CN109996792B - 在治疗cns疾病和疼痛中具有作为毒蕈碱性m1和/或m4受体调节剂活性的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱性M1受体或M1和M4受体的激动剂并且可用于治疗毒蕈碱性M1或M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供了包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗性用途。所提供的化合物具有式(式(I))，其中Q4、Q5、R5、p、V、Q1、Q2、X1、X2和W在本文有所定义。

Description

在治疗CNS疾病和疼痛中具有作为毒蕈碱性M1和/或M4受体调 节剂活性的杂环化合物
本发明涉及作为毒蕈碱性M1受体或者M1和M4受体的激动剂的化合物并且可用于治疗毒蕈碱性M1或者M1和M4受体介导的疾病。还提供了包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗性用途。
背景技术
蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和周围神经系统中的作用。已经有五种mAChRmAChR即M1至M5被克隆。M1 mAChR主要表达于皮质、海马体、纹状体和丘脑的突触后；M2 mAChR主要位于脑干和丘脑中，但在它们存在于胆碱能突触末端的情况下也处于皮质、海马体和纹状体中(Langmead等人，2008Br J Pharmacol)。然而，M2 mAChR也外周表达于心脏组织上(其中它们介导心脏的迷走神经支配)以及平滑肌和外分泌腺中。M3 mAChR以相对较低水平表达于CNS中，但却广泛表达于平滑肌和腺组织诸如汗腺和唾液腺中(Langmead等人，2008Br J Pharmacol)。
中枢神经系统中的毒蕈碱性受体，尤其是M1 mAChR在介导较高认知处理中起关键作用。与认知损害相关的疾病，诸如阿尔茨海默病伴随有基底部前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse等人，1982Science)。在也具有作为临床表现的重要组成部分的认知损害的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受治疗者的前额叶皮层、海马体和尾状核中有所降低(Dean等人，2002Mol Psychiatry)。此外，在动物模型中，对中枢胆碱能途径的阻断或损伤致使显著的认知缺陷，并且非选择性mAChR拮抗剂已示出在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法很大程度上是基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱分解。这些化合物已显示对临床中的症状性认知衰退有功效，但却产生了外周M2和M3 mAChR受刺激所致的剂量限制副作用事件，包括受扰胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http:// www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
进一步发现工作的目标是鉴定出直接M1 mAChR激动剂，目的在于诱导认知功能得到选择性改善，并且具有有利的副作用特征。此类努力导致鉴定出一系列的激动剂，例子有诸如诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林和西维美林的化合物。已显示这些化合物中有许多在啮齿类和/或非人灵长类的临床前认知模型中高度有效。米拉美林显示在啮齿动物中对东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷有功效；沙可美林显示在绒猴的可视对象辨别任务中有功效，而诺美林使被动回避方案中mAChR拮抗剂诱导的认知性能缺陷得以逆转。
阿尔茨海默病(AD)是影响中老年人的最常见神经退化性疾病(2006年全世界范围2660万人口)，导致显著的记忆力丧失和认知功能障碍。该疾病的病原学很复杂，但以两种标志脑病变为特征：主要由淀粉样-β肽(Aβ)构成的淀粉样斑块聚集体；以及过度磷酸化tau蛋白所形成的纤维缠结。Aβ的积聚被视为AD进展的主要特征，因此用于治疗AD的多种推定疗法目前旨在抑制Aβ产生。Aβ源于膜结合的淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过两种途径-非淀粉状蛋白源性和淀粉状蛋白源性途径而被加工。γ-分泌酶裂解APP对于这两种途径是共同的，但在前者中，APP被α-分泌酶裂解产生可溶性APPα。然而，在淀粉状蛋白源性途径中，APP被β-分泌酶裂解产生可溶性APPβ且还产生Aβ。体外研究示出，mAChR激动剂可促使APP向可溶性非淀粉状蛋白源性途径加工。体内研究示出，mAChR激动剂AF267B改变了3xTgAD转基因小鼠，即阿尔茨海默病的不同组成部分的模型中的病样病理(Caccamo等人，2006Neuron)。mAChR激动剂西维美林已示出在阿尔茨海默病患者中给予较小但显著下降的Aβ脑脊液水平，从而证明了潜在的疾病改善功效(Nitsch等人，2000Neurol)。
临床前研究已表明，mAChR激动剂在一系列的临床前模式中显示出非典型抗精神病样特征。mAChR激动剂诺美林使多种多巴胺介导的行为得以逆转，包括苯丙胺诱导的大鼠运动、阿扑吗啡诱导的小鼠攀缘活动、多巴胺激动剂驱动的单侧6-OH-DA损害的大鼠旋转，以及苯丙胺诱导的猴运动动荡(不具有EPS倾向性)。其还显示抑制A10而非A9的多巴胺细胞放电和条件性回避，并且诱导大鼠中额叶前部皮质和伏隔核中而非纹状体中的c-fos表达。这些数据均暗示非典型抗精神病样特征(Mirza等人，1999CNS Drug Rev)。
诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林均已进展到治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的各个临床开发阶段。诺美林的II期临床研究表明了其对各种认知症状功能域的功效，包括与阿尔茨海默病相关的行为干扰和幻觉(Bodick等人，1997Arch Neurol)。还在精神分裂症的小规模II期研究中对该化合物进行了评估，并在相比于安慰剂对照时给予正性和负性症状的显著下降(Shekhar等人，2008Am J Psych)。然而，在所有临床研究中，诺美林及其他相关mAChR激动剂在胆碱能不良事件(包括恶心、胃肠道疼痛、腹泻、发汗(出汗过多)、呕吐(唾液分泌过多)、晕厥和心动过缓)方面显示出不可接受的安全界限。
毒蕈碱性受体涉及中枢疼痛和外周疼痛。疼痛可分为三种不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保持机体安全免受可能产生组织损伤的刺激方面起着重要的保护作用；然而，需要手术后疼痛处理。炎性疼痛可由包括组织损伤、自身免疫反应和病原体侵袭在内的多种原因引起，并且经由引起神经元炎症和疼痛的炎性介质(诸如神经肽和前列腺素)的作用而被触发。神经性疼痛与非疼痛刺激引起的异常疼痛感相关联。神经性疼痛与多种不同的疾病/创伤，例如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(诸如HIV或疱疹)相关。这由于疾病或化学疗法副作用而在癌症中很常见。激活的毒蕈碱性受体已示出通过激活脊髓中的受体以及大脑中的较高疼痛中心而成为多种疼痛状态的镇痛剂。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂提高酰胆碱的内源性水平，用激动剂或变构调节剂直接激活毒蕈碱性受体已示出具有镇痛活性。相比之下，用拮抗剂或利用敲除小鼠来阻断毒蕈碱性受体提高了疼痛敏感性。D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman,2012综述了M1受体在疼痛中起作用的证据。
最近，已鉴定出少量的化合物，其相对于外周表达的mAChR亚型显示出对M1 mAChR亚型改善的选择性(Bridges等人，2008Bioorg Med Chem Lett；Johnson等人，2010BioorgMed Chem Lett；Budzik等人，2010ACS Med Chem Lett)。尽管相对于M3 mAChR亚型的提高的选择性水平，但这些化合物中有一些在该亚型和M2 mAChR亚型处均保持显著的激动剂活性。本文描述了意料不到地显示出对M1 mAChR超出M2和M3受体亚型的高选择性水平的一系列化合物。
发明内容
本发明提供了具有作为毒蕈碱性M1和/或M4受体激动剂的活性的化合物。更具体地，本发明提供了表现出对M1受体的选择性优于M2、M3和M4受体亚型的化合物。本发明的另选化合物表现出对M1和M4受体的选择性优于M2和M3受体亚型。
因此，在第一实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供了式(1)的化合物：
Figure GDA0003923301040000041
或其盐，其中：
p为0、1或2；
V选自化学键、NH、N(C1-3烷基)、NH-CH2和N(C1-3烷基)-CH2；
Q1和Q2各自为氮或碳；前提条件是Q1或V中的至少一者包含氮原子；
W为-Q3C(O)YCH2R4或任选取代的五元或六元芳族杂环基团，其中当W为任选取代的五元或六元芳族杂环基团时，Q2为碳；
Q3为化学键或基团-(Alk)q-NR6，其中Alk为1至4个碳原子的烷基基团；q为0或1；并且R6为氢或饱和的C1-4烃基；前提条件是当Q2为氮且Q3为基团-(Alk)q-NR6时，在Q2与NR6之间存在至少两个串联碳原子，并且前提条件是当Q3为化学键时，Q2为氮；
X1和X2是任选取代的饱和烃基，它们共同含有总共一至九个碳原子并且连接在一起使得部分：
Figure GDA0003923301040000051
形成单环或双环环系；
Q4为含有0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团，或者与Q5形成任选取代的杂环螺环；
Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代，或者与Q4形成任选取代的杂环螺环；
Y为CH或O；
R4为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；并且
R5为氟或C1-4烃基。
式(1)的特定化合物如下文提到的实施方案1.2至1.168所定义。
1.2根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q4是选自以下的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团：任选取代的苯基；含有1、2或3个氮环成员的任选取代的六元芳族杂环；以及含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元芳族杂环。
1.3根据实施方案1.2所述的化合物，其中Q4是选自以下的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团：任选取代的苯基；含有1或2个氮环成员的任选取代的六元芳族杂环；以及含有1或2个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元芳族杂环。
1.4根据实施方案1.3所述的化合物，其中Q4是选自以下的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团：任选取代的苯基；含有1个氮环成员的任选取代的六元芳族杂环；以及含有1或2个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元芳族杂环。
1.5根据实施方案1.4所述的化合物，其中Q4是选自以下的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团：任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；任选取代的咪唑基；以及任选取代的噻吩基。
1.6根据实施方案1.5所述的化合物，其中Q4是任选取代的苯基或吡啶基。
1.7根据实施方案1.1至1.6中任一项所述的化合物，其中所述五元或六元芳族碳环或杂环基团Q4是未取代的或者被选自以下的一个或多个取代基Q6所取代：卤素；氰基；羟基；氨基以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。
1.8根据实施方案1.7所述的化合物，其中所述五元或六元芳族碳环或杂环基团Q4是未取代的或者被选自以下的一个或多个取代基Q6所取代：卤素；氰基；羟基；氨基以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个碳原子可任选地被选自O、N和S或它们的氧化形式的杂原子替代，或者所述烃基的两个相邻碳原子可任选地被基团X3C(X4)或C(X4)X3替代，其中X3为O、S或N；并且X4为＝0、＝S或＝N。
1.9根据实施方案1.8所述的化合物，其中所述五元或六元芳族碳环或杂环基团Q4是未取代的或者被选自以下的一个或多个取代基Q6所取代：卤素；氰基；羟基；氨基以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子替代，或者所述烃基的两个相邻碳原子可任选地被基团OC(＝O)、C(＝O)O、N(C＝O)或C(＝O)N替代。
1.10根据实施方案1.9所述的化合物，其中所述五元或六元芳族碳环或杂环基团Q4是未取代的或者被选自以下的一个或多个取代基Q6所取代：卤素；氰基；羟基；氨基以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-8非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子替代，或者所述烃基的两个相邻碳原子可任选地被基团OC(＝O)、C(＝O)O、N(C＝O)或C(＝O)N替代。
1.11根据实施方案1.9所述的化合物，其中所述五元或六元芳族碳环或杂环基团Q4是未取代的或者被选自以下的一个或多个取代基Q6所取代：卤素；氰基；羟基；氨基以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子替代，或者所述烃基的两个相邻碳原子可任选地被基团OC(＝O)、C(＝O)O、N(C＝O)或C(＝O)N替代。
1.12根据实施方案1.7所述的化合物，其中任选取代的非芳族烃基选自C1-5烷基；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基和C4-6环烯基；并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基各自任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基中每者的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。
1.13根据实施方案1.1至1.6中任一项所述的化合物，其中Q4为未取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团。
1.14根据实施方案1.13所述的化合物，其中Q4为未取代的苯基或吡啶基。
1.15根据实施方案1.1至1.14中任一项所述的化合物，其中Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。
1.16根据实施方案1.15所述的化合物，其中Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。
1.17根据实施方案1.16所述的化合物，其中Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选地被一至六个氟原子取代。
1.18根据实施方案1.17所述的化合物，其中Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；甲基、乙基和甲氧基。
1.19根据实施方案1.18所述的化合物，其中Q5为氰基。
1.20根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q4和Q5形成根据式(1a)的杂环螺环：
Figure GDA0003923301040000081
其中Z为C或N；
R1为H、COOR7、CONR7R8、SO2R7或任选取代的C1-6非芳族烃基，其中一个或多个碳原子任选地被选自O、N或S的杂原子所替代；
R2和R2a独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式所替代；
R3选自氢或氧代基；
R7和R8独立地为H或C1-4烃基。
1.21根据实施方案1.20所述的化合物，其中R1为H、COOR7、CONR7R8、SO2R7或任选取代的C1-6烷基。
1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中R1是选自CH2-COOR7、CH2-CONR7R7、CH2-SO2R7 CH2-CH2-COOR7、CH2-CH2-CONR7R8或CH2-CH2-SO2R7的任选取代的烷基。
1.23根据实施方案1.22所述的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、COOCH3、COOCH2CH3、SO2Me或CH2CONH2。
1.24根据实施方案1.23所述的化合物，其中R1为H。
1.25根据实施方案1.23所述的化合物，其中R1为甲基。
1.26根据实施方案1.23所述的化合物，其中R1为SO2Me。
1.27根据实施方案1.23所述的化合物，其中R1为CH2CONH2。
1.28根据实施方案1.23所述的化合物，其中R1为COOCH2CH3。
1.29根据实施方案1.20至1.28中任一项所述的化合物，其中R2和R2a独立地选自氢；氟；氯；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式所替代。
1.30根据实施方案1.29所述的化合物，其中R2和R2a独立地选自氢；氟；氯；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。
1.31根据实施方案1.30所述的化合物，其中R2和R2a独立地选自氢；氟；氯；氰基；羟基；氨基；甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基。
1.32根据实施方案1.31所述的化合物，其中R2和R2a独立地选自氢；氟；氯；氰基；甲基或甲氧基。
1.33根据实施方案1.20至1.32中任一项所述的化合物，其中R3为H，使得环位置标记的R3为CH2。
1.34根据实施方案1.20至1.32中任一项所述的化合物，其中R3是氧代基，使得环位置标记的R3为C＝O。
1.35根据实施方案1.34所述的化合物，其中Z为C。
1.36根据实施方案1.1至1.35中任一项所述的化合物，其中p为0或1。
1.37根据实施方案1.36所述的化合物，其中p为0。
1.38根据实施方案1.36所述的化合物，其中p为1。
1.39根据实施方案1.1至1.38中任一项所述的化合物，其中p为0；或者p为1，并且R5选自氟以及饱和的C1-4烃基。
1.40根据实施方案1.39所述的化合物，其中p为0；或者p为1，并且R5选自氟、C1-3烷基和环丙基。
1.41根据实施方案1.39所述的化合物，其中p为0；或者p为1，并且R5选自氟和甲基。
1.42根据实施方案1.41所述的化合物，其中p为0；或者p为1，并且R5为氟。
1.43根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中V为化学键。
1.44根据实施方案1.43所述的化合物，其中V为化学键并且Q1为氮。
1.45根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中V选自NH、N(C1-3烷基)、NH-CH2和N(C1-3烷基)-CH2。
1.46根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中V为NH。
1.47根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中V为NH-CH2。
1.48根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中V为N(C1-3烷基)。
1.49根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中V为N(C1-3烷基)-CH2。
1.50根据实施方案1.1至1.49中任一项所述的化合物，其中W为任选取代的五元或六元杂芳基。当W为任选取代的五元或六元杂芳基时，Q2为碳。
1.51根据实施方案1.50所述的化合物，其中W为任选取代的1-氧杂-2,4-二唑。
1.52根据实施方案1.50或1.51所述的化合物，其中所述杂芳基W任选地被自身任选地被一至六个氟原子取代的C1-4烃基所取代。
1.53根据实施方案1.52所述的化合物，其中杂芳基W任选地被甲基、乙基或三氟甲基所取代。
1.54根据实施方案1.53所述的化合物，其中W选自以下所示基团W1至W3：
Figure GDA0003923301040000101
其中“a”表示与Q2的连接点。
1.55根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，其中W为-Q3C(O)YCH2R4。
1.56根据实施方案1.55所述的化合物，其中Y为O。
1.57根据实施方案1.55所述的化合物，其中Y为CH。
1.58根据实施方案1.57所述的化合物，其中Y为CH并且R4为CH-CH3，使得Y-R4为CH＝CH-CH3。
1.59根据实施方案1.1至1.58中任一项所述的化合物，其中R4为氢或无环C1-6烃基。
1.60根据实施方案1.59所述的化合物，其中R4为氢或无环C1-3烃基。
1.61根据实施方案1.60所述的化合物，其中R4为C1-3烷基或C2-3炔基。
1.62根据实施方案1.61所述的化合物，其中R4选自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
1.63根据实施方案1.62所述的化合物，其中Y-R4为O-乙基、O-甲基或CH＝CH-CH3。
1.64根据实施方案1.1至1.63中任一项所述的化合物，其中X1和X2共同含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个碳原子，其可任选地被选自氢、氟、羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基所取代。其中X1和X2共同含有四个碳原子，所述基团可任选地不包括1-4哌啶，其可根据需要被任何特定权利要求放弃。
1.65根据实施方案1.64所述的化合物，其中X1和X2共同含有五个碳原子。
1.66根据实施方案1.64所述的化合物，其中X1和X2共同含有六个碳原子。
1.67根据实施方案1.64所述的化合物，其中X1和X2共同含有七个碳原子。
1.68根据实施方案1.45至1.64中任一项所述的化合物，其中V选自NH、N(C1-3烷基)、NH-CH2和N(C1-3烷基)-CH2，并且Q1和Q2各自表示碳。
1.69根据实施方案1.45至1.64中任一项所述的化合物，其中V为NH或NHCH2，并且Q1和Q2各自表示碳。
1.70根据实施方案1.43或1.44所述的化合物，其中Q1和Q2均为氮并且Q3为化学键；或者Q1为氮，Q2为碳，并且Q3为基团-(Alk)q-NR6。
1.71根据实施方案1.70所述的化合物，其中Q1和Q2均为氮且Q3为化学键。
1.72根据实施方案1.70所述的化合物，其中Q1为氮，Q2为碳，并且Q3为基团-(Alk)q-NR6。
1.73根据实施方案1.71所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成二环基团、任选取代的二氮杂环庚烷基团或二氮杂环辛烷基团。
1.74根据实施方案1.73所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成二氮杂环辛烷基团。
1.75根据实施方案1.74所述的化合物，其中所述二氮杂环辛烷基团为1,5-二氮杂环辛烷基团。
1.76根据实施方案1.73所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成任选取代的二氮杂环庚烷基团
1.77根据实施方案1.74所述的化合物，其中所述任选取代的二氮杂环庚烷基团为1,4-二氮杂环庚烷基团。
1.78根据实施方案1.76或1.77中任一项所述的化合物，其中所述二氮杂环庚烷基团任选地被卤素或羟基所取代。
1.79根据实施方案1.73所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成二环基团。
1.80根据实施方案1.79所述的化合物，其中所述二环基团是稠合二环基团。
1.81根据实施方案1.79所述的化合物，其中所述二环基团是螺环二环基团。
1.82根据实施方案1.79所述的化合物，其中所述二环基团选自[4.2.0]稠合二环基团、[4.3.0]稠合二环基团、[3.3.0]稠合二环基团、[4.5]螺环二环基团、[3.4]螺环二环基团和[3.5]螺环二环基团。
1.83根据实施方案1.82所述的化合物，其中所述二环基团选自[4.2.0]稠合二环基团、[4.3.0]稠合二环基团和[3.3.0]稠合二环基团。
1.84根据实施方案1.83所述的化合物，其中所述二环基团为[4.2.0]稠合二环基团。
1.85根据实施方案1.84所述的化合物，其中所述[4.2.0]稠合二环基团为二氮杂二环[4.2.0]辛烷基团。
1.86根据实施方案1.82所述的化合物，其中所述二环基团为[3.3.0]稠合二环基团。
1.87根据实施方案1.86所述的化合物，其中所述[3.3.0]稠合二环基团为六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基团。
1.88根据实施方案1.82所述的化合物，其中所述二环基团为[4.3.0]稠合二环基团。
1.89根据实施方案1.88所述的化合物，其中所述[4.3.0]稠合二环基团为八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基团。
1.90根据实施方案1.82所述的化合物，其中所述螺环二环基团为[3.4]螺环二环基团。
1.91根据实施方案1.90所述的化合物，其中所述[3.4]螺环二环基团为2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基团。
1.92根据实施方案1.78所述的化合物，其中所述螺环二环基团为[3.5]螺环二环基团。
1.93根据实施方案1.92所述的化合物，其中所述[3.5]螺环二环基团为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基团。
1.94根据实施方案1.78所述的化合物，其中所述螺环二环基团为[4.5]螺环二环基团。
1.95根据实施方案1.91所述的化合物，其中所述[4.5]螺环二环基团为2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基团。
1.96根据实施方案1.72所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成单环基团。
1.97根据实施方案1.96所述的化合物，其中所述单环基团为吡咯烷或哌啶或二氮杂环庚烷基团。
1.98根据实施方案1.97所述的化合物，其中所述哌啶基团为哌啶-1,4-二基基团。
1.99根据实施方案1.97所述的化合物，其中所述哌啶基团为哌啶-1,3-二基基团。
1.100根据实施方案1.97所述的化合物，其中所述吡咯烷基为吡咯烷-1,3-二基基团。
1.101根据实施方案1.72所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成二环基团。
1.102根据实施方案1.101所述的化合物，其中所述二环基团为稠合二环基团。
1.103根据实施方案1.101所述的化合物，其中所述二环基团为螺环二环基团。
1.104根据实施方案1.101所述的化合物，其中所述二环基团为桥连二环基团。
1.105根据实施方案1.101所述的化合物，其中所述二环基团选自[3.1.0]稠合二环基团、[2.2.1]桥连二环基团、[2.2.2]桥连二环基团、[3.4]螺环二环基团、[3.3]螺环二环基团和[2.3]螺环二环基团。
1.106根据实施方案1.105所述的化合物，其中所述二环基团为[3.1.0]稠合二环基团。
1.107根据实施方案1.106所述的化合物，其中所述[3.1.0]稠合二环基团是氮杂双环[3.1.0]己烷基团。
