
(3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006302
根据一般程序V从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯以47％的收率和77％的纯度(通过UV)获得呈棕色固体的标题化合物。MS m/e:675,677([M+H+]+)。
式(XVI-b)的中间体
一般程序VI：用磺酰氯处理苯胺
将(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮(1eq)、中间体式XV-b的磺酰氯(3-4eq)和吡啶(6eq)在溶剂如1,4-二噁烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的混合物于70-90℃搅拌24-72小时。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和0.5M氯化氢水溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份0.5M的氯化氢水溶液、两份50mL份的1M碳酸钠溶液和一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到中间体式XVI-b的化合物。
磺酰胺中间体1
RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006311
根据一般程序VI从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和丁烷-2-磺酰氯以35％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:646.1([M+H+]+)。
磺酰胺中间体2
RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环己烷磺酰胺
Figure BDA0004113312310006312
根据一般程序VI从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和环己基磺酰氯以34％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:672.1([M+H+]+)。
磺酰胺中间体3
N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环戊烷磺酰胺
Figure BDA0004113312310006321
根据一般程序VI从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和环戊基磺酰氯以14％的收率获得呈淡棕色固体的标题化合物。MS m/e:658.1([M+H+]+)。
磺酰胺中间体4
N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006322
根据一般程序VI从(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮和异丙基磺酰氯以9％的收率获得呈淡棕色固体的标题化合物。MS m/e:632([M+H+]+)。
式(III)的中间体
一般程序VII：a)Suzuki交叉偶联，b)2,6-二氯苯甲酰脱保护，c)N-BOC脱保护
a)向中间体式XVI-a的氨磺酰中间体(1eq)或中间体式XVI-b的磺酰胺中间体(1eq)、可商购获得或通过本领域已知的方法制备的中间体式XVII的硼酸中间体(1.5eq)和碳酸钾(3eq)在1,2-二甲氧基乙烷/水(4:1，0.1-0.2M)中的已经氩气吹扫的混合物中连续加入三苯基膦(0.1eq)和乙酸钯(II)(0.05eq)。将混合物于回流下搅拌3-20小时。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和1M碳酸氢钠溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到中间体式XVIII的中间体。
b)向中间体式XVIII的中间体在甲醇(0.1-0.3M)中的溶液中加入碳酸钾(3-5eq)。将混合物于回流下搅拌30-60分钟。在冷却至室温后，将反应混合物经Decalite过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化得到中间体式XIX的中间体。
c)将一般中间体式XIX的中间体(1eq)在二氯甲烷(0.1M)和三氟乙酸(20eq)中的溶液于室温搅拌6-20小时。或者将中间体式XIX的中间体于室温在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃(0.1-0.2M)和在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(10eq)中搅拌20-72小时。过滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到呈盐酸盐的中间体式III-b的中间体。任选地可通过将盐酸盐或三氟乙酸盐分配在1M碳酸钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间来获得游离碱。分离各层并用两份有机溶剂萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体式III-b的中间体的游离碱。
中间体1
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006341
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和(6-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:556([M+H+]+)。
中间体2
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006342
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡棕色固体的标题化合物。MS m/e:569([M+H+]+)。
中间体3
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006343
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和(2-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:557([M+H+]+)。
中间体4
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006351
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和(6-((4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:570([M+H+]+)。
中间体5
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006352
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡色固体的标题化合物。MS m/e:555([M+H+]+)。
中间体6
N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006361
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺和(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:567([M+H+]+)。
中间体7
(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006362
从(3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺和(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈白色冻干固体的标题化合物。MS m/e:585([M+H+]+)。
中间体8
N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环戊烷磺酰胺三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006371
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环戊烷磺酰胺和(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:566([M+H+]+)。
中间体9
1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0004113312310006372
a)3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-甲酰苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700mg,1.48mmol,eq:1)、(4-甲酰苯基)硼酸(444mg,2.96mmol,eq:2)、碳酸钾(613mg,4.44mmol,eq:3)和氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(58.2mg,73.9μmol,eq:0.05)在1,4-二噁烷(3.94mL)和水(0.986mL)中的混合物于130℃加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和0.1M氯化氢水溶液(75mL)之间分配。分离各层。用四份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在异丙醇(15mL)中研磨。通过过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(0.468g)。MSm/e:499([M+H+]+)。
b)1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，将a)3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-甲酰苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,401μmol,eq:1)和(外消旋)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(68.7mg,401μmol,eq:1)与二氯甲烷(4.01mL)合并以得到淡棕色悬浮液。加入乙酸钾(98.4mg,1mmol,eq:2.5)和乙酸(60.2mg,57.4μl,1mmol,eq:2.5)。将反应混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(425mg,2.01mmol,eq:5)并继续搅拌5小时。用乙酸乙酯、10％的碳酸氢钠水溶液和1mL MeOH稀释RM，得到澄清溶液，然后涂在圆筒(cartouche)上并用100mL乙酸乙酯洗脱。蒸发滤液。通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到呈淡黄色固体的标题化合物(44mg,16％)。MS m/e:654.5([M+H+]+)。
c)1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-甲酸
向1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(44mg,65.3μmol,eq:1)在二氯甲烷(653μl)中的溶液中加入三氟乙酸(149mg,101μl,1.31mmol,eq:20)。继续搅拌3天。蒸发溶剂和过量的三氟乙酸。通过HPLC用水/乙腈作为洗脱剂纯化得到标题化合物(26mg,59％)，根据HPLC纯度为88％。MS m/e:598.4([M+H+]+)。
中间体10
N-[3-[5-[4-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006391
a)N-[1-[[4-[3-(3-氨基-2,6-二氟-苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(2000.0mg,4.8mmol,1eq)、(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮盐酸盐(2697.62mg,4.8mmol,1eq)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(391.99mg,0.480mmol,0.100eq)和碳酸钾(2655.51mg,19.21mmol,4eq)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在N2下于100℃搅拌5小时。通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩滤液得到残余物，该残余物通过柱色谱法纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物(2200mg,2.99mmol,收率62.34％)。
b)N-[1-[[4-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[4-[3-(3-氨基-2,6-二氟-苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1000.0mg,1.36mmol,1eq)和吡咯烷-1-磺酰氯(577.42mg,3.4mmol,2.5eq)在吡啶(9.81mL)中的混合物于80℃搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物，该残余物通过柱色谱法纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(1100mg,1.27mmol,收率93.12％)。
c)N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
于25℃向N-[1-[[4-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g,1.27mmol,1eq)在THF(30mL)中的溶液中加入氢氧化铵(20.0mL)。将反应于25℃搅拌12小时。用三份50mL份的乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化得到呈黄色泡沫的标题化合物(800mg,1.15mmol,收率90.84％)。
d)N-[3-[5-[4-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐
于25℃向N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.15mmol,1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(3.0mL,1.15mmol,1eq)。将反应于25℃搅拌12小时。浓缩反应混合物并通过制备-HPLC纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(700mg,1.11mmol,收率96.32％)。
中间体11
5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006401
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环戊烷磺酰胺和N-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈白色固体的标题化合物。
中间体12
5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006411
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环戊烷磺酰胺和N-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:570.3([M+H+]+)。
中间体13
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌啶基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006412
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:570.5([M+H+]+)。
中间体14
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006413
a)4-((1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,1.55mmol,eq:1)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(356mg,1.7mmol,eq:1.1)、碘化铜(I)(58.9mg,309μmol,eq:0.2)在N,N-二甲基甲酰胺(7.74mL)中的溶液用氩气脱气三次，然后于室温加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(109mg,155μmol,eq:0.1)和三乙胺(2.35g,3.24mL,23.2mmol,eq:15)。将反应混合物于70℃加热过夜。将反应混合物倒到40mL水中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在TBME(30mL)中研磨。通过过滤除去固体。真空浓缩滤液，得到呈红色固体的粗标题化合物(1.46，定量)，根据HPLC纯度为88％。MS m/e:775.5([M+H+]+)。
b)4-((3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,1.55mmol,eq:1)和碳酸钾(1.07g,7.75mmol,eq:5)在甲醇(15.5mL)中的混合物于60℃加热45分钟。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)之间分配。分离各层。用一份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份30mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到呈深红色蜡状固体的标题化合物(882mg,87.1％)。MS m/e:602.5([M+H+]+)。
d)3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4-((3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(875mg,1.45mmol,eq:1)和2,2,2-三氟乙酸(3.32g,2.24mL,29.1mmol,eq:20)在二氯甲烷(7.27mL)中的溶液于室温搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物悬浮在1M碳酸钠(50mL)中并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg,17.8％)。MS m/e:502.4([M+H+]+)。
中间体15
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006431
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和[2-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:556.3([M+H+]+)。
中间体16
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006432
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和[6-(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:555([M+H+]+)。
中间体17
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006441
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:554([M+H+]+)。
中间体18
5-[6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006442
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:582.5([M+H+]+)。
中间体19
5-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006451
a)6-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
从5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶和6-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在一个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:668.5([M+H+]+)。
