JPWO2018168738A1 - 2,6−ジ置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
〔項1〕 式(1):
R2は、ハロゲン原子、シアノ、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、または同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノを表し;
破線を含む結合は、単結合または二重結合を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、または
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい5員〜10員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または
(2)ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(実施例1)、
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(実施例8)、
2,2−ジメチル−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)プロパンアミド(実施例9)、および
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(実施例11)。
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(実施例1)、
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(実施例8)、および
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(実施例11)。
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(実施例1)。
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(実施例8)。
2,2−ジメチル−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)プロパンアミド(実施例9)。
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(実施例11)。
好ましくは、5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。より好ましくは、下記式(11)、(12)、(13)、および(14)で表される基が挙げられる。
更に好ましくは、式(11)で表される基が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、
(e)同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および
(f)同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノ
等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルであり;好ましくは、フッ素である。
(1)ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、および
(2)ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基が挙げられる。
製薬学的に許容される塩としては、式(1)で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;亜鉛塩等の無機金属塩;トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式(1)で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、本明細書で例示される式(1)の化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法等)またはそれに準じた方法により行うことができる。
式(1)で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(1−3)は、適当な不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物(1−1)と化合物(1−2)とを反応させることにより製造される。本工程は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相関移動触媒の存在下に行なってもよい。反応温度は通常約−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分から48時間である。
化合物(1−1)は、市販の化合物、または公知の方法(例えば、国際公開第2014/192868号公報)により製造されたものを用いることができる。
化合物(1−2)は、市販の化合物、または公知の方法(例えば、J. Org. Chem. 1988, 53, 2226-2232)により製造されたものを用いることができる。
相関移動触媒としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(1−4)は、化合物(1−3)のアミノ基の保護基Proを、公知の方法(例えば、Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc発行、1999年)で脱保護することにより製造される。
化合物(1)は、化合物(1−4)を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式(1−5)で表されるカルボン酸と反応させることにより製造される。当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分から48時間である。
化合物(1)は、化合物(1−4)を、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(1−5)から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分から48時間である。
必要に応じて、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)等の添加剤を加えてもよい。
化合物(1−1b)は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物(1−1a)を接触還元して製造される。この還元反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム炭素等のパラジウム系の触媒、ロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒が挙げられる。反応温度は通常0℃から50℃の範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分から48時間である。
他の式(1−1)で表される化合物は、市販されているか、公知の製造法あるいはそれに準じた製造法を用いて製造することができる。
化合物(1−3b)は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物(1−3a)を接触還元して製造される。この還元反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム炭素等のパラジウム系の触媒、ロジウム炭素等のロジウム系の触媒、白金炭素等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒が挙げられる。反応温度は通常0℃から50℃の範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分から48時間である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
大うつ病の治療としては、特に、大うつ病における精神症状および/または身体症状の改善に好適に用いられる。
強迫性障害の治療としては、特に、強迫性障害における強迫行為および/または強迫観念の改善に好適に用いられる。
パーキンソン病の治療としては、特に、パーキンソン病におけるL−DOPA誘発ジスキネジア症状の改善に好適に用いられる。
レット症候群の治療としては、特に、レット症候群における無呼吸症状の改善に好適に用いられる。
認知症の具体例としては、例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症が挙げられ、特にこれらの認知症における周辺症状(例えば、アルツハイマー型認知症に伴う行動障害等)の治療に好適に用いられる。
以上の薬理学的観点から、5−HT1A受容体およびD4受容体を双方同時に刺激し、不安に関与する神経回路機能を複数方向から制御することにより、既存の5−HT1Aアゴニストより強く広範囲の抗不安作用を有する薬剤を創出することが期待される。
自閉症スペクトラム障害の治療としては、特に、社会的コミュニケーションと社会的相互作用の持続的な欠陥、および制限された反復される行動、興味、活動等の様式を主症状とする自閉症スペクトラム障害に好適に用いられる。
本発明化合物の好ましい態様においては、予測ヒト消失半減期(T1/2)が8時間以上と長いことから(試験例4)、薬効がヒトの生体内において長い持続性を有し、薬物治療患者の服薬アドヒアランスを改善させ、投薬時に高い忍容性を示すことが期待される。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン、クロミプラミン等が挙げられる。セロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ボルチオキセチン等が挙げられる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のNMRデータにおいては以下の略号を使用する。
Me:メチル
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
tert- :ターシャリー
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO−d6: 重ジメチルスルホキシド
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-2.06 (10H, m), 2.09-2.30 (5H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77-2.88 (1H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.38 (2H, dt, J = 5.5, 5.5 Hz), 6.22 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.90 (6H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.63-2.76 (1H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 6.20 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.71-2.02 (8H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.75-2.88 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 6.15 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
4,4−ジフルオロ−N−{2−[6−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル]エチル}−シクロヘキサン−1−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.90 (6H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.18-2.34 (2H, m), 2.50-2.58 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.15-3.27 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
N−{2−[6−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.78 (4H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.63-2.83 (4H, m), 3.28 (2H, q, J = 2.9 Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 11.3, 9.1, 3.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.5, 8.2 Hz), 3.80 (1H, td, J = 11.4, 4.4 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 6.47 (1H, s), 6.80 (1H, tt, J = 3.6, 1.5 Hz), 7.45-7.62 (2H, m), 7.76-7.89 (1H, m).