1.108根据实施方案1.105所述的化合物，其中所述二环基团选自[2.2.1]桥连二环基团、[2.2.2]桥连二环基团。
1.109根据实施方案1.108所述的化合物，其中所述二环基团为[2.2.1]桥连二环基团。
1.110根据实施方案1.109所述的化合物，其中所述[2.2.1]桥连二环基团为氮杂双环[2.2.1]庚烷基团。
1.111根据实施方案1.108所述的化合物，其中所述二环基团为[2.2.2]桥连二环基团。
1.112根据实施方案1.111所述的化合物，其中所述[2.2.2]桥连二环基团是氮杂双环[2.2.2]辛烷基团。
1.113根据实施方案1.105所述的化合物，其中所述二环基团选自[3.4]螺环二环基团、[3.3]螺环二环基团和[2.3]螺环二环基团。
1.114根据实施方案1.113所述的化合物，其中所述螺环二环基团为[3.4]螺环二环基团。
1.115根据实施方案1.114所述的化合物，其中所述[3.4]螺环二环基团为7-氮杂螺[3.4]辛烷基团。
1.116根据实施方案1.113所述的化合物，其中所述螺环二环基团为[3.3]螺环二环基团。
1.117根据实施方案1.116所述的化合物，其中所述[3.3]螺环二环基团为6-氮杂螺[3.3]庚烷基团。
1.118根据实施方案1.113所述的化合物，其中所述螺环二环基团为[2.3]螺环二环基团。
1.119根据实施方案1.118所述的化合物，其中所述[2.3]螺环二环基团为5-氮杂螺[2.3]己烷基团。
1.120根据实施方案1.96至1.119中任一项所述的化合物，其中q为1。
1.121根据实施方案1.120所述的化合物，其中Alk为CH2基团。
1.122根据实施方案1.96至1.119中任一项所述的化合物，其中q为0。
1.123根据实施方案1.96至1.119中任一项所述的化合物，其中R6为氢或C1-4烷基。
1.124根据实施方案1.123所述的化合物，其中R6为氢或C1-2烷基。
1.125根据实施方案1.124所述的化合物，其中R6为氢或甲基。
1.126根据实施方案1.125所述的化合物，其中R6为氢。
1.127根据实施方案1.125所述的化合物，其中R6为甲基。
1.128根据实施方案1.69所述的化合物，其中Q1和Q2与X1和X2一起形成单环基团。
1.129根据实施方案1.128所述的化合物，其中所述单环基团为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
1.130根据实施方案1.129所述的化合物，其中所述单环基团为环丙基。
1.131根据实施方案1.129所述的化合物，其中所述单环基团为环丁基。
1.132根据实施方案1.129所述的化合物，其中所述单环基团为环戊基。
1.133根据实施方案1.129所述的化合物，其中所述单环基团为环己基。
1.134根据实施方案1.128至1.133中任一项所述的化合物，其中V为NH。
1.135根据实施方案1.128至1.133中任一项所述的化合物，其中V为NHCH2。
1.136根据实施方案1.1至1.135中任一项所述的化合物，其中所述部分：
Figure GDA0003923301040000151
选自以下基团A至GG：
Figure GDA0003923301040000161
Figure GDA0003923301040000171
其中“a”表示与环己烷环的连接点，并且“b”表示与W基团的连接点。1.137根据实施方案1.1所述的化合物，其具有式(2)：
Figure GDA0003923301040000181
或其盐，其中环A为苯环或吡啶环；n为0、1或2；
Q6为卤素、甲基、氰基或甲氧基；
R9选自氢、氟、羟基、甲基、乙基和甲氧基；
R4为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；并且
R6为氢或C1-4烷基。
1.138一种式(3)的化合物：
Figure GDA0003923301040000182
或其盐，其中：
Q4为含有0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团；
Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；
R9选自氢、氟、羟基、甲基、乙基和甲氧基；
R4为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；并且
R6为氢或C1-4烷基。
1.139根据式(3)的化合物，其中Q4和吡咯烷环以顺式相对取向。
1.140根据1.138或1.139所述的化合物，其中Q4为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
1.141根据1.140所述化合物，其中Q4为任选取代的苯基或任选取代的2-吡啶基。
1.142根据1.138所述化合物，其中Q4是未取代的或者被1、2或3个选自以下的取代基Q6所取代：卤素；氰基；以及Ra-Rb；其中：
Ra为化学键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、S、SO、SO2或NRc；
Rb选自氢和任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子或被选自CO、X1C(X2)、C(X2)X1、SO和SO2的基团替代；
Rc为氢或C1-4烃基；
X1为O、S或NRc；并且
X2为＝O、＝S或＝NRc。
1.143根据1.138所述的化合物，其中Q4是未取代的，或者被选自以下的1或2个取代基Q6所取代：氟；氯；溴；任选地被一至三个氟原子取代的C1-5烷基；任选地被一至三个氟原子取代的C1-5烷氧基；以及C1-5烷氧羰基。
1.144根据1.143所述的化合物，其中Q4是未取代的，或者被选自以下的单个取代基Q6所取代：氟；氯；甲基和甲氧基。
1.145根据1.138至1.144中任一项所述的化合物，其中Q5选自氰基和C1-2烷氧羰基。
1.146根据1.138至1.145中任一项所述的化合物，其中R9选自氢、羟基和氟。
1.147根据1.138至1.146中任一项所述的化合物，其中R4选自氢；任选地被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；C1-2烷氧基；C1-3烷基和C2-3炔基。
1.148根据1.138至1.147中任一项所述的化合物，其中R6选自氢和甲基。
1.149根据任何前述实施方案所述的化合物，其中所述化合物选自：
[(3S)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3R)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-氰基-4-(2-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-氰基-4-(2-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-(3-氯苯基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(5-氟吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[反式-4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3S)-1-[4-氰基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-氰基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸乙酯
[(3R)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸乙酯
{(3R)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯。
1.150一种由下式表示的化合物：
Figure GDA0003923301040000201
或其盐，其中：
Q4为含有0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团；
Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；
R9选自氢、氟、羟基和甲氧基；并且
R4为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。
1.151根据式4所述的化合物，其中Q4是选自以下的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团：任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；任选取代的咪唑基；以及任选取代的噻吩基。
1.152根据1.102或1.103所述化合物，其中Q4是未取代的，或者被1、2或3个选自以下的取代基Q6所取代：卤素；氰基；以及Ra-Rb；其中：
Ra为化学键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、S、SO、SO2或NRC；
Rb选自氢和任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子或被选自CO、X1C(X2)、C(X2)X1、SO和SO2的基团替代；
Rc为氢或C1-4烃基；
X1为O、S或NRc；并且
X2为＝0、＝S或＝NRc。
1.153根据1.104所述的化合物，其中Q4是未取代的，或者被选自以下的1或2个取代基Q6所取代：氟；氯；溴；任选地被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；以及C1-4烷氧基。
1.154根据1.102所述的化合物，其中Q4选自：
未被取代的或者被选自以下的一个或两个取代基所取代的苯基：氟；氯；溴；任选地被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；以及C1-4烷氧基；
未被取代的或者被选自以下的一个或两个取代基所取代的吡啶基：氟；氯；溴；任选地被一至三个氟原子取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；以及C1-4烷氧羰基；
噻吩基；以及
未被取代的或者被一个或两个C1-4烷基取代基所取代的咪唑基。
1.155根据实施方案1.150至1.154中任一项所述的化合物，其中Q5选自氢、氰基和C1-2烷氧羰基。
1.156根据实施方案1.150至1.155中任一项所述的化合物，其中R9选自氢、羟基和氟。
1.157根据实施方案1.149至1.155中任一项所述的化合物，其中R4选自氢，任选地被一至三个氟原子取代的C1-4烷基，以及C2-3炔基。
1.158根据1.157所述的化合物，其中R4选自氢、甲基、氟甲基、乙炔基和丙炔基。
1.159根据任何前述实施方案所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(2-氯苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(3-氯苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(4-氯苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(2-甲基苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(3-甲基苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-{4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(吡啶-4-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(5-氟吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(5-乙氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-{4-氰基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-{4-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-氰基-4-(噻吩-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸2-氟乙基酯
丁-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(吡啶-4-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
丙-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
丁-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
4-[4-(甲氧基羰基)-4-苯基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(甲氧基羰基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[4-(4-乙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯。
1.160根据实施方案1.20至1.135中任一项所述的化合物，其中Z为C。
1.161根据实施方案1.20至1.135中任一项所述的化合物，其中单个Z为N。
1.162根据实施方案1.112所述的化合物，其具有式(5a)、(5b)、(5c)或(5d)：
Figure GDA0003923301040000241
或其盐，其中：
p为0、1或2；
Q1和Q2各自为氮或碳；前提条件是Q1和Q2中的至少一者为氮；
Q3为化学键或基团-(Alk)q-NR6，其中Alk为1至4个碳原子的烷基基团；q为0或1；并且R6为氢或饱和的C1-4烃基；前提条件是当Q2为氮且Q3为基团-(Alk)q-NR6时，在Q2与NR6之间存在至少两个串联碳原子，并且前提条件是当Q3为化学键时，Q2为氮；
X1和X2是任选取代的饱和烃基，它们共同含有总共三至九个碳原子并且连接在一起使得部分：
Figure GDA0003923301040000251
形成单环或双环环系；
R1为H、OH、COOR7、CONR7R8、SO2R7或任选取代的C1-6非芳族烃基，其中一个或多个碳原子任选地被选自O、N或S的杂原子替代；
R2选自氢；卤素；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-4非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式所替代；
R3选自氢或氧代基；
Y为CH或O；
R4为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；
R5为氟或C1-4烃基；并且
R7和R8独立地为H或C1-4烃基。
1.163一种具有式(6)的化合物，
Figure GDA0003923301040000252
或其盐，其中：
p为0、1或2；
V选自化学键、NH、N(C1-3烷基)、NH-CH2和N(C1-3烷基)-CH2；
Q1为氮或碳；前提条件是Q1或V中的至少一者包含氮原子；
X1和X2是任选取代的饱和烃基，它们共同含有总共一至九个碳原子并且连接在一起使得部分：
Figure GDA0003923301040000261
形成单环或双环环系；
Q4为含有0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子环成员的任选取代的五元或六元芳族碳环或杂环基团，或者与Q5形成任选取代的杂环螺环；
Q5选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代，或者与Q4形成任选取代的杂环螺环；
R10为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-4烃基；并且
R5为氟或C1-4烃基。
1.164根据任何前述实施方案所述的化合物，其中所述化合物选自：
[(3S)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3R)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(7'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(6'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(5'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(4'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(6'-氟-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(5'-氟-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(6'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙基甲酯
[(3R)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙基甲酯
[(3S)-1-(1'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
4-{(3S)-3-[(乙氧羰基)氨基]吡咯烷-1-基}-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚]-1'(2'H)-羧酸乙酯
{(3S)-1-[1'-(2-氨基-2-氧乙基)-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(5'-氯-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3R)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙基甲酯
[(3S)-1-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3S)-1-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯
[(3R)-1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙基甲酯
[1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸乙酯{[1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸乙酯
4-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯
4-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(4-丁酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
4-{4-[(2E)-丁-2-烯酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮4-(7'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(6'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(4'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(6'-氟-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-氟-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(6'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(6'-氰基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-氰基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-氯-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[1'-(甲磺酰)-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-[1'-(甲磺酰)-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-甲基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯
6-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯
8-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯
4-[2-(乙氧羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚]-1'(2'H)-羧酸乙酯
8-(4-氰基-4-苯基环己基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯
7-(4-氰基-4-苯基环己基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-羧酸乙酯
5-(4-氰基-4-苯基环己基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸乙酯
1-(4-氰基-4-苯基环己基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸乙酯
3-(4-氰基-4-苯基环己基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-7-羧酸乙酯
(4aS,7aS)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸乙酯
4-{[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基}-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈
4-{[(1R,3S)-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基}-1-苯基环己烷甲腈
1-苯基-4-{6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}环己烷甲腈
4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]-1-苯基环己烷甲腈
1-(2-氟苯基)-4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]环己烷甲腈
1-(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]环己烷甲腈
1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]环己烷甲腈
4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]-1-(5-甲基吡啶-2-基)环己烷甲腈
4-[(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
5'-甲氧基-4-[(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
5'-甲基-4-[(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
6'-甲基-4-[(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
4-({[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]甲基}氨基)螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
4-({(1R,3S)-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环戊基}氨基)螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
5'-甲基-4-({(1R,3S)-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环戊基}氨基)螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
6'-甲基-4-{[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基}螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
4-[6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
5'-甲基-4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
5'-甲氧基-4-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
4-[2-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
4-({[2-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]甲基}氨基)-1-苯基环己烷甲腈
1-(5-氟吡啶-2-基)-4-({(1R,3S)-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环戊基}氨基)环己烷甲腈
1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-({(1R,3S)-3-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环戊基}氨基)环己烷甲腈
1.165根据实施方案1.1至1.164中任一项所述的化合物，其具有小于550，例如小于500，或小于450的分子量。
1.166根据实施方案1.1至1.165中任一项所述的化合物，其为盐形式。
1.167根据实施方案1.166所述的化合物，其中所述盐为酸加成盐。
1.168根据实施方案1.166或实施方案1.167所述的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
定义
在本专利申请中，除非另外指明，应用以下定义。
关于所使用的式(1)的化合物，术语“治疗”用来描述向患有，或有风险患有，或潜在有风险患有所考虑的疾病或障碍的受治疗者施用化合物的任何干预形式。因此，术语“治疗”涵盖疾病或障碍的可测量或可检测症状正被显示情况下的预防性(防止性)治疗。
如本文所用，术语“有效治疗剂量”(例如关于治疗疾病或病症)是指有效地产生期望治疗效果的化合物的量。例如，如果病症是疼痛，则有效治疗剂量是足以提供所期望的疼痛缓解水平的量。所期望的疼痛缓解水平可为例如完全去除疼痛或疼痛严重程度下降。
在式(1)中，X1和X2为饱和烃基，它们共同含有总共四至九个碳原子并且连接在一起使得部分：
Figure GDA0003923301040000321
形成单环或双环环系。如本文所用，在X1和X2的上下文中的术语“双环环系”包括包含两个连接的环的稠合双环体系、桥连双环体系和螺环体系。
双环环系可在本文中根据各环中的原子数表征。例如，术语“4.5螺环环系”可用于定义一个环包含4个环成员且另一个环包含5个环成员的螺环环系，例如环系诸如：
Figure GDA0003923301040000322
类似地，术语“4.6稠合二环基团”可用于定义一个环包含4个环成员且另一个环包含6个环成员的稠合环系，例如环系诸如：
Figure GDA0003923301040000323
术语“非芳族烃基”(如“C1-10非芳族烃基”或“无环C1-5非芳族烃基”中)是指由碳和氢原子构成且不含芳族环的基团。烃基可为完全饱和的，或者可包含一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键，或双键与三键的混合物。烃基可为直链或支链基团，或者可包括或包含环状基团。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等。