b)5-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在密封管中将6-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg,180μmol,eq:1)和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.6g,1mL,9.5mmol,eq:52.9)的溶液加热至120℃并搅拌20小时。蒸发溶剂。通过制备HPLC用水/乙腈纯化得到呈白色固体的标题化合物(60mg,56％)。MS m/e:568.4([M+H+]+)。
中间体20
4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0004113312310006452
a)4-((1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酸叔丁酯
对5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g,0.77mmol,eq:1)、4-乙炔基苯甲酸叔丁酯(235mg,1.16mmol,eq:1.5)和碘化铜(I)(29,5mg,155μmol,eq:0.2)在N,N-二甲基甲酰胺(3.87mL)中的溶液脱气。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(54.3mg,77.4μmol,eq:0.1)和TEA(1.17g,1.62mL,11.6mmol,eq:15)并于70℃继续搅拌1小时。将反应混合物倒到水(40mL)中并用三份30mL份的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物加叔丁基甲基醚(30mL)研磨。通过过滤除去固体并用叔丁基甲基醚洗涤。真空浓缩滤液，得到呈深棕色固体的粗标题化合物。MS m/e:767.4([M+H+]+)。
b)4-((3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酸叔丁酯
于室温向4-((1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酸叔丁酯(0.898g,714μmol,eq:1)在甲醇(7.14mL)中的溶液中加入碳酸钾(493mg,3.57mmol,eq:5)。将反应混合物于60℃加热60分钟。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)之间分配。分离各层。用一份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份30mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在甲苯(5mL)中研磨。通过过滤收集沉淀，用甲苯洗涤并真空干燥，得到呈粉色固体的标题化合物(0.20g,收率47％)。MS m/e:595.3([M+H+]+)。
c)4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酸
向4-((3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯甲酸叔丁酯(0.31g,519μmol,1eq)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.803mL,10.4mmol,20eq)并继续搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯(5mL)中研磨。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到呈粉色固体的标题化合物(0.215g,66％)。MS m/e:539([M+H+]+)。
中间体21
N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006471
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺和(6-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡棕色固体的标题化合物。MS m/e:566.5([M+H+]+)。
中间体22
N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006472
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺和3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得标题化合物。MS m/e:608.4([M+H+]+)。
中间体23
N-[3-[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006481
从N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得标题化合物。MS m/e:538.5([M+H+]+)。
中间体24
3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006482
a)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-溴-3-硝基苯基)甲酮
于0-5℃向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.66g,13.5mmol,eq:1.1)在二氯甲烷(123mL)中的溶液中加入无水氯化铝(6.53g,49mmol,eq:4)。于0-5℃加入2-溴-3-硝基苯甲酰氯(3.24g,12.3mmol,eq:1)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。移除冰浴并继续搅拌20小时。将反应倒到碎冰/水(150mL)上。72小时后通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(5.61g,定量)。MS m/e:425.9,427.8([M+H+]+)。
b)(3-氨基-2-溴苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮
于室温向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-溴-3-硝基苯基)甲酮(5.61g,13.2mmol,eq:1)在2-甲基四氢呋喃(63mL)中的溶液中加入氯化锡(II)(7.51g,39.6mmol,eq:3)。将反应混合物于60℃加热20小时。在用氢氧化钠(39.6mL,2M)淬灭后，通过过滤收集沉淀，用2-甲基四氢呋喃洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体的标题化合物(5.17g,99％)。MSm/e:396.0,397.9([M+H+]+)。
c)(3-氨基-2-溴-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮
于0-5℃向(3-氨基-2-溴苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(5.17g,13.1mmol,eq:1)、三乙胺(1.59g,2.19mL,15.7mmol,eq:1.2)和DMAP(160mg,1.31mmol,eq:0.1)在四氢呋喃(65.4mL)中的溶液中缓慢加入2,6-二氯苯甲酰氯(2.47g,1.69mL,11.8mmol,eq:0.9)(1.69mL)。反应完成后，加入水并继续搅拌10分钟。真空蒸发四氢呋喃。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离各层。用三份100mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份100mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(4.19g,56％)。MS m/e:567.9([M+H+]+)。
d)4-(5-(3-(3-氨基-2-溴苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(3-(3-氨基-2-溴苯甲酰基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮(1g,1.76mmol,eq:1)、(6-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸(595mg,1.94mmol,eq:1.1)和碳酸钾(730mg,5.28mmol,eq:3)在1,2-二甲氧基乙烷(14.1mL)和水(3.52mL)中的混合物中加入三苯基膦(92.3mg,352μmol,eq:0.2)和乙酸钯(II)(39.5mg,176μmol,eq:0.1)。用氩气通过两个真空/氩气循环吹扫RM，然后加热至90℃并搅拌15小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。分离各层。用两份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份40mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将从快速色谱法获得的固体在甲醇(10mL)中研磨。通过过滤收集沉淀，得到呈橙色固体的标题化合物(1.06g,81％)。MS m/e:751.1([M+H+]+)。
d)4-(5-(3-(2-溴-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-(3-(3-氨基-2-溴苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55g,733μmol,eq:1)和吡啶(580mg,593μl,7.33mmol,eq:10)在1,4-二噁烷(3.66mL)中的混合物中加入乙基(甲基)氨磺酰氯(404mg,2.57mmol,eq:3.5)。将反应混合物于回流下加热20小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。分离各层。用两份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份30mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(10mL)中研磨。通过过滤除去固体并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。粗物质通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(0.26g,29％)，纯度为70％。MS m/e:872.3([M+H+]+)。
e)4-(5-(3-(2-溴-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于室温向4-(5-(3-(2-溴-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.26g,298μmol,eq:1)在甲醇(2.98mL)中的溶液中加入碳酸钾(206mg,1.49mmol,eq:5)。将反应混合物于60℃加热60分钟。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)之间分配。分离各层。用一份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份30mL份的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.122g,49％)，纯度为83％。MS m/e:698,700([M+H+]+)。
f)3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将4-(5-(3-(2-溴-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.122g,145μmol,eq:1)和在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(362μl,1.45mmol,eq:10)在四氢呋喃(1.45mL)中的悬浮液于室温搅拌72小时。蒸发溶剂。通过制备RP-HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(0.061g,70％)。MSm/e:698,700([M+H+]+)。
中间体25
3-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐
Figure BDA0004113312310006511
a)4-(5-(3-(3-氨基-2-氰基苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-(3-(3-氨基-2-溴苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,1.33mmol,eq:1)和氰化铜(I)(239mg,2.66mmol,eq:2)在NMP(13.3mL)中的溶液于120℃搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和1M碳酸钠(50mL)之间分配。分离各层。用两份50mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(438mg,46.2％)。MS m/e:697([M+H+]+)。
b)4-[5-[3-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于室温向4-(5-(3-(3-氨基-2-氰基苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(438mg,629μmol,eq:1)在1,4-二噁烷(3.34mL)中的溶液中加入吡啶(497mg,509μl,6.29mmol,eq:10)和乙基(甲基)氨磺酰氯(347mg,2.2mmol,eq:3.5)。将反应混合物于115℃加热过夜。再加入乙基(甲基)氨磺酰氯(347mg,2.2mmol,eq:3.5)并于115℃继续搅拌3天。蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配。分离各层。用两份25mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份30mL份的饱和氯化铵溶液、一份25mL份的盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物(0.4g,50.6％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。MS m/e:818.3([M+H+]+)。
c)4-(5-(3-(2-氰基-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于室温向4-(5-(3-(2-氰基-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,318μmol,eq:1)在甲醇(3.18mL)中的溶液中加入碳酸钾(220mg,1.59mmol,eq:5)。将混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)之间分配。分离各层。用两份30mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份25mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(47mg,21％)。MS m/e:645.4([M+H+]+)。
d)3-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐
于室温向4-(5-(3-(2-氰基-3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.2mg,65.9μmol,eq:1)在四氢呋喃(329μl)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(165μl,659μmol,eq:10)。继续搅拌5小时。通过过滤收集沉淀，用四氢呋喃洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(30.2mg,70.2％)。MS m/e:545.3([M+H+]+)。
中间体26
RS-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006531
从RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺和(6-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:555([M+H+]+)。
中间体27
RS-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环己烷磺酰胺
Figure BDA0004113312310006532
从RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环己烷磺酰胺和(6-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:581([M+H+]+)。
中间体28
RS-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006541
从RS-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺和(6-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈灰白色固体的标题化合物。MS m/e:541([M+H+]+)。
中间体29
RS-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环戊烷磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006542
从RS-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)环戊烷磺酰胺和(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈黄色油的标题化合物。MS m/e:566.4([M+H+]+)。
中间体30
2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸
Figure BDA0004113312310006551
a)1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮
向哌啶-4-酮；盐酸盐(2.79g,20.58mmol,1.1eq)在DMF(50mL)中的溶液中加入2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(4.5g,18.71mmol,1eq)和碳酸钾(5.43g,39.29mmol,2.1eq)。然后将反应于100℃搅拌12小时。加入氯化钠水溶液(300.0mL)以淬灭反应，用三份50mL份的乙酸乙酯萃取反应混合物。合并萃取物，减压浓缩，得到残余物。该残余物通过快速色谱法纯化，得到呈白色固体的1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮(3g,9.9mmol,收率50.24％)。MS m/e:222.2([M+H+]+)。
b)1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-氧代-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶
于25℃向1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮(1.13g,3.71mmol,1.2eq)在1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中加入5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,3.09mmol,1eq)、碳酸钾(0.86g,6.19mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.25g,0.310mmol,0.100eq)。然后将反应在N2气氛下于100℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。该残余物通过快速色谱法纯化，得到呈棕色油的1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-氧代-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g,2.02mmol,收率60.05％)。MS m/e:742([M+H+]+)。
c)2-[[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸叔丁酯
向1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-氧代-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶(120.0mg,0.160mmol,1eq)在1,2-二氯乙烷(12mL)中的溶液中加入DIPEA(20.89mg,0.160mmol,1eq)和叔丁基甘氨酸盐酸盐(40.63mg,0.240mmol,1.5eq)。1小时后，向反应中加入氰基硼氢化钠(20.31mg,0.320mmol,2eq)和乙酸(9.7mg,0.160mmol,1eq)。然后将反应于30℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到粗标题化合物(150mg,0.170mmol,收率108.22％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。MS m/e:856.9([M+H+]+)。
