以下，對本發明進一步詳細地進行說明。於本說明書中，有時亦將「取代基」之定義中之碳之數量表述作例如「C
1-6
」等。具體而言，「C
1-6
烷基」之表述與碳數1至6之烷基為相同含意。 作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。 「C
1-6
烷基」意指具有1～6個碳數之直鏈狀或分支狀之飽和烴基。較佳為「C
1-4
烷基」。作為「C
1-6
烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。 「C
3-10
環烷基」意指3員～10員之單環式或多環式環狀之飽和或部分不飽和之烴基。再者，所謂部分不飽和係指一部分鍵成為不飽和鍵之狀態，係指未成為完全不飽和之芳香族環之狀態(以下，「部分不飽和」為相同含意)。較佳為「C
3-7
環烷基」。作為「C
3-10
環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基等。 「C
1-6
烷氧基」之「C
1-6
烷基」部分與上述「C
1-6
烷基」為相同含意。較佳為「C
1-4
烷氧基」。作為「C
1-6
烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。 作為「5員～10員之飽和或部分不飽和之雜環基」，例如可列舉：具有1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或不同種之原子之5員～10員之單環式或多環式之飽和或部分不飽和之雜環基等。具體而言，可列舉：二氫吡喃基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、氮雜
基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。再者，該基之結合鍵可為構成環之碳原子上及氮原子上之任一者。 較佳可列舉5員或6員之飽和雜環基。更佳可列舉下述式(11)、(12)、(13)、及(14)所表示之基。 [化2]
(式中，橫穿環之結合鍵意指「基」於該環中之可取代之位置鍵結) 進而較佳可列舉式(11)所表示之基。 作為「可經取代之C
1-6
烷基」中之取代基，例如可列舉：鹵素原子、羥基、C
3-7
環烷基、及C
1-6
烷氧基等，較佳可列舉氟原子。 作為「可經取代之C
3-10
環烷基」、「可經取代之5員～10員之飽和或部分不飽和之雜環基」中之取代基，例如可列舉： (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)氰基、 (d)可經同種或不同種之1～3個鹵素原子或C
1-6
烷氧基取代之C
1-6
烷基、 (e)可經同種或不同種之1～3個鹵素原子或C
1-6
烷氧基取代之C
1-6
烷氧基、及 (f)可經同種或不同種之1～2個C
1-6
烷基取代之胺基 等。 較佳為鹵素原子、及可經同種或不同種之1～3個鹵素原子或C
1-6
烷氧基取代之C
1-6
烷基；較佳為氟。 式(1)所表示之本發明化合物之中，作為包含虛線之鍵、R
1
及R
2
而較佳者如下所述，但本發明之技術範圍不限定於下述所列舉之化合物之範圍。 作為包含虛線之鍵，較佳為單鍵。 作為R
1
，較佳可列舉： (1)可經選自由鹵素原子、及可經同種或不同種之1～3個鹵素原子或C
1-6
烷氧基取代之C
1-6
烷基所組成之群中之同種或不同種之1～4個基取代之C
3-7
環烷基；及 (2)可經選自由鹵素原子、及可經同種或不同種之1～3個鹵素原子或C
1-6
烷氧基取代之C
1-6
烷基所組成之群中之同種或不同種之1～4個基取代之5員或6員之飽和或部分不飽和之雜環基。 作為R
1
，更佳可列舉：可經1～4個氟取代之C
3-7
環烷基、及可經1～4個氟取代之5員或6員之飽和或部分不飽和之雜環基。進而較佳可列舉：可經1～4個氟取代之環己基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、及二氫呋喃基。進而較佳可列舉二氟環己基、及四氫吡喃基。進而較佳可列舉4,4-二氟環己基、及4-四氫吡喃基。 作為R
2
，較佳可列舉：鹵素原子、及可經同種或不同種之1～3個鹵素原子取代之C
1-6
烷基。更佳為可經1～3個氟取代之C
1-4
烷基；進而較佳為可經1～3個氟取代之甲基。 式(1)所表示之化合物亦可能有以互變異構物之形式而存在之情況。因此，本發明化合物亦包含式(1)所表示之化合物之互變異構物。 式(1)所表示之化合物亦可能有具有至少一個不對稱碳原子之情況。因此，本發明化合物不僅包含式(1)所表示之化合物之外消旋體，而且亦包含該等化合物之光學活性體。於式(1)所表示之化合物具有2個以上之不對稱碳原子之情形時，存在產生立體異構性之情況。因此，本發明化合物亦包含該等化合物之立體異構物及其混合物。 又，將式(1)所表示之化合物之任一個或兩個以上之
1
H轉變為
2
H(D)而成之氘轉變體亦包含於式(1)所表示之化合物中。 式(1)所表示之化合物及其製藥學上容許之鹽亦存在以水合物及/或溶劑合物之形式存在之情況，故而該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物亦包含於本發明化合物中。進而，本發明化合物亦包含所有態樣之晶形者。 作為製藥學上容許之鹽，於式(1)所表示之化合物具有酸性基之情形時，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽等無機金屬鹽；三乙胺、三乙醇胺、三羥甲基胺基甲烷、胺基酸等有機鹼鹽等。 於式(1)所表示之化合物具有鹼性基之情形時，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等。 以下，舉例對本發明化合物之製造法進行說明，但本發明當然不限定於該等製造法。
製造法
本發明化合物可利用將下述所示之製造法、及公知之合成方法組合而成之方法合成。 反應式中之化合物亦包含分別形成鹽之情況，作為該鹽，例如可列舉與本說明書中例示之式(1)之化合物之鹽相同者。再者，該等反應僅為例示，亦可根據熟悉有機合成者之知識而適當利用其他方法製造本發明化合物。 於下述說明之各製造法中，於即便在未具體明示保護基之使用時亦存在需要保護之官能基之情形時，亦存在視需要保護該官能基並於反應結束後或進行一系列反應之後將其去保護，藉此獲得目標物之情況。 作為保護基，可使用文獻(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))等所記載之通常之保護基，更具體而言，作為胺基之保護基，例如可列舉苄氧羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等，又，作為羥基之保護基，例如可列舉三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。 保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)所記載之方法等)或依據其之方法而進行。
製造法 1
式(1)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法而製造。 [化3]
(式中，R
1
及R
2
與上述項1為相同含意；包含虛線之鍵表示單鍵或雙鍵；LG表示脫離基(例如碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)；Pro表示胺基之保護基) 步驟1-1：化合物(1-3)之製造步驟 化合物(1-3)係藉由在適當之非活性溶劑中，於鹼之存在下或非存在下使化合物(1-1)與化合物(1-2)反應而製造。本步驟亦可視需要於鹼之存在下，又，視需要於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間視反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。 化合物(1-1)可使用市售之化合物、或藉由公知之方法(例如國際公開第2014/192868號公報)而製造者。 化合物(1-2)可使用市售之化合物、或藉由公知之方法(例如J. Org. Chem. 1988, 53, 2226-2232)而製造者。 作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等烷醇金屬等。 作為相間轉移觸媒，例如可列舉硫酸氫四丁基銨等。 作為非活性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑或其等之混合溶劑。 