CN102911157B - (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 - Google Patents
(e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102911157B CN102911157B CN201110219386.1A CN201110219386A CN102911157B CN 102911157 B CN102911157 B CN 102911157B CN 201110219386 A CN201110219386 A CN 201110219386A CN 102911157 B CN102911157 B CN 102911157B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- base
- phenyl
- amino
- propoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类,其具有如下结构特征,其中R为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,3,5-二甲基哌嗪基,哌啶基,四氢吡咯基,吗啉基,二甲氨基,二乙氨基,其中双键为E式。本发明还涉及该化合物及其药用盐的制备方法以及含有该化合物的组合物。本发明的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类具有较好的抗癌活性,其制备方法简单可行,易操作。
Description
技术领域:
本发明属于医药技术领域,涉及新的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其制备方法,涉及合成所述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物的中间体及其制备方法,并涉及所述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物的应用。
背景技术:
伊马替尼是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发并取得了显著成效的肿瘤治疗药物,它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑,更可以说是癌症治疗的一个里程碑,使人们看到了以BCR/ABL酪氨酸激酶为靶点药物的良好应用前景。但是由于伊马替尼的作用靶点比较单一,治疗肿瘤范围比较狭窄,而且已经产生了耐药性,使得单一药物已经不能满足临床治疗的要求,需要多种药物的联合给药才能起到较好的疗效。相对于多种单靶点药物联用来说,多靶点药物具有更多优越性,可避免产生药物相互作用,作用全面,不良反应减少,且患者的依从性更佳(刘文虎,王仕宝,阴新强.多靶点药物及其研发[J].药学进展,2011,(2):5-13.)。多靶点抑制剂是肿瘤治疗和药物开发的新方向,多项研究结果表明,多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物(刘靖,王林,杨晓明.多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J].国际药学研究杂志,2009,36(3):161-171.)。目前,酪氨酸激酶抑制剂是抗肿瘤药物的研究热点,该类抑制剂为各类实体瘤的预防和治疗提供了新的思路,其毒副作用远低于传统细胞毒类药物,且不易产生耐药性。单靶点酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤效果不够理想,故多靶点酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的新方向。
研究表明,如何克服和降低突变带来的影响是解决药物耐药性的一个有效途径。甲磺酸伊马替尼结构中酰胺部分通过氢键与受体结合,是重要结合位点,在保留伊马替尼2-芳氨基嘧啶结构的基础上,根据插烯规律以肉桂酰胺代替苯甲酰胺对酰胺部分进行修饰,适当增加化合物分子的柔性,以降低因突变引起的位阻效应对化合物与受体结合的影响;增加新的结合位点,从而加强化合物与受体的亲和力。(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物是一类新型化合物,现有技术中并无相关报道,因此开发此类新型化合物,并期望其能在提高亲水性的同时,增强抗癌活性,从而发现具有多靶点酪氨酸激酶抑制剂特点的抗癌新药,是我们研究的主要方向。
发明内容:
本发明的目的在于设计合成结构新颖的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物,并对此类化合物的构效关系进行探讨,寻找水溶性好、活性高的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,创制抗癌新药。
本发明提供的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类,结构如下式:
其中R为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,3,5-二甲基哌嗪基,哌啶基,四氢吡咯基,吗啉基,二甲氨基,二乙氨基,其中双键为E式。
最优选地,本发明提供其中R为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,哌啶基,吗啉基,二甲氨基,其中双键为E式。
本发明所述的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物“药用盐”,指常规的酸加成盐,其保留了(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物的生物有效性和特性,且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,富马酸盐,马来酸盐,甲磺酸盐或柠檬酸盐。在本发明中,特别优选的药用盐为甲磺酸盐。
本发明提供了含上述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。
本发明所述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。
特别是本发明提供了本发明的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。
本发明另外提供了上述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合(10)的制备方法,其特征在于:由中间体2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(5)与2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯(9)成酰氨,再与酸成盐制得。反应式如下:
