JP7097342B2

JP7097342B2 - ２，６－ジ置換ピリジン誘導体

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Publication number: JP7097342B2
Application number: JP2019196160A
Authority: JP
Inventors: 英史吉永; 昊上町; 朋美大野; ジェレミー・ベスナルド
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-03-13
Filing date: 2019-10-29
Publication date: 2022-07-07
Anticipated expiration: 2038-03-12
Also published as: US20200039952A1; WO2018168738A8; EP3608314A1; TW201837034A; US11780820B2; JP2020023570A; US11014905B2; JP6612483B2; EP3608314A4; RU2019132041A; CN110382478A; AU2018234001B2; WO2018168738A1; US10800755B2; US20210332025A1; CA3054782A1; AU2018234001A1; US20200239432A1; SG11201907935XA; KR20190129080A

Description

本発明は、セロトニン５－ＨＴ_１Ａ受容体およびドパミンＤ_４受容体の双方に対するアゴニスト活性を有する２，６－ジ置換ピリジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩、並びに該誘導体を有効成分とする不安関連障害の症状の治療剤に関する。

中枢神経系における主要な神経伝達物質の一つとして知られるセロトニン（5-hydroxytryptamne：５－ＨＴ）は、情動反応、認知機能をはじめとする様々な脳機能に関与することが知られている。５－ＨＴ受容体のサブタイプの一つであるセロトニン５－ＨＴ_１Ａ受容体（以下、５－ＨＴ_１Ａ受容体）は、大脳皮質、海馬、縫線核、扁桃体などに高発現している。不安や恐怖記憶形成には、扁桃体の過活動が関与すると考えられており、５－ＨＴ_１Ａ受容体を刺激することで扁桃体の活性が抑制されることから、５－ＨＴ_１Ａアゴニストは、不安・恐怖に関する神経回路を抑制的に制御すると考えられている（非特許文献１）。

一方、ドパミン受容体のサブタイプの一つであるドパミンＤ_４受容体（以下、Ｄ_４受容体）も、不安・恐怖形成に関する神経回路を制御することが知られている。すなわち、Ｄ_４受容体は大脳皮質の一部である内側前頭前野に高発現しており、一方で前述した不安形成の責任部位である扁桃体も内側前頭前野と相互的な神経結合を有していることから、Ｄ_４受容体を刺激することで扁桃体の活性が抑制的に制御され、不安・恐怖の制御へと作用していることが示唆されている（非特許文献２）。

以上の薬理学的観点から、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体を双方同時に刺激し、不安に関与する神経回路機能を複数方向から制御することによって、既存の５－ＨＴ_１Ａアゴニストより強く広範囲の抗不安作用を有する薬剤を創出することが期待される。しかしながら、これら２つの受容体双方に選択的にアゴニスト活性を示す薬剤は、具体的に知られていない。

特許文献１には、Ｄ_４受容体に対して作動性を有するピリジルピペリジン誘導体等が開示されている。特許文献２には、抗不安薬として有用なピリジルピペラジン誘導体等が開示されている。

国際公開第２０１４／１９２８６８号公報特開昭５９－２９６６５号公報

Psychopharmacology 2014, 231(4), 623-36 昭和大学薬学雑誌第１巻第１号２０１０年、１７－２８頁

本発明の課題は、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体の双方に対するアゴニスト活性を併せ持ち、不安関連障害の症状の治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体の双方に対するアゴニスト活性を併せ持つことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の通りである。
〔項１〕式（１）：

［式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル、または置換されていてもよい５員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表し；
Ｒ^２は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
破線を含む結合は、単結合または二重結合を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項２〕Ｒ^１が、
（１）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル、または
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項３〕Ｒ^１が、
（１）ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、または
（２）ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項４〕Ｒ^１が、１～４個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、または１～４個のフッ素で置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項５〕Ｒ^１が、１～４個のフッ素で置換されていてもよいシクロヘキシル、あるいはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、またはジヒドロフリルである、項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項６〕Ｒ^１が、ジフルオロシクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルである、項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項７〕Ｒ^２が、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルである、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項８〕Ｒ^２が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項９〕破線を含む結合が単結合である、項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

〔項１０〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－｛４－[６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル]ピペリジン－１－イル｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１）、
Ｎ－｛２－[４－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル]エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例８）、
２，２－ジメチル－Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）プロパンアミド（実施例９）、および
Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例１１）。

〔項１１〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－｛４－[６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル]ピペリジン－１－イル｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１）、
Ｎ－｛２－[４－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル]エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例８）、および
Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例１１）。

〔項１２〕項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－｛４－[６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル]ピペリジン－１－イル｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１）。

〔項１３〕項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－｛２－[４－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル]エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例８）。

〔項１４〕項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２，２－ジメチル－Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）プロパンアミド（実施例９）。

〔項１５〕項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例１１）。

〔項１６〕項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

〔項１７〕項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症の治療剤。

〔項１８〕治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症を治療するための方法。

〔項１９〕全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症の治療剤を製造するための、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。

