JP2013528180A - 放射性標識化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、放射性診断用化合物、これらの化合物の製造方法、及びPET又はSPECT(好ましくはPET)で使用するための、好ましくはHAセロトニン5−HT1A受容体に対するイメージング剤としてのその使用方法に関する。イメージング有効量の放射性標識化合物を含む組成物も開示される。本発明はまた、非放射性標識化合物、これらの化合物の製造方法、並びに様々な神経学的及び/又は精神医学的障害を治療するためのその使用方法にも関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本発明は、放射性診断用化合物(及びその前駆体)、これらの化合物の製造方法、並びにPET又はSPECT(好ましくはPET)で使用するための、好ましくは高い親和性を有するセロトニン受容体(例えば、5−HT1A受容体)に対するイメージング剤としてのその使用方法に関する。イメージング有効量の放射性標識化合物を含む組成物も開示される。本発明はまた、非放射性標識化合物、これらの化合物の製造方法、並びに様々な神経学的及び/又は精神医学的障害を治療するためのその使用方法にも関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、いくつかの神経学的及び精神医学的障害において役割を演じている。それは、大うつ病、双極性障害、摂食障害、アルコール中毒、疼痛、不安、強迫性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の精神医学的疾患と結び付けられてきた。それはまた、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬を含む多くの向精神薬の作用を媒介することにも関係している。セロトニン受容体には、1ダースを超える既知のサブタイプが存在している。これらのセロトニン受容体の内、5−HT1A受容体は、背側縫線核における前シナプス自己受容体として、及び終末野領域における5−HTに対しての後シナプス受容体としての役割を演じる。脳内のセロトニン系は、不安及び気分状態を含む様々な生理学的機能及び挙動を調節する重要な神経伝達網である。(Rasmussen et al.,“Chapter 1.Recent Progress in Serotonin 5HTIA Receptor Modulators”,in Annual Reports in Medicinal Chemistry,Vol.30,Section I,pp.1−9,1995,Academic Press,Inc.を参照されたい。)
国際公開第00/16777号は、5−HT1A受容体アゴニストであるブスピロン(buspirone)がADHD(注意欠陥多動性障害)に関連する各種の症状を治療するのに効果的であり、D2受容体アゴニストと5−HT1Aアゴニストとの併用がADHD及びパーキンソン病に対する有効な治療法を提供することを開示している。
国際公開第00/16777号は、5−HT1A受容体アゴニストであるブスピロン(buspirone)がADHD(注意欠陥多動性障害)に関連する各種の症状を治療するのに効果的であり、D2受容体アゴニストと5−HT1Aアゴニストとの併用がADHD及びパーキンソン病に対する有効な治療法を提供することを開示している。
5−HT1Aアゴニストは、アルツハイマー病、パーキンソン病又は老人性痴呆における認知障害の治療に有効である。米国特許第5824680号は、5−HT1Aアゴニストであるイプサピロン(ipsapirone)が記憶を改善することによってアルツハイマー病の治療に有効であることを開示している。米国特許第4687772号は、5−HT1A部分アゴニストであるブスピロンが治療を必要とする患者における短期記憶を改善するために有用であることを記載している。国際公開第93/04681号は、5−HT1A部分アゴニストがアルツハイマー病、パーキンソン病又は老人性痴呆に関連する認知障害の治療又は予防のために使用されたことを開示している。
5−HT1Aアゴニストはまた、うつ病の治療にも有効である。米国特許第4771053号は、5−HT1A受容体部分アゴニストであるゲピロン(gepirone)が重症うつ病、内因性うつ病、メランコリーを伴う大うつ病、及び非定型うつ病のようなある種の原発性うつ障害を緩和するのに有用であることを記載している。国際公開第01/52855号は、5−HT1A受容体部分アゴニストであるゲピロンと抗うつ薬との併用がうつ病を効果的に治療し得ることを開示している。
しかし、上述の特許/公開公報は放射性リガンドを使用していない。
5−HT1A受容体に関してこれまで研究された中で最も成功した放射性リガンドは、米国特許第6056942号に開示された、5−HT1A受容体のGタンパク質結合高親和性(HA)状態及び非結合低親和性(LA)状態の両方に結合するアンタゴニストトレーサーである。米国特許第6056942号は、例えば薬理学的スクリーニング手順及び陽電子放出断層撮影(PET)検査において有用な、3H又は11Cリガンドで放射性標識された選択的な5−HT1Aアンタゴニストを記載している。それとは対照的に、アゴニストは5−HT1A受容体のHA状態と優先的に結合する。したがって、放射性リガンドを有すれば、アゴニストトレーサーは5−HT1A受容体の一層有意義な機能尺度を提供し得る。
生きている脳においては、特定の5−HT1Aアゴニストに関してほんの僅かな研究しか実施されていなかった。これらの研究は、残念ながら低い放射化学収率(2%未満)及び純度を与えた(国際公開第2009/006227号)。したがって、当技術分野では、5−HT1A受容体のイメージングに関して極めて選択的な放射性標識セロトニン受容体アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストモジュレーターに対するニーズが今なお存在している。当技術分野ではまた、PET(陽電子放出断層撮影)又はSPECT(単光子放出コンピューター断層撮影)のような強力なイメージング方法によって5−HT1A受容体をインビボでイメージングするために有用である選択的な放射性トレーサーに対するニーズも存続している。また、さらに高い放射化学収率及び純度を与える、これらの選択的な放射性トレーサーを得るための一層効率的な方法に対するニーズも存在している。
現在、生きている脳及び身体をインビボで検査し、それによって脳の化学及び機能に影響を及ぼす治療の効果をモニターすることができるイメージング方法が存在している。PETは、様々な生化学的及び生物学的プロセスをインビボで検査するために核医学で使用されている動的で非侵襲的なイメージング技術である。PETでは、放射性標識及び非放射性標識化合物をナノモル又はピコモル濃度で投与することで、検査すべき生体系を混乱させることなしにイメージング検査を実施することができる。これらの標識化合物は、一般に、陽電子を放出する放射性同位体であり得る。次いで、放出された陽電子は電子と衝突してγ線を発生し得る。次いで、放射されたγ線をスキャナーで検出して処理することで、生きている脳及び身体の画像を得ることができる。他の動的イメージングプロトコルと同じく、PETは、経時的に繰り返して画像を収集し、トレーサーの領域分布並びに時間の関数としての区画分布の変化に関する情報を提供する能力を有している。したがって、PETは、細胞によるトレーサー取込み速度、基質代謝速度、受容体密度/親和性及び領域血流のような動力学的プロセスを測定するために直接役立つ。
しかるにSPECTは、ガンマカメラを用いて実施することで、複数の角度から複数の2−D画像(射影とも呼ばれる)を取得する。次いで、コンピューターを用いて断層撮影再構成アルゴリズムを複数の射影に適用することで3−Dデータセットを得る。次いで、このデータセットを操作することで、MRI、CT及びPETのような他の断層撮影技術で得られるものと同様な、任意の選択された軸に沿った薄いスライスを示す。
SPECTは、放射性トレーサー物質の使用及びγ線の検出の点でPETに類似している。しかし、PETとは対照的に、SPECTで使用するトレーサーは直接に測定されるγ線を放出する。他方、PETトレーサーは陽電子を放出し、これが数ミリメートル以内で電子と共に消滅して2個のγ光子を逆方向に放出する。PETスキャナーは時間的に「同時に生じる」これらの放出物を検出する結果、より多くの放射線事象局在情報、したがって(約1cmの分解能を有する)SPECTより高分解能の画像を提供する。しかし、SPECTスキャンはPETスキャンより大幅に安価である。1つの理由は、それがPETより長寿命で一層容易に得られる放射性同位体を使用できることにある。
SPECTの基本技術では、γ線放出放射性同位体を被験体の血流中に注入することが必要である。時には、放射性同位体は単純な可溶性の溶質イオン(ガリウム(III)の放射性同位体)であり、これはたまたま疾患検出のため医学的に興味のあるやり方で濃縮することが可能な化学的性質も有している。しかし、SPECTの大部分では、もっぱら放射能特性の点で興味のあるマーカー放射性同位体が、あるタイプの組織に対する化学的結合性の点で興味のある特殊な放射性リガンドに結合されていた。このような組合せは、リガンド及び放射性同位体(放射性医薬品)の両方を一緒に運び、体内における興味のある場所に結合させ、次いで(同位体のγ線放出により)リガンド濃度をガンマカメラで見ることを可能にする。
国際公開第2009/006227号パンフレット
一態様から見れば、本発明は、次の式(I)の放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Z−Y−L2−N(R1)−L1−X(R2)−Ar
(I)
(式中、
Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、
Xは−N、−CH−、O又はSであり、
R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
L1は(−CH2)2−であり、
L2は−(CH2)n−又は−(CH2)r−L3−(CH2)s−(式中、nは1〜5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0〜2の範囲内の整数である。)であり、
L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、
Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式(I)の化合物は次の式の化合物でないものとする。)
Z−Y−L2−N(R1)−L1−X(R2)−Ar
(I)
(式中、
Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、
Xは−N、−CH−、O又はSであり、
R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
L1は(−CH2)2−であり、
L2は−(CH2)n−又は−(CH2)r−L3−(CH2)s−(式中、nは1〜5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0〜2の範囲内の整数である。)であり、
L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、
Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式(I)の化合物は次の式の化合物でないものとする。)
本発明の一実施形態では、式(I)の化合物は、治療学的に有効な治療において、並びにイメージング目的のために使用できる。
さらに別の態様では、本発明は、ヒト又は動物のような被験体における5−HT1A受容体をインビボで検出するための方法であって、
(a)式(I)の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
(b)被験体に投与された化合物又はその塩の放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
(a)式(I)の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
(b)被験体に投与された化合物又はその塩の放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
本方法では、被験体における1種以上の5−HT1A受容体をイメージングするため、放射性標識化合物の11C及び/又は18F−原子からの放射性放出物をPETを用いて検出できる。放射性放出物は、被験体の身体の任意の場所で検出できる。一実施形態では、放射性放出物は被験体の脳で検出される。さらに別の実施形態では、被験体は精神医学的又は神経学的障害を有することが知られ又は疑われる者であり得る。
別の態様では、放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩は、(i)精神医学的障害を診断、治療又は予防するため、或いは(ii)気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有用である。
本発明はまた、生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクル、及び(i)被験体における精神医学的障害を診断、治療又は予防するため、或いは(ii)気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有効な量の放射性標識化合物を含んでなる組成物にも関する。かかる組成物は、被験体における精神医学的障害を診断、治療又は予防するため、或いは気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有用である。
一態様では、本発明は、次の式(VII)の化合物の製造方法であって、
任意に置換されたヘテロシクロアルキル化合物と反応させて次式の化合物を得る段階、
X5は結合であり、
X6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
並びに
(ii)次式の化合物を
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3はN又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、
X4はNであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2である。)
次の式(VII)の化合物を得る段階
別の態様では、本発明は、次の式(VII)の化合物の製造方法であって、
次式の化合物と反応させて、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3はN又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、
X4はNであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2である。)
次式の化合物を得る段階、
(ii)次式の化合物を
X5'はGpと反応する基を含み、
X6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
次の式(VII)の化合物を得る段階
若干の実施形態では、X5'中に含まれるGpと反応する基はチオール、アミン又はヒドロキシルを含む。
さらに別の態様では、本発明は、次の式(VIII)の化合物の製造方法であって、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
X7はハロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
さらに別の態様では、本発明は、次の式(IX)の化合物の製造方法であって、
(式中、
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
さらに別の態様では、本発明は、次の式(X)の化合物の製造方法であって、
(式中、
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
さらに別の態様では、本発明は次の式(VIII)の化合物に関する。
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
X7はハロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
さらに別の態様では、本発明は次の式(IX)の化合物に関する。
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
さらにさらに別の態様では、本発明は、次の式(X)の化合物の製造方法であって、
(式中、
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
式(I)の放射性標識化合物は、1種以上の高親和性(HA)セロトニン(5−HT1A)受容体に対するイメージング剤として有用である。ある種の実施形態では、かかる放射性標識化合物は下記の特性の1以上を有している。かかる特性とは、(i)他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べてセロトニン(5−HT1A)受容体に対するHA及び選択性、(ii)迅速な血液脳関門を可能にするのに十分な親油性及び血液脳関門を横切らない極性代謝産物の生成、並びに(iii)式(I)の化合物の高い比放射能である。かかる放射性標識及び非放射性標識化合物は1以上のキラル中心を有することが可能であり、それ故にかかる放射性標識及び非放射性標識化合物は様々な立体異性形態で存在し得る。したがって式(I)の化合物は、放射性標識及び非放射性標識化合物の特定の立体異性体を示していないものの、すべての可能な立体異性体を包含することは言うまでもない。
上述の通り、本発明は、次の式(I)を有する放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
Z−Y−L2−N(R1)−L1−X(R2)−Ar
(I)
(式中、
Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、
Xは−N、−CH−、O又はSであり、
R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
L1は(−CH2)2−であり、
L2は−(CH2)n−又は−(CH2)r−L3−(CH2)s−(式中、nは1〜5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0〜2の範囲内の整数である。)であり、
L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、
Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式(I)の化合物は次の式の化合物でないものとする。)
Z−Y−L2−N(R1)−L1−X(R2)−Ar
(I)
(式中、
Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、
Xは−N、−CH−、O又はSであり、
R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
L1は(−CH2)2−であり、
L2は−(CH2)n−又は−(CH2)r−L3−(CH2)s−(式中、nは1〜5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0〜2の範囲内の整数である。)であり、
L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、
Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式(I)の化合物は次の式の化合物でないものとする。)
若干の実施形態では、式(I)の化合物は18F又は11C原子を含んでいる。若干の実施形態では、Arは18F又は11C原子に直接結合(例えば、共有結合)している。別の実施形態では、18F又は11C原子は、−OCnHm 18F基(式中、nは1〜4であり、mは2〜8である。)又は−O11CH3基を介してAr基に結合している。さらに別の実施形態では、18F又は11C原子は、式(I)の化合物のZに直接結合するか、或いはZ上の適当な基に結合している。さらに別の実施形態では、18F又は11C原子は、式(I)の化合物のL2又はL3に直接結合するか、或いはL2又はL3上の適当な基に結合している。
本発明の若干の実施形態では、−N(R1)−L1−X(R2)−は合体して下記の連結性を有するピペラジン基を形成
水素結合受容体に関する要件及び他のファーマコフォア要件を取り囲むモデルは、P Gaillard et al.,J.Med.Chem.1996,39,126中に示されている。クラスを横切って働くと思われるさらに最近のファーマコフォアモデルは、KC Weber et al.,Eur J Med Chem.,2010,45,1508である。
本発明の一実施形態では、式(I)の化合物は、治療学的に有効な治療において、並びにイメージング目的のために使用できる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ベンジル又はアントラセニルである。アリールが1以上のヘテロ原子を含む場合、アリール基は「ヘテロアリール」基といわれる。代表的なヘテロアリール基には、5員乃至7員のヘテロ芳香族基の部類に入るピリジニル。ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル及びピラゾニルがある。これらはまた、別のベンゼン環又は複素環及び任意には芳香族基と縮合することもできる(例えば、ナフチル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニル)。アリールは任意に置換されていてよい。さらに、アリール基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。
本明細書中で使用する「放射性標識化合物」という用語は、1以上の放射性原子を含む化合物を意味する。PETイメージング用の例示的な放射性原子には、11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br及び124I、特に11C及び18F、最も特に18Fがある。SPECTイメージング用の例示的な放射性原子には、123I、131I及び77Br、特に123Iがある。
本明細書中で使用する「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、1〜3個の炭素原子又は1〜2個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ非環式炭化水素であって、炭化水素の水素原子の1つが単結合で置き換えられたものをいう。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、n−プロピル、n−ペンチル及びn−ヘキシルがある。代表的な枝分れアルキルには、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3−エチルブチル、5、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、ネオヘキシル、イソヘキシルなどがある。アルキルは任意に置換されていてよい。さらに、アルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。
本明細書中で使用する「シクロアルキル」という用語は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員又は10員の飽和非芳香族単環式、二環式(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル及びビシクロ[2.2.2]オクタニル)又は三環式(例えば、アタ゛マンチルとしても知られるトリシクロ[3.3.1.13,7]デシル)シクロアルキル環である。代表的なC3〜C7単環式シクロアルキル基には、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。非芳香族単環式、二環式又は三環式シクロアルキル環は、1つの二重結合(例えば、シクロアルキルヘキセニル)又は2つの二重結合(例えば、シクロペンタジエニル)を任意に含んでいる。シクロアルキルは任意に置換されていてよい。さらに、シクロアルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基において、環内の炭素原子の1以上がヘテロ原子(例えば、O、S又はN)によって置き換えられたものをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基には、オキサチオラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジンジオニル(例えば、1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン−イル)、ピリミジンジオニル(例えば、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン)、ヒダントイニルなどがある。ヘテロシクロアルキルは任意に置換されていてよい。さらに、シクロアルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。