所述的取代丙氧基中的取代基为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,4-乙基哌嗪基,3,5-二甲基哌嗪基,哌啶基,四氢吡咯基,吗啉基,二甲氨基,二乙氨基。
发明中提供了中间体2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(5)的合成方法,是以邻甲基苯胺为原料,经硝化反应生成2-甲基-5-硝基苯胺(1),与氨基腈反应得N-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐(2);另外3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮(3),(3)与(2)在NaOH作用下环合成2-N-(5-硝基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(4),经水合肼还原得2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(5)。合成路线如下:
发明中提供了中间体2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯(9)的合成方法,3-氯丙胺(其中R为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,4-乙基哌嗪基,3,5-二甲基哌嗪基,哌啶基,四氢吡咯基,吗啉基,二甲氨基,二乙氨基)与2-溴-5-羟基苯甲醛(6)反应得2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯甲醛(7),7与丙二酸经克脑文格尔反应生成2-溴-5-(3-N-取代氨基丙氧基)苯丙烯酸(8),用草酰氯氯代得2-溴-5-(3-N-取代氨基丙氧基)苯丙烯酰氯(9)。合成路线如下:
本发明上述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合制备过程中所用溶剂为常用溶剂,如四氢呋喃、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、冰醋酸、三乙胺等。
本发明的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合及其药用盐类具有较好的抗癌活性,其制备方法简单可行,易操作。
具体实施方式:
实施例1中间体2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(5)的制备由以下步骤完成:
1.2-甲基-5-硝基苯胺(1)的合成
将10mL(0.14mol)硝酸与120mL(2.21mol)硫酸混合,冷肼冷却至-5℃,向其中缓慢滴加10.00g(90mmol)邻甲基苯胺,滴加过程中保持温度不超过0℃。加毕,0℃搅拌2小时,得酒红色液体。将其倒入碎冰中,不断搅拌下用氢氧化钠固体调节溶液pH=8,有大量固体析出,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥,得土黄色粉末。用50%的乙醇重结晶,得黄色针状晶体10.90g。收率:77.3%,熔点:104-106℃。
2.N-(2-甲基-5-硝基苯)胍硝酸盐(2)的合成
将18.15g(0.12mol)2-甲基-5-硝基苯胺(1)、20.06g(0.24mol)50%的氰胺溶液溶于50mL正丁醇中,加热至80℃,在20min内加入16mL(0.19mmol)浓盐酸,反应1小时后补加5mL(0.06mol)浓盐酸,保持温度为80℃继续反应4小时。反应完成后冷却至60℃,加入8.4mL(0.12mol)浓硝酸,冷却至室温,析出大量黄色固体,抽滤,用3×100mL甲醇∶乙醚=1∶1(V/V)溶液淋洗,得黄色粉末20.19g,收率:87.5%,熔点:211-213℃。
3.3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮(3)的合成
将24.20g(0.20mol)3-乙酰基吡啶、29.75g(0.25mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合,氮气保护下于100℃回流24小时,反应结束后反应液自然冷却至室温,有大量金黄色片状结晶析出,抽滤,滤饼用乙醚洗涤,干燥,得产品31.68g,收率:90.0%,熔点:78-80℃。
4.2-N-(5-硝基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(4)的合成
将40.50g(0.16mol)N-(2-甲基-5-硝基苯)胍啶硝酸盐(2)、21.33g(0.12mol)3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮(3)、7.02g(0.18mol)氢氧化钠固体与180mL正丁醇混合,95℃反应12小时,自然冷却至室温,有大量黄色固体析出,抽滤,滤饼用3×100mL甲醇∶乙醚=1∶1(V/V)溶液淋洗,干燥,得浅黄色粉末30.86g。收率:82.9%,熔点:194-196℃。
5.2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(5)的合成
在500mL三颈瓶中加入6.14g(20mmol)2-N-(5-硝基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(4)、0.54g(2mmol)六水合三氯化铁及0.60g(50mmol)活性炭,加入80mL乙醇,充分搅拌,85℃加热回流,滴加80%的水合肼18.75g(0.3mol),加毕继续回流反应6h。反应完毕,趁热抽滤除去不溶物,减压蒸除乙醇,抽滤得黄色固体,用二氯甲烷重结晶,得金黄色结晶4.58g。收率:82.6%,熔点:138-141℃;MS,m/z278.1[M+H]+。
实施例2中间体2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯(9)的制备
由以下步骤完成:
1.2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯甲醛(7)的制备通法
将2-溴-5-羟基苯甲醛0.80g(4mmol)和碳酸钾0.83g(6mmol)溶于10mL DMF中,不断搅拌下滴加5mL含N-取代-3-氯丙胺6mmol的DMF溶液,加毕,升温至90℃反应,TLC监测。反应结束后,自然冷却至室温,抽滤除去不溶物。滤液加水,用乙酸乙酯萃取,合并有机层,并用大量饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,蒸除溶剂,得油状液体。
2.2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酸(8)的制备通法
