CN103450152A - 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 - Google Patents
基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450152A CN103450152A CN2013101954991A CN201310195499A CN103450152A CN 103450152 A CN103450152 A CN 103450152A CN 2013101954991 A CN2013101954991 A CN 2013101954991A CN 201310195499 A CN201310195499 A CN 201310195499A CN 103450152 A CN103450152 A CN 103450152A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- indazole
- isocyanic ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C=C(NC=*)I Chemical compound *C=C(NC=*)I 0.000 description 4
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N NCCN1CCCC1 Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCVUOZZOXDWRQW-PJHABFGRSA-N CC(C)/N=N\C(\C)=N/N Chemical compound CC(C)/N=N\C(\C)=N/N KCVUOZZOXDWRQW-PJHABFGRSA-N 0.000 description 1
- LXMNEADAXNBKAB-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C=CC=C1N(c(cc1)ncc1[N+]([O-])=O)N=C Chemical compound CC(C1)C=CC=C1N(c(cc1)ncc1[N+]([O-])=O)N=C LXMNEADAXNBKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXXUIZMFDMZAI-UHFFFAOYSA-O CCNc(cc1)cnc1[NH2+]C1=CC=CC(C)C1 Chemical compound CCNc(cc1)cnc1[NH2+]C1=CC=CC(C)C1 PDXXUIZMFDMZAI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DGLYTMLIGRQDPE-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(C)nn1 Chemical compound Cc1nnc(C)nn1 DGLYTMLIGRQDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDDCNDSCWYAHQ-UHFFFAOYSA-O N=C(C(NCCN1CCCC1)=O)c(cccc1)c1[NH2+]c(cc1)ncc1NC(Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1Cl)=O Chemical compound N=C(C(NCCN1CCCC1)=O)c(cccc1)c1[NH2+]c(cc1)ncc1NC(Nc(cc1)cc(C(F)(F)F)c1Cl)=O RFDDCNDSCWYAHQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cnc1Cl Chemical compound Nc(cc1)cnc1Cl QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYZNARLPUSXBV-UHFFFAOYSA-N Nc(nc1)ccc1-[n]1c2ccccc2cc1 Chemical compound Nc(nc1)ccc1-[n]1c2ccccc2cc1 ZYYZNARLPUSXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYPGLXEONVEBA-UHFFFAOYSA-N O=C(Nc1ccc(C(F)(F)F)cc1)Nc(nc1)ccc1-[n]1c2ccccc2cc1 Chemical compound O=C(Nc1ccc(C(F)(F)F)cc1)Nc(nc1)ccc1-[n]1c2ccccc2cc1 AKYPGLXEONVEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMDPHIADIWHNP-UHFFFAOYSA-N O=C(c1n[nH]c2ccccc12)NCCN1CCCC1 Chemical compound O=C(c1n[nH]c2ccccc12)NCCN1CCCC1 OMMDPHIADIWHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N OC(c1n[nH]c2ccccc12)=O Chemical compound OC(c1n[nH]c2ccccc12)=O BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物领域,涉及一种抗肿瘤药物,尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。其结构通式如式(Ia)和(Ib)所示:Z为N或C原子;W为O;M为O、S、N或CH;n为1或2;Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6,羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基。药效学实验证明,这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,涉及一类抗肿瘤药物,尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。药理学实验证明,这类药物对于人体乳腺癌、人体肝癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体胃癌、人体肺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。
背景技术
据统计,全球确诊的肿瘤病人多达1200万人,每年死于癌症的病人高达700万人以上。癌症已成为世界死亡人数最多的疾病之一。
肾细胞癌(RCC),是由肾小管细胞引发的肾脏癌的一种形式,在肾脏肿瘤中占90-95%,在成人恶性肿瘤中大约占2%。肾细胞癌是患癌症死亡的第六大诱因,全球每年估计有95000人死亡。晚期肾细胞癌的特征是易转移、局部晚期和/或不能切除,平均存活时间是6-12个月;患有迁移性肾细胞癌的患者的2年生存率是10-20%,5年生存率仅为5%。
细胞因子治疗是目前对晚期肾癌患者应用较多的治疗方案,但包括甲羟孕酮(MPA)、干扰素(IFN)、IL或IFN+IL治疗在内的多种细胞因子治疗对晚期肾癌患者的疗效均不理想,且无助于改善患者的生活质量。
肾癌的发生和发展过程离不开多种可直接或间接促进肿瘤细胞增殖基因的参与。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,Ras(GTP结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径[Strumberg D.DrugsToday,2005,41(12):773-784];Raf是一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为Ras的下游效应器酶,一旦被激活,继而激活有丝分裂原活化蛋白MEK1和MEK2激酶,MEK1和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶ERK1和ERK2磷酸化及活化,并移位至胞核,刺激转录启动和转译激活途径,导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展[Beeram M,Patnaik A,Rowinsky EK.Clin Adv Hematol Oncol,2003,1(8):476-481]。
索拉非尼(Sorafenib),商品名为Nexavar多吉美,化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺),是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂,临床上使用的是其甲苯磺酸盐。它具有双重抗肿瘤作用,一方面通过下游抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过上游抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性,包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2),VEGFR-3,血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和c-KIT原癌基因,阻断肿瘤新生血管生成,间接抑制肿瘤细胞的生长,从而起到抗肿瘤作用。索拉非尼的分子结构式为:
口服索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%;高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼达峰时间约为3小时,平均消除半衰期约为25~48小时,血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢,以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
肾癌治疗全球评价试验(TARGET)结果显示,索拉非尼组和安慰剂组参试患者的中位疾病无进展生存时间(PFS)分别为24周和12周(HR=0.44,P<0.000001)。随机分组6个月后,索拉非尼组和安慰剂组患者的临床受益(包括对治疗有完全反应、有部分反应或病情稳定)率分别为84%和55%,而出现疾病进展的比率则分别为12%和37%。研究者对参试患者接受治疗前后肿瘤的体积进行了测定,结果显示,索拉非尼组和安慰剂组患者中分别有76%和25%的患者肿瘤缩小。由于索拉非尼的选择性较强,其不良反应与细胞因子治疗及其他靶向治疗药物相比较轻微,这有利于患者长期使用。鉴于其可显著延长患者无疾病进展生存期及有良好的安全性,2005年12月20日被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌,2006年11月30日在中国上市。
肝癌是当前人类的主要健康问题之一,是全球第五大常见癌症,也是全球癌症相关死亡的第三大主要原因。调查数据显示,全球每年肝癌新增病例62.6万,其中约55%为中国患者。HCC的主要病因包括慢性HBV感染(亚洲主要病因)、HCV感染(欧洲主要病因)、酒精性肝硬化等。肝癌通常病情隐匿,很多患者被确诊时已进展至疾病晚期,失去了最佳的手术时机。长期以来缺乏有效的治疗药物。阿霉素据报道是使用最广泛的药物,但是只有1项包括60名患者的随机对照试验支持它的用处。阿霉素可以引起致死并发症的几率高达25%。米托葸醌是经批准的肝细胞癌治疗用药,但却不认为是治疗肝细胞癌的特效药物。
2007年美国临床肿瘤学第43届年会上发布了索拉非尼Sorafenib--肝细胞癌用药评估方案(SHARP)临床试验结果;Sorafenib较安慰剂明显延长总生存(OS),中位OS分别为10.7个月和7.9个月(P=0.0006),针对多种激酶进行作用的抑制剂使得肝癌的生存率提高了44%;Sorafenib组的中位疾病进展时间(TTP)也较安慰剂组明显延长,中位TTP分别为5.5个月和2.8个月(P=0.000007),这种药使症状进展时间延缓了73%。在亚太地区进行的多吉美治疗晚期HCC的ORIENTALⅢ期临床研究结果与SHARP研究结果高度一致,提示多吉美在不同种族和不同地域的HCC患者中均具有临床益处。
鉴于上述两项研究的结果,2008年美国国立癌症综合网络(NCCN)HCC诊治指南已将多吉美作为晚期HCC患者的一线标准系统治疗方案。在中国,继肾癌适应证正式获批上市不到两年,索拉非尼(多吉美)又经快速审批通道获得中国食品药品监督管理局(SFDA)批准,用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌(HCC)。
然而,如同长期大剂量使用紫杉醇类注射液已造成病人耐药现象并导致疗效下降。越来越多的证据表明,耐药现象也会限制索拉非尼的疗效。因而,开发新一代的抗癌药物,尤其是在治疗肝癌和肾癌方面,具有重要的意义。