〔項２０〕全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症の治療に使用するための、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

〔項２１〕項１～１５のいずれか一項に記載の医薬と、抗不安薬または抗うつ剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の他の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

〔項２２〕抗不安薬または抗うつ剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の他の薬剤と併用して全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症を治療するための、項１～１５のいずれか一項に記載の医薬。

〔項２３〕抗不安薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、項２１または２２に記載の医薬。

〔項２４〕選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン、クロミプラミン、ならびにこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種以上である、項２３に記載の医薬。

〔項２５〕抗うつ剤が、セロトニン再取り込み阻害剤である、項２１～２４のいずれか一項に記載の医薬。

〔項２６〕セロトニン再取り込み阻害剤が、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ボルチオキセチン、ならびにこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種以上である、項２５に記載の医薬。

本発明化合物は、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体の双方に対するアゴニスト活性を有する。また、好ましい態様においては、代謝安定性に優れ、ヒトにおける消失半減期（Ｔ１／２）が長く、かつ他のＧＰＣＲであるドパミンＤ_２受容体（以下、Ｄ_２受容体）やｈＥＲＧチャネルへの阻害作用が弱い。したがって、本発明化合物のうち好ましいものは、ヒトの生体内において長い持続性を有し、かつ安全性の高い不安関連障害の症状の治療剤として有用である。

実施例１、８及び１１の化合物の文脈的恐怖条件付け試験（試験例６）の結果を示す図である。実施例１及び１１の化合物のガラス玉覆い隠し試験（試験例７）の結果を示す図である。実施例１の化合物とエスシタロプラム、及び実施例１１の化合物とエスシタロプラムを併用した場合における、ガラス玉覆い隠し試験（試験例７）の結果を示す図である。実施例１及び１１の化合物の強制水泳試験（試験例８）の結果を示す図である。実施例１１、及び実施例１１の化合物とセルトラリンを併用した場合における、化合物のマイクロダイアリシス試験（試験例９）の結果を示す図である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

「Ｃ_１－６アルキル」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１－４アルキル」である。「Ｃ_１－６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。

「Ｃ_３－１０シクロアルキル」は、３員～１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。なお、部分不飽和とは、一部の結合が不飽和結合となった状態をいい、完全に不飽和な芳香族環に至っていない状態をいう（以下、「部分不飽和」は同義）。好ましくは、「Ｃ_３－７シクロアルキル」である。「Ｃ_３－１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。

「Ｃ_１－６アルコキシ」の「Ｃ_１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１－４アルコキシ」である。「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。

「５員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する５員～１０員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。具体的には、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。なお、該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
好ましくは、５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。より好ましくは、下記式（１１）、（１２）、（１３）、および（１４）で表される基が挙げられる。

（式中において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する）
更に好ましくは、式（１１）で表される基が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_１－６アルキル」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、およびＣ_１－６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル」、「置換されていてもよい５員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、
（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、および
（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ
等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり；好ましくは、フッ素である。

式（１）で表される本発明化合物の中でも、破線を含む結合、Ｒ^１およびＲ^２として好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

破線を含む結合として好ましくは単結合である。

Ｒ^１として好ましくは、
（１）ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、および
（２）ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基が挙げられる。

Ｒ^１としてより好ましくは、１～４個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、および１～４個のフッ素で置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基が挙げられる。更に好ましくは、１～４個のフッ素で置換されていてもよいシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフリルが挙げられる。更に好ましくは、ジフルオロシクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。更に好ましくは、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、および４－テトラヒドロピラニルが挙げられる。

Ｒ^２として好ましくは、ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルであり；更に好ましくは、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである。

式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。

式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。

また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。

式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
製薬学的に許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。

以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。

製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、本明細書で例示される式（１）の化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。

下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。

保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９））などに記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。

製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記項１と同義であり；破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。）

工程１－１：化合物（１－３）の製造工程
化合物（１－３）は、適当な不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物（１－１）と化合物（１－２）とを反応させることにより製造される。本工程は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相関移動触媒の存在下に行なってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
化合物（１－１）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、国際公開第２０１４／１９２８６８号公報）により製造されたものを用いることができる。
化合物（１－２）は、市販の化合物、または公知の方法（例えば、J. Org. Chem. 1988, 53, 2226-2232）により製造されたものを用いることができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
化合物（１－４）は、化合物（１－３）のアミノ基の保護基Ｐｒｏを、公知の方法（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ発行、１９９９年）で脱保護することにより製造される。

工程１－３：化合物（１）の製造工程
化合物（１）は、化合物（１－４）を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（１－５）で表されるカルボン酸と反応させることにより製造される。当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
化合物（１）は、化合物（１－４）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１－５）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。
必要に応じて、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えてもよい。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法２
式（１－１ｂ）で表される化合物は、下記に示す方法によって式（１－１ａ）で表される化合物から製造される。