1.56g(15mmol)丙二酸溶于4mL吡啶中,室温搅拌溶解,加入哌啶2d及2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯甲醛(7)10mmol,加热回流,TLC监测。反应完成后自然冷却至室温,用2mol/L盐酸调节溶液pH=2,静置15min,抽滤,滤饼用蒸馏水洗涤至滤出液pH=6,得固体。
实施例3(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10)的制备通法
将2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酸(8)1.2mmol溶于10mL干燥二氯甲烷中,加入1mL草酰氯及2滴DMF,室温搅拌,TLC监测。反应结束后,减压蒸除二氯甲烷及过量的草酰氯,剩余物溶于二氯甲烷中备用。
将2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶(5)0.28g(1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中,加入三乙胺0.12g(1.2mmol),冰浴中滴加上述备用的2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯(9),室温搅拌,TLC监测。反应结束后,依次用稀碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤反应液,有机层无水硫酸钠干燥过夜。蒸干溶剂,剩余物用甲醇重结晶(部分目标产物需经柱层析分离),得固体。
实施例4(E)-3-{2-溴-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺的合成(10-1)
2-溴-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯丙烯酸按实施例2中2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酸(8)通法制备,收率:62.8%,熔点:253-255℃。
目标化合物按实施例3(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10)的制备通法制备,收率:59.7%,熔点:212-213℃。1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(s,1H,CONH),8.68(d,1H,J=3.9Hz,Py-2-H),8.59(s,1H,NH),8.47(d,1H,J=5.1Hz,Pyrimidine-6-H),7.99(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),7.44(d,1H,J=8.7Hz,Py-4-H),6.52(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),3.95(t,2H,-OCH 2),2.48(t,10H,-N-CH 2),2.29(s,6H,CH3),1.93(m,2H,CH2);ESI-MS,m/z642.3[M+H]+。
实施例5(E)-3-{2-溴-5-[3-(哌啶-1-基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-2)
2-溴-5-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯丙烯酸按实施例2中2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酸(8)通法制备,收率:73.4%,熔点:193-195℃。
目标化合物按实施例3(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10)的制备通法制备,收率:61.2%,熔点:221-223℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.22(s,1H,CONH),9.28(d,1H,Py-2-H),8.96(s,1H,NH),8.69(d,1H,J=3.9Hz,Py-6-H),8.52(d,1H,J=5.1Hz,Pyrimidine-6-H),8.48(d,1H,J=8.1Hz,Py-4-H),7.76(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),7.53(q,1H,J=8.1Hz,J=4.8Hz,Py-5-H),7.44(d,1H,J=5.1Hz,Pyrimidine-5-H),6.88(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),4.05(t,2H,-OCH 2),2.37(t,6H,-N-CH 2),2.22(s,3H,CH3),1.88(m,2H,CH2),1.43(m,6H,CH2);ESI-MS,m/z627.3[M+H]+。
实施例6(E)-3-{2-溴-5-[3-(N,N-二乙胺基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-3)
2-溴-5-[3-(N,N-二乙胺基)丙氧基]苯丙烯酸按实施例2中通法制备,收率:61.2%,熔点:175-178℃。
目标化合物按实施例3(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10)的制备通法制备,收率:66.4%,熔点:209-210℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.45(s,1H,CONH),9.28(s,1H,Py-2-H),8.99(s,1H,NH),8.70(d,1H,Py-6-H),8.52(d,1H,J=5.1Hz,Pyrimidine-6-H),8.48(d,1H,Py-4-H),7.75(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),7.01(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),4.12(s,2H,-OCH2),3.08(s,6H,-N-CH2),2.22(s,3H,CH3),2.13(m,2H,CH2),1.21(t,6H,CH3);ESI-MS,m/z615.3[M+H]+。
实施例7(E)-3-{2-溴-5-[3-(吗啉-1-基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-4)
2-溴-5-[3-(吗啉-1-基)丙氧基]苯丙烯酸按实施例2中通法制备,收率:75.9%,熔点:249-251℃。
