CN101754965A - Csf-1r抑制剂、组合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯并噁唑和苯并噻唑化合物及其氧化物、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。还公开了单独或与至少一种其他治疗剂组合的此类化合物与可药用载体的组合物;以及单独或与至少一种其他治疗剂组合的此类化合物的用途。本实施方案可用于抑制细胞增殖、抑制肿瘤的生长和/或转移、治疗或预防癌症、治疗或预防退化性骨疾病如类风湿性关节炎和/或抑制分子如CSF-1R。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及6-O-取代的苯并噁唑和苯并噻唑CSF-1R抑制性化合物、其氧化物、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。本发明还涉及此类化合物与可药用载体的组合物。在另一方面,本发明涉及此类化合物单独或与至少一种其他治疗剂组合在预防或治疗癌症中的用途。
现有技术
CSF-1R是M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子,也称为CSF-1)的受体并且介导该细胞因子的生物学效应(Sherr 1985)。集落刺激因子-1受体(也称为c-fms)的克隆化首次描述在Roussel等人,Nature 325:549.552(1987)中。在该出版物中表明,CSF-1R具有依赖于蛋白C-末端尾部变化的转化潜能,包括抑制性酪氨酸969磷酸化作用的丧失,其结合Cbl,并由此调节受体的向下调节(Lee 1999)。
CSF-1R是一种单链跨膜受体酪氨酸激酶(RTK),并且是含免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的成员,其特征在于在受体的细胞外部分具有重复的Ig结构域。细胞内的蛋白酪氨酸激酶结构域被一种独特的插入结构域所中断,该插入结构域也存在于其它相关的RTK III家族成员中,包括血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fms类细胞因子受体(FLT3)。尽管在该生长因子受体家族中具有结构同源性,但它们具有明显不同的组织-特异性功能。CSF-1R主要表达在单核细胞系的细胞上以及雌性生殖道和胎盘中。另外,还报道CSF-1R在皮肤的郎格汉(Langerhans)细胞、一种平滑肌细胞的亚组(Inaba 1992)、B细胞(Bakel·1993)和小胶质细胞(Sawada 1990)中表达。
CSF-1R信号传导的主要生物学效应是来自单核细胞系的前体巨噬细胞和破骨细胞的分化、增殖、迁移和存活。CSF-1R的活化由其唯一的配体M-CSF介导。M-CSF与CSF-1R的结合诱导了同型二聚体的形成以及通过酪氨酸磷酸化的激酶活化(Stanley 1997)。进一步的信号传导由分别与P13K/AKT和Ras/MAPK通路连接的P13K和Grb2的p85亚单位介导。这两种重要的信号传导通路可调节增殖、存活和细胞凋亡。结合CSF-1R的磷酸化细胞内结构域的其它信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCγ和Cbl(Bourette 2000)。
CSF-1R信号传导在免疫应答、骨重构和生殖系统中具有生理学作用。M-CSF-1(op/op小鼠;Pollard 1996)或CSF-1R(Dai 2002)敲除的动物表现出具有骨硬化、造血、组织巨噬细胞以及生殖表型,这与CSF-1R在相应的细胞类型中的作用是一致的。
发明概述
一直需要可抑制细胞增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停止和/或特别是抑制分子如CSF-1R的化合物,并且需要含有该化合物的药物制剂和药物。还需要选择性的CSF-1R抑制性化合物。还需要对有相应需要的患者或个体施用所述化合物、药物制剂和药物的方法。
在一些实施方案中,本发明涉及具有式(I)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物和相关组合物以及其使用方法:
其中:
X是O、S或S(O);
A为六元环,其中W为C-R3或N,Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是C-R3或N,条件是Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个为N并且Q1、Q2、Q3、Q4和W中的至多三个为N;
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3独立地是氢或R3a,其中各R3a独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;且
n为0、1或2。
在以下详述中进一步描述本发明的这些和其他实施方案。
详述
在整个申请中,本文涉及关于化合物、组合物和方法的各种实施方案。所述的各种实施方案旨在提供多种解释性的实例,不应该看作是替代类型的描述。应该注意到,本文所提供的各种实施方案的描述可以是重叠的范围。本文所讨论的实施方案仅仅是解释性的,并不意味着限制本发明的范围。
定义
除非另有明确定义,本文所用的术语如下所定义。
“烷基”是指具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“Cx-y烷基”是指具有x至y个碳的烷基。该术语包括例如直链和支链烃基,如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“取代的烷基”是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的烷基,所述取代基选自:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、亚螺环烷基(spirocycloalkylidene)、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定义。
“亚烷基”是指具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“Cx-y亚烷基”是指具有x至y碳的亚烷基。该亚烷基包括支链和直链烃基。
“取代的亚烷基”是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的亚烷基,所述取代基选自:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、氧代、硫酮、亚螺环烷基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定义。
“烷氧基”是指基团-O-烷基,其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基),其中取代的烷基如本文所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的肼基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)取代的环烷基、-NR20C(O)环烯基、-NR20C(O)取代的环烯基、-NR20C(O)链烯基、-NR20C(O)取代的链烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)取代的芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)取代的杂芳基、-NR20C(O)杂环和-NR20C(O)取代的杂环,其中R20是氢或烷基且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指基团:烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR21R22,其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-取代的杂环基,其中R21和R22任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,条件是R21和R22不都是氢,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。当R21是氢且R22是烷基时,取代的氨基在本文中有时被称作烷基氨基。当R21和R22是烷基时,取代的氨基在本文中有时被称作二烷基氨基。当提到单取代的氨基时,意味着R21或R22中任一个是氢,但不都是氢。当提到二取代的氨基时,意味着R21和R22都不是氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基,其中烷基如本文所定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和酰基氨基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR23R24,其中R20是氢或烷基且R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR20C(S)NR23R24,其中R20是氢或烷基且R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR20-SO2NR23R24,其中R20是氢或烷基且R23和R24独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“脒基”是指基团-C(=NR25)NR23R24,其中R25、R23和R23独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且其中R23和R24任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团,所述的稠环可以是或不是芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等),条件是连接点在芳族碳原子上。芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”是指被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基所取代的芳基,所述取代基选自:烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基,其中芳基如本文所定义,其包括例如苯氧基和萘氧基。
“取代的芳氧基”是指基团-O-(取代的芳基),其中取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基,其中芳基如本文所定义。
“取代的芳硫基”是指基团-S-(取代的芳基),其中取代的芳基如本文所定义。
“链烯基”是指具有2至6个碳原子、优选2至4个碳原子且具有至少1个、优选1至2个乙烯基不饱和位(>C=C<)的链烯基。所述基团是例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯基。
“取代的链烯基”是指具有l至3个、优选1至2个选自下列的取代基的链烯基:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定义,条件是任何羟基或硫醇取代都不与乙烯基(不饱和)碳原子连接。
“炔基”是指具有2至6个碳原子、优选2至3个碳原子并且具有至少1个、优选1至2个炔属不饱和位(-CC-)的烃基。
“取代的炔基”是指具有1至3个、优选1至2个选自下列的取代基的炔基:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定义,条件是任何羟基或硫醇取代都不与炔基碳原子连接。
“叠氮基”是指基团-N3。
“肼基”是指基团-NHNH2。
“取代的肼基”是指基团-NR26NR27R28,其中R26、R27和R28独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-取代的杂环基,且其中R27和R28任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,条件是R27和R28都不是氢,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“氰酸酯”是指基团-OCN。
“羰基”是指二价基团-C(O)-,其等同于-C(=O)-。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-链烯基、-C(O)O-取代的链烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代的环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR20-C(O)O-烷基、-NR20-C(O)O-取代的烷基、-NR20-C(O)O-链烯基、-NR20-C(O)O-取代的链烯基、-NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-取代的炔基、-NR20-C(O)O-芳基、-NR20-C(O)O-取代的芳基、-NR20-C(O)O-环烷基、-NR20-C(O)O-取代的环烷基、-NR20-C(O)O-环烯基、-NR20-C(O)O-取代的环烯基、-NR20-C(O)O-杂芳基、-NR20-C(O)O-取代的杂芳基、-NR20-C(O)O-杂环基和-NR20-C(O)O-取代的杂环基,其中R20是烷基或氢,且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-链烯基、-O-C(O)O-取代的链烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“环烷基”是指具有单个或多个环、包括稠合、桥接和螺环体系的3至10个碳原子的环状烷基。在稠环体系中,一个或多个环可以是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,条件是通过环烷基环连接。适当的环烷基的例子包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。“Cx-y环烷基”是指具有x至y个碳的环烷基。
“环烯基”是指具有单个或多个环状环并且具有至少一个>C=C<环不饱和位、优选具有l至2个>C=C<环不饱和位的具有4至10个碳原子的非芳香族环状烷基。“Cx-y环烯基”是指具有x至y个碳的环烯基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1至5个或优选1至3个选自下列的取代基的环烷基或环烯基:氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基,其中所述取代基如本文所定义。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“取代的环烷基氧基”是指-O-(取代的环烷基)。
“环烷硫基”是指-S-环烷基。
“取代的环烷硫基”是指-S-(取代的环烷基)。
“环烯基氧基”是指-O-环烯基。
“取代的环烯基氧基”是指-O-(取代的环烯基)。
“环烯基硫基”是指-S-环烯基。
“取代的环烯基硫基”是指-S-(取代的环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(=NH)NH2。
“取代的胍基”是指-NR29C(=NR29)N(R29)2,其中各R29独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,且与共同的胍基氮原子连接的两个R29基团任选地与它们所连接的氮一起形成杂环基或取代的杂环基,条件是至少一个R29不是氢,且其中所述取代基如本文所定义。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤烷基”是指用1至5个或优选1至3个卤素取代烷基。
“卤烷氧基”是指用1至5个或优选1至3个卤素取代烷氧基。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。此类杂芳基可具有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如吲嗪基或苯并噻吩基),其中所述稠合环可以是或不是芳族的和/或者含有杂原子,条件是连接点通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中,杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化成N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩和呋喃基。
“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自与取代的芳基所定义的相同的取代基所取代的杂芳基。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“取代的杂芳氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“取代的杂芳硫基”是指基团-S-(取代的杂芳基)。
“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指具有单个环或多个稠合环、包括稠合桥接和螺环体系、在环内具有1至10个碳原子和l至4个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和基团(但不是芳族的),其中在稠环体系中,一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基,条件是连接点通过非芳族环。在一个实施方案中,杂环基的氮和/或硫原子任选被氧化成N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1至5个或优选1至3个与取代的环烷基所定义的相同的取代基所取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。
“取代的杂环基氧基”是指基团-O-(取代的杂环基)。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
“取代的杂环基硫基”是指基团-S-(取代的杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(=O)。
“氧化物”是指将一个或多个杂原子氧化所形成的产物。其例子包括N-氧化物、亚砜和砜。
“螺环烷基”或“亚螺环烷基”是指二价基团,其包含具有如上关于螺环基所述的螺状结合的环烷基环。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。取代的磺酰基包括基团如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
“磺酰基氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-链烯基、-OSO2-取代的链烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-取代的环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-取代的杂环基,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、链烯基-C(S)-、取代的链烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和取代的杂环基-C(S)-,其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“烷硫基”是指基团-S-烷基,其中烷基如本文所定义。
“取代的烷硫基”是指基团-S-(取代的烷基),其中取代的烷基如本文所定义。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-,其等同于-C(=S)-。
“硫酮”是指原子(=S)。
“硫氰酸酯”是指基团-SCN。
本文所述的“化合物”是指本文所公开的通式、这些通式的任何亚属所包含的化合物以及和具有通式和亚属通式的任何特定化合物,包括其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物。该术语进一步包括该化合物的立体异构体和互变异构体。
化合物的“溶剂化物”是指与化学计量或非化学计量量的溶剂结合的那些化合物,其中化合物如上述定义。溶剂合物包括所公开的通式和亚属通式的氧化物、酯、前药或可药用盐的溶剂合物。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或以痕量对人施用是可接受的。适宜的溶剂化物包括水。
“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。
“互变异构体”是指质子的位置不同的化合物的互变形式,如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体,或含有同时与环-NH-部分和环=N-部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式,如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指当对个体施用时能直接或间接地提供本实施方案的化合物或其活性代谢物或其残基的本实施方案的化合物的任何衍生物。特别优选的衍生物和前药是当对个体施用这些化合物时可增加本实施方案的化合物的生物利用度(例如可以使口服施用化合物更易于吸收到血液中)的那些或相对于母体物质可提高母体化合物进入生物学隔室(例如脑或淋巴系统)的递送性的那些。前药包括本发明化合物的酯形式。酯前药的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前药的一般概述可参见T.Higuchi和V.Stella,“作为新递送系统的前药”,A.C.S.研讨会文集的第14卷,和Edward B Roche编,“药物设计中的生物可逆载体”,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,在此都通过引用并入本文。
“可药用盐”是指衍生自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子的可药用盐,且包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和四烷基铵;以及当分子含有碱性官能团时,有机或无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。化合物的可药用盐是指可药用盐,包括所公开的通式和亚属通式的氧化物、酯或前药的盐。
“患者”是指哺乳动物,且包括人和非人哺乳动物。
患者疾病的“治疗”是指1)防止倾向于或还没有表现出疾病症状的患者生病;2)抑制疾病或阻止其发展;或3)改善疾病或引起疾病的退化。
所提到的“选择性”抑制是指优先抑制特定的靶或靶类的化合物、组合物或化学类型。提到的“CSF-1R的选择性抑制”表示优先抑制CSF-1R和任选地类似的激酶受体如PDGFR。在某些实施方案中,CSF-1R的选择性抑制是指相对于Raf激酶优先抑制CSF-1R。“选择性”、“靶向”、“特异性”或“优先”抑制并不意味着对于所有其它激酶或受体完全不具有抑制活性。
“CSF-1R抑制剂”是指可抑制CSF-1R的化合物。优选CSF-1R抑制剂相对于其它靶点对CSF-1R具有选择性。在一个实施方案中,CSF-1R抑制剂相对于Raf激酶选择性地抑制CSF-1R。在另一个实施方案中,所述的选择性抑制是指相对于Raf激酶而言,本发明化合物对CSF-1R的结合优先性至少为2∶1。在其他实施方案中,所述结合优先性至少为5∶1。在再其他实施方案中,所述结合优先性优选至少为10∶1。
除非另有说明,在本文中没有明确定义的取代基的命名,通过命名官能团的终端部分、然后命名指向连接点的相邻官能团来获得。例如,取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应理解,在上面所定义的所有取代的基团中,通过定义用进一步的取代基取代自身所得到的聚合物(例如取代的芳基具有取代的芳基作为取代基,该取代的芳基本身被取代的芳基所取代,其可进一步被取代的芳基取代等)不包括在本文的范围内。在这种情况下,所述取代的最大数目是3。例如,将具有两个其它的取代的芳基的取代的芳基的连续取代限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地,应理解,上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如被5个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员熟知的。
在一些实施方案中,本发明提供式(I)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
A为六元环,其中W为C-R3或N,Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是C-R3或N,条件是Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个为N并且Q1、Q2、Q3、Q4和W中的至多三个为N;
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3独立地是氢或R3a,其中各R3a独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;且
n为0、1或2。
在一些实施方案中,本发明提供了式(II)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
在一些实施方案中,本发明提供了式(III)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
在一些实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自氢、卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
在一些实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自氢、卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
在一些实施方案中,本发明提供了式(VI)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a为氢或R3a,其中各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
在一些实施方案中,本发明提供了式(VII)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
下面给出涉及式(I)-(VII)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物的各种实施方案。当提及不同的取代基或变量时,这些实施方案可相互结合或与本申请中所述的任何其他实施方案结合。在一些方面,提供了具有一种或多种以下特征的式(I)-(VII)的化合物。
在一些实施方案中,该化合物是盐。
在一些实施方案中,X是S。
在一些实施方案中,X是O。
在一些实施方案中,X是S(O)。
在一些实施方案中,该氧化物是其中X为S(O)2的氧化物。
在一些实施方案中,R2是氢或甲基。
在一些实施方案中,R1是被0、1、2或3个取代基取代的烷基,所述取代基独立地选自卤素、羟基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基。
在一些实施方案中,R1是-L-R1b,其中L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基,并且R1b选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中,L是共价键。
在一些实施方案中,L是被0、1、2或3个取代基取代的亚烷基,所述取代基独立地选自烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。
在一些实施方案中,L是任选被选自下列的取代基取代的亚甲基:烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。
在一些实施方案中,L是-CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中,R1b选自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己烯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、吗啉代、萘基、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、1,2,3,4-四氢萘、2,3-二氢-1H-茚和氮杂-2-酮,其中各R1b是取代的或未取代的。在一些实施方案中,R1b是
其中虚线是饱和键或不饱和键;并且
R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;或R11与R12一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中,R1b是
在一些实施方案中,R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、取代的烷基和烷氧基。
在一些实施方案中,R10、R11和R12中的至少一个是羟基。
在一些实施方案中,R11与R12一起形成芳基或取代的芳基。
在一些实施方案中,R1b是
在一些实施方案中,R1b是
在一些实施方案中,R1b是
在一些实施方案中,R1b是
在一些实施方案中,各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。
在一些实施方案中,各R3a基团选自F、Cl、Br、-NHOH、-NO2、-CN、氨基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、吗啉代、硫代吗啉代、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、萘基和吡咯并[2,3-b]吡啶基,其中所述氨基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、吗啉代、硫代吗啉代、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、萘基或吡咯并[2,3-b]吡啶基被0、1、2或3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、酰基氨基、氨基、氨基羰基、腈、羧基酯、羧基、取代的磺酰基、烷基、取代的烷基、杂环基和取代的杂环基。
在一些实施方案中,各R3a基团独立地选自F、Cl、Br、-NH2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、
在一些实施方案中,两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中,两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成苯环、噻吩环或吡唑环,其中所述苯环、噻吩环或吡唑环被0、1、2或3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基。
在一些实施方案中,两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成
在一些实施方案中,环A是
在一些实施方案中,环A选自:
在一些实施方案中,环A是
在一些实施方案中,环A选自
在一些实施方案中,环A选自
在一些实施方案中,提供了选自表1的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物。
表1.
