CN115201383A - 一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法 - Google Patents

一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种同时测定5‑氯‑2‑硝基吡啶及其同分异构体的方法，包括步骤：分别用稀释剂配制5‑氯‑2‑硝基吡啶同分异构体的储备液，其中5‑氯‑2‑硝基吡啶同分异构体的种类至少为一种；配制系统适应性溶液：称取5‑氯‑2‑硝基吡啶于容器中，再分别加入5‑氯‑2‑硝基吡啶同分异构体的储备液，用稀释剂溶解后定容至刻度，混匀后得系统适用性溶液；配制供试品溶液：称取待测样品于容器中，用稀释剂溶解并定容至刻度，搅拌均匀后得供试品溶液；取稀释剂作为空白溶液，使用高效液相色谱仪对空白溶液和供试品溶液进行检测。上述技术方案中提供的同时测定5‑氯‑2‑硝基吡啶及其同分异构体的方法，能有效解决现有5‑氯‑2‑硝基吡啶及其同分异构体没有相关检测方法的问题。

Description

一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体为一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法。
背景技术
5-氯-2-硝基吡啶是重要的吡啶衍生物，是精细化工产品的重要中间体，在医药、农药生产领域中具有广泛的用途和生产价值。在合成5-氯-2-硝基吡啶时会产生9种同分异构体，分别是异构体1：4-氯-3-硝基吡啶，异构体2：3-氯-4-硝基吡啶，异构体3：4-氯-2-硝基吡啶，异构体4：2-氯-6-硝基吡啶，异构体5：3-氯-5-硝基吡啶，异构体6：2-氯-3-硝基吡啶，异构体7：2-氯-5-硝基吡啶，异构体8：2-氯-4-硝基吡啶，异构体9：3-氯-2硝基吡啶。
5-氯-2-硝基吡啶中的同分异构体存在将会引起后续反应中副反应的发生和杂质的生成，最终影响药物纯度和质量。因此，对5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的分离测定，在5-氯-2-硝基吡啶的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。目前5-氯-2-硝基吡啶及其9种同分异构体的检测方法没有文献支持。因此，亟需设计一种新的技术方案，以综合解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，能够对5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体进行检测并分离，能有效解决现有5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体没有相关检测方法的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，包括以下步骤：
S1.分别用稀释剂配制5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的储备液，其中5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的种类至少为一种；
S2.配制系统适应性溶液：称取5-氯-2-硝基吡啶于容器中，再分别加入步骤S1中的5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的储备液，用稀释剂溶解后定容至刻度，混匀后得系统适用性溶液；
S3.配制供试品溶液：称取待测样品于容器中，用稀释剂溶解并定容至刻度，搅拌均匀后得供试品溶液；
S4.取稀释剂作为空白溶液，使用高效液相色谱仪对空白溶液和供试品溶液进行检测。
5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的种类为九种，5-氯-2-硝基吡啶的结构如下：
Figure 771658DEST_PATH_IMAGE001
9种同分异构体的结构分别如下：
Figure 507533DEST_PATH_IMAGE002
其中，稀释剂为乙腈与水的混合溶剂，且乙腈与水的体积比为1:1。5-氯-2-硝基吡啶同分异构体储备液的浓度均为0.4mg/mL；供试品溶液的浓度为0.4mg/mL。
高效液相色谱仪采用紫外检测器和Waters Xbridge C18色谱柱；高效液相色谱仪的检测条件如下：检测波长：220nm；流动相A：0.03% TFA in H2O和ACN体积比=95:5；流动相B：0.03% TFA in ACN和H2O的体积比=95:5；模式：梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：5uL。
上述技术方案中提供的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，解决现有5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体没有相关检测方法的问题，同时能够有效对5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体进行分离，解决5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的分离问题。该方法利用同分异构体之间极性差异的特点，通过采用梯度洗脱模式，能够简单、快速、有效的分离5-氯-2-硝基吡啶以及其9种同分异构体，且检测限度满足对产品质量控制及放行检测的要求，对于控制产品质量提供了一种简单、高效的检测方法；同时采用带有紫外检测器的HPLC，应用广泛，普及率高，可靠性强。本发明发明具有专一性好、灵敏度高、重现性好等特点。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为实施例1得到的空白色谱图；