目标化合物按实施例3(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10)的制备通法制备,收率:68.6%,熔点:212-214℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.23(s,1H,CONH),9.28(d,1H,J=1.8Hz,Py-2-H),8.97(s,1H,NH),8.69(dd,1H,J=1.5Hz,J=4.8Hz,Py-6-H),8.53(d,1H,J=5.1Hz,Pyrimidine-6-H),8.48(d,1H,J=8.1Hz,Py-4-H),7.76(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),7.53(q,1H,J=7.8Hz,J=4.8Hz,Py-5-H),7.45(d,1H,J=5.1Hz,Pyrimidine-5-H),6.88(d,1H,J=15.6Hz,COCH=CH),4.07(t,2H,-OCH 2),3.57(t,4H,-OCH 2),2.39(m,6H,-NCH 2),2.23(s,3H,CH3),1.89(m,2H,CH2);ESI-MS,m/z629.3[M+H]+。
实施例8(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物甲磺酸盐的合成通法
反应瓶中加入(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10)1mmol、3mL无水甲醇和2mL甲烷磺酸的甲醇溶液(含甲烷磺酸1.1mmol),加热回流4h,反应完毕,减压浓缩得油状液体。加入8mL异丙醇搅拌结晶。抽滤,烘干,得结晶。
实施例9(E)-3-{2-溴-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-1)甲磺酸盐
按实施例8通法制备,收率:84.1%,熔点:267-269℃。
实施例10(E)-3-{2-溴-5-[3-(哌啶-1-基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-2)甲磺酸盐
按实施例8通法制备,收率:83.1%,熔点:211-212℃。
实施例11(E)-3-{2-溴-5-[3-(N,N-二乙胺基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-3)甲磺酸盐
按实施例8通法制备,收率:81.2%,熔点:195-197℃。
实施例12(E)-3-{2-溴-5-[3-(吗啉-1-基)]丙氧基}苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺(10-4)甲磺酸盐
按实施例8通法制备,收率:88.4%,熔点:258-259℃。
实施例13(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基苯基]-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合及其药用盐(甲磺酸盐)的体外抗癌作用
实验所用肿瘤细胞株:HeLa、HepG2、HT-1080、HCT116、A375-S2、MCF-7、A549、K562、HL60及U-937。操作步骤如下:
贴壁细胞选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞,用胰酶消化后,用含10%小牛血清的RPMIl640培养基配成5×104/mL的细胞悬液,接种在96孔培养板中,每孔100μL,37℃,5%CO2培养24h。实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养液,对照组则更换含等体积溶剂的培养液,每组设3个平行孔,37℃,5%CO2培养48h。弃去上清液,用PBS小心洗2次,每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的培养基,37℃继续培养4h。小心弃去上清,并加入150μL DMSO,用微型振荡器混匀10min后,用酶标仪在492nm处测定光密度值。
悬浮细胞选用对数生长期的细胞,用含10%小牛血清的RPMI l640培养基配成1×104/mL的细胞悬液,接种在96孔培养板中,每孔50μL,37℃,5%CO2培养24h。实验组加入含不同浓度被测样品的培养液50μL,对照组则加入含等体积溶剂的培养液,每组设3个平行孔,37℃,5%CO2培养48h,每孔加入10μL新鲜配制的含5mg/mL MTT的培养基,37℃继续培养4h。用100μL三联液(10g SDS,0.1mL10M HCl,5mL异丁醇,用蒸馏水稀释至100mL溶解结晶,37℃孵育12h。用酶标仪在492nm处测定光密度值。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:
肿瘤细胞生长抑制率(%)=[A492(阴性对照)-A492(加药组)]/A492(阴性对照)×100%,从中求出样品的半数抑制浓度(IC50)。
以HeLa、HepG2、HT-1080、HCT116、A375-S2、MCF-7、A549、K562、HL60及U-937细胞对所合成的化合物进行体外抗增殖活性的评价结果见下表:
Table3-1Inhibition effects of compounds on the growth of tumor cells in vitro
由现有药理结果显示,所有目标化合物(10-1~10-4)及其甲磺酸盐对HeLa、HL60、HepG2、HT-1080、A375-S2和U-937细胞的抑制活性均大于伊马替尼。对K562细胞的IC50都小于0.1μM;说明在保留伊马替尼结构中2-芳氨基嘧啶结构的基础上,根据插烯规律以肉桂酰胺代替苯甲酰胺对酰胺部分进行修饰,得到的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合及其药用盐类具有比伊马替尼强的抗癌活性,此类化合物有进一步开发为多靶点酪氨酸激酶抑制的价值。
Claims (9)
2.按照权利要求1所述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类,其特征在于:R为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,哌啶基,吗啉基或二甲氨基,其中双键为E式。
3.按照权利要求1所述的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类,其特征在于,所述的药用盐为(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物的甲磺酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,富马酸盐,马来酸盐或柠檬酸盐。