（式中、Ｒ^２は、前記項１と同義である。）

工程２：化合物（１－１ｂ）の製造工程
化合物（１－１ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（１－１ａ）を接触還元して製造される。この還元反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム炭素等のパラジウム系の触媒、ロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒が挙げられる。反応温度は通常０℃から５０℃の範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
他の式（１－１）で表される化合物は、市販されているか、公知の製造法あるいはそれに準じた製造法を用いて製造することができる。

製造法３
式（１－３ｂ）で表される化合物は、下記に示す方法によって式（１－３ａ）で表される化合物から製造される。

（式中、Ｒ^２は、前記項１と同義であり；Ｐｒｏはアミノ基の保護基を表す。）

工程３：化合物（１－３ｂ）の製造工程
化合物（１－３ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（１－３ａ）を接触還元して製造される。この還元反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム炭素等のパラジウム系の触媒、ロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒が挙げられる。反応温度は通常０℃から５０℃の範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。

上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。

式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。

式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。

５－ＨＴ_１Ａ受容体は、大脳皮質、海馬、縫線核、扁桃体などに高発現している。不安や恐怖記憶形成には、扁桃体の過活動が関与すると考えられており、５－ＨＴ_１Ａ受容体を刺激することで扁桃体の活性が抑制されることから、５－ＨＴ_１Ａアゴニストは、不安・恐怖に関する神経回路を抑制的に制御すると考えられている（非特許文献１）。例えば、５－ＨＴ_１Ａアゴニストであるブスピロンおよびタンドスピロンは、全般性不安障害（generalized anxiety disorder：ＧＡＤ）に対する治療薬として用いられる。加えて、５－ＨＴ_１Ａアゴニストは、ＧＡＤとは異なる中枢神経性疾患、例えば、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、認知症等の治療薬となることが期待される。

ＧＡＤの治療としては、特に、ＧＡＤにおける精神症状および／または身体症状の改善に好適に用いられる。
大うつ病の治療としては、特に、大うつ病における精神症状および／または身体症状の改善に好適に用いられる。
強迫性障害の治療としては、特に、強迫性障害における強迫行為および／または強迫観念の改善に好適に用いられる。
パーキンソン病の治療としては、特に、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア症状の改善に好適に用いられる。
レット症候群の治療としては、特に、レット症候群における無呼吸症状の改善に好適に用いられる。
認知症の具体例としては、例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症が挙げられ、特にこれらの認知症における周辺症状（例えば、アルツハイマー型認知症に伴う行動障害等）の治療に好適に用いられる。

Ｄ_４受容体は、不安・恐怖形成に関する神経回路を制御することが知られている。内側前頭前野に高発現するＤ_４受容体を刺激することで、扁桃体の活性を抑制的に制御することができると期待されることから、Ｄ_４アゴニストは、５－ＨＴ_１Ａアゴニスト同様、抗不安作用を示すことが期待できる。
以上の薬理学的観点から、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体を双方同時に刺激し、不安に関与する神経回路機能を複数方向から制御することにより、既存の５－ＨＴ_１Ａアゴニストより強く広範囲の抗不安作用を有する薬剤を創出することが期待される。

また、本発明化合物は、Ｄ_４受容体に対して作動性を有することから、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ：精神障害の診断と統計の手引き第５版（ＤＳＭ－５）におけるＡＤＨＤであって、従来のＤＳＭ－ＩＶにおいて、注意欠陥多動性障害と分類されていた診断名）、およびＡＤＨＤと類似の症状を示す中枢神経性疾患、例えば、自閉症スペクトラム障害（精神障害の診断と統計の手引き第５版（ＤＳＭ－５）における自閉症スペクトラム障害であって、従来のＤＳＭ－ＩＶにおいて、自閉症、アスペルガー症候群、非定型広汎性発達障害、および小児崩壊性障害と分類されていた診断名）、ＡＤＨＤ様の症状を示す統合失調症、気分障害、認知機能障害等の治療薬となることが期待される。

ＡＤＨＤの治療としては、特に、注意欠如（inattention）、多動性（hyperactivity）、および衝動性（impulsivity）を主症状とするＡＤＨＤに好適に用いられる。
自閉症スペクトラム障害の治療としては、特に、社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥、および制限された反復される行動、興味、活動等の様式を主症状とする自閉症スペクトラム障害に好適に用いられる。

本発明化合物は、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体に対してアゴニスト活性を有する。具体的には、本発明化合物は、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体への最大アゴニスト活性を表すＥmax値が５０％以上、もしくはアゴニスト活性を表すＥＣ_５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌ以下を示す（試験例１）。

また本発明化合物は、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体に対して強い結合親和性を示す（試験例２）。本発明の好ましい態様としては、５－ＨＴ_１Ａ受容体およびＤ_４受容体への結合親和性が、Ｄ_２受容体の結合親和性と比較して１００倍以上強いため、Ｄ_２拮抗作用に起因すると考えられる錐体外路症状や高プロラクチン血症といった副作用が発現しない血中濃度で、５－ＨＴ_１ＡおよびＤ_４受容体アゴニスト性に基づいた薬理作用を発揮することができる。