新近,基于索拉非尼的结构,Kim等合成了一系列吡咯并吡啶(pyrrolo[3,2-b]pyridine)和吡咯并嘧啶(pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)化合物用于抑制黑色素瘤(melanoma)的生长(Kim,H.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett,2010,20,413-417;Kim,H.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett,2009,19,6538-6543)。专利US2008/0119466或WO2005/080330合成了一系列吡咯并吡啶(pyrrolo[2,3-b]pyridine)、咪唑并吡啶(imidazo[4,5-b]pyridine)和嘌呤(purin)等类似化合物用于治疗包括癌症等疾病。专利WO2003/032989也报道合成了一系列吡咯并吡啶(pyrrolo[2,3-b]pyridine),咪唑并吡啶(imidazo[4,5-b]pyridine),嘌呤(purin)以及吡唑嘧啶(pyrazolopyrimidine)等类似化合物用于治疗发炎等疾病,但所联结的芳香环均为萘环。另外,专利WO2009/065596和WO2006/066937报道合成了一系列吡唑嘧啶(pyrazolopyrimidine)类似化合物用于治疗Alzheimer疾病。但到目前为止,尚未发现基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物以及药学上可接受的盐(如下式Ia和Ib)的专利或其他文献报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物以及药学上可接受的盐:可以是无机和有机酸衍生的任何盐,所述的酸可选择任何医学上可接受的酸。
本发明的另一目的是提供基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,包括他们的合成制备方法和筛选方法,尤其是治疗各种癌症及相关疾病有关的成分和方法的研究。
本发明的另一目的是提供基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的应用,尤其是用于制备治疗人体乳腺癌、人体肝癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体胃癌、人体肺癌及黑色素瘤等的药物。
本发明的技术方案如下:
本发明提供一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物,其结构通式如式(Ia)或(Ib)所示:
式中:
W为O;
M为O、S、N或CH;
n为1或2;
Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6,羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基;
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I,所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基。
Y可以在稠环上化学上可以允许的任何位置,稠环上可以没有取代基,或存有一个或多个取代基。
所述抗肿瘤药物为式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐,或式(Ia)和(Ib)结构化合物以及药学上可接受的盐的混合物。式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐单独或任意比例混合均具有抗肿瘤活性。
上述结构中,稠环的两个环上可以存在各种取代基,如烃基(饱和或不饱和,开链或环状)、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基(含取代氨基)、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基、取代杂环基等基团。取代基在环上的位置,可以是化学上允许的任何位置。环上也可以没有取代基。
优选的,M为CH;n=2。
上述结构中的源自于如下结构中的任何一种,并且环上可以连有在化学上可以连接的各种取代基,如烃基(饱和或不饱和,开链或环状)、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基(含取代氨基)、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基、取代杂环基等基团。取代基在环上的位置,可以是化学上允许的任何位置;环上也可以没有取代基;取代基的数目0-3个。
本发明还提供基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,合成路线如下面的方程式所示:
基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,包括如下步骤:
式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中,在-10℃~100℃反应1~36小时,生成如式(Ia)、(Ib)所示的基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物;所述式(IIa)和(IIb)化合物的结构为:
所述式(III)化合物的结构为:
式中,W、M、n、R同本发明化合物通式(Ia)、(Ib)中所述。
式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中,按上述方法进行反应,生成如式(Ia)或(Ib)所示的基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。
优选的,式(III)化合物不仅包括异氰酸苯基酯,还包括环状异氰酸酯,式中,W、M、n、R同权利要求1化合物通式(Ia)、(Ib)中所述。M若为杂原子时,杂原子可以在环中化学上允许的任何位置,也可以不止一种或/和一个杂原子。
环上可以没有取代基,也可以具有一个或多个取代基;取代基可以在环上化学上允许的任何位置。
具体的式(III)化合物选自:
苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(C1-12)苯基异氰酸酯、烷氧基(C1-12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯;含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯。
优选地,式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)氟代苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸酯基氟苯基异氰酸酯。
更优选地,式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。
除了上述苯环上带有各种取代基的异氰酸酯外,吡啶环、呋喃环、噻吩环、N-取代吡咯环上带有上述各种取代基的异氰酸酯也包括于本专利之中。
优选地,式(III)化合物选自:氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯;
式(III)化合物选自:氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯。三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯。
式(III)化合物还选自:氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯。
式(III)化合物还选自:N-烷基(C1-6)吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1--6)氟代吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1-6)三氟甲基吡咯基异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)氟代吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)三氟甲基吡咯异氰酸酯。
优选的,反应开始时将式(IIa)或(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III)化合物溶液中,加料温度在-10℃~50℃;加料后反应温度在0℃~100℃。优选的,反应在惰性气体保护下进行,所述惰性气体选自氮气或氩气。
式(IIa)或(IIb)化合物的合成:
在化合物(IIa)和(IIb)的合成中,可以将相应的硝基还原为氨基。将硝基还原为氨基的主要方法有:Pa-C、镍、钌、銠等金属催化剂催化下的氢气还原法、金属还原法(铁、锌、锡、铝、钐、铟、钛、镍、或其盐或复配物等)、硫化物还原法(硫化钠、硫氢化钠、硫化铵等)、氢化物还原法、肼还原法等。
式(III)化合物(异氰酸酯)的合成:
中间体化合物异氰酸酯(III)的合成方法亦较多,例如光气法、羰基化法、氨基甲酸酯或酰亚胺化合物的热分解法、氰化法、叠氮或酰羟胺化合物的重排法等。目前的主要制备方法仍然是光气法。光气法可以使用气体的光气、液体的双光气或固体的三光气。固体的三光气法具有明显的优点:(1)安全无危害;(2)方便,一般不需要使用复杂的吸收与防护设施;(3)反应容易计量,因为是固体,可以准确称量;(4)反应条件温和;(5)产品质量好,收率高。
化合物(Ia)和(Ib)从结构上看分别属于脲类化合物。此类型的化合物可以有多种合成方法,例如异氰酸酯与胺的反应、胺与羰基二咪唑的反应、胺与光气的反应、脲的烃基化反应等。
本发明采用了异氰酸酯(式(III)化合物)与胺(式(IIa)或(IIb)化合物)的反应来合成这类化合物。式(IIa)或(IIb)化合物与异氰酸酯的摩尔比为1.0:0.8~2.5,优选地,摩尔比为1.0:1.0~1.2。
化合物(IIa)或(IIb)与化合物(III)的反应是在有机溶剂中进行的,可以选用的溶剂是对异氰酸酯呈惰性的有机溶剂,主要有羧酸酯、卤代烃、苯及其同系物、卤代苯、醚、环醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、石油醚、醇等。优选地,有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、石油醚、或其中两种或几种的组合。其中石油醚包括30~60℃、60~90℃、90~120℃等各种石油醚。
加料温度在-10℃至室温或高于室温,优选地,加料温度在0℃~30℃。加料后反应温度在0℃~100℃,优选地,反应温度在室温至80℃,更优选地,反应温度在室温至60℃。
加料完毕,反应时间为1小时至36小时。优选地,室温反应时为6~24h;反应温度较高时,反应时间可以适当缩短。
本发明还提供基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的应用,用于制备治疗人体乳腺癌、人体肝癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体胃癌、人体肺癌及黑色素瘤等的药物。
本发明的有益效果是:提供基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物及其制备方法,用于克服索拉非尼的耐药现象,并开发新一代的抗癌药物治疗人体乳腺癌、人体肝癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体胃癌、人体肺癌及黑色素瘤等的药物。尤其是在治疗肝癌和肾癌方面,具有重要的意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,需要说明的是,下述实施例仅是用于说明,而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的推导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1:N-{5-[2-(4-氯-1-吲唑基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(1):
将4-氯吲唑2.0g(13mmol),2-氯-5-硝基吡啶2.1g(13mmol)溶于20mL DMF中,加入碳酸铯5.2g(16mmol),于50℃搅拌反应5h。将反应物倒入冰水中,析出黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得4-氯-1-(5-硝基-2-吡啶基)吲唑3.2g,产率为90%,直接用于下一步反应。
将上述化合物溶于40mL醋酸中,加入由1.7g氯化铵溶于20mL水的溶液,再加入还原铁粉3.4g,回流反应4h。过滤后减压浓缩。剩余物加入水中,析出浅黄色固体。将固体物溶于乙酸乙酯中,加入对甲苯磺酸。抽滤生成的盐,溶于水后用碳酸钠溶液中和,得浅黄色固体1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氯吲唑1.6g,产率为64%。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氯吲唑480mg(2.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯540mg(2.4mmol),室温搅拌反应5h。加入少量对甲苯磺酸以中和未反应的1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氯吲唑。过滤后,滤液中加入对甲苯磺酸,回流15min。冷却抽滤,得N-{5-[2-(4-氯-1-吲唑基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(1)400mg,产率31.4%。mp238~241℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.30(s,3H),7.15(d,J=7.8,2H),7.40(d,J=7.8,1H),7.52~7.57(m,3H),7.63(d,J=9.0,1H),7.70(dd,J1=9.0,J2=2.4,1H),7.97(d,J=9.0,1H),8.14(d,J=2.4,1H),8.19(dd,J1=8.7,J2=2.7,1H),8.48(s,1H),8.64~8.67(m,2H)9.33(s,1H),9.50(s,1H)。其他数据见表1.