除非另外指明，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“环烯基”以其常规意义使用(例如，如lUPAC Gold Book中所定义)。
如本文所用，术语“环烷基”在容许指定的碳原子数情况下包括单环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及双环和三环基团。双环环烷基包括桥连环系诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。
在提及以上R基团的定义中，非芳族烃基的一个或两个但非全部的碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式所替代。应当理解，当碳原子被杂原子替代时，相比于碳而言化合价较低的杂原子意味着相比于键合到已被替代的碳原子上的原子，较少的原子键合到杂原子上。因此，例如用氧(二价)替换CH2基团中的碳原子(四价)将意指所得的分子将少含有两个氢原子，并且用氮(三价)替换CH2基团中的碳原子(四价)将意指所得的分子将少含有一个氢原子。
杂原子替换碳原子的示例包括用氧或硫替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以给出醚或-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-；用氮替换基团CH2-C≡C-H中的碳原子，以给出腈(氰基)基团CH2-C≡N；用C＝O替换基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子，以给出酮-CH2-C(O)-CH2-；用S＝O或SO2替换基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子，以给出亚砜-CH2-S(O)-CH2-或砜-CH2-S(O)2-CH2-；用C(O)NH替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以给出酰胺-CH2-CH2-C(O)-NH-；用氮替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以给出胺-CH2-NH-CH2-；并且用C(O)O替换-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，以给出酯(或羧酸)-CH2-CH2-C(O)-O-。在每种此类替换中，必须保留烃基的至少一个碳原子。
盐
多种式(1)的化合物能够以盐形式，例如酸加成盐，或在某些情况下以有机和无机碱的盐诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐存在。所有此类盐都在本发明的范围之内，并且所提及到的式(1)的化合物包括如实施方案1.166至1.168中所定义的化合物的盐形式。
盐通常为酸加成盐。
本发明的盐可通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明化合物合成，诸如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover，第388页，2002年8月所述的方法。一般来讲，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或两者的混合物中反应制成此类盐；通常，使用无水介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
酸加成盐(如实施方案1.167所定义)可以采用多种无机和有机酸形成。落在实施方案1.167之内的酸加成盐的示例包括采用选自以下的酸形成的单-或二-盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、a-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苯基乙醇酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、尼克酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯璜酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
在式(1)的化合物包含胺官能团的情况下，这些可例如根据技术人员熟知的方法通过与烷基化剂反应而形成季铵盐。此类季铵化合物在式(1)的范围之内。
本发明的化合物可根据由其形成盐的酸的pKa，作为单-或二-盐存在。
本发明化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的示例在Berge等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts，”J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中有所讨论。然而，药学上不可接受的盐也可制备为中间体形式，该中间体形式可随后转化为药学上可接受的盐。可用于例如本发明化合物的纯化或分离的此类药学上不可接受的盐形式也构成本发明的一部分。
立体异构体
立体异构体是具有相同的分子式和所键合原子顺序的同分异构分子，但唯一差异在于其原子在空间上的三维取向。立体异构体可为例如几何异构体或光学异构体。
几何异构体
在几何异构体情况下，同分异构是由于原子或基团绕双键的取向不同，如绕碳-碳双键的顺式和反式(Z和E)异构，或绕酰胺键的顺式和反式异构体，或绕碳-氮双键(例如肟中)的顺式和反式异构，或绕旋转受限的键的旋光异构，或绕环(诸如环烷环)的顺式和反式异构。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.200)中，本发明提供了根据实施方案1.1至1.168中任一项所述的化合物的几何异构体。
光学异构体
除非上下文另有要求，在所述式的化合物含有一个或多个手性中心并且能够以两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，所提及到的化合物包括其所有光学异构形式(例如，对映体、差向异构体和非对映异构体)作为单独光学异构体，或两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋的混合物)。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.201)中，本发明提供了包含手性中心的根据实施方案1.1至1.168中任一项所述的化合物。
光学异构体可通过其光学活性(即作为+和-异构体，或d和l异构体)来表征和识别，或者它们可根据其绝对立体化学采用Cahn，Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见Advanced Organic Chemistry by Jerry March，第4版，John Wiley&Sons,NewYork,1992，第109-114页，且另参见Cahn,Ingold&Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5，385-415。光学异构体可通过包括手性色谱法(在手性载体上色谱分析)在内的多种技术进行分离，并且此类技术为本领域技术人员所熟知。作为手性色谱法的替代形式，可通过如下方式分离光学异构体：采用手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体的盐，经由优先结晶使非对映异构体分离，然后对盐进行离解，得到游离碱的单个对映体。
在本发明的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，对映体对中的一种对映体可例如关于生物活性表现出优于另一种对映体的优点。因此，在特定情况下，期望将对映体对中的仅一种，或多种非对映异构体中的仅一种用作治疗剂。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.202)中，本发明提供了包含具有一个或多个手性中心的根据实施方案1.201所述的化合物的组合物，其中至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的实施方案1.201所述的化合物作为单一光学异构体(例如，对映体或非对映异构体)存在。
在一个一般实施方案(实施方案1.203)中，实施方案1.201所述的化合物(或使用的化合物)的总量的99％或更多(例如，基本上全部)作为单一光学异构体存在。
例如，在一个实施方案(实施方案1.204)中，化合物作为单个对映体存在。
在另一个实施方案(实施方案1.205)中，化合物作为单个非对映体存在。
本发明还提供了光学异构体的混合物，其可为外消旋或非外消旋的。因此，本发明提供了：
1.206根据实施方案1.131所述的化合物，其为光学异构体的外消旋混合物的形式。
1.207根据实施方案1.131所述的化合物，其为光学异构体的非外消旋混合物的形式。
同位素
如实施方案1.1至1.207中任一项所定义的本发明化合物可包含一个或多个同位素取代，并且所提及的特定元素在其范围之内包括该元素的所有同位素。例如，所提及的氢在其范围之内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，所提及的碳和氧在其范围之内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。
除非上下文另有指示，采用类似的方式，所提及的特定官能团也在其范围之内包括同位素变体。例如，所提及的烷基诸如乙基还涵盖其中基团中的一个或多个氢原子为氘或氚同位素形式的变体，例如所有五个氢原子均为氘同位素形式的乙基(全氘化乙基)。
同位素可为放射性或非放射性。在本发明的一个实施方案(实施方案1.208)中，实施方案1.1至1.207中任一项所述的化合物不含有放射性同位素。此类化合物优选的用于治疗性用途。然而，在另一个实施方案(实施方案1.209)中，实施方案1.1至1.207中任一项所述的化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断环境中。
溶剂化物
如实施方案1.1至1.209中任一项所定义的式(1)的化合物可形成溶剂化物。优选的溶剂化物是通过向本发明化合物的固态结构(例如，晶体结构)引入无毒药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)分子而形成的溶剂化物。此类溶剂的示例包括水、醇类(诸如，乙醇、异丙醇和丁醇)以及二甲基亚砜。可通过用包含溶剂化溶剂的一种溶剂或溶剂的混合物对本发明的化合物进行重结晶来制备溶剂化物。无论溶剂化物是否已在任何给定实例中形成，可以使用公知的标准技术诸如热重量分析(TGE)、差示扫描量热测定(DSC)和X-射线晶体学通过使化合物的晶体经受分析进行测定。溶剂化物可为化学计量或非化学计量溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的示例包括半水合物、一水合物和二水合物。
因此，在另一个实施方案1.301和1.302中，本发明提供了：
1.301根据实施方案1.1至1.209中任一项所述的化合物，其为溶剂化物的形式。
1.302根据实施方案1.301所述的化合物，其中溶剂化物为水合物。
对于更详细讨论的溶剂化物以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3公布。
另选地，除作为水合物存在之外，本发明的化合物也可为无水的。因此，在另一个实施方案(实施方案1.303)中，本发明提供了无水形式(例如无水结晶形式)的如实施方案1.1至1.209中任一项所定义的化合物。
结晶形式和无定形形式
实施方案1.1至1.303中任一项所述的化合物能够以晶态或非晶态(例如，无定形)存在。无论化合物是否以晶态存在，都可以容易地通过标准技术诸如X-射线粉末衍射(XRPD)进行测定。晶体及其晶体结构可使用多种技术表征，包括单晶X-射线晶体学、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热测定(DSC)和红外线光谱学，例如傅里叶变换红外光谱(FTIR)。晶体在不同湿度条件下的行为可通过重量分析蒸汽吸附研究并且还可通过XRPD进行分析。化合物的晶体结构的测定可通过X-射线晶体学进行，其可根据常规方法诸如本文所述以及如Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti和M.Catti(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))所述的那些实施。该技术包括单晶的X-射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，通常以结晶形式存在的三维结构并不存在，并且在无定形形式中分子相对于彼此的位置基本上无规，参见例如Hancock等人J.Pharm.Sci.(1997),86,1)。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了：
1.401根据实施方案1.1至1.303中任一项所述的化合物，其为结晶形式。
1.402根据实施方案1.1至1.303中任一项所述的化合物，其为：
(a)50％至100％结晶的，并且更具体地至少50％结晶的，或至少60％结晶的，或至少70％结晶的，或至少80％结晶的，或至少90％结晶的，或至少95％结晶的，或至少98％结晶的，或至少99％结晶的，或至少99.5％结晶的，或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。
1.403根据实施方案1.1至1.303中任一项所述的化合物，其为无定形形式。
前药
如实施方案1.1至1.168中任一项所定义的式(1)或(1a)的化合物能够以前药形式存在。“前药”意指例如体内转化为如实施方案1.1至1.168中任一项所定义的式(1)的生物学活性化合物的任何化合物。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解产生活性药物。此类酯的形成可通过如下方式形成：例如将母体化合物中所存在的任何羟基酯化，在适当情况下，预先保护母体化合物中所存在的任何其他反应性基团，之后根据需要进行去保护。
另外，一些前药被酶活化得到活性化合物，或者得到经进一步化学反应得到活性化合物的化合物(例如，如ADEPT，GDEPT，LIDEPT等中)。例如，前药可为糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可为氨基酸酯衍生物。
因此，在另一种实施方案(实施方案1.500)中，本发明提供了如实施方案1.1至1.168中任一项所定义的化合物的前-药，其中该化合物包含可在生理条件下转化形成羟基或氨基的官能团。
复合物和包合物
在实施方案1.1至1.168中，式(1)还涵盖了实施方案1.1至1.168的化合物的复合物(例如，与诸如环糊精的化合物的包合配合物或包合物，或与金属的复合物)。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.600)中，本发明提供了复合物或包合物形式的根据实施方案1.1至1.168中任一项所述的化合物。
生物活性和治疗性用途
本发明的化合物具有作为毒蕈碱性M1受体激动剂的活性。化合物的毒蕈碱性活性可使用以下实施例A所述的磷酸-ERK1/2测定进行测定。
本发明化合物的显著优点在于，相对于M2和M3受体亚型而言，它们对M1受体高度地选择。本发明的化合物不为M2和M3受体亚型的激动剂。例如，其中本发明的化合物通常在实施例A所述的功能测定中针对M1受体具有至少6(选地至少6.5)的pEC50值和大于80(优选地大于100)的Emax值，当在实施例A的功能测定中对M2和M3亚型测试时，它们可具有小于5的pEC50值和小于20％的Emax值。
本发明的一些化合物也相对于M4受体而言对M1受体高度选择。此类化合物的示例包括1-1、1-3、1-4、1-9、1-10、2-1、2-3、2-4、2-5、2-7、2-8、2-10、2-17、3-19、3-20、3-31、3-32、4-7、4-12和5-1。
本发明的其他化合物在M1和M4受体处同时具有活性。此类化合物的示例包括3-2、3-3、3-6、3-8、3-16、3-17、4-6、6-2、12-1、12-2和13-1。
因此，在实施方案2.1至2.17中，本发明提供了：
2.1根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用于药物中。
2.2根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用作毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.3根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其为在本文实施例A的测定或与之基本类似的测定中，针对M1受体具有6.0至10.0范围内的pEC50以及至少90的Emax的毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.4根据实施方案2.3所述的化合物，其为pEC50在6.5至10.0范围内的毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.5根据实施方案2.3所述的化合物，其为pEC50在6.8至7.9范围内的毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.6根据实施方案2.3所述的化合物，其为pEC50在7.1至7.9范围内的毒蕈碱性M1受体激动剂。
2.7根据实施方案2.3至2.6所述的化合物，其具有针对M1受体至少95的Emax。
2.8根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其为在本文实施例A的测定或与之基本类似的测定中，针对M4受体具有6.0至9.0范围内的pEC50以及至少90的Emax的毒蕈碱性M4受体激动剂。
2.9根据实施方案2.8所述的化合物，其为pEC50在6.5至9.0范围内的毒蕈碱性M4受体激动剂。
2.10根据实施方案2.8或实施方案2.9所述的化合物，其具有针对M4受体至少95的Emax。
2.11根据实施方案2.3至2.7中任一项所述的化合物，其相比于毒蕈碱性M2和M3受体而言对M1受体有选择性。
2.12根据实施方案2.3至2.11中任一项所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型具有小于5的pEC50和小于50的Emax。
2.13根据实施方案2.12所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型具有小于4.5的pEC50和/或小于30的Emax。
2.14根据实施方案1.1至1.600以及实施方案2.3至2.13中任一项所述的化合物，其用于治疗毒蕈碱性M1受体所介导的疾病或病症。
2.15根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其相比于毒蕈碱性M2、M3和M4受体而言对M1受体有选择性。
2.16根据实施方案2.15所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2、M3和M4受体亚型中的每者具有小于5的pEC50和小于50的Emax。
2.17根据实施方案2.16所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2、M3和M4受体亚型中的每者具有小于4.5的pEC50和/或小于30的Emax。
2.18根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其相比于毒蕈碱性M2和M3受体而言对M1和M4受体有选择性。
2.19根据实施方案2.18所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型中的每者具有小于5的pEC50和小于50的Emax。
2.20根据实施方案2.19所述的化合物，其针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型中的每者具有小于4.5的pEC50和/或小于30的Emax。
由于其毒蕈碱性M1和/或M4受体激动剂活性，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症及其他精神障碍、认知障碍以及毒蕈碱性M1和/或M4受体所介导的其他疾病，并且也可用于治疗各种类型的疼痛。
因此，在实施方案2.21至2.42中，本发明提供了：
2.21根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用于治疗认知障碍或精神障碍。
2.22根据实施方案2.21使用的化合物，其中认知障碍或精神障碍包括、起因于或与选自以下的病症相关：认知损害，轻度认知损伤，额颞骨痴呆症，血管性痴呆，带有路易氏小体的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆，弗里德赖希氏共济失调，唐氏综合症，亨廷顿舞蹈病，运动过度，躁狂症，图雷特综合症，阿尔茨海默病，渐进性核上性麻痹，认知功能，包括注意力、定位、学习障碍、记忆(即记忆障碍、记忆缺失、健忘症、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关记忆障碍)和语言功能的损伤；中风引起的认知损害，亨廷顿氏病，皮克氏病，Aids相关的痴呆或其他痴呆状态诸如多梗塞痴呆、酒毒性痴呆、甲状腺功能减退-相关的痴呆、以及其他退化性病变相关的痴呆诸如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症；可致使认知下降的其他急性或亚急性病症，诸如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)，创伤，头部外伤，年龄相关性认知减退，中风，神经变性症，药物引起的状态，神经毒性剂，年龄相关的认知损伤，孤独症相关的认知损伤，唐氏综合症，精神异常性格的认知缺陷，以及电休克治疗后相关的认知障碍；归因为药物滥用或药物戒断(包括尼古丁、大麻类、苯丙胺、可卡因)的认知障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)和运动障碍性疾病诸如帕金森氏病、精神安定剂诱发的帕金森综合征、以及迟发性运动障碍，精神分裂症，精神分裂症样疾病，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂，偏执狂样、致幻和妄想性疾病，人格障碍，强迫性神经失调，分裂型障碍，妄想性障碍，恶性肿瘤引起的精神病，代谢疾病，内分泌疾病或发作性睡病，归因为药物滥用或药物戒断的精神病，双相性精神障碍，癫痫症和情感分裂型障碍。
2.23根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病。
2.24根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用于治疗精神分裂症。
2.25治疗受治疗者(例如哺乳动物患者，诸如人，例如需要此类治疗的人)的认知障碍的方法，该方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物。
2.26根据实施方案2.25所述的方法，其中认知障碍包括，起因于或与如实施方案2.22所定义的病症相关。
2.27根据实施方案2.26所述的方法，其中认知障碍起因于或与阿尔茨海默病相关。
2.28根据实施方案2.27所述的方法，其中认知障碍是精神分裂症。
2.29根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于制造治疗认知障碍的药物的用途。
2.30根据实施方案2.29所述的用途，其中认知障碍包括，起因于或与如实施方案2.22所定义的病症相关。
2.31根据实施方案2.30所述的用途，其中认知障碍起因于或与阿尔茨海默病相关。
2.32根据实施方案2.30所述的用途，其中认知障碍是精神分裂症。
2.33根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重性或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突发性疼痛，术后疼痛，或癌性疼痛。
2.34一种用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重性或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突发性疼痛，术后疼痛，或癌性疼痛的方法，该方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物。
2.35根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物，其用于治疗外周障碍症诸如降低青光眼眼内压以及治疗眼干和口干，包括干燥综合征。
2.36一种治疗外周障碍症诸如降低青光眼眼内压以及治疗眼干和口干，包括干燥综合征的方法，该方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物。
2.37根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于制造治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重性或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突发性疼痛，术后疼痛，或癌性疼痛或者治疗外周障碍症诸如降低青光眼眼内压以及治疗眼干和口干，包括干燥综合征的药物的用途。
2.38根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于治疗例如归因于寻常性天疱疮、疱疹样皮炎、类天疱疮以及其他皮肤起疱病症的皮肤损伤的用途。
2.39根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于治疗、防止、改善或逆转与改变的胃肠道功能和运动性相关的病症诸如机能性消化不良、肠易激综合征、胃食道酸返流(GER)和食管运动障碍、胃轻瘫和慢性腹泻的症状的用途。
2.40根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于治疗嗅觉障碍诸如Bosma-Henkin-Christiansen综合症、化学中毒(例如硒和银)、垂体功能减退症、卡尔曼综合征、颅骨骨折、肿瘤疗法和功能不足的甲状腺的用途。
2.41根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于治疗药物成瘾的用途。
2.42根据实施方案1.1至1.600中任一项所述的化合物用于治疗活动障碍诸如帕金森氏病、ADHD、亨廷顿氏病、图雷特综合征，以及与作为驱动疾病的潜在致病因素的多巴胺能机能障碍相关的其他综合征的用途。
用于制备式(1)的化合物的方法
式(1)的化合物可根据技术人员熟知以及如本文所述的合成方法进行制备。
因此，在另一个实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供了用于制备如实施方案1.1至1.168中任一项所定义的化合物的方法，该方法包括：
(A)当需要制备Q1为氮的式(1)的化合物时，使式(10)的化合物：
Figure GDA0003923301040000441
与式(11)的化合物在还原胺化条件下反应
Figure GDA0003923301040000442
其中p、Q1、Q2、Q4、Q5、R5、V、W、X1和X2如实施方案1.1至1.168中任一项所定义；或
(B)当需要制备Q2为氮，W为-Q3C(O)YCH2R4并且Q3为化学键的式(1)的化合物时，使式(12)的化合物：
Figure GDA0003923301040000443
与式CI-C(＝O)-O-CH2-R4的化合物反应；其中p、Q1、Q4、Q5、R4、R5、V、X1和X2如实施方案1.1至1.168中任一项所定义；
或
(C)当需要制备Q2为氮，W为-Q3C(O)YCH2R4并且Q3为基团-(Alk)q-
NR6的式(1)的化合物时，使式(13)的化合物：
Figure GDA0003923301040000451
与式CI-C(＝O)-O-CH2-R4的化合物反应；其中p、Q1、Q2、Q4、Q5、R4、R5、R6、V、X1和X2如实施方案1.1至1.168中任一项所定义；
以及任选地：
(D)使式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。