また、本発明化合物の好ましい態様においては、ＱＴ延長による不整脈の発現指標であるｈＥＲＧチャネル阻害濃度と、期待する薬理作用の発現濃度とが乖離しているため（試験例５）、心血管系に対する影響が小さいことが期待できる。

薬剤における消失半減期（Ｔ１／２）は、その効果を持続させるための服薬回数を決定する要素である。短いＴ１／２に伴う１日複数回の投薬は、飲み忘れや飲み残しに繋がり、適切な薬物治療の妨げになると考えられる。また、投薬回数が増えることで副作用発現率の上昇、もしくは高用量投与への制限に伴って忍容性が低下することが懸念される。以上の観点から、長いＴ１／２を達成することで、上記した懸念の小さい長時間作用型薬剤を創出し、服薬する患者の負担軽減に繋がることが期待できる。
本発明化合物の好ましい態様においては、予測ヒト消失半減期（Ｔ１／２）が８時間以上と長いことから（試験例４）、薬効がヒトの生体内において長い持続性を有し、薬物治療患者の服薬アドヒアランスを改善させ、投薬時に高い忍容性を示すことが期待される。

本発明化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。

上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水－プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。

用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。

本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤等の抗不安薬と併用することができる。また、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤等の抗うつ剤と併用することもできる。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン、クロミプラミン等が挙げられる。セロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ボルチオキセチン等が挙げられる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。

本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
tert- ：ターシャリー
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ₆：重ジメチルスルホキシド

プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ－ＮＭＲ測定装置（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｔは二重の三重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、及びＪは結合定数を意味する。

実施例１
４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－｛４－[６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル]ピペリジン－１－イル｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

参考例４の化合物（６００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（２５７ｍｇ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物にＯ－（ベンゾトリアゾール－1－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６５４ｍｇ）を加えた。室温で８時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.48-2.06 (10H, m), 2.09-2.30 (5H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77-2.88 (1H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.38 (2H, dt, J = 5.5, 5.5 Hz), 6.22 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

実施例２～７
実施例１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例２～７の化合物を得た。

実施例８
Ｎ－｛２－[４－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル]エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

参考例６の化合物（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合物に、氷冷下テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロライド（０．２０７ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４５１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.71-1.90 (6H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.63-2.76 (1H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 6.20 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).

実施例９～１０
実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例９～１０の化合物を得た。

実施例１１
Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

参考例４の化合物（３５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７６５ｍＬ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合物に、氷冷下テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロライド（０．１２４ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.71-2.02 (8H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.75-2.88 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 6.15 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

実施例１２
４，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－［６－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル］エチル｝－シクロヘキサン－１－カルボキサミド

４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシリックアシッド（４２．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７８ｍＬ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（８９．０ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、参考例７の化合物（８１．２ｍｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、１ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過して濃縮した。残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で分離精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.50-1.90 (6H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.18-2.34 (2H, m), 2.50-2.58 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.15-3.27 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

実施例１３～１５
実施例１２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１３～１５の化合物を得た。

実施例１６
Ｎ－｛２－［６－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル］エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド

オキサン－３－カルボキシリックアシッド（４１．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２６３ｍＬ）とアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物に５０％プロピルホスホン酸無水物－アセトニトリル溶液（３０１ｍｇ）を滴下し、室温で１０分間攪拌した。その後、参考例７の化合物（１４４ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して濃縮した。残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.44-1.78 (4H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.63-2.83 (4H, m), 3.28 (2H, q, J = 2.9 Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 11.3, 9.1, 3.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.5, 8.2 Hz), 3.80 (1H, td, J = 11.4, 4.4 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 6.47 (1H, s), 6.80 (1H, tt, J = 3.6, 1.5 Hz), 7.45-7.62 (2H, m), 7.76-7.89 (1H, m).

実施例１７～２８
実施例１６に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１７～２８の化合物を得た。

実施例２９
Ｎ－［２－（６－メチル－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）エチル］－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

参考例８の化合物（１５０ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２３１ｍｇ）とジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合物に氷冷下、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロライド（８１．８ｍｇ）をゆっくりと加えた。室温で２０時間攪拌後、反応混合物へ１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、１５分間室温で攪拌した。その後、有機層を分注し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／３ｍｏｌ/Ｌアンモニア-メタノール溶液）で分離精製し、表題化合物（９９．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.71-1.90 (4H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.64-2.75 (4H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.37-3.52 (4H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.63-6.71 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).

実施例３０
２，２－ジメチル－Ｎ－［２－（６－メチル－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）エチル］プロパナミド

参考例８の化合物（１５０ｍｇ）から実施例２９と同様の手法により、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.08 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.47-2.54 (4H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.13-3.18 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 6.58-6.72 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).