N−[2−(6−メチル−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル)エチル]−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.90 (4H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.64-2.75 (4H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.37-3.52 (4H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.63-6.71 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).
2,2−ジメチル−N−[2−(6−メチル−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル)エチル]プロパナミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.47-2.54 (4H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.13-3.18 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 6.58-6.72 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).
2,2−ジメチル−N−{2−[6−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル]エチル}プロパナミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (9H, s), 2.84-2.97 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 10.5, 7.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
N−{2−[4−(6−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.52-1.60 (4H, m), 1.62-1.87 (4H, m), 1.94-2.17 (2H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.09-3.31 (4H, m), 3.85 (2H, td, J = 11.2, 3.4 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
N−{2−[4−(6−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.49-1.61 (4H, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.99 (2H, td, J = 11.3, 3.0 Hz), 2.25-2.42 (4H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.17 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.85 (2H, td, J = 11.2, 3.4 Hz), 5.72 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.68 (1H, J = 5.6, 5.6 Hz).
N−(2−{4−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.89 (6H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J = 10.4, 5.3 Hz), 2.46-2.60 (3H, m), 2.92 (3H, d, J - 5.1 Hz), 2.95-3.07 (2H, m), 3.29-3.54 (4H, m), 4.05 (2H, td, J = 11.5, 3.6 Hz), 4.36-4.62 (1H, m), 6.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).
N−(2−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.02 (8H, m), 2.15 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.32-2.46 (1H, m), 2.48-2.64 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.10 (6H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 4.04 (2H, td, J = 11.4, 3.4 Hz), 6.28 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz).
6−(トリフルオロメチル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.53-2.59 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 3.0 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
2−(ピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
tert−ブチル(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)カルバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.76-1.97 (4H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.73-2.84 (1H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 5.01 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.06-2.17 (4H, m), 3.07-3.22 (3H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).
6−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン
得られた精製物の酢酸エチル溶液(20mL)に4mol/L塩酸 酢酸エチル溶液(20mL)を加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(4.88g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51-2.57 (5H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (2H, q, J = 3.1 Hz), 6.70-6.74 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 2.11-2.35 (4H, m), 2.78 (3H, s), 3.13-3.29 (2H, m), 3.31-3.46 (4H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.47 (3H, brs), 11.30 (1H, brs).
2−[6−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル]エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ: 2.84-3.02 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.56-3.69 (4H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 6.50-6.59 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
2−(6−メチル−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル)エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.68 (3H, s), 2.95-3.07 (2H, m), 3.33-3.45 (3H, m),3.48-3.56 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.12-4.27 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 8.60 (3H, s), 11.64 (1H, s).
tert−ブチル{2−[6−(トリフルオロメトキシ)−3’,6’−ジヒドロ[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−イル]エチル}カルバメイト
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.58-2.70 (4H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 6.73-6.82 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
tert−ブチル(2−{4−[6−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)カルバメイト
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.82-2.07 (4H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.10 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
2−{4−[6−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ: 1.93-2.14 (2H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.16-3.33 (2H, m), 3.38-3.54 (4H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).
2−[4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.02-2.19 (4H, m), 2.91-3.06 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.31-3.44 (4H, m), 3.66 (2H, d, J = 12.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 8.54 (3H, s), 11.04 (1H, s).
2−[4−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ: 1.93-2.14 (2H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 3.05-3.33 (3H, m), 3.39-3.55 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.02 (3H, s), 7.16 (2H, dd, J = 15.3, 8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7, 7.6 Hz).
2−{4−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチルアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ: 1.78-1.92 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.83-3.02 (3H, m), 3.09-3.33 (4H, m), 6.71 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86-7.96 (1H, m).