d)2-[[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸叔丁酯
于30℃向2-[[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸叔丁酯(150.0mg,0.170mmol,1eq)在1,2-二氯乙烷(12mL)中的溶液中加入甲醛(28.38mg,0.350mmol,2eq)和乙酸(10.5mg,0.170mmol,1eq)。1小时后，向反应中加入氰基硼氢化钠(16.48mg,0.260mmol,1.5eq)，然后将反应于30℃搅拌1小时。加入氯化钠水溶液(10.0mL)以淬灭反应，用三份10mL份的乙酸乙酯萃取反应混合物。合并萃取物，减压浓缩，得到粗标题化合物(160mg,0.180mmol,收率104.95％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS m/e:871.0([M+H+]+)。
e)2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸叔丁酯
于30℃向d)2-[[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸叔丁酯(160.0mg,0.180mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液中加入氢氧化铵(5.0mL,0.180mmol,1eq)。然后将反应于30℃搅拌12小时。加入氯化钠水溶液(10.0mL)以淬灭反应，用三份10mL份的乙酸乙酯萃取反应混合物。合并萃取物，减压浓缩，得到粗标题化合物(120mg,0.170mmol,收率93.57％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS m/e:699.1([M+H+]+)。
f)2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸
于30℃向2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸叔丁酯(145.0mg,0.210mmol,1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL,0.210mmol,1eq)。然后将反应搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(19mg,0.030mmol,收率14.25％)。MS m/e:643.1([M+H+]+)。
中间体31
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006571
a)3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-氧代-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-氧代-1-哌啶基)嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0mg,0.030mmol,1eq)在THF(1mL)中的溶液中加入NH3/水(1.0mL,0.040mmol,1.1eq)。然后将反应于25℃搅拌16小时。将反应倒到水(10mL)中并用三份10mL份的乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，得到呈黄色固体的粗标题化合物(25mg,0.040mmol,收率130.37％)，其不经进一步纯化即用于下一步。
b)3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-氧代-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0mg,0.040mmol,1eq)在甲醇(3.26mL)中的溶液中加入DIPEA(6.24mg,0.050mmol,1.1eq)和甲胺盐酸盐(3.26mg,0.050mmol,1.1eq)。反应混合物变黄。1小时后，向反应中加入氰基硼氢化钠(5.52mg,0.090mmol,2eq)和乙酸(2.64mg,0.040mmol,1eq)。然后将反应于25℃搅拌3小时。通过制备-HPLC纯化反应，得到呈黄色胶的标题化合物(10mg,0.020mmol,收率38.97％)。MS m/e:585.0([M+H+]+)。
中间体32
2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸
Figure BDA0004113312310006581
a)2-[叔-丁氧基羰基-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸甲酯
将1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-酮(500.0mg,1.65mmol,1eq)、三乙胺(0.46mL,3.3mmol,2eq)和甘氨酸甲酯盐酸盐(248.48mg,1.98mmol,1.2eq)在甲醇(21.87mL)中的溶液于25℃搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(310.92mg,4.95mmol,3eq)，然后将反应于25℃再搅拌15小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(1078.64mg,4.95mmol,3eq)和碳酸钾(683.83mg,4.95mmol,3eq)及水(21.87mL)并将混合物于25℃再搅拌15小时。用三份50mL份的乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，得到呈无色胶的标题化合物(300mg,0.760mmol,收率46.14％)。MSm/e:395.1([M+H+]+)。
b)2-[叔-丁氧基羰基-[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸甲酯
将2-[叔-丁氧基羰基-[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸甲酯(200.0mg,0.420mmol,1.36eq)、5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶(200.0mg,0.310mmol,1eq)、碳酸钾(128.31mg,0.930mmol,3eq)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25.25mg,0.030mmol,0.100eq)在水(0.500mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的反应混合物于100℃搅拌2小时。通过制备-TLC纯化反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg,0.160mmol,收率52.93％)。MS m/e:915.0([M+H+]+)。
c)2-[叔-丁氧基羰基-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸
向2-[叔-丁氧基羰基-[1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸甲酯(150.0mg,0.160mmol,1eq)在甲醇(3mL)和水(0.500mL)中的溶液中加入苄基三甲基氢氧化铵(219.0mg,1.31mmol,8eq)。将反应混合物于75℃搅拌16小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg,0.140mmol,收率83.77％)。MS m/e:729([M+H+]+)。
d)2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸
向2-[叔-丁氧基羰基-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸(30.0mg,0.040mmol,1eq)中加入TFA(5.0mL,18mmol,437.26eq)。将反应混合物于25℃搅拌4小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色胶的标题化合物(30mg,0.040mmol,收率109.57％)。MS m/e:629.2([M+H+]+)。
中间体33
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006601
a)1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶
向1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(4-氧代-1-哌啶基)-3-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶(100.0mg,0.130mmol,1eq)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入DIPEA(19.17mg,0.150mmol,1.1eq)和甲胺盐酸盐(27.31mg,0.400mmol,3eq)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(33.89mg,0.540mmol,4eq)和乙酸(8.1mg,0.130mmol,1eq)，得到混浊溶液。然后将反应于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应，得到呈黄色固体的粗标题化合物(100mg,0.130mmol,收率98.01％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS m/e:756.4([M+H+]+)。
b)3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
于25℃向1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶(95.0mg,0.130mmol,1eq)在THF(2.38mL)中的溶液中加入氢氧化铵溶液(0.5mL)，得到黄色混合物。然后将反应于25℃搅拌12小时。加入氯化钠水溶液(10.0mL)以淬灭反应。用三份10mL份的乙酸乙酯萃取反应混合物。合并萃取物，减压浓缩，通过制备-HPLC纯化并冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(30mg,0.050mmol,收率40.94％)。MS m/e:584.4([M+H+]+)。
中间体34
2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸
Figure BDA0004113312310006611
a)8-[4-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
将5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶(2000.0mg,3.09mmol,1eq)、8-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1175.21mg,3.4mmol,1.1eq)、碳酸钾(1283.07mg,9.28mmol,3eq)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(126.26mg,0.150mmol,0.050eq)在水(4mL)和1,4-二噁烷(400mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。用EtOAc(200mL)稀释混合物并过滤。浓缩滤液，得到粗标题化合物(3.5g,定量)。MS m/e:783.9([M+H+]+)。
b)1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
将粗8-[4-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷溶解在THF(60.7mL)和硫酸(水溶液)(50.0mL,3.09mmol,1eq)中，然后将混合物于50℃搅拌16小时。用水(200mL)稀释反应混合物并用三份200mL份的乙酸乙酯萃取。合并有机层并浓缩，残余物通过快速色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1300mg,1.76mmol,收率56.73％)。
c)2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸
向1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(500.0mg,0.680mmol,1eq)、甘氨酸甲酯盐酸盐(169.52mg,1.35mmol,2eq)在甲醇(10mL)和DCE(20mL)中的混合物中加入三甲胺(119.72mg,2.03mmol,3eq)并将混合物于30℃搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(127.28mg,2.03mmol,3eq)并将混合物再搅拌13小时。向混合物中加入在MeOH中的甲醇钠(4.0mL,20mmol,29.62eq)并将混合物于30℃再搅拌16小时。浓缩混合物并用浓盐酸调节至pH 4。残余物通过制备-HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(100mg,0.160mmol,收率23.64％)。
中间体35
2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸
Figure BDA0004113312310006631
类似于2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸(中间体30)制备标题化合物。MS m/e:642.2([M+H+]+)。
中间体36
N-[3-[5-[6-[4-(3-氨基环丁氧基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006632
从N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺和((1r,3r)-3-((1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4,5-二氢吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯根据一般程序VII在两个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:652.2([M+H+]+)。
中间体37
2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基]乙酸
Figure BDA0004113312310006641
类似于2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸(中间体34)制备标题化合物。MSm/e:628.3([M+H+]+)。
中间体38
1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
Figure BDA0004113312310006642
a)1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
向4-哌啶甲酸甲酯(1.0g,6.98mmol,1eq)在乙醇(10mL)中的溶液中加入DIPEA(4.5g,34.92mmol,5eq)，将混合物于室温搅拌15分钟，然后加入5-溴-2-氯嘧啶(1.35g,6.98mmol,1eq)并将混合物于70℃搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈黄色固体的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(2g,6.66mmol,收率95.41％)，其直接用于下一步中。MS m/e:302([M+H+]+)。
b)1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯
将1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.0g,3.33mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼(1.69g,6.66mmol,2eq)、乙酸钾(0.98g,10mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl2(0.24g,0.330mmol,0.100eq)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用N2吹扫3次，并将混合物在N2气氛下于90℃搅拌12小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过制备-HPLC纯化得到呈黄色固体的标题化合物(900mg,2.59mmol,收率77.8％)。
c)1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯
向5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g,0.770mmol,1eq)、碳酸铯(1.55mL,2.32mmol,3eq)和[2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]硼酸(0.25g,0.930mmol,1.2eq)在甲苯(7.5mL)中的溶液中加入Xphos-Pd-G3(0.07g,0.080mmol,0.100eq)并将反应混合物于90℃搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到呈白色固体的粗标题化合物(150mg,0.190mmol,收率24.65％)。MS m/e:786.3([M+H+]+)。
d)1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
向1-[5-[1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯(110.0mg,0.140mmol,1eq)在甲醇(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(57.89mg,0.420mmol,3eq)。将混合物于60℃搅拌2小时。然后加入LiOH(7.83mg,0.280mmol,2eq)和水(2mL)，并将混合物于60℃搅拌2小时。浓缩反应混合物。将残余物在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。通过加入在乙酸乙酯中的氯化氢将pH调节至1。分离各层。用两份20mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用一份50mL份的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备-HPLC纯化得到呈白色固体的标题化合物(51.6mg,0.090mmol,收率61.54％)。MS m/e:600.3([M+H+]+)。
中间体39
2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸
Figure BDA0004113312310006661
类似于1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体38)制备标题化合物。MS m/e:614.4([M+H+]+)。
中间体40
(3R)-N-[3-[5-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006662
从(R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺和(6-(6-(叔-丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)硼酸根据一般程序VII在一个脱保护步骤之后获得呈淡黄色固体的标题化合物。MS m/e:598.3([M+H+]+)。
中间体41
N-[3-[5-[4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006671
从N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺和6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在一个脱保护步骤之后获得呈黄色固体的标题化合物。MS m/e:579.2([M+H+]+)。
中间体42
N-[3-[5-[2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006672
从N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺和6-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯根据一般程序VII在一个脱保护步骤之后获得呈白色固体的标题化合物。MS m/e:581.3([M+H+]+)。