将上述化合物N-{5-[2-(4-氯-1-吲唑基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐加入碳酸钠水溶液中和,乙酸乙酯萃取后干燥,减压蒸馏时有固体析出,抽滤后得到白色固体N-{5-[2-(4-氯-1-吲唑基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(1b,游离碱)280mg。mp>300℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=7.40(d,1H),7.56(t,1H),7.64(d,1H),7.70(dd,1H),7.98(d,1H),8.13(d,1H),8.19(dd,1H),8.50(s,1H),8.65(d,2H),9.22(s,1H),9.39(s,1H)。
实施例2:N-{5-[2-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(2):
将吲哚2.34g(20mmol),2-氯-5-硝基吡啶3.18g(20mmol)溶于40mL DMF中,加入碳酸铯7.82g(24mmol),于50℃搅拌反应5h。反应完毕,将反应物倒入冰水中,析出黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得1-(5-硝基-2-吡啶基)吲哚4.32g,直接用于下一步反应。
将上述化合物溶于50mL乙醇中,加入由3.24g(60mmol)氯化铵溶于20mL水的溶液,再加入还原铁粉6.7g(120mmol),回流反应6h。反应完毕,降温过滤减压浓缩。乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥后,过滤。滤液中加入对甲苯磺酸至酸性。过滤生成的固体,乙酸乙酯洗涤。将滤饼溶于水中,用碳酸钠调至碱性,乙酸乙酯提取。干燥后减压蒸出溶剂,得棕色固体1-(5-氨基-2-吡啶基)-吲哚2.9g,收率69.1%。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)吲哚288mg(1.37mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯374mg(1.65mmol),室温搅拌反应5h。反应完毕后过滤,滤液水洗、干燥后减压浓缩至少量溶剂剩余,加入对甲苯磺酸至酸性,过滤得棕黄色固体N-{5-[2-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(2):340mg,收率41.3%。mp222-224℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.29(s,3H),6.73(dd,J1=0.9,J2=3.9,1H),7.14(dd,J1=3.9,J2=13.0,2H),7.17(t,J=3.9,1H),7.25(m,1H),7.49(d,J=7.8,2H),7.65(d,J=8.4,2H),7.72(m,2H),7.95(d,J=3.0,1H),8.14(m,2H),8.27(dd,J1=0.6,J2=7.8,1H),8.62(s,1H),9.22(s,1H),9.43(s,1H)。其他数据见表1.
实施例3:N-{2-[5-(4-氯-1-吲唑)基]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(3):
将4-氯吲唑1.5g(10mmol),5-氯-2-硝基吡啶1.59g(10mmol)溶于20mL DMF中,加入碳酸铯3.5g(11mmol),于50℃搅拌反应5h。将反应物倒入冰水中,析出黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得1-(4-硝基-5-吡啶基)-4-氯吲唑2.4g,产率为90%,直接用于下一步反应。
将上述化合物溶于40mL乙醇中,加入由1.62g氯化铵溶于20mL水的溶液,再加入还原铁粉3.4g,回流反应4h。过滤后减压浓缩。剩余物加入水中,析出浅黄色固体1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氯吲唑0.73g,产率为30%。
将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氯吲唑244mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯210mg(1.2mmol),50℃搅拌反应5h。过硅胶柱纯化,用己烷-乙酸乙酯(2:1)洗脱,得化合物N-{2-[5-(4-氯-1-吲唑)基]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(3):150mg,收率32.2%。mp247~249℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=7.39(d,J=7.2,1H),7.51(t,J=8.1,1H),7.67(d,J=9.0,1H),7.76-7.85(m,3H),8.21(m,2H),8.50(s,1H),8.74(d,J=1.8,1H),9.83(s,1H),10.5(s,1H)。其他数据见表1.
实施例4:N-{5-[2-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲(4)
参照实施例2的方法先合成1-(5-氨基-2-吡啶基)-吲哚。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)-吲哚210mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯212mg(1.2mmol),50℃搅拌反应5h。过硅胶柱纯化,用己烷-乙酸乙酯(1:1)洗脱,得化合物N-{5-[2-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲(4)140mg,收率35.4%。mp216~217℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=6.73(d,J=3.0,1H),7.16(m,1H),7.25(m,1H),7.65-7.74(m,6H),7.96(d,J=3.6,1H),8.15(dd,J1=2.4,J2=9.0,1H),8.27(d,J=8.4,1H),8.62(d,J=2.4,1H),9.11(s,1H),9.32(s,1H)。其他数据见表1.
实施例5:N-{5-[2-(4-氯吲唑基)]吡啶基}-N′-(三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(5)
参照实施例1合成1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氯吲唑。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氯吲唑244mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯212mg(1.2mmol),50℃搅拌反应5h。过滤除去不溶物,加入对甲苯磺酸180mg,充分搅拌30min。过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得化合物N-{5-[2-(4-氯吲唑基)]吡啶基}-N′-(三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(5)240mg,收率39.8%。mp240-241℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.30(m,3H),7.12(d,J=7.8,2H),7.41(d,J=4.2,1H),7.49(d,J=8.4,2H),7.56(t,J=8.1,1H),7.66(d,J=7.2,2H),7.70(d,J=8.4,2H),7.90(d,J=3.0,1H),8.19(dd,J1=8.7,J2=2.7,1H),8.50(s,1H),8.67(m,2H),9.23(s,1H),9.38(s,1H)。其他数据见表1.
实施例6:N-{2-[5-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(6):
将吲哚2.34g(20mmol),5-氯-2-硝基吡啶3.18g(20mmol)溶于40mL DMF中,加入碳酸铯7.82g(24mmol),于50℃搅拌反应5h。反应完毕将反应物倒入冰水中,乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得红棕色油状液体1-(2-硝基-5-吡啶基)吲哚4.32g,直接用于下一步反应。
将上述化合物2.4g(10mmol)溶于20mL醋酸中,加入10mL水,再加入锌粉3.9g(40mmol),于100℃搅拌反应。反应结束后,将反应物倒入冰水中,用碳酸钠调至碱性,乙酸乙酯提取。减压浓缩,得红棕色油状液体1-(2-氨基-5-吡啶基)-吲哚。将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-吲哚260mg(1.23mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯330mg(1.47mmol),50℃搅拌反应5h。反应完毕后过滤,滤液水洗、干燥后减压浓缩至少量溶剂剩余,加入对甲苯磺酸至酸性,过滤,得淡黄色固体N-{2-[5-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(6)130mg收率17.5%,mp223-225℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.29(s,3H),6.73(d,J=3.6,1H),7.13(m,2H),7.14(m,1H),7.23(m,1H),7.49(d,J=8.4,2H),7.65(d,J=8.4,2H),7.72(m,2H),7.95(d,J=3.6,1H),8.14(dd,J1=2.1,J2=10.5,2H),8.27(d,J=8.4,1H),8.62(d,J=2.4,1H),9.22(s,1H),9.43(s,1H)。其他数据见表1.