N−(2−{4−[(6E)−6−ヒドラジニリデン−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.90 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14 (2H, td, J =11.7, 2.6 Hz), 2.39 (1H, tt, J = 10.4, 5.3 Hz), 2.47-2.65 (3H, m), 2.91-3.06 (2H, m), 3.28-3.52 (4H, m), 4.05 (2H, td, J = 11.5, 3.6 Hz), 5.74 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.52-6.62 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).
エクオリン、Gα16蛋白、各々の受容体を一過的にCHO−K1細胞(Chinese hamster ovary)に発現させた後に、384穴プレートに藩種し、CO2インキュベーター内で37℃にて24時間培養した。DMSOに溶解した各種化合物を添加し、発光量の変化をFDSS/μCELL創薬スクリーニング支援システム(浜松ホトニクス社製)で測定した。アゴニスト活性については、化合物を添加しないウェルの発光量を0%とし、10μmol/L内因性リガンドを添加したウェルの発光量を100%として、各種化合物の最大活性(Emax)を算出した。結果を下表に示す。
本発明化合物のヒト型5−HT1A受容体、ヒト型D4受容体、およびヒト型D2受容体に対する結合親和性を、以下の方法により測定した。
ヒト型5−HT1A受容体、ヒト型D4受容体、およびヒト型D2受容体を発現させたCHO細胞膜画分はパーキンエルマー社より購入した。結合評価試験においては、DMSOに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および5−HT1A受容体については[3H]8−OH−DPAT、D4受容体については[3H]Dopamine、D2受容体については[3H]Spiperone(以上、全てパーキンエルマー社製)を混合し、それぞれ室温にて30分もしくは60分インキュベーションした。受容体への非特異的結合は、それぞれ10μmol/L 8−OH−DPAT 10μmol/L Dopamine、10μmol/L Spiperoneの存在下での競合結合試験より求めた。液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)を用いて受容体に結合した放射活性を測定した後、50%阻害濃度を算出し、飽和結合試験より算出した解離定数、および基質濃度からKi値を評価し、結合親和性として使用した。結果を下表に示す。
本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはXenontech社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、NADPH、被験物質を25mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)中で以下の濃度になるように混合し、37℃で30分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム:0.1mg/mL
・NAPDH:3.2mmol/L
・被験物質:0.1μmol/L
30分後のサンプル中の被験物質の残存率をLC-MSにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性(mL/min/mg protein)=-LN(残存率)/反応時間/ヒト肝ミクロソーム濃度
結果を下表に示す。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性をより正確に評価するため、適切なヒト肝ミクロソーム濃度にて本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはXenontech社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、NADPH、被験物質を25mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)中で以下の濃度になるように混合し、37℃で30分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム:0.5または1.0mg/mL
・NAPDH:3.2mmol/L
・被験物質:0.1μmol/L
30分後のサンプル中の被験物質の残存率をLC-MSにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性(mL/min/mg protein)=-LN(残存率)/反応時間/ヒト肝ミクロソーム濃度
結果を下表に示す。
本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、以下の方法により予測した。
カニクイザルに対して、本発明化合物を0.01mol/L塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、LC-MSにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
本発明化合物のヒト及びサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
サル分布容積、ヒト及びサルの血清中非結合形分率、試験例3−1により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積=サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率/サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス=
(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)/(ヒト肝血流量+ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期=0.693×ヒト分布容積/ヒト肝クリアランス
結果を下表に示す。
本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、より正確に見積もるため試験例3−2で得られたヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いて以下の方法により予測した。
カニクイザルに対して、本発明化合物を0.01mol/L塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、LC-MSにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
本発明化合物のヒト及びサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
サル分布容積、ヒト及びサルの血清中非結合形分率、試験例3−2により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積=サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率/サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス=
(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)/(ヒト肝血流量+ヒト血清中非結合形分率×56.7×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期=0.693×ヒト分布容積/ヒト肝クリアランス
結果を下表に示す。
本発明化合物のhERGチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流(IKr)に関与するhERGチャネルを強制発現させたCHO細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
(細胞懸濁液の調製)
ChanTest社より購入したhERG−CHO細胞を、CO2インキュベータ内で37℃で培養し、hERG電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
(溶液調製)
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液:2mmol/L CaCl2、1mmol/L MgCl2、10mmol/L HEPES、4mmol/L KCl、145mmol/L NaCl、10mmol/L Glucose