在方法变体(A)中，使单-保护的二胺(11)与取代的环己酮(10)在还原胺化条件下反应。通常使用硼氢化物还原剂，例如溶于溶剂(诸如，包含乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷)的三乙酰氧基硼氢化钠，或与氯化锌组合的氰基硼氢化钠，或与异丙醇钛组合的三乙酰氧基硼氢化钠，在环境温度到温和加热(例如到20℃至约70℃的温度)下实施还原胺化反应。
式(10)的取代的环己酮可通过以下方案1所示的反应顺序进行制备。因此，使用合适的碱诸如二异丙基酰胺锂(LDA)、六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)或六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)，对被保护的取代的环己酮(14)去质子化，然后使阴离子与合适的反应性有机卤化物(15)反应，以给出被保护的取代的环己酮(16)。然后，使用有机酸诸如含三氟乙酸的二氯甲烷或无机酸诸如含HCI的二氧杂环己烷，通过去除环状缩醛基对其去保护，以给出取代的环己酮(10)，如方案1所示。
Figure GDA0003923301040000461
式(10)的取代的环己酮的另选途径示于方案2中。可使用合适的碱诸如tBuOK、NaHMDS或KHMDS对式(17)的烷基化合物去质子化，然后使阴离子与丙烯酸甲酯反应，以给出被保护的取代的环己酮(18)。这些可通过用合适的碱诸如tBuOK、LiOH或NaOH处理而脱羧，然后进行加热，以给出取代的环己酮(10)。
Figure GDA0003923301040000462
一旦形成，式(1)的一种化合物或其被保护的衍生物可通过技术人员熟知的方法而转化成式(1)的另一种化合物。用于使一种官能团转化成另一种官能团的合成过程的示例列出于标准文件诸如Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses(参见以上参考文献)或Fiesers'Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley,MaryFieser编辑(ISBN：0-471-58283-2)。
在以上所述的多种反应中，可能需要保护一个或多个基团来防止在分子不期望的位置发生反应。保护基团的示例以及对官能团保护和去保护的方法可见于ProtectiveGroups in Organic Synthesis(T.Greene和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons,1999)。
由上述方法制备的化合物可通过本领域技术人员熟知的任何多种方法进行分离和纯化，并且此类方法的示例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。
一旦形成，式(1)的一种化合物或其被保护的衍生物可通过技术人员熟知的方法而转化成式(1)的另一种化合物。用于使一种官能团转化成另一种官能团的合成过程的示例列出于标准文件诸如Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses(参见以上参考文献)或Fiesers'Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley,MaryFieser编辑(ISBN：0-471-58283-2)。
在以上所述的多种反应中，可能需要保护一个或多个基团来防止在分子不期望的位置发生反应。保护基团的示例以及对官能团保护和去保护的方法可见于ProtectiveGroups in Organic Synthesis(T.Greene和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons,1999)。
由上述方法制备的化合物可通过本领域技术人员熟知的任何多种方法进行分离和纯化，并且此类方法的示例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。
用于制备式(1a)的化合物的方法
式(1a)的化合物可根据技术人员熟知以及如本文所述的合成方法进行制备。
因此，在另一个实施方案(实施方案3.2)中，本发明提供了用于制备如实施方案1.20至1.168中任一项所定义的化合物的方法，该方法包括：
(A)当需要制备Q1为氮的式(1a)的化合物时，使式(10a)的化合物：
Figure GDA0003923301040000471
与式(11a)的化合物在还原胺化条件下反应
Figure GDA0003923301040000481
其中p、Z、Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R5,V、W、X1和X2如实施方案1.20至1.168中任一项所定义；或
(B)当需要制备Q2为氮，W为-Q3C(O)YCH2R4并且Q3为化学键的式(1a)的化合物时，使式(12a)的化合物：
Figure GDA0003923301040000482
与式CI-C(＝O)-O-CH2-R4的化合物反应；其中p、Z、Q1、R1、R2、R3、R4、R5、V、X1和X2如实施方案1.20至1.168中任一项所定义；或
(C)当需要制备Q2为氮，W为-Q3C(O)YCH2R4并且Q3为基团-(Alk)q-NR6的式(1a)的化合物时，使式(13a)的化合物：
Figure GDA0003923301040000483
与式CI-C(＝O)-O-CH2-R4的化合物反应；其中p、q、Z、Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、X1和X2如实施方案1.1至1.168中任一项所定义；
以及任选地：
(D)使式(1a)的化合物转化为另一种式(1a)的化合物。
在方法变体(A)中，使单-保护的二胺(11a)与取代的环己酮(10a)在还原胺化条件下反应。通常使用硼氢化物还原剂，例如溶于溶剂(诸如，包含乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷)的三乙酰氧基硼氢化钠，或与氯化锌组合的氰基硼氢化钠，或与异丙醇钛组合的三乙酰氧基硼氢化钠，在环境温度到温和加热(例如到20℃至约70℃的温度)下实施还原胺化反应。
在以上所述的多种反应中，可能需要保护一个或多个基团来防止在分子不期望的位置发生反应。保护基团的示例以及对官能团保护和去保护的方法可见于ProtectiveGroups in Organic Synthesis(T.Greene和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons,1999)。
由上述方法制备的化合物可通过本领域技术人员熟知的任何多种方法进行分离和纯化，并且此类方法的示例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。
一旦形成，式(1a)的一种化合物或其被保护的衍生物可通过技术人员熟知的方法而转化成式(1a)的另一种化合物。用于使一种官能团转化成另一种官能团的合成过程的示例列出于标准文件诸如Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses(参见以上参考文献)或Fiesers'Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley,MaryFieser编辑(ISBN：0-471-58283-2)。
药物制剂
虽然活性化合物可以单独施用，优选的是其作为药物组合物(例如制剂)存在。
因此，在本发明的另一个实施方案(实施方案4.1)中，提供了一种包含如实施方案1.1至1.600中任一项所定义的至少一种式(1)的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案(实施方案4.2)中，组合物是片剂组合物。
在另一个实施方案(实施方案4.3)中，组合物是胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、助剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或增量剂；以及液体稀释剂，诸如溶剂和助溶剂)、成粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、释放控制剂(例如减缓或延迟释放聚合物或蜡)、粘结剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、渗透压调节剂、增稠剂、风味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中所常用的任何其他赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指如下化合物、材料、组合物和/或剂型：它们在合理的医学判断范围内，适于与受治疗者(例如人类受治疗者)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或与合理效/险比相关的其他问题或并发症。每种赋形剂在与制剂的其他组分相容的意义上也必须是“可接受的”。
包含式(1)的化合物的药物组合物可根据已知技术进行配制，参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
药物组合物可为适于口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼部、耳部、直肠、阴道内或透皮施用的任何形式。
适于口服的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊剂(硬或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸或药贴诸如口腔贴剂。
片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇；乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，诸如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及淀粉诸如玉米淀粉。片剂也可包含如下标准成分：粘合剂和成粒剂，诸如聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂(例如可膨胀型交联聚合物，诸如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)；以及泡腾剂，诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂为人们所熟知并且不需要在此处详细讨论。
片剂可被设计成在与胃液接触时释放药物(即释性片剂)，或在延长时间段内以受控方式(控释片剂)或在Gl道的特定区域释放。
药物组合物通常包含约1％(重量/重量)至约95％，优选地％(重量/重量)的活性成分，以及99％(重量/重量)至5％(重量/重量)的药学上可接受的赋形剂(例如，如上定义)或此类赋形剂的组合。优选地，组合物包含约20％(重量/重量)至约90％(重量/重量)的活性成分，以及80％(重量/重量)至10％(重量/重量)的药用赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选地约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可例如为单位剂型，诸如安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖锭剂、散剂、片剂或胶囊剂形式。
片剂和胶囊剂可包含例如0％-20％崩解剂、0％-5％润滑剂、0％-5％助流剂和/或0％-99％(重量/重量)填充剂/或增量剂(根据药物剂量)。它们也可包含0％-10％(重量/重量)聚合物基料、0％-5％(重量/重量)抗氧化剂、0％-5％(重量/重量)颜料。缓释片剂此外通常包含0％-99％(重量/重量)控制释放(例如延迟)聚合物(根椐剂量)。片剂或胶囊的膜包衣层包含0％-10％(重量/重量)聚合物、0％-3％(重量/重量)颜料和/或0％-2％(重量/重量)增塑剂。
肠胃外制剂通常包含0％-20％(重量/重量)缓冲剂、0％-50％(重量/重量)共溶和/或0％-99％(重量/重量)注射用水(WFI)(根椐剂量并且如果冷冻干燥)。肌内贮库制剂也可包含0％-99％(重量/重量)油。
药物制剂能够以“患者用药包”呈现给患者，其在单一包装，通常泡罩包装中包含整个疗程。
式(1)的化合物通常以单位剂型呈递，因此将通常包含足以提供所期望的生物活性水平的化合物。例如，制剂可包含1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，特定子范围的化合物为0.1毫克至2克(更通常10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)的活性成分。
对于口腔组合物，单位剂型可包含1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以实现所期望治疗效果的量(有效量)施用给对其有需要的患者(例如，人或动物患者)。所施用化合物的精确量可由监督医师根据标准过程来测定。
实施例
现在通过参考以下实施例所述的具体实施方案，阐述而非限制本发明。
实施例1-1至25-1
已经制备出下表1所示的实施例1-1至25-1的化合物。起始物和中间体描述于表2中。实施例1-1至25-1的化合物的NMR和LCMS特性以及用于制备它们的方法列于表3中。
表1
Figure GDA0003923301040000521
Figure GDA0003923301040000531
Figure GDA0003923301040000541
Figure GDA0003923301040000551
Figure GDA0003923301040000561
Figure GDA0003923301040000571
Figure GDA0003923301040000581
Figure GDA0003923301040000591
一般方法
在不包括制备途径的情况下，可商购获得相关中间体。使用商业试剂而无需进一步纯化。室温(rt)是指约20-27℃。1H NMR光谱在400MHz由Bruker或Jeol仪器记录。化学位移值以份每一百万份(ppm)即(δ)-值表示。以下缩写用于多种NMR信号：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝三重双重峰，tt＝三重三重峰，qd＝四重双重峰，ddd＝二双二重峰，ddt＝二双三重峰，m＝多重峰。耦合常数列出为J值(以Hz测量)。对NMR和质谱结果进行校正，以考虑背景峰。色谱法是指使用60-120目硅胶实施且在氮气压力(快速色谱法)条件下执行的柱色谱法。用于监测反应的TLC是指使用特定流动相和硅胶F254作为固定相(得自Merck)的TLC运行。微波介导的反应在Biotage Initiator或CEMDiscover微波反应器中进行。
质谱使用如对详细实验部分中的各化合物所指定的电喷条件在Shimadzu LC-2010EV、Waters ZQ-2000、UPLC-Mass SQD-3100或Applied Biosystem API-2000光谱仪上进行。
制备型HPLC通常在以下条件下进行(Waters HPLC)：柱：XSelect CSH Prep C-18，19×50mm，5μm；流动相：各梯度的水和MeCN(各包含0.1％甲酸)；梯度5％ MeCN的0.1HCOOH水溶液(30秒)，5％至40％(7min内)，然后95％ MeCN的0.1HCOOH水溶液(1min)，随后5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1.5min)，28mL/min。
另外，制备型HPLC也使用以下方法A实施：
制备型HPLC方法A
仪器：Gilson半制备型HPLC系统，包括321泵，具有Gilson Trilution软件的GX-271液体处理仪和Gilson 171DAD，在205nm处采集(除非另行指出)；柱：PhenomenexGemini-NX C-18，5微米，30×100mm；流量：30mL/min；溶剂：溶剂C＝2.5L的水和5mL的28％氨水溶液，溶剂D＝2.5L的乙腈；梯度：所有较窄梯度遵循对以下5％-95％所例示的相同特征，以格式[时间(min)/％C:％D]12.5min 5％-95％梯度书写：[0.00/95:5]，[0.3/95:5]，[9.0/5:95]，[9.5/5:95]，[9.7/0:100]，[10.7/0:100]，[10.9/95:5]，[11.5/95:5]
LCMS实验通常使用如对各化合物所指定的电喷条件在以下条件下实施：
方法A
仪器：Waters Alliance 2795，Waters 2996PDA检测器，Micromass ZQ；柱：WatersX-Bridge C-18，2.5微米，2.1×20mm，或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0×30mm；梯度[时间(min)/溶剂D溶于C(％)]：方法A：0.00/2，0.10/2，2.50/95，3.50/95，3.55/2，4.00/2；溶剂：溶剂C＝2.5L H2O+2.5mL氨溶液；溶剂D＝2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL氨溶液；进样体积3uL；UV检测230nM至400nM；柱温45℃；流量1.5mL/min。
方法B
仪器：Waters Alliance 2795，Waters 2996PDA检测器，Micromass ZQ；柱：WatersX-Bridge C-18，2.5微米，2.1×20mm，或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0×30mm；梯度[时间(min)/溶剂D溶于C(％)]：0.00/2，0.10/2，8.40/95，9.40/95，9.50/2，10.00/2；溶剂：溶剂C＝2.5LH2O+2.5mL氨溶液；溶剂D＝2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL氨溶液；进样体积3μL；UV检测230nM至400nM；柱温45℃；流量1.5mL/min。
方法C
仪器：具有二极管阵列检测器的Agilent 1260Infinity LC，具有API-ES源的Agilent 6120B Single Quadrupole MS；柱：Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0×30mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：方法：0.00/5，2.00/95，2.50/95，2.60/5，3.00/5；溶剂：溶剂A＝2.5L H2O+2.5mL的(28％ NH3溶于H2O)；溶剂B＝2.5L MeCN+129mL H2O+2.7mL的(28％ NH3溶于H2O)；进样体积0.5μL；UV检测190nM至400nM；柱温40℃；流量1.5mL/min。
方法D
仪器：具有SQ检测器的Waters Acquity H-class UPLC，使用BEH C18(50*2.1mm内径1.7μm)并使用水(0.1％氢氧化铵)和MeCN(0.1％氢氧化铵)作为流动相。洗脱液梯度程序为MeCN(0.1％氢氧化铵)从10％至100％保持2.5min，100％ MeCN(0.1％氢氧化铵)保持2min，以及MeCN(0.1％氢氧化铵)从100％至10％保持0.5min。流量为0.3mL/min。
方法E
仪器：具有G1315A DAD的HP 1100，Micromass ZQ；柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1×20mm，或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0×30mm；梯度[时间(min)/溶剂D溶于C(％)]：0.00/2，0.10/2，8.40/95，10.00/95；溶剂：溶剂C＝2.5L H2O+2.5mL 28％氨的H2O溶液；溶剂D＝2.5L MeCN+135mLH2O+2.5mL 28％氨的H2O溶液；进样体积1μL；UV检测230nM至400nM；质量检测130AMU至800AMU(+ve和-ve电子喷雾)；柱温45℃；流量1.5mL/min。
方法F
仪器：Waters Acquity H Class，光电二极管阵列，SQ检测器；柱：BEH C18，1.7微米，2.1×50mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/5，0.40/5，0.8/35，1.20/55，2.50/100，3.30/100 4.00/5；溶剂：溶剂A＝5mM醋酸铵和0.1％甲酸溶于H2O；溶剂B＝0.1％甲酸溶于MeCN；进样体积2μL；UV检测200nM至400nM；质量检测100AMU至1200AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量0.5mL/min。
方法G
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，5微米，150×4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/10，5.00/90，7.00/100，11.00/100，11.01/10 12.00/10；溶剂：溶剂A＝0.1％氨溶于H2O；溶剂B＝0.1％氨溶于MeCN；进样体积10μL；UV检测200nM至400nM；质量检测60AMU至1000AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量1.0mL/min。
方法H
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，5微米，150×4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/100，7.00/50，9.00/0，1 1.00/0，11.01/100，12.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨溶于H2O；溶剂B＝0.1％氨溶于MeCN；进样体积10μL；UV检测200nM至400nM；质量检测60AMU至1000AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量1.0mL/min。
方法I
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，3.5微米，150×4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/5，5.00/90，5.80/95，10/95；溶剂：溶剂A＝0.1％氨溶于H2O；溶剂B＝0.1％氨溶于MeCN；进样体积10μL；UV检测200nM至400nM；质量检测60AMU至1000AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量1.0mL/min。
方法K
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，3.5微米，50×4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.01/0，0.20/0，5.00/90，5.80/95，7.20/95，7.21/100，10.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨溶于H2O；溶剂B＝0.1％氨溶于MeCN；进样体积10μL；UV检测200nM至400nM；质量检测60AMU至1000AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量1.0mL/min。
方法L
仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：Acquity BEH C-18，1.7微米，2.1×100mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/2，2.00/2，7.00/50，8.50/80，9.50/2，10.0/2；溶剂：溶剂A＝5mM醋酸铵溶于水；溶剂B＝乙腈；进样体积1μL；检测波长214nm；柱温30℃；流量0.3mL/min。
方法O
仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：Acquity HSS-T3，1.8微米，2.1×100mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/10，1.00/10，2.00/15，4.50/55，6.00/90，8.00/90，9.00/10，10.00/10；溶剂：溶剂A＝0.1％三氟乙酸溶于水；溶剂B＝乙腈；进样体积1μL；检测波长214nm；柱温30℃；流量0.3mL/min。
方法P
仪器：Waters Acquity H Class，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：BEH C18 2.1×50mm，1.7微米；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/5，0.40/5，2.50/95，3.50/95，3.51/5，4.00/5；溶剂：溶剂A＝5mM醋酸铵和0.1％甲酸溶于水；溶剂B＝0.1％甲酸溶于乙腈。
方法Q
仪器：Waters Acquity H Class，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：BEH C18 2.1×50mm，1.7微米；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.00/5，0.40/5，0.80/35，1.20/55，2.70/95，3.30/95，3.31/5，4.00/5；溶剂：溶剂A＝5mM醋酸铵和0.1％甲酸溶于水；溶剂B＝0.1％甲酸溶于乙腈。
方法R
仪器：Shimadzu Nexera，光电二极管阵列，LCMS-2020检测器，柱：X-Bridge C18，3.5微米，50×4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.01/5，5.00/90，5.80/95，7.20/95，7.21/100，10.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨溶于H2O；溶剂B＝0.1％氨溶于MeCN；进样体积10μL；UV检测200nM至400nM；质量检测60AMU至1000AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量1.0mL/min。
方法S
仪器：Agilent 1290RRLC，具有Agilent 6120质量检测器，光电二极管阵列，Agilent 6120检测器，柱：X-Bridge C18，3.5微米，50×4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B溶于A(％)]：0.01/5，5.00/90，5.80/95，7.20/95，7.21/100，10.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨溶于H2O；溶剂B＝0.1％氨溶于MeCN；进样体积10μL；UV检测200nM至400nM；质量检测60AMU至1000AMU(+ve电子喷雾)；柱处于环境温度；流量1.0mL/min。
实验部分中的LCMS数据以下列格式给出：离子质量，保留时间，UV活性。
缩写
AcOH＝乙酸
aq.＝水性
d＝天
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
ES＝电喷雾电离
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HCI＝氯化氢，盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
LC＝液相色谱
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
min，mins＝分钟
MS＝质谱
NMR＝核磁共振
rt，RT＝室温
sat.＝饱和
sol.＝溶液
STAB＝三乙酰氧基硼氢化钠
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
前缀n-，s-，i-，t-和tert-具有它们常用的含义：正、仲、异和叔。
中间体的合成：