若干の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はアリール基と縮合している。かかるヘテロシクロアルキル−アリール縮合基の例には、キナゾリニル、キナゾリノニル(例えば、キナゾリン−4(3H)−オン)、テトラヒドロキノリル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル)、ジヒドロキノリノニル(例えば、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン)、2H−ベンゾオキサジノニル(例えば、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン)、フェナントリジニル、フェナントリジノニル(例えば、フェナントリジン−6(5H)−オン)などがある。かかる基は任意に置換されていてよい。さらに、ヘテロシクロアルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。
「3員乃至9員の芳香族複素環」という用語は、1〜4個の環炭素原子が独立にN、S又はO原子或いはこれらの原子の任意の組合せで置き換えられた3員乃至9員の芳香族単環式シクロアルキルをいう。このような原子の組合せの例には、特に限定されないが、ベンゾチアゾールがある。3員乃至9員の芳香族複素環という用語はまた、記載された任意の複素環がベンゼン環と縮合したものも包含する。3員乃至9員の芳香族複素環は環炭素原子を介して結合する。2員又は3員の芳香族複素環は、アリール基とも任意に縮合し得る。3員乃至9員のアリール複素環基の代表的な例には、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、アダマンチン及びこれらの任意の組合せがある。若干の実施形態では、かかる複素環は任意に置換されていてよい。別の実施形態では、3員乃至9員の芳香族複素環基は、以下の基、即ち−F、−O、−OCnHmF(式中、nは1〜4であり、mは2〜8である。)及び−OCH3の1以上で置換されている。さらに別の実施形態では、トシル基が3員乃至9員の芳香族複素環基に任意に付加され、好ましくはZ位置にあるアリールに結合又は縮合される。さらに、3員乃至9員の芳香族複素環基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。
本明細書中で使用する「アルコキシ」という用語は、アルキル−O−基を意味する。
本明細書中で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。若干の実施形態では、ハロゲンがフッ素である場合、フッ素は18Fである。
本明細書中で使用する「ハロアルキルオキシ」という用語は、ハロ−アルキル−O−をいう。
本明細書中で使用する「ハロアルキルアミド」という用語は、ハロ−アルキル−C(O)NH−をいう。さらに、アミドカルボニルの炭素原子は11Cであり得る。
本明細書中で使用する「任意に置換された」とは、具体的には、当技術分野で普通である1以上の置換例を想定しかつ考慮している。しかし、当業者には一般的に理解される通り、置換基は化合物の有用な特性への悪影響又はその機能の不利な妨害を及ぼさないように選択すべきである。適当な置換基としては、例えば、ハロ基(18Fを含む)、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基(18F基を有するハロアルキル基を含む)、ハロアルコキシ基、ハロアルキルアミド基、アルキルアミド基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキル基、シアノ基、C1〜C6アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、ケト基、アシル基、ボロネート又はボロニル基、ホスホネート又はホスホニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基並びにこれらの組合せが挙げられる。さらに、場合によっては、当業者にとって公知のように適当な置換基が合体して1以上の環を形成することもできる。
本明細書中で使用する「塩」又は「薬学的に許容される塩」という用語は、開示された化合物の誘導体であって、その酸塩又は塩基塩を形成することで母体化合物を修飾したものをいう。薬学的に許容される塩の例には、特に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸塩又は有機酸塩、及びカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩又は有機塩がある。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される母体化合物の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から導かれるもの、並びに酢酸、プロピオン酸。コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸塩、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩がある。
本明細書中で使用する「ヘテロ原子」という用語は、N、O、P、B、S、Se又はSiのような原子をいう。
「脱離基」という用語は、求核置換反応のような置換反応において別の官能基又は原子で置き換えることができる官能基又は原子をいう。例えば、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモ及びヨード基、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基、及びアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基がある。
アゴニストは受容体に結合して(受容体に対する親和性を有していて)それを活性化し、その受容体での完全な効力を示す。完全アゴニストとして作用する薬物の一例はイソプロテレノールであり、これはβアドレノ受容体におけるアドレナリンの作用を模倣する。別の例はモルヒネであり、これは中枢神経系を介してμ−オピオイド受容体におけるエンドルフィン類の作用を模倣する。
部分アゴニスト(例えば、ブスピロン、アリピプラゾール、ブプレノルフィン又はノルクロザピン)も所定の受容体と結合してそれを活性化するが、完全アゴニストに比べて受容体での部分的な効力しか有しない。ベンゾジアゼピン活性鎮静催眠薬の一研究によれば、部分アゴニストは完全アゴニストの強度の1/2以下しか有しないことが見出された。アベカルニルのような部分アゴニストは、依存症及び禁断症状の発生率の低下及び重篤度の低下を示した。
逆アゴニストは、その受容体のアゴニストと同じ受容体結合部位に結合し、受容体の構成的活性を無効にする薬剤である。逆アゴニストは、受容体アゴニストと反対の薬理学的効果を及ぼす。
不可逆的アゴニストは、受容体が恒久的に活性化されるようにして受容体に恒久的に結合するタイプのアゴニストである。受容体へのアゴニストの会合が可逆的であるのに対し、受容体への不可逆的アゴニストの結合は少なくとも理論的には不可逆的であるという点において、それは単なるアゴニストと異なっている。これにより、かかる化合物はアゴニスト活性の短時間のバースト並びにそれに続く受容体の脱感作及び内在化をもたらし、これは長時間処理ではむしろアンタゴニストに近い効果を生じさせる。
選択的アゴニストは、1つの特定のタイプの受容体に対して選択的である。それは、上述したタイプのいずれかのものであり得る。
薬理学の従来の定義を広げる新たな所見によれば、エフェクター経路又は組織タイプに応じ、リガンドは同じ受容体で同時にアゴニスト及びアンタゴニストとして挙動し得ることが実証されている。この現象を記述する用語は、「機能的選択性」、「プロテアンアゴニズム」又は選択的受容体調節剤である。
アンタゴニストは、受容体への結合時に生物学的応答自体は引き起こさないが、アゴニストによって媒介される応答を遮断又は減衰するタイプの受容体リガンド又は薬物である。薬理学では、アンタゴニストはその同種受容体に対する親和性を有するが効力は有しておらず、結合は受容体におけるアゴニスト又は逆アゴニストの相互作用を破壊してその機能を阻害する。アンタゴニストは受容体上の活性部位又はアロステリック部位に結合することでその効果を媒介し、或いは通常は受容体活性の生物学的調節に関係しない特異結合部位において相互作用を行うことができる。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に応じて可逆的又は不可逆的であり得るが、その寿命はまたアンタゴニスト−受容体結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストの大部分は、受容体上の構造的に定義された結合部位において内因性リガンド又は基質と競合することでその効力を達成する。
本発明のさらに別の実施形態は、特に限定されないが、下記の化合物を含む式(I)の放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を例示している。
式(I)の放射性標識化合物は、被験体における1種以上の5−HT1A受容体をイメージングするためのイメージング剤として使用できる。
別の実施形態では、本発明は、1種以上の5−HT1A受容体をインビボで検出するための放射性標識化合物の使用に関する。特に、5−HT1A受容体をインビボで検出するための本発明方法はPETの使用を想定しており、この場合のイメージングプローブは本発明の放射性標識化合物である。
さらに別の実施形態では、本発明は、被験体における1種以上の5−HT1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、(a)式(I)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び(b)段階(a)で投与された化合物又はその塩の放射性放出物を検出する段階を含んでなる方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、被験体における1種以上の5−HT1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、
(a)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
(b)被験体への投与後、式(I)の化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
(a)式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
(b)被験体への投与後、式(I)の化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
一実施形態では、段階(b)の検出はPETを用いて実施される。させら別の実施形態では、段階(b)の検出はSPECTを用いて実施される。
かかる方法は、放射性標識された式(I)の化合物に適用される。若干の実施形態では、かかる方法は18F又は11C原子を含む式(I)の化合物に適用できる。この場合には、例えばArが18F又は11C原子に直接結合(例えば、共有結合)しているか、18F又は11C原子が−OCnHm 18F基(式中、nは1〜4であり、mは2〜8である。)又は−O11CH3基を介してAr基に結合しているか、18F又は11C原子が式(I)の化合物のZ又はZ上の適当な基に結合しているか、或いは18F又は11C原子が式(I)の化合物のL2又はL3に直接結合するか、或いはL2又はL3上の適当な基に結合している。
別の実施形態では、イメージングすべき5−HT1A受容体は被験体の脳内にある。したがって、放射性放出物は被験体の脳において検出される。5−HT1A受容体をインビボでイメージングし、それによって検出する方法は、精神医学的及び神経学的障害或いは5−HT1A受容体に対するセロトニンの結合に関係する疾患、障害、状態又は病態に関して個体をスクリーニングするために望ましい。例えば、以下のリストの過程、疾患又は障害は、5−HT1A受容体に対するセロトニンの正常な結合の変化を伴っている。かかるリストは、気分障害(例えば、大うつ障害又は双極性障害)、摂食障害(例えば、神経性食欲不振又は過食症)、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害(例えば、不眠症又はナルコレプシー)、認知機能不全に関連する疾患(例えば、アルツハイマー病)、神経変性疾患(例えば、卒中)、疼痛障害(ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む)、精神病性障害(例えば、統合失調症)、運動障害(例えば、パーキンソン病)、不安障害(例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症)、発作障害(例えば、側頭葉てんかん)を含んでいる。さらに、5−HT1A受容体に対して選択的な本発明の放射性標識化合物は、特定された組織区画における放射性標識5−HT1A選択性薬剤の検出の増加によって表されるように、これらの受容体に作用する薬物に対してより応答しやすい個体又は5−HT1A受容体に結合する薬物の副作用を受けやすい個体をスクリーニングするために使用できる。これらの化合物は、この受容体に結合することによって作用する、疾患及び障害を治療するための薬物の用量範囲を同定するために使用できる。
さらに、かかる放射性標識及び非放射性標識化合物は5−HT1A受容体に対して好ましい高親和性及び選択性を有している。一実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は5−HT1A受容体に対するHAを有していて、この場合の受容体の結合親和性は約10ピコモル乃至約10ナノモルの範囲内にあり、最も好ましい結合親和性は1ナノモル未満である。この結合親和性は、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びペプチドのいずれに対する結合親和性より大きい。本発明の放射性標識化合物は、ヒトを含む被験体における5−HT1A受容体レベルのHA状態を検出及び/又は定量的に測定するために使用できる。本発明の放射性標識化合物はまた、特に限定されないが、気分障害(例えば、大うつ障害又は双極性障害)、摂食障害(例えば、神経性食欲不振又は過食症)、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害(例えば、不眠症又はナルコレプシー)、認知機能不全に関連する疾患(例えば、アルツハイマー病)、神経変性疾患(例えば、卒中)、疼痛障害(ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む)、精神病性障害(例えば、統合失調症)、運動障害(例えば、パーキンソン病)、不安障害(例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症)、発作障害(例えば、側頭葉てんかん)を含む5−HT1A受容体関連疾患、病態及び障害における5−HT1A受容体のHA状態を測定及び/又は検出するためにも使用できる。
被験体における5−HT1A受容体レベルのHA状態を定量的に測定できることは、被験体のプレスクリーニングのために有用である。一実施形態では、本発明において開示される式Iの放射性標識化合物を被験体に投与することで、該被験体がHA 5−HT1A受容体に結合する薬剤に対する応答者又は非応答者のいずれでありそうかを判定するのに役立ち得る。被験体における5−HT1A受容体レベルのHA状態を定量的に測定できることは、臨床治験患者集団のプレスクリーニングのために有用である。
本発明の放射性標識化合物は、特に限定されないが、気分障害(例えば、大うつ障害又は双極性障害)、摂食障害(例えば、神経性食欲不振又は過食症)、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害(例えば、不眠症又はナルコレプシー)、認知機能不全に関連する疾患(例えば、アルツハイマー病)、神経変性疾患(例えば、卒中)、疼痛障害(ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む)、精神病性障害(例えば、統合失調症)、運動障害(例えば、パーキンソン病)、不安障害(例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症)、発作障害(例えば、側頭葉てんかん)を含む、HA 5−HT1A受容体に対するセロトニンの結合を伴い得る過程、疾患又は障害を検出又はモニターするために使用できる。
本発明の放射性標識化合物はまた、1種以上のHA 5−HT1A受容体がシグナリングのために有する能力の決定を助けるためにも使用できる。この実施形態では、HA 5−HT1A受容体をイメージングするための本発明方法を使用することで、HA 5−HT1A受容体の割合を決定できる。特定の実施形態では、1種以上のHA 5−HT1A受容体をイメージングするために投与される本発明の放射性標識化合物は、5−HT1A受容体のアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである。
さらに、本発明の放射性標識化合物は、特定された組織区画における本発明の放射性標識化合物の検出の増加によって表されるように、HA 5−HT1A受容体に結合する薬剤の副作用をより受けやすい被験体をスクリーニングするために使用できる。
加えて、本発明の放射性標識化合物は薬物発見プログラムにおいて有用であり、一実施形態では、その病因が1種以上の5−HT1A受容体に対するセロトニンの結合を含む障害を治療するためにHA 5−HT1A受容体に結合する薬剤を被験体に投与する場合、その効力を決定するために使用できる。
別の実施形態では、本発明の放射性標識化合物は、HA 5−HT1A受容体に結合する薬剤を被験体に投与した後、被験体におけるHA 5−HT1A受容体の占有及び占有率をモニターするために使用できる。
一実施形態では、実験薬物に関するHA 5−HT1A受容体の占有及び占有率を使用すれば、かかる薬物の最適用量レベルの決定を助けることができる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物がアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである限り、これらのタイプの化合物は、やはりアゴニストである潜在的な新しい治療薬剤の受容体占有を定量化し、したがってInvestigational New Drug(IND)適用プロセスの一部としてこれらの薬剤に対して使用すべき最適用量を決定し、それによって市販のための規制認可及び治療での一般使用に関するデータを取得するための期間を短縮する点で特別な利点を有している。本発明の放射性標識化合物がアゴニストである場合、それはまた、セロトニン放出及び枯渇の定量化に対して一層鋭敏であることにより、疾患の研究及び診断を支援するであろう。
別法として、かかる検出方法は、個体におけるHA 5−HT1A受容体関連疾患の経過をモニターするために使用できる。かくして、疑われる疾患部位におけるHA 5−HT1A受容体の減少を測定することで、疾患の原因又は疾患過程自体の改善を目的とする特定の治療計画が有効であるか否かを判定することができる。
さらに別の実施形態では、1種以上のHA 5−HT1A受容をイメージングするための本発明方法は、HA 5−HT1A受容の位置の画像を提供し、かかる受容体の領域を手術する外科医に対するガイドとして役立ち得る。一実施形態では、かかる外科医は被験体の脳を手術する神経外科医である。
一実施形態では、本発明は、異常な5−HT1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供するかかる疾患には、特に限定されないが、神経学的障害及び精神医学的障害がある。
精神医学的障害は、本発明の非放射性標識又は放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって治療又は予防することができる。本発明の非放射性標識又は放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって治療又は予防できる精神医学的障害には、特に限定されないが、気分障害(例えば、大うつ障害、双極性障害、躁うつ病、うつ病、循環基質、気分変調又は境界人格異常)、摂食障害(例えば、神経性食欲不振又は過食症)、嗜癖障害(例えば、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖)、睡眠障害(例えば、不眠症又はナルコレプシー)、認知機能不全に関連する疾患(例えば、アルツハイマー病)、神経変性疾患(例えば、卒中)、疼痛障害(ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む)、精神病性障害(例えば、統合失調症)、運動障害(例えば、パーキンソン病)、不安障害(例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症)、発作障害(例えば、側頭葉てんかん)がある。
一実施形態では、精神医学的障害は気分障害である。
別の実施形態では、精神医学的障害は摂食障害である。
別の実施形態では、精神医学的障害は嗜癖障害である。
別の実施形態では、精神医学的障害は認知機能不全に関連する疾患である。
特定の実施形態では、精神医学的障害はアルツハイマー病である。
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は神経変性疾患である。
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は疼痛障害である。
別の実施形態では、精神医学的障害は精神病性障害である。
一実施形態では、精神医学的障害は運動障害である。
別の実施形態では、精神医学的障害は不安障害である。
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は発作障害である。
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は強迫性障害障害である。
気分障害を有する被験体の気分は、本発明の非放射性標識及び放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって安定化することができる。気分を安定化するために本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物が有用である気分障害には、特に限定されないが、大うつ障害、双極性障害、躁うつ病、うつ病、循環基質、気分変調及び境界人格異常がある。
一実施形態では、気分障害は大うつ障害である。
別の実施形態では、気分障害は双極性障害である。
本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を用いて治療又は予防できる病態の例には、特に限定されないが、摂食障害(例えば、神経性食欲不振又は過食症)、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖)、睡眠障害(例えば、不眠症又はナルコレプシー)、認知機能不全に関連する疾患(例えば、アルツハイマー病)、神経変性疾患(例えば、卒中)、疼痛障害(ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む)、精神病性障害(例えば、統合失調症)、運動障害(例えば、パーキンソン病)、不安障害(例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症)或いは発作障害(例えば、側頭葉てんかん)がある。
さらに別の実施形態では、本願は式(I)の化合物を製造するための前駆体を開示している。これらの前駆体の製造方法及び前駆体の例は下記の通りである。かかる前駆体は、これらの例に決して限定されない。
式(II)の前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。
放射性標識及び非放射性標識化合物の投与
本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、獣医学及びヒト医学において有利に有用である。上述の通り、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、被験体におけるHA 5−HT1A受容体をイメージングするために有用である。
本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、獣医学及びヒト医学において有利に有用である。上述の通り、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、被験体におけるHA 5−HT1A受容体をイメージングするために有用である。
被験体に投与する場合、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含む組成物の成分として投与できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を含む本組成物は、経口的に或いはその他任意の常用経路によって(例えば、輸液又はボーラス注射によって、或いは上皮又は粘膜皮膚ライニング(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸管粘膜など)を通しての吸収によって)投与でき、また別の生物学的に活性な薬剤と共に投与できる。投与は全身的又は局所的であり得る。様々な送達系(例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入)が知られており、これらを投与することができる。