步驟1-2：化合物(1-4)之製造步驟 化合物(1-4)係藉由利用公知之方法(例如，Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts著，John Wiley＆Sons Inc發行，1999年))將化合物(1-3)之胺基之保護基Pro去保護而製造。 步驟1-3：化合物(1)之製造步驟 化合物(1)係藉由在非活性溶劑中，於縮合劑之存在下使化合物(1-4)與式(1-5)所表示之羧酸反應而製造。該反應亦可進而於鹼之存在下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間視反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。 化合物(1)亦係藉由在非活性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(1-4)與由化合物(1-5)衍生之醯鹵化物或酸酐等反應而製造。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間視反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。 作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二醯亞胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲胺基)鏻-六氟磷化物鹽(BOP)、二苯基膦醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷化物鹽(HBTU)等。 亦可視需要添加例如N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBt)等添加劑。 作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等烷醇金屬等。 作為非活性溶劑，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；或其等之混合溶劑。
製造法 2
式(1-1b)所表示之化合物係藉由下述所示之方法由式(1-1a)所表示之化合物而製造。 [化4]
(式中，R
2
與上述項1為相同含意) 步驟2：化合物(1-1b)之製造步驟 化合物(1-1b)係於適當之非活性溶劑中，於常壓或加壓氫氣氛圍下將化合物(1-1a)催化還原而製造。作為用於該還原反應之觸媒之具體例，可列舉：鈀碳等鈀系觸媒、銠碳等銠系觸媒、鉑碳等鉑系觸媒、釕碳等釕系觸媒。反應溫度通常為0℃至50℃之範圍。反應時間視反應溫度、所使用之觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。 作為非活性溶劑之具體例，例如可列舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑。 其他式(1-1)所表示之化合物可市售，或者使用公知之製造法或依據其之製造法而製造。
製造法 3
式(1-3b)所表示之化合物係藉由下述所示之方法由式(1-3a)所表示之化合物而製造。 [化5]
(式中，R
2
與上述項1為相同含意；Pro表示胺基之保護基) 步驟3：化合物(1-3b)之製造步驟 化合物(1-3b)係於適當之非活性溶劑中，於常壓或加壓氫氣氛圍下將化合物(1-3a)催化還原而製造。作為用於該還原反應之觸媒之具體例，可列舉：鈀碳等鈀系觸媒、銠碳等銠系觸媒、鉑碳等鉑系觸媒、釕碳等釕系觸媒。反應溫度通常為0℃至50℃之範圍。反應時間視反應溫度、所使用之觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。 作為非活性溶劑之具體例，例如可列舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑。 藉由將上述製造法適當組合而實施，可獲得於所需之位置具有所需之取代基之本發明之化合物。上述製造法中之中間物及產物之單離、純化可將通常之有機合成中使用之方法例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析等適當組合而進行。又，關於中間物，亦可在不特別進行純化之情況下供於後續反應。 視反應條件等，上述製造法中之原料化合物或中間物亦可能以例如鹽酸鹽等鹽之形態存在，可直接或以游離之形態使用。於原料化合物或中間物係以鹽之形態獲得，且欲以游離之形態使用或取得原料化合物或中間物之情形時，藉由將其等溶解或懸浮於適當之溶劑中，並利用例如碳酸氫鈉水溶液等鹼等進行中和，可轉變為游離之形態。 於式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之中，亦可能存在酮-烯醇體般之互變異構物、位置異構物、幾何異構物或光學異構物般之異構物，但包含其等而可能出現之所有異構物及該異構物之任何比率下之混合物亦包含於本發明中。 又，光學異構物可藉由在上述製造法之適當步驟中，實施使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離步驟而進行分離。又，亦可使用光學活性體作為起始原料。 於欲取得式(1)所表示之化合物之鹽之情況下，於獲得式(1)所表示之化合物之鹽之情形時只要直接純化即可，又，於以游離之形態獲得式(1)所表示之化合物之情形時，只要將式(1)所表示之化合物溶解或懸浮於適當之溶劑中，並添加酸或鹼而形成鹽即可。又，化合物(1)或其製藥學上容許之鹽亦存在以與水或各種溶劑之溶劑合物之形態存在之情況，該等溶劑合物亦包含於本發明中。 5-HT
1A
受體於大腦皮質、海馬區、中縫核、扁桃體等中高度表達。可認為扁桃體之過動與焦慮或恐懼記憶之形成相關，由於藉由刺激5-HT
1A
受體而抑制扁桃體之活性，故可認為5-HT
1A
促效劑抑制性地控制與焦慮、恐懼有關之神經迴路(非專利文獻1)。例如，作為5-HT
1A
促效劑之丁螺環酮及坦度螺酮可用作對廣泛性焦慮症(generalized anxiety disorder：GAD)之治療藥。此外，期待5-HT
1A
促效劑成為與GAD不同之中樞神經性疾病例如重度抑鬱症、強迫症、帕金森氏症、雷特氏症候群、癡呆症等之治療藥。 作為GAD之治療，尤其可較佳地用於GAD中之精神症狀及/或身體症狀之改善。 作為重度抑鬱症之治療，尤其可較佳地用於重度抑鬱症中之精神症狀及/或身體症狀之改善。 作為強迫症之治療，尤其可較佳地用於強迫症中之強迫行為及/或強迫觀念之改善。 作為帕金森氏症之治療，尤其可較佳地用於帕金森氏症中之L-DOPA(levodopa，左旋多巴)誘發異動症狀之改善。 作為雷特氏症候群之治療，尤其較佳地用於雷特氏症候群中之呼吸中止症狀之改善。 作為癡呆症之具體例，例如可列舉阿爾茨海默氏型癡呆症、路易氏小體型癡呆症，尤其可較佳地用於該等癡呆症中之併發症狀(例如伴隨著阿爾茨海默氏型癡呆症之行動障礙等)之治療。 已知，D
4
受體控制與焦慮、恐懼形成有關之神經迴路。由於可期待藉由刺激於內側前額葉皮質區高度表達之D
4
受體而可抑制性地控制扁桃體之活性，故而可期待D
4
促效劑與5-HT
1A
促效劑同樣地表現出抗焦慮作用。 就以上之藥理學觀點而言，期待創造出如下藥劑：藉由同時刺激5-HT
1A
受體及D
4
受體兩者，自複數個方向控制與焦慮相關之神經迴路功能，而具有較已有之5-HT
1A
促效劑更強且更廣範圍之抗焦慮作用。 又，本發明化合物對D
4
受體具有功能性，故而期待其成為以下病症之治療藥：注意力缺失過動症(ADHD：精神障礙之診斷及統計之指南第5版(DSM-5)中之ADHD，且於先前之DSM-IV中，被分類至注意力缺失過動症之診斷名)，及表現與ADHD類似之症狀之中樞神經性疾病，例如泛自閉症(精神障礙之診斷及統計之指南第5版(DSM-5)中之泛自閉症，且於先前之DSM-IV中，被分類至自閉症、艾斯伯格症候群、待分類廣泛性發展障礙、及兒童崩解症之診斷名)，表現如ADHD般之症狀之精神分裂症、情感疾病、認知功能障礙等。 作為ADHD之治療，尤其可較佳地用於以注意力缺失(inattention)、多動性(hyperactivity)、及衝動性(impulsivity)為主要症狀之ADHD。 作為泛自閉症之治療，尤其可較佳地用於以社會交流及社會相互作用之持續欠缺及受限制之反覆之行動、興趣、活動等樣式為主要症狀之泛自閉症。 本發明化合物對5-HT
1A
受體及D
4
受體具有促效劑活性。具體而言，本發明化合物之表示對5-HT
1A
受體及D
4
受體之最大促效劑活性之Emax值顯示50%以上，或表示促效劑活性之EC
50
值顯示100 nmol/L以下(試驗例1)。 又，本發明化合物對5-HT
1A
受體及D
4
受體表現出較強之結合親和性(試驗例2)。作為本發明之較佳態樣，對5-HT
1A