式I的实施例
一般程序VIII：酰胺偶联
向一般中间体式II-d的酸(1eq)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮(0.1-0.3M)中的混合物中加入偶联试剂如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；1eq)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。加入一般中间体式III-b的胺中间体并继续搅拌1-24小时。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇(19:1)和1M碳酸氢钠溶液之间分配。分离各层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并有机层，用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法用二氯甲烷/甲醇纯化得到中间体式I-b的化合物。
实施例A1
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006681
根据一般程序VIII以69％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:884.7([M+H+]+)。
实施例A 2
5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]丁酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006691
根据一般程序VIII以69％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酸
MS m/e:912.6([M+H+]+)。
实施例A 3
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006701
于0-5℃向3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮(12.5mg,43.4μmol,Eq:1)在N,N-二甲基甲酰胺(560μl)中的溶液中加入DIPEA(5.6mg,7.57μl,43.4μmol,Eq:1)和无水硫酸钠。10分钟后移除冷却浴并让反应混合物回到室温。加入3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(24.1mg,43.4μmol,Eq:1)(31.1mg,56μmol,Eq:1)和DIPEA(5.6mg,7.57μl,43.4μmol,Eq:1)。继续搅拌直至反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和1M碳酸氢钠溶液(15mL)之间分配。分离各层。用一份15mL份的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用三份20mL份的水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(14mg,34％)。MS m/e:884.6([M+H+]+)。
实施例A 4
5-[4-[[4-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006711
a)4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-羰基氯化物
于0℃向三光气(24.6mg,82.8μmol,Eq:1)在二氯甲烷(828μl)中的溶液中加入DIPEA(32.1mg,43.4μl,248μmol,Eq:3)。让搅拌5分钟，直至观察到深红色变化。将溶解在DMF和DIPEA(21.4mg,28.9μl,166μmol,Eq:2)中的3-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮二盐酸盐(0.03g,82.8μmol,Eq:1)加到三光气溶液中并让搅拌直至完成。将反应混合物在二氯甲烷(15mL)和1M氯化氢水溶液(10mL)之间分配。分离各层。用两份10mL份的二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用一份10mL份的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体的粗标题化合物(18mg,51％)，纯度为80％。
b)5-[4-[[4-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
于室温向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29.1mg,51.2μmol,Eq:1)和4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-羰基氯化物(18mg,51.2μmol,Eq:1)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入DIPEA(6.61mg,8.94μl,51.2μmol,Eq:1)。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和1M氯化氢水溶液(10mL)之间分配。分离各层。合并有机层，用3份10mL份的水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化得到标题化合物(4mg,8％)。MS m/e:884.7([M+H+]+)。
实施例A 5
5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006721
a)4-(4-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯
于室温向4-溴丁酸叔丁酯(12.6mg,56.7μmol,Eq:0.9)和3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.035g,63μmol,Eq:1)在N,N-二甲基甲酰胺(630μl)中的溶液中加入DIPEA(24.4mg,33μl,189μmol,Eq:3)。继续搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和1M碳酸氢钠溶液(10mL)之间分配。分离各层。合并有机层，用三份10mL份的水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体的粗标题化合物(40mg,89％)。MS m/e:698.5([M+H+]+)。
b)2,2,2-三氟乙酸化合物和4-(4-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸
向4-(4-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(40mg,57.3μmol,Eq:1)在二氯甲烷(573μl)中的溶液中加入三氟乙酸(131mg,88.3μl,1.15mmol,Eq:20)。继续搅拌直至反应完成。真空蒸发溶剂，得到粗标题化合物(50mg,定量)。MS m/e:642.4([M+H+]+)。
c)N’-{3-[5-(6-{4-[4-(4-{4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基]苯基}哌啶-1-基)-4-氧代丁基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-N-乙基-N-甲基硫酸二酰胺
根据一般程序VIII以16％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
酸：2,2,2-三氟乙酸化合物和4-(4-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸
MS m/e:912.6([M+H+]+)。
实施例A 6
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006741
根据一般程序VIII以53％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:912.6([M+H+]+)。
实施例A 7
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006751
a)2-[4-[[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸
向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.070g,123μmol)和乙醛酸一水合物(22.62mg,246μmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(18.53mg,295μmol)和催化量的乙酸。将反应混合物于室温搅拌12小时。如根据TLC判断反应完成后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并用盐水溶液洗涤有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体的粗标题化合物(50mg,纯度86.6％)。MS m/e:628.2([M+H+]+)。
c)5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
向8mL螺帽小瓶中装入2-[4-[[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸(20mg,31.86μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(9.16mg,31.86μmol)和DMF(0.5mL)。于室温加入DIPEA(27μL,159.57μmol))和PyBOP(19.93mg,38.30μmol)并将所得混合物于室温在定轨振荡器上保持16小时。如根据TLC/LCMS判断反应完成后，用水(1.0mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×1.5mL)萃取。将合并的有机物在Genevac下于50℃(1巴压力)去除3小时。所得粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：0.1％的TFA/H2O，流动相B：ACN，波长：215nm，柱子：Sunfire C18 OBD(19mmx100mm；5微米)]纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(10.6mg,收率34％,纯度89.5％)。MS m/e:898.0([M+H+]+)。
实施例A 8
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006761
根据一般程序VIII以40％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:883.8([M+H+]+)。
实施例A 9
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006771
根据一般程序VIII以30％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:897.7([M+H+]+)。
实施例A10
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006781
根据一般程序VIII以41％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:884.6([M+H+]+)。
实施例A11
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006782
根据一般程序VIII以45％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:884.6([M+H+]+)。
实施例A12
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006791
根据一般程序VIII以17％的收率获得呈淡棕色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:898.6([M+H+]+)。
实施例A13
5-[4-[[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006801
根据一般程序VIII以29％的收率获得标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:979.9([M+H+]+)。
实施例A14
5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006811
根据一般程序VIII以46％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:883.6([M+H+]+)。
实施例A15
5-[4-[4-[4-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]丁酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006812
根据一般程序VIII以18％的收率获得标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶三氟乙酸
酸：4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酸
MS m/e:911.9([M+H+]+)。
实施例A16
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006821
根据一般程序VIII以37％的收率获得呈淡棕色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:885.7([M+H+]+)。
实施例A17
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]丁酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006831
根据一般程序VIII以17％的收率获得呈深绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:911.6([M+H+]+)。
实施例A18
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]丁酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006841
根据一般程序VIII以10％的收率获得呈深绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:912.6([M+H+]+)。
实施例A19
5-[4-[[3-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006842
根据一般程序VIII获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：3-(4-哌嗪-1-基苯氧基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
酸：外消旋-1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-甲酸
MS m/e:869.7([M+H+]+)。
实施例A 20
5-[4-[[3-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006851
根据一般程序VIII获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
酸：外消旋-1-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]吡咯烷-3-甲酸
MS m/e:868.8([M+H+]+)。
实施例A 21
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006861
a)2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸
向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,351.72μmol)和乙醛酸一水合物(64.75mg,703.44μmol)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(53.05mg,844.12μmol)。将反应混合物于室温搅拌12小时。如根据TLC判断反应完成后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并用盐水溶液洗涤有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的粗标题化合物(200mg,244.50μmol,收率69.52％,纯度76.61％)。MS m/e:627.0([M+H+]+)。
d)5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
向8mL螺帽小瓶中装入2-[4-[[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸(20mg,31.91μmol)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(9.17mg,31.91μmol)和DMF(0.5mL)。于室温加入DIPEA(27μL,159.57μmol))和PyBOP(19.93mg,38.30μmol)。继续搅拌16小时。如根据TLC/LCMS判断反应完成后，用水(1.0mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×1.5mL)萃取。将合并的有机物在Genevac下于50℃(1巴压力)去除3小时。所得粗产物通过质量导向的制备HPLC[流动相A：0.1％的TFA/H2O，流动相B：ACN，波长：215nm，柱子：Sunfire C18 OBD(19mmx100mm；5微米)]纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(9.5mg,收率29％,纯度88.1％)。MS m/e:897.0([M+H+]+)。
实施例A 22
5-[4-[[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006871
根据一般程序VIII以42％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:897.7([M+H+]+)。
实施例A 23
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006881
根据一般程序VIII以42％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:897([M+H+]+)。
实施例A 24
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006891
根据一般程序VIII以43％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸
MS m/e:897.8([M+H+]+)。
实施例A 25
5-[4-[[4-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006901
根据一般程序VIII以75％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸
MS m/e:897.8([M+H+]+)。
实施例A 26
5-[4-[[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]丁酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310006911
根据一般程序VIII以36％的收率获得标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酸
MS m/e:924.9([M+H+]+)。
实施例A 27
N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌啶-4-基]-4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310006912
于25℃向3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(28.0mg,0.090mmol,1eq)在THF(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.08mL,0.430mmol,5eq)和双(三氯甲基)碳酸酯盐酸盐(9.48mg,0.030mmol,0.330eq)。1小时后，向反应中加入N-[3-[5-[4-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(48.7mg,0.080mmol,0.950eq)。然后将反应混合物于70℃搅拌12小时。LCMS(WUX002055-256-P1A1)显示起始材料被完全消耗并且主峰具有所需的MS。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(24mg,0.030mmol,收率29.71％)。MS m/e:909.1([M+H+]+)。