投与方法には、特に限定されないが、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入及び局所適用(特に、耳、鼻、眼又は皮膚への局所適用)がある。若干の例では、投与は血液中への本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物の放出をもたらす。投与モードは担当医師の裁量に任される。
一実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は経口的に投与される。
別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は静脈内に投与される。
別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は経皮的に投与される。
他の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、特に限定されないが、手術中の局所輸液、注射、カテーテルの使用、坐剤又は浣腸剤の使用、或いはインプラントの使用によって達成できる。前記インプラントは、膜(例えば、シアラスティック膜)又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料からなる。
ある種の実施形態では、脳室内、鞘内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意適宜の経路により、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を中枢神経系又は胃腸管内に導入することが望ましくあり得る。脳室内注射は、例えばOmmayaリザーバーのようなリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
例えば、吸入器又は噴霧器の使用及びエアロゾル化剤を用いた製剤化により、或いは
フルオロカーボン又は合成肺サーファクタント中での灌流により、肺投与を使用することもできる。
フルオロカーボン又は合成肺サーファクタント中での灌流により、肺投与を使用することもできる。
別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を小胞(特にリポソーム)に入れて送達することができる(Langer,Science 249:1527−1533(1990)並びにLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Ca ncer,pp.317−327及び353−365(1989)を参照されたい)。
さらに別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を制御放出系又は持続放出系において送達することができる(Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,上述,vol.2,pp.115−138(1984)を参照されたい)。Langer,Science 249:1527−1533(1990)の総説中に論議されている他の制御又は持続放出系も使用できる。一実施形態では、ポンプを使用することができる(Langer,Science 249:1527−1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al.,Surgery 88:507(1980);及びSaudek et a1.,N.Engl.J Med.321:574(1989))。
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61(1983);Levy et al.,Science 228:190(1935);During et al.,Ann.Neural.25:351(1989);及びHoward et al.,J.Neurosurg.71:105(1989)を参照されたい)。
本組成物は、本発明の放射性標識化合物を被験体に適切に投与するための形態を与えるのに適した量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。
かかる生理学的に許容される賦形剤は、注射用水、静菌注射用水、無菌注射用水、及び石油由来、被験体由来、植物由来又は合成由来のものを含む油(例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など)のような液体であり得る。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用できる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、被験体に投与する場合に無菌である。本発明の放射性標識化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射液用の液体賦形剤として使用できる。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。本組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤又は乳化剤或いはpH緩衝剤を含むこともできる。本粗生成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、液体を含むカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤又は懸濁剤の形態或いは使用に適したその他任意の形態を取り得る。
一実施形態では、本組成物はカプセル剤の形態を有する(米国特許第5698155号を参照されたい)。生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447−1676(Alfonso R.Gennaro eds.,19th ed.1995)(その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす)中に記載されている。
一実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は、日常的手順に従い、ヒトへの経口投与に適合した組成物として製剤化される。経口送達のための化合物は、例えば、錠剤、口中錠、水性又は油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態を有し得る。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う製剤を与えるため、1種以上の薬剤、例えば甘味剤(例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン)、着香剤(例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリー)、着色剤及び保存剤を含み得る。その上、錠剤又は丸剤形態の場合には、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を与えるために本組成物をコートすることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートのような時間遅延材料も使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムのような標準的賦形剤を含み得る。
一実施形態では、賦形剤は薬学的グレードのものである。
一実施形態では、放射性標識化合物を経口的に投与する場合、放射性標識化合物は、例えば米国特許第6008222号に記載されているように放射性標識化合物の経口による生物学的利用能を増大させ得る追加の治療薬剤と組み合わせて投与される。追加の治療薬剤は放射性標識化合物と別途に投与してもよいし、或いは追加の薬剤及び放射性標識化合物を同じ組成物の一部として同時投与してもよい。特定の実施形態では、放射性標識化合物の経口による生物学的利用能を増大させる追加の薬剤はネファゾドンである。
別の実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は静脈内投与のために製剤化し得る。通例、静脈内投与用組成物は無菌の等張水性緩衝液を含んでいる。必要ならば、かかる組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与用組成物は、注射の部位における疼痛を軽減するため、リグノカインのような局所麻酔薬を任意に含み得る。一般に、処方成分は、例えば有効薬剤の量を表示したアンプル又は小袋のような気密封止容器に入れた凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形で個別に又は混合状態で供給される。放射性標識及び非放射性標識化合物を輸液によって投与する場合、これらは例えば無菌の薬学的グレードの水又は食塩水を含む輸液ボトルを用いて分配することができる。放射性標識及び非放射性標識化合物を注射によって投与する場合には、投与に先立って処方成分を混合できるように、無菌注射用水又は食塩水のアンプルを提供することができる。
放射性標識及び非放射性標識化合物は、当業者にとって公知の制御放出又は持続放出手段或いは送達デバイスによって投与することができる。その例には、特に限定されないが、米国特許第3845770号、同第3916899号、同第3536809号、同第3598123号、同第4008719号、同第5674533号、同第5059595号、同第5591767号、同第5120548号、同第5073543号、同第5639476号、同第5431922号、同第5354556号及び同第5733556号(これらの各々の開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす)に記載されているものがある。かかる投与形態は、例えば、様々な比率で所望の放出プロファイルを得るためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフィア又はこれらの組合せを用いて、1種以上の有効成分の制御放出又は持続放出をもたらすために使用できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物と共に使用するためには、本明細書中に記載されるものを始めとして、当業者にとって公知の好適な制御放出又は持続放出製剤を容易に選択できる。かくして本発明は、特に限定されないが、制御放出又は持続放出のために適合した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤又はカプレット剤のような、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。本発明はまた、特に限定されないが、経皮パッチ及び他のデバイス(例えば、米国特許第5633009号に記載されているもの)を含む経皮送達デバイスも包含する。
一実施形態では、制御放出又は持続放出組成物は、被験体における1種以上のHAセロトニン(5−HT1A)受容体をイメージングするため、最小量の放射性標識化合物を含んでいる。制御放出又は持続放出組成物の利点には、薬物の長期活性、投与頻度の減少、及び被験体コンプライアンスの増大がある。加えて、制御放出又は持続放出組成物は、作用の開始時期又は他の特性(例えば、放射性標識化合物の血中レベル)に好ましい影響を及ぼし、かくして有害な副作用の発生を低減させ得る。制御放出又は持続放出組成物は、最初に所望の診断効果を即座に生み出す量の放射性標識化合物を放出し、次いで徐々にかつ継続的に他の量の放射性標識化合物を放出してこの診断効果レベルを長期間にわたって維持することができる。体内に一定の放射性標識化合物レベルを維持するためには、身体から代謝及び排泄される量の放射性標識化合物を取り替える速度で投与形態から放射性標識化合物を放出すればよい。有効成分の制御放出又は持続放出は、特に限定されないが、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度又は利用可能性、水の濃度又は利用可能性、或いは他の生理学的条件を含む様々な条件によって刺激することができる。
被験体における1種以上のHAセロトニン(5−HT1A)受容体を検出するためのイメージング剤として有効な放射性標識化合物の量は、標準的な臨床及び核医学技術を用いて決定できる。加えて、最適用量範囲の同定を助けるためにインビトロ又はインビボ試験を任意に使用できる。使用すべき正確な用量はまた、ある種の因子(即ち、投与経路、被験体の正体、及び検出すべき特定の放射性核種の正体)にも依存し、例えば公表されている臨床研究を考慮しながら担当医師の判断及び各被験体の状況に従って決定すべきである。イメージング有効投与量は、総投与量について約170〜380MBq(メガベクレル)の範囲内にある。即ち、放射性標識化合物の2以上の用量が投与される場合、イメージング有効投与量は総投与量に相当する。
本発明は、被験体への放射性標識化合物の投与を簡略化し得るキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、放射性標識化合物の単位剤形を含んでいる。一実施形態では、単位剤形は無菌であり得る容器に入れられていて、治療学的有効量の放射性標識化合物及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでいる。本キットはさらに、ラベル及び被験体における1種以上のHA 5−HT1A受容体をイメージングするためのイメージング剤としての放射性標識化合物の使用を指示する印刷説明書を含み得る。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用なデバイスを含み得る。かかるデバイスの例には、特に限定されないが、注射器、ドリップバッグ、バッチ、吸入器及び浣腸バッグがある。
簡便には、式(I)の前駆体はキットの一部として放射性薬局に提供できる。かかるキットは、FastLab(登録商標)又はTracerLab(登録商標)のような適宜に改造された自動化合成装置内に挿入できるカートリッジを含み得る。かかるカートリッジは、前駆体以外に、不要のフッ化物イオンを除去するためのカラム、及び反応混合物を蒸発させかつ生成物を製剤化するため必要に応じて連結される適当な容器を含み得る。合成のために必要な試薬及び溶媒並びに他の消耗品もまた、放射能濃度、体積、送出時間などに関するカスタマーの要求条件を満たすように合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクと共に含めることができる。
簡便には、試験間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質を保証するため、キットのすべての構成要素が使い捨てである。
したがって本発明は、PET用の式(I)の化合物を製造するための放射性医薬品キットであって、
(i)式(I)の化合物を含む容器、
(ii)18F源を用いて容器を溶出する手段、及び
(iii)過剰の18Fを除去するためのイオン交換カートリッジ
を含んでなる放射性医薬品キットを提供する。
(i)式(I)の化合物を含む容器、
(ii)18F源を用いて容器を溶出する手段、及び
(iii)過剰の18Fを除去するためのイオン交換カートリッジ
を含んでなる放射性医薬品キットを提供する。
本発明はさらに、PET用の式(I)の化合物を製造するための放射性医薬キット用のカートリッジであって、
(i)式(I)の化合物を含む容器、及び
(ii)18F源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるカートリッジを提供する。
(i)式(I)の化合物を含む容器、及び
(ii)18F源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるカートリッジを提供する。
本発明のさらに別の態様では、診断用PET画像を得るための方法であって、上述したような放射性医薬キット又は放射性医薬キット用のカートリッジを使用する段階を含んでなる方法が提供される。
本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩に関連して使用される「イメージング有効量」という用語は、該化合物を被験体に投与し、該化合物から放出される放射線をPET又はオートラジオグラフィーを用いて検出する場合に可視画像を生み出すのに十分な化合物の量である。
本明細書中で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、酸と本発明の放射性標識化合物の塩基性窒素基との塩である。例示的な塩には、特に限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモン酸塩(即ち、1,1'−メチレン−ビス(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))がある。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸性官能基(例えば、カルボン酸官能基)を有する本発明の放射性標識化合物と塩基との塩も意味する。好適な塩基には、特に限定されないが、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウム)の水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム及びマグネシウム)の水酸化物、他の金属(例えば、アルミニウム及び亜鉛)の水酸化物、アンモニア並びに有機アミン(例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ、ジ又はトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N−メチルアミン、N−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス又はトリス(2−OH−低級アルキルアミン)(例えば、モノ、ビス又はトリス(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン)、N,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシル−低級アルキル)アミン(例えば、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン又はトリス(2−ヒドロキシルエチル)アミン)、N−メチル−D−グルカミン及びアミノ酸(例えば、アルギニン、リシンなど)がある。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、本発明の放射性標識化合物の水和物も含む。
本明細書中で使用する5−HT1A受容体作用剤とは、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べて5−HT1A受容体と選択的に相互作用し得る化合物をいう。選択的5−HT1A受容体作用剤には、5−HT1A受容体と特異的に結合するアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストがある。
本明細書中で使用する「被験体」という用語は、特に限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ及びモルモットのようなヒト以外の動物、並びにヒトを含む。一実施形態では、被験体はヒトである。
本明細書中で使用する「容器」という用語は、ダクト又は管である。
本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩に関連して使用される「治療学的有効量」という用語は、被験体における精神医学的障害を治療又は予防するため、或いは気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有効な量である。
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示されるものであり、当然のことながら、本明細書中に記載されかつ特許請求される本発明を特別に限定するものと解すべきでない。
当業者の技術範囲内である、現在知られているか又は今後開発されるすべての等価物の置換、及び処方の変更又は実験計画の小さな変更を含む本発明の変形例は、本明細書中に編入された本発明の技術範囲内にあると見なすべきである。
若干の場合には、実施例は式(I)の放射性標識化合物の製造方法を記載している。しかし、これらの方法は式(I)の非放射性標識化合物を製造するために等しく適用できる。
実施例1:式(I)の放射性標識化合物を製造するための方法
スキーム1は、(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン放射性標識化合物の製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。詳しくは、(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン放射性標識化合物を製造するためにニトロ−ピリジニル及びN,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム前駆体が利用される。
スキーム1は、(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン放射性標識化合物の製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。詳しくは、(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン放射性標識化合物を製造するためにニトロ−ピリジニル及びN,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム前駆体が利用される。
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C19H27N5O2に関する期待値357.2;実測値358.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ1.44−1.57(2H,m,CH2CH 2),1.68−1.81(2H,m,CH2CH 2),2.35(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),2.45(8H,br s,pip−CH 2),3.31(3H,s,N−CH 3),3.49(2H,s,PhCH 2),3.97(2H,t,J=7.0Hz,CH 2−N),7.19−7.31(5H,m,フェニル−H)及び7.36(1H,s,N=CH)。13C NMR(75MHz,d6−DMSO):δ28.9(CH2CH2),26.3(CH2CH2),27.0(N−CH3),51.8(NCH2),53.1(pip−CH2),53.3(pip−CH2),58.1(NCH2),63.1(PhCH2),127.1(フェニル−C4),128.3(フェニル−C3&5),129.3(フェニル−C2&6),133.8(フェニル−C1),138.1(N=CH),148.9(NMe−C=O)及び156.3(N−C(=O)−N)。
4−メチル−2−(4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C12H21N5O2に関する計算値267.2;実測値268.1[M−H]+(ES+)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45−1.58(2H,m,CH2CH 2),1.69−1.83(2H,m,CH2CH 2),2.45(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),2.66(4H,br s,pip−CH 2),3.13(4H,br t,pip−CH 2),3.33(3H,s,N−CH 3),3.98(2H,t,J=7.0Hz,CH 2−N)及び7.38(1H,s,N=CH)。
4−メチル−2−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン前駆体の製造
LCMS:C17H23N7O4に関する計算値389.2;実測値390.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ1.50−1.63(2H,m,CH2CH 2),1.73−1.86(2H,m,CH2CH 2),2.42(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),2.53(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2),3.33(3H,s,N−CH 3),3.65(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2),4.01(2H,t,J=7.0Hz,CH 2−N),6.89(1H,d,J=8.5Hz,ピリジルC3−H),7.39(1H,s,N=CH),7.43(1H,d,J=7.5Hz,ピリジルC5−H)及び7.68(1H,t,J=8.0Hz,ピリジルC4−H)。13C NMR(75MHz,d6−DMSO):δ23.6(CH2CH2),26.1(CH2CH2),26.9(N−CH3),44.7(pip−CH2),51.6(N−CH2),52.7(pip−CH2),57.9(NCH2),105.4(ピリジル−C5),111.7(ピリジル−C3),133.8(N=CH),140.1(ピリジル−C4),148.8(NMe−C=O),155.8(ピリジル−C2),156.2(MeN−C(=O)N)及び157.7(C−NO2)。