途径1
以制备中间体6即2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯的三氟代酸盐为例的用于 制备胺的典型过程
Figure GDA0003923301040000651
将2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(481mg，2.0mmol)溶解于DCM(20.0mL)中并且添加三乙胺(0.61g，0.84mL，6.0mmol)。使反应混合物冷却至0℃，添加氯甲酸乙酯(0.33g，0.29mL，3.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水(20mL)与DCM(20mL)之间分配，用DCM(3×20mL)进一步萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，以给出呈无色胶状物的粗制8-叔丁基2-乙基2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二羧酸酯，其被直接使用而无需进一步纯化。
LCMS(方法C)：m/z 313(M+H)+(ES+)，1.45min，UV非活性。
使8-叔丁基2-乙基2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二羧酸酯(假设2.0mmol)溶解于DCM(5mL)中，冷却至0℃，添加三氟乙酸(5mL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，使残余物溶解于甲苯(20mL)中，然后真空浓缩(三次)，以给出呈无色胶状物的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(0.65g，99％)，其被直接使用而无需进一步纯化。
中间体6的数据示于表2中。
途径2
以制备中间体13即(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯盐酸盐为例的用于制备胺的 典型过程
Figure GDA0003923301040000661
使(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)溶解于DCM(25.0mL)中并且添加NEt3(1.63g，16.12mmol)。使所得的反应混合物冷却至0℃并且添加氯甲酸乙酯(0.70g，6.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在水(25mL)与EtOAc(30mL)之间分配，用EtOAc(2×30mL)进一步萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，以给出呈无色胶状物的(3S)-3-[(乙氧羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，94.2％)。
质量：(ESI+ve)：259(M+H)+。
使(3S)-3-[(乙氧羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，5.03mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，并且添加含HCI的1,4-二氧杂环己烷(20.0mL，1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌16h。真空去除溶剂，通过用丙酮(2×10mL)研制来纯化残余物，以给出呈白色固体的(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯盐酸盐(0.5g，62.8％)。
中间体13的数据示于表2中。
途径3
以制备中间体20即1-(3-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈为例的用于制备包含取代的 芳基的环己酮的典型过程
Figure GDA0003923301040000662
使2-(3-氟苯基)乙腈(2.0g，14.8mmol)和丙烯酸甲酯(2.67g，31.07mmol)溶解于THF(70mL)中。使反应混合物冷却至0℃并且添加t-BuOK(1.0M溶于THF，17.73mL，17.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用冰冷水猝灭，并用8％柠檬酸水溶液(54mL)将pH调节至pH＝4。用EtOAc(4×75mL)萃取反应混合物，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，二氧化硅，60-120目，梯度0％至5％EtOAc溶于己烷)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的5-氰基-5-(3-氟苯基)-2-氧代环己烷羧酸甲酯(3.2g，78.8％)。
质量：(ESI+ve)：276(M+H)+。
使5-氰基-5-(3-氟苯基)-2-氧代环己烷羧酸甲酯(1.05g，3.81mmol)溶解于THF/水(2:1)(36mL)中并且在室温下添加t-BuOK(514mg，4.58mmol)。将反应混合物在105℃下加热5h，然后冷却至室温并在EtOAc(100mL)与水(50mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至11％ EtOAc溶于己烷)纯化残余物，以给出呈灰白色固体的1-(3-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈(0.51g，64.6％)。
中间体20的数据示于表2中。
途径4
以制备中间体27即1-(5-氟吡啶-2-基)-4-氧代环己烷甲腈为例的用于制备包含 取代的吡啶基的环己酮的典型过程
Figure GDA0003923301040000671
使1,4-二氧杂螺-(4,5)-癸烷-8-甲腈(2.0g，11.9mmol)溶解于PhMe(20.0mL)中，并且添加2-溴-5-氟吡啶(2.0g，1 1.9mmol)。使反应混合物冷却至-78℃并且添加NaHMDS(5.47g，29.9mL 1.0M溶于THF，29.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30并且温热至室温过夜，然后用水(100mL)猝灭。使反应混合物在PhMe(100mL)与水(50mL)之间分配，用PhMe(2×100mL)萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，二氧化硅，60-120目，梯度0％至12％ EtOAc溶于己烷)纯化残余物，以给出8-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.2g，40％)。
使8-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.0g，3.81mmol)溶解于DCM(5.0mL)中并且添加TFA(3.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌5h。使反应混合物在DCM(100mL)与水(50mL)之间分配，用DCM(2×100mL)萃取水层，合并有机层，用盐水(25mL)洗涤并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，二氧化硅，60-120目，梯度0％至10％ EtOAc溶于己烷)纯化残余物，以给出1-(5-氟吡啶-2-基)-4-氧代环己烷甲腈(0.8g，96％)。
中间体27的数据示于表2中。
对于反应性较低的物质，步骤1可能需要加热条件。
途径5
以制备中间体50即1-(3-氯吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸甲酯为例的用于制备 包含取代的吡啶基的环己酮羧酸酯的典型过程
Figure GDA0003923301040000681
使1-(3-氯吡啶-2-基)-4-氧代环己烷甲腈(4.0g，17.1mmol)溶解于MeOH(40mL)中并且添加H2SO4(20mL)。将反应混合物在100℃下加热16h，冷却至室温并且添加DCM(100mL)和水(50mL)。添加固体NaHCO3，将pH调节至pH8。用DCM(2×50mL)萃取水层，合并有机层并且用盐水(25mL)洗涤并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，二氧化硅，60-120目，梯度0％至20％ EtOAc溶于己烷)纯化残余物，以给出1-(3-氯吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸甲酯(0.4g，8.8％)。
中间体50的数据示于表2中。
途径6
以制备中间体67即7'-甲基-4H-螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2',4(1'H)-二酮为例的 由对应羟吲哚制备螺酮的典型过程
Figure GDA0003923301040000691
在N2下，使7-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.00g，13.5mmol)和无水叔丁醇钾(0.08g，0.7mmol)溶解于DMSO(10mL)中。在30min内滴加丙烯酸甲酯(3.50g，40.7mmol)，并且将反应混合物在45℃下搅拌15min。在40min内分批加入无水叔丁醇钾(3.05g，27.2mmol)并且允许反应混合物于60℃搅拌2h。将水(20mL)添加至反应混合物并在80℃下进一步搅拌8h。将混合物用水(250mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，0％至30％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈褐色固体的7'-甲基螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2',4-二酮(230mg，7％)。
中间体67的数据示于表2中。
途径7
以制备中间体84即[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙基甲酯三氟乙酸盐为例的用 于制备吡咯烷的过程
Figure GDA0003923301040000692
在0℃下，向(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(1.5g，8.0mmol)、Et3N(3.4mL，24.1mmol)的DCM(20mL)溶液中添加氯甲酸乙酯(1.1mL，12.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在冷H2O(25mL)与DCM(50mL)之间分配并且用DCM(2×50mL)进一步萃取水层。使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。
通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至6％ MeOH溶于DCM)纯化粗产物，以给出呈微红色胶状物的(R)-叔丁基3-(乙氧羰基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g，49％)。
LCMS(方法F)：m/z 259(M+H)+(ES+)，2.05min，UV活性。
在室温下，向(R)-叔丁基3-(乙氧羰基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(500mg，1.9mmol)和NaH(60％重量/重量溶于矿物油，92mg，2.3mmol)的DMF(10mL)溶液中添加碘甲烷(230μL，3.7mmol)并将反应搅拌1h。使混合物在冷H2O(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配并且用EtOAc(2×100mL)进一步萃取水层。使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出呈微红色胶状物的(R)-3-((乙氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，97％)。
LCMS(方法F)：m/z 217[M+H-56]+(ES+)，2.23min，UV活性。
在0℃下，向(R)-叔丁基3-(乙氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(650mg，2.3mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TFA(540μL，7.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。使混合物真空浓缩，以给出呈微红色胶状物的(R)-乙基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(400mg，61％)。
中间体84的数据示于表2中。
途径8
以制备中间体86即1'-甲基-4H-螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2',4(1'H)-二酮为例的 用于制备N-烷基化羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000701
在室温下，向含有4H-螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2',4(1'H)-二酮(395mg，1.8mmol)和K2CO3(507mg，3.7mmol)的DMF(5mL)中滴加碘甲烷(286mg，2.0mmol)并将反应混合物加热至100℃保持16h。将混合物倾注到冰冷水(100mL)中，用EtOAc(50mL)萃取并且用EtOAc(2×50mL)进一步萃取水层。使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。使用柱色谱法(正相二氧化硅，0％至10％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以得到呈灰白色固体的1'-甲基-4H-螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2',4(1'H)-二酮(250mg，57％)。中间体86的数据示于表2中。
途径9
以制备中间体87即2',4-二氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚]-1'(2'H)-羧酸乙酯为例 的用于制备羟吲哚氨基甲酸酯的典型过程
Figure GDA0003923301040000711
在0℃下，向螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2',4-二酮(100mg，0.5mmol)和Et3N(200μL，1.4mmol)的DCM(5mL)溶液中添加氯甲酸乙酯(60μL，0.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后使混合物在冷H2O(25mL)与DCM(50mL)之间分配并且用DCM(2×50mL)进一步萃取水层。使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至6％ MeOH溶于DCM)纯化粗产物，以给出呈微红色胶状物的2',4-二氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-羧酸乙酯(117mg，87％)。
中间体87的数据示于表2中。
途径10
以制备中间体90即4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮为 例的由氟吡啶制备羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000721
在0℃下，向密封管的含有丙二酸二甲酯(8.0mL，70.0mmol)的DMF(10mL)中添加叔丁醇钾(4.1g，36.9mmol)并将反应混合物于90℃搅拌10min。然后使混合物冷却至室温，然后添加3-氟-2-硝基吡啶(2.5g，17.1mmol)并在90℃下加热2h。将反应混合物倾注到冷5％HCI水溶液(100mL)中并且用EtOAc(50mL)萃取有机层。用EtOAc(2×100mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。使用柱色谱法(正相二氧化硅，0％至18％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈黄色液体的2-(2-硝基吡啶-3-基)丙二酸二甲酯(3.0g，67％)。LCMS(方法F)：m/z 255(M+H)+(ES+)，1.87min，UV活性。
在室温下，向密封管的2-(2-硝基吡啶-3-基)丙二酸二甲酯(5.8g，22.8mmol)和37～41％福尔马林(43.5mL)中添加K2CO3(4.7g，34.0mmol)的水(17.4mL)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2h，用冰冷水(250mL)稀释，用EtOAc(250mL)萃取并且用EtOAc(2×150mL)进一步萃取水层。使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至14％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈黄色液体的2-(2-硝基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1.5g，31％)。
LCMS(方法F)：m/z 209(M+H)+(ES+)，1.87min，UV活性。
在密封管中，将含有2-(2-硝基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1.48g，7.11mmol)和2-三甲基甲硅氧基1,3-丁二烯(1.86g，13.09mmol)的二甲苯(10mL)在160℃下搅拌20h。使所得的反应混合物冷却至室温，然后添加对甲苯磺酸一水合物(1.08g，5.68mmol)并在70℃下进一步加热4h。将反应混合物用冰冷水(200mL)稀释，用EtOAc(200mL)萃取并且用EtOAc(2×100mL)进一步萃取水层。使合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至10％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈黄色液体的1-(2-硝基吡啶-3-基)-4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(0.40g，20％)。
LCMS(方法F)：m/z 279(M+H)+(ES+)。
在N2下，向含有1-(2-硝基吡啶-3-基)-4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(146mg，0.52mmol)的EtOAc(7mL)中添加雷尼镍(146mg，重量/重量)，并且将反应混合物搅拌24h。使反应混合物过滤通过硅藻土，并且真空浓缩滤液并用乙醚研制残余物，以给出呈灰白色固体的螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮(60mg，53％)。
中间体90的数据示于表2中。
途径11
以制备中间体93即5'-氯-4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)- 二酮为例的由对应羟吲哚制备螺羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000731
将5-氯-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.00g，5.9mmol)、叔丁醇钾(0.67g，5.9mmol)和DMSO(5mL)在45℃下加热，然后在20min内滴加丙烯酸甲酯(1.66mL，18.3mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌30min，然后添加叔丁醇钾(1.33g，11.9mmol)，同时使反应混合物保持低于55℃。然后，将反应混合物于100℃加热2h，然后添加水并在85℃下进一步搅拌4h。使混合物冷却至室温并允许搅拌16h，用冰冷水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。用EtOAc(2×50mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并且使用柱色谱法(正相二氧化硅，0％至30％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈白色固体的5'-氯-2',4-二氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(0.45g，25％)。
LCMS(方法F)：m/z 309(M+H)+(ES+)，2.02min，UV活性。
在室温下，向5'-氯-2',4-二氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(450mg，1.5mmol)的THF/H2O 2:1(12mL)溶液中添加叔丁醇钾(205mg，1.8mmol)并使反应加热至105℃保持5h。使反应冷却至室温，然后添加水并用EtOAc(2×200mL)萃取。使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以得到呈白色固体的5'-氯螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮(210mg，57％)。该粗产物直接用于下一步骤。
中间体93的数据示于表2中。
途径12
以制备中间体95即5'-甲氧基-4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2',4 (1'H)-二酮为例的用于制备螺羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000741
在0℃下，向搅拌着的丙二酸二乙酯(8.7mL，57.3mmol)的无水THF(300mL)溶液中分批加入氢化钠(2.3g，60％重量/重量溶于矿物油，57.3mmol)并搅拌1h。使反应混合物升至室温并且添加2,4-二氯-5-硝基吡啶(10.0g，52.0mmol)并回流14h。在冷却至0℃之后，将反应混合物用冰冷水小心地猝灭并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度10％至15％EtOAc溶于己烷]纯化残余物，以给出呈黄色液体的2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸二乙酯(11.1g，68％)。
MS(ESI-ve)：315
在0℃下，向搅拌着的2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸二乙酯(6.1g，19.3mmol)的MeOH(50mL)溶液中滴加甲醇钠(48.3mL，2M溶于MeOH，96.6mmol)。使反应混合物在室温下搅拌16h。在完成之后，真空去除挥发物，添加水(100mL)并用EtOAc(3×200mL)萃取水层。将有机层合并，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度2％至5％ EtOAc溶于己烷]纯化残余物，以给出呈黄色固体的2-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)乙酸甲酯(2.0g，46％)。
MS(ESI+ve)：227
向2-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)乙酸甲酯(6.1g，26.9mmol)的甲苯(100mL)溶液中添加低聚甲醛(2.3g，75.0mmol)、K2CO3(11.1g，80.3mmol)和催化剂四丁基碘化铵(0.3g)并回流30min。使反应混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土垫并用EtOAc(100mL)洗涤。将水(50mL)添加至滤液并且分离有机层。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。将有机层合并，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用Et2O研制残余物，以给出呈暗褐色固体的2-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(4.0g，62％)。这用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(ESI+ve)：239。
在室温下，向2-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(1.0g，4.2mmol)在二甲苯(65mL)中的悬浮液添加2-(三甲基甲硅氧基)-1,3-丁二烯(3.3mL，18.9mmol)，并使反应混合物回流24h。在冷却至室温之后，添加催化剂pTSA(0.1g)并将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，添加水(30mL)并且分离有机层。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。合并有机层并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以给出呈浅褐色半固体的粗制1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)-4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(1.2g，93％)。粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(ESI+ve)：309。
在室温下，向1-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)-4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(800mg，2.6mmol)的乙酸(15mL)溶液中添加铁粉(695mg，12.4mmol)并回流3h。使反应混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土垫并用乙醇(50mL)洗涤。在从滤液去除挥发物之后，添加水(50mL)并用EtOAc(3×25mL)萃取有机物。将有机层合并，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度2％至3％ EtOAc溶于己烷]纯化残余物，以给出呈黄色固体的5'-甲氧基螺-[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2',4(1'H)-二酮(500mg，73％，2步)。
中间体95的数据示于表2中。
途径13
以制备中间体97即5'-甲氧基-4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2',4 (1'H)-二酮为例的用于制备螺羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000761
在0℃下，向含有NaH(4.24g，60％重量/重量溶于矿物油，106.0mmol)的THF(80mL)中滴加丙二酸二乙酯(16.16mL，106.0mmol)并将反应混合物搅拌1h。滴加含有2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(10.00g，53.0mmol)的THF(20mL)并将所得的混合物于80℃搅拌16h。使反应混合物在冷H2O(250mL)与EtOAc(100mL)之间分配，用EtOAc(2×100mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至20％EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈浅绿色固体的2-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(13.21g，80％)。