受體及D
4
受體之結合親和性與D
2
受體之結合親和性相比強100倍以上，故而可於不表現出可認為由D
2
拮抗作用引起之錐體外系症狀或高泌乳素血症等副作用之血藥濃度下，發揮基於5-HT
1A
及D
4
受體促效劑性之藥理作用。 又，於本發明化合物之較佳態樣中，由QT延長所導致之心律不整之表現指標即hERG通道抑制濃度、與所期待之藥理作用之表現濃度背離(試驗例5)，故而可期待對心血管系統之影響較小。 藥劑之消除半衰期(T1/2)係決定用以使其效果持續之服藥次數之要素。可認為，伴隨著較短之T1/2之1天複數次投藥會導致忘記服用或服用不盡，妨礙適當之藥物治療。又，因投藥次數增加而副作用表現率上升，或者伴隨著對高用量投予之限制而耐受性降低令人擔憂。就以上之觀點而言，可期待藉由達成較長之T1/2，而創造出上述擔憂較小之長效型藥劑，減輕服藥患者之負擔。 於本發明化合物之較佳態樣中，預測人消除半衰期(T1/2)長達8小時以上(試驗例4)，故而期待藥效於人之活體內具有較長之持續性，改善藥物治療患者之服藥依從性，且於投藥時表現出較高之耐受性。 本發明化合物可經口或非經口投予。於經口投予之情形時，能以通常使用之投予形態投予。於非經口投予之情形時，能以局部投予劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形態投予。作為經口劑或直腸投予劑，例如可列舉：膠囊、錠劑、丸劑、散劑、扁囊劑、栓劑、液劑等。作為注射劑，例如可列舉無菌之溶液或懸浮液等。作為局部投予劑，例如可列舉：霜劑、軟膏、洗劑、經皮劑(通常之貼劑、基質劑)等。 上述劑型係利用通常之方法與藥學上容許之賦形劑、添加劑一併製成製劑。作為藥學上容許之賦形劑、添加劑，可列舉：載體、結合劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、防腐劑等。 作為藥學上容許之載體，例如可列舉：碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。膠囊可藉由將本發明化合物與藥學上容許之載體一併加入其中而製劑。本發明化合物可與藥學上容許之賦形劑一併混合，或者在無賦形劑之情況下放入膠囊之中。扁囊劑亦可利用相同之方法製造。 作為注射用液劑，可列舉溶液、懸浮液、乳劑等。例如可列舉：水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑亦能以可包含水之聚乙二醇或/及丙二醇之溶液之形式製造。適合經口投予之液劑可將本發明化合物添加至水中，並視需要添加著色劑、香料、穩定劑、甜味劑、溶解劑、增黏劑等而製造。又，適合經口投予之液劑亦可藉由將本發明化合物與分散劑一併添加至水中並使其變得黏稠而製造。作為增黏劑，例如可列舉：藥學上容許之天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或公知之懸浮劑等。 用量係視各化合物而變化，又，視患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，通常對成人(體重50 kg)1天1次或分2至3次投予0.1～1000 mg/天、較佳為0.1～300 mg/天之本發明化合物。又，亦可數天～數週投予1次。 本發明化合物可為了增強其效果及/或減輕副作用而與其他藥物併用而使用。例如，可與選擇性血清素再吸收抑制劑等抗焦慮藥併用。又，例如亦可與血清素再吸收抑制劑等抗抑鬱劑併用。 作為選擇性血清素再吸收抑制劑，例如可列舉：舍曲林、依他普侖、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、氯米帕明等。作為血清素再吸收抑制劑，例如可列舉：米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林、丙咪、沃替西汀等。以下，將可與本發明化合物併用之藥物簡稱為併用藥劑。 本發明化合物及併用藥劑之投予時間並無限定，可針對投予對象而將其等同時投予，亦可隔開時間差而投予。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上使用之用量為基準而適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如，於投予對象為人之情形時，只要相對於本發明化合物1重量份而使用0.01～100重量份之併用藥劑即可。又，可為了抑制其副作用而與止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)組合而使用。 [實施例] 以下，藉由參考例、實施例及試驗例而對本發明進一步具體地進行說明，但本發明當然不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必遵循IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純粹應用化學聯合會)命名法。再者，為了簡化記載而有時亦使用縮寫，但該等縮寫與上述記載為相同含意。 於本說明書中，有時亦使用如下縮寫。 於參考例及實施例之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)資料中，使用以下之縮寫。 Me：甲基 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 THF：四氫呋喃 tert-：第三 CDCl
3
：氘代氯仿 DMSO-d
6
：氘代二甲基亞碸 質子核磁共振譜係使用JEOL公司製造之FT-NMR測定裝置(300 MHz或400 MHz)進行測定。化學位移值係利用δ值(ppm)進行記載。作為用於NMR之記號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指雙二重峰，dt意指雙三重峰，t意指三重峰，q意指四重峰，m意指多重峰，br意指寬幅，brs意指寬幅單峰，及J意指偶合常數。
實 施例 1
4,4-二氟-N-(2-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)環己烷甲醯胺 [化6]
於參考例4之化合物(600 mg)、三乙胺(1.31 mL)、4,4-二氟環己烷羧酸(257 mg)及DMF(5.0 mL)之混合物中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(654 mg)。於室溫下攪拌8小時之後，於反應混合物中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)將殘渣純化，獲得標題化合物(406 mg)。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 1.48-2.06 (10H, m), 2.09-2.30 (5H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77-2.88 (1H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.38 (2H, dt, J = 5.5, 5.5 Hz), 6.22 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
實 施例 2 ～ 7
依據實施例1所記載之方法，由對應之參考例之化合物而獲得實施例2～7之化合物。 [表1]
實 施例 8
N-{2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙基}-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化7]
於冰浴冷卻下，於參考例6之化合物(500 mg)、三乙胺(1.27 mL)及二氯甲烷(5.0 mL)之混合物中添加四氫-2H-吡喃-4-羰基氯化物(0.207 mL)。於室溫下攪拌12小時之後，於反應混合物中添加水，並利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)將殘渣純化，獲得標題化合物(451 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.71-1.90 (6H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.63-2.76 (1H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 6.20 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).