[
18
F]2−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
スキーム2は、2−((3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
2−((3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールの製造
LCMS:C19H21FN4S2に関する計算値388.1;実測値389.0[M+H]+。
1H、13C及び19F NMRは構造と一致している。
tert−ブチル4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
1H NMR(300MHz,d6−CDCl3):δ1.43(9H,s,C(CH 3)3),1.87−1.97(2H,m,CH2CH 2),2.35(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2),2.46(24H,t,J=7.0Hz,N−CH 2),3.40(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2)及び3.58(2H,t,J=6.5Hz,CH 2−Cl)。13C NMR(75MHz,d6−CDCl3):δ28.4(C(CH3)3),29.7(CH2 CH2CH2),43.0(CH2−Cl),43.8(pip−CH2),53.0(N−CH2),55.3(pip−CH2),79.6(C(CH3)3)及び154.7(C=O)。
tert−ブチル4−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
蒸発させ、水(15mL)とジクロロメタン(25mL)との間で分配し、相分離器を用いて分離し、蒸発させた。生成物を16CVにわたり5〜100%酢酸エチル−ペトロールで溶出するシリカゲル(50gカートリッジ)上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠な油状物(350mg、64%)として得た。
LCMS:C19H27N3O2S2に関する計算値393.2;実測値394.1[M+H]+(ES+)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(9H,s,tBu),1.97−2.06(1H,m,CH2−CH 2),2.34−2.32(4H,pip−CH 2),2.50(2H,t,J=7.0Hz,CH 2−N),3.39(2H,t,J=7.5Hz,CH 2−N),3.40−3.46(4H,m,pip−CH 2),7.24−7.31(1H,m,ベンゾ−C5/6−H),7.36−7.43(1H,m,ベンゾ−C5/6−H),7.74(1H,d,J=8.0Hz,ベンゾC4−H)及び7.83(1H,d,J=7.5Hz,ベンゾC7−H)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ26.7(CH2 CH2CH2),28.6(C(CH3)3),31.1(CH2−S),31.6(pip−CH2),53.1(CH2−N),57.1(pip−CH2),79.8(C−O),121.1(ベンゾC7),121.6(ベンゾC−4),124.3(ベンゾC6),12126.2(ベンゾC−5),135.4(C−S),153.5(C−N),154.9(C=O)及び167.2(S−C=N)。
2−((3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールの製造
LCMS:C14H19N3S2に関する計算値293.1;実測値294.0[M+H]+(ES+)。
2−((3−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールの製造
LCMS:C19H21N5O2S2に関する計算値415.1;実測値415.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.07(p,2H),2.57(t,6H),3.44(t,2H),3.67(t,4H),6.90(d,1H),7.29(t,1H),7.42(t,2H),7.68(t,1H),7.76(d,1H),7.86(d,1H)。13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ26.4,31.3,44.9,52.7,56.9,105.3,111.7,120.9,121.4,124.1,126.0,135.1,140.0,153.3,155.9,157.8,166.9。
[
18
F]2−((3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)チオ)ベンゾ[d]チアゾールの製造
実施例2、11及び17に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
スキーム3は、1−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
1H(CDCl3,300MHz):δ1.65(4H,m),3.36(2H,t),3.62(2H,t),3.89(2H,s)及び8.02(1H,s)。
3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
LCMS:C18H26N4O3に関する計算値346.2;実測値347.0[M+H]+。
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
1H(CDCl3,300MHz):δ1.67(4H,m),2.56(2H,t),2.79(4H,br m),3.18(4H,br m),3.55(2H,t),3.70(2H,dt),3.84(3H,s),4.01(2H,s),4.60(2H,dt)及び6.81−7.05(4H,m)。
1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
1−(2−(ヒドロキシエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
2−(3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート前駆体の製造
[
18
F]1−(2−(フルオロエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
乾燥した[18F]フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、アセトニトリル(1mL)中の2−(3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(2mg)を添加する。得られた溶液を80〜100℃で10〜20分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応バイアルに水(1.5mL)を添加し、混合物を精製用の分取HPLC上に装填する。単離したHPLC画分を水(20mL)中に希釈し、次いで投与のために製剤化する。
実施例3に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
スキーム4は、4−(2−フルオロエチル)−2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
1H及び13Cは、僅かに不純な生成物と一致している。
2−(4−クロロブチル)−4−(2−フルオロエチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C9H13ClFN3O2に関する計算値249.1;実測値250.1[M+H]+。
1H、13C及び19F NMRは生成物の構造と一致している。
4−(2−フルオロエチル)−2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C20H28FN5O3に関する計算値405.2;実測値406.1[M+H]+。
1H、13C及び19F NMRは生成物の構造と一致している。
4−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C12H13N3O3に関する計算値247.1;実測値246.2[M−H]-(ES−)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.74(2H,t,J=5.5Hz,N−CH 2),4.18(2H,t,J=5.5Hz,O−CH 2),4.53(2H,s,PhCH 2),7.20−7.38(5H,m,フェニル−H)及び9.70(1H,br,NH)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ39.2(N−CH2),65.8(CH2−O),72.7(CH2Ph),127.7及び128.4(フェニル−C−2−5),135.3(N=CH),137.8(フェニル−C−1),149.1(N−C=O)及び156.0(N−C(=O)NH)。
4−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2−(4−クロロブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.75−1.97(4H,m,CH 2−CH 2),3.54(2H,t,J=6.5Hz,CH 2N−2),3.74(2H,t,J=5.5Hz,CH 2N−4),3.98(2H,t,J=6.5Hz,CH 2−Cl),4.20(2H,t,J=5.5Hz,CH 2−O),7.20−7.40(5H,フェニル−H)。13C NMR(CDCl3):δ25.6(CH2−CH2),29.4(CH2−CH2),39.8(CH2−N−2),44.3(CH2−N−4),51.0(CH2−Cl),66.0(CH2−O),72.7(CH2−Ph),127.8及び128.5(フェニル−C2−C6),134.3(CH=N),138.0(フェニル−C1),148.7(N−C=O)及び156.1(NC(=O)N)。
4−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C27H35N5O4に関する計算値493.3;実測値494.3[M+H]+(ES+)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.50−1.61(2H,m,CH 2−CH 2),1.72−1.84(2H,m,CH 2−CH 2),2.44(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),2.58−2.72(4H,br,pip−CH 2),3.00−3.18(4H,br,pip−CH 2),3.74(2H,t,J=5.5Hz,CH 2−N),3.85(3H,s,OCH 3),3.98(2H,t,J=7.0Hz,OCH2CH 2N),4.20(2H,t,J=5.5Hz,CH 2−O),4.53(2H,s,PhCH 2),6.83−7.03(4H,m,Ar−H),7.23−7.35(5H,フェニル−H)及び7.36(1H,s,N=CH)。13C NMR(CDCl3):δ3.7(CH2−CH2),26.2(CH2−CH2),39.6(CH2−N−2),50.6(pip−CH2),51.7(CH2−N),53.4(pip−CH2),55.3(O−CH3),58.0(CH2−N−4),65.8(CH2−O),72.6(CH2−Ph),111.1(メトキシフェニル−C−3),118.1,120.9,122.9(メトキシフェニル−C−4,5,6),127.7及び128.3(フェニル−C2−C6),133.9(CH=N),137.8(フェニル−C1),141.2(メトキシフェニル−C−2),148.6(N−C=O),152.2(メトキシフェニル−C−1)及び156.0(NC(=O)N)。
4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LCMS:C20H29N5O4に関する計算値403.2;実測値404.1[M+H]+(ES+)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65−1.89(4H,br m,CH 2−CH 2),2.65(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),2.89(4H,br s,pip−CH 2),3.19(4H,br s,pip−CH 2),3.85(3H,s,OCH 3),3.88(2H,t,J=5.0Hz,CH 2−N),4.03(2H,t,J=6.5Hz,OCH2CH 2N),4.16(2H,t,J=5.0Hz,CH 2−O),6.82−6.96(4H,m,Ar−H),6.97−7.06(1H,m,Ar−H)及び7.41(1H,s,N=CH)。13C NMR(CDCl3):δ22.3(CH2−CH2),25.8(CH2−CH2),43.1(CH2−N),49.3(pip−CH2),50.9(CH2−N),52.8(pip−CH2),55.3(O−CH3),57.4(CH2−N4),59.8(CH2−O),111.1(メトキシフェニル−C3),118.4,121.0,123.4(メトキシフェニル−C−4,5,6),134.4(CH=N),140.3(メトキシフェニル−C−2),149.4(N−C=O),152.0(NC(=O)N)及び156.4(メトキシフェニル−C1)。
2−(2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−4(5H)−イル)エチルメタンスルホネート前駆体の製造
[
18
F]4−(2−フルオロエチル)−2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
乾燥した[18F]フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、アセトニトリル(1mL)中の2−(2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−4(5H)−イル)エチルメタンスルホネート(2mg)を添加する。得られた溶液を80〜100℃で10〜20分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応バイアルに水(1.5mL)を添加し、混合物を精製用の分取HPLC上に装填する。単離したHPLC画分を水(20mL)中に希釈し、次いで投与のために製剤化する。
実施例5
スキーム5は、1−(2−(7−(2−フルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
スキーム5は、1−(2−(7−(2−フルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
LCMS:C15H18O3に関する計算値=246.1;実測値247.1[M=H]+。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.04(1H,d,J=8Hz),6.68(1H,d,J=8Hz),6.61(1H,s),6.33(1H,s),4.22−4.15(2H,m),3.80(3H,s),3.23(2H,s),2.80(2H,t,J=8H),2.36(2H,t,J=8Hz),1.29(3H,t,J=8Hz)。
エチル7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレートの製造
LCMS:C15H20O3に関する計算値=248.1;実測値249.1[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.00(1H,d,J=12Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),6.61(1H,s),4.22−4.10(2H,m),3.78(3H,s),2.89(1H,dd,J1=4Hz,J2=16Hz),2.81−2.75(2H,m),2.55−2.45(1H,m),2.37(2H,d,J=4Hz),2.27(1H,bs),1.96(1H,d,J=16Hz),1.53−1.41(1H,m),1.32−1.25(3H,m)。
2−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノールの製造
LCMS:C13H18O2に関する計算値=206.1;実測値205.1([M−H]-。
1H−NMR:(500MHz,CDCl3)δ=7.01(1H,d,J=10Hz),6.70(1H,dd,J=10Hz),6.63(1H,d,J=3Hz),3.86−3.75(5H,m),2.95−2.70(3H,m),2.47(1H,m),2.00−1.82(2H,m),1.79−1.56(3H,m),1.51−1.36(2H,m)。
2−(2−ブロモエチル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造
LCMS:C13H17BrOに関する計算値=268.1;実測値269.4[M+H]+。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ=7.01(1H,d,J=3,6Hz),6.71(1H,dd,J=9Hz),6.63(1H,d),3.79(3H,s),3.55(2H,t,J=9Hz),3.01−2.70(4H,m),2.60−2.34(2H,m),2.05−1.90(4H,m),1.55−1.33(2H,m)。
1−(2−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジンの製造
LCMS:C22H29N3Oに関する計算値=351.2;実測値352.4([M+H]+。
1H−NMR:(500MHz,CDCl3)δ=8.17(1H,s),7.50(1H,s),7.01(1H,d,J=10Hz),6.65(4H,m),3.79(3H,s),3.59(4H,s),2.75(2H,bs),2.60(4H,bs),2.51(3H,bs),1.94(1H,bs),1.77(2H,bs),1.62(2H,bs),1.42(1H,s)。
7−(2−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールの製造
LCMS:C21H27N3Oに関する計算値=337.2;実測値338.4[M+H]+。
1−(2−(7−(2−フルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジンの製造
7−(2−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(1mmol)を無水ジメチルホルムアミド/アセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.1mmol)を添加した。全反応塊を約5分間撹拌し、次いでフルオロエチルトシレート(1.1mmol)を添加した。反応物を55℃で12時間加熱し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。生成物をヘキサン及び酢酸エチル(50%)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を16%の収率で得た。
7−(2−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(1mmol)を無水ジメチルホルムアミド/アセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.1mmol)を添加した。全反応塊を約5分間撹拌し、次いでフルオロエチルトシレート(1.1mmol)を添加した。反応物を55℃で12時間加熱し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。生成物をヘキサン及び酢酸エチル(50%)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を16%の収率で得た。
LCMS:C23H30FN30に関する計算値=383.2;実測値384.4[M+H]+。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ=8.22(1H,d,J=5Hz),7.51(1H,t,J=5Hz),7.02(1H,d,J=5Hz),6.76−6.60(m,4H),4.81(IH,t,J=5Hz),4.72(1H,t,J=5Hz),4.23(1H,t,J=5Hz),4.17(1H,t,J=5Hz),3.59(4H,t,J=5Hz),2.90−2.68(3H,m)2.62(4H,t,J=5Hz),2.57−2.43(3H,m),1.96(1H,d,J=10Hz),1.85−1.73(bs,2H),1.50−1.36(m,2H)。
2−(7−(2−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート前駆体の製造
LCMS:C30H37N3O4Sに関する計算値=535.3;実測値536.2[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.19(1H,dd,J1=3Hz,J2=6Hz),7.52−7.45(1H,m),6.94(1H,d,J=9Hz),6.68−6.60(2H,m),6.55(1H,dd,J1=3Hz,J2=6Hz),6.48(1H,d,J=3Hz),4.37−4.32(2H,m),4.14−4.08(2H,m),3.57(4H,t,J=3Hz),2.85−2.68,(3H,m),2.60(4H,t,J=3Hz),2.55−2.36(3H,m),1.99−1.87(2H,m),1.66−1.56(2H,m),1.48−1.36(1H,m)。
[ 18 F]1−(2−(7−(2−フルオロエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジンの製造
撹拌羽根を備えた3mLのホイートンバイアル中において、重炭酸カリウム(50μLのH2O中0.7mg)をクリプトフィックス(5.0mg)及び無水アセトニトリル(0.50mL)に添加した。[18F]−フッ化物イオン(水溶液、約50μL中358MBq)をバイアルに添加し、N2流下で110℃に加熱してフッ化物イオンを共沸的に乾燥した。さらに2部分の無水アセトニトリル(2×0.5mL)を添加し、同様に乾燥した。反応バイアルを室温に冷却し、無水アセトニトリル(200μL)中のトシレート前駆体(2.0mg)を添加した。反応物を90℃で5分間撹拌した。反応物をアセトニトリル(0.6mL)及びH2O(1.0mL)で希釈し、半分取HPLCシステムに装填した。手動スイッチを用いて生成物を集め、H2Oで20mLの総量に希釈し、(1mLのエタノール及び2mLのH2Oでプライミングした)tC18 Light Sep−pakカートリッジに装填した。生成物をエタノール(0.5mL)で溶出し、リン酸緩衝食塩水(5.5mL)で希釈した。収量=63MBq(17.6%)。RCP>99%。SA=3GBq/μmol。
撹拌羽根を備えた3mLのホイートンバイアル中において、重炭酸カリウム(50μLのH2O中0.7mg)をクリプトフィックス(5.0mg)及び無水アセトニトリル(0.50mL)に添加した。[18F]−フッ化物イオン(水溶液、約50μL中358MBq)をバイアルに添加し、N2流下で110℃に加熱してフッ化物イオンを共沸的に乾燥した。さらに2部分の無水アセトニトリル(2×0.5mL)を添加し、同様に乾燥した。反応バイアルを室温に冷却し、無水アセトニトリル(200μL)中のトシレート前駆体(2.0mg)を添加した。反応物を90℃で5分間撹拌した。反応物をアセトニトリル(0.6mL)及びH2O(1.0mL)で希釈し、半分取HPLCシステムに装填した。手動スイッチを用いて生成物を集め、H2Oで20mLの総量に希釈し、(1mLのエタノール及び2mLのH2Oでプライミングした)tC18 Light Sep−pakカートリッジに装填した。生成物をエタノール(0.5mL)で溶出し、リン酸緩衝食塩水(5.5mL)で希釈した。収量=63MBq(17.6%)。RCP>99%。SA=3GBq/μmol。
スキーム6は、1−(4−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
LCMS:C18H25FN2O2に関する計算値=320.2;実測値321.2[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ=7.1−6.9(4H,m),3.93(4H,s),3.24(4H,t,J=6Hz),3.03(4H,t,J=6Hz),2.85(1H,m),1.45−1.85(8H,m)。
4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキサノンの製造
LCMS:C16H21FN2Oに関する計算値=276.2:実測値277.1[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d=7.04−6.82(4H,m),3.07(4H,t,J=6Hz),2.78(4H,t,J=6Hz),2.76−2.52(1H,m),2.51−2.39(2H,m),2.34−2.20(2H,m),2.09−1.76(4H,m)。