実施例３１
２，２－ジメチル－Ｎ－｛２－［６－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル］エチル｝プロパナミド

参考例７の化合物（１６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１９ｍＬ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物にピバロイルクロライド（４６．０ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で２０時間攪拌した。その後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで分離精製し、表題化合物（２３ｍｇ）をギ酸塩として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.23 (9H, s), 2.84-2.97 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 10.5, 7.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

実施例３２～３４
実施例３１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例３２～３４の化合物を得た。

実施例３５
Ｎ－｛２－［４－（６－シアノピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

実施例３２の化合物（１８０ｍｇ）、シアン化ナトリウム（５００ｍｇ）とジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を１５０℃で７２時間攪拌した。その後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／３ｍｏｌ/Ｌアンモニア－メタノール溶液）で分離精製し、表題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.52-1.60 (4H, m), 1.62-1.87 (4H, m), 1.94-2.17 (2H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.09-3.31 (4H, m), 3.85 (2H, td, J = 11.2, 3.4 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

実施例３６
Ｎ－｛２－［４－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］エチル｝－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

参考例１５の化合物（２７０ｍｇ）、５０％ラネーニッケル－水懸濁液（０．２ｍＬ）とメタノール（５．０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物をセライトろ過し、メタノール（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルとの混合溶媒でトリチュレーションすることで、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.49-1.61 (4H, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.99 (2H, td, J = 11.3, 3.0 Hz), 2.25-2.42 (4H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.17 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.85 (2H, td, J = 11.2, 3.4 Hz), 5.72 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.68 (1H, J = 5.6, 5.6 Hz).

実施例３７
Ｎ－（２－｛４－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

実施例３６の化合物（１００ｍｇ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）にパラホルムアルデヒド（３６．０ｍｇ）とナトリウムメトキシド（８１．０ｍｇ）を加えた。２時間加熱還流後、反応混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４６．０ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／３ｍｏｌ/Ｌアンモニア-メタノール溶液）で分離精製し、表題化合物（３６．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.68-1.89 (6H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J = 10.4, 5.3 Hz), 2.46-2.60 (3H, m), 2.92 (3H, d, J - 5.1 Hz), 2.95-3.07 (2H, m), 3.29-3.54 (4H, m), 4.05 (2H, td, J = 11.5, 3.6 Hz), 4.36-4.62 (1H, m), 6.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).

実施例３８
Ｎ－（２－｛４－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

参考例３６の化合物（５０．０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１．５ｍＬ）にパラホルムアルデヒド（１８．０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（２３．９ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／３ｍｏｌ/Ｌアンモニア－メタノール溶液）で分離精製し、表題化合物（３６．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.75-2.02 (8H, m), 2.15 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.32-2.46 (1H, m), 2.48-2.64 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.10 (6H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 4.04 (2H, td, J = 11.4, 3.4 Hz), 6.28 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz).

参考例１
６－（トリフルオロメチル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン

Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]－ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン（４１．０ｇ）、ジメトキシエタン（２２１ｍＬ）および水（１１１ｍＬ）の混合物に、２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０．０ｇ）、炭酸ナトリウム（７０．３ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．６７ｇ）を加えた。８０℃で１５時間撹拌後、反応混合物に濃塩酸（３００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで洗浄した。水層に２０％水酸化ナトリウム水溶液（３７５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（２６．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.53-2.59 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 3.0 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

参考例２
２－（ピペリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン

参考例１の化合物（５３．８ｇ）のメタノール溶液（２３６ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（１２．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。その後、セライトろ過し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物（５４．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

参考例３
ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛４－[６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル]ピペリジン－１－イル｝エチル）カルバメート

参考例２の化合物（９．６２ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１．３５ｇ）、５０％炭酸カリウム水溶液（５７．７ｇ）およびＴＨＦ（８４ｍL）の混合物にｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（９．８３ｇ）を加えた。７０℃で１５時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 1.76-1.97 (4H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.73-2.84 (1H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 5.01 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

参考例４
２－｛４－[６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル]ピペリジン－１－イル｝エチルアミン三塩酸塩

参考例３の化合物（１．５７ｇ）のジクロロメタン溶液（８．４ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（１０．５ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル中で撹拌後ろ取することで、表題化合物（１．３７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.06-2.17 (4H, m), 3.07-3.22 (3H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).

参考例５
６－メチル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン

２－ブロモ－６－メチルピリジン（５．１１ｇ）、ジメトキシエタン（７９ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]－ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン（１１．０ｇ）、炭酸カリウム（８．２１ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４３ｇ）を加えた。８０℃で４時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。
得られた精製物の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（４．８８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.51-2.57 (5H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (2H, q, J = 3.1 Hz), 6.70-6.74 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

参考例６
２－[４－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル]エチルアミン三塩酸塩

参考例２～４と同様の手法により、参考例５の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.11-2.35 (4H, m), 2.78 (3H, s), 3.13-3.29 (2H, m), 3.31-3.46 (4H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.47 (3H, brs), 11.30 (1H, brs).

参考例７
２－［６－（トリフルオロメチル）－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル］エチルアミン三塩酸塩

参考例３～４と同様の手法により、参考例１の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O) δ: 2.84-3.02 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.56-3.69 (4H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 6.50-6.59 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

参考例８
２－（６－メチル－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）エチルアミン三塩酸塩

参考例３～４と同様の手法により、参考例５の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.68 (3H, s), 2.95-3.07 (2H, m), 3.33-3.45 (3H, m),3.48-3.56 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.12-4.27 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 8.60 (3H, s), 11.64 (1H, s).