实施例A 28
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丁烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006921
根据一般程序VIII以36％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：外消旋-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:883.6([M+H+]+)。
实施例A 29
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丁烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310006931
根据一般程序VIII以34％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：外消旋-N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:882.6([M+H+]+)。
实施例A 30
5-[4-[1-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]氧基苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006941
根据一般程序VIII以58％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:898.4([M+H+]+)。
实施例A 31
5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]氧基苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006942
根据一般程序VIII以37％的收率获得呈黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:897.7([M+H+]+)。
实施例A 32
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]环己烷磺酰胺
Figure BDA0004113312310006951
根据一般程序VIII以37％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环己烷磺酰胺
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:455.6([M+2H+]2+)。
实施例A 33
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]环己烷磺酰胺
Figure BDA0004113312310006961
根据一般程序VIII以34％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环己烷磺酰胺
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:455.1([M+2H+]2+)。
实施例A 34
4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310006962
于25℃向化合物5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0mg,0.08mmol,1eq)在THF(25mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入DIEA(53.22mg,0.41mmol,5eq)和双(三氯甲基)碳酸酯(9.78mg,0.030mmol,0.4eq)。1小时后，向反应中加入3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(26.75mg,0.08mmol,1eq)，然后将反应于60℃搅拌4小时。LCMS显示检测到约77％的所需产物MS:[M+H]+＝885.0。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(6.7mg,0.010mmol,收率8.74％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:885.0。
实施例A 35
5-[6-[4-[3-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006971
根据一般程序VIII以47％的收率获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丙酸
MS m/e:889.5([M+H+]+)。
实施例A 36
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006981
根据一般程序VIII以38％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:882.6([M+H+]+)。
实施例A 37
5-[6-[4-[2-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]-1,3-二氢异吲哚-2-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006991
根据一般程序VIII以51％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酸盐酸盐
MS m/e:841.5([M+H+]+)。
实施例A 38
5-[6-[[4-[2-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]-1,3-二氢异吲哚-2-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310006992
根据一般程序VIII以48％的收率获得呈灰色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酸盐酸盐
MS m/e:855.5([M+H+]+)。
实施例A 39
2-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]-N-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0004113312310007001
根据一般程序VIII以41％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰基]-甲基-氨基]乙酸盐酸盐
MS m/e:871.7([M+H+]+)。
实施例A 40
4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007011
于25℃向5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0mg,0.08mmol,1eq)在THF(25mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(53.22mg,0.41mmol,5eq)和双(三氯甲基)碳酸酯(9.78mg,0.030mmol,0.4eq)。1小时后，向反应中加入3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(26.75mg,0.08mmol,1eq)，然后将反应于60℃搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(6.7mg,0.010mmol,收率8.74％)。MS m/e:885([M+H+]+)。
实施例A 41
4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007021
于25℃向5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0mg,0.08mmol,1eq)在THF(25mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(53.31mg,0.41mmol,5eq)和双(三氯甲基)碳酸酯(9.79mg,0.030mmol,0.4eq)。1小时后，向反应中加入3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(26.71mg,0.08mmol,1eq)，然后将反应于60℃搅拌4小时。LCMS显示检测到约79％的所需产物MS:[M+H]+＝883.0。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈灰白色固体的标题化合物(12mg,0.010mmol,收率15.31％)。MS m/e:883([M+H+]+)。
实施例A 42
4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007031
于25℃向5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(20.0mg,0.030mmol,1eq)在THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(21.32mg,0.160mmol,5eq)和双(三氯甲基)碳酸酯(3.92mg,0.010mmol,0.400eq)。1小时后，向反应中加入3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(10.72mg,0.030mmol,1eq)，然后将反应于60℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈黄色固体的标题化合物(12mg,0.010mmol,收率37.11％)。MS m/e:884([M+H+]+)。
实施例A 43
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007041
根据一般程序VIII以25％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:829.6([M+H+]+)。
实施例A 44
5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007051
根据一般程序VIII以64％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:882.7([M+H+]+)。
实施例A 45
5-[6-[4-[2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007052
根据一般程序VIII以52％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:885.6([M+H+]+)。
实施例A 46
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007061
根据一般程序VIII以73％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:883.5([M+H+]+)。
实施例A 47
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007071
根据一般程序VIII以52％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:895.7([M+H+]+)。
实施例A 48
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007072
根据一般程序VIII以13％的收率获得标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:894.8([M+H+]+)。
实施例A 49
5-[6-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007081
根据一般程序VIII以17％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:883.6([M+H+]+)。
实施例A 50
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007091
根据一般程序VIII以16％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:893.3([M-H+]-)。
实施例A 51
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007101
根据一般程序VIII以16％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:893.3([M-H+]-)。
实施例A 52
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]环戊烷磺酰胺
Figure BDA0004113312310007102
根据一般程序VIII以8％的收率和77％的纯度获得呈白色固体的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环戊烷磺酰胺三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:893.3([M+H+]+)。
实施例A 53
N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]哌啶-4-基]-4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007111
于25℃向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(16.93mg,0.050mmol,1.1eq)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(36.86mg,0.290mmol,6eq)在THF(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(5.64mg,0.020mmol,0.400eq)，将混合物于25℃搅拌1小时。然后向混合物中加入N-[3-[5-[4-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐(30.0mg,0.050mmol,1eq)，将反应混合物于70℃搅拌15小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈灰白色固体的标题化合物(6mg,0.010mmol,收率15.85％)。MS m/e:908([M+H+]+)。
实施例A 54
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]-2-氟苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007121
根据一般程序VIII以50％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:902([M+H+]+)。
实施例A 55
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-甲基丙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007131
根据一般程序VIII以21％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙酸盐酸盐
MS m/e:913([M+H+]+)。
实施例A 56
2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007132
于0℃向5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0mg,0.05mmol,1eq)在THF(15mL)中的溶液中加入DIPEA(32.04mg,0.25mmol,5eq)和氯乙酰氯(5.6mg,0.05mmol,1eq)。将反应于25℃搅拌1小时，然后加入3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(32.21mg,0.1mmol,2eq)和碘化钾(41.15mg,0.25mmol,5eq)，将反应于60℃搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈淡黄色固体的标题化合物(7mg,0.010mmol,收率14.63％)。MS m/e:897.2([M+H+]+)。
实施例A 57
2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007141
于0℃向5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35.0mg,0.05mmol,1eq)在THF(15mL)中的溶液中加入DIPEA(33.08mg,0.26mmol,5eq)和氯乙酰氯(5.78mg,0.05mmol,1eq)。将反应于25℃搅拌1小时，然后加入3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(16.63mg,0.05mmol,1eq)和碘化钾(17.0mg,0.1mmol,2eq)，将反应于60℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需产物MS:[M+H]+＝898.1。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(9mg,0.010mmol,收率18.62％)。MS m/e:898.2([M+H+]+)。
实施例A 58
2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007151
于0℃向5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0mg,0.05mmol,1eq)在THF(15mL)中的溶液中加入DIPEA(31.93mg,0.25mmol,5eq)和氯乙酰氯(5.58mg,0.05mmol,1eq)。将反应于25℃搅拌1小时，然后加入3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(32.1mg,0.1mmol,2eq)和碘化钾(41.02mg,0.25mmol,5eq)，将反应于60℃搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(7mg,0.010mmol,收率14.51％)。MS m/e:899.2([M+H+]+)。
实施例A 59
2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007161
于25℃向5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(40.0mg,0.070mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(35.85mg,0.280mmol,4.21eq)、2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(24.02mg,0.070mmol,1.05eq)和HATU(26.37mg,0.070mmol,1.05eq)。然后将反应于25℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(20mg,0.020mmol,收率31.23％)。MS m/e:899([M+H+]+)。
实施例A 60
2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007171
于25℃向5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(40.0mg,0.070mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(35.85mg,0.280mmol,4.21eq)、2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(32.0mg,0.070mmol,1.05eq)和HATU(26.37mg,0.070mmol,1.05eq)。然后将反应于25℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈白色固体的标题化合物(30mg,0.030mmol,收率48.13％)。MS m/e:900.1([M+H+]+)。
实施例A 61
2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007181
向5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0mg,0.050mmol,1eq)和2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(20.57mg,0.060mmol,1.2eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.03mL,0.150mmol,3eq)和HATU(41.41mg,0.050mmol,1.1eq)。将混合物于25℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备-HPLC纯化残余物并冻干得到呈黄色固体的标题化合物(24.21mg,0.030mmol,收率54.47％)。MS m/e:898.5([M+H+]+)。
