CN102153551A - 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物。其结构通式如式(Ia)和(Ib)所示：
Z为N或C原子；W为O、S、NH、NOH、NCN等原子或基团；M为O、S、N、CH等；n为1或2；Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基。药理学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌都具有良好的抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物。药理学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌都具有良好的抗肿瘤效果。
背景技术
据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。癌症即将成为世界死亡人数最多的疾病。
肾细胞癌(RCC)，是由肾小管细胞引发的肾脏癌的一种形式。肾细胞癌在肾脏肿瘤中占90-95％，其中发病率最高的是透明细胞癌(约占所有肾细胞癌的75％)，在成人恶性肿瘤中大约占2％。肾细胞癌是患癌症死亡的第六大诱因，全球每年估计有95000人死亡。晚期肾细胞癌的特征是易转移、局部晚期和/或不能切除，平均存活时间是6-12个月；患有迁移性肾细胞癌的患者存活2年的概率是10-20％，5年生存率仅为5％。
细胞因子治疗是目前对晚期肾癌患者应用较多的治疗方案，但包括甲羟孕酮(MPA)、干扰素(IFN)、IL或IFN+IL治疗在内的多种细胞因子治疗对晚期肾癌患者的疗效均不理想，且无助于改善患者的生活质量。
肾癌的发生和发展过程离不开多种可直接或间接促进肿瘤细胞增殖基因的参与。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GTP结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径[Strumberg D.DrugsToday，2005，41(12)：773-784]；Raf是一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，为Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白MEK1和MEK2激酶，MEK1和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶ERK1和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展[Beeram M，Patnaik A，Rowinsky EK.Clin Adv Hematol Oncol，2003，1(8)：476-481]。
索拉非尼(Sorafenib，WO00/42012)，商品名Nexavar多吉美，化学名称4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺)，是一种新颖的双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，临床上使用的是其甲苯磺酸盐。它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过下游抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过上游抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。索拉非尼的分子结构式为：
口服索拉非尼片的相对生物利用度为38％～49％；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29％。索拉非尼达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25～48小时，血浆蛋白结合率为99.5％。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
肾癌治疗全球评价试验(TARGET)结果显示，索拉非尼组和安慰剂组参试患者的中位疾病无进展生存时间(PFS)分别为24周和12周(HR＝0.44，P＜0.000001)。随机分组6个月后，索拉非尼组和安慰剂组患者的临床受益(包括对治疗有完全反应、有部分反应或病情稳定)率分别为84％和55％，而出现疾病进展的比率则分别为12％和37％。研究者对参试患者接受治疗前后肿瘤的体积进行了测定，结果显示，索拉非尼组和安慰剂组患者中分别有76％和25％的患者肿瘤缩小。由于索拉非尼的选择性较强，其不良反应与细胞因子治疗及其他靶向治疗药物相比较轻微，这有利于患者长期使用。鉴于其可显著延长患者无疾病进展生存期及有良好的安全性，2005年12月20日被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月30日在中国上市。
肝癌是当前人类的主要健康问题之一，是全球第五大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第三大主要原因。最新的调查数据显示，全球每年肝癌新增病例达62.6万，其中约55％为中国患者。HCC的主要病因包括慢性HBV感染(亚洲主要病因)、HCV感染(欧洲主要病因)、酒精性肝硬化等。肝癌通常病情隐匿，很多患者被确诊时已进展至疾病晚期，失去了最佳的手术时机。长期以来缺乏有效的治疗药物。阿霉素据报道是使用最广泛的药物，但是只有1项包括60名患者的随机对照试验支持它的用处。阿霉素可以引起致死并发症的几率高达25％。米托葸醌是经批准的肝细胞癌治疗用药，但却不认为是治疗肝细胞癌的特效药物。
2007年美国临床肿瘤学第43届年会上发布了索拉非尼Sorafenib--肝细胞癌用药评估方案(SHARP)临床试验结果；Sorafenib较安慰剂明显延长总生存(OS)，中位OS分别为10.7个月和7.9个月(P＝0.0006)，该制剂针对多种激酶进行作用的抑制剂使得肝癌的生存率提高了44％；Sorafenib组的中位疾病进展时间(TTP)也较安慰剂组明显延长，中位TTP分别为5.5个月和2.8个月(P＝0.000007)，这种药使症状进展时间延缓了73％。在亚太地区进行的多吉美治疗晚期HCC的ORIENTALIII期临床研究结果与SHARP研究结果高度一致，提示多吉美在不同种族和不同地域的HCC患者中均具有临床益处。
鉴于上述两项研究的结果，2008年美国国立癌症综合网络(NCCN)HCC诊治指南已将多吉美作为晚期HCC患者的一线标准系统治疗方案。在中国，继肾癌适应证正式获批上市不到两年，索拉非尼(多吉美)又经快速审批通道获得中国食品药品监督管理局(SFDA)批准，用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌(HCC)。
然而，如同长期大剂量使用紫杉烷类注射液已造成病人耐药现象并导致疗效下降。越来越多的证据表明，耐药现象会限制索拉非尼的疗效。因而，开发新一代的抗癌药物，尤其是在治疗肝癌和肾癌方面，具有重要的意义。
