JP2015124211A

JP2015124211A - キナゾリノン誘導体

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Publication number: JP2015124211A
Application number: JP2013271395A
Authority: JP
Inventors: 佑介津田; Yusuke Tsuda; 孝幸深谷; Takayuki Fukaya; 克志北原; Katsushi Kitahara; 中井　陽子; Yoko Nakai; 陽子中井
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2013-12-27
Filing date: 2013-12-27
Publication date: 2015-07-06

Abstract

【課題】５−ＨＴ５Ａ受容体への作用を有し、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害等の５−ＨＴ５Ａ受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。［式中、Ａ−Ｂは、ＣＹ２−ＣＹ３、ＣＹ２−ＮまたはＮ−ＣＹ３を表し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール等を表し、Ｘは、ヘテロアリール等を表し、Ｙ１は、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル等を表す。]【選択図】なし

Description

本発明は、セロトニン５Ａ受容体（以下、５−ＨＴ５Ａ受容体と称することもある）調節作用を有する医薬として有用な新規なキナゾリノン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、双極性障害、パーキンソン病等の５−ＨＴ５Ａ受容体が関与する精神疾患および神経変性疾患の治療剤として有用な新規なキナゾリノン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。

神経伝達物質であるセロトニンは情動、認知機能、睡眠や摂食行動を含む様々な機能に関与している。セロトニンの受容体は多くのサブタイプが存在することが知られているが、その一つである５−ＨＴ５Ａ受容体は、特に脳に多く発現しているＧｐｒｏｔｅｉｎｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒとして同定されている（非特許文献１を参照）。５−ＨＴ５Ａ受容体の遺伝子多型の解析によって、５−ＨＴ５Ａ受容体は統合失調症、双極性障害、うつ病において関与が示唆されており（非特許文献２及び３を参照）、実際にその脳内における発現は大脳皮質、海馬、扁桃体、小脳など記憶や情動に関わる部分に多く認められる（非特許文献４、５及び６を参照）。また動物モデルでは、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストがＶｏｇｅｌ型葛藤試験において抗不安様作用を示すことや統合失調症の陽性症状モデルであるＭＫ−８０１による自発運動量の増加を抑制することが報告されている（非特許文献７及び８を参照）。またマイクロダイアリシスの検討では、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニスト投与後の前頭前皮質内側部のアセチルコリン量が増加することも報告されており（非特許文献９を参照）、アルツハイマーや統合失調症などの認知機能改善にも有効であることが予想される。さらに５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストの投与による検討から、５−ＨＴ５Ａ受容体が概日リズムのコントロールに関与していること（非特許文献１０を参照）や、５−ＨＴ５Ａ受容体ノックアウトマウスを用いた検討から、精神病様症状を示すＬＳＤによる運動量の増加を抑制すること（非特許文献１１を参照）も報告されている。以上のことから５−ＨＴ５Ａ受容体に結合し、その機能を調節する薬剤は統合失調症をはじめとする精神疾患および神経変性疾患に効果がある薬剤として期待される。
５−ＨＴ５Ａ受容体に作用する化合物としては、下記で示す構造を有する化合物が開示されている（特許文献１を参照）。しかしながら、下記に示す構造で示される化合物はＸ^５が―Ｚ−Ｗで置換されていることが特徴の一つとして挙げられ、窒素上の置換基が水素原子に限定される本願発明の化合物とは構造が異なるものである。

また、これまでに種々の５−ＨＴ５Ａ受容体に作用する化合物が知られているが、それらは本願発明の化合物とは化学構造が明らかに異なるものである。

米国特許出願公開第２０１００４１６９８号

ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ（１９９４）３５５，２４２−２４６ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００１）６，２１７−２１９Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（２０００）１１，２０１７−２０２０ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）５６，１−８ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ（２０００）８６７，１３１−１４２ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ（１９９２）１１，４７７９−４７８６３６ｔｈＡｎｎｕａｌｍｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）発表演題要旨、演題番号３３．３３６ｔｈＡｎｎｕａｌｍｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）発表演題要旨、演題番号５２９．２６３６ｔｈＡｎｎｕａｌｍｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）発表演題要旨、演題番号３３．２ＥｕｒｏｐｅａｎＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）１９，８８７−８９７Ｎｅｕｒｏｎ（１９９９）２２，５８１−５９１

本発明が解決しようとする課題は、５−ＨＴ５Ａ受容体への作用を有し、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害等の５−ＨＴ５Ａ受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が５−ＨＴ５Ａ受容体への作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるキナゾリノン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。

［項１］
下記式（Ｉ）：

［式中、
Ａ−Ｂは、ＣＹ^２−ＣＹ^３、ＣＹ^２−ＮまたはＮ−ＣＹ^３を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−を表すか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに４〜１０員の飽和複素環を表し、
ここにおいて、該アルキル、該シクロアルキル、該アルキレンおよび該飽和複素環は、各々独立して、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４および−ＮＲ^３ＣＯＲ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該アリールおよび該へテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ただしＲ^１およびＲ^２は、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｑは、単結合、−ＮＲ^３−または−Ｏ−を表し、
Ｘは、
（１）Ａ−ＢがＣＹ^２−ＣＹ^３を表すとき、ヘテロアリールを表し、
ここにおいてＸは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４および−Ｌ−Ｚからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
（２）Ａ−ＢがＣＹ^２−ＮまたはＮ−ＣＹ^３を表すとき、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここにおいてＸは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４および−Ｌ−Ｚからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、−ＮＲ^３−、−ＮＲ^３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３−、−Ｏ−、―Ｓ−または―ＣＯ−を表し、
Ｚは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｚにおける、該シクロアルキルおよび該飽和複素環は、各々独立して、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＮＲ^３ＣＯＲ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおける、該アリールおよび該へテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３または−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４を表し、
ここにおいて、該アルキル、該シクロアルキルおよび該飽和複素環は、各々独立して、フッ素、水酸基およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該アリールおよび該へテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、
ここにおいて、該アルキルは、フッ素、水酸基およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２］
Ｘがヘテロアリールである、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項３］
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシまたは−ＮＲ^３Ｒ^４を表す、項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項４］
Ｌが、単結合、−ＮＲ^３−、−ＮＲ^３ＣＯ−または−Ｏ−、を表す、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項５］
Ｌが、単結合を表す、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項６］
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−を表す、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項７］
Ａ−ＢがＣＹ^２−ＣＹ^３である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項８］
Ａ−ＢがＣＹ^２−Ｎである、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項９］
Ａ−ＢがＮ−ＣＹ^３である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１０］
Ａ−Ｂが、ＣＹ^２−ＣＹ^３またはＣＹ^２−Ｎを表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−を表し、ただしＲ^１およびＲ^２は、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｑが、単結合、−ＮＲ^３−または−Ｏ−を表し、
Ｘが、ヘテロアリールを表し、
Ｙ^１およびＹ^２が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^３が、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表す、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１１］
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