实施例A 62
2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007191
于25℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(60.54mg,0.130mmol,2eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(40.0mg,0.070mmol,1eq)、DIPEA(51.09mg,0.400mmol,6eq)和pyBop(36.09mg,0.070mmol,1.05eq)。然后将反应于25℃搅拌1小时。通过制备-HPLC纯化混合物，得到呈蓝色固体的标题化合物(16mg,0.020mmol,收率25.72％)。MS m/e:898.1([M+H+]+)。
实施例A 63
2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007201
于25℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(24.1mg,0.070mmol,1.05eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(35.97mg,0.280mmol,4.21eq)、5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(40.0mg,0.070mmol,1eq)和pyBop(36.21mg,0.070mmol,1.05eq)。然后将反应于25℃搅拌2小时。通过制备-HPLC纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(20mg,0.020mmol,收率32.08％)。MS m/e:897.0([M+H+]+)。
实施例A 64
2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007211
于25℃向5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(40.0mg,0.070mmol,1eq)、2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(45.75mg,0.100mmol,1.5eq)和DIPEA(35.97mg,0.280mmol,4.21eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入pyBop(36.21mg,0.070mmol,1.05eq)。然后将反应于25℃搅拌2小时。通过制备-HPLC纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(18mg,0.020mmol,收率28.84％)。MS m/e:898.1([M+H+]+)。
实施例A 65
2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007221
向2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸(27.41mg,0.060mmol,1.2eq)和5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0mg,0.050mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04mL,0.250mmol,5eq)和PyBOP(25.75mg,0.050mmol,1eq)。将混合物于25℃搅拌3小时。浓缩混合物，通过制备-HPLC纯化并冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(16.9mg,0.020mmol,收率37.98％)。MS m/e:899.5([M+H+]+)。
实施例A 66
2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007231
向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸(30.0mg,0.050mmol,1eq)和5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45.48mg,0.100mmol,2eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04mL,0.250mmol,5eq)和PyBOP(25.75mg,0.050mmol,1eq)。将混合物于25℃搅拌3小时。浓缩混合物，通过制备-HPLC纯化并冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(23.38mg,0.020mmol,收率52.66％)。MS m/e:897.5([M+H+]+)。
实施例A 67
2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌啶-4-基]乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007241
于25℃向2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(60.74mg,0.130mmol,2eq)和5-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(40.0mg,0.070mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(35.97mg,0.280mmol,4.21eq)和PyBOP(36.21mg,0.070mmol,1.05eq)。然后将反应于25℃搅拌2小时。通过制备-HPLC纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(19mg,0.020mmol,收率30.51％)。MS m/e:896.1([M+H+]+)。
实施例A 68
5-[2-[4-[2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007251
根据一般程序VIII以65％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐
MS m/e:887.6([M+H+]+)。
实施例A 69
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007261
根据一般程序VIII以54％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:885.6([M+H+]+)。
实施例A 70
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)-甲基氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007271
根据一般程序VIII以53％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:899.7([M+H+]+)。
实施例A 71
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-5-[6-[外消旋-(1R,5S)-8-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007281
根据一般程序VIII获得标题化合物。
胺：5-[6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:909.8([M+H+]+)。
实施例A 72
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007291
根据一般程序VIII以13％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:895.4([M+H+]+)。
实施例A 73
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007292
根据一般程序VIII以13％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:896.4([M+H+]+)。
实施例A 74
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007301
根据一般程序VIII以10％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:913.3([M+H+]+)。
实施例A 75
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007311
根据一般程序VIII以10％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:912.3([M+H+]+)。
实施例A 76
5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007312
根据一般程序VIII以10％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：5-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:895.6([M+H+]+)。
实施例A 77
5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007321
根据一般程序VIII以11％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：5-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:896.6([M+H+]+)。
实施例A 78
5-[2-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007331
根据一般程序VIII以50％的收率获得呈淡棕色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：顺式-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸
MS m/e:925.4([M+H+]+)。
实施例A 79
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007341
根据一般程序VIII以44％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:874.7([M+H+]+)。
实施例A 80
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007342
根据一般程序VIII以51％的收率获得呈绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:872.6([M+H+]+)。
实施例A 81
5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基]丁酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007351
根据一般程序VIII以27％的收率获得呈黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁酸盐酸盐
MS m/e:897.6([M+H+]+)。
实施例A 82
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007361
根据一般程序VIII以89％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:868.4([M+H+]+)。
实施例A 83
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007362
根据一般程序VIII以31％的收率获得呈橙色固体的标题化合物。
胺：3-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐
酸：4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酸
MS m/e:891.5([M+H+]+)。
实施例A 84
N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1R,5S)-9-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007371
根据一般程序VIII以15％的收率获得呈淡黄色粉末的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酸盐酸盐MS m/e:935.4([M+H+]+)。
实施例A 85
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007381
根据一般程序VIII以20％的收率获得标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:879.3([M+H+]+)。
实施例A 86
N-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙基]-4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酰胺
Figure BDA0004113312310007382
根据一般程序VIII以48％的收率获得呈橙色固体的标题化合物。
胺：3-[4-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]苯胺基]哌啶-2,6-二酮二盐酸盐
酸：4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酸
MS m/e:851([M+H+]+)。
实施例A 87
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007391
根据一般程序VIII以19％的收率获得呈橙色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
MS m/e:897.4([M+H+]+)。
实施例A 88
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪农-1-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007401
根据一般程序VIII以22％的收率获得呈黄色固体的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
酸：2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐盐酸盐
MS m/e:880.3([M+H+]+)。
实施例A 89
N-[3-[5-[4-[1-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]丁酰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007402
根据一般程序VIII以25％的收率获得呈黄色固体的标题化合物。
胺：N-[3-[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸
酸：4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酸盐酸盐MS m/e:893.3([M+H+]+)。
实施例A 90
5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]-甲基氨基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007411
于30℃向3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮(9.45mg,0.030mmol,1.1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(10.26mg,0.080mmol,3eq)、2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸(17.0mg,0.030mmol,1eq)和PyBOP(15.13mg,0.030mmol,1.1eq)。然后将反应于30℃搅拌2小时。过滤反应混合物，通过制备-HPLC纯化滤液，得到呈白色固体的标题化合物(2.8mg,0mmol,收率10.95％)。MS m/e:913.1([M+H+]+)。
实施例A 91
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪农-1-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007421
根据一般程序VIII以80％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:870.6([M+H+]+)。
实施例A 92
2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺；甲酸
Figure BDA0004113312310007422
向在DMF(4.21mL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(20.0mg,0.030mmol,1eq)、2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐(13.56mg,0.040mmol,1.1eq)和DIPEA(mg,0.030mmol,1eq)中加入PyBOP(18.42mg,0.040mmol,1.1eq)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(10.6mg,0.010mmol,收率34.32％)。MS m/e:913.6([M+H+]+)。
实施例A 93
5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007431
向3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(21.98mg,0.070mmol,1.5eq)、2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(33.5mg,0.050mmol,1eq)和DIPEA(17.47mg,0.140mmol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(25.8mg,0.050mmol,1.1eq)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(13.2mg,0.010mmol,收率30.75％)。MS m/e:899.6([M+H+]+)。
实施例A 94
5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007441
根据一般程序VIII以53％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
酸：1-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸
MS m/e:869.5([M+H+]+)。
实施例A 95
2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007442
向3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.0mg,0.040mmol,1eq)和2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酸(18.52mg,0.050mmol,1.2eq)在DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04mL,0.200mmol,5eq)和PyBOP(20.97mg,0.040mmol,1eq)。将混合物于25℃搅拌3小时。浓缩混合物，通过制备-HPLC纯化并冻干，得到呈黄色固体的标题化合物(7.4mg,0.010mmol,收率19.35％)。MS m/e:912.6([M+H+]+)。
实施例A 96
5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007451
向在DMF(2.01mL)中的2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸盐酸盐(25.0mg,0.040mmol,1eq)和3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(18.37mg,0.060mmol,1.5eq)中加入PyBOP(21.56mg,0.040mmol,1.1eq)和DIPEA(14.61mg,0.110mmol,3eq)。将反应混合物于25℃搅拌16小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物并冻干得到呈黄色固体的标题化合物(14.5mg,0.020mmol,收率42.32％)。MS m/e:897([M+H+]+)。