實施例 9 ～ 10
依據實施例8所記載之方法，由對應之參考例之化合物而獲得實施例9～10之化合物。 [表2]
實 施例 11
N-(2-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化8]
於冰浴冷卻下，於參考例4之化合物(350 mg)、三乙胺(0.765 mL)及二氯甲烷(3.0 mL)之混合物中添加四氫-2H-吡喃-4-羰基氯化物(0.124 mL)。於室溫下攪拌12小時之後，於反應混合物中添加水，並利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)將殘渣純化，獲得標題化合物(232 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.71-2.02 (8H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.75-2.88 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 6.15 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
實 施例 12
4,4-二氟-N-{2-[6-(三氟甲基)-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基]乙基}-環己烷-1-甲醯胺 [化9]
將4,4-二氟環己烷-1-羧酸(42.0 mg)、三乙胺(0.178 mL)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(89.0 mg)與N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)之混合物於室溫下攪拌20分鐘之後，添加參考例7之化合物(81.2 mg)。於室溫下攪拌24小時之後，於反應混合物中添加水(30 mL)，並利用乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，利用1 mol/L之氫氧化鈉水溶液(10 mL)洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行乾燥、過濾並加以濃縮。利用製備用薄層管柱層析(二氯甲烷/甲醇)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(40 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ: 1.50-1.90 (6H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.18-2.34 (2H, m), 2.50-2.58 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.15-3.27 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
實 施例 13 ～ 15
依據實施例12所記載之方法，由對應之參考例之化合物而獲得實施例13～15之化合物。 [表3]
實 施例 16
N-{2-[6-(三氟甲基)-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基]乙基}-四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺 [化10]
於㗁烷-3-羧酸(41.0 mg)、三乙胺(0.263 mL)與乙腈(2.0 mL)之混合物中滴加50%丙基膦酸酐-乙腈溶液(301 mg)，於室溫下攪拌10分鐘。其後，添加參考例7之化合物(144 mg)，於室溫下攪拌24小時。自反應混合物將溶劑蒸餾去除之後，於殘渣中添加水(30 mL)，並利用乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾並加以濃縮。利用製備用薄層管柱層析(二氯甲烷/甲醇)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(22.0 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.44-1.78 (4H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.63-2.83 (4H, m), 3.28 (2H, q, J = 2.9 Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 11.3, 9.1, 3.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.5, 8.2 Hz), 3.80 (1H, td, J = 11.4, 4.4 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 6.47 (1H, s), 6.80 (1H, tt, J = 3.6, 1.5 Hz), 7.45-7.62 (2H, m), 7.76-7.89 (1H, m).
實 施例 17 ～ 28
依據實施例16所記載之方法，由對應之參考例之化合物而獲得實施例17～28之化合物。 [表4]
實 施例 29
N-[2-(6-甲基-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)乙基]-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化11]
於冰浴冷卻下，於參考例8之化合物(150 mg)、碳酸氫鈉(231 mg)與二氯甲烷(5.0 mL)之混合物中緩慢地添加四氫-2H-吡喃-4-羰基氯化物(81.8 mg)。於室溫下攪拌20小時之後，於反應混合物中添加10%碳酸鉀水溶液(30 mL)，並於室溫下攪拌15分鐘。其後，分注有機層，利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行乾燥、過濾並加以濃縮。利用製備用薄層管柱層析(氯仿/3 mol/L之氨-甲醇溶液)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(99.0 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.71-1.90 (4H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.64-2.75 (4H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.37-3.52 (4H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.63-6.71 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).
實 施例 30
2,2-二甲基-N-[2-(6-甲基-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)乙基]丙醯胺 [化12]
利用與實施例29相同之方法，由參考例8之化合物(150 mg)而獲得標題化合物(48 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ: 1.08 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.47-2.54 (4H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.13-3.18 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 6.58-6.72 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).
實 施例 31
2,2-二甲基-N-{2-[6-(三氟甲基)-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基]乙基}丙醯胺 [化13]
於參考例7之化合物(160 mg)、三乙胺(0.319 mL)與二氯甲烷(2.0 mL)之混合物中緩慢地添加特戊醯氯(46.0 mg)，並於室溫下攪拌20小時。其後，於反應混合物中添加水(30 mL)，利用乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，並利用飽和食鹽水(30 mL)洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥之後，進行過濾並加以濃縮。利用製備用HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析)將殘渣分離純化，以甲酸鹽之形式獲得標題化合物(23 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.23 (9H, s), 2.84-2.97 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 10.5, 7.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
實 施例 32 ～ 34
依據實施例31所記載之方法，由對應之參考例之化合物而獲得實施例32～34之化合物。 [表5]
實 施例 35
N-{2-[4-(6-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙基}-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化14]
將實施例32之化合物(180 mg)、氰化鈉(500 mg)與二甲基亞碸(10 mL)之混合物於150℃攪拌72小時。其後，於反應混合物中添加水(100 mL)，並利用乙酸乙酯(100 mL×2次)進行萃取，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行乾燥之後，進行過濾並加以濃縮。利用製備用薄層管柱層析(二氯甲烷/3 mol/L之氨-甲醇溶液)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(11.0 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ: 1.52-1.60 (4H, m), 1.62-1.87 (4H, m), 1.94-2.17 (2H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.09-3.31 (4H, m), 3.85 (2H, td, J = 11.2, 3.4 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
實 施例 36
N-{2-[4-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙基}-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化15]
將參考例15之化合物(270 mg)、50%雷氏鎳-水懸浮液(0.2 mL)與甲醇(5.0 mL)之混合物於氫氣氛圍下於室溫下攪拌24小時。其後，對反應混合物進行矽藻土過濾，並利用甲醇(10 mL×2次)洗淨，將濾液濃縮。利用二氯甲烷與二乙醚之混合溶劑將殘渣研碎，藉此獲得標題化合物(22 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ: 1.49-1.61 (4H, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.99 (2H, td, J = 11.3, 3.0 Hz), 2.25-2.42 (4H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.17 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.85 (2H, td, J = 11.2, 3.4 Hz), 5.72 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.68 (1H, J = 5.6, 5.6 Hz).