实施例7:N-{2-[5-(4-氯吲唑基)]吡啶基}-N′-(三氟甲基苯基)脲(7)
参照实施例3合成1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氯吲唑。
将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氯吲唑150mg(0.62mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯165mg(0.95mmol),50℃搅拌反应5h。过硅胶柱纯化,用己烷-乙酸乙酯(1:1)洗脱,得化合物:N-{2-[5-(4-氯吲唑基)]吡啶基}-N′-(三氟甲基苯基)脲(7)95mg收率22.2%,mp240-241℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=7.39(d,J=7.8,1H),7.52(t,J=8.1,1H),7.70(d,J=8.4,2H),7.78(d,J=8.4,2H),7.82(d,J=9.0,1H),7.90(m,1H),8.20(dd,J1=8.7,J2=2.7,1H),8.50(s,1H),8.73(d,J=2.4,1H),9.77(s,1H),10.44(s,1H)。其他数据见表1.
实施例8:N-{2-[5-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(8):
参照实施例6合成1-(2-氨基-5-吡啶基)-吲哚。
将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-吲哚200mg(0.95mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯215mg(1.14mmol),50℃搅拌反应5h。冷至室温,过滤。滤液中加入对甲苯磺酸340mg(1.98mmol),搅拌后冷冻。过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得黄色絮状固体N-{2-[5-(1-吲哚基)]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(8)70mg,收率12.9%。mp214-215℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.30(m,3H),6.73(d,J=3.6,1H),7.12(d,J=8.4,2H),7.16(t,1H),7.25(t,1H),7.48(d,J=7.8,2H),7.64-7.74(m,6H),7.95(d,J=2.4,1H),8.15(m,1H),8.26(d,J=8.4,1H),8.62(d,J=3.0,1H),9.14(s,1H),9.34(s,1H)。其他数据见表1.
实施例9:N-{5-[2-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(9)
将4-三氟甲基吲唑1.0g(5.4mmol),2-氯-5-硝基吡啶0.954g(6mmol)溶于10mLDMF中,加入碳酸铯2.2g(6.5mmol),于50℃搅拌反应5h。将反应物倒入冰水中,析出土黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑1.3g,产率为80%,直接用于下一步反应。
将上述化合物1.7g溶于40mL乙醇中,加入由0.88g氯化铵溶于20mL水的溶液,再加入还原铁粉1.8g,回流反应4h。过滤后减压浓缩。乙酸乙酯提取。减压浓缩,得浅黄色固体1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑600mg,产率为40%。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑250mg(0.9mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯200mg(1.08mmol),搅拌回流反应5h。冷后加入少量甲醇,再加入对甲苯磺酸,冷却,抽滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得化合物N-{5-[2-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(9)350mg收率34.9%。mp234~236℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.30(m,3H),7.12(d,J=7.8,2H),7.49(d,J=7.8,2H),7.66-7.77(m,6H),8.01(d,J=9.0,1H),8.20(dd,J1=9.0,J2=3.0,1H),8.54(m,1H),8.70(d,J=2.4,1H),9.00(d,J=7.2,1H),9.21(s,1H),9.35(s,1H)。其他数据见表1.
实施例10:N-{5-[2-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(10)
参照实施例9合成1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑170mg(0.61mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯161mg(0.73mmol),搅拌回流反应5h。有少量不溶物。加入少量THF至澄清。再加入对甲苯磺酸,搅拌10min,冷却静置,抽滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,浅黄色得化合物N-{5-[2-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(10)300mg收率73.4%,mp231~233℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.30(m,3H),7.12(d,J=7.8,2H),7.48(d,J=7.8,2H),7.64-7.75(m,4H),8.01(d,J=8.4,1H),8.14(d,J=2.4,1H),8.22(dd,J1=9.0,J2=2.4,1H),8.54(s,1H),8.69(d,J=2.4,1H),9.00(d,J=7.8,1H),9.28(s,1H),9.43(s,1H)。其他数据见表1.
将上述化合物N-{5-[2-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(10)加入碳酸钠水溶液中和,乙酸乙酯萃取后干燥,减压蒸馏时有固体析出,抽滤后得到白色固体N-{5-[2-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(10b,游离碱))214mg。mp>300℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=7.64(d,1H),7.70(dd,1H),7.75(t,2H),8.00(d,1H),8.14(d,1H),8.21(dd,1H),8.54(s,1H),8.88(d,1H),8.99(d,1H),9.24(s,1H),9.40(s,1H)。
实施例11:N-{5-[2-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(11)
将4-氟吲唑1.0g(7.3mmol),2-氯-5-硝基吡啶1.28g(7.3mmol)溶于10mL DMF中,加入碳酸铯2.86g(8.76mmol),于50℃搅拌反应5h。反应完毕,将反应物倒入冰水中,析出土黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-氟吲唑1.88g,直接用于下一步反应。
将上述化合物1.88g(7.3mmol)溶于25mL乙醇中,加入由1.17g(21.9mmol)氯化铵溶于10mL水的溶液,再加入还原铁粉2.45g(43.8mmol),回流反应4h。过滤后减压浓缩。乙酸乙酯提取。减压浓缩,得浅黄色固体1-(5-氨基-3-吡啶基)-4-氟吲唑1g。
将上述化合物1-(4-氨基-3-吡啶基)-4-氟吲唑228mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯266mg(1.2mmol),于50℃搅拌反应5h。过滤除去不溶物。滤液中加入对甲苯磺酸。充分搅拌后抽滤生成的固体,得白色固体N-{5-[2-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(11)110mg收率17.7%。mp175~178℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.29(m,3H),7.11-7.14(m,3H),7.47-7.71(m,5H),7.88(d,J=3.0,1H),8.14(d,J=2.4,1H),8.19(dd,J1=2.7,J2=9.3,1H),8.51(d,J=8.4,1H),8.56(m,1H),8.67(d,J=1.8,1H),9.23(m,1H),9.40(m,1H)。其他数据见表1.
将上述化合物N-{5-[2-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(11)加入碳酸钠水溶液中和,乙酸乙酯萃取后干燥,减压蒸馏时有固体析出,抽滤后得到白色固体N-{5-[2-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(11b,游离碱)72mg。mp>300℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=7.15(q,1H),7.57(m,1H),7.64(d,1H),7.70(dd,1H),7.98(d,1H),8.13(d,1H),8.19(dd,1H),8.51(d,1H),8.56(s,1H),8.66(d,1H),9.21(s,1H),9.39(s,1H)。
实施例12:N-{5-[2-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(12)
参照实施例11合成1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氟吲唑。
将上述化合物1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-氟吲唑228mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯224mg(1.2mmol),于50℃搅拌反应5h。反应完毕,过滤除去不溶物。滤液中加入对甲苯磺酸。充分搅拌后抽滤生成的固体,得固体N-{5-[2-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(12)130mg收率22.2%。mp227~228℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.29(m,3H),7.11-7.14(m,3H),7.47(d,J=8.4,2H),7.57(m,1H),7.66(d,J=2.4,2H),7.70(d,J=14.4,2H),7.98(d,J=3.0,1H),8.18(dd,J1=2.1,J2=8.7,1H),8.52(d,J=9.0,1H),8.56(m,1H),8.68(d,J=2.4,1H),9.17(m,1H),9.34(m,1H)。其他数据见表1.
实施例13:N-{2-[5-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲(13)
将4-三氟甲基吲唑0.93g(5mmol),5-氯-2-硝基吡啶0.88g(5.5mmol)溶于10mLDMF中,加入碳酸铯1.96g(6mmol),于50℃搅拌反应5h。将反应物倒入冰水中,析出土黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得1-(2-硝基-5-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑1.23g,产率为80%,直接用于下一步反应。
将上述化合物1-(2-硝基-5-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑1.55g(5mmol)溶于40mL乙醇中,加入由0.81g氯化铵溶于20mL水的溶液,再加入还原铁粉1.68g,回流反应4h。过滤后减压浓缩。乙酸乙酯提取。减压浓缩,得浅黄色固体1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑。
将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑168mg(0.60mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯135mg(0.72mmol),搅拌回流反应5h。过硅胶柱纯化,得化合物N-{2-[5-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲(13)110mg收率43.0%。mp190~192℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.29(m,3H),7.11(m,2H),7.47(m,2H),7.68-7.72(m,4H),7.77(m,2H),7.91(m,1H),8.14(m,1H),8.23(m,1H),8.54(m,1H),8.74(m,1H),9.79(m,1H),10.39(m,1H),其中对甲苯磺酸磺酸基上的氢信号未出峰。其他数据见表1.