实施例A 97
5-[4-[4-[[2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007461
向3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(18.42mg,0.060mmol,1.5eq)和2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸盐酸盐(25.0mg,0.040mmol,1eq)在DMF(2.01mL)中的溶液中加入PyBOP(21.56mg,0.040mmol,1.1eq)和DIPEA(14.61mg,0.110mmol,3eq)。将反应混合物于25℃搅拌16小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物并冻干得到呈黄色固体的标题化合物(18.6mg,0.020mmol,收率54.78％)。MS m/e:898([M+H+]+)。
实施例A 98
5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007471
向3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(18.31mg,0.060mmol,1.5eq)和2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸盐酸盐(25.0mg,0.040mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(21.56mg,0.040mmol,1.1eq)和DIPEA(14.61mg,0.110mmol,3eq)。将反应混合物于25℃搅拌16小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物并冻干得到呈淡黄色固体的标题化合物(21.4mg,0.020mmol,收率63.35％)。MS m/e:896([M+H+]+)。
实施例A 99
5-[4-[4-[[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007472
向3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(18.37mg,0.060mmol,1.5eq)和2-[[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]氨基]乙酸盐酸盐(25.0mg,0.040mmol,1eq)在DMF(2.01mL)中的溶液中加入PyBOP(21.56mg,0.040mmol,1.1eq)和DIPEA(14.61mg,0.110mmol,3eq)。将反应混合物于25℃搅拌16小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物并冻干得到呈黄色固体的标题化合物(16.25mg,0.020mmol,收率47.14％)。MS m/e:897([M+H+]+)。
实施例A 100
5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007481
向在DMF(3mL)中的2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(50.0mg,0.070mmol,1eq)、3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(32.7mg,0.100mmol,1.5eq)和DIPEA(26.08mg,0.200mmol,3eq)中加入PyBOP(52.51mg,0.100mmol,1.5eq)。将反应混合物于25℃搅拌4小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(29mg,0.030mmol,收率45.36％)。MS m/e:898.5([M+H+]+)。
实施例A 101
5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]吡啶-2-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]-甲基氨基]哌啶-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；盐酸盐
Figure BDA0004113312310007491
向2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(35.0mg,0.050mmol,1eq)、3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氨基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(22.56mg,0.070mmol,1.5eq)和DIPEA(17.94mg,0.140mmol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(36.12mg,0.070mmol,1.5eq)。将反应混合物于25℃搅拌4小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(21mg,0.020mmol,收率47.47％)。MS m/e:912.6([M+H+]+)。
实施例A 102
5-[2-[4-[[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007501
向2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]氨基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸(50.0mg,0.070mmol,1eq)、3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(32.8mg,0.100mmol,1.5eq)和DIPEA(26.08mg,0.200mmol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(52.51mg,0.100mmol,1.5eq)。将反应混合物于25℃搅拌4小时。通过制备-HPLC纯化反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(17mg,0.020mmol,收率26.61％)。MS m/e:899.5([M+H+]+)。
实施例A 103
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007511
根据一般程序VIII以54％的收率和93％的纯度获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：(R)-2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸化合物和2,2,2-三氟乙酸CRBN的立体中心构型被任意指定为(R)-第一洗脱异构体
MS m/e:884.6([M+H+]+).[α]D＝-14.933°(c＝1.000,MeOH,20℃)。
实施例A 104
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪农-1-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007521
根据一般程序VIII以93％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐
MS m/e:869.5([M+H+]+)。
实施例A 105
N-[3-[1-[5-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基]哌啶-4-基]氧基环丁基]-2-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]乙酰胺
Figure BDA0004113312310007531
根据一般程序VIII以11％的收率获得呈白色粉末的标题化合物。
胺：N-[3-[5-[6-[4-(3-氨基环丁氧基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酸
MS m/e:896.3([M+H+]+)。
实施例A 106
5-[6-[4-[[2-[4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基吡啶-2-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007532
向2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基]乙酸(22.0mg,0.030mmol,1eq)和3-[[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]氧基]哌啶-2,6-二酮(15.96mg,0.050mmol,1.5eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(18.68mg,0.040mmol,1.1eq)和DIPEA(12.65mg,0.100mmol,3eq)，将混合物于25℃搅拌16小时。浓缩混合物并通过制备-HPLC纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(20.1mg,0.020mmol,收率68.47％)。MS:MS m/e:899.5([M+H+]+)。
实施例A 107
N-[3-[5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007541
根据一般程序VIII以73％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺
酸：顺式-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸盐酸盐
MS m/e:909.1([M+H+]+)。
实施例A 108
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪农-1-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007551
根据一般程序VIII以39％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：N-[2,4-二氟-3-[5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丙烷-2-磺酰胺
酸：2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:854.5([M+H+]+)。
实施例A 109
5-[6-[4-[[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007561
向2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基]乙酸(50.0mg,0.070mmol,1eq)和3-[4-(4-哌啶基)苯氧基]哌啶-2,6-二酮(21.9mg,0.070mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(35.06mg,0.070mmol,1eq)和DIPEA(26.12mg,0.200mmol,3eq)，将混合物于25℃搅拌16小时。通过制备-HPLC纯化混合物，得到呈灰白色固体的标题化合物(14.5mg,0.020mmol,收率23.95％)。MS m/e:898.5([M+H+]+)。
实施例A 110
5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；甲酸
Figure BDA0004113312310007571
向2-[[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基]乙酸(50.0mg,0.070mmol,1eq)和3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]哌啶-2,6-二酮(21.83mg,0.070mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBOP(35.06mg,0.070mmol,1eq)和DIPEA(26.12mg,0.200mmol,3eq)，将混合物于25℃搅拌2小时。通过制备-HPLC纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(18.8mg,0.020mmol,收率30.39％)。MS m/e:897.4([M+H+]+)。
实施例A 111
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007581
根据一般程序VIII以44％的收率获得呈淡绿色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：(S)-2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸化合物和2,2,2-三氟乙酸CRBN的立体中心构型被任意指定为(S)-第二洗脱异构体
MS m/e:884.6([M+H+]+).[α]D＝+19.239(c＝1.000,MeOH,20.1℃)。
实施例A 112
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007582
根据一般程序VIII以71％的收率获得呈淡黄色固体的标题化合物。
胺：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐
酸：2-(1-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸
MS m/e:883.6([M+H+]+)。
实施例A 113
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪农-1-基)苯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007591
根据一般程序VIII以99％的收率获得呈黄色固体的标题化合物。
胺：1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐
酸：2-(1-(5-(3-(3-((N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸
MS m/e:869.5([M+H+]+)。
实施例A 114
3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007601
根据一般程序VIII以85％的收率和95％的纯度获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:464([M+2H+]2+)。
实施例A 115
(3R)-N-[3-[5-[6-[2-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007602
根据一般程序VIII以27％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：(3R)-N-[3-[5-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
酸：2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐MS m/e:464([M+2H+]2+)。
实施例A 116
N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007611
根据一般程序VIII以5％的收率和84％的纯度获得呈白色固体的标题化合物。
胺：N-(3-(5-(4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐酸：2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐MS m/e:907.3([M+H+]+)。
实施例A 117
N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007621
根据一般程序VIII以11％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：N-(3-(5-(4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺
酸：2-(4-(4-((2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐
MS m/e:460([M+2H+]2+)。
实施例A 118
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007622
根据一般程序VIII以31％的收率和88％的纯度获得呈白色固体的标题化合物。
胺：N-(3-(5-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
酸：2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐
MS m/e:891.5([M+H+]+)。
实施例A 119
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007631
根据一般程序VIII以37％的收率获得呈白色固体的标题化合物。
胺：N-(3-(5-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
酸：2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐MS m/e:455.5([M+2H+]2+)。
实施例A 120
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113312310007641
根据一般程序VIII以2％的收率和85％的纯度获得呈白色固体的标题化合物。
胺：N-(3-(5-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
酸：2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐MS m/e:455([M+2H+]2+)。
实施例A 121
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007642
根据一般程序VIII以94％的纯度获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸。
MS m/e:884.4([M+H+]+)。
实施例A 122
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]氧基苯基]哌啶-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0004113312310007651
根据一般程序VIII以94％的纯度获得呈灰白色固体的标题化合物。
胺：3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
酸：2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酸。
MS m/e:884.4([M+H+]+)。
实施例A 123
N-[1-[4-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]-2-氟苯基]哌啶-4-基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004113312310007661
将3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-3-氟-苯胺基]哌啶-2,6-二酮(21.38mg,49.21umol,061)加到DCE(431.77uL)中并冷却至0℃。加入TEA(22.63mg,223.68umol,31.18uL)，随后加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(9.92mg,49.21umol)，并让逐渐温热至室温。2小时后再冷却至0℃并加入在NMP(431.77uL)中的3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg,44.74umol,061)和TEA(22.63mg,223.68umol,31.18uL)。让反应搅拌，同时逐渐温热至室温。浓缩除去DCE并直接上样到反相isc柱上进行纯化(0-100％ ACN/水(具有TFA))，冻干后得到标题化合物(8mg,17％)。MS m/e:904([M+H]+)。
实施例B1：康奈非尼、化合物158和化合物177在小鼠中的疗效比较
如下表中所描述，用康奈非尼、化合物158或化合物177治疗携带A375异种移植物的雌性Balb/c裸鼠并测量它们的肿瘤体积(参见图1)。
研究设计
Figure BDA0004113312310007662
Figure BDA0004113312310007671
动物和圈养条件
物种：小家鼠
品系：Balb/c裸鼠
年龄：6-8周
性别：雌性
体重：18-22g
动物供应商：Shanghai Lingchang biological science and technology Co.,Ltd.