新近，基于索拉非尼的结构，Kim等合成了一系列吡咯并吡啶(pyrrolo[3，2-b]pyridine)和吡咯并嘧啶(pyrrolo[2，3-d]pyrimidine)化合物用于抑制黑色素瘤(melanoma)的生长(Kim，H.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett，2010，20，413-417；Kim，H.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett，2009，19，6538-6543)。专利US2008/0119466或WO2005/080330合成了一系列吡咯并吡啶(pyrrolo[2，3-b]pyridine)、咪唑并吡啶(imidazo[4，5-b]pyridine)和嘌呤(purin)等类似化合物用于治疗包括癌症等疾病。专利WO2003/032989也报道合成了一系列吡咯并吡啶(pyrrolo[2，3-b]pyridine)，咪唑并吡啶(imidazo[4，5-b]pyridine)，嘌呤(purin)以及吡唑嘧啶(pyrazolopyrimidine)等类似化合物用于治疗发炎等疾病，但所联结的芳香环均为萘环。另外，专利WO2009/065596和WO2006/066937报道合成了一系列吡唑嘧啶(pyrazolopyrimidine)类似化合物用于治疗Alzheimer疾病。但到目前为止，尚未发现基于吲唑(苯并吡唑)或氮杂吲唑(吡唑吡啶pyrazolopyridine)(如下式Ia和Ib)类化合物的专利或其他文献报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物以及药学上可接受的盐：可以是无机和有机酸衍生的任何盐。所述的酸可选择任何医学上可接受的酸。
本发明的另一目的是提供基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，包括他们的合成制备方法和筛选方法，尤其是治疗各种癌症及相关疾病有关的成分和方法的研究。
本发明的另一目的是提供基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的应用，尤其是用于制备治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌的药物。
本发明提供一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式(Ia)和(Ib)所示：
式中：
Z为N或C原子；稠环 中的N原子的总数目为1～5个；其中6元环中的N原子的总数目为0～3个，5元环中的N原子的总数目为1～2个。
W为O、S、NH、NOH、NCN等原子或基团；
M为O、S、N或CH；
n为1或2；
Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基。
Y可以在稠环上化学上可以允许的任何位置，稠环上可以没有取代基，或存有一个或多个取代基。
所述抗肿瘤药物为式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐，或式(Ia)和(Ib)结构化合物以及药学上可接受的盐的混合物。式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐单独或任意比例混合均具有抗肿瘤活性。
优选的，式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物 
源自如下结构中的任意一种：
更优选地，式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物 
源自如下结构中的任意一种：
上述结构中，稠环的两个环上可以存在各种取代基，如烃基(饱和或不饱和，开链或环状)、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基(含取代氨基)、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基、取代杂环基等基团。取代基在环上的位置，可以是化学上允许的任何位置。环上也可以没有取代基。
优选的，M为CH；n＝2。
本发明还提供基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，合成路线如下面的方程式所示：
式中：Z为N或C；稠环 
中的N原子的总数目为1～5个。
Y和R为卤素原子(F、Cl、Br、I)、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；Y可以在稠环的化学上可以允许的任何位置，稠环上可以没有或存有一个或多个取代基。
基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，包括如下：
式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在-10℃～100℃反应1～36小时，生成如式(Ia)或(Ib)所示的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物；所述式(IIa)和(IIb)化合物的结构为：
所述式(III)化合物的结构为：
W为O、S、NH、NOH、NCN等原子或基团；
M为O、S、N、CH等：
n为1或2。
式(IIa)和(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，按上述方法进行反应，得到生成如式(Ia)和(Ib)所示的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的混合物。
优选的，式(III)化合物 
不仅包括异氰酸苯基酯或异硫氰酸酯，还包括具有如下结构的环状异氰酸酯或异硫氰酸酯，式中M为CH、N、O、S等，若为杂原子时，杂原子可以在环中化学上允许的任何位置，也可以不止一种或/和一个杂原子。
优选地，式(III)化合物中 
源自如下结构中的任意一种：
环上可以没有取代基，也可以具有一个或多个取代基；取代基可以在环上化学上允许的任何位置。
更优选地，式(III)化合物中 
源自如下结构中的任意一种：
更优选地，式(III)化合物中 
源自苯基或取代苯基。
具体的式(III)化合物所述的异氰酸酯选自：
苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(C1-12)苯基异氰酸酯、烷氧基(C1-12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯；含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯。
优选地，式(III)化合物选自：三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)氟代苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸酯基氟苯基异氰酸酯。
更优选地，式(III)化合物选自：三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。
除了上述苯环上带有各种取代基的异氰酸酯外，吡啶环、呋喃环、噻吩环、N-取代吡咯 环上带有上述各种取代基的异氰酸酯也包括于本专利之中。
优选地，式(III)化合物选自：氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯；
式(III)化合物选自：氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯。三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯。