在一些实施方案中,提供了对人或动物个体施用时有效抑制CSF-1R活性的药物组合物,含有治疗有效量的本发明化合物、包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物,或其氧化物、酯、前药、溶剂化物或可药用盐以及可药用载体。
对于本领域技术人员来说也显而易见的是,本发明化合物、包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或它们中任一种的可药用盐、酯、氧化物和前药可进行互变异构化,因此可以以不同的互变异构形式存在。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物以及它们中的任一种的可药用盐、酯、氧化物和前药可包含不对称取代的碳原子。所述的不对称取代的碳原子可产生以对映体、非对映体和其它立体异构形式存在的化合物,其可根据绝对立体化学进行定义,如(R)-或(S)-形式。因此,此类化合物的所有可能的异构体、其旋光纯形式的单独立体异构体、其混合物、外消旋混合物(或“外消旋体”)、非对映体混合物以及单一非对映体都考虑在内。本文所用的术语“S”和“R”构型如IUPAC 1974RECOMMENDATIONS FOR SECTION E,FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,Pure Appl.Chem.45:13-30(1976)所定义。
用于治疗CSF-1R介导的疾病的方法
CSF-1R信号传导可能通过3种不同的机理参与肿瘤的生长和转移。第一种是,已经在起源于女性生殖系统(乳腺、卵巢、子宫内膜、宫颈)的肿瘤细胞中发现CSF-配体和受体的表达(Scholl 1994;Kacinski 1997;Nagan 199;Kirma 2007),并且这种表达与乳腺癌的异种移植生长以及乳腺癌患者的不良预后有关。在一项研究中测试的约10-20%急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病和脊髓发育不良患者中,两种点突变可见于CSF-1R中,且发现一种突变可中断受体周转(Ridge 1990)。然而,在随后的研究中未能证实突变的发生率(Abu-Duhier 2003)。在肝细胞癌(Yang 2004)和特发性骨髓纤维化(Abu-Duhier 2003)的某些病例下也发现了突变。
色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)和腱鞘巨细胞肿瘤(TGCT)可由于易位而发生,所述易位融合M-CSF基因与胶原基因COL6A3,并且导致M-CSF的过度表达(West 2006)。景观效应(landscape effect)被认为与所形成的肿瘤块有关,该肿瘤块由被表达M-CSF的细胞所吸引的单核细胞构成。TGCT是可相对容易地从它们最常存在的手指中除去的较小肿瘤。PVNS更具有侵略性,因为它可再现在大关节部位且不易于通过外科手术控制。
第二种机理基于在骨的转移位置阻断信号传导通过M-CSF/CSF-1R,其诱导破骨细胞生成、骨吸收和溶骨性损坏。乳腺癌、肾癌和肺癌是已发现转移到骨头并引起导致骨骼并发症的溶骨疾病的癌症的实例。由肿瘤细胞和间质释放的M-CSF与核因子κ-B配体的受体活化剂RANKL协作,诱导造血骨髓祖代单核细胞分化成成熟的破骨细胞。在该过程中,M-CSF起许可因子的作用,向破骨细胞给出存活信号(Tanaka 1993)。在破骨细胞的分化和成熟过程中用小分子抑制剂抑制CSF-1R激酶活性,有可能防止导致转移性疾病中的溶骨疾病和骨骼相关性事件的破骨细胞活性失衡。虽然乳腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤通常导致溶骨性损伤,但在前列腺癌中,向骨的转移最初具有成骨细胞表象,其中增加的骨形成活性导致‘编织骨(woven bone)’,该骨不同于正常骨的典型的层状结构。在疾病进展过程中,骨损伤显示明显的溶骨成分以及高血清水平的骨吸收标记物,提示抗吸收疗法可能有用。已证实双膦酸类仅在患有激素抵抗性转移性前列腺癌的男性中可抑制溶骨性损伤的形成并减少骨骼相关性事件的数量,但是其对成骨细胞损伤的作用仍然是有争议的,且双膦酸类目前对于预防骨转移或激素敏感性前列腺癌是无益的。抗吸收剂在混合型溶骨/成骨性前列腺癌中的作用仍处于临床研究阶段(Choueiri 2006;Vessella 2006)。
第三种机理基于最近的发现:在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和宫颈癌的实体瘤中发现的肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)与不良预后有关(Bingle2002;Pollard 2004)。巨噬细胞被M-CSF和其它趋化因子募集到肿瘤中。然后,巨噬细胞可通过分泌血管生成因子、蛋白酶和其它生长因子和细胞因子促进肿瘤进展,且可通过抑制CSF-1R信号传导进行阻断。最近,Zins等人证实(Zins 2007),在肿瘤内注射相应siRNA至异种移植物后,肿瘤坏死因子α(TNFα)、M-CSF或二者组合的siRNA的表达可降低小鼠异种移植模型中的肿瘤生长达34%至50%。由人SW620细胞分泌的靶向TNFα的siRNA可减少小鼠M-CSF,导致肿瘤中巨噬细胞的减少。此外,当与化疗剂联合施用时,用抗M-CSF抗体的抗原结合片段治疗MCF7肿瘤异种移植物,可产生40%的肿瘤生长抑制,逆转对化疗剂的抗性并改善小鼠的存活(Paulus 2006)。
TAM仅仅是慢性炎症和癌症之间发生联系的例子之一。对于炎症和癌症之间的联系,还存在其它证据,因为许多慢性疾病都与增加的癌症风险有关,癌症出现在慢性炎症的位置,在许多癌症中发现了炎症的化学介质;炎症的细胞介质或化学介质的去除抑制了实验型癌症的发展,并且长期使用抗炎剂减小了某些癌症的风险。与癌症的联系存在于多种炎性病症中,其中幽门螺旋杆菌(H.pylori)诱导的胃炎与胃癌有关、血吸虫病与膀胱癌有关、HHV8与Kaposi肉瘤有关、子宫内膜异位与卵巢癌有关,前列腺炎与前列腺癌有关(Balkwill 2005)。巨噬细胞是慢性炎症中的关键细胞,并且对它们的微环境有不同的响应。有两种类型的巨噬细胞被认为是连续功能状态的两个极端:M1巨噬细胞参与1型反应。这些反应涉及被微生物产物活化,随后杀死产生反应性氧中间体的致病性微生物。在极端的另一端是参与2型反应的M2巨噬细胞,其促进细胞增殖、调节炎症和适应性免疫并促进组织重构、血管生成和修补(Mantovani 2004)。导致既定肿瘤的慢性炎症通常与M2巨噬细胞有关。介导炎症反应的关键细胞因子是TNF-α,正象它的名称一样,它在高剂量下能够刺激抗肿瘤免疫和出血性坏死,但最近发现,它可以被肿瘤细胞表达并起肿瘤促进剂的作用(Zins 2007;Balkwill 2006)。仍需要更好地理解巨噬细胞相对于肿瘤的特定作用,包括对其功能的潜在空间和暂时依赖性以及与特定肿瘤类型的相关性。
在另一个实施方案中,提供了用于治疗牙周炎、组织细胞增多症X、骨质疏松症、骨的佩吉特氏疾病(PDB)、因癌症治疗引起的骨损失、假体周围骨溶解、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、炎性关节病和炎症的方法。
Rabello 2006已证明,CSF1基因中的SNP显示与侵袭性牙周炎呈正相关,该疾病是一种由于牙槽骨吸收而造成牙齿损失的炎性牙周组织疾病。
组织细胞增多症X(也被称作郎格汉细胞组织细胞增多症,LCH)是一种郎格汉树突细胞的增殖性疾病,该细胞分化成骨内的破骨细胞和骨外的LCH损伤。郎格汉细胞来源于循环的单核细胞(Ginoux 2006)。已经发现,在血清和损伤中测得的M-CSF水平的增加与疾病的严重程度相关(daCosta 2005)。该疾病主要发生在儿童患者群中,并且当疾病成为全身性的或者复发时,必须进行化疗。
骨质疏松症的病理生理学是由形成骨的成骨细胞的减少和破骨细胞依赖性的骨吸收增加所介导。Cenci等人所述的支持性证据表明,注射抗M-CSF抗体可以在卵巢切除的小鼠中保持骨密度并且抑制骨吸收(Cenci2000)。最近确认了雌激素缺乏与绝经后骨丢失之间的潜在联系,发现产TNFα的T细胞的存在会影响骨代谢(Roggia 2004)。一个可能的机理是:TNFα在体内诱导M-CSF。抗M-CSF抑制剂的抗体在小鼠中阻断TNFα诱导的骨质溶解的作用,证实了M-CSF在TNF-α诱导的破骨细胞生成中的重要作用,从而使CSF-1R信号传导的抑制剂成为炎性关节炎的潜在靶点(Kitaura 2005)。
骨的佩吉特氏疾病(PDB)是继骨质疏松症之后的第二种最常见的骨代谢病症,其中增加的骨转换的局部异常导致并发症如骨疼痛、变形、病理性骨折和耳聋。已确认了调节正常破骨细胞功能并使个体易患PDB和相关疾病的四种基因突变:编码核因子(NF)κB(RANK)的受体活化剂即破骨细胞功能的关键调节剂的TNFRSF11A的插入突变、编码骨保护素(RANK配体的诱饵受体)的TNFRSF11B的失活突变、编码NFκB通路中重要的支架蛋白的sequestosome 1基因(SQSTM1)的突变,以及含缬酪肽蛋白(VCP)基因的突变。该基因编码VCP,其在使NFκB抑制剂靶向于蛋白酶体降解中起作用(Daroszewska,2006)。靶向的CSF-1R抑制剂为间接地阻断RANKL信号传导的失调提供了机会,并且为目前所用的双膦酸类增加了其它的治疗选择。
尤其是在乳腺癌和前列腺癌患者中的由癌症治疗诱导的骨丢失是另一种适应症,其中靶向CSF-1R抑制剂能够预防骨丢失(Lester 2006)。随着早期乳腺癌的预后改善,辅助治疗的长期后果变得越来越重要,因为一些疗法、包括化疗、放疗、芳香酶抑制剂和卵巢切除会通过降低骨矿物质密度影响骨代谢,导致骨质疏松症和相关骨折的风险性增加(Lester 2006)。与乳腺癌的芳香酶抑制剂辅助疗法相当的是前列腺癌的雄激素消除疗法,其可导致骨矿物质密度丧失,并显著增加与骨质疏松症相关的骨折的风险性(Stoch 2001)。
当靶细胞类型包括破骨细胞和巨噬细胞时,CSF-1R信号传导的靶向抑制也可能在其它适应症中产生有益效果,例如,治疗因类风湿性关节炎而进行的关节置换所引起的特定并发症。由于假体周围骨丢失以及继而的假体松动所引起的植入物失败是关节置换的主要并发症,且需要反复进行手术,从而造成了患者个体和卫生保健系统的高社会经济负担。到目前为止,还没有许可的药物治疗可预防或抑制假体周围骨溶解(Drees 2007)。
糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIOP)是另一种适应症,其中CSF-1R抑制剂可防止长期使用糖皮质激素的骨损失,所述长期使用糖皮质激素是由于各种病症,包括慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿性关节炎(Guzman-Clark 2007;Feldstein 2005)。
类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和炎性关节病本质上是CSF-1R信号传导抑制剂的潜在适应症,因为它们的巨噬细胞组分会引起不同程度的骨破坏(Ritchlin 2003)。骨关节炎和类风湿性关节炎是由巨噬细胞在结缔组织中聚集和巨噬细胞侵入到滑液中所引起的炎性自身免疫疾病,其至少部分是由M-CSF介导。Campbell等人(2000)证实了M-CSF由人关节组织细胞(软骨细胞、滑膜成纤维细胞)在体外产生,且可见于患有类风湿性关节炎患者的滑液中,这表明其促进了与疾病的发病机理有关的滑液组织增生和巨噬细胞侵入。抑制CSF-1R信号传导有可能控制关节中的巨噬细胞数量并缓解相关骨破坏所引起的疼痛。为了将不利影响最小化并且进一步理解CSF-1R信号传导在这些适应症中的作用,一种方法是特异性地抑制CSF-1R而不靶向众多的其它激酶,如Raf激酶。
最近的文献报道将增加的循环M-CSF与慢性冠状动脉疾病的不良预后和动脉粥样硬化进展联系起来(Saitoh 2000;Ikonomidis 2005);M-CSF通过帮助泡沫细胞(具有摄入的氧化型LDL的巨噬细胞)的形成影响动脉粥样硬化过程,该泡沫细胞表达CSF-1R并且代表了最初的斑块(Murayama1999)。
M-CSF和CSF-1R的表达和信号传导可见于活化的小神经胶质细胞。小神经胶质细胞是中枢神经系统的驻留巨噬细胞,可被各种侵袭激活,包括感染和创伤性损伤。M-CSF被认为是脑中炎性反应的关键调节剂,且M-CSF水平在HIV-1脑炎、阿尔茨海默氏病(AD)和脑肿瘤中增加。例如使用实验型神经损伤模型证实,由M-CSF/CSF-1R的自分泌信号引起的小神经胶细胞增生(microgliosis)会导致诱导炎性细胞因子和一氧化氮释放(Hao 2002;Murphy 1998)。在AD斑块周围以及AD转基因小鼠模型中的淀粉样蛋白前体蛋白V717F中,发现了CSF-1R表达增加的小神经胶质细胞(Murphy 2000)。在另一方面,在脑中具有较少量小神经胶质细胞的op/op小鼠与正常对照相比,导致Aβ的纤维样沉积以及神经元损失,这表明小神经胶质细胞确实在AD的进展中具有神经保护功能,而在op/op小鼠中则缺乏这种功能(Kaku 2003)。
在其它方面,提供了治疗需要这种治疗的人或动物个体的CSF-1R相关性病症的方法,包括对所述个体施用有效减轻或预防所述个体的肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物。
在其它方面,提供了治疗需要这种治疗的人或动物个体的CSF-1R相关性病症的方法,包括对所述个体施用有效减轻或预防所述个体的破骨细胞发生、骨吸收和/或骨损伤的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物。
在其他方面,提供了治疗需要这种治疗的人或动物个体的CSF-1R相关性病症的方法,包括对所述个体施用有效治疗所述个体的病症的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物和至少一种用于治疗肿瘤生长和/或转移、破骨细胞发生、骨吸收和/或骨损伤的其它活性剂。在更具体的实施方案中,所述其它活性剂是双膦酸类。
在其他方面,提供了能选择性地或优先抑制CSF-1R的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物。在一个实施方案中,CSF-1R的选择性抑制剂能够以比抑制Raf激酶的活性高约5倍、或约10倍、或约20倍、或约30倍、或约50倍、或约100倍、或约250倍、或约500倍、或约750倍、或约1,000倍、或约2,000倍的抑制活性(例如就IC50值而言)抑制CSF-1R。
在其它方面,提供了抑制CSF-1R的方法,包括将细胞与式((I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的CSF-1R抑制剂相接触。
在一方面,CSF-1R抑制性化合物对Raf的抑制效果利用以下的生物素化试验来确定。Raf激酶活性通过提供ATP、重组激酶灭活MEK底物并且测定磷酸部分向MEK残基的转移来确定。将含有灭活K97R ATP结合位点突变(使激酶失活)的重组全长MEK在大肠杆菌中表达,并在纯化后用生物素标记。将MEK cDNA用N-末端(His)6标记亚克隆,并在大肠杆菌中表达,将重组MEK底物通过镍亲和色谱法、继而阴离子交换从大肠杆菌溶胞产物中纯化。将最终的MEK底物制剂生物素化(Pierce EZ-LinkSulfo-NHS-LC-Biotin)并浓缩至约11.25μM。重组Raf(包括c-Raf和突变体B-Raf同工型)通过纯化、从用相应的人Raf重组表达载体感染的sf9昆虫细胞得到。将重组Raf同工型通过Glu抗体相互作用或通过金属离子色谱法纯化。
对于每个试验,将该化合物例如从25μM开始以3倍稀释在DMSO中连续稀释,然后与各种Raf同工型(每种约0.50nM)相混合。将激酶失活生物素-MEK底物(50nM)加入含有ATP(1μM)的反应缓冲液中。该反应缓冲液含有30mM T′ris-HCl2pH 7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、4mM EDTA、25mM β-磷酸甘油酯、5mM MnCl2和0.01%BSA/PBS。随后将反应液在室温孵育约2小时,通过加入0.5M EDTA终止。将终止的反应混合物转移到涂覆了Neutradavin的板上并孵育约l小时。将磷酸化的产物用DELFIA时间分辨荧光系统、利用兔抗-p-MEK(Cell Signaling)作为一级抗体并用铕标记的抗-兔作为二级抗体进行测定。时间分辨荧光可以在Wallac1232DELFIA荧光计上读数。化合物的50%抑制浓度(IC50)通过非线性回归、利用XL Fit数据分析软件计算得到。
在其他方面,提供了治疗需要这种治疗的人或动物个体的CSF-1R相关性病症的方法,包括对所述个体施用有效减轻或预防所述个体的肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物和至少一种用于治疗癌症的其它活性剂的组合。在更具体的实施方案中,所述其它活性剂是双膦酸类。
考虑使用多种用作组合治疗剂的适合的抗癌剂。其它抗癌剂的实例包括但不限于诱导细胞凋亡的活性剂;多核苷酸(例如核糖酶);多肽(例如酶);药物;生物模拟物;生物碱;烷化剂;抗肿瘤抗生素;抗代谢物;激素;铂化合物;与抗癌药、毒素和/或放射性核素(radionuclide)缀合的单克隆抗体;生物反应调节剂(例如干扰素[例如IFN-α等]和白介素[例如IL-2等]等);继承性免疫疗法活性剂;造血生长因子;诱导肿瘤细胞分化的活性剂(例如全反式-视黄酸等);基因疗法试剂;反义治疗剂和核苷酸;肿瘤疫苗;血管生成抑制剂等。适于与所公开的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物共施用的化疗化合物和抗癌治疗剂的很多其它实例是本领域技术人员已知的。
在一些实施方案中,与此类化合物组合使用的其它抗癌剂包括诱导或刺激细胞凋亡的活性剂。诱导细胞凋亡的活性剂包括但不限于辐射(例如ω);激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体[VEGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生的生长因子受体[PDGFR]I激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂如STI-571、Gleevec和Glivec);反义分子;抗体[例如Herceptin和Rituxan];抗雌激素药[例如雷洛昔芬和他莫昔芬];抗雄激素药[例如氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨格鲁米特、酮康唑和皮质类固醇];环氧合酶2(COX-2)抑制剂[例如塞来昔布、美洛昔康、NS-398和非甾体抗炎药(NSAID)];和癌症化疗药[例如伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(Fludara)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麦罗塔(Mylotarg)、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素(Doxrubicin)、泰索帝(Taxotere)或紫杉醇;细胞信号分子;神经酰胺和细胞因子;和星型孢菌素等。
本文提供的已公开实施方案中的化合物在体外或体内可用于抑制癌症细胞的生长。这些癌症包括髓细胞白血病、特发性骨髓纤维化、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、肺癌、肾癌和骨癌。在某些方面,所述癌症是肉瘤,如色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)和腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。此类化合物可单独使用或与可药用载体或赋形剂组合使用。
在其它方面,提供了药物组合物,包含至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物和适于对人或动物个体施用的可药用载体,单独或与其它抗癌剂一起。
在其它方面,提供了制备如本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的方法。
其它方面提供了包含如本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的药物组合物,其中所述化合物相对于Raf激酶优先抑制CSF-1R。更具体地,所述化合物以大于约1μM抑制Raf激酶。
其它方面进一步包含其它活性剂。更具体地,所述其它活性剂是双膦酸类。
其他方面提供了当对人或动物个体施用时可有效抑制CSF-1R活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物。更具体地,所述化合物对于CSF-1R抑制作用表现出的IC50值小于约1μM。更具体地,所述化合物对于Raf抑制作用表现出的IC50值大于约1μM。
另一个实施方案提供了抑制CSF-1R的方法,其中所述化合物选择性地抑制CSF-1R。
本实施方案的化合物可用于体外或体内抑制癌症细胞的生长。此类化合物可单独使用或以与可药用载体或赋形剂一起的组合物使用。
施用和药物组合物
通常,本实施方案的化合物将通过起类似效用的药剂的公认施用方式中的任何一种以治疗有效量施用。化合物、即活性成分的实际量将取决于各种因素,如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康程度、所用化合物的效力、施用途径和形式,以及其它因素。药物可以每天给药1次以上,优选每天1次或2次。所有的这些因素都在临床医师的技能范围内。
化合物的有效量通常包括通过本文所述的任何一个试验、通过本领域技术人员已知的其它CSF-1R激酶抑制试验或通过检测癌症症状的抑制或减轻足以可检测地抑制CSF-1R活性的任何量。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将随着所治疗的主体和施用的特定方式而变化。然而,应理解,用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排出速率、药物组合以及进行治疗的特定疾病的严重程度。用于给定情况的治疗有效量可通过常规实验容易地确定,且在普通临床医生的技能和判断内。
治疗有效剂量通常是以单一或分开剂量对宿主施用的总日剂量,可以是例如约0.001至约1000mg/kg体重/天和约1.0至约30mg/kg体重/天的量。剂量单位组合物可含有其约数的量以达到日剂量。
制剂的选择取决于各种因素,如施用方式和药物的生物利用度。药物可以以药物组合物的形式通过下列途径中的任何一种施用:口服施用、全身施用(例如经皮、鼻内或栓剂)或胃肠外施用(例如肌内、静脉内或皮下)。一种施用方式是采用方便的日剂量方案进行口服,该方案可按照疾病的程度调节。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶或任何其它适当的组合物的形式。另一种施用方式是吸入法,如用于将治疗剂直接递送到呼吸道(参见美国专利5,607,915)。
适当的可药用载体或赋形剂包括例如加工助剂和药物递送改良剂与增强剂,如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等,以及其中任何两种或多种的组合。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油,包括石油、动物、植物或合成来源的油,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中,液体载体、尤其是可注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类。其它适当的可药用赋形剂在“Remington’sPharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中描述。
本文所用的术语“可药用盐”是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的无毒的酸或碱土金属盐。这些盐可以在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的最终分离和纯化过程中就地制得,或通过另外将碱或酸官能团分别与适当的有机或无机酸或碱反应来制得。代表性的盐包括但不限于下列:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。另外,碱性含氮基团可用以下试剂季铵化:如烷基卤化物,如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯,长链卤化物如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物,芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等。由此得到水溶性或油溶性或分散性产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括无机酸,如盐酸、硫酸和磷酸;以及有机酸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的最终分离和纯化过程中就地制得,或另外通过将羧酸部分与适当的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应,或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来得到。可药用盐包括但不限于,基于碱金属和碱土金属的阳离子,如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等,以及无毒的铵、季铵和胺阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用的术语“可药用酯”是指在体内水解的酯,并且包括易于在人体内断裂以留下母体化合物或其盐的那些酯。适当的酯基包括例如衍生自可药用脂族羧酸、尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些酯,其中各烷基或链烯基部分优选具有不超过6个碳原子。特定的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“可药用前药”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激、变应性反应等、同时具有合理的利益/风险比率并且对其所希望的应用有效的此类化合物的那些前药,以及在可能的情况下本实施方案的化合物的两性形式。术语“前药”是指在体内迅速转化以得到上式母体化合物的化合物,例如通过在血液内水解。在T.Higuchi和V.Stella,“作为新递送系统的前药”,A.C.S.研讨会文集的第14卷和Edward B Roche编,“药物设计中的生物可逆载体”,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中有详细的描述,在此都通过引用并入本文。
对于本领域技术人员来说显而易见的是,式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或它们中的任一种的可药用盐、酯、氧化物和前药可在人或动物体或细胞内通过代谢进行体内加工以产生代谢物。本文所用的术语“代谢物”是指在施用母体化合物之后在个体内产生的任何衍生物的结构式。该衍生物可从母体化合物通过个体内的各种生化转化、例如氧化、还原、水解或共轭而产生,包括例如氧化物和脱甲基化衍生物。本实施方案的化合物的代谢物可利用本领域已知的常规技术来鉴定。参见例如Bertolini,G.等人,J.Med.Chem.40:2011-2016(1997);Shan,D.等人,J.Pharm.Sci.86(7):765-767;Bagshawe K.,Drug Dev.Res.34:220-230(1995);Bodor,N.,Advances in Drug Res.13:224-331(1984);Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985);和Larsen,I.K.,Design and Application of Prodrugs,Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人编,Harwood Academic Publishers,1991)。应理解,属于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或它们中的任一种的可药用盐、酯、氧化物和前药的代谢物的单个化合物也包括在本文提供的实施方案内。
优选实施方案的化合物可通过口服、胃肠外、舌下、通过气溶胶或吸入喷雾、直肠或局部、以酌情含有常用无毒可药用载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂的形式施用。局部施用还包括采用经皮施用,如经皮贴剂或离子电渗装置。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、鞘内、肌内、胸骨内注射或输液技术。
可注射制剂、例如无菌注射水性或油性混悬液可按照已知技术、利用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液,例如在1,3-丙二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的非挥发油也通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的,任何温和的非挥发油都可使用,包括合成的单-或二-甘油酯。另外,脂肪酸如油酸也可用于可注射制剂的制备。
用于药物直肠施用的栓剂可通过将药物与适当的非刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇相混合来制得,其在常温下为固体,但在直肠温度下为液体,因此可在直肠内熔化并释放出药物。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。通常,此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的其它物质,例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,此类剂型还可包含缓冲剂。另外,片剂和丸剂可另外用肠衣制备。
用于口服施用的液体剂型可包括可药用的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂,它们含有本领域常用的惰性稀释剂如水。这些组合物还可包含辅助剂,如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精和甜味剂、调味剂和芳香剂。
本实施方案的化合物还可以以脂质体的形式施用。如本领域已知,脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体通过分散在含水介质中的单-或多-层水合液体结晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理上可接受且可代谢的脂类物质。脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂类物质的例子是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂),包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编,“细胞生物学方法”,卷XIV,Academic Press,New York,N.W.,第33页以及下列等等(1976)。
压缩气体可用于分散气溶胶形式的本实施方案的化合物。适用于此目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它适当的药用赋形剂及其制剂记载于E.W.Martin编的《雷明顿药物科学》(Mack Publishing Company,第18版,1990)。
对于通过吸入递送,可将化合物以液体溶液、混悬液、气溶胶推进剂或干粉的形式配制,并负载到用于施用的适宜分配器中。存在几种类型的药物吸入装置-喷雾吸入器、计量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾装置产生高速空气流,使得治疗剂(其以液体形式配制)以薄雾形式喷雾进入患者呼吸道。MDI通常是用压缩气体包装的制剂。一旦启动,该装置通过压缩气体释放出定量的治疗剂,由此提供施用设定量药剂的可靠方法。DPI以自由流动粉末形式分配治疗剂,该粉末可通过装置分散在呼吸过程中患者的吸入气流中。为了得到自由流动的粉末,该治疗剂用赋形剂如乳糖配制。将测定量的治疗剂以胶囊的形式储存,然后在每次启动时分配。
最近,基于可通过增加表面积、即减小粒度增加生物利用度的原理,特别为生物利用度差的药物开发了药物制剂。例如,美国专利第4,107,288号描述了粒度为约10至约1,000nm的药物制剂,其中将活性物质负载到大分子交联骨架上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的制备,其中将药物在表面改性剂的存在下研磨成纳米颗粒(平均粒度约为400nm),然后分散在液体介质中,得到表现出显著的高生物利用度的药物制剂。
组合治疗
虽然本实施方案的化合物可以作为单一活性药剂施用,但它们也可与用于治疗癌症的一种或多种其它活性剂组合使用。本实施方案的化合物还可用于与已知的治疗剂和抗癌剂相组合,且本文所公开化合物与其它抗癌剂或化疗剂的组合也在本实施方案的范围内。所述活性剂的例子可参见“癌症原理和肿瘤学实践”,V.T.Devita和S.Hellman(编辑),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域的普通技术人员根据药物的具体特性和所涉及的癌症,能够确定活性剂的哪种组合是有益的。这些抗癌剂包括但不限于下列:雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的活性剂。本实施方案的化合物当与放射疗法共施用时也是有益的。
因此,在一种实施方案中,化合物还可与已知的抗癌剂组合使用,所述抗癌剂包括例如雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
雌激素受体调节剂是可干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物,无论其机理如何。雌激素受体调节剂的例子包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基-丙酸酯、4,4′-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
雄激素受体调节剂是可干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的代表性例子包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑(liarozole)和醋酸阿比特龙。类视黄醇受体调节剂是可干扰或抑制类视黄醇与类视黄醇受体相结合的化合物。类视黄醇受体调节剂的例子包括贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、LX23-7553、反式-N-(4′-羟基-苯基)维胺酸(retinamide)和N4-羧基苯基维胺酸。
细胞毒性剂和/或细胞抑制剂是主要通过直接干扰细胞的功能化或抑制或干扰细胞有丝分裂的可引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物,包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、缺氧激活型化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物;生物反应调节剂;激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。细胞毒性剂的例子包括但不限于sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索那敏(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂、六甲蜜胺、泼尼氮芥(prednimustine)、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌氮芥、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文(irofulven)、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX100、(反式,反式,反式)-二-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星(amrubicin)、抗肿瘤物质(antineoplaston)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。缺氧激活型化合物的代表性例子是替拉扎明(tirapazamine)。蛋白酶体抑制剂包括但不限于乳胞素和硼替佐米。微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉酚、硫酸长春地辛、3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春花碱、多西他赛、根霉素(rhizoxin)、多拉司他汀(dolastatin)、米伏布林(mivobulin)羟乙基磺酸盐、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酸-L-缬氨酸-N-甲基-L-缬氨酸-L-脯氨酸-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃博霉素类(参见例如美国专利第6,284,781和6,288,237号)和BMS188797。拓扑异构酶抑制剂的代表性例子包括托泊替康、Hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’,4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2′-二甲氨基-2’-脱氧基-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3’,4’:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1’-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)-吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠(dmesna)。有丝分裂驱动蛋白如人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的例子记载于WO 01/30768和WO01/98278、WO 03/050,064(2003年6月19日)、WO 03/050,122(2003年6月19日)、WO 03/049,527(2003年6月19日)、WO 03/049,679(2003年6月19日)、WO 03/049,678(2003年6月19日)和WO 03/39460(2003年5月15日)和未决的PCT申请号US 03/06403(于2003年3月4日申请)、US03/15861(于2003年5月19日申请)、US03/15810(于2003年5月19日申请)、US03/18482(于2003年6月12日申请)和US03/18694(于2003年6月12日申请)。在一种实施方案中,有丝分裂驱动蛋白抑制剂的例子包括但不限于KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kif14的抑制剂、Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂包括但不限于极光(aurora)激酶抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(例如PLK-1的抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-1R抑制剂。抗增殖剂包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001,和抗代谢物如依诺他滨(enocitabine)、卡莫氟、替加氟、喷他司丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨(galocitabine)、阿糖胞苷酯、Fosteabine钠水合物、雷替曲塞(raltitrexed)、Paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、地西他滨(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、奈拉滨(nelzarabine)、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲酰基(thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新(alanosine)、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,1-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N-4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。单克隆抗体靶向治疗剂的例子包括具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体连接的细胞毒性剂或放射性同位素的那些治疗剂。例子包括例如Bexxar。HMG-CoA还原酶抑制剂是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可通过利用本领域已知的试验容易地识别,如美国专利第4,231,938号和WO 84/02131描述或引用的试验。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利第4,231,938、4,294,926和4,319,039号)、辛伐他汀(参见美国专利第4,444,784、4,820,850和4,916,239号)、普伐他汀(参见美国专利第4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589号)、氟伐他汀(参见美国专利第5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896号)和阿托伐他汀(参见美国专利第5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952号)。可用于本方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani,“降胆固醇药”,Chemistry&Industry,pp.85-89(1996年2月5日)的第87页以及美国专利第4,782,084和4,885,314号中描述。在一个实施方案中,HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀或辛伐他汀。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂是可抑制异戊二烯基-蛋白转移酶中的任何一种或任何组合的化合物,包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II,也称作Rab GGPTase)。异戊二烯基蛋白转移酶抑制化合物的例子包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2,3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2,2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶、4-{-[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈、4-{-5-[4-羟基甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1,2’]联吡啶-5’-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1,2’]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、18,19-二氢-19-氧代-5H,17H-6,10:12,16-二桥亚甲基(dimetheno)-1H-咪唑并[4,3-c][1,11,4]二氧杂氮杂环-壬癸炔(nonadecine)-9-腈、(±)-19,20-二氢-19-氧代-5H-18,21-桥亚乙基(ethano)-12,14-桥亚乙基(etheno)-6,10-桥亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧杂三氮杂-环辛癸炔(cyclooctadecine)-9-腈、19,20-二氢-19-氧代-5H,17H-18,21-桥亚乙基(ethano)-6,10:12,16-二桥亚甲基-22H-咪唑并[3,4-h][1,8,11,14]氧杂三氮杂环二十碳炔(cycloeicosine)-9-腈和(±)-19,20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18,21-桥亚乙基(ethano)-12,14-桥亚乙基(etheno)-6,10-桥亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧杂-三氮杂-环辛癸炔-9-腈。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的其它例子可参见以下出版物和专利:WO 96/30343、WO97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利第5,420,245号、美国专利第5,523,430号、美国专利第5,532,359号、美国专利第5,510,510号、美国专利第5,589,485号、美国专利第5,602,098号、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675112、欧洲专利公开0604181、欧洲专利公开案0696593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利第5,661,152号、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利第5,571,792号、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利第5,532,359号。关于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成所起作用的例子可参见European J.of Cancer 35(9):1394-1401(1999)。
血管生成抑制剂是指可抑制新血管形成的化合物,无论其机理如何。血管生成抑制剂的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂,如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂、上皮-衍生的、成纤维细胞-衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、多硫酸戊聚糖酯、环氧合酶抑制剂、包括非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林和布洛芬,以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非昔布(PNAS 89:7384(1992);JNCI69:475(1982);Arch.Ophthalmol.108:573(1990);Anat.Rec.,(238):68(1994);FEBS Letters 372:83(1995);Clin.Orthop.313:76(1995);J.Mol.Endocrinol.16:107(1996);Jpn.J.Pharmacol.75:105(1997);Cancer Res.57:1625(1997);Cell 93:705(1998);Intl.J.Mol.Med.2:715(1998);J.Biol.Chem.274:9116(1999))、甾体抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素类、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀(combretastatin)A4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙立度胺、制管张素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人,J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))和抗VEGF抗体(参见NatureBiotechnology,17:963-968(1999年10月);Kim等人,Nature,362:841-844(1993);WO 00/44777;和WO 00/61186)。调节或抑制血管生成且还可与本实施方案的化合物组合使用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的活性剂(参见Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中的综述)。调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的活性剂的例子包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制剂(也被称作活性凝血酶活化型纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])的抑制剂(参见Thrombosis Res.101:329-354(2001))。TAFIa抑制剂已在PCT公开WO 03/013,526和美国专利序列号60/349,925(于2002年1月18日申请)中描述。本实施方案还包括本实施方案的化合物与NSAID的组合,NSAID是选择性COX-2抑制剂(通常定义为:用通过细胞或微粒体试验评估的抑制COX-2的IC50与抑制COX-1的IC50的比值来衡量,与COX-1相比,抑制COX-2的特异性至少为约100倍的化合物)。该化合物包括但不限于以下所公开的那些化合物:于1995年12月12日公开的美国专利第5,474,995号、于1999年1月19日公开的美国专利第5,861,419号、于1999年12月14日公开的美国专利第6,001,843号、于2000年2月1日公开的美国专利第6,020,343号、于1995年4月25日公开的美国专利第5,409,944号、于1995年7月25日公开的美国专利第5,436,265号、于1996年7月16日公开的美国专利第5,536,752号、于1996年8月27日公开的美国专利第5,550,142号、于1997年2月18日公开的美国专利第5,604,260号、于1997年12月16日公开的美国专利第5,698,584号、于1998年1月20日公开的美国专利第5,710,140号、于1994年7月21日出版的WO 94/15932、1994年6月6日公开的美国专利第5,344,991号、于1992年7月28日公开的美国专利第5,134,142号、于1995年1月10目公开的美国专利第5,380,738号、于1995年2月20日公开的美国专利第5,393,790号、于1995年11月14日公开的美国专利第5,466,823号、于1997年5月27日公开的美国专利第5,633,272号和于1999年8月3日公开的美国专利第5,932,598号,在此都通过引用并入本文。可用于本实施方案的方法的代表性COX-2抑制剂包括3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮;和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。描述成COX-2的特异性抑制剂且由此用于本实施方案的化合物及其合成方法可参见以下专利、未决申请和出版物,在此通过引用并入本文:于1994年7月21日出版的WO 94/15932、于1994年6月6日公开的美国专利第5,344,991号、于1992年7月28日公开的美国专利第5,134,142号、于1995年1月10日公开的美国专利第5,380,738号、于1995年2月20日公开的美国专利第5,393,790号、于1995年11月14日公开的美国专利第5,466,823号、于1997年5月27日公开的美国专利第5,633,272号、于1999年8月3日公开的美国专利第5,932,598号、于1995年12月12日公开的美国专利第5,474,995号、于1999年1月19日公开的美国专利第5,861,419号、于1999年12月14日公开的美国专利第6,001,843号、于2000年2月1日公开的美国专利第6,020,343号、于1995年4月25日公开的美国专利第5,409,944号、于1995年7月25日公开的美国专利第5,436,265号、于1996年7月16日公开的美国专利第5,536,752号、于1996年8月27日公开的美国专利第5,550,142号、于1997年2月18日公开的美国专利第5,604,260号、于1997年12月16日公开的美国专利第5,698,584号和于1998年1月20日公开的美国专利第5,710,140号。血管生成抑制剂的其它例子包括但不限于内皮他汀(endostatin)、ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀(combretastatin)、RPI4610、NX31838、硫酸化的甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1,3-萘二磺酸盐)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)。
干扰细胞周期关卡的活性剂是可抑制蛋白激酶的化合物,该蛋白激酶可转换细胞周期关卡的信号,由此使癌细胞对DNA损害剂敏感。此类活性剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂和cdk与cdc激酶抑制剂,其具体例子为7-羟基星形孢菌素、Flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
细胞增殖和存活信号通道的抑制剂可以是可抑制细胞表面受体和该表面受体的信号转导级联下游的药物活性剂。此类活性剂包括EGFR的抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、P13K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制剂如WO 02/083064、WO02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所描述的抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。此类活性剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
细胞凋亡诱导剂包括TNF受体家族成员的活化剂(包括TRAIL受体)。
在某些实施方案中,可用于与治疗癌症的本实施方案化合物组合的代表性活性剂包括例如伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、特扎他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花属生物碱、伊马替尼(Gleevec)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗以及其它的癌症化疗剂。
用于与本实施方案化合物组合使用的上述化合物可以以Physicians’Desk Reference(PDR)第47版(1993)(其通过引用并入本文)所示的治疗量使用,或者该治疗有用量是本领域普通技术人员已知的。
本实施方案的化合物和其它抗癌剂可以以所推荐的最大临床剂量或以较低剂量施用。在本实施方案的组合物中,活性化合物的剂量水平可根据施用途径、疾病的严重程度和患者的反应而变化,从而得到所需的治疗反应。所述组合可以作为单独的组合物或作为含有两种活性剂的单一剂型施用。当作为组合施用时,该治疗剂可以配制成单独的组合物,其可在相同时间或不同时间给药,或者该治疗剂可以作为单一组合物给药。
一般合成方法
本文所公开的化合物可利用以下一般方法和工序由易得到的原料制得。应意识到,在给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下,也可使用其它工艺条件,除非另有说明。最佳反应条件可随着所用的具体反应物或溶剂而变化,但该条件可由本领域技术人员通过常规的优化方法确定。
另外,对于本领域技术人员来说显而易见的是,可能需要常规保护基以防止某些官能团发生不需要的反应。用于各种官能团的适宜保护基以及用于保护和脱保护具体官能团的适宜条件是本领域所熟知的。例如,各种保护基记载于T.W.Greene和G.M.Wuts,“有机合成中的保护基”,第3版,Wiley,New York,1999以及在其中所引用的参考文献。
此外,本文所公开的化合物还含有一个或多个手性中心。因此,如果需要的话,此类化合物可以制备或分离为纯立体异构体,即单独的对映体或非对映体或富含立体异构体的混合物。除非另有指示,所有这些立体异构体(以及富含立体异构体的混合物)都包括在本实施方案的范围内。纯立体异构体(或富含立体异构体的混合物)可利用例如本领域熟知的旋光性原料或立体选择性试剂制得。或者,此类化合物的外消旋混合物可利用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离得到。
用于以下反应的原料通常是已知化合物或可通过已知方法或其显而易见的改进方法制得。例如,许多原料可购自供应商如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它原料可通过标准参考文献所述的方法或其显而易见的改进方法制得:如Fiesel和Fieser的Reagents for Organic synthesis(有机合成试剂),第1-15卷(John Wileyand Sons,1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物的化学),第1-5卷和增补卷(Elsevier Science Publishers,1989),OrganicReactions(有机反应),第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)、March的Advanced Organic Chemistry(高级有机化学)(John Wiley and Sons,第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(有机转换概述)(VCHPublishers Inc.,1989)。
本实施方案的各种原料、中间体和化合物可酌情利用常规技术如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。这些化合物的表征可利用常规方法进行,如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它光谱学分析方法。
本实施方案的化合物通常利用本领域技术人员熟悉的各种方法制得,并且通常可按照以下反应流程1和2制得,流程1和2在以下实施例中有详细的描述。
一般流程:
流程1和2解释说明了用于制备本发明的中间体和化合物的一般方法。这些化合物从本领域已知或商业可得的原料制得。
流程1
在流程1中,将式1.1的苯并噁唑或苯并噻唑与取代的胺HNR1R2反应以得到中间体1.2,其中为了解释说明的目的,氧保护基是甲基。用脱甲基试剂如BBr3处理1.2,得到式1.3的酚。然后在通常但不限于室温至130℃的温度范围、在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下用式1.4的卤代杂芳基处理式1.3的中间体,得到式1.5的化合物。在本领域已知的Suzuki或Stille偶联条件下进一步用代硼酸或锡烷处理,得到式1.6的化合物。
流程2
在流程2中,式1.6的苯并噁唑或苯并噻唑可用式2.1的卤代杂芳基如卤代-嘧啶、卤代-吡嗪或卤代-吡啶开始制备,使其与式1.3的酚中间体在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下、在溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或二噁烷中、在适当的醚形成条件下反应。
实施例
参照以下实施例,本实施方案的化合物利用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合成。
将化合物和/或中间体通过高效液相色谱法(HPLC)、利用具有2695Separation Module(Milford,MA)的Waters Millenium色谱系统表征。分析柱是反相Phenomenex Luna C18-5μ,4.6×50mm,购自Alltech(Deerfield,IL)。采用梯度洗脱(流速2.5mL/min),通常始于5%乙腈/95%水,在10分钟内进行到100%乙腈。所有溶剂均含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通过在220或254nm处的紫外线(UV)吸收检测该化合物。HPLC溶剂购买自Burdick和Jackson(Muskegan,MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。
在某些情况下,纯度通过薄层色谱法(TLC)、利用玻璃或塑料硅胶板例如Baker-Flex Silica Gel 1B2-F软片进行评价。TLC结果在紫外线下很容易通过目测检测,或通过使用众所周知的碘蒸气和其它各种染色技术检测。
质谱分析在两种LCMS仪器之一上进行:Waters System(Alliance HTHPLC和Micromass ZQ质谱仪;柱:Eclipse XDB-C18,2.1×50mm;梯度:含0.05%TFA的5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)乙腈的水溶液,在4min内;流速0.8mL/min;分子量范围200-1500;锥电压20V;柱温40℃)或Hewlett Packard System(1100系列HPLC;柱:EclipseXDB-C18,2.1×50mm;梯度:含0.05%TFA的5-95%乙腈的水溶液,在4min内;流速0.8mL/min;分子量范围150-850;锥电压50V;柱温30℃)。所有质量都是以质子化母离子的形式报告。
GCMS分析在Hewlett Packard仪器(具有Mass Selective Detector5973的HP6890系列气相色谱;注射体积:1μL;初始柱温:50℃;最终柱温:250℃;匀变时间(ramp time):20分钟;气体流速:1mL/min;柱:5%苯基甲基硅氧烷,型号HP 190915-443,尺寸:30.0m×25m0.25m)上进行。
对某些化合物,用Varian 300MHz NMR(Palo Alto,CA)进行核磁共振(NMR)分析。光谱参比是TMS或已知化学位移的溶剂。某些化合物样品在升高的温度(例如75℃)下运行以增加样品的溶解度。
某些化合物的纯度通过元素分析(Desert Analytics,Tucson,AZ)评价。
熔点在Laboratory Devices Mel-Temp设备(Holliston,MA)上测定。
制备型分离利用Flash 40色谱系统和KP-Sil,60A(Biotage,Charlottesville,VA)或通过使用硅胶(230-400目)填充物的快速柱色谱法或者通过采用Waters 2767Sample Manager、C-18反相柱、30×50mm、流速75mL/min的HPLC进行。用于Flash 40Biotage系统和快速柱色谱法的常用溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。用于反相HPLC的常用溶剂是含有0.1%三氟乙酸的不同浓度的乙腈和水。
在下列实施例和整个申请中,下列缩写词具有以下含义。如果没有定义,这些术语具有其一般公认的含义。
缩写
ACN 乙腈
BINAP 2,2′-二(二苯基膦)-1,1′-联萘
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙基胺
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1,1′-二(二苯基膦)二茂铁
eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐
HPLC 高效液相色谱法
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Rt 保留时间
THF 四氢呋喃
实施例1
2-(环己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇
步骤1.
向2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(900mg,4.5mmol)在4.5mL NMP中的溶液加入环己基甲胺(865mg,7.65mmol)和DIPEA(1.57mL,9.0mmol)。将反应溶液在105-110℃搅拌66小时。将反应用EtOAc(250mL)稀释,用饱和NaHCO3(2×60mL)、水(3×60mL)、饱和NaCl(60mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,得到N-(环己基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(1.18g),为固体。ES/MS m/z 277.1(MH+)。
步骤2.
在0℃、在约3分钟内向N-(环己基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(1.40g,5.05mmol)在12mL DCM中的溶液缓慢加入在DCM中的1M三溴化硼(10.6mL,10.6mmol)。在0℃将反应溶液搅拌20min,在室温再搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。将残渣溶于EtOAc(200mL)和水(50mL)中,将混合物在室温搅拌10min。向该混合物小心加入过量固体NaHCO3直至碱性,继续搅拌1小时。将混合物相分离,将水层用EtOAc萃取(100mL)。将合并的有机层用水(30mL)、饱和NaCl溶液(25mL)洗涤,用硫酸钠干燥。将混合物滤过硅胶塞,在减压下浓缩,得到标题化合物(1.32g),为固体。ES/MS m/z 263.1(MH+)。
实施例2
(S)-2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-醇
步骤1.
向2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(2.0g,10mmol)在10mL NMP中的溶液加入(S)-1-环己基乙胺(2.3g,18mmol)和DIPEA(3.5mL,20mmol)。将反应溶液在110℃搅拌96小时。将反应用EtOAc(170mL)稀释,用饱和NaHCO3(60mL)、5%NaHCO3溶液(60mL)、水(60mL)、饱和NaCl(60mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,得到(S)-N-(1-环己基乙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(3.39g),为粗固体。ES/MS m/z 291.1(MH+)。
步骤2.
在0℃,向(S)-N-(1-环己基乙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(3.39g,10mmol)在30mL DCM中缓慢加入在DCM中的1M三溴化硼(20mL,20mmol)。将反应溶液在0℃搅拌20min,然后在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空浓缩,将残渣溶于EtOAc(400mL)和水(90mL)中,在室温搅拌10min。向该混合物加入过量固体NaHCO3直至碱性。在室温继续搅拌1小时。将分离的水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法、用EtOAc/己烷(3/7)纯化,得到标题化合物(2.0g),为固体。ES/MS m/z 277.1(MH+)。
实施例3
2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇
步骤1.
通过注射器向用冰浴冷却的胺(1R,2R)-(-)-2-苄氧基环己胺(20g,97.4mmol)在干燥MeOH(390mL)中的溶液缓慢加入4.0M HCl在二噁烷中的溶液(49mL,195mmol)。除去冰浴,将N2通入所得溶液10min。将10%Pd/C(3g,28mmol)加至溶液中,用H2清洗反应,然后在H2气氛下维持。4小时后,再加入10mL 4.0M HCl在二噁烷中的溶液,在H2气氛下维持反应过夜。结束后(经LCMS监控),将反应物滤过紧密填充的薄硅藻土垫,用MeOH和EtOAc连续洗涤收集的固体。在减压下浓缩合并的有机滤液,得到(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(13.8g,91mmol,93%),为浅色固体。LCMS m/z 116.0(MH+),Rt=0.37min。
步骤2.
向2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(1.0g,5mmol)在5.5mL NMP中的溶液加入(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(910mg,6mmol)和DIPEA(2.44mL,14mmol)。将反应溶液在115℃搅拌96小时。将粗反应溶液通过制备型HPLC纯化,得到纯化部分,将纯化部分合并,并用固体NaHCO3中和。将所得溶液用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤,然后用Na2SO4干燥,真空蒸发,得到(1R,2R)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(1.06g,3.81mmol),为乳白色固体。ES/MS m/z279.1(MH+)。
步骤3.
在0℃,向(1R,2R)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(1.06g,3.81mmol)在16mL DCM中的溶液缓慢加入在DCM中的1M三溴化硼(8mL,8mmol)。将反应溶液在室温搅拌2小时。在真空中去除所有溶剂后,将混合物用水(30mL)和稀释的NaHCO3溶液淬灭,用EtOAc(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液,然后在真空中除去EtOAc,得到期望的产物(1.16g),为粉色固体。将残渣通过快速柱色谱法纯化,得到标题化合物(1.0g,3.78mmol),为棕色固体。ES/MS m/z 265.1(MH+)。
实施例4
3-氯-N-甲基吡啶-4-甲酰胺
步骤1.
在室温,向3-氯异烟酸(750mg,4.76mmol,1.0eq)在25mL甲苯中的悬液加入亚硫酰氯(3.0mL,41.6mmol,8.7eq)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。在减压下浓缩混合物,溶于25mL甲苯,再次浓缩得到粗3-氯异烟酰氯盐酸盐,其不需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2.
在0℃,向粗3-氯异烟酰氯盐酸盐在25mL THF中的悬液加入甲胺溶液(2M于THF中,20mL,40mmol,8.4eq)。将反应混合物在室温搅拌1小时,在减压下浓缩。将粗品溶于EtOAc(75mL)和水/盐水/饱和碳酸氢钠溶液(1/1/1,75mL)中,分离各相。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水/盐水/饱和碳酸氢钠溶液(1/1/1,25mL)和盐水(25mL)洗涤,用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂,得到标题化合物(321mg,39.7%),为灰白色固体,其不需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 171.0,(MH+),Rt=0.65min。
实施例5
5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将5-氯吡啶甲酸通过如实施例4中所述类似方法转化成标题化合物。收率:754mg,69.5%。ES/MS m/z 171.0,(MH+),Rt=1.92min。
实施例6
6-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
将5-氯吡嗪-2-甲酸通过如实施例4中所述类似方法转化成标题化合物。收率:315mg,58.1%。ES/MS m/z 172.0,(MH+),Rt=1.50min。
实施例7
2-氯-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪
向1,2,4-三唑(276mg,4.0mmol,2.0eq)在1.5mL DMF中的溶液小心加入氢化钠(60wt%于矿物油中,120mg,3.0mmol,3.0eq)(注意:产生大量气体)。将反应混合物在室温搅拌45min。加入在0.5mL DMF中的2,6-二氯吡嗪(298mg,2.0mmol,1.0eq),将反应混合物在95℃加热60min。将混合物冷却至室温,用EtOAc(15mL)和水(15mL)稀释。在减压下浓缩分离的有机层,得到含有标题化合物的粗品。将粗品悬于NMP(2mL)中,将之直接用于与酚的偶联反应。ES/MS m/z 182.0,(MH+),Rt=1.68min。
实施例8
4-氯-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶
将4,6-二氯嘧啶通过如实施例7中所述的类似方法转化成标题化合物。ES/MS m/z 182.0,(MH+),Rt=1.65min。
实施例9
6-(6-氨基哒嗪-3-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(89)
将2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(30mg,0.114mmol;参见以上实施例1)、碳酸铯(120mg,0.368mmol)和6-氯哒嗪-3-胺(22.2mg,0.171mmol)在0.7mL DMF中的溶液在120℃加热4天。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(3mg)。ES/MSm/z 356.0(MH+),Rt=2.07min。
实施例10
(S)-5-(2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲腈(87)
向(S)-2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(15mg,0.057mmol;参见以上实施例2)和碳酸铯(47mg,0.143mmol)在0.6mL NMP中的反应混合物加入5-氯吡啶甲腈(15.8mg,0.114mmol)。将反应混合物在85℃搅拌22小时或直至通过LC显示完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(16mg)。ES/MS m/z 379.0,(MH+),Rt=2.86min。
实施例11
(S)-N-(1-环己基乙基)-6-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺
向(S)-2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(25mg,0.095mmol;参见以上实施例2)和碳酸铯(78mg,0.239mmol)在0.6mL NMP中的反应混合物加入5-氯-2-硝基吡啶(22.7mg,0.143mmol)。将反应混合物在85℃搅拌16小时。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(13mg)。ES/MS m/z 398.9(MH+),Rt=2.86min。
实施例12
(S)-6-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-N-(1-环己基乙基)苯并[d]噻唑-2-胺(100)和(S)-N-(1-环己基乙基)-6-(6-(羟基氨基)吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺
向(S)-N-(1-环己基乙基)-6-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(13mg,0.033mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入载钯活性炭(10wt.%,~25mg)。将反应混合物在氢气(气囊)下剧烈搅拌24小时。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐。100:ES/MS m/z 369.1(MH+),Rt=2.16min;101:ES/MS m/z 385.1(MH+),Rt=2.18min。
实施例13
5-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺
向2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(15mg,0.057mmol;参见以上实施例3)和碳酸铯(46mg,0.142mmol)在0.6mL NMP中的反应混合物加入5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(14.5mg,0.085mmol;参见以上实施例5)。将反应混合物在110℃搅拌16小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(5.0mg)。ES/MS m/z 398.9,(MH+),Rt=2.01min。
实施例14
(S)-6-(2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(51)
向(S)-2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(15mg,0.057mmol;参见以上实施例2)和碳酸铯(47mg,0.143mmol)在0.5mL NMP中的反应混合物加入6-氯-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(19.6mg,0.114mmol;参见以上实施例6)。将反应混合物在85℃搅拌3小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(12mg)。ES/MS m/z 412.0,(MH+),Rt=2.50min。
实施例15
3-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-甲基异烟酰胺(49)
向2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(30mg,0.114mmol;参见以上实施例1)和碳酸铯(120mg,0.368mmol)在0.7mL DMF中的反应混合物加入3-氯-N-甲基吡啶-4-甲酰胺(21.5mg,0.126mmol;参见以上实施例4)。将反应混合物在85℃搅拌16小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(9.0mg)。ES/MS m/z 397.0(MH+),Rt=2.16min。
实施例16
N-(环己基甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(44)
向2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(19mg,0.072mmol;参见以上实施例1)和碳酸铯(60mg,0.184mmol)在0.5mL NMP中的反应混合物加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(18.2mg,0.108mmol)。将反应混合物在110℃搅拌2小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(16.0mg)。ES/MS m/z 395.0(MH+),Rt=2.40min。
实施例17
(1R,2R)-2-(6-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(43)
向2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(20mg,0.076mmol;参见以上实施例3)和碳酸铯(60mg,0.183mmol)在0.6mL NMP中的反应混合物加入粗4-氯-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶的悬液(0.25mL;参见以上实施例8)。将反应混合物在110℃搅拌3小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(6.0mg)。ES/MS m/z 410.0,(MH+),Rt=1.83min。
实施例18
(S)-6-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基氧基)-N-(1-环己基乙基)苯并[d]噻唑-2-胺(40)
向(S)-2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(20mg,0.076mmol;参见以上实施例2)和碳酸铯(60mg,0.183mmol)在0.8mL NMP中的反应混合物加入粗2-氯-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪在NMP中的悬液(0.25mL;参见以上实施例7)。将反应混合物在110℃搅拌3小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥得到标题化合物,为其TFA盐(6.3mg)。ES/MS m/z 422.1,(MH+),Rt=2.62min。
实施例19
(1R,2R)-2-(6-(5-溴吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(45)
向2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(30mg,0.113mmol;参见以上实施例3)在0.5mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(78mg,0.238mmol),在室温搅拌3-5min。向该混合物加入3-溴-5-氟吡啶(40mg,0.226mmol)。将反应混合物在110℃搅拌18小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(31.0mg)。ES/MS m/z 419.9/421.9(MH+),Rt=2.27min。
实施例20
6-(4-氯吡啶-3-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(1)
向2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(18mg,0.068mmol;参见以上实施例1)在0.4mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(56mg,0.171mmol),在室温搅拌1-3min。向该混合物加入4-氯-3-氟吡啶(17.8mg,0.136mmol)。将反应混合物在90℃加热24小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(2.5mg)。ES/MS m/z 374.1(MH+),Rt=2.41min。
实施例21
(S)-6-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(1-环己基乙基)苯并[d]噻唑-2-胺(36)
向(S)-2-(1-环己基乙氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(135mg,0.487mmol;参见以上实施例2)在1.8mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(397mg,1.22mmol),在室温搅拌3-5min。向该混合物加入2,4-二氯嘧啶(145mg,0.974mmol)。将反应混合物在55-60℃搅拌18小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(155mg)。ES/MS m/z 389.1,(MH+),Rt=2.76min。
实施例22
6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(2)
向2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(18mg,0.068mmol;参见以上实施例1)在0.4mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(56mg,0.171mmol),在室温搅拌1-3min。向该混合物加入4,6-二氯嘧啶(20.3mg,0.136mmol)。将反应混合物在90℃搅拌3小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(5.3mg)。ES/MS m/z 375.1(MH+),Rt=2.78min。
实施例23
(1R,2R)-2-(6-(喹唑啉-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(18)
向2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(15.1mg,0.057mmol;参见以上实施例3)在0.4mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(47mg,0.143mmol),在室温搅拌1-3min。向该混合物加入4-氯喹唑啉(18.8mg,0.114mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,游离碱化,在减压下浓缩,冷冻干燥,得到标题化合物(7.4mg),为固体。ES/MS m/z393.2(MH+),Rt=2.10min。
实施例24-27
实施例24
(1R,2R)-2-(6-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(46)
向(1R,2R)-2-(6-(5-溴吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(12mg,0.0286mmol,参见以上实施例19)在0.6mL DME中的反应混合物加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(24mg,0.114mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.2mg,0.0086mmol)和2M Na2CO3(0.15mL,0.30mmol)。将反应溶液在100-105℃搅拌2小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物浓缩成固体,将该固体重新溶于0.8mL DMF,过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(4.9mg)。ES/MS m/z 422.1(MH+),Rt=1.83min。
实施例25
4-(5-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(79)
向(1R,2R)-2-(6-(5-溴吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(12.5mg,0.030mmol,参见以上实施例19)在0.5mL NMP中的反应混合物加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(37mg,0.120mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.5mg,0.009mmol)和2MNa2CO3(0.10mL,0.20mmol)。将反应溶液在105-110℃搅拌2小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(10.2mg)。ES/MS m/z 523.2(MH+),Rt=2.41min。
实施例26
(1R,2R)-2-(6-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(82)
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(210mg,1.08mmol)在2.0mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(672mg,2.06mmol)。将反应混合物搅拌5min,然后加入1,1-二氟-2-碘乙烷(197mg,1.03mmol),在室温搅拌40小时。从上述粗反应混合物中去除并使用0.8mL(0.432mol)(剩余的1.2mL贮存于冰箱中)。向上述0.8mL反应混合物加入(1R,2R)-2-(6-(5-溴吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(15.0mg,0.0357mmol,参见以上实施例19)、Pd(dppf)2Cl2(8.8mg,0.0107mmol)和2M Na2CO3(0.108mL,0.216mmol)。将反应溶液在105-110℃搅拌90min或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(3.3mg)。ES/MS m/z 472.1(MH+),Rt=2.03min。
实施例27
(1R,2R)-2-(6-(2,3′-联吡啶-5′-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(67)
向(1R,2R)-2-(6-(5-溴吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(12.5mg,0.030mmol,参见以上实施例19)在0.5mL DMF中的反应混合物加入氯化锂(19mg,0.45mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.5mg,0.009mmol),然后加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(44mg,0.12mmol)。将反应溶液在110℃搅拌4小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(2.4mg)。ES/MS m/z419.1(MH+),Rt=2.00min。
实施例28-30
实施例28
N-(环己基甲基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(20)
向6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(15mg,0.040mmol,参见以上实施例22)在0.6mL DME中的反应混合物加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(42mg,0.20mmol)、Pd(dppf)2Cl2(6.6mg,0.008mmol)和2M Na2CO3(0.18mL,0.36mmol)。将反应溶液在100-105℃搅拌90min或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物浓缩成固体,将该固体重新溶于0.8mL DMF,过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(6.7mg)。ES/MS m/z 421.2(MH+),Rt=2.46min。
实施例29
N-(环己基甲基)-6-(6-吗啉代嘧啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(11)
向6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(15mg,0.040mmol,参见以上实施例22)在0.4mL NMP中的反应混合物加入DIPEA(0.0175mL,0.10mmol)和吗啉(28.0mg,0.32mmol)。将反应溶液在105-110℃搅拌5小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(5.7mg)。ES/MS m/z 426.2(MH+),Rt=2.46min。
实施例30
N-(环己基甲基)-6-(6-(甲氨基)嘧啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(13)的合成
向6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-N(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(15mg,0.040mmol,参见以上实施例22)在0.4mL NMP中的反应混合物加入DIPEA(0.0175mL,0.10mmol)和甲胺的40%水溶液(0.2mL,2.58mmol)。将反应溶液密封在玻璃管中,在105℃搅拌20小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应物浓缩,过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(5.6mg)。ES/MS m/z 370.2(MH+),Rt=2.20min。
实施例31
(1R,2R)-2-(6-(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(85)
向固体4-(5-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.2mg,0.0138mmol,参见以上实施例25)加入4M HCl的二噁烷溶液(1mL,4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩至固体,冷冻干燥,得到标题化合物,为HCl盐(4.8mg)。ES/MS m/z 423.2(MH+),Rt=1.72min。
实施例32
6-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺(10)
步骤1.
向2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(18.0mg,0.068mmol;参见以上实施例1)在0.4mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(56mg,0.171mmol),在室温搅拌1-3min。向该混合物加入2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(28mg,0.136mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到2-氯-6-(2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯,为其TFA盐(7.0mg)。ES/MS m/z 433.1(MH+),Rt=2.51min。
步骤2.
向2-氯-6-(2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(94mg,0.217mmol,参见以上步骤1)在3.0mL THF和0.75mL MeOH中的反应混合物加入1M氢氧化锂水溶液(0.651mL,0.651mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物用1M HCl酸化,浓缩至固体,溶于2.0mL DMF,过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到6-(2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸,为其TFA盐(14.0mg)。ES/MS m/z 415.1(MH+),Rt=2.46min。
步骤3.
向6-(2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸(10mg,0.024mmol,参见以上步骤2)在0.6mL NMP中的反应混合物加入DIPEA(0.033mL,0.192mmol)、HATU(18.3mg,0.048mmol),搅拌2-3min。向该混合物加入盐酸甲胺(6.4mg,0.096mmol),在室温搅拌5小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物6-(2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺,为其TFA盐(3.4mg)。ES/MS m/z428.1(MH+),Rt=2.56min。
实施例33
(1R,2R)-2-(6-(5-溴-6-氯吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(99)
向2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(140mg,0.53mmol;参见以上实施例3)在1.8mL NMP中的反应混合物加入碳酸铯(380mg,1.166mmol),在室温搅拌3-5min。向该混合物加入3-溴-2-氯-5-氟吡啶(223mg,1.06mmol)。将反应混合物在50-55℃搅拌24小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(122.0mg)。ES/MS m/z 454.0/456.0(MH+),Rt=2.64min。
实施例34
(1R,2R)-2-(6-(6-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(102)
向(1R,2R)-2-(6-(5-溴-6-氯吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(26.0mg,0.0573mmo)在0.6mL DME中的反应混合物加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(19.1mg,0.0917mmol)、Pd(dppf)2Cl2(11.7mg,0.0143mmol)和2M Na2CO3(0.17mL,0.34mmol)。将反应溶液在105-110℃搅拌75min或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物浓缩至固体,重新溶于0.8mL NMP,过滤,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(5.9mg)。ES/MS m/z456.1(MH+),Rt=2.30min。
实施例35
(1R,2R)-2-(6-(吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(110)的合成
在氩气下向固体(1R,2R)-2-(6-(5-溴吡啶-3-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(18mg,0.043mmol)加入10wt.%载钯活性炭(9.0mg)、乙醇(1.2mL)和DIPEA(0.023mL,0.1129mmol)。向反应容器加入充满氢气的气囊,抽真空,然后用氢气再填充5次。将氢气下的反应混合物在室温搅拌4小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物用氩气冲洗,用在线过滤器过滤,用乙醇冲洗。将滤液浓缩至固体,重新溶于0.8mL DMF,经制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为TFA盐(7.2mg)。ES/MS m/z342.1(MH+),Rt=1.73min。
实施例36
2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
将氢化钠(60wt.%.于矿物油中,400mg,10.0mmol,5.0eq)小心悬于5mL DMA(注意:产生大量气体)中。向该混合物小心加入1,2,4-三唑(691mg,10.0mmol,5.0eq),将混合物在室温搅拌30min。分批加入2,4-二氯吡啶(300mg,2.0mmol,1.0eq),将反应混合物在100℃加热3.5小时。将混合物冷却至室温,用饱和NaCl溶液(25mL)和EtOAc(15mL)稀释。将分离的水层用EtOAc(3×25mL)萃取,将合并的有机层用饱和NaCl溶液(25mL)洗涤,用硫酸钠干燥,在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷(3/1)纯化,得到2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶,为白色固体。收率:290mg,ES/MS m/z 181.1(MH+)。
实施例37
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(24)
向2-(环己基甲氨基)苯并[d]噻唑-6-醇(20mg,0.076mmol;参见以上实施例1)和碳酸铯(62.1mg,0.905mmol)在0.5mL NMP中的反应混合物加入2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(34.4mg,0.191mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时。将粗反应混合物过滤,通过制备型HPLC纯化,冷冻干燥,得到标题化合物,为其TFA盐(16.0mg)。ES/MS m/z 407.1(MH+),Rt=2.48min。
根据与上述实施例中所述那些方法类似的方法,如在Method栏中所示,制备下表2中的化合物。
表2.
生物学实施例
生物学实施例1
集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的体外激酶试验
各种蛋白酪氨酸激酶的激酶活性可通过提供ATP和适当的含肽或蛋白酪氨酸的底物并且测定磷酸部分向酪氨酸残基的转移来测定。相当于人CSF-1R胞浆结构域的重组蛋白购买自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA USA(#PV3249)。对于每个试验,在384孔板中将测试化合物从25μM开始用3倍稀释在DMSO中连续稀释,然后与由50mM Hepes、5mMMgCl2、10mM MnCl2、0.1%BSA pH 7.5、1.0mM二硫苏糖醇、0.01%Tween80和1μM ATP组成的适当的激酶反应缓冲液相混合。加入激酶蛋白和50nM适当的生物素化肽底物以得到终体积为20μL,将反应液在室温孵育2小时,通过加入10μL 45mM EDTA、50mM Hepes pH 7.5终止反应。向已终止的反应混合物中加入30μL PT66Alphascreen珠(Perkin Elmer,Boston,MA,USA)。将反应液孵育过夜并在Envision(Perkin Elmer)上读数。将磷酸化的肽产物用AlphaScreen系统(Perkin Elmer)测量,使用涂有抗磷酸酪氨酸抗体PT66的受体珠,和涂有链霉抗生物素的供体珠,其在非常接近时在520-620nM发射波长处发射荧光信号。每种化合物的50%抑制浓度(IC50)通过非线性回归、利用XL Fit数据软件计算。
将CSF-1R激酶在50mM Hepes pH 7.0、5mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、1mg/ml BSA、1.0μM ATP和0.05μM生物素-GGGGRPRAATF-NH2(SEQ ID NO:1)肽底物中进行试验。以4nM的终浓度加入CSF-1R激酶。
生物学实施例2
CSF-1R受体酪氨酸磷酸化的体外抑制作用
为了测试CSF-1R受体酪氨酸磷酸化的抑制作用,将用内部克隆到哺乳动物附加型转染载体中的全长人CSF-1R受体转染的HEK293H-细胞(购买自Invitrogen,目录号11631017)与从10μM开始、用3倍稀释的化合物系列稀释液孵育1小时,然后用50ng/ml MCSF刺激8分钟。除去上清液后,将细胞在冰上用溶解缓冲液(150mM NaCl、20mM Tris、pH 7.5、1mMEDTA、1mM EGTA、1%Triton X-100和NaF、蛋白酶和磷酸酶抑制剂)溶解,然后在4℃振荡15-20分钟。然后将溶解产物转移到全部涂覆CSF-1R抗体的96孔板中,该板事先用3%Blocker A(来自Mesoscalediscovery(MSD))阻断2小时,然后洗涤。将溶解产物在4℃孵育过夜,然后将该板用MSD Tris Wash Buffer洗涤4次。将来自MSD的SULFO-TAG抗-pTyr抗体在1%Blocker A(MSD)溶液中稀释至20nM终浓度,加入到洗涤后的板上,并孵育1.5-2小时,然后加入读数缓冲液(MSD)。将该板在Sector 6000仪器(MSD)上读数。将原始数据输入Abase,用XL-fit数据分析软件计算EC50。
生物学实施例3
MNFS-60Pk/Pd模型中的CSF-1R抑制剂
将5百万个MNFS-60细胞在HBSS/matrigel溶液中s.q.植入右侧腹。在注射肿瘤细胞约3周后测定肿瘤,并将所选择的小鼠根据其肿瘤大小随机化分组(n=3,除了载体组n=6)。
将以EC50<100nM抑制MNFS-60细胞中M-CSF介导的增殖和CSF-1R的磷酸化的化合物在MNFS-60同基因肿瘤模型(5×106,其中在Matrigel中皮下植入并生长3-4周,直至它们达到约150mm2)中试验。向具有MNFS-60肿瘤的动物施用单一100mg/kg剂量的表1中所列代表性化合物;在给药开始后的1小时至24小时在各个时间点收获血浆和肿瘤样品。
如蛋白质印迹法(Western Blot)所测定,在给药后4小时,与载体对照相比,多种本文所公开的化合物显示抑制肿瘤溶胞产物中CSF-1R的Tyr723磷酸化≥50%。
本文所公开的化合物可在迅速发作的重症关节炎小鼠模型(Terato,K等人,Journal of Immunology 148:2103-2108;1992)中测试,在注射抗胶原抗体合剂、然后LPS刺激后的第3天开始治疗。在用CSF-1R抑制剂治疗的全部12天内,可以对爪肿胀程度和骨吸收严重程度进行评分。
生物学实施例4
在体外生物化学试验中Raf激酶信号的抑制作用
化合物对Raf的抑制效果利用以下生物素化试验进行确定。Raf激酶活性通过提供ATP、重组激酶灭活MEK底物并测定磷酸部分向MEK残基的转移来确定。将含有灭活K97R ATP结合位点突变(使激酶失活)的重组全长MEK在大肠杆菌中表达并在纯化后用生物素标记。将MEK cDNA用N-末端(His)6标记亚克隆并在大肠杆菌中表达,然后将重组MEK底物通过镍亲和色谱法、继而阴离子交换从大肠杆菌溶胞产物中纯化。将最终的MEK底物制剂生物素化(Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素)并浓缩至11.25μM。重组Raf(包括c-Raf和突变体B-Raf同工型)通过纯化从用相应的人Raf重组表达载体感染的sf9昆虫细胞得到。将重组Raf同工型通过Glu抗体相互作用或通过金属离子色谱法纯化。
对于每个试验,将化合物从25μM开始用3倍稀释连续稀释在DMSO中,然后与各种Raf同工型(每种0.50nM)相混合。将激酶失活生物素-MEK底物(50nM)加入含有ATP(1μM)的反应缓冲液中。该反应缓冲液含有30mM Tris-HCl2pH 7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、4mM EDTA、25mMβ-甘油磷酸酯、5mM MnCl2和0-01%BSA/PBS。随后将反应液在室温孵育2小时,通过加入0.5M EDTA终止。将已终止的反应混合物转移到涂覆有Neutradavin的板(Pierce)上并孵育1小时。将磷酸化的产物用DELFIA时间分辨荧光系统(Wallac)、利用兔抗-P-MEK(Cell Signaling)作为一级抗体并用铕标记的抗-兔作为二级抗体进行测定。时间分辨荧光可以在Wallac 1232DELFIA荧光计上读数。50%抑制的化合物浓度(IC50)通过非线性回归、利用XL Fit数据分析软件计算。
生物学实施例5
在体外生物学试验中cKIT和PDGFRb激酶信号的抑制作用
在Alphascreen模式中测定抑制RTK的IC50值,测定化合物对各种酶向底物转移磷酸的抑制作用。简言之,将以人重组蛋白形式购得的相应RTK结构域(cKIT Upstate#14-559,PDGFRb Invitrogen#P3082)与化合物系列稀释液在底物和ATP存在下孵育,其中ATP的浓度在酶的Km的3倍以内。
将cKIT的激酶结构域在50mM Hepes、pH=7.5、5mM MgCl2、10mMMnCl2、1mM DTT、含有0.06μM生物素化肽底物(GGLFDDPSYVNVQNL-NH2)的0.1%BSA和15μM ATP(ATP表观KM=15μM)中试验。将PDGFR的激酶结构域在50mM Hepes、pH=7.5、20mM MgCl2、1mM DTT、含有0.1μM生物素化肽底物(GGLFDDPSYVNVQNL-NH2)的0.1%BSA和10μM ATP(ATP表观KM=25μM)中试验。将反应液在室温孵育3-4小时,用缓冲液终止(对于PDGFRβ和cKIT,都使用20mM EDTA、0.01%Tween-20)。将AlphascreenPY20珠粒加入到被停止的cKIT反应液中,将PY20Ab/蛋白AAlphascreen珠粒加入到PDGFRβ的终止反应液中。将这两种反应液均孵育过夜并在Alphascreen读数器上读数。50%抑制的化合物浓度(IC50)利用非线性回归、通过XL-Fit数据分析软件计算。作为对照化合物,在每次试验中测试星型孢菌素,且需要Z’>0.5以验证结果。
生物学实施例6
在MCSF依赖性MNFS60细胞中的细胞生存试验
通过普洛麦格公司(Promega)的Cell Titer Glo评价细胞生存。在加入化合物之前,将MNFS60(鼠AML细胞)以5,000个细胞/孔的密度接种在TC处理的96孔板中的RPMI-1640、10%FBS和1%青霉素/链霉素中。在DMSO中连续稀释(3倍)测试化合物,稀释到500×终浓度。对于测试化合物的每个浓度,将2μl(500×)化合物的等分试样或100%DMSO(对照)在包含2×终浓度的生长因子MCSF的500μl培养基中稀释为2×浓度,接着在细胞上稀释到1×。MCSF的终浓度为10ng/ml。将细胞在37℃、5%CO2孵育72小时。孵育后,将100μl Cell Titer Glo加入各孔,测定存活的细胞。该试验根据生产商的说明书(普洛麦格公司,Madison,WI,USA)进行。各试验条件均一式三份进行。将原始数据输入Abase中,采用XL-fit数据分析软件计算EC50。培养基中包含细胞但不含MCSF、因而细胞不生长的各孔,其相对光单位被定义为100%抑制。
生物学实施例7
肿瘤诱导的骨质溶解模型
肿瘤诱导的骨质溶解(TIO)模型已显示出能重现在患有溶骨性肿瘤转移癌症患者中可见的总体骨破坏,且在双膦酸类文献和结合新抗-溶骨性药物试验的文献中被广泛报道。来自这类研究的结果与人临床活性具有良好的关联性(Kim S-J等人,2005,Canc.Res.,65(9):3707;Corey,E等人,2003,Clin.Canc.Res.,9:295;Alvarez,E.等人,2003,Clin.Canc.Res.,9:5705)。该方法包括将肿瘤细胞直接注射到胫骨近端。一旦细胞建立,它们就增殖并分泌增强破骨细胞活性的因子,导致小梁和骨皮质的再吸收。在肿瘤细胞移植后,用抗吸收药物处理动物并在试验终点通过多种方法对骨组织破坏进行测量。
在该方法中使用的肿瘤细胞系来源于人类,代表了这类肿瘤细胞系,即它们已经进行修饰因而目前表达荧光素酶以便使用Xenogen系统对动物体内的肿瘤细胞进行追踪。光信号的强度也提供了约有多少肿瘤细胞定位在具体位点上的指征。
在细胞接种前30分钟,对小鼠皮下注射2.5mg/kg氟尼辛葡甲胺,以提供手术后的镇痛作用。接着将小鼠通过吸入异氟烷麻醉(如果得不到异氟烷,可使用氯胺酮/赛拉嗪)。将已麻醉的动物仰卧位放置,在将肿瘤细胞吸入带有26或27号针头的50或100μl微量注射器后,将针头插入通过右侧胫骨前结节皮质,采用“钻探式”旋转推进,以使皮质断裂的机会降至最低。针头前进的阻力消失,说明针头成功地通过皮质并进入骨髓。一旦穿过骨皮质,则将10-20μl细胞悬液(6×105MDA-MB-231Luc乳腺癌或3×105PC-3MLuc前列腺癌细胞)注射入胫骨骨髓中。对动物进行观察以确保无事故复苏(热垫或灯),直到它们从麻醉中恢复。
骨中的肿瘤生长进展可以划分为5个阶段(0-4期)。这些阶段如下所定义,且可以通过与该小鼠未注射的(左)腿进行比较来监测:
0期:正常,骨中无任何改变的指征。
1期:不明确的或微小病变;皮质/结构正常。
2期:有限的损伤;最低程度的皮质/结构破坏。
3期:大量损伤;皮质/结构破坏。
4期:总体破坏;结构不存在,“晚期”。达到该阶段的动物将被排除出本研究并被处以安乐死。
在研究过程中,使用腿的光子成像来评价注射点和更远位置上肿瘤的生长,使用Xenogen系统定量胫骨中的肿瘤细胞,并确认没有泄露到其它区域。每周一次直到试验结束,使用Faxitron X-ray Unit对腿进行放射照像,以评价注射点的皮质骨破坏。在使用更多的侵袭细胞系如PC-3M-Luc的同时,我们在注射后一到两周以及随后每周一次监测骨的损伤。对于以较慢速率形成损伤的细胞系如MDA-MB-231Luc,其在移植后4-5周才表现出骨损伤,则根据模型开发试验研究,首次放射照片在对动物进行胫骨内移植细胞后大约4周拍摄,以建立基线对照,随后从损伤开始出现的时间点开始,每周一次测量骨损伤。例如,在注射MDA-MB-231Luc的小鼠中,将在移植后大约4周拍摄照片,之后每周拍摄一次。
可以按照任何标准途径,每日一次或两次向动物施用小分子、单克隆抗体或蛋白。
这项研究的终点是大多数未处理(阴性对照)动物已经达到疾病晚期(4期)并被处死的时间点。在该点,此研究中剩余的动物不论其肿瘤处于何种阶段均被处死。根据细胞系不同,研究持续约5-10周。在最终x射线拍摄后,通过心脏穿刺从动物中抽血(用于测定血清骨标记物;见下文)。接着将终点x射线图像分配给5个志愿者,他们根据以上详述的评分系统对各图像进行评分。对每只小鼠的分数进行平均,并表示为平均溶骨积分,或具有严重骨质溶解的动物(积分高于2的动物)的百分比。
生物学实施例8
小鼠Trap5b试验(IDS公司,Fountain Hills,AZ)
本试验是固相免疫固定酶活性试验,用于确定小鼠血清样品中破骨细胞衍生的抗酒石酸酸性磷酸酶5b。Trap5b是由骨质再吸收的破骨细胞表达,并被分泌进入循环。因此,认为血清Trap5b是破骨细胞活性、数量和骨质再吸收的有效标记物。
小鼠Trap5b试验使用多克隆抗体,其是用重组小鼠Trap5b作为抗原制备。在该试验中,在涂覆有抗-兔IgG的微量滴定孔中孵育抗体。洗涤后,将标准品、对照和稀释的血清样品在各孔中孵育,所结合的Trap5b活性用生色底物显色来确定。终止反应,用微量滴定板读数器在405nm测定反应混合物的吸光度。光强度与样品中存在的Trap5b的量和活性成正比。通过以纵坐标的各标准品的平均吸光度对横坐标浓度作图,未知样品的数值可从该标准曲线上读出,并以U/L Trap5b表示。该试验的分析灵敏度是0.1U/L,试验间和试验内分析的差异低于10%。
虽然已详细描述了本发明的各实施方案及其变化方案,但是其他改进和使用方法对于本领域技术人员应是显而易见的。相应地,应当理解:各种应用、改进和替换可以是相当的,只要不脱离本发明主旨和本权利要求范围即可。
表3显示当在生物学实施例所述的试验中以约1μM测试时本发明的代表性化合物的抑制活性百分比。预期在1μM时抑制率为0%的化合物在较高浓度下具有抑制活性。“N/D”表示在特定试验中没有测试该化合物。
表3.
Cmpd | CSF1RK1 | CKIT | PDGF RKBETA | CPEC50MNFS60MCSF | PCSF1R |
1 | 100 | 66 | 34 | 22 | N/D |
2 | 78 | 11 | 6 | N/D | N/D |
3 | 19 | 23 | 0 | N/D | N/D |
4 | 73 | 23 | 0 | N/D | N/D |
5 | 41 | 25 | 0 | N/D | N/D |
6 | 18 | 19 | 0 | N/D | N/D |
7 | 100 | 25 | 11 | 42 | N/D |
8 | 100 | 75 | 46 | 30 | N/D |
9 | 97 | 13 | 2 | 15 | N/D |
10 | 96 | 16 | 5 | 27 | N/D |
Cmpd | CSF1RK1 | CKIT | PDGF RKBETA | CPEC50MNFS60MCSF | PCSF1R |
11 | 68 | 19 | 13 | N/D | N/D |
12 | 80 | 13 | 37 | N/D | N/D |
13 | 98 | 42 | 30 | 18 | N/D |
14 | 26 | 23 | 0 | N/D | N/D |
15 | 94 | 26 | 16 | N/D | N/D |
16 | 89 | 22 | 35 | N/D | N/D |
17 | 100 | 99 | 98 | 100 | N/D |
18 | 100 | 22 | 11 | 38 | N/D |
19 | 100 | 34 | 30 | 100 | N/D |
20 | 100 | 99 | 82 | 96 | N/D |
21 | 100 | 100 | 92 | 100 | N/D |
22 | 100 | 29 | 11 | 100 | N/D |
23 | 100 | 19 | 7 | 100 | N/D |
24 | 44 | 7 | 9 | 0 | N/D |
25 | 69 | 22 | 0 | 14 | N/D |
26 | 100 | 24 | 20 | 19 | N/D |
27 | 100 | 20 | 8 | 54 | 78 |
28 | 100 | 18 | 25 | 67 | 88 |
29 | 100 | 13 | 11 | 76 | N/D |
30 | 100 | 24 | 21 | 100 | N/D |
31 | 100 | 29 | 6 | 58 | 59 |
32 | 100 | 30 | 14 | 58 | 70 |
Cmpd | CSF1RK1 | CKIT | PDGF RKBETA | CPEC50MNFS60MCSF | PCSF1R |
33 | 100 | 32 | 22 | 78 | N/D |
34 | 100 | 21 | 6 | 19 | N/D |
35 | 79 | 20 | 2 | N/D | N/D |
36 | 59 | 19 | 0 | N/D | N/D |
37 | 100 | 75 | 39 | 0 | N/D |
38 | 100 | 99 | 83 | N/D | N/D |
39 | 27 | 33 | 0 | N/D | N/D |
40 | 68 | 32 | 17 | N/D | N/D |
41 | 99 | 28 | 0 | 0 | N/D |
42 | 51 | 9 | 10 | N/D | N/D |
43 | 57 | 15 | 14 | N/D | N/D |
44 | 99 | 14 | 19 | 0 | N/D |
45 | 100 | 60 | 5 | 96 | 93 |
46 | 100 | 60 | 12 | 100 | N/D |
47 | 100 | 63 | 1 | 100 | N/D |
48 | 96 | 22 | 8 | 0 | N/D |
49 | 95 | 32 | 6 | N/D | N/D |
50 | 98 | 32 | 11 | N/D | N/D |
51 | 97 | 32 | 14 | 3 | N/D |
52 | 78 | 33 | 12 | N/D | N/D |
53 | 98 | 12 | 13 | 13 | N/D |
Cmpd | CSF1RK1 | CKIT | PDGF RKBETA | CPEC50MNFS60MCSF | PCSF1R |
54 | 87 | 56 | 13 | N/D | N/D |
55 | 100 | 84 | 19 | N/D | N/D |
56 | 100 | 43 | 10 | 93 | 96 |
57 | 100 | 45 | 0 | 96 | 96 |
58 | 100 | 86 | 7 | N/D | N/D |
59 | 100 | 78 | 16 | N/D | N/D |
60 | 100 | 52 | 3 | 97 | 95 |
61 | 100 | 84 | 8 | N/D | N/D |
62 | 100 | 77 | 26 | N/D | N/D |
63 | 100 | 35 | 14 | 61 | 80 |
64 | 100 | 54 | 8 | 100 | 95 |
65 | 100 | 73 | 8 | N/D | N/D |
66 | 100 | 40 | 9 | 90 | 96 |
67 | 100 | 94 | 36 | N/D | N/D |
68 | 100 | 33 | 21 | 85 | 93 |
69 | 100 | 97 | 31 | N/D | N/D |
70 | 100 | 64 | 13 | 100 | N/D |
71 | 25 | 11 | 1 | N/D | N/D |
72 | 100 | 76 | 10 | N/D | N/D |
73 | 99 | 44 | 3 | 23 | N/D |
74 | 100 | 59 | 1 | 100 | N/D |
75 | 100 | 28 | 5 | 33 | N/D |
Cmpd | CSF1RK1 | CKIT | PDGF RKBETA | CPEC50MNFS60MCSF | PCSF1R |
76 | 100 | 24 | 0 | 54 | N/D |
77 | 100 | 83 | 6 | N/D | N/D |
78 | 100 | 88 | 9 | N/D | N/D |
79 | 100 | 48 | 9 | 93 | 93 |
80 | 100 | 66 | 0 | 100 | N/D |
81 | 100 | 56 | 0 | 100 | N/D |
82 | 100 | 82 | 0 | N/D | N/D |
83 | 100 | 86 | 98 | N/D | N/D |
84 | 100 | 99 | 100 | 100 | N/D |
85 | 96 | 13 | 2 | 13 | N/D |
86 | 39 | 19 | 1 | N/D | N/D |
87 | 32 | 16 | 0 | N/D | N/D |
88 | 32 | 15 | 0 | N/D | N/D |
89 | 75 | 46 | 9 | N/D | N/D |
90 | 28 | 33 | 87 | N/D | N/D |
91 | 95 | 21 | 14 | N/D | N/D |
92 | 100 | 27 | 23 | 70 | 93 |
93 | 100 | 18 | 22 | 82 | 95 |
94 | 100 | 13 | 9 | 80 | 95 |
95 | 100 | 18 | 8 | 47 | N/D |
96 | 100 | 23 | 9 | 32 | N/D |
Cmpd | CSF1RK1 | CKIT | PDGF RKBETA | CPEC50MNFS60MCSF | PCSF1R |
97 | 100 | 24 | 19 | 62 | 91 |
98 | 100 | 15 | 12 | 100 | 98 |
99 | 83 | 27 | 21 | N/D | N/D |
100 | 100 | 90 | 31 | N/D | N/D |
101 | 100 | 74 | 31 | 58 | N/D |
102 | 86 | 11 | 7 | N/D | N/D |
103 | 100 | 14 | 9 | 35 | N/D |
104 | 86 | 15 | 15 | N/D | N/D |
105 | 43 | 9 | 9 | N/D | N/D |
106 | 81 | 13 | 18 | N/D | N/D |
107 | 100 | 16 | 26 | 100 | 86 |
108 | 93 | 10 | 23 | N/D | N/D |
109 | 48 | 11 | 16 | N/D | N/D |
110 | 100 | 10 | 14 | 54 | N/D |
在本说明书中引用下列参考文献。
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Claims (53)
1.式(I)的化合物或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
A为六元环,其中W为C-R3或N,Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是C-R3或N,条件是Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个为N并且Q1、Q2、Q3、Q4和W中的至多三个为N;
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3独立地是氢或R3a,其中各R3a独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;且
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物,其为式(II)或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
3.权利要求1的化合物,其为式(III)或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
4.权利要求1的化合物,其为式(IV)或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自氢、卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
5.权利要求1的化合物,其为式(V)或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自氢、卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
6.权利要求1的化合物,其为式(VI)或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a为氢或R3a,其中各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
7.权利要求1的化合物,其为式(VII)或其氧化物、酯、前药、可药用盐或溶剂化物:
其中:
X是O、S或S(O);
R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基,或R1和R2一起形成选自下列的基团:杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基;条件是R1和R2不都是H;
当X是O时,R1或R2中的一个任选是C(O)R1a,其中R1a选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基;或者两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基;
各R4独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素;
m为0、1、2或3,且
n为0、1或2。
8.权利要求1-7中任一项的化合物,其中X是S。
9.权利要求1-7中任一项的化合物,其中X是O。
10.权利要求1-7中任一项的化合物,其中R2是氢或甲基。
11.权利要求1-7中任一项的化合物,其中R1被0、1、2或3个取代基取代的烷基,所述取代基独立地选自卤素、羟基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基。
12.权利要求1-7中任一项的化合物,其中R1是L-R1b,其中L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基,并且R1b选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。
13.权利要求12的化合物,其中L是共价键。
14.权利要求12的化合物,其中L是被0、1、2或3个取代基取代的亚烷基,所述取代基独立地选自烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。
15.权利要求14的化合物,其中L任选被选自下列的取代基取代的亚甲基:烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。
16.权利要求15的化合物,其中L是-CH2-或-CH(CH3)-。
20.权利要求18的化合物,其中R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、取代的烷基和烷氧基。
21.权利要求18的化合物,其中R10、R11和R12中的至少一个是羟基。
22.权利要求18的化合物,其中R11与R12一起形成芳基或取代的芳基。
24.权利要求19的化合物,其中R1b是
27.权利要求1-7中任一项的化合物,其中各R3a独立地选自卤素、硝基、羟基氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。
28.权利要求27的化合物,其中各R3a基团选自F、Cl、Br、-NHOH、-NO2、-CN、氨基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、吗啉代、硫代吗啉代、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、萘基和吡咯并[2,3-b]吡啶基,
其中所述氨基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(1H)-酮、吗啉代、硫代吗啉代、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、萘基或吡咯并[2,3-b]吡啶基被0、1、2或3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、酰基氨基、氨基、氨基羰基、腈、羧基酯、羧基、取代的磺酰基、烷基、取代的烷基、杂环基和取代的杂环基。
30.权利要求1-7中任一项的化合物,其中两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的基团:芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。
31.权利要求30的化合物,其中两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成苯环、噻吩环或吡唑环,其中所述苯环、噻吩环或吡唑环被0、1、2或3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基。
32.权利要求30的化合物,其中两相邻碳原子上的两个R3a基团与它们所连接的碳原子一起形成
37.权利要求6的化合物,其中A选自
39.对人或动物个体施用时有效抑制CSF-1R活性的药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-38中任一项的化合物和可药用载体。
40.权利要求39的组合物,其中所述化合物对于CSF-1R抑制作用表现出的IC50小于1μM。
41.权利要求40的组合物,其还包含其它活性剂。
42.权利要求41的组合物,其中所述的其它活性剂是双膦酸类化合物。
43.权利要求1-38中任一项的化合物,其中相对于Raf激酶,所述化合物优先抑制CSF-1R。
44.权利要求43的组合物,其中就IC50值而言,所述化合物抑制CSF-1R时的活性比抑制Raf激酶时的活性高约5倍。
45.权利要求44的组合物,其中就IC50值而言,所述化合物抑制CSF-1R时的活性比抑制Raf激酶时的活性高约10倍、约20倍、约30倍或约50倍。
46.权利要求45的组合物,其中就IC50值而言,所述化合物抑制CSF-1R时的活性比抑制Raf激酶时的活性高约100倍、约250倍、约500倍、约750倍、约1000倍或约2000倍。
47.治疗人或动物个体的CSF-1R介导的病症的方法,包括对所述人或动物个体施用组合物,所述组合物包含有效抑制人或动物个体CSF-1R活性的量的权利要求1-38中任一项的化合物。
48.权利要求47的方法,其中所述化合物选择性地抑制CSF-1R。
49.权利要求47的方法,其中所述CSF-1R介导的病症选自癌症、骨质疏松症、关节炎、动脉粥样硬化、慢性肾小球性肾炎和组织细胞增多病。
50.权利要求47的方法,其中所述CSF-1R介导的病症为选自下列的癌症:髓细胞白血病、特发性骨髓纤维化、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、肺癌、肾癌、骨癌、色素绒毛结节性滑膜炎和腱鞘巨细胞瘤。
51.权利要求47的方法,其中所述CSF-1R介导的病症是类风湿性关节炎。
52.权利要求47的方法,其中所述组合物还包含至少一种用于治疗CSF-1R介导的病症的其它活性剂。
53.抑制CSF-1R的方法,包括将细胞与权利要求1-7中任一项的化合物相接触。
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