4.按照权利要求1所述的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类,其特征在于,所述的药用盐为(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物的甲磺酸盐。
5.一种如权利要求1所述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类的制备方法,其特征在于:(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物由中间体2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶与2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯成酰氨,再与酸成盐制得;
所述的取代丙氧基中取代基为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,3,5-二甲基哌嗪基,哌啶基,四氢吡咯基,吗啉基,二甲氨基,二乙氨基。
6.根据权利要求5所述的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类的制备方法,其特征在于:所述中间体2-N-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶通过如下方法合成,以邻甲基苯胺为原料,经硝化反应生成2-甲基-5-硝基苯胺,与氨基腈反应得N-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐;另外3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮,3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮与N-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐在NaOH作用下环合成2-N-(5-硝基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶,经水合肼还原制得。
7.根据权利要求5所述的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类的制备方法,其特征在于:所述中间体2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯通过如下方法合成,3-氯丙胺与2-溴-5-羟基苯甲醛反应得2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯甲醛,2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯甲醛与丙二酸经克脑文格尔反应生成2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酸,用草酰氯氯代得2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯,其中3-氯丙胺中的氨基为哌嗪基,3-甲基哌嗪基,4-甲基哌嗪基,3,5-二甲基哌嗪基,哌啶基,四氢吡咯基,吗啉基,二甲氨基,二乙氨基。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述组合物是由权利要求1所述的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐和药学上可被接受的赋形剂组成的。
9.权利要求1-4任何一项所述(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物及其药用盐类在制备抗癌药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110219386.1A CN102911157B (zh) | 2011-08-02 | 2011-08-02 | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110219386.1A CN102911157B (zh) | 2011-08-02 | 2011-08-02 | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102911157A CN102911157A (zh) | 2013-02-06 |
CN102911157B true CN102911157B (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=47609763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110219386.1A Expired - Fee Related CN102911157B (zh) | 2011-08-02 | 2011-08-02 | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102911157B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103694145B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-02-10 | 山东鑫泉医药有限公司 | (2-甲基-5-硝基苯基)胍硫酸盐的合成方法 |
CN113121360A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-07-16 | 青岛海湾精细化工有限公司 | 一种大红色基g的制备方法 |
CN114790154B (zh) * | 2022-03-10 | 2023-12-08 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物伊马替尼中间体——(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐的制备方法 |
CN115010700A (zh) * | 2022-07-19 | 2022-09-06 | 安徽海康药业有限责任公司 | 基于固定床催化工艺的伊马胺制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004099186A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
US20050113385A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-26 | Helmut Friess | Method of treatment |