实施例14:N-{2-[5-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(14)
参照实施例13合成1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑。
将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-三氟甲基吲唑168mg(0.6mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯160mg(0.72mmol),搅拌回流反应5h。过硅胶柱纯化,得化合物N-{2-[5-(1-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(14)95mg,收率50.0%。mp174~176℃。1HNMR(DMSO,600MHz)7.67-7.73(m,3H),7.77(m,1H),7.87(m,1H),8.13(m,1H),8.21(m,2H),8.54(m,1H),8.75(m,1H),9.85(s,1H),10.51(m,1H)。其他数据见表1.
实施例15:N-{2-[5-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(15)
将4-氟吲唑1.0g(7.3mmol),5-氯-2-硝基吡啶1.28g(8.03mmol)溶于10mL DMF中,加入碳酸铯2.86g(8.76mmol),于50℃搅拌反应5h。反应完毕,将反应物倒入冰水中,析出棕黄色沉淀。抽滤,水洗,干燥,得1-(2-硝基-5-吡啶基)-4-氟吲唑,直接用于下一步反应。
将上述化合物1.88g(7.3mmol)溶于25mL乙醇中,加入由1.17g(21.9mmol)氯化铵溶于10mL水的溶液,再加入还原铁粉2.45g(43.8mmol),回流反应4h。反应完毕,过滤后减压浓缩。乙酸乙酯提取。减压浓缩,得褐色固体1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氟吲唑1g。将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氟吲唑228mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯266mg(1.2mmol),于50℃搅拌反应5h。反应完毕,过滤除去不溶物。滤液减压浓缩后加入对甲苯磺酸,抽滤得浅土黄色化合物N-{2-[5-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(15)80mg,收率17.8%。mp178~180℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=2.29(m,3H),7.10(m,2H),7.47(m,2H),7.53(m,1H),7.67(m,2H),7.76(m,1H),7.84(m,1H),8.20(m,2H),8.56(m,1H),8.74(m,1H),9.82(m,1H),10.54(m,1H),其中对甲苯磺酸磺酸基上的氢信号未出峰。其他数据见表1.
实施例16:N-{2-[5-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲(16)
参照实施例15合成1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氯吲唑。
将上述化合物1-(2-氨基-5-吡啶基)-4-氟吲唑228mg(1.0mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-三氟甲基异氰酸苯基酯374mg(2mmol),三乙胺101mg(1mmol),于50℃搅拌反应5h。过滤除去不溶物。滤液减压浓缩,得浅土黄色化合物N-{2-[5-(1-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-三氟甲基苯基)脲(16)130mg收率31.2%。mp268~270℃。1HNMR(DMSO,600MHz)δ=7.11(m,1H),7.52(m,2H),7.69-7.77(m,4H),7.92(m,1H)8.21(m,1H),8.56(m,1H),8.73(m,1H),9.82(s,1H),10.53(m,1H)。其他数据见表1.
实施例17:N-{5-[3-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(17)
将吲唑-3-羧酸810mg(5mmol)和1-(2-氨乙基)哌啶640mg(5mmol)溶于15mLDMF,加入HBTU2.27g(6mmol)和DIEA1.3g(10mmol),室温搅拌反应4小时。将反应液倒入水中,乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机层,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到粗品,经硅胶柱层析分离得到纯品N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(17a)760mg,收率55.9%。
将化合物(17a)700mg(2.6mmol)和2-氯-5-硝基吡啶445mg(2.8mmol)溶于10mLDMF后,加入氢氧化钾173.6mg(3.1mmol),室温搅拌反应4小时。将反应液倒入水中,乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机层,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得1-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(17b)706.8mg,收率69.1%。
将化合物(17b)706.8mg(1.8mmol)溶于20mL无水乙醇和10mL水,加入氯化铵292mg(5.4mmol)和还原铁粉605mg(10.8mmol),加热搅拌回流反应4小时。将反应液稍冷后趁热抽滤,滤饼用20mL无水乙醇充分洗涤,滤液减压蒸馏除去乙醇。乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机层,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到粗品,经硅胶柱层析分离得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(17c)300mg,收率45.6%。
将化合物(17c)300mg(0.82mmol)溶于10mL乙酸乙酯后,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯364mg(1.6mmol),加热搅拌回流反应3小时。经硅胶柱层析分离得化合物N-{5-[3-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(17)250mg,Rf=0.58(二氯甲烷:甲醇=10:1),mp205~210℃,收率52.0%。波谱数据见表一。
实施例18:N-{5-[3-((2-(吡咯啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(18)
参照实施例17中(17a)的合成方法,以1-(2-氨乙基)吡咯烷代替1-(2-氨乙基)哌啶,得化合物N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(18a),收率51.3%。
参照实施例17中(17b)的合成方法,以(18a)代替(17a),得化合物1-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(18b),收率43.4%。
参照实施例17中化合物(17c)的合成方法,以(18b)代替(17b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(18c),收率79.2%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(18c)305mg(0.87mmol)溶于10mL乙酸乙酯,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯387mg(1.74mmol),此时有不溶物析出,加热回流搅拌反应4小时。抽滤,滤饼用乙酸乙酯充分洗涤,得化合物N-{5-[3-((2-(吡咯啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(18)390mg,Rf=0.637(二氯甲烷:甲醇=10:1),mp210~220℃,收率78.3%。波谱数据见表一。
实施例19:N-{5-[3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(19)
参照实施例17中(17a)的合成方法,以甲胺盐酸盐代替1-(2-氨乙基)哌啶,得化合物N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(19a),收率64.1%。
参照实施例17中(17b)的合成方法,以化合物(19a)代替化合物(17a),得化合物N-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(19b),收率44.1%。
参照实施例17的合成方法,以化合物(19b)代替(17b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(19c),收率41.2%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(19c)153mg(0.57mmol)溶于10mL乙酸乙酯,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯253mg(1.14mmol),此时有不溶物析出,搅拌加热回流反应4小时。抽滤,滤饼用乙酸乙酯充分洗涤,将滤饼烘干后得到粗品。经柱层析分离得到化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)脲(19d),经与对甲苯磺酸成盐得化合物N-{5-[3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(19)40mg,Rf=0.4(石油醚:乙酸乙酯=1:1),收率14.4%。波谱数据见表一。
实施例20:N-{5-[6-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(20)
参照实施例19中化合物(19a)的合成方法,以吲唑-6-甲酸代替吲唑-3-甲酸,得化合物N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(20a),收率52.0%。
参照实施例19中(19b)的合成方法,以(20a)代替(19a),得化合物N-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(20b),收率56.1%。
参照实施例19中(19c)的合成方法,以化合物(20b)代替化合物(19b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(20c),收率59.6%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(20c)140mg(0.53mmol)溶于15mL乙酸乙酯,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯235mg(1.06mmol),加热回流搅拌反应3小时。减压蒸馏除去溶剂,得到黄色油状物,加入20mL二氯甲烷并加热回流1小时,冷至室温后析出浅黄色固体,抽滤,滤饼用5mL乙酸乙酯洗涤得化合物N-{5-[6-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(20)180mg,Rf=0.56(二氯甲烷:甲醇=10:1),收率69.5%。波谱数据见表一。
实施例21:N-{5-[6-((2-(吡咯啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(21)
参照实施例18中化合物(18a)的合成方法,以吲唑-6-甲酸代替吲唑-3-甲酸,得化合物N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(21a),收率53.2%。
参照实施例17中化合物(17b)的合成方法,以化合物(21a)代替化合物(17a),得化合物1-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(21b),收率56.4%。
参照实施例17中化合物(17c)的合成方法,以化合物(21b)代替化合物(17b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(21c),收率77.1%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(21c)150mg(0.43mmol)溶于10mL乙酸乙酯后,分别加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯190mg(0.86mmol)和三乙胺(87mg,0.86mmol),室温搅拌反应4小时。反应液减压蒸馏后经柱层析分离得化合物N-{5-[6-((2-(吡咯啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(21)90mg,Rf=0.34(二氯甲烷:甲醇=10:1),收率20.3%。波谱数据见表一。
实施例22:N-{5-[6-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(22)
参照实施例21中化合物(21a)的合成方法,以2-环戊基乙胺代替1-(2-氨乙基)吡咯烷,得化合物N-(2-环戊基乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(22a),收率71.1%。
参照实施例21中化合物(21b)的合成方法,以化合物(22a)代替化合物(21a),得化合物N-(2-环戊基乙基)-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(22b)和N-(2-环戊基乙基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)-2H-吲唑-6-甲酰胺(22b′)的混合物,总收率84.8%。
参照实施例21中化合物(21c)的合成方法,以化合物(22b)和(22b′)的混合物代替化合物(21b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-环戊乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(22c)和2-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-环戊乙基)-2H-吲唑-6-甲酰胺(22c′)的混合物,总收率68.8%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(22c)和(22c′)的混合物180mg,0.51mmol)溶于10mL乙酸乙酯后,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯226mg(1.02mmol),加热回流搅拌反应3小时。将反应液减压蒸馏除去乙酸乙酯后,经柱层析分离得化合物N-{5-[6-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(22)20mg,收率6.9%。波谱数据见表一。