参考例９
ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［６－（トリフルオロメトキシ）－３’，６’－ジヒドロ［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル］エチル｝カルバメイト

参考例１および３と同様の手法により、２－クロロ－６－トリフルオロメトキシピリジンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.58-2.70 (4H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 6.73-6.82 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

参考例１０
ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）カルバメイト

参考例２と同様の手法により、参考例９の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.82-2.07 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.10 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

参考例１１
２－｛４－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチルアミン三塩酸塩

参考例４と同様の手法により、参考例１０の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O) δ: 1.93-2.14 (2H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.16-3.33 (2H, m), 3.38-3.54 (4H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

参考例１２
２－［４－（６－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］エチルアミン三塩酸塩

参考例９～１１と同様の手法により、２－ブロモ－６－フルオロピリジンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.02-2.19 (4H, m), 2.91-3.06 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.31-3.44 (4H, m), 3.66 (2H, d, J = 12.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 8.54 (3H, s), 11.04 (1H, s).

参考例１３
２－［４－（６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル］エチルアミン三塩酸塩

参考例９～１１と同様の手法により、２－ブロモ－６－メトキシピリジンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O) δ: 1.93-2.14 (2H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 3.05-3.33 (3H, m), 3.39-3.55 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.02 (3H, s), 7.16 (2H, dd, J = 15.3, 8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7, 7.6 Hz).

参考例１４
２－｛４－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチルアミン三塩酸塩

参考例９～１１と同様の手法により、２－ブロモ－６－ジフルオロメチルピリジンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, D₂O) δ: 1.78-1.92 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.83-3.02 (3H, m), 3.09-3.33 (4H, m), 6.71 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86-7.96 (1H, m).

参考例１５
Ｎ－（２－｛４－［（６Ｅ）－６－ヒドラジニリデン－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド

実施例３２の化合物（３００ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、５０－６０％ヒドラジン水溶液（２．９ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１０ｍＬ×２回）で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.63-1.90 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14 (2H, td, J =11.7, 2.6 Hz), 2.39 (1H, tt, J = 10.4, 5.3 Hz), 2.47-2.65 (3H, m), 2.91-3.06 (2H, m), 3.28-3.52 (4H, m), 4.05 (2H, td, J = 11.5, 3.6 Hz), 5.74 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.52-6.62 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).

試験例１：ヒト型５－ＨＴ _１Ａ受容体およびヒト型Ｄ _４受容体に対するアゴニスト活性評価
エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にＣＨＯ－Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させた後に、３８４穴プレートに藩種し、ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃にて２４時間培養した。ＤＭＳＯに溶解した各種化合物を添加し、発光量の変化をＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ創薬スクリーニング支援システム（浜松ホトニクス社製）で測定した。アゴニスト活性については、化合物を添加しないウェルの発光量を０％とし、１０μｍｏｌ／Ｌ内因性リガンドを添加したウェルの発光量を１００％として、各種化合物の最大活性（Emax）を算出した。結果を下表に示す。

試験例２：ヒト型５－ＨＴ _１Ａ受容体、ヒト型Ｄ _４受容体、およびヒト型Ｄ _２受容体に対する結合活性評価
本発明化合物のヒト型５－ＨＴ_１Ａ受容体、ヒト型Ｄ_４受容体、およびヒト型Ｄ_２受容体に対する結合親和性を、以下の方法により測定した。
ヒト型５－ＨＴ_１Ａ受容体、ヒト型Ｄ_４受容体、およびヒト型Ｄ_２受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分はパーキンエルマー社より購入した。結合評価試験においては、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および５－ＨＴ_１Ａ受容体については[３Ｈ]８－ＯＨ－ＤＰＡＴ、Ｄ_４受容体については[３Ｈ]Ｄｏｐａｍｉｎｅ、Ｄ_２受容体については[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（以上、全てパーキンエルマー社製）を混合し、それぞれ室温にて３０分もしくは６０分インキュベーションした。受容体への非特異的結合は、それぞれ１０μｍｏｌ／Ｌ８－ＯＨ－ＤＰＡＴ１０μｍｏｌ／ＬＤｏｐａｍｉｎｅ、１０μｍｏｌ／ＬＳｐｉｐｅｒｏｎｅの存在下での競合結合試験より求めた。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）を用いて受容体に結合した放射活性を測定した後、５０％阻害濃度を算出し、飽和結合試験より算出した解離定数、および基質濃度からＫｉ値を評価し、結合親和性として使用した。結果を下表に示す。

試験例３－１：ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験
本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏｎｔｅｃｈ社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ、被験物質を２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で以下の濃度になるように混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム：０．１ｍｇ／ｍＬ
・ＮＡＰＤＨ：３．２ｍｍｏｌ／Ｌ
・被験物質：０．１μｍｏｌ／Ｌ
３０分後のサンプル中の被験物質の残存率をLC-MSにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性（mL/min/mg protein）=-LN(残存率)/反応時間/ヒト肝ミクロソーム濃度
結果を下表に示す。