式(III)化合物还选自：氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯。
式(III)化合物还选自：N-烷基(C1-6)吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1--6)氟代吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1-6)三氟甲基吡咯基异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)氟代吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)三氟甲基吡咯异氰酸酯。
具体的所述异硫氰酸酯于上述具体的所述异氰酸酯相同。
优选的，反应开始时将式(IIa)或(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III)化合物溶液中，加料温度在-10℃～50℃；加料后反应温度在0℃～100℃。优选的，反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体选自氮气或氩气。
式(IIa)和(IIb)化合物的合成：
在化合物(IIa)和(IIb)的合成中，可以将相应的硝基还原为氨基。将硝基还原为氨基的主要方法有：Pa-C、镍、钌、銠等金属催化剂催化下的氢气还原法、金属还原法(铁、锌、锡、铝、钐、铟、钛、镍、或其盐或复配物等)、硫化物还原法(硫化钠、硫氢化钠、硫化铵等)、氢化物还原法、肼还原法等。化合物(IIa)和(IIb)也可以由其他方法来合成，例如相应的肟的还原、腈的还原、酰胺的还原、叠氮化合物的还原、偶氮化合物的还原、羰基化合物的还原氨化、卤化物的氨解、酰胺的Hofmann重排、酰基叠氮的Curtius重排、羟肟酸的Lossen重排、羧酸与叠氮酸的Schmidt反应等。
式(III)化合物(异氰酸酯或异硫氰酸酯)的合成：
中间体化合物异氰酸酯(III)的合成方法亦较多，例如光气法、羰基化法、氨基甲酸酯或酰亚胺化合物的热分解法、氰化法、叠氮或酰羟胺化合物的重排法等。目前的主要制备方法仍然是光气法。光气法可以使用气体的光气、液体的双光气或固体的三光气。固体的三光 气法具有明显的优点：(1)、安全无危害；(2)、方便，一般不需要使用复杂的吸收与防护设施；(3)、反应容易计量，因为是固体，可以准确称量；(4)、反应条件温和；(5)、产品质量好，收率高。
中间体化合物异硫氰酸酯的主要合成方法有：卤代物与硫氰酸盐反应法、膦亚胺叶立德与二硫化碳反应法、胺与二硫化碳作用后再与氯甲酸酯反应法、胺与硫代光气反应法、取代硫脲热分解法、胺与二硫化碳反应后用重金属盐分解法等。近年来，用三乙烯二胺作催化剂，胺、二硫化碳和三光气反应，可以得到芳环上连有硝基、三氟甲基、两个以上卤素原子及其它取代基的芳基异硫氰酸酯。
化合物(Ia)和(Ib)从结构上看分别属于脲类和硫脲类化合物。此类型的化合物可以有多种合成方法，例如异氰酸酯或异硫氰酸酯与胺的反应、胺与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑的反应、胺与光气或硫代光气的反应、脲或硫脲的烃基化反应等。
本发明采用了异氰酸酯(III)或硫代氰酸酯(III’)(式(III)化合物)与胺(式((IIa)和(IIb)化合物)的反应来合成这两类化合物。式(IIa)和(IIb)化合物与异氰酸酯(III)或异硫氰酸酯(III’)的摩尔比为1.0∶0.8～2.5，优选地，摩尔比为1.0∶1.0～1.2。
化合物(IIa)和(IIb)与化合物(III)或(III’)的反应是在有机溶剂中进行的，可以选用的溶剂是对异氰酸酯(III)或异硫氰酸酯(III’)呈惰性的有机溶剂，主要有羧酸酯、卤代烃、苯及其同系物、卤代苯、醚、环醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、石油醚、醇等。优选地，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、石油醚、或其中两种或几种的组合。其中石油醚包括30～60℃、60～90℃、90～120℃等各种石油醚。
加料温度在-10℃至室温或高于室温，优选地，加料温度在0℃～30℃。加料后反应温度在0℃～100℃，优选地，反应温度在室温至80℃，更优选地，反应温度在室温至60℃。
加料完毕，反应时间为1小时至36小时。优选地，室温反应时为6～24h；反应温度较高时，反应时间可以适当缩短。
本发明还提供基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的应用，用于制备治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌的药物。
本发明的有益效果是：提供基于吲唑或氮杂吲唑双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物及其制备方法，用于克服索拉非尼的耐药现象，并开发新一代的抗癌药物治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌的药物。尤其是在治疗肝癌和肾癌方面，具有重要的意义。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明并不局限于此。
实施例1：N-{4-[1-(5-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(1)：
将5-氮杂吲唑(0.96g，8.0mmol)，对氟硝基苯(1.13g，8.0mmol)，碳酸铯(5.2g，16.0mmol)溶解在DMF(20ml)中，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中过滤，滤饼用水洗，得到目标产物，产品不用纯化直接用于下一步反应。
将SnCl27.5g(32.0mmol)溶于70mL浓盐酸中，加入对上述步骤得到的硝基苯基-5-氮杂吲唑1.9g(8.0mmol)，室温搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 9，二氯甲烷提取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得白色固体1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑1.0g，收率65％。
将上述1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑0.15g(0.73mmol)溶于20mL二氯甲烷中，氩气保护，搅拌下于0℃慢慢滴加由4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯基酯161mg(0.73mmol)溶于10mL二氯甲烷的溶液。加完后室温反应过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷、甲醇洗涤，得N-{4-[1-(5-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(1)白色固250mg，收率80％。HPLC：97.8％，LC-MS(C20H13ClF3N5O，MW＝431)：M+1＝432。有关波谱数据见表-1.