細胞内液:5.4mmol/L CaCl2、1.8mmol/L MgCl2、10mmol/L HEPES、31mmol/L KOH、10mmol/L EGTA、120mmol/L KCl、4mmol/L Na2−ATP
被験物質溶液:被験物質を2mmol/Lもしくは20mmol/LとなるようにDMSOに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で200倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりhERG阻害IC50値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
(電流値測定およびデータ解析)
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるhERG電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を−80mVとし、脱分極パルスを−50mVから+20mVで5秒間加えた後、再分極パルスを−50mVで5秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は15秒とした。データ解析には、Qpatchシステム用Assayソフトウェア(Biolin Scientific社製)を使用した。各被験物質ごとに4濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終3回の刺激で得られる最大外向き電流(Tail peak current)の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式(Hill equation)によりIC50値を算出した。
結果を下表に示す。
本発明化合物のhERGチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流(IKr)に関与するhERGチャネルを強制発現させたCHO細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
(細胞懸濁液の調製)
ChanTest社より購入したhERG−CHO細胞を、CO2インキュベータ内で37℃で培養し、hERG電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
(溶液調製)
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液:2mmol/L CaCl2、1mmol/L MgCl2、10mmol/L HEPES、4mmol/L KCl、145mmol/L NaCl、10mmol/L Glucose
細胞内液:10mmol/L HEPES、10mmol/L EGTA、20mmol/L KCl、130mmol/L KF
被験物質溶液:被験物質を2mmol/Lもしくは20mmol/LとなるようにDMSOに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で200倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりhERG阻害IC50値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
(電流値測定およびデータ解析)
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるhERG電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を−80mVとし、脱分極パルスを−50mVから+20mVで5秒間加えた後、再分極パルスを−50mVで5秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は15秒とした。データ解析には、Qube用解析ソフトウェア(Sophion Scientific社製)を使用した。各被験物質ごとに4濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終3回の刺激で得られる最大外向き電流(Tail peak current)の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式(Hill equation)によりIC50値を算出した。
結果を下表に示す。
本発明化合物の抗不安作用は、以下の方法により評価した。
8週齢のSD系雄性ラットを用いた恐怖条件付け実験装置(小原医科産業株式会社)による評価を、2日間の試験スケジュールで実施した。試験1日目に0.5mAの電気ショックを非条件刺激として6分間に5回呈示し、条件刺激として呈示した文脈(ケージ内照度200lx)と恐怖刺激との関連性を学習させた。試験2日目にラットに対して本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後0.5時間後あるいは1時間後に、文脈内に非条件刺激を呈示しない条件下でラットを静かに入れた。5分間の自由行動中にラットが示したすくみ反応の時間とその割合を計測し、媒体投与群と本発明化合物投与群におけるすくみ反応率を比較し、統計学的処理を実施した。実施例1(15mg/kg投与)、実施例8(10mg/kg投与)、および実施例11(30mg/kg投与)の化合物を投与した群では溶媒投与群と比較して、それぞれ82.5%、41.0%、65.5%すくみ反応率の減少を示した(図1参照)。
本発明化合物の強迫性障害様行動に対する作用は、以下の方法により評価した。
プラスチックケージ内(床面積778cm2)に450〜500gの紙製床敷を敷き詰め、その上にガラス製ビー玉20個を等間隔に配置した。5週齢のICR系雄性マウスに対して本発明化合物を生理食塩水溶液にて腹腔内投与した。投与後15分後にケージの隅に静かにマウスを入れ、ケージ内で15分間自由行動をさせた後、マウスをケージから取り出した。床敷の中に埋められたビー玉の数を計測し、媒体投与群と本発明化合物投与群においてその数を比較し、統計学的処理を実施した。実施例1(0.5mg/kg投与)、および実施例11(2mg/kg投与)の化合物投与群は溶媒投与群に対し、それぞれ44.8%、64.8%床敷の中に埋められたビー玉の数を減少させた(図2参照)。
また、代表的な選択的セロトニン取り込み阻害剤であるエスシタロプラムのみを単独で投与した場合と比較して、実施例1(0.3mg/kg投与)、および実施例11(1mg/kg投与)の化合物を併用投与した場合、埋められたビー玉の数を減少させる作用において有意な増強が認められた(43.8%、42.9%)(図3参照)。
本発明化合物の抗うつ作用は、以下の方法により評価した。
8週齢のWistar系雄性ラットを使用し、4日間の試験スケジュールで実施した。試験1日目に水泳訓練として、水温25℃の水道水5.8Lを満たした透明プラスチック製水槽にラットをいれて15分間泳がせた。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取ってホームケージにもどし、訓練終了15分後に本発明化合物もしくは陽性対照化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与した。訓練翌日および翌々日には1日1回本発明化合物もしくは陽性対照化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、4日目に水泳試験を実施した。水泳試験当日は、試験開始1時間前に本発明化合物もしくは陽性対照化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、前述の水槽にて5分間水泳させて実施した。各個体の水泳行動を水槽の側面からビデオ撮影し、無動時間をストップウォッチで計測した。なお、無動とは、動物が水槽中で前肢および胴体を動かさずに浮遊している状態とし、動物が浮遊姿勢を保つために必要とする僅かな動作も無動に含むものと判定した。無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間とした。媒体投与群と本発明化合物投与群における無動時間を比較し、統計学的処理を実施した。実施例1(5mg/kg投与)、および実施例11(10mg/kg投与)の化合物投与群は溶媒投与群に対し、それぞれ74.7%、59.2%無動時間の減少を示した(図4参照)。
本発明化合物の脳内モノアミン遊離量は以下の方法により評価した。