實 施例 37
N-(2-{4-[6-(甲胺基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化16]
於實施例36之化合物(100 mg)之甲醇溶液(1.0 mL)中添加多聚甲醛(36.0 mg)及甲醇鈉(81.0 mg)。進行2小時之加熱回流後，於冰浴冷卻下於反應混合物中添加硼氫化鈉(46.0 mg)，並進行2小時之加熱回流。其後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0 mL)，利用乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，利用無水硫酸鎂進行乾燥之後，進行過濾並加以濃縮。利用製備用薄層管柱層析(二氯甲烷/3 mol/L之氨-甲醇溶液)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(36.0 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.68-1.89 (6H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J = 10.4, 5.3 Hz), 2.46-2.60 (3H, m), 2.92 (3H, d, J – 5.1 Hz), 2.95-3.07 (2H, m), 3.29-3.54 (4H, m), 4.05 (2H, td, J = 11.5, 3.6 Hz), 4.36-4.62 (1H, m), 6.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).
實 施例 38
N-(2-{4-[6-(二甲胺基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化17]
於參考例36之化合物(50.0 mg)之二氯乙烷溶液(1.5 mL)中添加多聚甲醛(18.0 mg)，並於室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(23.9 mg)，並於室溫下攪拌24小時。其後，於反應混合物中添加二氯甲烷(30 mL)，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL×2次)洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥之後，進行過濾並加以濃縮。利用製備用薄層管柱層析(二氯甲烷/3 mol/L之氨-甲醇溶液)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(36.0 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.75-2.02 (8H, m), 2.15 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.32-2.46 (1H, m), 2.48-2.64 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.10 (6H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 4.04 (2H, td, J = 11.4, 3.4 Hz), 6.28 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz).
參考例 1
6-(三氟甲基)-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶 [化18]
於N-Boc-1,2,3,6-四氫-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吡啶(41.0 g)、二甲氧基乙烷(221 mL)及水(111 mL)之混合物中，添加2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(30.0 g)、碳酸鈉(70.3 g)及四(三苯基膦)鈀(0)(7.67 g)。於80℃攪拌15小時之後，於反應混合物中緩慢地滴加濃鹽酸(300 mL)。於室溫下攪拌1小時之後，對反應混合物進行矽藻土過濾，並利用氯仿將濾液洗淨。於水層中添加20%氫氧化鈉水溶液(375 mL)，並利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮，獲得標題化合物(26.9 g)。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 2.53-2.59 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 3.0 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
參考例 2
2-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶 [化19]
於參考例1之化合物(53.8 g)之甲醇溶液(236 mL)中添加10%鈀/碳(12.5 g)，於氫氣氛圍下於室溫下攪拌15小時。其後，進行矽藻土過濾，將溶劑減壓濃縮，獲得標題化合物(54.1 g)。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
參考例 3
(2-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯 [化20]
於參考例2之化合物(9.62 g)、溴化四丁基銨(1.35 g)、50%碳酸鉀水溶液(57.7 g)及THF(84 mL)之混合物中添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(9.83 g)。於70℃攪拌15小時之後，於反應混合物中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)將殘渣純化，獲得標題化合物(11.0 g)。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 1.44 (9H, s), 1.76-1.97 (4H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.73-2.84 (1H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 5.01 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
參考例 4
2-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基胺三鹽酸鹽 [化21]
於參考例3之化合物(1.57 g)之二氯甲烷溶液(8.4 mL)中添加4 mol/L鹽酸之乙酸乙酯溶液(10.5 mL)。於室溫下攪拌4小時之後，將溶劑蒸餾去除，於二乙醚中將殘渣攪拌之後進行濾取，藉此獲得標題化合物(1.37 g)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-D
6
) δ: 2.06-2.17 (4H, m), 3.07-3.22 (3H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).
參考例 5
6-甲基-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶 [化22]
於2-溴-6-甲基吡啶(5.11 g)、二甲氧基乙烷(79 mL)及水(20 mL)之混合物中，添加N-Boc-1,2,3,6-四氫-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吡啶(11.0 g)、碳酸鉀(8.21 g)及四(三苯基膦)鈀(0)(3.43 g)。於80℃攪拌4小時之後，於反應混合物中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)將殘渣純化。 於所獲得之純化物之乙酸乙酯溶液(20 mL)中添加4 mol/L鹽酸之乙酸乙酯溶液(20 mL)。於室溫下攪拌24小時之後，將反應混合物濃縮。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿/甲醇溶液進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾之後，進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)將殘渣純化，獲得標題化合物(4.88 g)。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 2.51-2.57 (5H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (2H, q, J = 3.1 Hz), 6.70-6.74 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
參考例 6
2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙基胺三鹽酸鹽 [化23]
利用與參考例2～4相同之方法，由參考例5之化合物而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-D
6
) δ: 2.11-2.35 (4H, m), 2.78 (3H, s), 3.13-3.29 (2H, m), 3.31-3.46 (4H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.47 (3H, brs), 11.30 (1H, brs).
參考例 7
2-[6-(三氟甲基)-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基]乙基胺三鹽酸鹽 [化24]
利用與參考例3～4相同之方法，由參考例1之化合物而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, D
2
O) δ: 2.84-3.02 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.56-3.69 (4H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 6.50-6.59 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
參考例 8
2-(6-甲基-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)乙基胺三鹽酸鹽 [化25]
利用與參考例3～4相同之方法，由參考例5之化合物而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ: 2.68 (3H, s), 2.95-3.07 (2H, m), 3.33-3.45 (3H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.12-4.27 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 8.60 (3H, s), 11.64 (1H, s).