［項１２］
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする５−ＨＴ５Ａ受容体調節剤。

［項１３］
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、気分障害、薬物依存症、睡眠障害、認知症又はパーキンソン病に対する治療剤。

本発明化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体への作用を有するため、５−ＨＴ５Ａ受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、双極性障害、パーキンソン病等に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

また本明細書において、例えば、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリールは、それぞれＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、４〜１０員の飽和複素環基、アリール基、ヘテロアリール基と同じであり、他の置換基の場合も同様である。

式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、複数の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８２Ｂｒ、及び^３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。

さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため状況によっては好適であり得る。

製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。また、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩を挙げることができる。好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。

本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。

本明細書における用語について以下に説明する。

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_１−４アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」又は「Ｃ_１−１０アルキル」とは炭素原子数が１〜４、１〜６又は１〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、例えば「Ｃ_１−６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ_１−１０アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ_３−６シクロアルキル」又は「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜６又は３〜１０の環状アルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ_３−６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルが挙げられ、「Ｃ_３−１０シクロアルキル」の場合には、前記に加えて、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルが挙げられる。

「４〜６員の飽和複素環基」又は「４〜１０員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５〜６個又は４〜１０個の原子で構成される飽和複素環基を意味し、一部不飽和である複素環基も含まれる。その具体例として、「４〜６員の飽和複素環基」の場合には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン等が挙げられる。「４〜１０員の飽和複素環基」の場合には、前記に加えて、ホモピペリジン等が挙げられる。また、飽和複素環の２価基とは、上記で挙げた飽和複素環基に対応する２価の基を意味する。

「アリール」としては、具体的にはベンゼン、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。一部飽和している環を形成する、すなわち、環状にＣＨ_２が含まれる２環性構造がある場合は、ＣＨ_２がカルボニルに置き換わったものも含まれる。

「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましくは、単環の５〜７員環の芳香族複素環基が挙げられ、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルが挙げられる。

「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_１−４アルキレン」、「Ｃ_１−６アルキレン」とは、炭素原子数が１〜４又は１〜６のアルキレンを意味し、その具体例として、「Ｃ_１−４アルキレン」の場合には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルエチレン等が挙げられ、「Ｃ_１−６アルキレン」の場合には、前記に加えて、ペンチレン、イソペンチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。

「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルコキシ」、「Ｃ_１−４アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６又は１〜４のアルコキシを意味する。その具体例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。より好ましくは、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。

「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに直鎖又は分枝状のアルキルが直結した基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」とはカルボニルに炭素原子の数が１〜６のアルキルが直結した基を意味する。具体的には「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」の場合には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。好ましくは、アセチル、プロピオニル又はブチリルが挙げられる。

「シクロアルキルカルボニル」とは、カルボニルに単環又は多環式飽和炭化水素が直結した基を意味し、例えば、「Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル」とはカルボニルに炭素原子の数が３〜６の環状アルキルが直結した基を意味する。具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロへキシルカルボニル等が挙げられる。

「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニルを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」の場合には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニルが挙げられる。

「Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−」とは、Ｃ_１−６シクロアルキルの１個の水素原子がＣ_３−１０シクロアルキルと単結合またはリンカーを挟んで置き換わった基を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−」と同様に「４〜１０員の飽和複素環基−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−」、「アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキル−」および「ヘテロアリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキル−」等の各後者の置換基の１個の水素原子が各前者の基と単結合またはリンカーを挟んで置き換わった基を意味する。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ，Ｂ、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｘ、Ｙ^１〜Ｙ^３、Ｌ、Ｑ及びＺで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

Ａ−Ｂとして好ましくは、ＣＹ^２−ＣＹ^３またはＣＹ^２−Ｎが挙げられ、より好ましくはＣＹ^２−Ｎが挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２として好ましくは、各々独立して、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−が挙げられ、より好ましくは、各々独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜６員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−が挙げられる。さらに好ましくは各々独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−４アルキレン−、４〜６員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−４アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−４アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−４アルキレン−が挙げられる。

Ｒ^３およびＲ^４として好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ_１−４アルキルが挙げられる。

Ｘとして好ましくは、ヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは、単環の５〜７員環の芳香族複素環基が挙げられ、さらに好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルが挙げられ、最も好ましくはピラゾリルが挙げられる。

Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシまたは−ＮＲ^３Ｒ^４が挙げられ、より好ましくは各々独立して、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたは−ＮＲ^３Ｒ^４が挙げられ、さらに好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン及びＣ_１−４アルコキシが挙げられる。

Ｌとして好ましくは、単結合、−ＮＲ^３−、−ＮＲ^３ＣＯ−または−Ｏ−が挙げられ、より好ましくは単結合が挙げられる。

Ｑとして好ましくは、単結合又は―Ｏ−が挙げられ、より好ましくは単結合が挙げられる。

Ｚとして好ましくは、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員の飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールが挙げられる。

式（Ｉ）で表される好ましい塩としては、化合物の製薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）で表される本発明化合物が、各種の酸と塩を形成しうる場合の薬学的に許容される塩としては、、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物が、各種の塩基と塩を形成しうる場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を酸または塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｎ−：ｎｏｒｍａｌ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：ｉｓｏ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド。

本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製法１〜３等により製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。

［製法１］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｐ^１はカルボン酸の保護基であり、ＬＧは脱離基（例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基など）であり、Ｒ’はメチル基、エチル基のような低級アルキル基である。）