4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサノ−ルの製造
無水テトラヒドロフラン中の4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキサノン(2.0g、7.24mmol)に。3−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(14.47mL、14.47mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて褐色の塊を得た。これに、塩化アンモニウムの冷却した飽和溶液(25mL)を添加した。次いで、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗4−[1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンヒドロキシ−4−イル]−1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(3.36g)を得た。
無水テトラヒドロフラン中の4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキサノン(2.0g、7.24mmol)に。3−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(14.47mL、14.47mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて褐色の塊を得た。これに、塩化アンモニウムの冷却した飽和溶液(25mL)を添加した。次いで、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗4−[1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンヒドロキシ−4−イル]−1−(2−フルオロフェニル)ピペラジン(3.36g)を得た。
LCMS:C24H29F2N2O2に関する計算値=384.2;実測値385.2[M+H]+。
1−(2−フルオロフェニル)−4−(3'−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)ピペラジンの製造
粗4−[1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンヒドロキシ−4−イル]−1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンを100mlの丸底フラスコ内に取り、これに20%硫酸水溶液(50ml)を滴下した。反応混合物を70℃で一晩加熱した。10%水酸化ナトリウム溶液を用いて反応混合物をpH8〜9に塩基性化し、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中80%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物(1.3g、50%)を得た。
粗4−[1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンヒドロキシ−4−イル]−1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンを100mlの丸底フラスコ内に取り、これに20%硫酸水溶液(50ml)を滴下した。反応混合物を70℃で一晩加熱した。10%水酸化ナトリウム溶液を用いて反応混合物をpH8〜9に塩基性化し、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中80%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物(1.3g、50%)を得た。
LCMS:C23H27FN2Oに関する計算値=366.2;実測値367.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.22(1H,d,J=3Hz),7.1−6.9(6H,m),6.78(1H,dd,J1=3Hz,J2=9Hz),6.09(1H,t,J=3Hz),3.82(3H,s),3.17(4H,t,J=6Hz),2.91−2.78(4H,m),2.62−2.41(2H,m),2.39−2.12(2H,m),1.73−1.54(3H,m)。
トランス−1−(2−フルオロフェニル)−4−(4−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)ピペラジンの製造
LCMS:C23H29FN2Oに関する計算値=368.2;実測値369.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz;CDCl3)δ=7.20−7.10(1H,m),7.04−6.82(4H,m),6.77−6.63(3H,m),3.73(s,3H),3.08(4H,t,J=6Hz),2.76(4H,t,J=6Hz),2.48−2.30(2H,m),2.07−1.89(4H,m),1.54−1.32(4H,m)。
トランス−3−(4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)フェノールの製造
LCMS:C22H27FN2Oに関する計算値=354.2;実測値=355.2[M+H]+。
トランス−4−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジンの製造
1:1のアセトニトリル及びジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した粗トランス−3−(4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)フェノール(120mg、0.338mmol)に、炭酸セシウム(0.165g、0.506mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、フルオロエチルトシレート(0.111g、0.508mmol)を添加し、反応混合物を55℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを留去し、水(20mL)を添加し、水性層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、水で完全に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中15%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物(60mg、46%)を得た。
1:1のアセトニトリル及びジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した粗トランス−3−(4−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)フェノール(120mg、0.338mmol)に、炭酸セシウム(0.165g、0.506mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、フルオロエチルトシレート(0.111g、0.508mmol)を添加し、反応混合物を55℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを留去し、水(20mL)を添加し、水性層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、水で完全に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中15%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物(60mg、46%)を得た。
LCMS:C24H30F2N2Oに関する計算値=400.2;実測値401.2[M+H]+。
1H NMR:(500MHz;CDCl3)δ=7.18−7.12(1H,m),7.02−6.84(4H,m),6.79−6.72(2H,m),6.7−6.66(1H,m),4.73(1H,t,J=5Hz),4.64(1H,t,J=5Hz),4.17(1H,t,J=5Hz);4.11(1H,t,J=5Hz),3.07(4H,t,J=5Hz),2.74(4H,t,J=5Hz),2.45−2.30(2H,m),2.05−1.89(4H,m),1.51−1.31(4H,m)。
[
18
F]トランス−1−(4−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)シクロヘキシル)−4−(2−フルオロフェニル)ピペラジンの製造
実施例6に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
スキーム7は、2−(5−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ペンチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.46(2H,p,J=7.4Hz,CH 2),1.70−1.83(4H,2xCH 2),1.73(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),2.31(2H,t,J=7.7Hz,CH 2),3.30(3H,s,NCH 3 ),3.51(2H,t,J=6.7Hz,CH 2),3.95(2H,t,J=7.4Hz,CH 2),7.17−7.31(5H,m,ArH)及び7.36(1H,s,N=CH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ23.6,26.9,27.3,31.9,44.6,51.5,133.7,148.7及び156.1。
2−(5−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ペンチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
1N MR(300MHz,CDCl3)δ1.29−1.41(2H,m,CH2CH 2CH2),1.49−1.61(2H,m,CH2−CH 2CH2−Npip),1.70−1.81(2H,m,CH 2CH2N),2.35(2H,t,J=7.5Hz,CH 2−Npip),2.48(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2N),3,31(3H,s,NCH 3),3.50(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2N),3.96(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),6.13(1H,dd,J=7.5Hz,2.5Hz,ピリジル−H5),6.38(1H,dd,J=8.5Hz,2.5Hz,ピリジル−H3),7.36(1H,s,CH=N)及び7.49(1H,q,J=8.0Hz,ピリジル−H4)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ24.3(CH2−CH2CH2),26.3(CH2 CH2CH2),26.9(CH3−N),28.0(CH2 CH2CH2),44.8(2xCH2−pip),51.7(CH2−Npip),52.8(2xCH2−pip),58.3(CH2−N),95.9(d,J=37Hz,ピリジル−C5),102.5(d,J=5Hz,ピリジル−C−3),133.6(CH=N),141.7(d,J=8Hz,ピリジル−C4),148.7(C−(C=O)−N),156.1(N−(C=O)−N),158.3(d,J=15Hz,ピリジル−C2)及び162.7(d,J=234Hz,ピリジル−C6−F)。19F NMR(CDCl3)δ−68.4。
2−(5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ペンチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
40mL/分の流量で1CVについて5%メタノール、次いで12CVにわたって5〜10%メタノール)で溶出するシリカ(50g)上で精製した。生成物は約6〜14CVの間に溶出し、これらの画分を濃縮して透明な油状物(140mg、43%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.32(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),1.51(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),1.73(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),2.31(2H,t,J=7.7Hz,CH 2),2.66(4H,br s,,pip2xCH 2),3.11(4H,br s,pipCH 2),3.30(3H,s,NCH 3 ),3.48(2H,s,PhCH 2),3.94(2H,t,J=7.7Hz,CH 2),7.17−7.31(5H,m,ArH)及び7.35(1H,s,N=CH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ24.3,26.3,26.8,27.9,51.7,53.1,53.3,58.3,63.0,126.9,128.1,129.1,133.6,138.0,148.7及び156.1。
4−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル)ペンチル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−3(2H)−オンの製造
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(2H,p,J=7.3Hz,CH 2),1.49(2H,p,J=7.3Hz,CH 2),1.71(2H,p,J=7.3Hz,CH 2),2.38(2H,t,J=7.3Hz,CH 2),2.66(4H,br s,,pip2xCH 2),3.11(4H,br s,pipCH 2),3.29(3H,s,NCH 3 ),3.91(2H,t,J=7.1Hz,CH 2)及び7.34(1H,s,N=CH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ22.1,23.9,25.4,26.8,27.8,42.9,49.5,51.5,57.5,105.4,125.1,128.1,128.9,133.6,148.7,156.1及び176.6。
4−メチル−2−(5−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ペンチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),1.58(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),1.78(2H,p,J=7.7Hz,CH 2),2.40(2H,t,J=7.4Hz,CH 2),2.55(4H,t,J=5.2Hz,pip2xCH 2),3.34(3H,s,NCH 3 ),3.66(4H,t,J=5.2Hz,pipCH 2),3.98(2H,t,J=7.3Hz,CH 2),6.89(1H,d,J=8.6Hz,ArH),7.42(1H,s,N=CH),7.43(1H,d,J=7.7Hz,ArH)及び7.68(1H,t,J=7.7HZ,ArH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ24.3,26.2,26.9,28.0,44.6,51.8,52.7,58.2,105.4,111.7,133.7,140.1,156.0及び158.5。
[ 18 F]2−(5−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ペンチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
[18F]−フッ化物イオン(8.95GBq)をGE TracerLab FXに移し、コンディションドQMAカートリッジ上に捕捉した。次いで、MeCN(2ml)中のクリプトフィックス(10.0mg)及び0.1M K2CO3(100μl)から形成された溶液を用いて、[18F]−フッ化物イオンをクリプトフィックス(K222)複合体として反応器内に溶出した。[18F]−フッ化物イオンの共沸乾燥をN2ガス流下において100℃で30分間行った。次いで、乾燥した[18F]−フッ化物イオン/K222バイアルを30℃に冷却し、N2の流れを停止した。DMSO(1ml)中の4−メチル−2−(5−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ペンチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(1.0mg)を反応器に添加し、次いでそれを密封し、150℃に10分間加熱した。粗反応物をH2O(2.5ml)で希釈し、半分取HPLCシステム(Phenomenex Luna C8 250×10mm、5μm、A=H3PO4でpH7.6に調整した0.8%トリエチルアミン、B=MeCN、20分間にわたって50%B)に移した。集めた画分をH2O(10ml)で希釈し、(EtOH(5ml)及びH2O(10ml)でコンディショニングした)tC18 lightカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをH2O(4ml)で洗浄し、EtOH(500μl)で溶出した後、PBS(4.5ml)で製剤化した。生成物は58.3MBq(製剤化時のn.d.c収率0.65%)からなっていた。[18F]AH114666をRP HPLC(A=H3PO4でpH7.6に調整した0.8%トリエチルアミン、B=MeCN、20分間にわたって50%)によって分析し、12.7分において冷標準のスパイクと同時に溶出した、総合成時間71分、比放射能19GBq/μmol。
[18F]−フッ化物イオン(8.95GBq)をGE TracerLab FXに移し、コンディションドQMAカートリッジ上に捕捉した。次いで、MeCN(2ml)中のクリプトフィックス(10.0mg)及び0.1M K2CO3(100μl)から形成された溶液を用いて、[18F]−フッ化物イオンをクリプトフィックス(K222)複合体として反応器内に溶出した。[18F]−フッ化物イオンの共沸乾燥をN2ガス流下において100℃で30分間行った。次いで、乾燥した[18F]−フッ化物イオン/K222バイアルを30℃に冷却し、N2の流れを停止した。DMSO(1ml)中の4−メチル−2−(5−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ペンチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(1.0mg)を反応器に添加し、次いでそれを密封し、150℃に10分間加熱した。粗反応物をH2O(2.5ml)で希釈し、半分取HPLCシステム(Phenomenex Luna C8 250×10mm、5μm、A=H3PO4でpH7.6に調整した0.8%トリエチルアミン、B=MeCN、20分間にわたって50%B)に移した。集めた画分をH2O(10ml)で希釈し、(EtOH(5ml)及びH2O(10ml)でコンディショニングした)tC18 lightカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをH2O(4ml)で洗浄し、EtOH(500μl)で溶出した後、PBS(4.5ml)で製剤化した。生成物は58.3MBq(製剤化時のn.d.c収率0.65%)からなっていた。[18F]AH114666をRP HPLC(A=H3PO4でpH7.6に調整した0.8%トリエチルアミン、B=MeCN、20分間にわたって50%)によって分析し、12.7分において冷標準のスパイクと同時に溶出した、総合成時間71分、比放射能19GBq/μmol。
実施例8
スキーム8は、N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
スキーム8は、N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
LCMS:C21H23FN4O2に関する計算値382.2;実測値383.05[M+H]+。
4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミンの製造
LCMS:C13H21FN4に関する計算値252.34;実測値253[M+H]+。
13C及び1H NMRは構造と一致していた。
N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C20H31FN4Oに関する計算値362.3;実測値363.1[M+H]+。
HPLC(UV254nm)分析は96%の純度を示した。
1H、19F及び13C NMRは構造と一致していた。
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造
LCMS:C23H27N3O2に関する計算値377.2;実測値378.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミンの製造
LCMS:C15H25N3に関する計算値247.20;実測値248.14[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C22H35N3Oに関する計算値357.28;実測値358.15[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C15H29N3Oに関する計算値267.2;実測値268.2[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C17H23N7O4に関する計算値389.2;実測値390.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ1.50−1.63(2H,m,CH2CH 2),1.73−1.86(2H,m,CH2CH 2),2.42(2H,t,J=7.5Hz,CH 2N),2.53(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2),3.33(3H,s,N−CH 3),3.65(4H,t,J=5.0Hz,pip−CH 2),4.01(2H,t,J=7.0Hz,CH 2−N),6.89(1H,d,J=8.5Hz,ピリジルC3−H),7.39(1H,s,N=CH),7.43(1H,d,J=7.5Hz,ピリジルC5−H)及び7.68(1H,t,J=8.0Hz,ピリジルC4−H).13C NMR(75MHz,d6−DMSO):δ23.6(CH2CH2),26.1(CH2CH2),26.9(N−CH3),44.7(pip−CH2),51.6(N−CH2),52.7(pip−CH2),57.9(NCH2),105.4(ピリジル−C5),111.7(ピリジル−C3),133.8(N=CH),140.1(ピリジル−C4),148.8(NMe−C=O),155.8(ピリジル−C2),156.2(MeN−C(=O)N)及び157.7(C−NO2)。
実施例8に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
スキーム9は、(3r,5r,7r)−N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)アダマンタン−1−カルボキサミドの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
LCMS:C24H35FN4Oに関する計算値414.3;実測値415.2[M+H]+。
HPLC(UV254nm)分析は96%の純度を示した。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
(3r,5r,7r)−N−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ブチル)アダマンタン−1−カルボキサミドの製造
LCMS:C26H39N3Oに関する計算値409.3;実測値410.2[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
(3r,5r,7r)−N−(4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)アダマンタン−1−カルボキサミドの製造
LCMS:C19H33N3Oに関する計算値319.3;実測値320.0[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
(3r,5r,7r)−N−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)アダマンタン−1−カルボキサミドの製造
LCMS:C24H35N5O3に関する計算値441.3;実測値442.2[M+H]+。