參考例 9
{2-[6-(三氟甲氧基)-3',6'-二氫[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 [化26]
利用與參考例1及3相同之方法，由2-氯-6-三氟甲氧基吡啶而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.47 (9H, s), 2.58-2.70 (4H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 6.73-6.82 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
參考例 10
(2-{4-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯 [化27]
利用與參考例2相同之方法，由參考例9之化合物而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.47 (9H, s), 1.82-2.07 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.10 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
參考例 11
2-{4-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基胺三鹽酸鹽 [化28]
利用與參考例4相同之方法，由參考例10之化合物而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, D
2
O) δ: 1.93-2.14 (2H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.16-3.33 (2H, m), 3.38-3.54 (4H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
參考例 12
2-[4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙基胺三鹽酸鹽 [化29]
利用與參考例9～11相同之方法，由2-溴-6-氟吡啶而獲得標題化合物。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ: 2.02-2.19 (4H, m), 2.91-3.06 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.31-3.44 (4H, m), 3.66 (2H, d, J = 12.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 8.54 (3H, s), 11.04 (1H, s).
參考例 13
2-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙基胺三鹽酸鹽 [化30]
利用與參考例9～11相同之方法，由2-溴-6-甲氧基吡啶而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, D
2
O) δ: 1.93-2.14 (2H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 3.05-3.33 (3H, m), 3.39-3.55 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.02 (3H, s), 7.16 (2H, dd, J = 15.3, 8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7, 7.6 Hz).
參考例 14
2-{4-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基胺三鹽酸鹽 [化31]
利用與參考例9～11相同之方法，由2-溴-6-二氟甲基吡啶而獲得標題化合物。
1
H-NMR (300 MHz, D
2
O) δ: 1.78-1.92 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.83-3.02 (3H, m), 3.09-3.33 (4H, m), 6.71 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86-7.96 (1H, m).
參考例 15
N-(2-{4-[(6E)-6-亞肼基-1,6-二氫吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 [化32]
於實施例32之化合物(300 mg)之1,4-二㗁烷溶液(2.0 mL)中添加50-60%肼水溶液(2.9 mL)，並於100℃攪拌24小時。將反應混合物濃縮，添加二氯甲烷(10 mL)，並利用飽和食鹽水(10 mL×2次)洗淨之後，進行濃縮。利用矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)將殘渣分離純化，獲得標題化合物(270 mg)。
1
H-NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.63-1.90 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14 (2H, td, J =11.7, 2.6 Hz), 2.39 (1H, tt, J = 10.4, 5.3 Hz), 2.47-2.65 (3H, m), 2.91-3.06 (2H, m), 3.28-3.52 (4H, m), 4.05 (2H, td, J = 11.5, 3.6 Hz), 5.74 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.52-6.62 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).
試驗例 1 ：對 人類 5-HT1A 受體及人類 D4 受體之促效 劑 活性評價
使水母發光蛋白、Gα16蛋白、各受體暫時表達於CHO-K1細胞(Chinese hamster ovary，中國倉鼠卵巢)之後，播種於384孔板，於CO
2
培養箱內於37℃培養24小時。添加溶解於DMSO之各種化合物，利用FDSS/μCELL藥物開發篩選支援系統(浜松光子公司製造)測定發光量之變化。關於促效劑活性，將未添加化合物之孔之發光量設為0%，將添加了10 μmol/L之內源性配體之孔之發光量設為100%，算出各種化合物之最大活性(Emax)。將結果示於下表中。 [表6]
[表7]
試驗例 2 ：對 人類 5-HT1A 受體、人類 D4 受體、及人類 D2 受體之 結合活性 評價
藉由以下之方法而測定本發明化合物對人類5-HT
1A
受體、人類D
4
受體、及人類D
2
受體之結合親和性。 已表達人類5-HT
1A
受體、人類D
4
受體、及人類D
2
受體之CHO細胞膜組分係自珀金埃爾默公司購買。於結合評價試驗中，對溶解於DMSO中之受驗化合物、經緩衝液稀釋之各種受體膜標本及5-HT
1A
受體混合[3H]8-OH-DPAT，對D