［工程１］
化合物（Ａ−１）のカルボン酸の保護基Ｐ^１を脱保護することにより、化合物（Ａ−２）を得ることができる。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。

［工程２］
化合物（Ａ−２）を、無溶媒下または適当な溶媒中、チオ尿素、エトキシカルボニルイソチオシアナート等と反応させることにより、化合物（Ａ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばピリジン、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃である。

［工程３］
化合物（Ａ−３）を、適当な溶媒中、塩基の存在下、式（ａ）の化合物と反応させることにより、化合物（Ａ−４）を得ることができる。
溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばアセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃である。

［工程４］
化合物（Ａ−４）を、無溶媒下または適当な溶媒中、常圧または加圧下、式（ｂ）のアミン類と求核置換反応を行うことにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばアセトニトリル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ，ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水、又はエタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混溶媒として用いることができるが、式（ｂ）のアミン類の過剰量で兼ねることも可能である。なお、式（ｂ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。反応温度は用いる原料化合物の種類及び試薬の種類等によって異なるが、通常約５０℃〜約２５０℃、好ましくは約１００℃〜約２００℃である。

［製法２］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｐ^１はカルボン酸の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ａ−１）を、適当な溶媒中、エトキシカルボニルイソチオシアナートと反応させることにより、化合物（Ｂ−１）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、又はトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。

［工程２］
化合物（Ｂ−１）を、適当な溶媒中、縮合剤、塩基の存在下、式（ｂ）のアミン類と反応させることにより、化合物（Ｂ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬を組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられるが、式（ｂ）のアミン化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。

［工程３］
化合物（Ｂ−２）を、無溶媒下または適当な溶媒中、酸の存在下、環化反応を行うことにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。酸の具体例としては塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒の具体例としては水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混溶媒として用いることができるが、過剰量の酸で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。

式（Ａ−１）の化合物は公知の化合物を使用するか、公知の化合物の製法に準じて製造したものを使用することができる。以下にその代表的な製造方法を例示する。
［式（Ａ−１）の化合物の製法１］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ’およびＬＧ”は脱離基であり、Ｐ^１はカルボン酸の保護基であり、Ｐ^２はアミノ基の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ｃ−１）を、適当な溶媒中、塩基の存在下、式（ｃ）のアミン類と求核置換反応を行うことにより、化合物（Ｃ−２）を得ることができる。求核置換反応の反応条件は、前記「製法１（工程４）」と同様の条件を用いることができる。
化合物（Ｃ−１）は、例えば国際公開第２００４／０４３９２５号パンフレット、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２００７，４８，４１２３−４１２６、国際公開第２０１２／０８８４６９号パンフレットなどに記載されている方法により製造、又は市販品として購入できる。

［工程２］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、有機スズ化合物、又はピラゾール、ピロール、イミダゾール等のヘテロアリール類と反応させることにより、化合物（Ｃ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。パラジウム触媒の具体例としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。ホスフィン配位子の具体例としては、ｏ−トリトリルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ又はｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ等の単座配位型の配位子、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ又はＤＰＥ−Ｐｈｏｓ等の二座配位型の配位子が挙げられる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃であり、常圧または加圧下に行われる。

［工程３］
化合物（Ｃ−３）のアミノ基の保護基Ｐ^２を脱保護することにより、化合物（Ａ−１）を得ることができる。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。

［式（Ａ−１）の化合物の製法２］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ’は脱離基であり、Ｐ^１はカルボン酸の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ｄ−１）を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、有機スズ化合物、又はピラゾール、ピロール、イミダゾール等のヘテロアリール類とカップリング反応、またはピラゾール、ピロール、イミダゾール等のヘテロアリール類と求核置換反応を行うことにより、化合物（Ｄ−２）を得ることができる。カップリング反応の反応条件は、前記「化合物（Ａ−１）の製法１（工程２）」と同様の条件を用いることができ、求核置換反応の反応条件は、前記「化合物（Ａ−１）の製法２（工程１）」と同様の条件を用いることができる。
化合物（Ｄ−１）は、例えば、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，７，１７４３−１７５４、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２００５，４６，４３，７３８１−７３８４などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。

［工程２］
化合物（Ｄ−２）を、適当な溶媒中、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等の触媒の存在下、水素と反応させることにより、化合物（Ｂ−１）を得ることができる。また、本反応は金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄）もしくは金属塩（例えば、塩化第一スズ）と酸（例えば、塩酸、酢酸）との組み合わせ、または鉄もしくは塩化第一スズ単独で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦが挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。

［製法３］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ’は脱離基であり、Ｐ^３はカルボニル基の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ｅ−１）のカルボニル基を保護基Ｐ^３で保護することにより、化合物（Ｅ−２）を得ることができる。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。

［工程２］
化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、有機スズ化合物、又はピラゾール、ピロール、イミダゾール等のヘテロアリール類とカップリング反応を行うことにより、化合物（Ｅ−３）を得ることができる。カップリング反応条件は、前記「化合物（Ａ−１）の製法１（工程３）」と同様の条件を用いることができる。

［工程３］
化合物（Ｅ−３）を、カルボニル基の保護基Ｐ^３を脱保護することで、化合物（Ｉａ）を得ることができる。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。

［化合物（Ｅ−１）の製法１］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ’およびＬＧ”は脱離基である。）

［工程１］
化合物（Ｆ−１）を、適当な溶媒中、縮合剤および塩基の存在下、グアニジン（ｄ）と縮合反応を行うことにより、化合物（Ｆ−２）を得ることができる。縮合反応の条件は、前記「製法２（工程２）」と同様の条件を用いることができる。
化合物（Ｆ−１）は例えば、Tetrahedron Letters 2011, 52, 512-514、European Journal of Organic Chemistry 2009, 7, 1371-1376、国際公開第2009/089263号パンフレットなどに記載の方法により製造、又は市販品として購入できる。
グアニジン（ｄ）は例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００９，５２，１２０４−１２０８、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ２００６,２８,１６０４４−１６０４５等の記載の方法により製造、または市販品として購入できる。なお、グアニジン（ｄ）は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。

［工程２］
化合物（Ｆ−２）を、適当な溶媒中、塩基と反応させることにより化合物（Ｅ−１）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類及び試薬の種類等によって異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。

［化合物（Ｅ−１）の製法２］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＹ^１は項１に定義される通りであり、ＬＧ’は脱離基であり、Ｐ^１はカルボン酸の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ｇ−１）を、適当な溶媒中、エトキシカルボニルイソチオシアナートと反応させることにより、化合物（Ｇ−２）を得ることができる。反応条件は、前記「製法２（工程１）」と同様の条件を用いることができる。
化合物（Ｇ−１）は例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，６３７１−６３９０、国際公開第２００８／０３６８４３号パンフレット、国際公開第２００５／０９７８０５号パンフレット、国際公開第２０１２／０９８０６６号パンフレットなどに記載の方法により製造、又は市販品として購入できる。

［工程２］
化合物（Ｇ−２）を、式（ｂ）のアミン類と縮合反応を行うことにより、化合物（Ｇ−３）を得ることができる。縮合反応の反応条件は、前記「製法２（工程２）」と同様の条件を用いることができる。

［工程３］
化合物（Ｇ−３）を、無溶媒下または適当な溶媒中、酸の存在下、環化反応を行うことにより、化合物（Ｅ−１）を得ることができる。環化反応の反応条件は、前記「製法２（工程３）」と同様の条件を用いることができる。

式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがピラゾールである下記式（Ｉｂ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。

［製法４］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４および−Ｌ−Ｚ（Ｒ^３、Ｒ^４及び−Ｌ−Ｚは項１に定義される通りである）であり、ＬＧ’は脱離基であり、Ｐ^２はアミノ基の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ｅ−１）を、無溶媒または適当な溶媒中、常圧または加圧下、式（ｅ）の化合物と求核置換反応を行うことにより、化合物（Ｈ−１）を得ることができる。求核置換反応の反応条件は、前記「製法１（工程４）」と同様の条件を用いることができる。

［工程２］
化合物（Ｈ−１）を、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等より、アミノ基の保護基Ｐ^２を脱保護することで、化合物（Ｈ−２）を得ることができる。

［工程３］
化合物（Ｈ−２）を、無溶媒下または適当な溶媒中、酸の存在下、式（ｆ）の化合物と、環化反応を行うことにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。酸の具体例としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒の具体例としては、水、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
式（ｆ）の化合物は例えば、Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(25), 9318-9321、Synlett, 2005, 18, 2731-2734、Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(8), 1546-1553、Tetrahedron, 1997, 53(43), 14793-14806の記載の方法により製造、又は市販品として購入できる。

［製法５］

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＹ^１は項１に定義される通りであり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７は前記「製法５」に記載の定義と同義であり、ＬＧ’は脱離基であり、Ｐ^２はアミノ基の保護基であり、Ｐ^３はカルボニル基の保護基である。）

［工程１］
化合物（Ｄ−２）を、式（ｅ）の化合物と、カップリング反応または求核置換反応を行うことにより、化合物（Ｅ−３）を得ることができる。反応条件は、前記「式（Ａ−１）の化合物の製法１（工程２）」、または「製法１（工程４）」と同様の条件を用いることができる。

［工程２］
化合物（Ｉ−１）を、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等より、アミノ基の保護基Ｐ^２を脱保護することで、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。

［工程３］
化合物（Ｉ−２）を、無溶媒下または適当な溶媒中、酸の存在下、式（ｆ）の化合物と、環化反応を行うことにより化合物（Ｉ−３）を得ることができる。反応条件は、上記「製法４（工程３）」と同様の条件を用いることができる。

［工程４］
化合物（Ｉ−３）を、カルボニル基の保護基Ｐ^３を脱保護することで、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。

光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。

化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。

本発明の化合物は、後述のとおり、統合失調症をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

本発明の化合物は、市販されている統合失調症治療薬などと併用することができる。例えば、アリピラゾール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルティンドール、ルラシドン等の統合失調治療薬と併用することができる。

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。

本発明に係わる化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明に係わる化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、前述の５−ＨＴ５Ａ受容体が関与する精神疾患および神経変性疾患に対するさらなる治療効果が期待される。
すなわち、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ、ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ等）、コリンエステラーゼ阻害剤（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ等）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ等）、定型抗精神病薬（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ等）、非定型抗精神病薬（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ、Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ、Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅｆｕｍａｒａｔｅ、Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ、Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ等）など精神疾患および神経変性疾患の治療に用いられているその他の薬剤との併用により、さらなる治療効果が期待される。

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ａｃはアセチルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。

プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製、Ｖａｒｉａｎ社製またはＪＥＯＬ社製ＦＴ−ＮＭＲ測定装置（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルには、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件（以下、測定法ともいう）は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋１］^＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｃで付記する。例えば、「ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２８４．７／４．３６ｍｉｎ^Ａ」と表すとき、測定条件Ａで測定したことを表す。

測定条件Ａ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣ／ＭＳｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅＣ１８
（Ｓ−５μｍ, １２ｎｍ, ４．６ｘ５０ｍｍ)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＯＨ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
１．０−４．７分；Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１：９９（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．７−５．７分；Ａ／Ｂ＝１：９９
５．７−６．１分；Ａ／Ｂ＝１：９９〜７５：２５（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．１−７．１分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃

測定条件Ｂ
測定機器：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ
カラム：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＣ１８
（１．７μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／Ｈ_２Ｏ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９５：５（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

測定条件Ｃ
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ，ＬＣ：１２００，ＭＳ：６１１０
カラム：ＸｂｒｉｇｅＲＰ−１８，５μｍ，２．１×５０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％アンモニア／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜８０：２０（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
２．０−２．５分；Ａ／Ｂ＝８０：２０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：３０℃

測定条件Ｄ
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ, ＬＣ：２０Ａ, ＭＳ：２０１０
カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８，２．１×３０ｍｍ，３μｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０１９％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−２．２分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜８０：２０（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
２．２−２．５分；Ａ／Ｂ＝８０：２０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃

測定条件Ｅ
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ, ＬＣ：２０Ａ, ＭＳ：２０１０
カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８，２．１×３０ｍｍ，３μｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０１９％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝０：１００
０．０−２．２分；Ａ／Ｂ＝０：１００〜６０：４０（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
２．２−２．５分；Ａ／Ｂ＝６０：４０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃

測定条件Ｆ
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ, ＬＣ：２０Ａ, ＭＳ：２０１０
カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８，２．１×３０ｍｍ，３μｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３８％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０１９％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−２．２分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜８０：２０（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
２．２−２．５分；Ａ／Ｂ＝８０：２０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃

測定条件Ｇ
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ, ＬＣ：２０Ａ, ＭＳ：２０１０
カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８，２．１×３０ｍｍ，３μｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３８％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０１９％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−０．９分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜８０：２０（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
０．９−１．５分；Ａ／Ｂ＝８０：２０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃

測定条件Ｈ
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ, ＬＣ：２０Ａ, ＭＳ：２０１０
カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８，２．１×３０ｍｍ，３μｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３８％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０１９％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝０：１００
０．０−２．２分；Ａ／Ｂ＝０：１００〜６０：４０（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
２．２−２．５分；Ａ／Ｂ＝６０：４０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃

参考例1
７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造

（１）４，６−ジクロロニコチン酸エチル（３．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．７ｍＬ）および４−メトキシベンジルアミン（１．８ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。室温にて１８時間撹拌した後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、エチル６−クロロ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートを４．２１ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.24-4.40 (4H, m), 6.54 (1H, s), 6.85-6.92 (2H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 8.45 (1H, br s), 8.67 (1H, s).

（２）上記生成物（２．３２ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に３，５−ジメチルピラゾール（１．１０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｏｓ（９２０ｍｇ）および炭酸セシウム（６．００ｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、エチル６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートを２．４１ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.24-7.32 (2H, m), 8.27-8.38 (1H, m), 8.80 (1H, s).

（３）上記生成物（２．４１ｇ）とトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）の混合液を７０℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル４−アミノ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートを２．１４ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.97 (1H, s), 7.08 (1H, s), 8.79 (1H, s).

（４）上記生成物（１．６４ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に１．２規定塩酸を加えてｐＨ５とし、クロロホルム／メタノール（９／１）の混合液（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル（６０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）に溶かし、エトキシカルボニルイソチオシアナート（３．０ｍＬ）を滴下した。室温にて２２時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンを８１６ｍｇ得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.21 (3H, s), 2.61 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.83 (1H, s), 12.63 (1H, br s), 12.85 (1H, br s).

（５）上記生成物（７１４ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合液に、ヨウ化メチル（０．１７９ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、残渣を１規定塩酸でｐＨ５とした。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物４２１ｍｇを得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.21 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.71 (1H, s), 9.00 (1H, s), 12.89 (1H, br s).

参考例２
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸の製造

（１）４−フルオロ―２−ニトロ安息香酸メチル（６．６４ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に３，５−ジメチルピラゾール（３．８５ｇ）および炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加え、１００℃にて２３時間撹拌した。反応液を２０−２５℃に冷却し、反応液に水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／トルエン（１／１）の混合溶媒（７０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）で精製し、メチル４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ニトロベンゾエートを４．４０ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz).

（２）上記生成物（４．３３ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２０−２５℃にて４時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別し、ろ液を減圧濃縮してメチル２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエートを３．７９ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.85 (2H, br s), 6.00 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz).

（３）上記生成物（２１５ｍｇ）、メタノール（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、２０−２５℃にて１２時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え、ｐＨ５−６とし、クロロホルム（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで感想後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、標記化合物を２０３ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２３２．４／３．７５ｍｉｎ^Ａ

参考例３
７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−イル）−２−（メチルスルファニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

（１）２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸＜参考例２の化合物＞（３００ｍｇ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．１６８ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、エチル７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−カルボキシレートを２１４ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３４５．１／４．７８ｍｉｎ^Ａ

（２）上記生成物（２１４ｍｇ）、メタノール（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（４．３ｍＬ）の混合液に、ナトリウムメトキシド５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液（０．１４９ｍＬ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸（０．１ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧留去した。残渣を水で洗浄し、析出した結晶をろ取し、乾燥して、７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オンを１５５ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２７２．９／１．４８ｍｉｎ^Ａ

（３）上記生成物（２０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液（３７．５ｍｇ）を加えた後、３０分間加熱還流した。反応液を２０−２５℃に冷却し、ヨウ化メチル（５．５μＬ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／酢酸エチル）で精製し標記化合物１４．２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２８７．３／４．３１ｍｉｎ^Ａ

参考例４
メチル２−（｛（ジメチルアミノ）［（エトキシカルボニル］アミノ］メチリデン｝アミノ）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエートの製造

（１）２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸＜参考例２の化合物＞（３．３３ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液にエトキシカルボニルイソチオシアナート（１．９２ｍＬ）を加え、２０−２５℃にて１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、メチル４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−｛［（エトキシカルボニル）カルバノチオニル］アミノ｝ベンゾエートを３．３４ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.02 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, br s), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.88 (1H, s).

（２）上記生成物（４００ｍｇ）のジクロロメタン（８．０ｍｌ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（１３０ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７３５ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２６５ｍｇ）を順次加え、２０−２５℃にて１２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール＝１／０〜９／１）で精製し、標記化合物を４１２ｍｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.01 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.89 (1H, br s).

参考例５−２２
対応する原料化合物を用いて参考例４と同様に反応・処理し、表１〜３に示す化合物を得た。

参考例２３
メチル２−（｛（ジメチルアミノ）［（エトキシカルボニル］アミノ］メチリデン｝アミノ）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メトキシベンゾエートの製造

（１）４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル（２．０ｇ）を濃硫酸（１０ｍＬ）に溶かし、０℃にて濃硝酸（０．７ｍＬ）をゆっくり滴下した。３０分後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルム（１００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜４０／６０）で精製し、メチル４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエートを１．５１ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.91 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 10.3 Hz).

（２）上記生成物（１．５１ｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７３ｇ）および３，５−ジメチルピラゾール（９５０ｍｇ）を加え、１００℃にて１５時間撹拌した。反応液を２０−２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜５０／５０）で精製し、メチル４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエートを１．１６ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.99 (1H, s), 7.18 (1H, s), 8.09 (1H, s).

（３）上記生成物（１．１０ｇ）、エタノール（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別し、ろ液を減圧濃縮してメチル２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート−５−メトキシベンゾエートを９０７ｍｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.48 (2H, br s), 5.94 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.44 (1H, s).

（４）上記生成物（９０７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にエトキシカルボニルイソチオシアナート（０．４６７ｍＬ）を加え、２０−２５℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合液で洗浄し、結晶をろ取し、乾燥して、メチル４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ］−５−メトキシベンゾエートを７７１ｍｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.96 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.05 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 12.40 (1H, br s).

（５）上記生成物（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩（１７７ｍｇ）およびジメチルアミン２ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（０．４６２ｍＬ）を加え、２０−２５℃にて１５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜０／１００）で精製し、標記化合物を１１９ｍｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.93 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.49 (1H, s), 10.75 (1H, br s).

参考例２４
７−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造

（１）２、４−ジクロロニコチン酸エチル（６．０ｇ）、メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）加えた。２０−２５℃にて３０分間撹拌後、１規定塩酸を加えてｐＨ４とした。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸を４．７９ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.51 (1H, s), 9.01 (1H, s).

（２）上記生成物（３．５０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（３．５４ｇ）を加え、２０−２５℃にて１５分間撹拌した。反応液にジメチルグアニジン（４．７６ｇ）および炭酸セシウム（１７．８ｇ）を加え、２０−２５℃にて１５時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製し、４，６−ジクロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイミドイル）ピリジン−３−カルボキサミドを３．７４ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.81 (3H, s), 2.89 (3H, s), 7.31 (1H, s), 7.95 (1H, br s), 8.81 (1H, s).

（３）水素化ナトリウム（６０％油性、１．７１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、上記生成物（３．７４ｇ）を０℃にて少量ずつ加え、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を４．５２ｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２２５．１／０．５９１ｍｉｎ^Ｂ

参考例２５
対応する原料化合物を用いて参考例２４と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。

参考例２８
７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン＜参考例２７＞の化合物（５１０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２３０ｍｇ）を加え、７０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液でｐＨ５とした。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物を３９８ｍｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.17 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.73 (1H, s).

参考例２９
７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

（１）２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチル（５．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（３．４２ｇ）を加え、２０−２５℃にて１２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、メチル４−ブロモ−２−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエートを５．２０ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.73 (1H, br s).

（２）上記生成物（２．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（８４７ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４．７９ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１．７２ｇ）を順次加え２０−２５℃にて６時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／４〜０／１０）で精製し、メチル４−ブロモ−２−［｛（ジメチルアミノ）［（エトキシカルボニル）アミノ］メチリデン｝アミノ］ベンゾエートを２．４７ｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３７４．４／３.２７ｍｉｎ^Ａ

（３）上記生成物（２．４７ｇ）に水（２．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶をろ取し、乾燥し、標記化合物を１．７４ｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２７０．０／２．７９ｍｉｎ^Ａ

参考例３０
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
対応する原料化合物を用いて参考例２９と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.98 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.83-6.98 (m, 1H), 7.09-7.40 (m, 6H), 7.62-7.74 (m, 1H).

参考例３１
７−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造

７−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン＜参考例２４の化合物＞（３．７４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（９．３２ｇ）加え、５０℃にて１５分間撹拌した後、ＢＯＰ（１２．６ｇ）を加え、２０−２５℃にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール（１５０ｍＬ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、標記化合物を２．１１ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.28 (6H, s), 4.10 (3H, s), 7.28 (1H, s), 8.86 (1H, s).

参考例３２−３７
対応する原料化合物を用いて参考例３１と同様に反応・処理し、表５〜６に示す化合物を得た。

参考例３８
７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造

７−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン＜参考例３１の化合物＞（２．１１ｇ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）溶液に、３，５−ジメチルピラゾール（１．２８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｏｓ（３００ｍｇ）および炭酸セシウム（８．６４ｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、標記化合物を１．３０ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.28 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.27 (6H, s), 4.09 (3H, s), 5.97 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.95 (1H, s).

参考例３９−４４
対応する原料化合物を用いて参考例３８と同様に反応・処理し、表７〜９に示す化合物を得た。

参考例４６
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造

７−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン＜参考例３１の化合物＞（１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ）、２−トリフルオロフェニルボロン酸（１１９ｍｇ）および炭酸カリウム（１７４ｍｇ）を加え、１００℃にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０〜２／３）で精製し、標記化合物を６１ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３４９．４／１．２７ｍｉｎ^Ｂ

参考例４７
７−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
対応する原料化合物を用いて参考例４６と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３０９．４／０．７４７ｍｉｎ^Ｂ

参考例４８
７−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの製造

７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン＜参考例４０の化合物＞（５０ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３１ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／３０〜５０／５０）で精製し標記化合物を５３ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３７８．４／３．９５ｍｉｎ^Ａ

参考例４９
７−［４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの製造

７−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン＜参考例４８の化合物＞（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合液に、４−フルオロフェニルボロン酸（８．９ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（２．２ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、１００℃にて１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物を１７ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３９２．４／４．２０ｍｉｎ^Ａ

参考例５０
７−（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの製造

７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン＜参考例４５の化合物＞（１３．５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（６ｍｇ）を加え、８０℃にて１７時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜５０／５０）で精製し、標記化合物を８ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３５０．５／４．２８ｍｉｎ^Ａ

参考例５１
７−ヒドラジニル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン二塩酸塩の製造

（１）７−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン＜参考例３２の化合物＞（１００ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１８７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ）、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ（３１ｍｇ）および炭酸セシウム（２３１ｍｇ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。反応液を２０−２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製しｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］ヒドラジンカルボキシレートを９９ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３３４．６／３．６５ｍｉｎ^Ａ

（２）上記生成物（５９ｍｇ）に４規定塩酸／ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、２０−２５℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を５８ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２３４．０／１．５５ｍｉｎ^Ｅ

参考例５２
エチル１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造

７−ヒドラジニル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン二塩酸塩＜参考例５１の化合物＞（２０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に酢酸（０．３ｍＬ）およびジアセト酢酸エチル（１４ｍｇ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を２０−２５℃に冷却し、溶媒を減圧留去した後、残渣にアンモニア水（０．２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）を加えて、塩基性とした。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製して、標記化合物を８ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）＝３７０．４／３．８７ｍｉｎ^Ａ

参考例５３−６５
対応する原料化合物を用いて参考例５２と同様に反応・処理し、表１０〜１２に示す化合物を得た。

参考例６６
４−メトキシ−７−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの製造

（１）１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエート＜参考例６１の化合物＞（５０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加え、２０−２５℃にて１５時間撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを２１ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）＝３１４．０／３．２９ｍｉｎ^Ａ

（２）上記生成物（９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１４ｍｇ）およびヨウ化メチル（６ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて３時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、トルエン（２ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、標記化合物を７ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ（ｍｉｎ）＝３２７．９／３．５７ｍｉｎ^Ａ

参考例６７−６９
対応する原料化合物を用いて参考例６６と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。

参考例７０
｛１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノールの製造

水素化リチウムアルミニウム（２．４８ｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、エチル１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート＜参考例６２の化合物＞（５．７０ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、−３０℃にてゆっくり滴下した。同温にて１０分間撹拌後、０℃にて１０分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物を加えた後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去して、標記化合物を２．７ｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３１４．１／１．０３ｍｉｎ^Ｅ

参考例７１
２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−７−ヒドラジニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

（１）４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（３．０ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．１ｇ）およびヨウ化メチル（１．１ｍＬ）を加え、４０℃にて１時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（７０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１．４７ｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶かし、エトキシカルボニルイソチオシアナート（２．１ｇ）を加え、２０−２５℃にて１時間撹拌した。反応液にヘキサン（２５ｍＬ）を加え、０℃にて１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／アセトニトリル（３／１）の混合液で洗浄し、乾燥して、メチル２−｛［（エトキシカルボニル）カルバモイオニル］アミノ｝−４，５−ジフルオロベンゾエートを３．４ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.79-7.90 (1H, m), 8.13 (1H, br s), 8.64 (1H, dd, J = 12.6, 7.4 Hz), 12.75 (1H, br s).

（２）上記生成物（１．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温にてジメチルアミン２．０ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（１．８９ｍＬ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６５２ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２２ｍｇ）を順次加え室温にて１７時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に水（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを４７４ｍｇ得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.08 (6H, s), 7.12-7.29 (1H, m), 7.67-7.86 (1H, m), 11.27 (1H, br s).

（３）上記生成物（４４７ｍｇ）にヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を加え、８０℃にて１８時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物を４００ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝２３７．９／０．４２９ｍｉｎ^Ａ

実施例１
７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［エチル（メチル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造

７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メチルスルファニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン＜参考例１の化合物＞（４１２ｍｇ）、Ｎ−エチルメチルアミン（１．２３ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合液をマイクロ波照射下１７０℃に加熱した。１時間後、反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をクロロホルムおよびヘキサンの混合液より再結晶し、標記化合物３５８ｍｇを得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.12 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.19 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.62 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.11 (1H, s), 7.38 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.27 (1H, br s).

実施例２−１２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１４〜１５に示す化合物を得た。

実施例１３−４８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１６〜２３に示す化合物を得た。

実施例４９
２−（ジメチルアミノ）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

メチル２−（｛（ジメチルアミノ）［（エトキシカルボニル］アミノ］メチリデン｝アミノ）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メトキシベンゾエート＜参考例２３の化合物＞（１１９ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液を１２時間加熱還流した。反応液を２０−２５℃に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣に水（５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８とし、クロロホルム（１０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（３５ｍＬ）より再結晶し、標記化合物を２０ｍｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.17 (6H, s), 3.84 (3H, s), 5.99 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.53 (1H, br s).

実施例５０−６８
対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表２４〜２７に示す化合物を得た。

実施例６９
２−（ジメチルアミノ）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリジン−４（３Ｈ）−オンの製造

７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン＜参考例３８の化合物＞（１．３０ｇ）に濃塩酸（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）を加え、８０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８とし、クロロホルム（８０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／ヘプタンの混合液より再結晶し、標記化合物を８３３ｍｇ得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.19 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.13 (6H, s), 6.11 (1H, s), 7.38 (1H, s), 8.80 (1H, s), 11.28 (1H, br s).

実施例７０−９０
対応する原料化合物を用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表２８〜３３に示す化合物を得た。

実施例９１−９５
対応する原料化合物を用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表３４に示す化合物を得た。

実施例９６
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−７−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オンの製造

２−［ベンジル（メチル）アミノ］−７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン＜参考例３０の化合物＞（１００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７．４ｍｇ）および臭化２−ピリジル亜鉛０．５ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液（５．８ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を２０−２５℃に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１１ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３４２．９／２．０１ｍｉｎ^Ｅ

実施例９７
２−（ジメチルアミノ）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−７−ヒドラジニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン＜参考例７１の化合物＞（４００ｍｇ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に、２，４−ペンタジノン（２０２ｍｇ）および酢酸（３．０ｍＬ）を加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応液を２０−２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をクロロホルム／ヘキサンの混合液より再結晶して、標記化合物を２９２ｍｇ得た。
1H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.09 (6H, s), 6.10 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 10.3 Hz), 11.32 (1H, br s).

実施例９８
Ｎ−ベンジル−１−［２−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造

エチル１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート＜参考例５２の化合物＞（６ｍｇ）に酢酸（０．１ｍＬ）および濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、１９時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ベンジルアミン（４．３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９．３ｍｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４μＬ）を加え、２０−２５℃にて１６時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、クロロホルム（２ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物を４ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝４１７．０／３．６５ｍｉｎ^Ａ

実施例９９−１００
対応する原料化合物を用いて実施例９８と同様に反応・処理し、表３５に示す化合物を得た。

実施例１０１
２−（ジメチルアミノ）−７−［３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造

（１）｛１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシキナゾリン−７−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノール＜参考例７０の化合物＞（７００ｍｇ）に濃塩酸（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）を加え、９０℃にて１６時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）および塩化チオニル（０．５３ｇ）を加え、２０−２５℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、７−［３−（クロロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを０．６ｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３１８．１／０．８７３ｍｉｎ^Ｃ

（２）上記生成物（１００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３５ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて１６時間撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を１５．３ｍｇ得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋／Ｒｔ＝３１４．１／１．６１ｍｉｎ^Ｈ

試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

試験例１：ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体結合阻害試験

（１）ヒト型5-ＨＴ５Ａ受容体発現細胞膜の調製
ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体はＰＣＲ法により得た。本受容体を発現するプラスミドを作製し、これをＣＨＯ細胞（ｃｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙｃｅｌｌｓ）に導入することにより一過性あるいは安定発現細胞株を作製した。この発現細胞を培養後、回収し、５０ｍＭＴｒｉｓ，０．５ｍＭＥＤＴＡ，１０ｍＭＭｇＳＯ_４（ｐＨ７．６）で懸濁した。その後ヒスコトロンによりホモジナイズし、遠心分離（２６０００ｒｐｍ、４℃、３０分）した。上清を取り除き、ペレットに上記緩衝液を加え、これをヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体発現細胞膜画分とした。

（２）ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体結合阻害試験
９６穴プレートに、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液、［^３Ｈ]５−ＣＴ（５−Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）（５０μＬ）を添加し、細胞膜画分１４９μＬ（最終濃度０．１２４ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより反応を開始した。非特異的結合量を算出するウエルには、本発明化合物の代わりに５−ＣＴのＤＭＳＯ懸濁液（最終濃度１０μＭ）を添加した。３７℃、１時間静置した後、あらかじめ０．３％ポリエチレンイミンでコーティングしたＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＦｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）へ反応液を移したのち、ｍａｎｉｆｏｌｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にて吸引し、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌＢｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．６）で２回洗浄した。フィルターを液体シンチレーター入りのバイアルに入れ、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
結合阻害活性はＤＭＳＯのみを添加したウエルの放射活性を０％、１０μＭ５−ＣＴを添加したウエルの放射活性を１００％阻害とした場合の、本発明化合物のＩＣ_５０値を算出した。さらにＫｉ値は以下の式より算出した。解離定数Ｋｄは別途試験より算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０［１＋（［^３Ｈ］５−ＣＴ濃度／Ｋｄ）］

（３）代表的化合物の５−ＨＴ５Ａ受容体に対する結合活性データを表３６に示す。

試験例２：ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験

（１）ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体発現細胞の作製
ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体、カルシウム結合性発光蛋白質エクオリン、Ｇα１６、Ｇｑｉ５ｃＤＮＡはＰＣＲ法により得た。ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体、エクオリン及び、Ｇα１６もしくはＧｑｉ５等のキメラＧ蛋白を発現するプラスミドを作製し、これらをＨＥＫ２９３細胞（ｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙ２９３ｃｅｌｌｓ）に導入することにより一過性あるいは安定発現細胞株を作製した。

（２）ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性評価試験
ヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性については細胞内カルシウム濃度を指標にして測定した。エクオリンおよびＧα１６もしくは、Ｇｑｉ５等のキメラＧ蛋白を発現させたヒト型５−ＨＴ５Ａ受容体発現ＨＥＫ２９３細胞を３８４穴プレートに藩種し、ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃にて終夜培養した。その後、ＶｉｖｉＲｅｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し（最終濃度１．０μＭ）、２時間以上静置した後に、ＦＤＳＳ（浜松フォトニクス社製）を用いて、本発明化合物のＤＭＳＯ懸濁液、セロトニン（最終濃度１００ｎＭ）を添加し、発光量の変化を測定した。
アンタゴニスト活性はＤＭＳＯのみを添加したウエルの発光量を１００％阻害、１００μMセロトニンのみを添加したウエルの発光量を0%阻害とした場合の、本発明化合物の阻害率を算出した。

（３）各化合物の５−ＨＴ５Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性データを表３７〜４０に示す。

本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的に５−ＨＴ５Ａへの作用を示す化合物を見出した。特に実施例１、１９、２０、２２、２５、５６、５８、６３、６４、６８及び６９は、３０ｎＭの濃度で強い５−ＨＴ５Ａへの作用を示した。

以上で説明したように、本発明の化合物は強い５−ＨＴ５Ａに対する拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、双極性障害、パーキンソン病等の５−ＨＴ５Ａ受容体が関与する精神疾患および神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims

下記式（Ｉ）：

［式中、
Ａ−Ｂは、ＣＹ^２−ＣＹ^３、ＣＹ^２−ＮまたはＮ−ＣＹ^３を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−を表すか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに４〜１０員の飽和複素環を表し、
ここにおいて、該アルキル、該シクロアルキル、該アルキレンおよび該飽和複素環は、各々独立して、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４および−ＮＲ^３ＣＯＲ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該アリールおよび該へテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ただしＲ^１およびＲ^２は、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｑは、単結合、−ＮＲ^３−または−Ｏ−を表し、
Ｘは、
（１）Ａ−ＢがＣＹ^２−ＣＹ^３を表すとき、ヘテロアリールを表し、
ここにおいてＸは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４および−Ｌ−Ｚからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
（２）Ａ−ＢがＣＹ^２−ＮまたはＮ−ＣＹ^３を表すとき、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここにおいてＸは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４および−Ｌ−Ｚからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、−ＮＲ^３−、−ＮＲ^３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^３−、−Ｏ−、―Ｓ−または―ＣＯ−を表し、
Ｚは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｚにおける、該シクロアルキルおよび該飽和複素環は、各々独立して、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４及び−ＮＲ^３ＣＯＲ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚにおける、該アリールおよび該へテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３または−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４を表し、
ここにおいて、該アルキル、該シクロアルキルおよび該飽和複素環は、各々独立して、フッ素、水酸基およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該アリールおよび該へテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環−カルボニル、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^３および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、
ここにおいて、該アルキルは、フッ素、水酸基およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシまたは−ＮＲ^３Ｒ^４を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｌが、単結合、−ＮＲ^３−、−ＮＲ^３ＣＯ−または−Ｏ−、を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｌが、単結合を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ−ＢがＣＹ^２−ＣＹ^３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ−ＢがＣＹ^２−Ｎである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ−ＢがＮ−ＣＹ^３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ−Ｂが、ＣＹ^２−ＣＹ^３またはＣＹ^２−Ｎを表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、４〜１０員の飽和複素環−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−、アリール−Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−またはヘテロアリール―Ｑ−Ｃ_１−６アルキレン−を表し、ただしＲ^１およびＲ^２は、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｑが、単結合、−ＮＲ^３−または−Ｏ−を表し、
Ｘが、ヘテロアリールを表し、
Ｙ^１およびＹ^２が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^３が、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする５−ＨＴ５Ａ受容体調節剤。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、気分障害、薬物依存症、睡眠障害、認知症又はパーキンソン病に対する治療剤。