图2为实施例1得到的样品色谱图；
图3为实施例1得到的5-氯-2-硝基吡啶及其9种同分异构体混合溶液色图谱；
图4为实施例2柱温参数从30℃变为20℃时5-氯-2-硝基吡啶及其9种同分异构体混合溶液色图谱；
图5为验证试验中5-氯-2-硝基吡啶的定量限色图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例所涉及的9种同分异构体的结构分别如下：
Figure 424542DEST_PATH_IMAGE002
实施例1
1）仪器与条件：
高效液相色谱仪：Agilent 1260 HPLC，DAD检测器
色谱柱：Waters Xbridge C18（150mm*4.6mm, 3.5um）
检测波长：220nm
流动相A：0.03% TFA in H2O:ACN=95:5（v/v）
流动相B：0.03% TFA in ACN:H2O=95:5（v/v）
模式：梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：5uL；
洗脱梯度如下：
Figure 562262DEST_PATH_IMAGE003
2）实验步骤：
稀释剂：ACN:H2O = 50:50(v/v)
空白：ACN:H2O = 50:50(v/v)
同分异构体储备液：分别精密称取9种同分异构体1mg置于25mL的量瓶中用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，即得浓度为0.04mg/mL的同分异构体储备液。
供试品溶液制备：分别精密称取5-氯-2-硝基吡啶20mg，置于50mL量瓶中用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，即得浓度为0.4mg/mL的样品溶液。
系统适应性溶液：精密称取5-氯-2-硝基吡啶20mg，置于50mL量瓶中，分别加入9种同分异构体储备液各1mL，用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，配制成系统适用性溶液；
另外取乙腈与水的体积比为1:1的稀释剂作为空白溶液。按上述色谱柱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，见图1至图3。
3）实验结果与分析
图1为空白溶液的色谱图；图2中保留时间为9.07min的色谱峰为5-氯-2-硝基吡啶；图3中保留时间为9.07的色谱峰为5-氯-2-硝基吡啶，图3中的1为同分异构体1，图3中的2为同分异构体2，图3中的3为5-氯-2-硝基吡啶，图3中的4为同分异构体3，图3中的5为同分异构体4，图3中的6为同分异构体5，图3中的7为同分异构体6，图3中的8为同分异构体7，图3中的9为同分异构体8，图3中的10为同分异构体9；在该条件下5-氯-2-硝基吡啶与其同分异构体可以完全分离（分离度大于1.5）。
实施例2
1）仪器与条件：
高效液相色谱仪：Agilent 1260 HPLC，DAD检测器
色谱柱：Waters Xbridge C18（150mm*4.6mm, 3.5um）
检测波长：220nm
流动相A：0.03% TFA in H2O:ACN=95:5（v/v）
流动相B：0.03% TFA in ACN:H2O=95:5（v/v）
模式：梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：20℃；进样量：5uL；
洗脱梯度如下：
Figure 24468DEST_PATH_IMAGE004
2）实验步骤：
稀释剂：ACN:H2O = 50:50(v/v)
空白：ACN:H2O = 50:50(v/v)
同分异构体储备液：分别精密称取9种同分异构体1mg置于25mL的量瓶中用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，即得浓度为0.04mg/mL的同分异构体储备液。
供试品溶液制备：分别精密称取5-氯-2-硝基吡啶20mg，置于50mL量瓶中用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，即得浓度为0.4mg/mL的样品溶液。
系统适应性溶液：精密称取5-氯-2-硝基吡啶20mg，置于50mL量瓶中，分别加入9种同分异构体储备液各1mL，用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，配制成系统适用性溶液；
另外取乙腈与水的体积比为1:1的稀释剂作为空白溶液。按上述色谱柱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图见图4。
3）结果与分析
图4中保留时间为9.75的色谱峰为5-氯-2-硝基吡啶，图4中的1为同分异构体1，图4中的2为同分异构体2，图4中的3为5-氯-2-硝基吡啶，图4中的4为同分异构体3，图4中的5为同分异构体4，图4中的6为同分异构体5，图4中的7为同分异构体6，图4中的8为同分异构体7，图4中的9为同分异构体8，图4中的10为同分异构体9；根据结果显示，当柱温参数从30℃改变为20℃时5-氯-2-硝基吡啶与周边的异构体分离效果出现变差的现象，且分离度小于1.5。
值得注意的是，本实施例中仅仅是改变了柱温参数，就已经造成了色谱分离效果不好的现象；如果其它参数也发生相应偏离变化，产生的影响则会更大；因此选择本发明提供的参数对于测试5-氯-2-硝基吡啶及其9种同分异构体是很重要的，也是最优的选择。