HPLC(UV254nm)によれば、生成物は純度100%であった。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
[
18
F](3r,5r,7r)−N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)アダマンタン−1−カルボキサミドの製造
生物学への公開に先立ち、製剤化された生成物を分析HPLCシステム上で最終的に分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:15分間にわたって50〜95%。流量=1mL/分。カラム:Phenomenex Luna 150×4.6mm、C18。Rt=9.1分。
7.5GBqから出発して、134分の総合成時間後に776MBqの製剤化[18F](3r,5r,7r)−N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)アダマンタン−1−カルボキサミドを得た。RCP:>99%。RCY:10%。SRA:21GBq/μmol。冷化合物の量:0.24μg/mL。
実施例10
スキーム10は、N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
スキーム10は、N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
LCMS:C20H21FN4O2に関する計算値368.26;実測値369.1[M+H]+。
3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンの製造
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C19H29FN4Oに関する計算値348.2;実測値349.2[M+H]+。
HPLCはUV(254nm)によって98%の純度を示した。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
2−(3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造
LCMS:C22H25N3O2に関する計算値363.2;実測値364.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンの製造
LCMS:C14H23N3に関する計算値233.2;実測値234.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LC−MS:C21H33N3Oに関する計算値343.3;実測値344.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LC−MS:C14H27N3Oに関する計算値253.2;実測値254.2[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(3−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C19H29N5O3に関する計算値375.2;実測値376.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
純度は、HPLC(UV254nm)によれば96%であった。
[
18
F]N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
スキーム11は、2−((4−(2−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
LCMS:C20H22FN3OSに関する計算値371.2;実測値372.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.78−2.91(4H,br,pip−CH 2),3.10−3.28(4H,br,pip−CH 2),4.03(2H,s,CH2−N),4.25(2H,dt,J=28.0Hz&4.0Hz,OCH 2CH2F),4.75(2H,dt,J=47.0Hz&4.0Hz,CH 2F),6.82−6.89(1H,m,フェニル−H),6.94−7.00(3H,m,フェニル−H),7.33−7.49(2H,m,ベンゾ−C5,6−H),7.87(1H,dm,J=8.0Hz,ベンゾ−C7−H)及び7.98(1H,dm,J=8.0Hz,ベンゾ−C4−H)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ50.5(pip−CH2),53.7(pip−CH2),60.4(CH2−N),67.6(d,J=24.5Hz,OCH2),81.9(d,J=169.5Hz,CH2F),113.7(フェニル−C3),118.5,121.7,122.1,122.7,122.8,124.8及び125.8(アリール−CH),135.4(アリール−C−S),141.9(フェニル−CO),151.0(アリール−C−N),153.3(フェニル−C1)及び172.1(N=C−S)。
2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノールの製造
LCMS:C18H19N3OSに関するm/z計算値325.1;実測値326.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.86(4H,brs,pip),2.9726(4H,brs,pip),4.04(2H,s,NCH 2C=N),7.80−7.53(6H,m,ArH)及び8.80−9.05(2H,m,ArH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ52.5,54.0,60.2,114.1,120.0,121.4,121.7,122.8,124.9,125.9,126.5,135.1,138.8,151.4,153.3及び171.5。
2−((4−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの製造
LC−MS:C26H37N3O2SSiに関するm/z計算値483.2;実測値484.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.07(6H,s,2xSiCH 3),0.88(9H,s,SiC(CH 3)3),2.83(4H,brs,pip),3.19(4H,brs,pip),3.98(2H,t,J=4.9Hz),4.03(2H,s,NCH 2C=N),4.08(2H,t,J=4.9Hz),6.82−7.01(4H,m,ArH),7.36(1H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH),7.46(1H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH),7.87(1H,d,J=8Hz,ArH)及び7.98(1H,d,J=8Hz,ArH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ52.5,54.0,60.2,114.1,120.0,121.4,121.7,122.8,124.9,125.9,126.5,135.1,138.8,151.4,153.3及び171.5。
2−(2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エタノールの製造
LC−MS:C20H23N3O2Sに関するm/z計算値369.2;実測値370.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.85(4H,t,J=4.9Hz,pip),3.16(4H,t,J=4.9Hz,pip),3.68(2H,t,J=4.6Hz),4.02(2H,s,NCH 2C=N),4.16(2H,t,J=4.9Hz),6.97−7.05(4H,m,ArH),7.35(1H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH),7.44(1H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH),7.86(1H,d,J=8Hz,ArH)及び7.98(1H,d,J=8Hz,ArH);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ51.4,53.4,60.1,60.6,74.4,118.9,119.0,121.6,122.8,123.4,124.3,124.8,125.8,135.3,143.7,152.0,153.3及び171.9。
2−(2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エチル4−メチル−ベンゼンスルホネートの製造
LC−MS:C27H29N3O4S2に関するm/z計算値523.2;実測値524.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.39(3H,s,PhCH 3),2.76(4H,t,J=4.9Hz,pip),3.12(4H,t,J=4.9Hz,pip),4.00(2H,s,NCH 2C=N),4.21(2H,t,J=4.6Hz),4.39(2H,t,J=4.9Hz),6.73−6.79(1H,m,ArH),6.89−7.00(3H,m,ArH),7.29(2H,d,J=6Hz,ArH),7.37(1H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH),7.46(1H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH),7.78(2H,d,J=6Hz,ArH),7.88(1H,d,J=8Hz,ArH)及び7.99(1H,d,J=8Hz,ArH)。
[ 18 F]2−((4−(2−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの製造
クリプトフィックス/炭酸カリウム溶液(モル比2:1、MeCN/H2O 96:4、2mL)及び2−(2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エチル4−メチル−ベンゼンスルホネート前駆体(0.6mLアセトニトリル中2.0mg)を、Tracer Lab合成装置のバイアル1及び3に各々添加した。バイアル5、7、8及び9には、各々H2O(2mL)、H2O(1mL)、MeCN(0.5mL)及びH2O(5mL)を満たした。18Fを含む標的水をプレコンディションドQMAカートリッジに通し、そこに18Fを捕捉した。バイアル1からのクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液をカートリッジに通すことで、18FをQMAカートリッジから放出させて反応器に移した。混合物を100℃で30分間乾燥した。乾燥した[K/K.2.2.2]+18F複合体に、バイアル3からの前駆体溶液を添加した。反応混合物を78℃で30分間加熱した。反応後、粗生成物をバイアル5からの水で希釈し、H2O(10mL)を含む丸底フラスコに移し、次いでプレコンディションドSPEカートリッジに移した。SPEをバイアル9からの水で洗浄し、次いで粗生成物を(バイアル8及び7からの)アセトニトリル及び水でバイアル中に溶出した。粗生成物をさらにH2O(0.5mL)で希釈した後、半分取HPLCシステム上に注入した。精製のために使用した移動相は、A:H2O、B:MeCNであった。流量=3.0mL/分。勾配:20分間にわたって50〜95%。カラム:Phenomenex Luna 100×10mm、5ミクロン、C18。生成物画分(Rt=12.1分)を集め、H2O(5mL)で希釈し、プレコンディションドC18 Light SPEカートリッジに通した。精製された生成物をカートリッジ上に捕捉し、H2O(1mL)で洗浄し、エタノール(1.0mL)及びリン酸緩衝液(9mL)で溶出した。
クリプトフィックス/炭酸カリウム溶液(モル比2:1、MeCN/H2O 96:4、2mL)及び2−(2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エチル4−メチル−ベンゼンスルホネート前駆体(0.6mLアセトニトリル中2.0mg)を、Tracer Lab合成装置のバイアル1及び3に各々添加した。バイアル5、7、8及び9には、各々H2O(2mL)、H2O(1mL)、MeCN(0.5mL)及びH2O(5mL)を満たした。18Fを含む標的水をプレコンディションドQMAカートリッジに通し、そこに18Fを捕捉した。バイアル1からのクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液をカートリッジに通すことで、18FをQMAカートリッジから放出させて反応器に移した。混合物を100℃で30分間乾燥した。乾燥した[K/K.2.2.2]+18F複合体に、バイアル3からの前駆体溶液を添加した。反応混合物を78℃で30分間加熱した。反応後、粗生成物をバイアル5からの水で希釈し、H2O(10mL)を含む丸底フラスコに移し、次いでプレコンディションドSPEカートリッジに移した。SPEをバイアル9からの水で洗浄し、次いで粗生成物を(バイアル8及び7からの)アセトニトリル及び水でバイアル中に溶出した。粗生成物をさらにH2O(0.5mL)で希釈した後、半分取HPLCシステム上に注入した。精製のために使用した移動相は、A:H2O、B:MeCNであった。流量=3.0mL/分。勾配:20分間にわたって50〜95%。カラム:Phenomenex Luna 100×10mm、5ミクロン、C18。生成物画分(Rt=12.1分)を集め、H2O(5mL)で希釈し、プレコンディションドC18 Light SPEカートリッジに通した。精製された生成物をカートリッジ上に捕捉し、H2O(1mL)で洗浄し、エタノール(1.0mL)及びリン酸緩衝液(9mL)で溶出した。
生物学への公開に先立ち、製剤化された生成物を分析HPLCシステム上で最終的に分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:20分間にわたって50〜95%。流量=1mL/分。カラム:Phenomenex Luna 150×4.6mm、C18。Rt=11.0分。
25.9GBqから出発して、167分の総合成時間後に251MBqの製剤化[18F]GEH120270を得た。RCP:>99%。RCY:1%。SRA:66GBq/μmol。冷化合物の量:0.14μg/mL。
実施例12
スキーム12は、2−(4−(4−(2−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
スキーム12は、2−(4−(4−(2−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造に関する式(I)の放射性標識化合物の製造方法を示している。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.48(3H,s,CH 3)及び7.67(1H,s,N=CH)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ25.4(CH3),137.2(N=CH),146.4(NHC(=O)NH),156.2(NHC(=O)CH)及び169.4(CH3 C=O)。
4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.10(3H,s,CH 3)及び7.48(1H,s,CH)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ25.6(CH3),134.4(CH),149.4(NHC(=O)CH)及び156.5(NHC(=O)NH)。
2−(4−クロロブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.72−1.88(4H,m,2xCH 2),3.14(3H,s,CH 3),3.66(2H,t,J=6.5HzCH 2N),3.91(2H,t,J=6.5HzCH 2Cl)及び7.57(1H,s,CH)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ25.1(CH2),26.5(CH2),28.9(CH3),45.0(CH2N),50.1(CH2Cl)134.0(CH),148.6(NHC(=O)CH)及び156.1(NHC(=O)NH)。
2−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
該当する画分を蒸発させることで、生成物を淡灰色の固体(1.25g、41%)として得た。
LC−MS:C18H25N5O3に関する計算値359.2;実測値360.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52−1.62(2H,m,CH 2),1.75−1.87(2H,m,CH 2),2.45(2H,t,J=6.5HzCH 2N),2.53−2.70(4H,br,2xCH 2N),2.90(4H,t,J=5.0Hz,2xCH 2N),3.34(3H,s,CH 3),4.02(2H,t,J=7.0HzCH 2N),6.85(1H,dt,J=7.5&2.0Hz,フェニル−C4−Hor−C5−H),6.93(1H,dd,J=8.0&1.0Hz,フェニル−C3−Hor−C6−H),7.07(1H,dt,J=8.0&1.5Hz,フェニル−C4−Hor−C5−H),7.16(1H,dd,J=7.5&1.5Hz,フェニル−C3−HorC6−H)及び7.39(1H,s,N=CH)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ23.8(CH2),26.2(CH2),27.0(CH3),51.7(CH2N),52.5(CH2N),53.9(CH2N),58.0(CH2N),114.0,120.0,121.4,126.6(フェニル−C3−C6),133.8(N=CH),138.9(フェニル−C2−O),148.9(NHC(=O)CH),151.5(フェニル−C1−N)及び156.2(NHC(=O)NH)。
2−(4−(4−(2−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
LC−MS:C18H25FN5O3に関する計算値405.2;found,406.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51−1.64(2H,m,CH 2),1.74−1.86(2H,m,CH 2),2.43(2H,t,J=7.5HzCH2N),2.55−2.71(4H,br,2xpip−CH 2),3.04−3.22(4H,br,2xpip−CH 2),3.34(3H,s,CH 3),4.02(2H,t,J=7.0Hz,CH 2N),4.20(1H,m,OCH 2),4.30(1H,m,OCH 2),4.69(1H,m,CH 2F),4.85(1H,m,CH 2F),6.81−6.88(1H,m,フェニル−H),6.92−6.99(3H,m,フェニル−H)及び7.39(1H,s,N=CH)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ23.8(CH2),26.2(CH2),27.0(CH3),50.5(CH2N),51.8(CH2N),53.5(CH2N),58.1(CH2N),67.5(d,J=21Hz,CH2O),82.0(d,J=165Hz,CH2F),113.6,118.4,122.1,122.7(フェニル−C3−C6),133.7(N=CH),142.0(フェニル−C2−O),148.9(NHC(=O)CH),151.0(フェニル−C1−N),156.3(NHC(=O)NH)。
[
18
F]2−(4−(4−(2−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
乾燥した[18F]フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、MeCN(1mL)中のエタンジオールジトシレート(6mg、1.3×10-5mol)を添加した。得られた溶液を80℃で10分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応バイアルに水(1.5mL)を添加し、混合物を精製用の分取HPLC上に装填した。単離したHPLC画分を水(20mL)中に希釈し、次いでWaters tC18−light Sep Pakカートリッジ上に装填した。次いで、カートリッジを高圧窒素ライン上で20分間乾燥した。
2−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンとのカップリング
DMF(0.1mL)中の2−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(5mg、1.4×10-5mol)をCs2CO3(14mg、4.3×10-5mol)の存在下で10分間撹拌し、次いで乾燥した[18F]フルオロエチルトシレートをDMF(0.4mL)で反応バイアル中に溶出し、反応混合物を120℃で10分間撹拌した(淡黄色から褐色への色変化)。粗反応混合物を水(3mL)中に希釈し、分取HPLCによって精製した(図1及び図2を参照されたい)。
DMF(0.1mL)中の2−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(5mg、1.4×10-5mol)をCs2CO3(14mg、4.3×10-5mol)の存在下で10分間撹拌し、次いで乾燥した[18F]フルオロエチルトシレートをDMF(0.4mL)で反応バイアル中に溶出し、反応混合物を120℃で10分間撹拌した(淡黄色から褐色への色変化)。粗反応混合物を水(3mL)中に希釈し、分取HPLCによって精製した(図1及び図2を参照されたい)。
単離したHPLC画分を水(15mL)中に希釈し、前処理したWaters tC18 light Sep Pak上に捕捉し、次いでPBS(0.5mL)を含む予備秤量バイアル中にエタノール(0.5mL)で溶出した。エタノールを真空中で除去することで製剤化生成物を得た。
分取HPLC
[18F]フルオロエチルトシレートの精製。
[18F]フルオロエチルトシレートの精製。
実施例13
1ポット2段階合成による式(I)の放射性標識化合物の製造方法
18Fを含む標的水にクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液(モル比2:1、MeCN/H2O 96:4、2mL)を添加し、N2ガス下において110℃で30分間乾燥した。[K/K2.2.2]+18F複合体を含む残留物に、エタン−1,2−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホネート)(6〜7mg)をDMF(0.2mL)に溶解した溶液を添加し、混合物を密封容器内で70℃に15分間加熱した。段階1からの生成物を分析HPLCシステム上で分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:15分間にわたって20〜95%。流量=1.5mL/分。カラム:Phenomenex Luna 250×4.6mm、5ミクロン、C18。Rt=11.2分。取込み収率71%。DMF(0.2mL)中の2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノール(1mg)に炭酸セシウム(7.2mg)を添加した。混合物を2−[18F]フルオロエチル4−メチルベンゼンスルホネートを含む容器に添加し、150℃で15分間加熱した。粗生成物を、上記と同じ条件を用いる分析HPLCシステム上で分析した。Rt=12.01分。取込み収率8〜32%。
1ポット2段階合成による式(I)の放射性標識化合物の製造方法
18Fを含む標的水にクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液(モル比2:1、MeCN/H2O 96:4、2mL)を添加し、N2ガス下において110℃で30分間乾燥した。[K/K2.2.2]+18F複合体を含む残留物に、エタン−1,2−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホネート)(6〜7mg)をDMF(0.2mL)に溶解した溶液を添加し、混合物を密封容器内で70℃に15分間加熱した。段階1からの生成物を分析HPLCシステム上で分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:15分間にわたって20〜95%。流量=1.5mL/分。カラム:Phenomenex Luna 250×4.6mm、5ミクロン、C18。Rt=11.2分。取込み収率71%。DMF(0.2mL)中の2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)フェノール(1mg)に炭酸セシウム(7.2mg)を添加した。混合物を2−[18F]フルオロエチル4−メチルベンゼンスルホネートを含む容器に添加し、150℃で15分間加熱した。粗生成物を、上記と同じ条件を用いる分析HPLCシステム上で分析した。Rt=12.01分。取込み収率8〜32%。
実施例14
3−(4−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドールの製造