試験例３－２：ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性をより正確に評価するため、適切なヒト肝ミクロソーム濃度にて本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏｎｔｅｃｈ社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ、被験物質を２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で以下の濃度になるように混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム：０．５または１．０ｍｇ／ｍＬ
・ＮＡＰＤＨ：３．２ｍｍｏｌ／Ｌ
・被験物質：０．１μｍｏｌ／Ｌ
３０分後のサンプル中の被験物質の残存率をLC-MSにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性（mL/min/mg protein）=-LN(残存率)/反応時間/ヒト肝ミクロソーム濃度
結果を下表に示す。

試験例４－１：ヒト半減期予測試験
本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、以下の方法により予測した。
カニクイザルに対して、本発明化合物を０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、LC-MSにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
本発明化合物のヒト及びサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
サル分布容積、ヒト及びサルの血清中非結合形分率、試験例３－１により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積＝サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率／サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス＝
(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)／(ヒト肝血流量＋ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期＝0.693×ヒト分布容積／ヒト肝クリアランス
結果を下表に示す。

試験例４－２：ヒト半減期予測試験
本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、より正確に見積もるため試験例３－２で得られたヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いて以下の方法により予測した。
カニクイザルに対して、本発明化合物を０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、LC-MSにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
本発明化合物のヒト及びサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
サル分布容積、ヒト及びサルの血清中非結合形分率、試験例３－２により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積＝サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率／サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス＝
(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)／(ヒト肝血流量＋ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期＝0.693×ヒト分布容積／ヒト肝クリアランス
結果を下表に示す。

試験例５－１：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
本発明化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流(I_Kr)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／ＬＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／ＬＧｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：５．４ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、１．８ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、３１ｍｍｏｌ／ＬＫＯＨ、１０ｍｍｏｌ／ＬＥＧＴＡ、１２０ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、４ｍｍｏｌ／ＬＮａ_２－ＡＴＰ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ_５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｐａｔｃｈシステム用Ａｓｓａｙソフトウェア(Biolin Scientific社製)を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流(Tail peak current)の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式(Hill equation)によりＩＣ_５０値を算出した。
結果を下表に示す。

試験例５－２：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
本発明化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流(I_Kr)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／ＬＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／ＬＧｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／ＬＥＧＴＡ、２０ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１３０ｍｍｏｌ／ＬＫＦ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ_５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｕｂｅ用解析ソフトウェア（ＳｏｐｈｉｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流(Tail peak current)の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式(Hill equation)によりＩＣ_５０値を算出した。
結果を下表に示す。

試験例６：文脈的恐怖条件付け試験
本発明化合物の抗不安作用は、以下の方法により評価した。
８週齢のＳＤ系雄性ラットを用いた恐怖条件付け実験装置（小原医科産業株式会社）による評価を、２日間の試験スケジュールで実施した。試験１日目に０．５ｍＡの電気ショックを非条件刺激として６分間に５回呈示し、条件刺激として呈示した文脈（ケージ内照度２００ｌｘ）と恐怖刺激との関連性を学習させた。試験２日目にラットに対して本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後０．５時間後あるいは１時間後に、文脈内に非条件刺激を呈示しない条件下でラットを静かに入れた。５分間の自由行動中にラットが示したすくみ反応の時間とその割合を計測し、媒体投与群と本発明化合物投与群におけるすくみ反応率を比較し、統計学的処理を実施した。実施例１（１５ｍｇ／ｋｇ投与）、実施例８（１０ｍｇ／ｋｇ投与）、および実施例１１（３０ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物を投与した群では溶媒投与群と比較して、それぞれ８２．５％、４１．０％、６５．５％すくみ反応率の減少を示した（図１参照）。

試験例７：ガラス玉覆い隠し試験
本発明化合物の強迫性障害様行動に対する作用は、以下の方法により評価した。
プラスチックケージ内（床面積７７８ｃｍ^２）に４５０～５００ｇの紙製床敷を敷き詰め、その上にガラス製ビー玉２０個を等間隔に配置した。５週齢のＩＣＲ系雄性マウスに対して本発明化合物を生理食塩水溶液にて腹腔内投与した。投与後１５分後にケージの隅に静かにマウスを入れ、ケージ内で１５分間自由行動をさせた後、マウスをケージから取り出した。床敷の中に埋められたビー玉の数を計測し、媒体投与群と本発明化合物投与群においてその数を比較し、統計学的処理を実施した。実施例１（０．５ｍｇ／ｋｇ投与）、および実施例１１（２ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物投与群は溶媒投与群に対し、それぞれ４４．８％、６４．８％床敷の中に埋められたビー玉の数を減少させた（図２参照）。
また、代表的な選択的セロトニン取り込み阻害剤であるエスシタロプラムのみを単独で投与した場合と比較して、実施例１（０．３ｍｇ／ｋｇ投与）、および実施例１１（１ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物を併用投与した場合、埋められたビー玉の数を減少させる作用において有意な増強が認められた（４３．８％、４２．９％）（図３参照）。