实施例23:N-{5-[6-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(23)
参照实施例22中化合物(22)的合成方法,经柱层析分离得化合物N-{5-[6-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(23)37mg,收率12.7%。波谱数据见表一。
实施例23为实施例22的同分异构体。
实施例24:N-{5-[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}–N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(24)
于反应瓶中,将吲唑-5-甲酸352mg(2mmol)溶于8mL甲胺水溶液中,室温搅拌反应12小时,反应液由混浊变澄清。将反应液用乙酸乙酯萃取(30mLx4),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂得化合物N-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺(24a)310mg,收率88.6%。
参照实施例19中化合物(19b)的合成方法,以化合物(24a)代替化合物(19a),得化合物N-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(24b)和N-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(24b′)的混合物,总收率69.0%。
参照实施例19中化合物(19c)的合成方法,以化合物(24b)和(24b′)代替化合物(19b),经硅胶柱层析分离,得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺(24c)和化合物2-(5-氨基吡啶-2-基)-N-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺(24c′),总收率为79.1%。
参照实施例19中化合物(19)的合成方法,将化合物(24c)210mg,0.78mmol)溶于10mL四氢呋喃后加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯348mg(1.57mmol),加热回流搅拌反应3小时。将反应液减压蒸馏至适量,加入20mL乙酸乙酯后析出棕黄色固体,抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,烘干后得到化合物N-{5-[5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}–N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(24)300mg,收率78.7%。波谱数据见表一。
实施例25:N-{5-[5-(甲基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(25)
参照实施例24中化合物(24)的合成方法,将化合物(24c′)180mg,0.67mmol)溶于10mL四氢呋喃后加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯300mg(1.34mmol),加热回流搅拌反应3小时。将反应液减压蒸馏至适量,加入20mL乙酸乙酯后析出棕黄色固体,抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,烘干后得化合物N-{5-[5-(甲基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(25)130mg产物,收率39.7%。波谱数据见表一。
实施例25为实施例24的同分异构体。
实施例26:N-{5-[3-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(26)
参照实施例22中化合物(22a)的合成方法,以吲唑-3-甲酸代替吲唑-6-甲酸,得化合物N-(2-环戊乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(26a),收率70.0%。
参照实施例22中化合物(22b)的合成方法,以化合物(26a)代替化合物(22a),得化合物N-(2-环戊乙基)-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(26b),收率98.0%。
参照实施例22中化合物(22c)的合成方法,以化合物(26b)代替化合物(22b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-环戊乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(26c),收率79.8%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,向反应瓶中加入乙酸乙酯30mL,搅拌条件下依次加入化合物(26c)855mg(2.5mmol),4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯1.08g(4.9mmol),搅拌加热回流反应4小时。反应完毕,经柱层析分离得到化合物N-{5-[3-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(26)75mg,Rf=0.76(二氯甲烷:甲醇=10:1),收率5.4%。波谱数据见表一。
实施例27:N-{5-[5-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(27)
参照实施例22中化合物(22a)的合成方法,以吲唑-5-甲酸代替吲唑-6-甲酸,得化合物N-(2-环戊乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(27a),收率75.8%。
参照实施例22化合物(22b)的合成方法,以化合物(27a)代替(22a),得化合物N-(2-环戊乙基)-1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(27b)N-(2-环戊乙基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(27b′)的混合物,总收率64.1%。
参照实施例22中化合物(22c)的合成方法,以(27b)和(27b′)的混合物代替(22b),经柱层析分离得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-环戊乙基)-1H-5-吲唑甲酰胺(27c)和化合物和化合物2-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-环戊乙基)-2H-5-吲唑甲酰胺(27c′),总收率为33.9%。
参照实施例22中化合物(22)的合成方法,将化合物(27c)138mg(0.39mmol)溶于10mL四氢呋喃后加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯175mg(0.78mmol)和三乙胺157.6mg(1.56mmol),室温搅拌反应4小时。将反应液减压蒸馏除去四氢呋喃,剩余物中加入20mL乙酸乙酯,搅拌15分钟后,抽滤,滤饼用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)洗涤后烘干得化合物N-{5-[5-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(27)150mg,Rf=0.71(二氯甲烷:甲醇=10:1),mp247~250℃,收率67.3%。波谱数据见表一。
实施例28:N-{5-[5-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(28)
参照实施例27中化合物(27)的合成方法,将化合物(27c′)90mg(0.26mmol)溶于10mL四氢呋喃后加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯115mg(0.52mmol和三乙胺105mg(1.04mmol),室温搅拌反应4小时。将反应液减压蒸馏除去四氢呋喃,剩余物中加入20mL乙酸乙酯,搅拌15分钟后,抽滤,滤饼用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)洗涤后烘干得化合物N-{5-[5-((2-环戊基乙基)氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(28)100mg,Rf=0.67(二氯甲烷:甲醇=10:1),mp284~287℃,收率67.6%。波谱数据见表一。
实施例28为实施例27的同分异构体。
实施例29:N-{5-[6-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(29)
参照实施例17中化合物(17a)的合成方法,以化合物吲唑-6-甲酸代替吲唑-3-甲酸,得化合物N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(29a),收率70.0%。
参照实施例17中化合物(17b)的合成方法,以(29a)代替化合物(17a),得化合物1-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(29b)和2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-吲唑-6-甲酰胺(29b′)的混合物,总收率79.8%。
参照实施例17中化合物(17c)的合成方法,以化合物(29b)和(29b′)的混合物代替化合物(17b),经柱层析分离得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(29c)和2-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-吲唑-6-甲酰胺(29c′),总收率17.3%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将(29c)130mg(0.36mmol)溶于20mL四氢呋喃,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯160mg(0.72mmol)和三乙胺145mg(1.44mmol),室温搅拌反应4小时。减压蒸馏除去四氢呋喃,加入15mL乙酸乙酯,搅拌15min后,抽滤,滤饼分别用乙酸乙酯和水洗涤,最终得到淡黄色固体纯品N-{5-[6-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(29)50mg,Rf=0.43(二氯甲烷:甲醇=5:1),mp226~230℃,收率23.9%。波谱数据见表一。
实施例30:N-{5-[6-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(30)
参照实施例29中化合物(29)的合成方法,将化合物(29c′)90mg(0.25mmol)溶于10mL四氢呋喃,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯111mg(0.5mmol)和三乙胺101mg(1mmol),室温搅拌反应4小时。减压蒸馏除去四氢呋喃,加入15mL乙酸乙酯,抽滤,滤饼分别用乙酸乙酯和水洗涤,将其烘干后得化合物N-{5-[6-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(30)20mg,Rf=0.15(二氯甲烷:甲醇=5:1),收率13.8%。波谱数据见表一。
实施例30为实施例29的同分异构体。
实施例31:N-{5-[5-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N’′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(31)
参照实施例17中化合物(17a)的合成方法,以化合物吲唑-5-甲酸代替吲唑-3-甲酸,得化合物N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(31a),收率53.3%。
参照实施例17中化合物(17b)的合成方法,以化合物(31a)代替化合物(17a),得化合物1-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(31b)和化合物2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(31b′)的混合物,总收率58.2%。
参照实施例17中化合物(17c)的合成方法,以(31b)和(31b′)的混合物代替(17b),经柱层析分离得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(31c)和化合物2-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(31c′),总收率34.9%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(31c)98mg(0.27mmol)溶于10mL四氢呋喃,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯120mg(0.54mmol)和三乙胺109mg(1.08mmol),室温搅拌反应4小时。将反应液减压蒸馏除去四氢呋喃,剩余物中加入15mL乙酸乙酯,搅拌15分钟后,抽滤,滤饼用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)洗涤后烘干得化合物N-{5-[5-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N’′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(31)80mg,Rf=0.29(二氯甲烷:甲醇=5:1),mp208~212℃,收率50.6%。波谱数据见表一。
实施例32:N-{5-[5-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(32)
参照实施例31中化合物(31)的合成方法,将化合物(31c′)138mg(0.38mmol)溶于10mL四氢呋喃,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯169mg(0.76mmol)和三乙胺154mg(1.52mmol),室温搅拌反应4小时。将反应液减压蒸馏除去四氢呋喃,剩余物中加入20mL乙酸乙酯,搅拌15分钟后,抽滤,滤饼用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)洗涤后烘干得化合物N-{5-[5-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(32)130mg,Rf=0.18(二氯甲烷:甲醇=5:1),mp194~200℃,收率58.4%。波谱数据见表一。
实施例32为实施例31的同分异构体。
实施例33:N-{5-[5-((2-(吡咯啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(33)
参照实施例18中化合物(18a)的合成方法,以吲唑-5-甲酸代替吲唑-3-甲酸,得化合物N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(33a),收率62.0%。