3−(4−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドールの製造
LCMS:C23H27N3O2に関する計算値=377.2;実測値378.1[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.19(1H,bs,NH),7.62(1H,d,J=9Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),7.19(1H,t,J=6Hz),7.11(1H,t,J=6Hz),7.00(1H,d,J=3Hz),6.85(4H,d,J=6Hz),3.78(3H,s),3.49(2H,t,J=6Hz),3.01(2H,t,J=6Hz),2.94(2H,t,J=6Hz),2.86(2H,t,J=6Hz),2.43(2H,t,J=6Hz),2.16−2.05(3H,m)。
3−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドールの製造
LCMS:C23H29N3Oに関する計算値=363.2;実測値364.1[M+H]+。
1H−NMR:(300MHz,CDCl3)δ=8.12(1H,bs,NH),7.64(1H,d,J=9Hz),7.36(1H,d,J=6Hz),7.25−7.10(2H,m),7.01−6.81(5H,m),3.80(3H,s),3.13(4H,t,J=6Hz),2.82(2H,t,J=6Hz),2.65(4H,t,J=6Hz),2.48(2H,t,J=9Hz),1.84−1.63(4H,m)。
4−(4−(4−(1H−インドール−3−イル)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノールの製造
LCMS:C22H27N3Oに関する計算値=349;実測値350.2[M+H]+。
3−(4−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドールの製造
LCMS:C24H30N3OFに関する計算値=395.2;実測値396.1[M+H]+。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ=8.27(1H,bs,NH),7.60(1H,d,J=10Hz),7.34(1H,d,J=10Hz),7.17(1H,t,J=10Hz),7.10(1H,t,J=10Hz),6.97(1H,bs),6.91−6.85(4H,m),4.77(1H,t,J=5Hz),4.67(1H,t,J=5Hz),3.11(4H,t,J=5Hz),2.79(2H,t,J=5Hz),2.62(4H,t,J=5Hz),2.45(2H,t,J=5Hz),1.75(2H,p,J=10Hz),1.68−1.61(5H,m)。
1−(4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ブタン−1−オンの製造
インドール−3−酪酸(1500mg、7.38mmol)をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.41g、7.38mmol)を0℃で反応混合物に添加し、次いで同じ温度で2時間撹拌し、続いて4−ヒドロキシフェニルピペラジン(1.31g、7.38mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物をヘキサンで洗浄することで、所望の生成物を白色の固体(2.38g、88%)として得た。
インドール−3−酪酸(1500mg、7.38mmol)をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.41g、7.38mmol)を0℃で反応混合物に添加し、次いで同じ温度で2時間撹拌し、続いて4−ヒドロキシフェニルピペラジン(1.31g、7.38mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物をヘキサンで洗浄することで、所望の生成物を白色の固体(2.38g、88%)として得た。
LCMS:C22H25N3O2に関する計算値=363.2;実測値364.2[M+H]+.
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ=10.77(1H,bs,OH),8.89(1H,bs,NH),7.52(1H,d,J=6Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.12(1H,bs),7.06(1H,t,J=6Hz),6.96(1H,t,J=6Hz),6.79(2H,d,J=9Hz),6.66(2H,d,J=9Hz),3.58(2H,bs),3.50(2H,bs),3.36(1H,s),2.88(3H,bs),2.72(2H,t,J=6Hz),2.39(2H,t,J=6Hz),1.96−1.92(2H,m)。
1H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ=10.77(1H,bs,OH),8.89(1H,bs,NH),7.52(1H,d,J=6Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.12(1H,bs),7.06(1H,t,J=6Hz),6.96(1H,t,J=6Hz),6.79(2H,d,J=9Hz),6.66(2H,d,J=9Hz),3.58(2H,bs),3.50(2H,bs),3.36(1H,s),2.88(3H,bs),2.72(2H,t,J=6Hz),2.39(2H,t,J=6Hz),1.96−1.92(2H,m)。
2−(4−(4−(4−(1H−インドール−3−イル)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネートの製造
4−(4−(4−(1H−インドール−3−イル)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノール(260mg、0.744mmol)をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル(10mL)に溶解した。次いで、炭酸セシウム(363mg、1.116mmol)を反応混合物に添加し、続いてエチレンジトシレート(302mg、0.814mmol)のアセトニトリル溶液(5mL)を30分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。反応塊を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を74%の収率で得た。
4−(4−(4−(1H−インドール−3−イル)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノール(260mg、0.744mmol)をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル(10mL)に溶解した。次いで、炭酸セシウム(363mg、1.116mmol)を反応混合物に添加し、続いてエチレンジトシレート(302mg、0.814mmol)のアセトニトリル溶液(5mL)を30分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。反応塊を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を74%の収率で得た。
LCMS:C31H37N3O4Sに関する計算値=547.3;実測値548.2[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.11(1H,bs,NH),7.81(2H,d,J=9Hz),7.61(1H,d,J=6Hz),7.37−7.30(3H,m),7.21−7.07(2H,m),6.97(1H,bs),6.84(2H,d,J=9Hz),6.72(2H,d,J=9Hz),4.33(2H,t,J=6Hz),4.08(2H,t,J=6Hz),3.10(4H,t,J=6Hz),2.79(2H,t,J=6Hz),2.61(4H,t,J=6Hz),2.49−2.42(5H,m),1.81−1.58(4H,m)。
[
18
F]3−(4−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドールの製造
実施例14に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
N−(2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C19H19FN4O2に関する計算値354.2;実測値355.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタナミンの製造
LCMS:C11H17FN4に関する計算値224.1;実測値225.0[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LC−MS:C18H27FN4Oに関する計算値334.2;実測値335.1[M+H]+,357.1[M+Na]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
純度は、HPLC(UV254nm)によって100%と測定された。
2−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造
LCMSES+:C21H23N3O2に関する計算値349.2;実測値350.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エタナミンの製造
LCMS:C13H21N3に関する計算値219.2;実測値220.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C20H31N3Oに関する計算値329.3;実測値330.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C13H25N3Oに関する計算値239.2;実測値240.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
N−(2−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
LCMS:C18H27N5O3に関する計算値361.2;実測値362.1[M+H]+。
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
純度は、HPLC(UV254nm)によれば99+%であった。
[
18
F]N−(2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
実施例16
N−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドール−2−カルボキサミドの製造
N−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドール−2−カルボキサミドの製造
LCMS:C23H27N3O3に関する計算値=393.2;実測値394.1。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.88−7.82(2H,m),7.73−7.69(2H,m),7.03−6.83(4H,m),3.86(3H,s),3.73(2H,t,J=9Hz),3.08(4H,bs),2.66(4H,bs),2.48−2.41(2H,m),1.80−1.52(4H,m)。
4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミンの製造
2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.1g、2.79mmol)、エタノール(40mL)及びヒドラジン一水和物(1.36mL、27.9mmol)を仕込んだ。混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、存在する白色の沈殿を濾過によって除去した。固体をエタノール(2×30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、生成物をガム(700mg)として得た。
LCMS:C15H25N3Oに関する計算値=263.2;実測値264.1[M+H]+。
N−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドール−2−カルボキサミドの製造
LCMS:C24H30N4O2に関する計算値=406.2;実測値407.1[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.66(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,t,J=9Hz),7.33−7.25(2H,m),7.14(1H,t,J=9Hz),7.08−7.02(2H,m),6.97−6.87(3H,m),3.88(3H,s),3.56(2H,bs),3.22(4H,bs),2.94(4H,bs),2.73(2H,t,J=9Hz),1.90−1.70(4H,m)。
N−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−1H−インドール−2−カルボキサミドの製造
[
11
C]2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造
実施例17
N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−フェニルチアゾール−2−アミンの製造
N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−フェニルチアゾール−2−アミンの製造
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.08(m,2H),2.54(m,6H),3.48−3.58(m,6H),6.17(m,1H),6.40(m,1H),7.53(m,1H)。
N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−フェニルチアゾール−2−アミンの製造
1H及び13C NMRは構造と一致していた。
tert−ブチル4−(3−((4−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
LCMS:C21H30N4O2Sに関する計算値402.2;実測値403.2[M+H]+。
4−フェニル−N−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)チアゾール−2−アミンの製造
LCMS:C16H22N4Sに関する計算値302.2;m/z実測値303.2[M+H]+。
N−(3−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−フェニルチアゾール−2−アミンの製造
LCMS:C21H24N6O2Sに関する計算値424.2;m/z実測値425.2(M+H)+。
[
18
F]N−(3−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−4−フェニルチアゾール−2−アミンの製造
実施例18
1−シクロヘキシル−N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)メタン−スルホンアミドの製造
1−シクロヘキシル−N−(4−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)メタン−スルホンアミドの製造
LCMS:C20H33FN4O2Sに関する計算値412.2;実測値413.1[M+H]+。
1−シクロヘキシル−N−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)メタン−スルホンアミドの製造(方法A)
LCMS:C21H29N3O4に関する計算値387.2;実測値388.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−アミノブチル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
1H(300MHz,CD3OD):δ1.45(9H,s,C(CH 3)3),1.56(4H,p,J=3.7Hz,CH2),2.39(6H,m,CH2及び2xpipCH2),2.76(2H,t,J=6.7Hz,CH2),3.43(4H,brt,J=4.3Hz,2xpipCH2);13C(75MHz,CD3OD):δ24.8,28.6,29.8,41.7,53.9,59.2,81.3及び156.3。
tert−ブチル4−(4−(シクロヘキシルメチルスルホンアミド)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシレートの製造
1H(CDCl3,300MHz):δ1.09(2H,五量体),1.25(2H,五量体),1.42(9H,s,C(CH3)3),1.66(6H,m),1.88(3H,m),2.38(6H,m),2.96(2H,d),3.03(2H,t,J=6.1Hz,CH 2),3.45(4H,t,J=7.9Hz,2xpipCH 2)及び6.66(1H,brs,NH);13C(CDCl3,75MHz):δ24.4,25.8,28.3,28.4,33.0,33.7,43.0,52.8,58.0,59.0,79.9及び154.6。
1−シクロヘキシル−N−(4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)メタンスルホンアミドの製造
1H(CDCl3,300MHz):δ1.09(2H,五量体),1.25(2H,五量体),1.63(6H,m),1.95(3H,m),2.36(2H,t),2.42(4H,brs),2.85(2H,d),2.93(4H,t)及び3.07(2H,t);13C(CDCl3,75MHz):δ24.5,25.8,25.9,29.2,331,33.8,43.2,54.3,58.7及び59.0。
1−シクロヘキシル−N−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)メタン−スルホンアミドの製造
LCMS:C20H33N5O4Sに関する計算値439.2;実測値440.2[M+H]+。
1H(300MHz,CDCl3):δ1.07(2H,五量体),1.29(2H,五量体),1.68(7H,brm),1.91(4H,brm),2.43(2H,t),2.60(4H,t),2.85(2H,d),3.10(2H,t),3.73(4H,t),6.91(1H,d),7.43(1H,d),7.69(1H,t)。
1−シクロヘキシル−N−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)メタン−スルホンアミドの製造(方法B)
2−(4−ピペラジン−1−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン
2−(4−ピペラジン−1−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン
LCMS:C16H21N3O2に関する計算値287.2;実測値288.2[M+H]+。
2−(4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオンの製造
1H(300MHz,CDCl3):δ1.53−1.80(4H,m,2xCH 2),2.41(2H,t,J=7.7Hz,CH 2),2.53(4H,t,J=5.2Hz,pip2xCH 2),3.64(4H,t,J=4.9Hz,pipCH 2),3.73(2H,t,J=6.7Hz,CH 2),6.89(1H,d,J=8.3Hz,ArH),7.43(1H,d,J=7.4Hz,ArH)及び7.68(1H,t,J=8.6HZ,ArH),7.71−7.73(2H,m,Phth),7.83−7.86(2H,m,Phth);13C(75MHz,CDCl3):δ24.0,26.5,37.8,44.7,52.7,57.9,105.4,111.7,123.2,132.1,133.9,140.1,155.8,157.8及び168.4。
4−(4−(6−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミンの製造
1H(300MHz,CDCl3):δ1.37(4H,m,2xCH 2),2.35(4H,t,J=7Hz,pip2xCH 2),2.52(4H,t,J=5Hz,pipCH 2),2.71(2H,t,J=7Hz,NH 2),3.63(4H,t,J=5Hz,pipCH 2),6.89(1H,d,J=8.6Hz,ArH),7.41(1H,d,J=7.3Hz,ArH)及び7.66(1H,t,J=8.0HZ,ArH);13C(75MHz,CDCl3):δ24.2,28.4,31.3,41.8,44.7,52.7,58.3,105.3,111.7,140.1,155.8,157.7。
LCMS:C20H33N5O4Sに関する計算値439.2;実測値440.2[M+H]+。
1H(300MHz,CDCl3):δ1.07(2H,五量体),1.29(2H,五量体),1.68(7H,brm),1.91(4H,brm),2.43(2H,t),2.60(4H,t),2.85(2H,d),3.10(2H,t),3.73(4H,t),6.91(1H,d),7.43(1H,d),7.69(1H,t)。
実施例18に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
1H(CDCl3,300MHz):δ1.65(4H,m),3.36(2H,t),3.62(2H,t),3.89(2H,s)及び8.02(1H,s)。
3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
LCMS:C18H26N4O3に関する計算値346.2;実測値347.0[M+H]+。
1−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
1H(CDCl3,300MHz):δ1.67(4H,m),2.56(2H,t),2.79(4H,brm),3.18(4H,brm),3.55(2H,t),3.70(2H,dt),3.84(3H,s),4.01(2H,s),4.60(2H,dt)及び6.81−7.05(4H,m)。
1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
2−(3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネートの製造
[
18
F]1−(2−フルオロエチル)−3−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの製造
実施例20
2−(4−(6−フルオロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
2−(4−(6−フルオロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:1.43(9H,s,(CH3)3),2.53(2H,bs,CH2),3.58(2H,t,NCH2),4.07(2H,m,NCH2),6.65(1H,p,C=CH),6.72(1H,dd,CHAr),7.16(1H,dd,CHAr),7.69(1H,q,CHAr)。13CNMR(75MHz,CDCl3):δ:25.6,28.3,40.1,43.7,79.6,107.4,115.7,125.7,133.7,141.3,154.7,161.1,164.3。MS:C15H19FN2O2に関する期待値:278.14;実測値:223.14[M−C(CH3)3]+。
6−フルオロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−2,4'−ビピリジンの製造
LCMS;C10H11FN2に関する計算値:178.1;実測値:179.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:2.61(2H,s),3.19(2H,s),3.66(2H,s),5.81(1H,s),6.72(1H,s),6.77(1H,dd),7.20(1H,d),7.71(1H,q)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ:24.6,42.0,44.0,107.8,115.8,125.4,133.8,141.4,161.2,164.3。
2−(4−(6−フルオロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