試験例８：強制水泳試験
本発明化合物の抗うつ作用は、以下の方法により評価した。
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを使用し、４日間の試験スケジュールで実施した。試験１日目に水泳訓練として、水温２５℃の水道水５．８Lを満たした透明プラスチック製水槽にラットをいれて１５分間泳がせた。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取ってホームケージにもどし、訓練終了１５分後に本発明化合物もしくは陽性対照化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与した。訓練翌日および翌々日には１日１回本発明化合物もしくは陽性対照化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、４日目に水泳試験を実施した。水泳試験当日は、試験開始１時間前に本発明化合物もしくは陽性対照化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、前述の水槽にて５分間水泳させて実施した。各個体の水泳行動を水槽の側面からビデオ撮影し、無動時間をストップウォッチで計測した。なお、無動とは、動物が水槽中で前肢および胴体を動かさずに浮遊している状態とし、動物が浮遊姿勢を保つために必要とする僅かな動作も無動に含むものと判定した。無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間とした。媒体投与群と本発明化合物投与群における無動時間を比較し、統計学的処理を実施した。実施例１（５ｍｇ／ｋｇ投与）、および実施例１１（１０ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物投与群は溶媒投与群に対し、それぞれ７４．７％、５９．２％無動時間の減少を示した（図４参照）。

試験例９：マイクロダイアリシス試験
本発明化合物の脳内モノアミン遊離量は以下の方法により評価した。
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを使用し、麻酔下で脳定位固定装置に固定した。頭皮を切開し皮下組織を取り除き、ブレグマの位置を測定してガイドカニューレ設置位置（Ｐａｘｉｎｏｓ＆Ｗａｔｏｓｏｎの頭脳譜に従って眼窩前頭皮質の位置（ｂｒｅｇｍａ寄り右側方に２．０ｍｍ、前方に４．２ｍｍ））を算出した。ガイドカニューレ設置位置に歯科用ドリルで穴をあけ、約１ｃｍ後方にアンカービスを設置した。ガイドカニューレを設置し、歯科用セメントで固定した後、頭皮を縫合し、動物を脳定位固定装置から外し、飼育ケージに戻した。測定時はアクリル製観察ケージにラットを入れ、透析プローブをガイドカニューレに沿って挿入し、フリームービングチューブに繋いだ。インフュージョンポンプを用いて、リンゲル液を２μＬ/ｍｉｎの速度で灌流し、透析液を２０分毎に回収した。回収開始後、３サンプルを回収した後に本発明化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後１８０分（９サンプル）まで透析液を回収した。回収した透析液は、ＨＰＬＣ－ＥＣＤシステムを用いてノルエピネフリン（ＮＥ）、ドパミン（ＤＡ）及びセロトニン（５－ＨＴ）含量を測定した。実施例１１（１０ｍｇ／ｋｇ投与）の化合物投与群は溶媒投与群と比較して透析液中のセロトニン含量の減少（２０．６％）、ノルエピネフリン、ドパミン含量の増加（１８．３％、１２．４％）が認められた。また、セルトラリンを単独投与した場合と比較し、実施例１１（１０ｍｇ／ｋｇ投与）を併用投与した場合、透析液中の有意なノルエピネフリン及びドパミン含量の増加（１００％、１１９％）が認められた（図５参照）。
セロトニン５－ＨＴ１Ａアゴニストは、単回投与ではセロトニン含量が減少することが知られている。一方、反復投与により自己受容体の感受性が低下することで、セロトニン放出の抑制が解除され、抗うつ作用を発揮すると考えられている（Neuroscience. 1999, 93(4): 1251-1262, Neurochem Int. 2002, 40(4): 355-360）。実施例１１はセルトラリンとの併用において、単回投与でもセロトニンは減少しなかった。この点は他のセロトニン５－ＨＴ１Ａアゴニストとは大きく異なり、セルトラリンとの併用による早期からの抗うつ作用の増強が期待される。

本発明化合物は、セロトニン５－ＨＴ_１Ａ受容体およびドパミンＤ_４受容体の双方に対してアゴニスト活性を示すことから、不安関連障害の症状の治療剤として有用である。

Claims

式（１）：

［式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル、または置換されていてもよい５員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表し；
Ｒ^２は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表し；
破線を含む結合は、単結合を表す]で表される化合物（但し、Ｒ^１がジフルオロシクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルであり、破線を含む結合が単結合である化合物を除く）またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、
（１）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、およびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル、または
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ_１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、
（１）ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、または
（２）ハロゲン原子、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子またはＣ_１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、１～４個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル、または１～４個のフッ素で置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、１～４個のフッ素で置換されていてもよいシクロヘキシル、あるいはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、またはジヒドロフリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、ジフルオロシクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２，２－ジメチル－Ｎ－（２－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－イル｝エチル）プロパンアミド。