LCMS(方法F)：m/z 313(M+H)+(ES+)，2.43min，UV活性。
使2-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(13.0g，41.6mmol)、LiCI(4.4g，104.0mmol)和H2O(0.67mL，37.2mmol)溶解于DMSO(130mL)中并将混合物于100℃搅拌16h。使反应混合物在冷H2O(150mL)与EtOAc(75mL)之间分配，用EtOAc(2×75mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至12％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈黄色胶状物的2-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.7g，17％)。
LCMS(方法F)：m/z 241(M+H)+(ES+)，2.33min，UV活性。
在N2下，向乙酸铜一水合物(0.12g，0.6mmol)、乙酸钾(0.92g，9.4mmol)、低聚甲醛(1.87g，62.3mmol)和2-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.50g，6.2mmol)中添加乙酸(5mL)并对溶液脱气15min，然后在100℃下搅拌2h。将反应混合物用冷水(20mL)稀释并且用NaOH水溶液碱化。使反应混合物在冷H2O(25mL)与EtOAc(20mL)之间分配，用EtOAc(2×20mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正-相二氧化硅，0％至10％ EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈黄色胶状物的2-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(1.50g，96％)。
LCMS(方法F)：m/z 253(M+H)+(ES+)，2.41min，UV活性。
向经脱气的2-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(1.50g，5.9mmol)的二甲苯(5mL)溶液中添加2-三甲基甲硅氧基-1,3-丁二烯(3.1mL，17.8mmol)并将混合物于150-160℃搅拌21h。然后向混合物中添加pTSA(0.52g，3.0mmol)并在100℃下进一步加热4h。使反应混合物在冷H2O(25mL)与EtOAc(15mL)之间分配，用EtOAc(2×15mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，0％至20％EtOAc溶于己烷)纯化粗产物，以给出呈黄色胶状物的1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(0.83g，43％)。
LCMS(方法F)：m/z 323(M+H)+(ES+)，2.31min，UV活性。
在密封管中，将1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(0.55g，1.7mmol)、Fe粉(0.48g，8.5mmol)、NH4CI(0.27g，5.1mmol)、H2O(2mL)和浓HCI(0.50mL)在乙醇(8mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。使反应混合物在冷H2O(25mL)与EtOAc(15mL)之间分配，用EtOAc(2×15mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出呈黄色固体的5'-甲氧基螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮(320mg，76％)。
中间体97的数据示于表2中。
途径14
以制备中间体103即4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2'(1' H)-酮二-三氟乙酸盐(两种异构体的混合物)为例的用于制备哌啶的典型过程
Figure GDA0003923301040000781
将螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2',4-二酮(200mg，0.9mmol)、哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.0mmol)、ZnCI2(37mg，0.3mmol)和Et3N(470mg，4.6mmol)的MeOH(10mL)溶液于50℃搅拌1h。使混合物冷却至0℃，然后分批加入NaBH3CN(243mg，3.9mmol)并在50℃下进一步搅拌7h。使反应混合物真空浓缩，使残余物在H2O(80mL)与EtOAc(50mL)之间分配，用EtOAc(2×50mL)萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至2％ MeOH溶于DCM)纯化残余物，以给出作为异构体混合物的呈黄色胶状物的(1-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，78％)。
LCMS(方法F)：m/z 414(M+H)+(ES+)，1.78min(异构体1)和1.82min(异构体2)，UV活性。
在N2和0℃下，向(1-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.7mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TFA(248mg，2.2mmol)并使反应混合物在2h内温热至室温。真空去除溶剂，以给出作为异构体混合物的呈无色液体的4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮二-TFA盐(200mg，53％)。中间体103的数据示于表2中。
途径15
以制备中间体107即1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁-2-烯-1-酮三氟乙酸盐为例 的用于制备1,4-二氮杂环庚烷的典型过程
Figure GDA0003923301040000791
在0℃下，向1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g，7.5mmol)和Et3N(2.28g，22.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加巴豆酰氯(1.18g，11.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。使混合物在冷H2O(25mL)与EtOAc(15mL)之间分配，用EtOAc(2×15mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，得到呈褐色液体的4-丁-2-烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.80g，90％)。
LCMS(方法F)：m/z 269(M+H)+(ES+)，1.95min，UV活性。
在0℃下，向4-丁-2-烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.8g，6.7mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TFA(10mL)并且将反应混合物在室温下搅拌3h。使反应混合物真空浓缩并用丙酮(3×10mL)研制，以给出呈褐色液体的1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(1.0g，53％)。
中间体107的数据示于表2中。
途径16
以制备中间体99即4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮为 例的用于制备螺羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000801
在0℃下，向含有NaH(60％溶于矿物油，51g，1.3mol)的THF(300mL)中滴加丙二酸二乙酯(202g，1.3mol)，同时使温度维持在0-10℃之间，并将所得的混合物在0-10℃下搅拌1h直至停止释放氢气。滴加2-氯-3-硝基吡啶(100g，0.6mol)的无水THF(300mL)溶液并使所得的溶液回流过夜。真空去除溶剂，使残余物溶解于EtOAc(10L)中，过滤，用水(5×1L)洗涤有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，以获得粗制(3-硝基吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(50g，28％)，其被用于下一步骤而无需纯化。
在室温和N2下，向(3-硝基吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(12.5g，44mmol)的DMSO(150mL)溶液中添加水(0.8mL，44mmol)和氯化锂(4.7g，110mmol)，并将反应混合物在100℃下加热12h。然后添加第二批次的氯化锂(1.0g，24mmol)并将混合物加热5h，冷却至室温并用盐水(150mL)稀释。然后用EtOAc(3×275mL)萃取水层，经Na2SO4干燥合并的有机物，真空浓缩溶液并用乙醚研制所得的固体，以得到2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(8.6g，93％)。
向2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(50g，0.24mol)的苯(1L)溶液中添加乙酸(5mL)、哌啶(5mL)和1,3,5-三噁烷(62g，0.69mol)。反应烧瓶配备有迪安-斯达克分水器，并且将黄色溶液回流加热24h。向热溶液中进一步添加1,3,5-三噁烷(60g)并且将所得的混合物再加热24h。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc＝9:1)纯化残余物，以得到2-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(34g，64％)。
将2-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(5.0g，22.5mmol)、2-三甲基甲硅氧基-1,3-丁二烯(4.8g，33.7mmol)和二甲苯(50mL)的混合物在密封管中于130℃加热20h。然后使混合物冷却至室温，随后添加对甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)并且进一步搅拌2h。然后用EtOAc(100mL)稀释混合物，用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，1:9EtOAc/己烷至2:3EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到1-(3-硝基吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(5.0g，76％)。
向含有1-(3-硝基吡啶-2-基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(2.5g，8.6mmol)的EtOH(80mL)中添加NH4CI(0.1g，1.9mmol)、H2O(0.5mL)、浓HCI(0.5mL)和铁粉(2.5g，44.6mmol)。使反应混合物回流加热2h，用氢氧化钠水溶液(2N)中和至pH 8并且过滤。减压浓缩滤液，并且用H2O研制所得的残余物，得到期望产物(1.0g，54％)。
中间体99的数据示于表2中。
途径17
以制备中间体113即5'-甲氧基-4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2',4 (1'H)-二酮为例的用于制备螺羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000811
向5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00g，6.8mmol)的t-BuOH(60mL)溶液中添加三溴化吡啶(6.48g，20.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。使反应混合物真空浓缩并使残余物溶解于EtOAc(50mL)中。添加水(50mL)并且分离有机层。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。将有机层合并，并且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用乙醚(1×10mL)研制残余物，以给出呈褐色固体的3,3-二溴-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.5g，69％)。该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
向3,3-二溴-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(3.0g，9.3mmol)的AcOH(60mL)溶液中添加锌粉(6.1g，93.2mmol)并在室温下搅拌2h。使反应混合物过滤通过硅藻土垫并用EtOAc(2×100mL)洗涤。真空浓缩滤液并使残余物溶解于EtOAc(100mL)中，用10％罗谢尔盐溶液(20mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用乙醚(2×20mL)研制残余物，以给出呈褐色固体的5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(0.9g，59％)。该粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(ESI+ve)：165
在室温下，向5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2.00g，12.2mmol)的DMSO(20mL)溶液中添加tBuOK(0.54g，4.8mmol)并搅拌10min。缓慢添加丙烯酸甲酯(3.0mL，33.1mmol)并将反应混合物于45℃搅拌1h。将反应混合物用AcOH(3mL)猝灭并且倾注到冰-水(100mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度1％至5％ EtOAc溶于己烷]纯化残余物，以给出呈液体的3,3',3"-(5-甲氧基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,3,3-三基)三丙酸三甲酯(1.8g，35％)。
MS(ESI+ve)：423
在室温下，向3,3',3"-(5-甲氧基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,3,3-三基)三丙酸三甲酯(500mg，1.18mmol)的DMSO(10mL)溶液中添加tBuOK(500mg，4.45mmol)并将反应混合物加热至75℃保持1h。在冷却至室温之后，将反应混合物用AcOH(5mL)猝灭，倾注到冰-水(50mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以给出呈淡黄色固体的5'-甲氧基-2',4-二氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(300mg，83％)。该粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(ESI+ve)：305
在室温下，向5'-甲氧基-2',4-二氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(800mg，2.63mmol)的MeOH(20mL)溶液中添加KOH水溶液(1M，10mL)并使反应混合物回流7h。在去除挥发物之后，将水(20mL)添加至残余物并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以给出呈淡黄色固体的5'-甲氧基-2',4-二氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-羧酸甲酯(503mg，78％)。该粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体113的数据示于表2中。
途径18
以制备中间体116即1',2'-二氢-4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-酮 为例的用于制备螺羟吲哚的典型过程
Figure GDA0003923301040000831
在0℃下，向2-(2-甲基吡啶-3-基)乙腈(1.0g，6.6mmol)和丙烯酸甲酯(1.8mL，19.9mmol)的THF(10mL)溶液中添加叔丁醇钾(8.6mL，8.6mmol，1M溶于THF)，并且将所得的反应混合物于25℃搅拌3h。使混合物在H2O(100mL)与EtOAc(80mL)之间分配，用EtOAc(2×80mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至0.5％ MeOH溶于DCM)纯化残余物，以给出呈黄色液体的5-(2-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(1.2g，63％)。
LCMS(方法F)：m/z 293(M+H)+(ES+)，1.97min UV活性。
向5-(2-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(1.20g，4.1mmol)的THF(5mL)溶液中添加含有叔丁醇钾(1.03g，9.2mmol)的水(10mL)，并且将所得的混合物于80℃搅拌17h。真空去除溶剂并且使残余物在H2O(120mL)与EtOAc(80mL)之间分配。用EtOAc(2×80mL)萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)，并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，1.0％至1.5％ MeOH溶液DCM)纯化残余物，以给出呈黄色固体的1-(2-氯吡啶-3-基)-4-氧代环己烷-1-甲腈(800mg，83％)。
LCMS(方法H)：m/z 235(M+H)+(ES+)，7.19min，UV活性。
向1-(2-氯吡啶-3-基)-4-氧代环己烷-1-甲腈(800mg，3.4mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加对甲苯磺酸(152mg，0.9mmol)和乙二醇(500μL，9.0mmol)，并且将所得的混合物于100℃搅拌4h。真空去除溶剂并且使残余物在H2O(100mL)与EtOAc(70mL)之间分配。用EtOAc(2×70mL)萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)，并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，1.0％至1.5％ MeOH溶液DCM)纯化残余物，以给出呈黄色固体的8-(2-氯吡啶-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(900mg，95％)
LCMS(方法F)：m/z 279(M+H)+(ES+)，1.99min UV活性。
在0℃下，向含有8-(2-氯吡啶-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.0g，3.6mmol)的THF(10mL)中滴加LiAIH4(9.9mL，9.9mmol，1M溶于THF)并且将所得的混合物于25℃搅拌3h。使反应混合物在H2O(100mL)与EtOAc(70mL)之间分配，用EtOAc(2×70mL)萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，2.0％至3.5％ MeOH溶于DCM)纯化残余物，以给出呈淡黄色固体的1,2-二氢二螺[吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环己烷-4',2"-[1,3]二氧杂环己烷](700mg，79％)。
LCMS(方法F)：m/z 247(M+H)+(ES+)，1.53min UV活性。
将(1,2-二氢二螺[吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环己烷-4',2"-[1,3]二氧杂环己烷](700mg，2.8mmol)的6N HCI(10mL)溶液在50℃下搅拌16h。然后真空去除溶剂，并且使残余物在H2O(80mL)与EtOAc(50mL)之间分配。用EtOAc(2×50mL)萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，3.0％至3.5％MeOH溶于DCM)纯化粗产物，以给出呈黄色固体的1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-酮(500mg，87％)。
中间体116的数据示于表2中。
途径19
以制备中间体117即1'-(甲磺酰)-1',2'-二氢-4H-螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3- b]吡啶]-4-酮为例的用于制备磺酰胺的典型过程
Figure GDA0003923301040000851
在0℃下，向1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-酮(400mg，2.0mmol)和Et3N(600μL，4.3mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加甲磺酰氯(200μL，2.6mmol)并且将所得的混合物于25℃搅拌1h。使反应混合物在H2O(70mL)与EtOAc(50mL)之间分配，用EtOAc(2×50mL)进一步萃取水层，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0.5％至1.0％ MeOH溶于DCM)纯化粗制残余物，以给出呈黄色胶状物的1'-(甲磺酰)-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-酮(400mg，72％)。
中间体117的数据示于表2中。
途径20
以制备中间体6即2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯为例的用于制备氨基甲酸 乙酯的典型过程
Figure GDA0003923301040000852
在室温下，向2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.96g，4mmol)的DCM(25mL)溶液中添加Et3N(2.78mL，20mmol)和氯甲酸乙酯(0.71mL，7mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。然后添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)并且使各层分离。用DCM(4×25mL)萃取水层，使合并的有机物通过Biotage相分离萃取柱干燥并且真空去除溶剂。向残余物中添加含有醚(50mL)和4M HCI的二氧杂环己烷(5mL)并且将混合物在室温下搅拌16h。然后真空去除溶剂，使残余物溶解于MeOH(8mL)中，并向该溶液中添加K2CO3(607mg)作为水(2mL)溶液，并且将混合物在室温下搅拌1h。然后真空去除溶剂并使残余物悬浮于DCM中，过滤并真空去除溶剂，以得到2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯(0.23g，27％)。
中间体6的数据示于表2中。
途径21
以制备中间体126即(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊烷胺盐酸盐为 例的用于制备1,2,4-噁二唑的典型过程
Figure GDA0003923301040000861
将二羧基二叔丁酯(1.25g，5.75mmol)和DIPEA(2.61mL，15.0mmol)添加至(1S,3R)-3-氨基环戊烷羧酸(0.646g，5.0mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)和水(5mL)中的溶液，并且将所得的混合物在室温下搅拌3h。用1M HCI水溶液将反应混合物酸化至pH～2并且用DCM(×4)萃取。使合并的有机萃取物通过相分离萃取柱并真空浓缩，以给出(1S,3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸(1.13g，99％)。
1H NMR(400MHz,CDCI3)δ：1.44(s,9H),1.56-2.06(m,5H),2.16-2.33(m,1H),2.79-2.93(m,1H),3.87-4.18(m,1H),4.86(br.s.,1H)。未观察到一个可交换质子。
将三乙胺(2.1mL，15.0mmol)和HATU(2.09g，5.5mmol)添加至(1S,3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸(1.13g，5.0mmol)和N-羟基乙脒(0.37g，5.0mmol)的DCM(25mL)溶液并且将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(×3)萃取。使合并的有机相通过相分离萃取柱并真空浓缩，以给出粗制未环化产物，将该产物直接溶解于THF(50mL)中，用Cs2CO3(3.26g，10mmol)处理并在70℃下加热回流过夜。浓缩反应混合物以去除THF，并且使残余物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。使各相分离，并且用EtOAc(×2)进一步萃取水相。使合并的有机相通过相分离萃取柱并浓缩。通过快速色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至10％ MeOH溶于DCM)纯化粗制残余物，以给出[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.15g，87％)。
LCMS(方法C)：m/z 168[M-BOC+H]+(ES+)，1.23min，UV活性。
使[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.15g，4.32mmol)溶解于DCM(22mL)中并且用含有4.0M HCI的1,4-二氧杂环己烷(5.4mL，21.6mmol)处理。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用乙醚稀释来沉淀固体，使固体经过滤收集，以给出呈白色固体的(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊烷胺盐酸盐(0.655g，91％)。
中间体126的数据示于表2中。
途径22
以制备中间体131即6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷 三氟乙酸盐为例的用于制备1,2,4-噁二唑的典型过程
Figure GDA0003923301040000871
将三乙胺(1.67mL，12.0mmol)和HATU(1.67g，4.4mmol)添加至2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(0.965g，4.0mmol)和2,2,2-三氟-N-羟基乙脒(0.512g，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌4h，然后在80℃下回流加热过夜。浓缩反应混合物以去除THF，并且使残余物在饱和NaHCO3水溶液(包含一些Na2CO3)和DCM之间分配。使各相分离，并且用DCM(×2)进一步萃取水相。使合并的有机相通过相分离萃取柱并浓缩。通过快速色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至10％ MeOH溶于DCM)纯化粗制残余物，以给出不纯的6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.05g，>100％)。