8週齢のWistar系雄性ラットを使用し、麻酔下で脳定位固定装置に固定した。頭皮を切開し皮下組織を取り除き、ブレグマの位置を測定してガイドカニューレ設置位置(Paxinos & Watosonの頭脳譜に従って眼窩前頭皮質の位置(bregma寄り右側方に2.0 mm、前方に4.2 mm))を算出した。ガイドカニューレ設置位置に歯科用ドリルで穴をあけ、約1cm後方にアンカービスを設置した。ガイドカニューレを設置し、歯科用セメントで固定した後、頭皮を縫合し、動物を脳定位固定装置から外し、飼育ケージに戻した。測定時はアクリル製観察ケージにラットを入れ、透析プローブをガイドカニューレに沿って挿入し、フリームービングチューブに繋いだ。インフュージョンポンプを用いて、リンゲル液を2μL/minの速度で灌流し、透析液を20分毎に回収した。回収開始後、3サンプルを回収した後に本発明化合物をメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後180分(9サンプル)まで透析液を回収した。回収した透析液は、HPLC−ECDシステムを用いてノルエピネフリン(NE)、ドパミン(DA)及びセロトニン(5−HT)含量を測定した。実施例11(10mg/kg投与)の化合物投与群は溶媒投与群と比較して透析液中のセロトニン含量の減少(20.6%)、ノルエピネフリン、ドパミン含量の増加(18.3%、12.4%)が認められた。また、セルトラリンを単独投与した場合と比較し、実施例11(10mg/kg投与)を併用投与した場合、透析液中の有意なノルエピネフリン及びドパミン含量の増加(100%、119%)が認められた(図5参照)。
セロトニン5−HT1Aアゴニストは、単回投与ではセロトニン含量が減少することが知られている。一方、反復投与により自己受容体の感受性が低下することで、セロトニン放出の抑制が解除され、抗うつ作用を発揮すると考えられている(Neuroscience. 1999, 93(4): 1251-1262, Neurochem Int. 2002, 40(4): 355-360)。実施例11はセルトラリンとの併用において、単回投与でもセロトニンは減少しなかった。この点は他のセロトニン5−HT1Aアゴニストとは大きく異なり、セルトラリンとの併用による早期からの抗うつ作用の増強が期待される。
N−(2−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.02 (8H, m), 2.15 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.32-2.46 (1H, m), 2.48-2.64 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.10 (6H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 4.04 (2H, td, J = 11.4, 3.4 Hz), 6.28 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz).
Claims (26)
- R1が、
(1)ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、または
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい5員〜10員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R1が、
(1)ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または
(2)ハロゲン原子、および同種または異種の1〜3個のハロゲン原子またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R1が、1〜4個のフッ素で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または1〜4個のフッ素で置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1が、1〜4個のフッ素で置換されていてもよいシクロヘキシル、あるいはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、またはジヒドロフリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1が、ジフルオロシクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2が、ハロゲン原子、または同種もしくは異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2が、1〜3個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 破線を含む結合が単結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
2,2−ジメチル−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)プロパンアミド、および
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、および
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド。 - 請求項1に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
4,4−ジフルオロ−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)シクロヘキサンカルボキサミド。 - 請求項1に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
N−{2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド。 - 請求項1に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
2,2−ジメチル−N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)プロパンアミド。 - 請求項1に記載の以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
N−(2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症の治療剤。
- 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症を治療するための方法。
- 全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症の治療剤を製造するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
- 全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬と、抗不安薬または抗うつ剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の他の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 抗不安薬または抗うつ剤に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の他の薬剤と併用して全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、パーキンソン病、レット症候群、注意欠如多動性障害、自閉症スペクトラム障害、または認知症を治療するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗不安薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項21または22に記載の医薬。
- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン、クロミプラミン、ならびにこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種以上である、請求項23に記載の医薬。
- 抗うつ剤が、セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の医薬。
- セロトニン再取り込み阻害剤が、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ボルチオキセチン、ならびにこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種以上である、請求項25に記載の医薬。
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