2−(4−クロロブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(67mg、0.31mmol)、6−フルオロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−2,4'−ビピリジン(50mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(116mg、0.84mmol)及びヨウ化ナトリウム(8mg、20mol%)をマイクロ波バイアル内で無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、マイクロ波中において120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を石油エーテル中75〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10g、25CV、30mL/分)によって精製することで、2−(4−(6−フルオロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンを黄色の油状物(31mg、31%)として得た。
2−(4−クロロブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(67mg、0.31mmol)、6−フルオロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−2,4'−ビピリジン(50mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(116mg、0.84mmol)及びヨウ化ナトリウム(8mg、20mol%)をマイクロ波バイアル内で無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、マイクロ波中において120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を石油エーテル中75〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(10g、25CV、30mL/分)によって精製することで、2−(4−(6−フルオロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンを黄色の油状物(31mg、31%)として得た。
LCMS:C18H22FN5O2に関する計算値:359.2;実測値:360.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:1.60(2H,p),1.81(2H,p),2.50(2H,t),2.61(2H,m),2.79(2H,t),3.19(2H,dd),3.33(3H,s),4.01(2H,t),6.72(1H,m),6.75(1H,dd),7.19(1H,dd),7.38(1H,s),7.71(1H,q)。13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ:24.1,26.2,26.5,26.9,50.1,51.7,53.2,57.6,107.2,115.7,126.9,133.4,133.8,141.2,148.8,156.2,156.3,164.4。
tert−ブチル6−ニトロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−カルボキシレートの製造
6−ニトロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−2,4'−ビピリジンの製造
4−メチル−2−(4−(6−ニトロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
[
18
F]2−(4−(6−フルオロ−5',6'−ジヒドロ−[2,4'−ビピリジン]−1'(2'H)−イル)ブチル)−4−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンの製造
実施例21
1−(3−(4−(2−フルオロエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
1−(3−(4−(2−フルオロエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
3−ブチン−1−オール(1.5g、21.4mmol)及び3−アジド−1−ブロモプロパン(3.17g、19.46mmol)をDCM(5ml)及び水(5ml)に溶解した溶液に、硫酸銅(II)五水和物(242mg、0.97mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(540mg、2.72mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10ml)及び水(10ml)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、2:1)によって精製することで、2−(1−(3−ブロモプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノール(220mg)を得た。
MS:C7H12BrN3Oに関する計算値233.0;実測値234.0(M+H)+。
2−ピリジニルピペラジン(77mg、0.47mmol)を1,4−ジオキサン(8ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)及び2−(1−(3−ブロモプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノール(220mg、0.94mmol)を添加し、60℃で一晩加熱した。TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、1,4−ジオキサン(2×10ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン中5%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、2−(1−(3−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノール(100mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.15(m,2H),2.43(t,2H),2.56(brs,4H),2.96(t,2H),3.56(brs,4H),3.96(t,2H),4.45(t,2H),6.64(m,1H),7.43(s,1H),7.49(m1H),8.19(m,1H)。
MS:C16H24N6Oに関する計算値316.2;実測値317.1(M+H)+:316。
DAST(76mg、0.47mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解した溶液に、ジクロロメタン(5ml)中の2−(1−(3−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノール(50mg、0.15mmol)を−78℃で添加した。添加後、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、ジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで不純なフルオロ化合物を得、これを分取HPLCによって精製することで1−(3−(4−(2−フルオロエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(10mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.13(m,2H),2.40(t,2H),2.54(brs,4H),3.11(t,1H),3.18(t,1H),3.55(brs,4H),4.45(t,2H),4.65(t,1H),4.76(t,1H),6.62−6.66(m,1H),7.46−7.51(m,2H),8.18−8.20(m,1H)。
MS:C16H23FN6に関する計算値318.2;実測値319.1(M+H)+。
実施例21に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
N−((2−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−オキサチオラン−5−イル)メチル)−3−フェニルプロパン−1−アミン
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ=3.85(1H,m),3.62(2H,d,J=5Hz),3.06(1H,bs),2.76−2.64(2H,m),1.50(1H,t,J=10Hz)。
5−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−オキサチオラン:4−フルオロベンゾフェノン(0.6g、3.0mmol)をトルエン(30ml)に溶解した溶液を、過剰の1−クロロ−3−メルカプトプロパン−2−オール(1.13g、9.0mmol)及び触媒量のPTSAで処理した。ディーン−スターク装置を用いて溶液を24時間還流することで、水を除去した。次いで、反応物を水(2×20ml)及び飽和NaHCO3(2×20ml)で洗浄した。次いで、有機層を酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソクラティックなヘキサン:酢酸エチル(40:60)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、5−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−オキサチオラン(535mg、57%)を得た。
LC−MS:C16H14ClFOSに関する計算値308.0;実測値309.0(M+H)+。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64−7.60(2H,m),7.43−7.29(5H,m),7.05(1H,t,J=10Hz),6.98(1H,t,J=5Hz),4.46(1H,m),3.83−3.71(2H,m),3.25(2H,d,J=5Hz)。
N−((2−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−オキサチオラン−5−イル)メチル)−3−フェニルプロパン−1−アミン:2−メトキシエタノール(2ml)中の5−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−オキサチオラン(200mg、0.64mmol)を、5倍過剰の3−フェニルプロパン−1−アミン(0.44g、3.2mmol)及び触媒量のヨウ化カリウムで処理した。次いで、反応物を24時間還流した。溶媒を蒸発させ、有機層を水(2×20ml)で洗浄し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質をイソクラティックなヘキサン:酢酸エチル(50:50)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、N−((2−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1,3−オキサチオラン−5−イル)メチル)−3−フェニルプロパン−1−アミン(96mg、35%)を得た。
LC−MS:C25H26FNOSに関する計算値407.2;実測値408.2(M+H)+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64−7.56(2H,m),7.45−7.16(10H,m),7.08−6.91(2H,m),4.30(1H,m),3.21−3.11(2H,m),3.07−2.87(2H,m),2.70(4H,q,J=9Hz),1.86(2H,m)。
実施例22に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
化合物のインビトロ結合評価
本明細書中に記載された化合物に関しては、5−HT1A親和性アッセイ(J.Pharmacol.Exp.Ther.306(1):301−309(2003))を用いて測定された、5−HT1A受容体標的に対するKiは、0.14〜471nMの範囲内にあった。若干の実施形態では、Kiは約0.1〜約500nM、好ましくは約0.1〜1nMである。
場合によっては、Kiは約1〜約500nM、約1〜約10nM、約10〜約100nM、約100nM、又は約0.1〜約10nMであり得る。
5−HT1A受容体に対するアゴニズムの程度を評価するためには、標準的なGTPγSアッセイを使用した(J.Neurosci.Res.61(6):674−685(2000))。セロトニンを用いて完全アゴニストを決定し、セロトニン応答百分率として化合物アゴニズムを表した。10nMの化合物濃度では、アゴニズムの程度は2〜95%の範囲内にあった。
本明細書中に記載された化合物に関して、D2受容体に対するオフターゲット結合を評価した。10nMの化合物濃度では、D2受容体からの0.7nM[3H]スピペロン(Spiperone)の%阻害は0〜95%の範囲内にあり、好ましい範囲は0〜30%であった。
本明細書中に記載された化合物に関して、アドレナリンα1受容体に対するオフターゲット結合を評価した。10nMの化合物濃度では、アドレナリンα1受容体からの0.25nM[3H]プラゾシン(Prazosin)の%阻害は0〜89%の範囲内にあり、好ましい範囲は0〜55%であった。
化合物のインビボ結合評価
18F−放射性標識化合物の領域脳分布を評価するため、意識のあるラットにおける体内分布を実施した。高、中及び低5−HT1A受容体密度の領域を表すものとして、以下の脳領域、即ち前前頭皮質、前頭皮質、線条体、扁桃、海馬、中脳水道周囲灰白質(縫線を含む)及び小脳を選択した。注射後60分に観測された海馬:小脳比は0.93〜3.5の範囲内にあり、好ましい範囲は1.3〜3.5であった。インビボでの5−HT1A受容体に対する特異的結合は、動物に非標識WAY100635を予備投与した後において、5−HT1A受容体に富む脳領域への放射性標識化合物保持が減少することで確認された。WAY100635及び他の標準品の構造を下記に示す。
18F−放射性標識化合物の領域脳分布を評価するため、意識のあるラットにおける体内分布を実施した。高、中及び低5−HT1A受容体密度の領域を表すものとして、以下の脳領域、即ち前前頭皮質、前頭皮質、線条体、扁桃、海馬、中脳水道周囲灰白質(縫線を含む)及び小脳を選択した。注射後60分に観測された海馬:小脳比は0.93〜3.5の範囲内にあり、好ましい範囲は1.3〜3.5であった。インビボでの5−HT1A受容体に対する特異的結合は、動物に非標識WAY100635を予備投与した後において、5−HT1A受容体に富む脳領域への放射性標識化合物保持が減少することで確認された。WAY100635及び他の標準品の構造を下記に示す。
選択された化合物について、それを3mg/kgで意識のあるラットに投与した場合の薬理学的効果をインビボで評価した。この薬理学的挑戦により、アゴニズムの程度は薬理学的効果と相関していて、完全アゴニストはインビボで(0.3mg/kgで投与された)8−OH−DPATと同じ薬理学的効果を示すことが確認された。
Claims (46)
- 次の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Z−Y−L2−N(R1)−L1−X(R2)−Ar
(I)
(式中、
Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、
Xは−N、−CH−、O又はSであり、
R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
L1は(−CH2)2−であり、
L2は−(CH2)n−又は−(CH2)r−L3−(CH2)s−(式中、nは1〜5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0〜2の範囲内の整数である。)であり、
L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、
Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式(I)の化合物は次の式の化合物でないものとする。)
- 当該化合物が放射性標識されている、請求項1記載の化合物。
- 当該化合物が放射性標識されていない、請求項1記載の化合物。
- 当該化合物が18F又は11C原子を含む、請求項1記載の化合物。
- 18F又は11C原子がArに直接結合している、請求項1記載の化合物。
- −OCnHm 18F基(式中、nは1〜4であり、mは2〜8である。)又は−O11CH3基がArに直接結合している、請求項1記載の化合物。
- 18F又は11C原子がZ又はZ上の適当な基に直接結合している、請求項1記載の化合物。
- 18F又は11C原子がL2又はL3或いはL2又はL3上の適当な基に直接結合している、請求項1記載の化合物
- 次の式を有する請求項1記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩。
- 次の式を有する請求項1記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでなる組成物。
- 被験体における1種以上の5−HT1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、
(a)請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
(b)被験体への投与後、請求項2記載の化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法。 - 放射性放出物がPET又はSPECTを用いて検出される、請求項12記載の方法。
- 放射性放出物が被験体の脳において検出される、請求項12記載の方法。
- 被験体が神経学的障害を有することが知られ又は疑われる、請求項12記載の方法。
- 神経学的障害が、情動障害、不安障害、摂食障害、嗜癖障害、睡眠障害、認知機能不全に関連する疾患、卒中のような神経変性疾患、発作障害、疼痛障害、パニック障害、運動障害又は強迫性障害である、請求項15記載の方法。
- 認知機能不全に関連する疾患がアルツハイマー病である、請求項16記載の方法。
- 神経変性疾患が卒中である、請求項16記載の方法。
- 運動障害がパーキンソン病である、請求項16記載の方法。
- 発作障害がてんかんである、請求項16記載の方法。
- 情動障害がうつ病である、請求項16記載の方法。
- 該化合物が他のセロトニン受容体に比べて5−HT1A受容体と選択的に結合する、請求項12記載の方法。
- 異常な5−HT1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。
- 被験体における神経学的又は精神医学的障害を治療するための方法であって、請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。
- 神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項24記載の方法。
- 気分障害を有する被験体の気分を安定化するための方法であって、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。
- 気分障害が双極性障害又はうつ病である、請求項26記載の方法。
- 医学用途のための、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- インビボイメージング方法で使用するための放射性医薬品の製造のための、請求項2記載の化合物の使用。
- ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、請求項2記載の化合物を前記身体に投与する段階、及びPETを用いて前記化合物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含んでなる方法。
- 神経学的障害に関連する状態と戦うか又はそれを治療するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、請求項2記載の化合物を前記身体に投与する段階及び細胞受容体による前記コンジュゲートの取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出段階が任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される、方法。
- 治療学的用途のためのものである、請求項3記載の化合物。
- 次の式(VII)の化合物の製造方法であって、
任意に置換されたヘテロシクロアルキル化合物と反応させて次式の化合物を得る段階、
X5は結合であり、
X6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
並びに
(ii)次式の化合物を
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3はN又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、
X4はNであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2である。)
次の式(VII)の化合物を得る段階
- 次の式(VII)の化合物の製造方法であって、
次式の化合物と反応させて、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3はN又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、
X4はNであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2である。)
次式の化合物を得る段階、
(ii)次式の化合物を
X5'はGpと反応する基を含み、
X6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。)
次の式(VII)の化合物を得る段階
- Gpと反応する前記基がチオール、アミン又はヒドロキシルを含む、請求項34記載の方法。
- 次の式(VIII)の化合物の製造方法であって、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
X7はハロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。) - 次の式(IX)の化合物の製造方法であって、
(式中、
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。) - 次の式(X)の化合物の製造方法であって、
(式中、
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。) - 次の式(VIII)の化合物。
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
X7はハロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。) - 次の式(IX)の化合物。
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。)であり、
R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。) - 次の式(X)の化合物の製造方法であって、
(式中、
Alkはアルキル基であり、
LGは脱離基であり、
X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1(式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。)であり、
R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4(式中、R4はH又はハロゲンである。)であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、
L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
pは0、1又は2であり、
X5は結合、−N(R5)−C(O)−、−C(O)−N(R5)−、−N(R5)−、−S(O)x−、−O−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。)であり、
X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。) - PET用の放射性医薬化合物を製造するための放射性医薬キットであって、
(i)請求項39乃至請求項41のいずれか1項記載の化合物を含む容器、及び
(ii)18F源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなる放射性医薬キット。 - さらに、(iii)過剰の18Fを除去するためのイオン交換カートリッジを含む、請求項42記載の放射性医薬キット。
- 診断用PET画像を得るための方法であって、請求項42記載の放射性医薬キットを使用する段階を含んでなる方法。
- 診断用PET画像を得るための方法であって、請求項42記載の放射性医薬キット用のカートリッジを使用する段階を含んでなる方法。
- PET用の放射性医薬化合物を製造するための放射性医薬キット用のカートリッジであって、
(i)請求項39乃至請求項41のいずれか1項記載の化合物を含む容器、及び
(ii)18F源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるカートリッジ。
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