LCMS(方法C)：m/z 278[M-'Bu+H]+(ES+)，1.59min，UV活性。
使6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.05g粗制物，假设4.0mmol)溶解于DCM(20mL)中并且用TFA(5mL)处理。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。使残余物重新溶解于DCM中并浓缩，以给出6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐(>100％)。
中间体131的数据示于表2中。
途径23
以制备中间体133即2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐 为例的用于制备1,2,4-噁二唑的典型过程
Figure GDA0003923301040000881
将60％氢化钠在矿物油(160mg，4.0mmol)中的悬浮液添加至6-叔丁基2-甲基6-氮杂螺[3.4]辛烷-2,6-二羧酸酯(0.539g，2.0mmol)、N-羟基乙脒(0.148g，2.0mmol)和三乙胺(0.60mL，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中。使反应混合物于80℃回流加热过夜，然后冷却，用水稀释并用EtOAc(×3)萃取。使合并的有机相通过相分离萃取柱并浓缩。通过快速色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至10％ MeOH溶于DCM)纯化粗制残余物，以给出2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.384g，65％)。
LCMS(方法C)：m/z 238[M-tBu+H]+(ES+)，1.43min，UV活性。
使2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.384g，1.3mmol)溶解于DCM(13mL)中并且用含有4.0M HCI的1,4-二氧杂环己烷(1.7mL，6.5mmol)处理。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，以给出2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(0.282g，94％)。
中间体133的数据示于表2中。
途径24
以制备中间体135即(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶为例的用于制备 1,2,4-噁二唑的典型过程
Figure GDA0003923301040000891
将三乙胺(36mL，254mmol)和二羧基二叔丁酯(41.6mL，191mmol)添加到预冷却至0℃的哌啶-3-羧酸乙酯(20.0g，127mmol)的DCM(150mL)溶液中。将所得的反应混合物在0℃下搅拌2h。然后真空去除溶剂，使残余物在H2O(400mL)与EtOAc(250mL)之间分配，使各层分离。用EtOAc(2×250mL)进一步萃取水层，使合并的有机层干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出呈液体的1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯(32.0g，98％)。
LCMS(方法I)：m/z 258(M+H)+(ES+)，4.93min，UV活性。
使1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯(30.0g，1 17.0mmol)溶解于THF(200mL)中并且用N-羟基乙脒(10.36g，140mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后缓慢添加甲醇钠(12.6g，233mmol)。将所得的反应混合物在65℃下搅拌6h，真空去除溶剂，并且使残余物在H2O(400mL)与EtOAc(300mL)之间分配。使各层分离，并且用EtOAc(2×300mL)进一步萃取水层。使合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相活化中性氧化铝，10％至15％ EtOAc溶于己烷)纯化残余物，以给出呈液体的3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.80g，51％)。
LCMS(方法F)：m/z 268(M+H)+(ES+)，2.12min，UV活性。
使3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.5g，58.0mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(40mL)中并冷却至0℃。滴加含有4.0M HCI的1,4-二氧杂环己烷(50mL)并且将所得的反应混合物在25℃下搅拌8h。真空去除溶剂，并且通过用乙醚(3×20mL)研制来纯化残余物，以给出呈固体的3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐(9.10g，77％)。
LCMS(方法I)：m/z 168(M+H)+(ES+)，2.61min，UV活性。
使3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐(5.0g，29.9mmol)溶解于乙腈(250mL)和MeOH(100mL)的混合物中。添加L-酒石酸(4.49g，29.9mmol)并且将混合物回流加热15min，然后冷却至室温。添加乙腈(250mL)并将混合物于25℃搅拌16h。通过过滤去除沉淀的胺盐，用MeOH(50mL)的乙腈(125mL)溶液洗涤并且干燥。使固体从MeOH(50mL)的乙腈(125mL)溶液中重结晶4次，经过滤分离，并且干燥，以给出(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶L-酒石酸盐。使盐溶解于饱和NaHCO3水溶液中并且用10％ MeOH的DCM溶液(×3)萃取。使合并的有机层干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出呈液体的(3R)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶(980mg，20％)。
中间体135的数据示于表2中。
途径25
以制备中间体137即1-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]甲酰胺盐酸盐为 例的用于制备1,2,4-噁二唑的典型过程
Figure GDA0003923301040000911
将三乙胺(1.7mL，12.0mmol)和二羧基二叔丁酯(0.917g，4.2mmol)添加至2-(氨基甲基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(0.497g，3.0mmol)的DCM(30mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(×3)萃取。使合并的有机相通过相分离萃取柱并且浓缩，以给出2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}环丙烷羧酸甲酯(0.795g，>100％)。
1H NMR(400MHz,CDCI3)δ：0.80-0.89(m,1H),1.16-1.24(m,1H),1.45(s,9H),1.51-1.65(m,2H),2.96-3.09(m,1H),3.1 1-3.23(m,1H),3.68(s,3H),4.64(br.s.,1H)。
使2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}环丙烷羧酸酯(0.688g，3.0mmol)、N-羟基乙脒(0.222g，3.0mmol)和三乙胺(0.90mL，6.0mmol)溶解于THF(30mL)中并且用60％氢化钠在矿物油(0.24g，6.0mmol)中的悬浮液进行处理。使所得的混合物回流加热过夜，然后冷却，用水稀释并用EtOAc(×3)萃取。使合并的有机相通过相分离萃取柱并浓缩。通过快速色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至10％ MeOH溶于DCM)纯化粗制残余物，以给出{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.378g，50％)。
LCMS(方法C)：m/z 198[M-tBu+H]+(ES+)，1.19min，UV活性。
使{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.378g，1.5mmol)溶解于DCM(15mL)并且用含有4.0M HCI的1,4-二氧杂环己烷(1.9mL，7.5mmol)进行处理。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后再添加含有4.0M HCI的1,4-二氧杂环己烷(0.95mL，3.8mmol)，并且将混合物再搅拌一夜。然后真空浓缩混合物并且用乙醚研制残余物，得到固体，该固体经过滤去除，以给出1-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基]甲酰胺盐酸盐(0.134g，47％)。
中间体137的数据示于表2中。
一般合成方法：
途径a
以制备实施例3-19即4-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环 庚烷-1-羧酸乙酯为例的用于经由中间体32和中间体44制备环己烷的典型过程
Figure GDA0003923301040000921
使1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代环己烷甲腈(0.20g，0.87mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯盐酸盐(0.18g，1.01mmol)溶解于DCM(20mL)中，并且添加MeOH(2mL)和乙酸(5滴)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后冷却至0℃。分批加入STAB(0.73g，3.47mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3(饱和溶液，40mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用DCM(4×40mL)萃取。合并有机层并进行干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，[Biotage SNAP柱KP-sil 25g，40-63μm，
Figure GDA0003923301040000922
25mL/min，0％至10％梯度的MeOH溶于DCM])纯化残余物。通过制备型HPLC[反相HPLC(X-Bridge，250×19mm，5um，19m/min，梯度35％(25min内)0.1％ NH3溶于MeCN/水]进一步纯化残余物，以给出呈淡黄色胶状物的4-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯即实施例3-19异构体1(0.05g，14.9％)以及呈淡黄色胶状物的4-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯即实施例3-19异构体2(0.03g，8.9％)。
实施例3-19异构体2的数据示于表3中。
途径b
以制备实施例1-15即{(3S)-1-[反式-4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯 烷-3-基}氨基甲酸乙酯为例的用于经由中间体15和中间体28制备取代的环己基衍生物的 典型过程
Figure GDA0003923301040000931
使(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.75mL，2.0mmol)和1-(5-氯吡啶-2-基)-4-氧代环己烷甲腈(0.83mL，2.2mmol)溶解于DCM(7.5mL)中，并且添加乙酸(5-10滴)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后冷却至0℃。分批加入STAB(0.64g，3.0mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3(饱和溶液，30mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用DCM(4×30mL)萃取，合并有机层并进行干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，以给出{(3S)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯的粗制混合物，其被直接使用而无需进一步纯化。使残余物溶解于DCM(10mL)中并且冷却至0℃，添加三氟乙酸(4mL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，使残余物溶解于甲苯(20mL)中，然后真空浓缩(三次)，以给出4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(5-氯吡啶-2-基)环己烷甲腈非对映体混合物的三氟乙酸盐，其被直接使用而无需进一步纯化。使一部分残余物(假设0.75mmol)溶解于DCM(8mL)中并且添加NEt3(0.52mL，3.75mmol)，使反应混合物冷却至0℃并且添加氯甲酸乙酯(0.11mL，1.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在DCM(30mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。用DCM(3×30mL)萃取水层，并且合并有机层并用盐水(25mL)洗涤并进行干燥(MgSO4)。通过柱色谱法(正相，[Biotage SNAP柱KP-sil50g，40-63μm，
Figure GDA0003923301040000942
40mL/min，梯度0％至10％ MeOH溶于DCM])纯化残余物，以给出{(3S)-1-[反式-4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯，其经由制备型HPLC[(反相X-Bridge-C18，250×19×5μm，流量：19mL/min，梯度50％至100％(16min内)，然后50％(2min)0.1％ NH3溶于MeCN/水，波长-202nm]进一步纯化，以给出呈无色固体的{(3S)-1-[顺式-4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯即实施例1-15异构体1(104mg，36.7％)以及呈无色胶状物的{(3S)-1-[反式-4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯即实施例1-15异构体2(37mg，13.0％)。
实施例1-15异构体1和异构体2的数据示于下表3中。
通过小分子x-射线晶体学来测定异构体1的绝对立体化学。异构体也可通过制备型TLC进行分离。
途径c
以制备实施例1-3即{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基 甲酸乙酯为例的用于经由中间体13和中间体20制备取代的环己基衍生物的典型过程
Figure GDA0003923301040000941
将1-(3-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈(200mg，0.92mmol)和(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯盐酸盐(160mg，1.01mmol)溶解于MeOH(6.5mL)中，并且在室温和N2下添加三乙胺(0.64mL，4.60mmol)。添加ZnCI2(6.2mg，0.046mmol)并且将反应混合物于55℃加热1h。使反应混合物冷却至0℃并且分三批加入氰基硼氢化钠(289mg，4.60mmol)。然后使反应混合物温热至室温并且在室温下搅拌14h。使反应混合物在H2O(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配，用EtOAc(2×100mL)进一步萃取水层，并且合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过制备型TLC纯化残余物，以给出呈无色胶状物的{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯即实施例1-3异构体1(95mg，28.8％)以及呈无色胶状物的{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯即实施例1-3异构体2(55mg，16.6％)。
实施例1-3异构体2的数据示于表3中。
途径d
以制备实施例3-28即4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯 为例的用于经由中间体31和中间体12制备环己烷的典型过程
Figure GDA0003923301040000951
使4-氧代基-l-苯基环己烷甲腈(10.0g，50.2mmol)、1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(12.0g，60.3mmol)和AcOH(3.44mL，60.2mmol)溶解于DCE(100mL)中并且于80℃加热2h。分批加入STAB(16.0g，75.4mmol)并将反应混合物回流加热16h。使反应混合物冷却至室温并且在H2O(100mL)与DCM(100mL)之间分配。用DCM(2×50mL)进一步萃取水层，并且合并有机萃取物并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，以给出呈黄色胶状物的4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(5.50g，28.6％)。
质量：(ESI+ve)：384(M+H)+
使4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(5.50g，14.3mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(50mL)中，并且添加含有HCI的1,4-二氧杂环己烷(50mL，1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌2h。真空去除溶剂，通过用乙醚(2×10mL)研制来纯化残余物，以给出呈白色固体的4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-苯基环己烷甲腈盐酸盐(1.18g，25.7％)。
质量：(ESI+ve)：284(M+H)+
使4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-苯基环己烷甲腈盐酸盐(0.50g，1.56mmol)和NEt3(0.3mL，2.12mmol)溶解于DCM(5.0mL)中并冷却至0℃。添加氯甲酸甲酯(0.17g，2.12mmol)的DCM(5.0mL)溶液并且将反应在室温下搅拌1h。真空去除溶剂，通过柱色谱法(正相，二氧化硅，60-120目，梯度0％至5％ MeOH溶于DCM)纯化残余物，以给出呈淡黄色胶状物的4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯即实施例3-28(0.035g，6.6％)。
实施例3-28的数据示于下表3中。
途径e
以制备实施例3-31即丙-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]- 1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯为例的用于经由中间体31和中间体44制备环己烷的典型过程
Figure GDA0003923301040000961
使1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代环己烷甲腈(632mg，2.75mmol)、
*1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.50mmol)、ZnCI2(102mg，0.750mmol)和NEt3(1.8mL，12.5mmol)溶解于MeOH(15mL)中并且于50℃搅拌1h。在0℃下，分批加入NaBH3CN(630mg，4.50mmol)并将反应混合物于50℃搅拌7h。使反应混合物在H2O(80mL)与EtOAc(50mL)之间分配，用EtOAc(2×50mL)进一步萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，以给出呈淡黄色固体的4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，77.3％)。
LCMS(方法C)：m/z 415(M+H)+(ES+)，2.59min。
使4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.93mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)中，并且添加含有HCI的1,4-二氧杂环己烷(15mL，1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌16h。真空去除溶剂，通过用乙醚(3×10mL)研制来纯化残余物，以给出呈白色固体的4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己烷-甲腈(660mg，97.6％)。
LCMS(方法C)：m/z 315(M+H)+(ES+)，1.98min。
使4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己烷甲腈(300mg，0.86mmol)、丙-2-炔-1-醇(0.1mL，1.55mmol)和NEt3(0.5mL，3.43mmol)溶解于甲苯(5mL)中并且于0℃搅拌1h。分批加入三光气(306mg，1.03mmol)并将反应混合物于25℃搅拌1h。真空去除溶剂，并且使残余物在H2O(50mL)与EtOAc(30mL)之间分配。用EtOAc(2×30mL)萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，通过制备型HPLC[反相HPLC(X-Bridge，250×19mm，5um，19mL/min，梯度35％(25min内)0.1％ NH3溶于MeCN/水]纯化粗制反应混合物，以给出呈黄色胶状物的丙-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯即实施例3-31异构体1(9mg，2.6％)以及呈黄色胶状物的丙-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯即实施例3-31异构体2(10mg，3.0％)。
实施例3-31异构体1的数据示于下表3中。
途径f
以制备实施例5-1即4-[4-(4-乙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基]-1,4-二氮杂 环庚烷-1-羧酸乙酯为例的用于经由中间体32制备咪唑的典型过程
Figure GDA0003923301040000981
使1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯盐酸盐(2.0g，9.66mmol)、4-氧代环己烷羧酸乙酯(1.80g，10.6mmol)、ZnCI2(394mg，2.90mmol)和NEt3(6.9mL，48.3mmol)溶解于MeOH(20mL)中并且于50℃搅拌1h。使反应混合物冷却至0℃并且分批加入NaBH3CN(2.43g.,38.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌7h，然后真空去除溶剂，并且使残余物在H2O(100mL)与EtOAc(50mL)之间分配。用EtOAc(2×50mL)萃取水层，合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至1.5％ MeOH溶于DCM)纯化残余物，以给出呈淡黄色胶状物的4-[4-(乙氧羰基)-环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1.80g，58.0％)。
LCMS(方法C)：m/z 327(M+H)+(ES+)，2.66min。
使4-[4-(乙氧羰基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1.0g，3.07mmol)、LiOH(211mg，9.20mmol)和H2O(10mL)溶解于THF(10mL)中。将反应混合物于80℃搅拌16h。真空去除溶剂，并且通过用乙醚(3×10mL)研制来纯化残余物，以给出呈白色固体的4-[4-(乙氧羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]环己烷羧酸锂盐(750mg，82.0％)。
LCMS(方法C)：m/z 299(M+H)+(ES+)，1.90min。
使4-[4-(乙氧羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]环己烷羧酸锂盐(400mg，1.34mmol)、HATU(611mg，1.61mmol)、DIPEA(0.7mL，4.02mmol)和Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐(156mg，1.61mmol)溶解于乙腈(10.0mL)中。将反应混合物于25℃搅拌4小时并且真空去除溶剂，使残余物在H2O(50mL)与EtOAc(30mL)之间分配，用EtOAc(2×30mL)萃取水层，将有机层合并，并且干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相二氧化硅，筛目尺寸：60-120，0％至1.5％甲醇溶于DCM)纯化残余物，以给出呈黄色胶状物的4-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(300mg，66.0％)。
LCMS(方法C)：m/z 342(M+H)+(ES+)，2.31min。
使4-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(200mg，0.590mmol)溶解于THF(5mL)中并且冷却至0℃保持15min，缓慢添加LiAIH4(1.2mL，1.2mmol，1.0M THF溶液)并且将反应混合物于10℃搅拌1h。然后用饱和Na2SO4溶液(15mL)猝灭反应，用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(2×20mL)萃取，并且合并有机层并进行干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，得到呈淡黄色胶状物的4-(4-甲酰基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1 10mg，66.0％)。
LCMS(方法C)：m/z 283(M+H)+(ES+)，2.24min。
使4-(4-甲酰基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(100mg，0.354mmol)和戊烷-2,3-二酮(42mg，0.425mmol)溶解于MeOH(2mL)中，并且添加7M甲醇氨(10mL)。用氮气使反应混合物脱气并在50℃下加热1h。真空去除溶剂，并且通过制备型HPLC[反相HPLC(UPLCBEH-C18，50×2.1mm，1.7um，0.4mL/min，梯度10％至90％(3min内)，100％(1min)，然后10％(1min内)，0.1％ NH3溶于MeCN/水]纯化残余物，以给出呈无色胶状物的4-[4-(4-乙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯即实施例5-1异构体1(8mg，6.2％)以及呈无色胶状物的4-[4-(4-乙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯即实施例5-1异构体2(10mg，8.0％)。