实施例2：N-{4-[1-(5-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(2)：
将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺6.4g(33mmol)、三乙烯二胺11.2g(100mmol)溶于40mL甲苯中，然后冷却到0℃，缓慢滴加CS27.6g(100mmol)，室温搅拌反应10h，过滤，滤饼用甲苯洗涤。将滤饼溶解在40mL CHCl3中，然后在0℃滴加三光气(BTC)3.3g(11.0mmol)溶于15ml CHCl3溶液，室温搅拌1h，回流反应1h。冷至室温，过滤。滤液浓缩，柱层析(DCM∶PE＝1∶1)得黄色油状液体4-氯-3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯3.0g，收率38.5％。
参照实施例1的方法合成1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑。将上述1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑100mg(0.49mmol)溶于20mL二氯甲烷中，氩气保护，搅拌下于0℃慢慢滴加由4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸苯基酯116mg(0.49mmol)溶于10mL二氯甲烷的溶液。加完后室温反应过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷、甲醇洗涤，得N-{4-[1-(5-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(2)165mg，收率76％。LC(UV254)纯度100％。LC-MS(C21H14ClF3N4S，MW＝446.8，m/z 447[M+H]+。有关波谱数据见表-1.
实施例3：N-{[4-[1-(6-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(3)：
参照实施例1中的方法，以对硝基苯基-6-氮杂吲唑9.6g(40.0mmol)，代替对硝基苯基-5-氮杂吲唑，其他原料配比和操作方法相同，得1-(4-氨基苯基)-6-氮杂吲唑5.4g，收率70％。参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-6-氮杂吲唑(100mg，0.49mmol)代替1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法相同，得N-{[4-[1-(6-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(3)170mg，收率81％。HPLC：100％，LC-MS(C20H13ClF3N5O，MW＝431)：M+1＝432；有关波谱数据见表-1.
实施例4：N-{[4-[1-(6-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(4)：
参照实施例2的合成方法，以1-(4-氨基苯基)-6-氮杂吲唑100mg(0.49mmol)代替1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法不变，得N-{[4-[1-(6-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(4)170mg，收率78％。HPLC：97.9％，LC-MS(C20H13ClF3N5S，MW＝446.9)：M+1＝448，有关波谱数据见表-1.
实施例5：N-{[4-[1-(7-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(5)：
参照实施例1中的方法，以对硝基苯基-7-氮杂吲唑0.96g(4.0mmol)，代替对硝基苯基-5-氮杂吲唑，其他原料配比和操作方法相同，得1-(4-氨基苯基)-7-氮杂吲唑660mg，收率70％。参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-7-氮杂吲唑(206mg，1.0mmol)代替1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法相同，得N-{[4-[1-(7-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(5)340mg，收率79％。HPLC：100％，LC-MS(C20H13ClF3N5O，MW＝431)：M+1＝432，M+Na＝454；有关波谱数据见表-1.
实施例6：N-{[4-[1-(7-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(6)：
参照实施例2的合成方法，以1-(4-氨基苯基)-7-氮杂吲唑(100mg，0.49mmol)代替1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法不变，得N-{[4-[1-(7-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(6)150mg，收率70％。HPLC：96.0％，LC-MS(C20H13ClF3N5S，MW＝446.9)：M+1＝448，M+Na＝470。有关波谱数据见表-1.
实施例7：N-{[4-[1-(4-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(7)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-氮杂吲唑(206mg，1.0mmol)代替1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法相同，得N-{[4-[1-(4-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(7)300mg，收率70％。HPLC：100％，LC-MS(C20H13ClF3N5O，MW＝431)：M+1＝432.
实施例8：N-{[4-[1-(4-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(8)：
参照实施例2的合成方法，以1-(4-氨基苯基)-4-氮杂吲唑(100mg，0.49mmol)代替1-(4-氨基苯基)-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法不变，得N-{[4-[1-(4-氮杂吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(8)175mg，收率80％。HPLC：96.0％，LC-MS(C20H13ClF3N5S，MW＝446.9)：M+1＝448，M+Na＝470。
实施例9：N-{4-[1-(4-溴吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(9)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-溴吲唑(153mg，0.53mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(117mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物9。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物9。LC(UV254)纯度99％。LC-MS m/z 531[M+Na]+533[M+Na]+(分子式C21H13BrClF3N4O，分子量508，510。有关波谱数据见表-1.