将小鼠保持在恒温恒湿的独立通风300mm x 180mm x 150mm聚碳酸酯笼具中，每只笼子中3或4只动物。
●温度：20-26℃
●湿度：40-70％。
给小鼠提供玉米芯垫料，每周更换两次，并让小鼠可自由获取经辐照灭菌的干燥颗粒食物和无菌饮用水。
接种
在每只小鼠的右侧腹皮下接种在0.2mL PBS中的A375肿瘤细胞(5×106)，其中补充有基质胶(Matrigel)(PBS:基质胶＝1:1)以促进肿瘤发展。当平均肿瘤体积达到171mm3时，在肿瘤接种后第7天将动物分组进行治疗。
测量
在开始药物治疗之前，使用卡尺测量小鼠的二维肿瘤尺寸，并使用公式V＝0.5a xb2计算肿瘤体积(mm3)，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径，以mm为单位。根据肿瘤体积将小鼠随机分到不同的治疗组中。在研究期间定期测量肿瘤尺寸。
实施例B 2：达拉非尼和化合物89在小鼠中的疗效比较
每天用达拉非尼或化合物89治疗携带A375异种移植物的雌性Balb/c裸鼠，持续28天，并测量它们的肿瘤体积(参见图2)。
研究设计
Figure BDA0004113312310007681
动物和圈养条件
物种：小家鼠
品系：Balb/c裸鼠
年龄：6-8周
性别：雌性
体重：18-22g
动物供应商：Shanghai Lingchang biological science and technologyCo.,Ltd.
将小鼠保持在恒温恒湿的独立通风300mm x 180mm x 150mm聚碳酸酯笼具中，每只笼子中3或4只动物。
●温度：20-26℃
●湿度：40-70％。
给小鼠提供玉米芯垫料，每周更换两次，并让小鼠可自由获取经辐照灭菌的干燥颗粒食物和无菌饮用水。
接种
在每只小鼠的右侧腹皮下接种在0.2mL PBS中的A375肿瘤细胞(5×106)，其中补充有基质胶(PBS:基质胶＝1:1)以促进肿瘤发展。当平均肿瘤体积达到164mm3时，在肿瘤接种后第7天将动物分组进行治疗。
测量
在开始药物治疗之前，使用卡尺测量小鼠的二维肿瘤尺寸，并使用公式V＝0.5a xb2计算肿瘤体积(mm3)，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径，以mm为单位。根据肿瘤体积将小鼠随机分到不同的治疗组中。在研究期间定期测量肿瘤尺寸。

Claims (47)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004113312290000011
其中
R2和R3独立地选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
或者R2和R3一起形成-CH2-；
X选自
i)-CH2-，
ii)-NR4-，和
iii)-O-；
R4选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
A选自环系F、G、H、I、BA、BB、BC、BD和BE；
Figure FDA0004113312290000021
Re独立地选自
i)卤素，
ii)氰基，和
iii)C1-6-烷基；
t选自
i)0，
ii)1，和
iii)2；
Rf独立地选自
i)H，
ii)C3-8-环烷基，和
iii)C1-6-烷基；
B不存在或选自环系AA、AB、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL和AR；
Figure FDA0004113312290000031
Rg独立地选自
i)卤素，
ii)羟基，和
iii)C1-6-烷基；
Rt独立地选自
i)H，
ii)C3-8-环烷基，和
iii)C1-6-烷基；u独立地选自
i)0，
ii)1，和
iii)2；
E不存在或选自环系AM、AN、AO、AP和AQ；
Figure FDA0004113312290000041
Ri独立地选自
i)卤素，
ii)羟基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)C1-6-烷基；
v独立地选自
i)0，
ii)1，和
iii)2；
m和n独立地选自
i)0，
ii)1，
iii)2，和
iv)3；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
A4选自
i)键，和
ii)-NR101-；
R101选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
w选自
i)0，和
ii)1；
A3选自
i)键，
ii)-O-，
iii)-NR200-，和
iv)
Figure FDA0004113312290000051
R200选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
C选自环系J、K、O、R、T、EA、EB、EC、ED、EF、EG、JA、KA、OA、P、PA、S、U、V和JAA；
Figure FDA0004113312290000061
Figure FDA0004113312290000071
Rm独立地选自
i)卤素，
ii)羟基，
iii)C3-8-环烷基，和
iv)C1-6-烷基；
y独立地选自
i)0，
ii)1，和
iii)2；
D选自环系W、X、Y、Q、Z和CA；
Figure FDA0004113312290000081
Rp独立地选自
i)卤素，
ii)C3-8-环烷基，
iii)卤代-C1-6-烷基，
iv)C1-6-烷基，
v)氰基，
vi)C1-6-烷基磺酰基，和
vii)C3-8-环烷基磺酰基；
z独立地选自
i)0，
ii)1，和
iii)2；
R100选自
i)H，
ii)卤素，和
iii)C1-6-烷基；
R7和R8独立地选自
i)H，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
A1选自
i)-NR5-，和
ii)-CHR6-；
R5选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
或者R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选被R14、R15和R16取代的杂环烷基；
R6选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基；
或者R1和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14、R15和R16取代的环烷基；
R14、R15和R16独立地选自
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素；
R1选自
i)C1-6-烷基，和
ii)C3-8-环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CR3-。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3为H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3一起形成-CH2-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-NR4-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为环系F。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re为卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf为C1-6-烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自环系AA和AB。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自环系AA。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg为羟基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为1。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ri为羟基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E不存在。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v选自
i)0，和
ii)1。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自
i)0，
ii)1，和
iii)3。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自
i)0，
ii)1，
iii)2，和
iv)3。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb选自
i)H，和
ii)C1-6-烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb为H。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc和Rd为H。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rm为羟基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y选自
i)0，和
ii)1。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rp选自
i)卤素，
ii)卤代-C1-6-烷基，
iii)C1-6-烷基，
iv)氰基，和
v)C1-6-烷基磺酰基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-6-烷基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14为卤素。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为卤素。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100为H。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为0。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为0。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为1。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C为环系J。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为环系W。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A4为键。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A3为键或-NR5-。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为-NR5-。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)甲基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[2-氰基-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2,6-二氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]苯基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[3-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[(4S)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-2,2-二氟-乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-3,3-二氟-4-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-6-[[1-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氨基]-1-甲基-吲唑；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[(4R)-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[5-氰基-6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙酰基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[2-溴-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-2-甲基-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-羰基]苯基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
5-[2-[(3R)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[(3S)-3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[(3S)-3-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺；
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-羟基-环己基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-氧代-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-哌啶基]乙基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]甲基]-2-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉；
5-[2-[6-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-5,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[2-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-3,3-二氟-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[3-氯-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[1-[1-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-氧代-4-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]甲氧基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-3-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[2-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[5-氰基-6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[5-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
(3R)-N-[3-[5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[6-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[3-(二氟甲基)-4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[6-氯-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-6-[4-[2-[4-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-羟基-1-哌啶基]-1-甲基-吲唑；
5-[2-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-(二氟甲基)-4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[2-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[2,5-二氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[5-氯-4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2,5-二氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-2,5-二氟-苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-[[4-[2-[4-[3-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
5-[4-[[4-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环己烷磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环己烷磺酰胺；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[[4-[2-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]异吲哚啉-2-基]乙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[2-[4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-乙酰胺；
4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[6-[1-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]环戊烷磺酰胺；
N-[1-[[4-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酰胺甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-N-[1-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙酰胺甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)-甲基-氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-[外消旋-(1R,5S)-8-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
外消旋-(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[4-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]丁酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[2,4-二氟-3-[5-[6-[外消旋-(1S,5R)-9-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙基]-4-[2-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙炔基]苯甲酰胺；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
N-[3-[5-[4-[4-[2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[1-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丁酰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙酰胺甲酸；
5-[2-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-N-[1-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]-N-甲基-乙酰胺；盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[4-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐；
5-[2-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[3-[[1-[5-[3-[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]氧基]环丁基]-2-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺；
5-[6-[4-[[2-[4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
N-[3-[5-[6-[4-[3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[3-[5-[6-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]丙烷-2-磺酰胺；
5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[6-[4-[[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
外消旋-(3R)-N-[3-[5-[6-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[4-[2-[2-[4-[4-[(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
N-[3-[5-[2-[2-[2-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[6-[4-[2-[4-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氧基]苯基]-1-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]-4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
5-[6-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[4-[4-[2-[1-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
5-[2-[4-[2-[1-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；和
5-[6-[4-[2-[1-[4-[[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]氨基]-2-氟-苯基]-4-羟基-4-哌啶基]乙酰基]哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2,6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗活性物质。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于癌症的治疗性和/或预防性治疗的用途。
43.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于癌症的治疗性和/或预防性治疗中。
44.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于癌症的治疗性和/或预防性治疗的药物的用途。
45.一种制备用于癌症的治疗性和/或预防性治疗的药物的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
46.一种治疗性和/或预防性治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
47.如前所述的本发明。
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