实施例5-1异构体2的数据示于下表3中。
途径g
以实施例2-19即[(3S)-1-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'- 吡咯并[2,3-c]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯异构体2为例的用于经由氰基硼氢 化钠介导的还原性胺化来制备吡咯烷的典型过程
Figure GDA0003923301040001001
向5'-甲氧基螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2',4(1'H)-二酮(343mg，1.4mmol)和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸乙酯盐酸盐(270mg，1.4mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加催化剂乙酸，并且将混合物在室温下搅拌1h。在冷却至0℃之后，分批加入NaCNBH3(262mg，4.2mmol)并在室温下搅拌4h。真空去除溶剂，然后添加水(20mL)和DCM(3×30mL)并且使各层分离。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过制备型HPLC(反相，X BRIDGE SHIELD，19×250mm，5μ，梯度10％至95％ MeCN溶于含0.1％ NH4OH的水，210nm)纯化残余物，以得到呈白色固体的[(3S)-1-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯即实施例2-19异构体1(77mg，14％)以及呈白色固体的[(3S)-1-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯即实施例2-19异构体2(38mg，7％)。
实施例2-19异构体1的数据示于下表3中。
途径h
以制备实施例7-2即{[1-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基) 哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸乙酯为例的用于制备氨基甲酸乙酯的典型过程
Figure GDA0003923301040001002
在0℃下，向4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮二-TFA盐(200mg，0.37mmol)、Et3N(207mg，2.05mmol)的DCM(10mL)溶液中添加氯甲酸乙酯(103mg，0.95mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。使混合物在冷H2O(25mL)与EtOAc(3×15mL)之间分配，使合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂。通过制备型HPLC(X-bridge-C18，150×30mm，19mL/min，梯度38％至62％(13min内)，然后100％(2min)0.1％NH3溶于MeCN/水]纯化粗制化合物，以给出呈无色胶状物的((1-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸乙酯实施例7-2异构体1(21mg，15％)以及呈无色胶状物的((1-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸乙酯实施例7-2异构体2(4mg，3％)。
实施例7-2异构体1和异构体2的数据示于下表3中。
途径i
以制备实施例4-17即4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺-[环己烷-1,3'-吡 咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯为例的用于制备1,4-二氮杂环 庚烷的典型过程
Figure GDA0003923301040001011
向5'-甲氧基螺[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2',4(1'H)-二酮(230mg，0.93mmol)的DCM(10mL)溶液中添加1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(160mg，0.93mmol)和活性4A分子筛并且在室温下搅拌16h。在真空浓缩之后，使残余物溶解于甲醇(10mL)中并冷却至0℃。向反应混合物中添加NaCNBH3(175mg，2.78mmol)和乙酸(催化剂)并且在室温下搅拌16h。在去除挥发物之后，将水(20mL)添加至反应混合物中并且用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过制备型HPLC(反相，X BRIDGE C-18，19×250mm，5μ，梯度20％至95％ MeCN溶于含0.1％ NH4OH的H2O，210nm)纯化残余物，以得到均呈白色固体的4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺-[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯即实施例4-17异构体1(19mg，5％)以及4-(5'-甲氧基-2'-氧代基-1',2'-二氢螺-[环己烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯即实施例4-17异构体2(38mg，10％)。
实施例4-17异构体1和异构体2的数据示于下表3中。
途径j
以制备实施例10-1即6-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)- 2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯为例的经由三乙酰氧基硼氢化钠和异丙醇钛还原性 胺化来制备羟吲哚
Figure GDA0003923301040001021
向含有2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯三氟乙酸盐(假设0.52mmol)的MeOH中添加K2CO3(0.52mmol)作为H2O(0.5mL)溶液。真空去除溶剂，与甲苯(3×5mL)共沸。用DCM(10mL)稀释残余物，并且用4H-螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2',4(1'H)-二酮(112mg，0.52mmol)和Ti(OiPr)4(148mg，0.52mmol)处理混合物。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加STAB(220mg，1.04mmol)和冰醋酸(7滴)并在室温下进一步搅拌16h。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)并且使各层分离。用DCM进一步洗涤水层，并且用盐水洗涤合并的有机物并通过Biotage相分离萃取柱进行干燥。真空去除溶剂，将粗制残余物用10g SNAP柱纯化并用含0％-7％MeOH的DCM进行洗脱，以得到6-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸乙酯即实施例10-1(10mg，5％)。
实施例10-1异构体混合物数据示于下表3中。
途径k
以制备实施例12-1即8-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)- 2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯为例的经由采用三乙酰氧基硼氢化钠还原性胺化来 制备羟吲哚的过程
Figure GDA0003923301040001031
在室温下，向2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯(203mg，0.94mmol)和4H-螺[环己烷-1,3'-吲哚]-2',4(1'H)-二酮(200mg，0.94mmol)的DCM(5mL)溶液中添加AcOH(5滴)并将混合物搅拌4h。然后添加STAB(797mg，3.76mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。向混合物中添加NaOH(20mL)并用DCM(4×25mL)萃取水层。对合并的有机物进行干燥并且真空去除溶剂。将残余物装填到25g SNAP色谱柱上并且用含有0％-10％ MeOH的DCM进行洗脱，以得到8-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯即实施例12-1异构体1(3mg，1％)以及8-(2'-氧代基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吲哚]-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯即实施例12-1异构体2(18mg，5％)。
实施例12-1异构体1和异构体2的数据示于下表3中。
途径I
以制备实施例19-1即4-{[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨 基}-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈为例的经由采用含有三乙酰氧基硼氢化钠的DMF还原性胺 化来制备胺的过程
Figure GDA0003923301040001032
使(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊烷胺盐酸盐(41mg，0.20mmol)和4-氧代基-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈(40mg，0.20mmol)溶解于DMF(0.66mL)中并且用DIPEA(0.04mL，0.24mmol)、AcOH(0.08mL，1.4mmol)和STAB(85mg，0.40mmol)依序进行处理。将所得的混合物在氮气气氛下搅拌过夜。添加水(10mL)并使混合物浓缩。使残余物在饱和NaHCO3水溶液(包含一些Na2CO3)与DCM之间分配。使各相分离，并且用DCM(×2)进一步萃取水相。使合并的有机相通过相分离萃取柱并且浓缩，以给出4-{[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基}-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈作为非对映体混合物(73mg，>100％)。使用制备型HPLC(方法A，30-60％梯度)分离异构体，以得到4-{[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基}-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈即
实施例19-1异构体1(39mg，55％)和4-{[(1R,3S)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)环戊基]氨基}-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈即实施例19-1异构体2(18mg，25％)。
实施例19-1异构体2的数据示于下表3中。
表2-中间体
Figure GDA0003923301040001041
Figure GDA0003923301040001051
Figure GDA0003923301040001061
Figure GDA0003923301040001071
Figure GDA0003923301040001081
Figure GDA0003923301040001091
Figure GDA0003923301040001101
Figure GDA0003923301040001111
Figure GDA0003923301040001121
Figure GDA0003923301040001131
Figure GDA0003923301040001141
Figure GDA0003923301040001151
Figure GDA0003923301040001161
Figure GDA0003923301040001171
Figure GDA0003923301040001181
Figure GDA0003923301040001191
Figure GDA0003923301040001201
Figure GDA0003923301040001211
Figure GDA0003923301040001221
Figure GDA0003923301040001231
Figure GDA0003923301040001241
Figure GDA0003923301040001251
Figure GDA0003923301040001261
Figure GDA0003923301040001271
Figure GDA0003923301040001281
Figure GDA0003923301040001291
生物活性
实施例A
磷酸-ERK1/2测定
功能测定使用Alphascreen Surefire磷酸-ERK1/2测定(Crouch&Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)实施。ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白质偶联受体活化的下游结果，使得其高度适用于评估M1，M3(Gq/11偶联)和M2，M4受体(Gi/o偶联)，而非对不同受体亚型使用不同的测定形式。将稳定表达人毒蕈碱性M1，M2，M3或M4受体的CHO细胞铺板(25K/孔)到96孔组织培养板上的MEM-α+10％经透析FBS中。一旦粘附，细胞就在缺少血清的条件下保持过夜。通过将5μL激动剂添至细胞维持5min(37℃)实施激动剂刺激。去除培养基并且添加50μL的裂解缓冲液。在15min之后，将4μL样品转移至384孔板并且添加7μL的检测混合物。在轻轻搅拌下将板于暗处温育2h，然后在PHERAstar读板机上读取。
对于各受体亚型，由所得的数据计算pEC50和Emax图。
结果为列于下表4的一系列实施例。
对于各实施例，存在至少两个非对映体，其在指出时已经被分离，并且基于其在分析LCMS上的保留时间来分配。所有活性异构体的分析数据记录于表3中。
Figure GDA0003923301040001301
Figure GDA0003923301040001311
Figure GDA0003923301040001321
Figure GDA0003923301040001331
Figure GDA0003923301040001341
NT-未测试
实施例B
药物制剂
(i)片剂制剂
包含式(1)的化合物的片剂组合物是如下制备的：使50mg化合物与197mg乳糖(BP，作为稀释剂)以及3mg硬脂酸镁(作为润滑剂)混合，并且以已知的方式压制形成片剂。
(ii)胶囊制剂
胶囊制剂是如下制备的：使100mg的式(1)的化合物与100mg乳糖和任选的1重量％硬脂酸镁混合，将所得的混合物填充到标准不透明硬明胶胶囊中。
等价物
为示例本发明的目的提供上述实施例，并且不应解释为对本发明的范围造成任何限制。容易显而易见的是在不脱离本发明的基础原理的前提下，可对上述本发明的特定实施方案进行多种变型和更改并且示于实施例中。本专利申请旨在涵盖所有此类变型和更改。

Claims (18)

1.一种式(1)的化合物：
Figure FDA0003910739820000011
或其药学上可接受的盐，其中：
p为0、1或2；
V为化学键；
Q1为氮；
Q2为氮或碳；
W为-Q3C(O)YCH2R4；
Q3为化学键或基团-(Alk)q-NR6，其中Alk为1至4个碳原子的烷基基团；q为0或1；并且R6为氢或饱和的C1-4烃基；前提条件是当
Q2为氮且Q3为基团-(Alk)q-NR6时，在Q2与NR6之间存在至少两个串联碳原子，并且前提条件是当Q3为化学键时，Q2为氮；
X1和X2是任选地被选自氟、羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基取代的饱和烃基，它们共同含有总共一至九个碳原子并且连接在一起使得部分：
Figure FDA0003910739820000012
形成单环或双环环系；
Q4为含有0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子环成员的五元或六元芳族碳环或杂环基团，Q4是未取代的或者被选自以下的一个或更多个取代基Q6所取代：卤素、氰基、羟基、氨基、以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述C1-10非芳族烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代；
Q5选自氢、氟、氰基、羟基、氨基、以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-9非芳族烃基，并且其中所述C1-9非芳族烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代；
Y为CH或O；
R4为氢或任选地被一至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述C1-6非芳族烃基的一个或两个但非全部的碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代；并且
R5为氟或C1-4烃基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q4选自苯基、吡啶基、咪唑基以及噻吩基，它们任选地被选自以下的一个或更多个取代基Q6所取代：卤素、氰基、羟基、氨基、以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述C1-10非芳族烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q4是苯基或吡啶基，它们任选地被选自以下的一个或更多个取代基Q6所取代：卤素、氰基、羟基、氨基、以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述C1-10非芳族烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Q4被选自以下的一个或更多个取代基Q6所取代：卤素、氰基、羟基、氨基、以及任选地被一至六个氟原子取代的C1-10非芳族烃基，并且其中所述C1-10非芳族烃基的一个、两个或三个但非全部的碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q5选自氢、氟、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基和甲氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q5为氰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中p为0；或者p为1，并且R5选自氟和甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中p为0。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、C1-3烷基基团和C2-3炔基基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Q2为氮并且Q3为化学键；或者Q2为碳，并且Q3为基团-(Alk)q-NR6。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中部分：
Figure FDA0003910739820000031
选自以下基团A至GG：
Figure FDA0003910739820000032
Figure FDA0003910739820000041
其中“a”表示与环己烷环的连接点，并且“b”表示与W基团的连接点。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
[(3S)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯；
[(3R)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-氰基-4-(2-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-氰基-4-(2-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-甲基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-(3-氯苯基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(5-氟吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[反式-4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3S)-1-[4-氰基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-氰基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯；
[(3S)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸乙酯；
[(3R)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸乙酯；
{(3R)-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸乙酯；
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(3-氟苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(2-氯苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(3-氯苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(4-氯苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(2-甲基苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(3-甲基苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(4-甲氧基苯基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-{4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(吡啶-4-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(5-氟吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(5-乙氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-{4-氰基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-{4-氰基-4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]环己基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-氰基-4-(噻吩-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(5-氯吡啶-2-基)-4-氰基环己基]-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯；
4-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
丁-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(吡啶-4-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯；
丙-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯；
丁-2-炔-1-基4-[4-氰基-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯；
4-[4-(甲氧基羰基)-4-苯基环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(甲氧基羰基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
4-[4-(4-乙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯；
[1-(4-氰基-4-苯基环己基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸乙酯；
{[1-(4-氰基-4-苯基环己基)哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸乙酯；
5-(4-氰基-4-苯基环己基)-1,5-二氮杂环辛烷-1-羧酸乙酯；
2-(4-氰基-4-苯基环己基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
7-(4-氰基-4-苯基环己基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸乙酯；
8-(4-氰基-4-苯基环己基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸乙酯；
7-(4-氰基-4-苯基环己基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-羧酸乙酯；
5-(4-氰基-4-苯基环己基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸乙酯；
1-(4-氰基-4-苯基环己基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸乙酯；
3-(4-氰基-4-苯基环己基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-7-羧酸乙酯；
(4aS,7aS)-1-(4-氰基-4-苯基环己基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸乙酯；
或它们的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗认知障碍或精神障碍或者用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病、带有路易氏小体的痴呆或精神分裂症。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍或精神障碍或者用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度的药物组合物中的用途。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、带有路易氏小体的痴呆或精神分裂症的药物组合物中的用途。
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