验证试验
1）系统适应性实验
根据实施例1中确定的色谱条件，用5-氯-2-硝基吡啶和各同分异构体的混合溶液来分析此色谱条件是否符合要求。由图2可见此条件下各同分异构体与主峰之间分离度符合要求，峰纯度也符合要求。
2）定量限实验
根据实施例1中样品溶液的配制方法配制定量限实验的样品溶液，依次将配制的溶液采用高效液相色谱法进行检测分析，记录色谱图，详见图5。
实验结果表明，当5-氯-2-硝基吡啶溶液的浓度达到0.0002mg/mL时，主峰峰高与基线噪音的比值依然可达49.2，灵敏度良好。
3）精密度实验
根据实施例1中样品溶液的配制方法配制精密度实验的标准溶液，配制的5-氯-2-硝基吡啶样品溶液浓度为0.4mg/mL；将配制的标准溶液采用高效液相色谱法进行检测，连续进样5次，记录保留时间和峰面积，并对结果进行评价，记录结果详见表1。
表1 系统精密度实验结果
Figure 44376DEST_PATH_IMAGE005
实验结果表明：该方法的精密度良好。
4）线性与范围实验
精密称取5-氯-2-硝基吡啶样品40mg置于50mL的容量瓶中，用乙腈与水的体积比为1:1的稀释剂溶解，并定容至刻度，摇匀，作为母液。再取母液适量用乙腈与水的体积比为1:1的稀释剂稀释配制成0.0002mg/mL，0.0004mg/mL，0.004mg/mL，0.04mg/mL，0.2mg/mL，0.4mg/mL，0.48mg/mL，0.6mg/mL，0.8mg/mL的溶液，依次将配制的溶液采用高效液相色谱法进行检测分析。以浓度（C, mg/mL）对峰面积（A）线性回归。
实验结果显示，线性方程为y=165.39x+0.3278，r=0.9999；表明样品在0.0002mg/mL-0.8mg/mL范围内线性良好。
5）稳定性实验
分别精密称取9种同分异构体1mg置于25mL的量瓶中用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，即得浓度为0.04mg/mL的同分异构体储备液，然后精密称取5-氯-2-硝基吡啶20mg，置于50mL量瓶中，分别加入9种同分异构体储备液各1 mL，用稀释剂溶解并定容至刻度，混匀，配制成系统适用性溶液，作为稳定性考察溶液，并根据实施例1中确定的色谱条件进行检测分析，分别于0，6，12，16，24小时注入色谱仪，记录保留时间和峰面积（A），并对结果进行评价，结果详见表2。
表2 稳定性实验结果
Figure 250230DEST_PATH_IMAGE006
实验结果表明：系统适用性溶液至少在24小时内稳定，稳定性良好。
上面结合实施例对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在获知本发明中记载内容后，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对其作出若干同等变换和替代，这些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.分别用稀释剂配制5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的储备液，其中5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的种类至少为一种；
S2.配制系统适应性溶液：称取5-氯-2-硝基吡啶于容器中，再分别加入步骤S1中的5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的储备液，用稀释剂溶解后定容至刻度，混匀后得系统适用性溶液；
S3.配制供试品溶液：称取待测样品于容器中，用稀释剂溶解并定容至刻度，搅拌均匀后得供试品溶液；
S4.取稀释剂作为空白溶液，使用高效液相色谱仪对空白溶液、供试品溶液以及系统适应性溶液进行检测。
2.根据权利要求1所述的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于，稀释剂为乙腈与水的混合溶剂，且乙腈与水的体积比为1:1。
3.根据权利要求1所述的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于：5-氯-2-硝基吡啶同分异构体的种类为九种。
4.根据权利要求1所述的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于：5-氯-2-硝基吡啶同分异构体储备液的浓度均为0.4mg/mL。
5.根据权利要求4所述的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于：供试品溶液的浓度为0.4mg/mL。
6.根据权利要求1所述的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于：高效液相色谱仪采用紫外检测器和Waters Xbridge C18色谱柱。
7.根据权利要求6所述的同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法，其特征在于，高效液相色谱仪的检测条件如下：
检测波长：220nm；流动相A：0.03% TFA in H2O和ACN体积比=95:5；流动相B：0.03% TFAin ACN和H2O的体积比=95:5；模式：梯度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：5uL。
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