参照实施例18中化合物(18b)的合成方法,以化合物(33a)代替化合物(18a),得化合物1-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(33b),收率79.7%。
参照实施例18二中化合物(18c)的合成方法,以化合物(33b)代替化合物(18b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(2-(吡咯啉-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(33c),收率16.1%。
参照实施例18中化合物(18)的合成方法,将化合物(33c)110mg(0.31mmol),四氢呋喃30mL,4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯140mg(0.62mmol)和三乙胺125mg(1.24mmol),室温反应4小时。减压蒸馏除去四氢呋喃及三乙胺后得到干燥固体,经柱层析分离得化合物N-{5-[5-((2-(吡咯啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-基]吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(33)15mg,Rf=0.39(二氯甲烷:甲醇=5:1),收率8.5%。波谱数据见表一。
实施例34:N-{5-[5-甲氧甲酰基-1H-吲唑-1-基]-吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(34)
参照实施例17中化合物(17b)的合成方法,以吲唑-5-甲酸甲酯代替(17a),得1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(34a),收率57.4%。
参照实施例17中化合物(17c)的合成方法,以(34a)代替(17b),得化合物1-(5-氨基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(34b),收率49.3%。
参照实施例17中化合物(17)的合成方法,将化合物(34b)379mg(1.41mmol)溶于10mL乙酸乙酯,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯1.2g(2.82mmol),加热回流搅拌反应4小时。减压蒸馏除去乙酸乙酯得到粗品,经柱层析分离得化合物N-{5-[5-甲氧甲酰基-1H-吲唑-1-基]-吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(34c)40mg,与对甲苯磺酸成盐得到N-{5-[5-甲氧甲酰基-1H-吲唑-1-基]-吡啶-2-基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲对甲苯磺酸盐(34)60mg,Rf=0.46(正己烷:乙酸乙酯=1:1),收率6.43%。波谱数据见表一。
实施例35:N-{5-[2-(2-(4-氯吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(35)
将化合物2-(4-氨基-2-吡啶基)-4-氯吡唑304mg(1.24mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯550mg(2.48mmol),搅拌下加热回流3h。过滤后减压蒸馏,得化合物N-{5-[2-(2-(4-氯吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(35)170mg,收率29.4%。Rf=0.40(正己烷:乙酸乙酯=2:1)。波谱数据见表1.
实施例35为实施例1b的同分异构体。
实施例36:N-{5-[2-(2-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(36)
将化合物2-(4-氨基-2-吡啶基)-4-三氟甲基吡唑2.8g(10mmol)溶于50mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯3.3g(15mmol),搅拌下加热回流3h。过滤后减压浓缩,抽滤得N-{5-[2-(2-(4-三氟甲基吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(36)1.6g,收率32%。Rf=0.39(正己烷:乙酸乙酯=1:1)。波谱数据见表1.
实施例36为实施例10b的同分异构体。
实施例37:N-{5-[2-(2-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(37)
将化合物2-(4-氨基-2-吡啶基)-4-氟吡唑290mg(1.27mmol)溶于10mL乙酸乙酯中,加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯421mg(1.90mmol),搅拌下加热回流3h。过滤后减压浓缩,得化合物N-{5-[2-(2-(4-氟吲唑基))]吡啶基}-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(37)160mg,收率28.1%。Rf=0.35(正己烷:乙酸乙酯=1:1)。波谱数据见表1.
实施例37为实施例11b的同分异构体。
实施例38:1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(38)
于反应瓶中加入1H-吡咯[2,3-c]并吡啶1g(8.47mmol),乙酸乙酯10mL,搅拌下加入2-氯-5-硝基吡啶1.48g(9.31mmol),碳酸铯3.31g(10.16mmol),搅拌加热反应4h。加入40mL水,析出棕褐色固体。过滤,水洗,干燥,得1-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶(38a)1.49g,收率73%。
于反应瓶中加入化合物(38a)1.49g(6.18mmol),乙醇25mL,搅拌下加入992mg(18.54mmol)氯化铵溶于10mL水的溶液,再加入铁粉2.08g(37.08mmol),回流反应4h。过滤,减压蒸馏除乙醇后用乙酸乙酯萃取,干燥后减压蒸馏,得1-(5-氨基吡啶-2-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶(38b)180mg,收率13.85%。
于反应瓶中加入化合物(38b)180mg(0.86mmol),乙酸乙酯10mL,溶解后加入4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯227mg(1.03mmol),50℃搅拌反应4h。抽滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得土黄色固体1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(38)240mg,收率64.86%。Rf=0.39(二氯甲烷:甲醇=10:1)。波谱数据见表1。
实施例39:1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲(39)
参照实施例38中化合物(38)的合成方法,以4-三氟甲基苯异氰酸酯代替4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯合成化合物(39)。
于反应瓶中加入化合物(38b)120mg(0.56mmol),乙酸乙酯10mL,溶解后加入4-三氟甲基苯异氰酸酯160mg(0.84mmol),50℃搅拌反应4h。抽滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得黄褐色固体1-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(39)140mg,收率63%。Rf=0.42(二氯甲烷:甲醇=10:1)。波谱数据见表1。
表1.化合物的结构及性质
细胞分析方法:
化合物通过MTT分析方法测定所选化合物对肿瘤细胞MDA-MB-231、MCF-7、PLC/PRF/5、HepG2、HCT-116、SMMC-7721、786-O、NCI-H460、A549和M-21生长的半数抑制率。
材料:
1)细胞株:人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MCF-7、人肝癌细胞株PLC/PRF/5和HepG2、人结肠癌细胞株HCT-116、人体胃癌细胞株SMMC-7721、人体肾癌细胞株786-O、人体肺癌细胞株NCI-H460和A549、及人体黑色素瘤细胞株M-21。细胞生长于RPMI-1640培养基(Gibco BRL,Rockville,MD,USA)+10%胎牛血清(含2mM L-glutamine,penicillin andstreptomycin)中,置37℃(5%CO2–95%air)孵箱中生长,以0.25%的胰蛋白酶消化传代,1~2d换液1次。
2)化合物的溶解与稀释:根据化合物的分子量和质量,分别用DMSO(SIGMA)配制成20mM的母液,再以RPMI-1640培养基稀释至需要浓度(DMSO含量≤3‰)。稀释后的药物-20℃保存。
3)RPMI 1640细胞培养基,Gibco公司;胎牛血清,Hyclone公司;细胞消化液,0.25%Trypsin+0.02%EDTA
4)MTT液,MTT干粉(Sigma),用PBS充分溶解配成5mg/ml,0.22μm微孔滤膜过滤后分装,-20℃保存。
步骤:
1)细胞接种:取对数生长期的细胞,用胰酶消化后分散成单个细胞,计数,将细胞悬液调整至2.5×104个/mL,每孔0.1mL接种于96孔板中,使接种的细胞数量为2.5×103个/孔。细胞贴壁后,分别加入含有不同浓度化合物的新鲜培养基,使化合浓度分别是25μM、5μM、1μM、0.2μM、0.04μM、0,每个浓度设5个复孔,并调整各浓度所含DMSO含量一致。
2)药物孵育72h后,每孔加入10μL MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide,Sigma;5mg/mL),置孵箱孵育4h后去上清,每孔加150μL DMSO溶解,用酶标仪测定在570nm下的吸光度值。根据公式:抑制率=[(A570对照孔-A570给药孔)/A570对 照孔]×100%,计算各浓度的抑制率,由IC50计算软件求出各化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制率,结果见表2。
表2化合物对7种人体细胞株的IC50(μM)
注:表中没有数值的是未测的。化合物1b,10b和11b为表1中化合物1,10和11的游离碱。
Sor为索拉非尼,作为对照。
MDA-MB-231为一种人体乳腺癌细胞株。
MCF-7为一种人体乳腺癌细胞株。
PLC/PRF/5为一种人体肝癌细胞株。
HepG2为一种人体肝癌细胞株。
HCT-116为一种人结肠癌细胞株。
SGC7901为一种人体胃癌细胞株。
786-O为一种人体肾癌细胞株。
NCI-H460为一种人体肺癌细胞株。
A549为一种人体肺癌细胞株。
M-21为一种人体黑色素瘤细胞株。
Claims (14)
1.一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物,其结构通式如式(Ia)或(Ib)所示:
式中:
W为O;
M为O、S、N或CH;
n为1或2;
Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6,羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基;
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I,所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基;
所述抗肿瘤药物为式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐,或式(Ia)和(Ib)结构化合物以及药学上可接受的盐的混合物;
以及带有取代基的上述稠环化合物,取代基选自:烃基、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基、取代杂环基。
3.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物,其特征在于,M为CH;n=2。
8.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,其特征在于,式(III)化合物选自:
苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(C1-12)苯基异氰酸酯、烷氧基(C1-12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯;含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯;
优选地,式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)氟代苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸 酯基氟苯基异氰酸酯;
更优选地,式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。
9.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,其特征在于,式(III)化合物选自:氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯;
式(III)化合物还选自:氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯;三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯;
式(III)化合物还选自:氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯;
式(III)化合物还选自:N-烷基(C1-6)吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1--6)氟代吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1-6)三氟甲基吡咯基异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)氟代吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)三氟甲基吡咯异氰酸酯。
10.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,其特征在于,反应开始时将式(IIa)或(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III)化合物溶液中,加料温度在-10℃~50℃,优选加料温度在0℃~30℃;加料后反应温度在0℃~100℃,优选在室温至80℃,更优选的在室温至60℃。
11.如权利要求10所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,其特征在于,室温反应,反应时间为6~24h。
12.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法,其特征在于,式(IIa)或(IIb)化合物与异氰酸酯的摩尔比为1.0:0.8~2.5;优选的,式(IIa)或(IIb)化合物与异氰酸酯的摩尔比为1.0:1.0~1.2。