实施例10：N-{4-[1-(4-溴吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(10)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-溴吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159.49mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物10(60mg)。LC(UV254)纯度98％。LC-MS m/z 547[M+Na]+549[M+Na]+(分子式C21H13BrClF3N4S，分子量524，526)。
实施例11：N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(11)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基吲唑(100mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(80mg，0.36mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，异丙醚洗涤固体，得到目标化合物11。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物11，80mg，收率45％。HPLC：99.6％，LC-MS(C22H13ClF6N4O，MW＝498)：M+1＝499，M+Na＝521。有关波谱数据见表-1.
实施例12：N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(12)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159.5mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物12，45mg，24.5％收率。HPLC：100％；LC-MS(C22H13ClF6N4S，MW＝514)：M+1＝515，M+Na＝537。有关波谱数据见表-1.
实施例13：N-{4-[1-(4-吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(13)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)吲唑(100mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(106mg，0.36mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物13。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物13，100mg，49％收率。HPLC：99.7％，LC-MS(C22H14ClF3N4O，MW＝430)：M+1＝431，M+Na＝453。有关波谱数据见表-1.
实施例14：N-{4-[1-(吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(14)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159.49mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物14，40mg，18.7％收率。HPLC：97.2％；LC-MS(C21H14ClF3N4S，MW＝446)：M+1＝447M+Na＝469.
实施例15：N-{4-[1-(4-甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(15)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-(甲基吲唑)(100mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(99mg，0.45mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物15。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物15，100mg，50％收率。HPLC：100％，LC-MS(C22H16ClF3N4O，MW＝444)：M+1＝445，M+Na＝467。有关波谱数据见表-1.
实施例16：N-{4-[1-(4-甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(16)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-甲基吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物16，40mg，19.3％收率。HPLC：100％；LC-MS(C22H16ClF3N4S，MW＝460)：M+1＝461，M+Na＝483.
实施例17：N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(17)：
参照实施例1中的方法，将SnCl27.5g(32.0mmol)溶于70mL浓盐酸中，加入硝基苯基-4-氯吲唑1.9g(8.0mmol)，室温搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 9，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏至适量，在强搅拌下，缓慢的加入对甲苯磺酸，边加入边点板检测两种异构体的比例，当产物和杂质的比例约为1∶1时，停止加入对甲苯磺酸，强搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼溶于水，用固体碳酸钠调至弱碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏，得纯品1-(4-氨基苯基)-4-(氯吲唑)(IIa)，Rfa＝0.30(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)。收率在45％左右，LC-MS(C13H10ClN3，MW＝243)：M+1＝244，M+Na＝266；1H-NMR(600MHz，DMSO)(ppm)：8.30(1H，s)，7.57(1H，d)，7.41(1H，t)，7.31(3H，dd)，6.74(2H，d)，5.43(2H，s)；乙酸乙酯层旋蒸干，用异丙醇重结晶得2-(4-氨基苯基)-4-(氯吲唑)(IIb)，收率在10％左右，Rfb＝0.25(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，1H-NMR(600MHz，DMSO)(ppm)：8.94(1H，s)，7.76(2H，d)，7.65(1H，d)，7.26(1H，t)，7.15(1H，d)，6.70(2H，d)，5.51(2H，s)。
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-(氯吲唑)(300mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(70mg，1.23mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物17。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物17，190mg，33％收率。HPLC：98.5％，LC-MS(C22H13Cl2F3N4O，MW＝464)：M+1＝465，M+Na＝487。有关波谱数据见表-1.
实施例18：N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(18)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-氯吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物18，100mg，25.6％收率。HPLC：100％LC-MS(C21H13Cl2F3N4S，MW＝480)：M+1＝481，M+Na＝503.有关波谱数据见表-1.
实施例19：N-{4-[1-(4-氟吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(19)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-(氟吲唑)(100mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(97mg，0.44mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物19。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物19，70mg，36％收率。HPLC：99.8％，LC-MS(C21H13ClF4N4O，MW＝448)：M+1＝449，M+Na＝471。
实施例20：N-{4-[1-(4-氟吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(20)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-氟吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物20，40mg，19.6％收率。HPLC：98.5％；LC-MS(C21H13ClF4N4S，MW＝464)：M+1＝465，M+Na＝487.
实施例21：N-{4-[1-(4-甲胺基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(21)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-(甲胺基吲唑)(153mg，0.53mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(117mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物21，30mg，48.0％收率。HPLC：94.8％；LC-MS(C22H17ClF3N5O，MW＝459)：M+1＝459；
实施例22：N-{4-[1-(4-甲胺基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(22)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-甲胺基吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物22。HPLC：94％；LC-MS(C22H17ClF3N5S，MW＝475)：M+1＝476。
实施例23：N-{4-[1-(4-甲氧基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(23)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-(甲氧基吲唑)(153mg，0.53mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(117mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物23。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物23，100mg，51.8％收率。HPLC(UV254)纯度100％；LC-MS(C22H16ClF3N4O2，MW＝460)：M+1＝461，M+Na＝483.
实施例24：N-{4-[1-(4-甲氧基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(24)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-甲氧基吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物24，20mg，10.0％收率。HPLC(UV254)纯度：98.2％.LC-MS(C22H16ClF3N4OS，MW＝476)：M+1＝477，M+Na＝499。
实施例25：N-{4-[1-(4-甲氧基吲唑)]苯基}-N’-[2，5-二甲基苯基]脲(25)
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-(甲氧基吲唑)(153mg，0.53mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加2，5-二甲基异氰酸酯(117mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物25。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物25，70mg，43.2％收率。HPLC：99.6％；LC-MS(C23H22N4O2，MW＝386)：M+1＝386，M+Na＝408。
实施例26：N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-三氟甲基苯基]脲(26)
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基吲唑(100mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-三氟甲基异氰酸酯(80mg，0.36mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，异丙醚洗涤固体，得到目标化合物26。柱层析分离纯化(硅 胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物26，40mg，收率24％。HPLC：100％LC-MS(C22H14F6N4O，MW＝464)：M+1＝464，M+Na＝486。
实施例27：N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-三氟甲基苯基]硫脲(27)：
参照实施例2中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物27，100mg，50.0％收率。HPLC(UV254)纯度：99％.LC-MS(C22H14F6N4S，MW＝480)：M+1＝481.有关波谱数据见表-1.
实施例28：N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-三氟甲基苯基]脲(28)：
参照实施例1中的方法，以1-(4-氨基苯基)-4-氯吲唑(100mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-三氟甲基异氰酸酯(80mg，0.36mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，异丙醚洗涤固体，得到目标化合物28。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物28，124mg，收率80％。HPLC：100％LC-MS(C21H14ClF3N4O，MW＝430)：M+1＝431，M+Na＝453。有关波谱数据见表-1.
实施例29：N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-三氟甲基苯基]硫脲(29)：
参照实施例2的合成方法，以1-(4-氨基苯基)-4-氯吲唑代替对氨基苯基-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法不变，N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-三氟甲基苯基]硫脲(29)：30mg，收率14.6％。LC(UV254)纯度100％。LC-MS(C21H14ClF3N4S，MW＝446.9)，m/z447[M+H]+M+Na＝469.有关波谱数据见表-1.
实施例30：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰硫脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(30)
参照实施例2的方法合成4-氯-3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯。将化合物4-{4-氨基苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(200mg，0.8mmol)，搅拌下于0℃慢慢滴加由4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸苯基酯190mg(0.8mmol)溶于2mL二氯甲烷的溶液。加完后室温反应1h，升至室温反应过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷、甲醇洗涤，得化合物32.LC-MS：[M+Na]+502.9，[M+H]+480.9(Formula C21H16ClF3N4O2S，MW 480)。有关波谱数据见表-1.
实施例31：N-{4-[2-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(31)：
参照实施例1中的方法，以2-(4-氨基苯基)-4-(氯吲唑)(300mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(70mg，1.23mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物31。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物31，180mg，31.2％收率。HPLC：100％，LC-MS(C22H13Cl2F3N4O，MW＝464)：M+1＝465，M+Na＝487。有关波谱数据见表-1.
实施例32：N-{4-[2-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(32)：
参照实施例2中的方法，以2-(4-氨基苯基)-4-氯吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物32，59mg，15.2％收率。HPLC： 99％LC-MS(C21H13Cl2F3N4S，MW＝480)：M+1＝481，M+Na＝503.有关波谱数据见表-1.
实施例33：N-{4-[2-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(33)：
参照实施例1中的方法，以2-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基吲唑(100mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯(80mg，0.36mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，异丙醚洗涤固体，得到目标化合物33。柱层析分离纯化(硅胶G，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到目标化合物33，129mg，收率72.6％。HPLC：99％，LC-MS(C22H13ClF6N4O，MW＝498)：M+1＝499，M+Na＝521。
实施例34：N-{4-[2-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(34)：
参照实施例2中的方法，以2-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基吲唑(193mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷中，0℃，滴加4-氯-3-三氟甲基异硫氰酸酯(159.5mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液，加完之后，室温搅拌过夜。过滤，洗涤固体，得到目标化合物34，40mg，21.6％收率。HPLC：100％；LC-MS(C22H13ClF6N4S，MW＝514)：M+1＝515，M+Na＝537。
实施例35：N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲甲苯磺酸盐(35)：
将N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(1.0mmol)和对甲苯磺酸(210mg，1.1mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)，回流15分钟，冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯少量洗涤，干燥得N-{4-[1-(4-氯吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲甲苯磺酸盐200mg，收率78.5％。1H-NMR(600MHz，DMSO)(ppm)：9.28(1H，s)，9.16(1H，s)，8.42(1H，s)，8.14(1H，d)，7.75(1H，d)，7.71(5H，m)，7.63(1H，d)，7.48(3H，dd)，7.35(1H，d)，7.11(2H，d)，2.29(3H，s)。
NMR表明形成1∶1的甲苯磺酸盐。
实施例36：N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲甲苯磺酸盐(36)：
将N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲(1.0mmol)和对甲苯磺酸(210mg，1.1mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)，回流15分钟，冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯少量洗涤，干燥得N-{4-[1-(4-三氟甲基吲唑)]苯基}-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲甲苯磺酸盐200mg，收率78.5％。1H-NMR(600MHz，DMSO)(ppm)：9.29(1H，s)，9.19(1H，s)，8.47(1H，s)，8.15(1H，d)，8.08(1H，d)，7.69(8H，m)7.48(2H，d)，7.12(2H，d)，2.29(3H，s)。
NMR表明形成1∶1的甲苯磺酸盐。
实施例37：N-[4-(5-氮杂吲哚)苯基]-N′-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(37)：
参照实施例2的合成方法，以对氨基苯基-5-氮杂吲哚代替对氨基苯基-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法不变，得N-[4-(5-氮杂吲哚)苯基]-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(37)360mg，收率80％。LC(UV254)纯度100％。LC-MS(C21H14ClF3N4S，MW＝446.9)，m/z447[M+H]+。有关波谱数据见表-1.
实施例38：N-[4-(6-氮杂吲哚)苯基]-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(38)：
参照实施例2的合成方法，以对氨基苯基-6-氮杂吲哚代替对氨基苯基-5-氮杂吲唑，其它原料配比和操作方法不变，得N-[4-(6-氮杂吲哚)苯基]-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]硫脲(38) 365mg，收率81％。LC(UV254)纯度99％。LC-MS(C21H14ClF3N4S，MW＝446.9)，m/z 447[M+H]+。有关波谱数据见表-1.
实施例39：N-[4-(6-氮杂吲哚)苯基]-N’-[4-氯-3-三氟甲基苯基]脲氰(39)
实施例38化合物(223mg，0.5mmol)悬浮于20mL二氯甲烷中，加入5滴DIEA，室温搅拌。将单氰胺(210mg)溶于5mL THF中，加入至反应液，室温搅拌过周末。柱层析色谱分离(硅胶G，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得目标化合物39，80mg，LC(UV254)纯度97％。LC-MS m/z 455[M+H]+.(分子式C22H14ClF3N6，分子量454)。有关波谱数据见表-1.
表-1索拉菲尼类似物的结构和波谱数据
细胞分析方法：
化合物通过MTT分析方法进行对不同肿瘤细胞的测试。
材料
1)细胞株：NCI-H460，A549，OS-RC-2，LOVO，HT-29，MDA-MB-231，SGC7901，HepG2或BEL-7402细胞株，用10％胎牛血清(Hyclone公司)的D-MEM细胞培养基培养， 常规培养初始细胞浓度在3*105/ml左右，2～3天1∶3传代一次。实验前一天1∶2传代，实验时细胞浓度在5～10*105/ml之间。
2)化合物的溶解与稀释：根据每一药物的分子量和质量，计算摩尔数，统一将最高应用母液药物浓度设为64μM。药物溶解、稀释：首先加入一定体积DMSO(SIGMA公司，DMSO终浓度不超过10％)溶解药物(药物最高浓度统一为20mM，然后加入一定体积培养液稀释，稀释后的药物-20℃保存。药物母液浓度依次为64、32、16、8、4、2、1μM。
3)D-MEM或RPMI 1640细胞培养基，Gibco公司；胎牛血清，Hyclone公司；细胞消化液，0.25％Trypsin+0.02％EDTA
4)MTT液，MTT干粉(Sigma)，用PBS充分溶解配成5mg/ml，0.22μm微孔滤膜过滤后分装，-20℃保存。
5)PBS缓冲液；10％酸化SDS，0.01N HCl
6)离心管、吸管等(BD公司)，96孔板(Costar公司)
步骤：
1)细胞接种：传代后24小时的细胞，生长状态良好。常规收获细胞，用新鲜培养液调整细胞浓度为2-4×105/ml(贴壁细胞)。细胞接种100μl/孔，37℃、5％CO2孵箱中培养24h后弃去旧培养液，加入新鲜培养液95μl/孔。悬浮细胞直接接种95μl/孔。
2)药物处理：每一药物设9个浓度梯度，每一浓度设3个复孔，药物空白对照组设5个复孔。每次试验同时做对照。索拉非尼为阳性对照，加入药物的浓度依次为64、32、16、8、4、2、1μM，每孔50μl，终浓度依次为32、16、8、4、2、1、0.5μM，对照组加入50μl培养液。
3)细胞培养与检测：加入药物后，37℃、5％CO2孵箱中培养72h，然后每孔加入MTT10μl，继续培养4h，每孔加100μl 10％SDS(含0.01N HCl)溶解，24h后用Bio-rad680型ELISA读数仪测定各孔吸光度(A)，检测波长为570nm、参考波长为630nm。
计算：首先平均各复孔的吸光度(去除过于悬殊的数据)，计算每种细胞每个药物浓度下的抑制率(IR)，IR(％)＝(1-An/A0)×100％，An为实验孔平均吸光度，A0为药物空白对照孔平均吸光度。用EXCEL软件，绘制药物浓度效应曲线，选择合理的计算方法计算50％细胞存活的药物浓度(IC50)。
表2化合物对九种人体细胞株的药效IC50(μM)
a：未测
Sor为索拉非尼，作为对照
NCI-H460为一种人体肺癌细胞株
A549为一种人体肺癌细胞株
OS-RC-2为一种人体肾癌细胞株
HT29为一种人体结肠癌细胞株
LOVO为一种人体结肠癌细胞株
HepG2为一种人体肝癌细胞株
Bel7402为一种人体肝癌细胞株
SGC7901为一种人体胃癌细胞株
MDA-MB-231为一种人体乳腺癌细胞株。
Claims (13)
1.一种基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式(Ia)和(Ib)所示；
式中：
Z为N或C原子；稠环
中的N原子的总数目为1～5个；其中6元环中的N原子的总数目为0～3个，5元环中的N原子的总数目为1～2个。
W选自O、S、NH、NOH或NCN；
M为O、S、N、CH等：
n为1或2；
Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基；
所述抗肿瘤药物为式(Ia)或(Ib)结构的化合物以及药学上可接受的盐：包括无机和有机酸衍生的盐，或式(Ia)和(Ib)结构化合物以及药学上可接受的盐的混合物。
2.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物
源自如下结构中的任意一种：
以及带有取代基的上述稠环化合物，取代基选自：烃基、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基或取代杂环基。
3.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，式(Ia)和(Ib)中的稠环化合物
源自如下结构中的任意一种：
以及带有取代基的上述稠环化合物，取代基选自：烃基、取代烃基、CF3、OCF3、羟基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、卤素原子、羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、杂环基或取代杂环基。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于，M为CH；n＝2。
5.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，包括下列步骤：
式(IIa)和(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在-10℃～100℃反应1～36小时，生成如式(Ia)和(Ib)所示的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物；所述式(IIa)和(IIb)化合物的结构为：
所述式(III)化合物的结构为：
W为O、S、NH、NOH、NCN等原子或基团；
M为O、S、N、CH等：
n为1或2。
R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基。
6.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，式(III)化合物
不仅包括异氰酸苯基酯、异硫氰酸苯基酯、还包括环状异氰酸酯或环状异硫氰酸酯，式中n为1或2，M为CH、N、O或S。R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR5 2、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6为C1-12的烃基；
所述的卤素原子包括F、Cl、Br或I，所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基；
7.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是：式(III)化合物所述的异氰酸酯选自：
苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(C1-12)苯基异氰酸酯、烷氧基(C1-12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯；含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯。
优选的，式(III)化合物选自：三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(C1-6)氟代苯基异氰酸酯、烷(C1-6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸酯基氟苯基异氰酸酯。
更优选的，式(III)化合物选自：三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。
更优选的，式(III)化合物选自：氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯；
更优选的，式(III)化合物选自：氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯。三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯。
更优选的，式(III)化合物还选自：氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯。
更优选的，式(III)化合物还选自：N-烷基(C1-6)吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1--6)氟代吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1-6)三氟甲基吡咯基异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)氟代吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1-6)三氟甲基吡咯异氰酸酯。
8.如权利要求6所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是：
式(III)化合物中
源自如下结构中的任意一种：
优选的，
式(III)化合物中
源自如下结构中的任意一种：
更优选的，式(III)化合物中
源自苯基或取代苯基。
9.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，反应开始时将式(IIa)和(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III)化合物的溶液中，加料温度在-10℃～50℃；加料后反应温度在0℃～100℃。优选地，加料温度在0℃～30℃；加料后反应温度在室温至80℃，更优选地，反应温度在室温至60℃。更优选地，室温反应，反应时间为6～24h。更优选的，加料完毕，反应时间为1小时至36小时。优选地，室温反应时为6～24h。
10.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体选自氮气或氩气。
11.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，式(IIa)和(IIb)化合物与异氰酸酯(III)或异硫氰酸酯(III’)的摩尔比为1.0∶0.8～2.5；优选地，摩尔比为1.0∶1.0～1.2。
12.如权利要求5所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂选自羧酸酯、卤代烃、苯及其同系物、卤代苯、醚、环醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、石油醚、醇等。优选地有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、石油醚、或其中两种或几种的组合。其中石油醚包括30～60℃、60～90℃、90～120℃石油醚。
13.如权利要求1所述的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物的应用，用于制备治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌的药物。
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