4
受體混合[3H]多巴胺(Dopamine)，對D
2
受體混合[3H]螺環哌啶酮(Spiperone)(以上，均為珀金埃爾默公司製造)，分別於室溫下培養30分鐘或60分鐘。對受體之非特異性結合係分別由10 μmol/L之8-OH-DPAT、10 μmol/L之多巴胺、10 μmol/L之螺環哌啶酮之存在下之競爭結合試驗求出。使用液體閃爍計數器(珀金埃爾默公司製造)測定結合於受體之放射活性之後，算出50%抑制濃度，根據由飽和結合試驗所算出之解離常數、及受質濃度而評價Ki值，並將其用作結合親和性。將結果示於下表中。 [表8]
[表9]
試驗例 3-1 ：人肝微粒體代謝穩定性試驗
藉由以下之方法對本發明化合物之人肝微粒體代謝穩定性進行評價。人肝微粒體係使用Xenontech公司製造者。將人肝微粒體、NADPH(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，還原型菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、及受驗物質於25 mmol/L之磷酸緩衝液(pH值7.4)中以成為以下濃度之方式混合，並於37℃培養30分鐘。 ・人肝微粒體：0.1 mg/mL ・NAPDH：3.2 mmol/L ・受驗物質：0.1 μmol/L 利用LC-MS(Liquid Chromatograph-Mass Spectrometer，液相層析質譜儀)測定30分鐘後之樣本中之受驗物質之殘存率，由以下之式而算出人肝微粒體代謝穩定性。 人肝微粒體代謝穩定性(mL/min/mg protein(蛋白質))＝-LN(殘存率)/反應時間/人肝微粒體濃度 將結果示於下表中。 [表10]
[表11]
試驗例 3-2 ：人肝微粒體代謝穩定性試驗
為了更準確地評價人肝微粒體代謝穩定性，藉由以下之方法以適當之人肝微粒體濃度對本發明化合物之人肝微粒體代謝穩定性進行評價。人肝微粒體係使用Xenontech公司製造者。將人肝微粒體、NADPH、及受驗物質於25 mmol/L之磷酸緩衝液(pH值7.4)中以成為以下濃度之方式混合，並於37℃培養30分鐘。 ・人肝微粒體：0.5或1.0 mg/mL ・NAPDH：3.2 mmol/L ・受驗物質：0.1 μmol/L 利用LC-MS測定30分鐘後之樣本中之受驗物質之殘存率，並由以下之式而算出人肝微粒體代謝穩定性。 人肝微粒體代謝穩定性(mL/min/mg protein)＝-LN(殘存率)/反應時間/人肝微粒體濃度 將結果示於下表中。 [表12]
試驗例 4-1 ：人半衰期預測試驗
藉由以下之方法而預測本發明化合物於人體內之消除半衰期。 對食蟹猴以0.01 mol/L之鹽酸水溶液而靜脈投予本發明化合物，於投予後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時採集血液。由所採集之血液獲得血漿，利用LC-MS測定血漿中藥物濃度，並根據其濃度推移而算出猴分佈容積。 使用平衡透析法而測定本發明化合物之人及猴之血清中游離態分率。 使用猴分佈容積、人及猴之血清中游離態分率、由試驗例3-1所得之人肝微粒體代謝穩定性之結果，藉由代入至以下之式中而算出人體內之半衰期。 ・人分佈容積＝猴分佈容積×人血清中游離態分率/猴血清中游離態分率 ・人肝清除率＝ (人肝血流量×人血清中游離態分率×56.7×人肝微粒體代謝穩定性)/(人肝血流量＋人血清中游離態分率×56.7×人肝微粒體代謝穩定性) ・人半衰期＝0.693×人分佈容積/人肝清除率 將結果示於下表中。 [表13]
試驗例 4-2 ：人半衰期預測試驗
為了更準確地預估本發明化合物於人體內之消除半衰期，使用試驗例3-2中所得之人肝微粒體代謝穩定性之結果，藉由以下之方法而進行預測。 對食蟹猴以0.01 mol/L之鹽酸水溶液而靜脈投予本發明化合物，於投予後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時採集血液。由所採集之血液獲得血漿，利用LC-MS測定血漿中藥物濃度，並根據其濃度推移而算出猴分佈容積。 使用平衡透析法而測定本發明化合物之人及猴之血清中游離態分率。 使用猴分佈容積、人及猴之血清中游離態分率、由試驗例3-2所得之人肝微粒體代謝穩定性之結果，藉由代入至以下之式中而算出人體內之半衰期。 ・人分佈容積＝猴分佈容積×人血清中游離態分率/猴血清中游離態分率 ・人肝清除率＝ (人肝血流量×人血清中游離態分率×56.7×人肝微粒體代謝穩定性)/(人肝血流量＋人血清中游離態分率×56.7×人肝微粒體代謝穩定性) ・人半衰期＝0.693×人分佈容積/人肝清除率 將結果示於下表中。 [表14]
試驗例 5-1 ： hERG 通道抑制活性之評價
使用已強制表達與人急速活性型延遲整流鉀電流(I
Kr
)相關之hERG通道之CHO細胞，藉由使用自動膜片鉗系統之全細胞膜片鉗法，測定本發明化合物之hERG通道抑制作用。 (細胞懸浮液之製備) 將自ChanTest公司購買之hERG-CHO細胞於37℃於CO
2
培養箱內培養，於即將測定hERG電流之前使用胰蛋白酶將其自燒瓶剝離，製備細胞懸浮液。 (溶液製備) 如下所示般製備用於測定之細胞外液、細胞內液。 細胞外液：2 mmol/L之CaCl
2
、1 mmol/L之MgCl
2
、10 mmol/L之HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸)、4 mmol/L之KCl、145 mmol/L之NaCl、10 mmol/L之葡萄糖(Glucose) 細胞內液：5.4 mmol/L之CaCl
2
、1.8 mmol/L之MgCl
2
、10 mmol/L之HEPES、31 mmol/L之KOH、10 mmol/L之EGTA(ethylene glycol-bis-(2-aminoethylether)-N,N,N′,N′-tetraacetic acid，乙二醇二乙醚二胺四乙酸)、120 mmol/L之KCl、4 mmol/L之Na
2
-ATP 受驗物質溶液：將受驗物質以成為2 mmol/L或20 mmol/L之方式溶解於DMSO中，製備受驗物質溶液。進而，對於受驗物質溶液，以細胞外液稀釋200倍，並以細胞外液將其階段稀釋，藉此製備算出hERG抑制IC
50
值所必需之各濃度之受驗物質溶液並加以應用。 (電流值測定及資料分析) 於自動膜片鉗系統中設置細胞懸浮液、細胞外液、細胞內液、及測定用平皿，實施利用全細胞膜片鉗法之hERG電流測定。電壓操作流程係將保持電位設為-80 mV，以-50 mV至+20 mV施加5秒鐘去極化脈衝之後，以-50 mV施加5秒鐘再極化脈衝，並使其回到保持電位。各脈衝間隔係設為15秒。資料分析係使用Qpatch系統用Assay軟體(Biolin Scientific公司製造)。針對各受驗物質分別漸增地應用4個濃度，將各應用濃度之最終3次刺激下所獲得之最大外向電流(Tail peak current)之平均值作為評價資料。又，使用該軟體，根據各受驗物質之各濃度下之電流相對於應用前值之抑制率，藉由希爾方程(Hill equation)而算出IC
50
值。 將結果示於下表中。 [表15]
試驗例 5-2 ： hERG 通道抑制活性之評價
使用已強制表達與人急速活性型延遲整流鉀電流(I
Kr
)相關之hERG通道之CHO細胞，藉由使用自動膜片鉗系統之全細胞膜片鉗法，測定本發明化合物之hERG通道抑制作用。 (細胞懸浮液之製備) 將自ChanTest公司購買之hERG-CHO細胞於37℃於CO
2
培養箱內培養，於即將測定hERG電流之前使用胰蛋白酶將其自燒瓶剝離，製備細胞懸浮液。 (溶液製備) 如下所示般製備用於測定之細胞外液、細胞內液。 細胞外液：2 mmol/L之CaCl
2
、1 mmol/L之MgCl
2
、10 mmol/L之HEPES、4 mmol/L之KCl、145 mmol/L之NaCl、10 mmol/L之葡萄糖 細胞內液：10 mmol/L之HEPES、10 mmol/L之EGTA、20 mmol/L之KCl、130 mmol/L之KF 受驗物質溶液：將受驗物質以成為2 mmol/L或20 mmol/L之方式溶解於DMSO中，製備受驗物質溶液。進而，關於受驗物質溶液，以細胞外液稀釋200倍，並以細胞外液將其階段稀釋，藉此製備算出hERG抑制IC
50
值所必需之各濃度之受驗物質溶液並加以應用。 (電流值測定及資料分析) 於自動膜片鉗系統中設置細胞懸浮液、細胞外液、細胞內液、及測定用平皿，實施利用全細胞膜片鉗法之hERG電流測定。電壓操作流程係將保持電位設為-80 mV，以-50 mV至+20 mV施加5秒鐘去極化脈衝之後，以-50 mV施加5秒鐘再極化脈衝，並使其回到保持電位。各脈衝間隔係設為15秒。資料分析係使用Qube用解析軟體(Sophion Scientific公司製造)。針對各受驗物質之分別漸增地應用4個濃度，將各應用濃度之最終3次刺激下所獲得之最大外向電流(Tail peak current)之平均值作為評價資料。又，使用該軟體，根據各受驗物質之各濃度下之電流相對於應用前值之抑制率，藉由希爾方程(Hill equation)而算出IC
50
值。 將結果示於下表中。 [表16]
試驗例 6 ：場景恐懼試驗
本發明化合物之抗焦慮作用係藉由以下之方法而評價。 以2天之試驗排程而實施使用8週齡之SD(Sprague-Dawley，斯潑累格-多雷)系雄性大鼠之利用恐懼實驗裝置(小原醫科產業股份有限公司)之評價。於試驗第1天，將0.5 mA之電震作為非條件刺激而於6分鐘呈示5次，使其學習作為條件刺激而呈示之場景(籠內照度200 lx)與恐懼刺激之關聯性。於試驗第2天，對大鼠以生理食鹽水溶液而皮下投予本發明化合物，或者以甲基纖維素懸浮溶液而經口投予本發明化合物，投予後0.5小時後或1小時後，於場景內未呈示非條件刺激之條件下將大鼠輕輕放入。測量5分鐘之自由行動中大鼠所表現之呆立反應之時間及其比率，比較介質投予群與本發明化合物投予群中之呆立反應率，並實施統計學處理。投予了實施例1(投予15 mg/kg)、實施例8(投予10 mg/kg)、及實施例11(投予30 mg/kg)之化合物之群與溶劑投予群相比，分別顯示出82.5%、41.0%、65.5%之呆立反應率之減少(參照圖1)。
試驗例 7 ：埋玻璃珠試驗
本發明化合物對類強迫症行動之作用係藉由以下之方法而評價。 於塑膠籠內(地板面積778 cm
2
)鋪滿450～500 g之紙製地墊，於其上等間隔地配置20個玻璃製彈珠。對5週齡之ICR(Institute of Cancer Research，美國癌症研究所)系雄性小鼠以生理食鹽水溶液而腹腔內投予本發明化合物。投予後15分鐘後將小鼠輕輕地放入籠之角落，使其於籠內自由行動15分鐘之後，將小鼠自籠中取出。測量埋入至地墊中之彈珠之數量，對介質投予群與本發明化合物投予群比較該數量，並實施統計學處理。實施例1(投予0.5 mg/kg)、及實施例11(投予2 mg/kg)之化合物投予群相對於溶劑投予群，埋入至地墊中之彈珠之數量分別減少了44.8%、64.8%(參照圖2)。 又，與僅單獨投予作為代表性之選擇性血清素吸收抑制劑之依他普侖之情形相比，於併用投予實施例1(投予0.3 mg/kg)、及實施例11(投予1 mg/kg)之化合物之情形時，使所埋入之彈珠之數量減少之作用可見顯著增強(43.8%、42.9%)(參照圖3)。
試驗例 8 ： 強迫游泳試驗
本發明化合物之抗抑鬱作用係藉由以下之方法而評價。 使用8週齡之Wistar(維斯塔爾)系雄性大鼠，以4天之試驗排程實施。於試驗第1天，將大鼠放入裝滿水溫25℃之自來水5.8 L之透明塑膠製水槽並使其游泳15分鐘作為游泳訓練。游泳訓練結束後，迅速將附著於動物之水滴擦去並放回居住籠中，訓練結束15分鐘後，以甲基纖維素懸浮溶液而經口投予本發明化合物或陽性對照化合物。於訓練次日及後天，1天1次以甲基纖維素懸浮溶液而經口投予本發明化合物或陽性對照化合物，於第4天實施游泳試驗。游泳試驗當天係於試驗開始1小時前，以甲基纖維素懸浮溶液而經口投予本發明化合物或陽性對照化合物，並使其於上述水槽中游泳5分鐘而實施。自水槽之側面對各個體之游泳行動進行錄像，使用秒錶測量不動時間。再者，所謂不動，係設為動物於水槽中不活動前肢及軀體而漂浮之狀態，將動物為了保持漂浮姿勢所需之微小動作亦判定為包含於不動中。將表現不動之時間之累計值作為該個體之不動時間。比較介質投予群與本發明化合物投予群中之不動時間，並實施統計學處理。實施例1(投予5 mg/kg)、及實施例11(投予10 mg/kg)之化合物投予群相對於溶劑投予群，分別顯示出74.7%、59.2%不動時間之減少(參照圖4)。
試驗例 9 ：微透析試驗
本發明化合物之腦內單胺游離量係藉由以下之方法而評價。 使用8週齡之維斯塔爾系雄性大鼠，於麻醉下固定於腦定位固定裝置。切開頭皮並去除皮下組織，測定前囪之位置而算出導引套管設置位置(依據Paxinos ＆ Watoson之頭腦圖譜，為眼窩前額皮質之位置(靠前囪右側方2.0 mm、前方4.2 mm))。利用牙科用鑽於導引套管設置位置開孔，於約1 cm後方設置錨定螺釘。設置導引套管，利用牙科用黏固劑固定之後，將頭皮縫合，將動物自腦定位固定裝置取下並放回飼養籠。測定時係將大鼠放入至壓克力製觀察籠中，沿著導引套管插入透析探針，並連接於自由移動管。使用輸液泵，以2 μL/min之速度灌輸林葛爾氏溶液，每20分鐘回收透析液。回收開始後，回收3個樣本之後以甲基纖維素懸浮溶液而經口投予本發明化合物，回收透析液直至投予後180分鐘(9個樣本)為止。關於所回收之透析液，使用HPLC-ECD(High Performance Liquid Chromatography-Electrochemical Detection，高效液相層析電化學檢測)系統測定去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)及血清素(5-HT)之含量。實施例11(投予10 mg/kg)之化合物投予群與溶劑投予群相比，可見透析液中之血清素含量之減少(20.6%)及去甲腎上腺素、多巴胺含量之增加(18.3%、12.4%)。又，與單獨投予舍曲林之情形相比，於併用投予實施例11(投予10 mg/kg)之情形時，可見透析液中之顯著之去甲腎上腺素及多巴胺含量之增加(100%、119%)(參照圖5)。 關於血清素5-HT
1A
促效劑，已知於單次投予時血清素含量減少。另一方面，可認為因反覆投予而自身受體之敏感性降低，由此解除血清素釋放之抑制，發揮抗抑鬱作用(Neuroscience. 1999, 93(4): 1251-1262, Neurochem Int. 2002, 40(4): 355-360)。關於實施例11，於與舍曲林併用時，即便係單次投予血清素亦未減少。該方面與其他血清素5-HT
1A
促效劑大不相同，期待藉由與舍曲林併用而自早期起增強抗抑鬱作用。 [產業上之可利用性] 本發明化合物對血清素5-HT
1A
受體及多巴胺D
4
受體兩者表現出促效劑活性，故而作為焦慮相關疾病之症狀之治療劑有用。