13.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构 的抗肿瘤药物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自:羧酸酯、卤代烃、苯及其同系物、卤代苯、醚、环醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、石油醚、醇;
优选的,所述的有机溶剂选自:乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、石油醚、或其中两种或几种的组合;其中石油醚包括30~60℃、60~90℃、90~120℃等各种石油醚。
14.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的应用,用于制备治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌、黑色素瘤的药物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310195499.1A CN103450152B (zh) | 2012-06-04 | 2013-05-23 | 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210180937.2 | 2012-06-04 | ||
CN201210180937 | 2012-06-04 | ||
CN201310195499.1A CN103450152B (zh) | 2012-06-04 | 2013-05-23 | 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103450152A true CN103450152A (zh) | 2013-12-18 |
CN103450152B CN103450152B (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=49733040
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310195499.1A Expired - Fee Related CN103450152B (zh) | 2012-06-04 | 2013-05-23 | 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103450152B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104725319A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-06-24 | 西安交通大学 | 一种具有抗肿瘤活性的1h-吲唑-3-氨基联苯脲类化合物及其制备方法和应用 |
WO2015188368A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles |
WO2016087421A1 (de) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
CN109071523A (zh) * | 2016-03-11 | 2018-12-21 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途 |
CN113004301A (zh) * | 2021-03-11 | 2021-06-22 | 广西师范大学 | 一种青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ars-dpu及其制备方法与应用 |
CN115201383A (zh) * | 2022-09-15 | 2022-10-18 | 常州合全药业有限公司 | 一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法 |
US11498919B2 (en) | 2017-08-23 | 2022-11-15 | Sprint Bioscience Ab | Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds |
WO2024109642A1 (zh) * | 2023-07-28 | 2024-05-30 | 常州大学 | 一种苯并氮杂环类化合物作为β2-肾上腺素受体别构调节剂的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006066937A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Develogen Aktiengesellschaft | Mnk1 or mnk2 inhibitors |
CN102153551A (zh) * | 2010-04-02 | 2011-08-17 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 |
-
2013
- 2013-05-23 CN CN201310195499.1A patent/CN103450152B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006066937A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Develogen Aktiengesellschaft | Mnk1 or mnk2 inhibitors |
CN102153551A (zh) * | 2010-04-02 | 2011-08-17 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MYUNG-HO JUNG, ET AL: "Synthesis of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and their antiproliferative activity against melanoma cell line", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2015274843B2 (en) * | 2014-06-13 | 2018-11-22 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles |
JP2017521387A (ja) * | 2014-06-13 | 2017-08-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 神経原線維濃縮体のイメージング剤としてのピロロ[2,3−c]ピリジン |
KR102478430B1 (ko) * | 2014-06-13 | 2022-12-15 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 신경원섬유 엉킴에 대한 영상화제로서의 피롤로[2,3-c]피리딘 |
KR20170016481A (ko) * | 2014-06-13 | 2017-02-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 신경원섬유 엉킴에 대한 영상화제로서의 피롤로[2,3-c]피리딘 |
WO2015188368A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles |
US9808542B2 (en) | 2014-06-13 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolo[2,3-C]pyridines as imaging agents for neurofibrillary |
US10022461B2 (en) | 2014-06-13 | 2018-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolo[2,3-C]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles |
WO2016087421A1 (de) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
US10131649B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-11-20 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Bicyclic compounds as pest control agents |
CN104725319A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-06-24 | 西安交通大学 | 一种具有抗肿瘤活性的1h-吲唑-3-氨基联苯脲类化合物及其制备方法和应用 |
AU2017230437B2 (en) * | 2016-03-11 | 2020-11-26 | Ancureall Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | Urea compound, preparation method therefor and medical use thereof |
CN109071523A (zh) * | 2016-03-11 | 2018-12-21 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途 |
CN109071523B (zh) * | 2016-03-11 | 2022-05-31 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途 |
US11498919B2 (en) | 2017-08-23 | 2022-11-15 | Sprint Bioscience Ab | Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds |
CN113004301A (zh) * | 2021-03-11 | 2021-06-22 | 广西师范大学 | 一种青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ars-dpu及其制备方法与应用 |
CN115201383A (zh) * | 2022-09-15 | 2022-10-18 | 常州合全药业有限公司 | 一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法 |
WO2024109642A1 (zh) * | 2023-07-28 | 2024-05-30 | 常州大学 | 一种苯并氮杂环类化合物作为β2-肾上腺素受体别构调节剂的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103450152B (zh) | 2015-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103450152B (zh) | 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物 | |
CN102153551B (zh) | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 | |
AU2011229022B2 (en) | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF | |
CA2858647C (en) | 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b. | |
CN106883213B (zh) | 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂 | |
CN109983016B (zh) | 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途 | |
CN105254615B (zh) | 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 | |
JP2003522761A (ja) | Cox−2の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体 | |
BR112016002069B1 (pt) | Composto de pirimidina fusionada ou sal deste, sonda, inibidor de btk, agente antitumor e composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos terapêuticos do mesmo | |
WO2008106635A1 (en) | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors | |
WO2007114763A1 (en) | Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor | |
TWI760005B (zh) | 具有大環結構的含氟並雜環衍生物及其用途 | |
CN103382182B (zh) | 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途 | |
CN115703761A (zh) | 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用 | |
MX2015002310A (es) | Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer. | |
CN103965161A (zh) | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
Liu et al. | Synthesis and anti-hepatitis B virus evaluation of novel ethyl 6-hydroxyquinoline-3-carboxylates in vitro | |
CN102911157B (zh) | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 | |
CN103965168A (zh) | 芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
CN114380823B (zh) | 咪唑-2-甲胺类衍生物及其医药用途 | |
CN115894381A (zh) | 一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
CN110437220B (zh) | 三氮唑类化合物及其应用 | |
CN106966986A (zh) | N‑苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 | |
CN109942544B (zh) | 一类新型吲唑类衍生物激酶抑制剂 | |
CN113956234A (zh) | 一种n-苯基取代1h-吲唑-3-胺类化合物及其制备和抗肿瘤活性的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151118 Termination date: 20160523 |