CN101503402A (zh) * | 2009-03-10 | 2009-08-12 | 沈阳药科大学 | 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途 |
-
2011
- 2011-08-02 CN CN201110219386.1A patent/CN102911157B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004099186A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
US20050113385A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-26 | Helmut Friess | Method of treatment |
CN101503402A (zh) * | 2009-03-10 | 2009-08-12 | 沈阳药科大学 | 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Design and Synthesis of Novel 2-Phenylaminopyrimidine (PAP) Derivatives and Their Antiproliferative Effects in Human Chronic Myeloid Leukemia Cells;Sheng Chang et al.;《molecules》;20091019;第14卷;第4166-4179页 * |
Sheng Chang et al..Design and Synthesis of Novel 2-Phenylaminopyrimidine (PAP) Derivatives and Their Antiproliferative Effects in Human Chronic Myeloid Leukemia Cells.《molecules》.2009,第14卷 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102911157A (zh) | 2013-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10596174B2 (en) | Pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases | |
CA2958095C (en) | 2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof | |
CA3032795C (en) | Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof | |
CN101619043B (zh) | 喹唑啉衍生物及其医药用途 | |
WO2017101803A1 (zh) | 一种新型egfr和alk激酶的双重抑制剂 | |
TW200406210A (en) | Processes for preparing substituted pyrimidines | |
AU2018286221B2 (en) | Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof | |
TW200406387A (en) | Compounds, methods and compositions | |
US9586965B2 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases | |
JP2010520187A (ja) | 新規ピリミジン誘導体 | |
AU2007245496A1 (en) | Amino-ethyl-amino-aryl (AEAA) compounds and their use | |
CN102911157B (zh) | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 | |
JP6779867B2 (ja) | ピリミジン化合物およびその使用方法 | |
CN103450152A (zh) | 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 | |
WO2020135210A1 (zh) | 取代芳基化合物及其制备方法和用途 | |
WO2022089463A1 (zh) | Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用 | |
El-Gamal et al. | Diarylureas and diarylamides with pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine scaffold as broad-spectrum anticancer agents | |
CN101544642A (zh) | 4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途 | |
WO2023178928A1 (zh) | 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 | |
WO2014063631A1 (zh) | 酪氨酸激酶不可逆抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN114957224B (zh) | 一种肿瘤低氧靶向的egfr抑制剂及其应用 | |
CN113461661B (zh) | 6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮类衍生物及其制备和应用 | |
CN114269736B (zh) | 一种酰胺化合物、药物组合物及其应用 | |
CN106554318A (zh) | 氘代二苯基氨基嘧啶化合物 | |
BR102013001809B1 (pt) | Compostos 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos inibidores de proteínas tirosina cinases, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, processo para sua produção e método para inibição de tirosina cinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140402 Termination date: 20190802 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |