JP2010528009A - Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤、組成物および使用方法 - Google Patents

Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤、組成物および使用方法 Download PDF

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Abstract

ベンゾオキサゾール化合物およびベンゾチアゾール化合物、ならびにそれらのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物および薬学的に許容される塩を開示する。該化合物を単独でまたは少なくとも１種のさらなる治療剤と組合せて、薬学的に許容される担体と共に含む組成物、ならびに該化合物の単独でのまたは少なくとも１種のさらなる治療剤との組合せでの使用も開示する。かかる態様は、細胞増殖の阻害、腫瘍の増殖および／または転移の阻害、がんの処置または予防、リウマチ様関節炎のような変性骨疾患の処置または予防、および／またはＣＳＦ−１Ｒのような分子の阻害に有用である。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、６−Ｏ−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールＣＳＦ−１Ｒ阻害化合物、それらのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、当該化合物と薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。別の局面において、本発明は、がんの予防または処置における当該化合物の単独でまたは少なくとも１種のさらなる治療剤との組合せでの使用に関する。
背景技術
ＣＳＦ−１Ｒは、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子、ＣＳＦ−１とも称する）の受容体であり、このサイトカインの生物学的効果を仲介する（Sherr 1985）。コロニー刺激因子−１受容体（ｃ−ｆｍｓとも称する）のクローニングは、Roussel et al., Nature 325:549 552 (1987)に初めて記載された。この文献において、ＣＳＦ−１Ｒが、Ｃｂｌと結合して受容体を下方制御する阻害チロシン９６９リン酸化の喪失を含む、該タンパク質のＣ末端尾部の変化に依存した形質転換能を有することが示された（Lee 1999）。
ＣＳＦ−１Ｒは、一本鎖の膜貫通受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、受容体の細胞外部分における反復Ｉｇドメインによって特徴付けられるＲＴＫを含む免疫グロブリン（Ｉｇ）モチーフファミリーのメンバーである。細胞内プロテインチロシンキナーゼドメインは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、幹細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）およびｆｍｓ様サイトカイン受容体（ＦＬＴ３）を含む他の関連ＲＴＫクラスＩＩＩファミリーメンバーにも存在する、固有の挿入ドメインによって中断されている。増殖因子受容体のこのファミリーでの構造的相同性にも拘わらず、それらは異なる組織特異的機能を有する。ＣＳＦ−１Ｒは、単球系統の細胞ならびに女性生殖管および胎盤で主として発現する。さらに、ＣＳＦ−１Ｒの発現は、皮膚のランゲルハンス細胞、平滑筋細胞のサブセット（Inaba 1992）、Ｂ細胞（Baker 1993）およびミクログリア（Sawada 1990）において報告されている。
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の主な生物学的効果は、単球系統由来のマクロファージ前駆体および破骨細胞の分化、増殖、移動および生存である。ＣＳＦ−１Ｒの活性化はそのリガンドであるＭ−ＣＳＦによってのみ介在される。Ｍ−ＣＳＦとＣＳＦ−１Ｒの結合はホモダイマーの形成およびチロシンリン酸化による該キナーゼの活性化を誘導する（Stanley 1997）。さらなるシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路およびＲａｓ／ＭＡＰＫ経路とそれぞれ関連したＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットおよびＧｒｂ２によって仲介される。これら２種の重要なシグナル伝達経路は、増殖、生存およびアポトーシスを制御し得る。ＣＳＦ−１Ｒのリン酸化細胞内ドメインと結合する他のシグナル伝達分子は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣγおよびＣｂｌを含む（Bourette 2000）。
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達は、免疫応答、骨リモデリングおよび生殖器系において生理学的な役割を有する。Ｍ−ＣＳＦ−１（ｏｐ／ｏｐマウス； Pollard 1996）またはＣＳＦ−１Ｒ（Dai 2002）の何れかのノックアウト動物は、それぞれの細胞タイプにおけるＣＳＦ−１Ｒの役割と一致した、骨硬化、造血、組織マクロファージおよび生殖表現型を有することが示されている。
近年のＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の成功は、特異的生物学的標的を標的とした治療薬の開発において重要であると理解されている。これらの薬剤は有害事象を低減し、より大きな予測可能性を有し、処置において医師による柔軟性がより大きくなり、そして特定の標的のよりよい理解を研究者らに与えることができる。さらに、標的治療は、同一のシグナル伝達経路によって影響される複数の適応症を、より少なく、潜在的により容易に毒性を管理して、処置することが可能となる（BioCentury, V. 14(10) Feb, 2006）。がんまたは他の疾患に関連した経路において組み込まれるＣＳＦ−１Ｒのような個々のキナーゼの阻害は、下流キナーゼを効果的に調節することができ、それによって全経路に作用を及ぼすことができる。しかし、４９１種のヒトプロテインキナーゼドメインの活性部位は高度に保存されており、これが選択的阻害剤の設計を極めて困難な挑戦としている（Cohen 2005）。したがって、選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤のような選択的キナーゼ阻害剤が必要とされている。
発明の概要
細胞増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、がんを処置し、細胞サイクルの停止を調節し、および／またはＣＳＦ−１Ｒのような分子を選択的に阻害する化合物ならびにかかる化合物を含む医薬組成物および医薬が今もなお必要とされている。選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害化合物も必要とされている。それを必要とする患者または対象にかかる化合物、医薬組成物および医薬を投与する方法も必要とされている。
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ａは、ＷがＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立してＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の少なくとも１個がＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＷの３個以下がＮである６員環であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２は一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個は所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３はそれぞれ独立して水素またはＲ３ａであり、ここでＲ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；そして
ｎは０、１または２である〕
を有する化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびそれに関する組成物およびその使用方法に関する。
本発明のこれらおよび他の態様は、下記詳細な説明にさらに説明されている。
詳細な説明
本明細書を通じて、化合物、組成物および方法に関する多様な態様について記載する。記載された多様な態様は、多様な説明的例示を提供することを意味しており、択一的な種類の説明として構成されるべきではない。むしろ、本明細書によって提供される多様な態様の記載は、重複範囲のものであり得ることに注意されたい。本明細書に記載された態様は、単なる説明であり、発明の範囲を限定することを意味しない。
定義
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は次のとおり定義される。
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ−ｙアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキル基を意味する。この用語は、例えば直鎖および分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を意味する。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、上記置換基は本明細書に定義されている）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味する。
「アルキリデン」または「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、２価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ−ｙアルキレン」はｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキレンを意味する。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖ヒドロカルビル基を含む。
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキリデン、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、上記置換基は本明細書に定義されている）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を意味する。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシを含む。
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）（ここで、置換アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（ここで、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。アシルは「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環式（ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノ」は−ＮＨ２の基を意味する。
「置換アミノ」−ＮＲ２１Ｒ２２（ここで、Ｒ２１およびＲ２２は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式および−ＳＯ２−置換ヘテロ環式から成る群から独立して選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよい。ただし、Ｒ２１とＲ２２の両方が水素ではない。そして該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されている）の基を意味する。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルであるとき、その置換アミノ基は本明細書において、アルキルアミノと称することもある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルであるとき、その置換アミノ基は本明細書において、ジアルキルアミノと称することもある。モノ置換アミノと記述したとき、これはＲ２１またはＲ２２の何れかが水素であるが、両方がそうではないことを意味する。ジ置換アミノと記述したとき、これはＲ２１とＲ２２の両方が水素ではないことを意味する。
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨの基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アミジノ」は−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ２３とＲ２４は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、そして該、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アリール」または「Ａｒ」は１個の環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）（ここで、縮合した環は芳香族性であってもなくてもよい。例えば２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）を有し、結合点が芳香族性炭素原子である６〜１４個の炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味する。アリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、上記置換基は本明細書に定義されている）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）（ここで、置換アリールは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）（ここで、置換アリールは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有するアルケニル基を意味する。当該基は、例えばビニル、アリルおよびブト−３−エン−イルによって例示される。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、上記置換基は本明細書に定義されており、何れかのヒドロキシまたはチオール置換はビニル状（不飽和）炭素原子と結合しない）から成る群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン不飽和（−ＣＣ−）を有するヒドロカルビル基を意味する。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、上記置換基は本明細書に定義されており、何れかのヒドロキシまたはチオール置換はアセチレン状（不飽和）炭素原子と結合しない）から成る群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
「アジド」は、−Ｎ３の基を意味する。
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２の基を意味する。
「置換ヒドラジノ」は、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８（ここで、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式および−ＳＯ２−置換ヘテロ環式から成る群から独立して選択されるか、またはＲ２７とＲ２８は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を意味してもよく、Ｒ２７とＲ２８の両方が水素ではなく、ここで該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「シアノ」または「カルボニトリル」は、−ＣＮの基を意味する。
「シアネート」は、−ＯＣＮの基を意味する。
「カルボニル」は、２価基−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式（ここで、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式（ここで、Ｒ２０はアルキルまたは水素であり、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式（ここで、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「シクロアルキル」は、単環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数環式環を有する、３〜１０この炭素原子の環状アルキル基を意味する。縮合環系において、１個以上の環がシクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ただし、結合点はシクロアルキル環を介する。シクロアルキル基の好適な例は、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを含む。「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するシクロアルキル基を意味する。
「シクロアルケニル」は、単環または複数環式環を有し、少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、好ましくは１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、４〜１０個の炭素原子の非芳香族性環状アルキル基を意味する。「Ｃｘ−ｙシクロアルケニル」は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するシクロアルケニル基を意味する。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（ここで、上記置換基は本明細書に定義されている）から成る群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有する、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を意味する。
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
「シクロアルキルチオ」は−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
「グアニジノ」は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を意味する。
「置換グアニジノ」は−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２（ここで、Ｒ２９は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、または共通のグアニジノ窒素原子と結合した２個のＲ２９は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、少なくとも１個のＲ２９は水素ではない。そしてここで、前記置換基は本明細書に定義されている）を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロ基で置換されたアルコキシ基を意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨの基を意味する。
「ヘテロアリール」は、環内に１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族性基を意味する。かかるヘテロアリール基は、１個の環（例えばピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよく、該縮合した環は芳香族性であってもなくてもよく、そして／またはヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい。ただし、結合点は芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する。１つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子を、所望により酸化して、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル基を得ることができる。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義の置換基と同じ基からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
「置換ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−（置換ヘテロアリール）の基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は−Ｓ−ヘテロアリールの基を意味する。
「置換ヘテロアリールチオ」は−Ｓ−（置換ヘテロアリール）の基を意味する。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１個の環または縮合架橋およびスピロ環式環系を含む複数縮合環を有し、環内に窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合環系において、１個以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る、飽和、部分飽和または不飽和基（芳香族性ではない）を意味する。ただし、結合点は非芳香環を介する。１つの態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄原子は所望により酸化されてＮ−オキシド、スルフィニル、スルホニル基を生じてもよい。
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義した置換基と同一の、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は−Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）の基を意味する。
「ヘテロシクリルチオ」は−Ｓ−ヘテロシクリルの基を意味する。
「置換ヘテロシクリルチオ」は−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）の基を意味する。
ヘテロ環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称する）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルを含むが、これらに限定されない。
「ニトロ」は−ＮＯ２の基を意味する。
「オキソ」は原子（＝Ｏ）を意味する。
「オキシド」は１個以上のヘテロ原子の参加によって得られる生成物を意味する。例えば、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンを含む。
「スピロ環式」は、次の構造：
Figure 2010528009
 によって例示されるように、スピロ結合（唯一の共通の環員である１個の原子によって形成される結合）を有するシクロアルキルを有する、３〜１０個の炭素原子の２価環状基を意味する。
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクロアルキリデン」は、スピロ環式について記載したとおり、スピロ結合を有するシクロアルキル環を有する２価環式基を意味する。
「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−の２価基である。
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、−ＳＯ２−置換ヘテロ環式（ここで、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。置換スルホニルはメチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基を含む。
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環式、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環式（ここで、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−（ここで、該アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）の基を意味する。
「チオール」は−ＳＨの基を意味する。
「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキル（ここで、該アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「置換アルキルチオ」は−Ｓ−（置換アルキル）（ここで、該置換アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−の２価基を意味し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−と等しい。
「チオン」は原子（＝Ｓ）を意味する。
「チオシアネート」は−ＳＣＮの基を意味する。
「化合物」および「（複数の）化合物」は、本明細書において使用するとき、本明細書に記載の一般式によって含まれる化合物、一般式の何れかの下位群、および一般式および下位式の何れかの具体的な化合物、ならびにそれらのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を意味する。該用語はさらに、化合物または化合物群の立体異性体および互変異性体を含む。
化合物の「溶媒和物」または「（複数の）溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒と結合した上記定義の化合物を意味する。溶媒和物は、一般式および下位式に記載のオキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性でありそして／または痕跡量でヒトへの投与に許容される。好適な溶媒和物は水を含む。
「立体異性体」または「（複数の）立体異性体」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
「互変異性体」は、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体のようなプロトンの位置が異なる、化合物の別の形態または環−ＮＨ−基および環＝Ｎ−基の両方と結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを意味する。
「プロドラッグ」は、対象に投与したとき、本態様の化合物またはその活性代謝産物もしくはその残基を直接または間接的に得ることができる本態様の化合物の何れかの誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、かかる化合物を対象に投与したとき、本態様の化合物の生物学的利用能が上昇する（例えば経口投与した化合物がより容易に血液に吸収されるように）もの、または親種と比較して生物学的領域（例えば脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。プロドラッグは本発明の化合物のエステル形態を含む。エステルプロドラッグの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネート誘導体を含む。プロドラッグの一般的な説明は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987から得ることができる（いずれも参照により本明細書に引用する）。
「薬学的に許容される塩」は当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を意味し、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムとの塩、ならびに分子が塩基性官能基を含むとき、有機もしくは無機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸およびオキサル酸との塩を含む。化合物の薬学的に許容される塩は、一般式および下位式に記載のオキシド、エステルまたはプロドラッグの塩を含む、薬学的に許容される塩を意味する。
「患者」は哺乳類を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。
患者の疾患を「処置する」または「処置」は、１）罹患しやすいかまたは疾患の症状を未だ示していない患者における疾患発症の予防；２）疾患の阻止またはその進行の停止；または３）疾患の寛解または退行の発生を意味する。
「選択的」阻害なる記載は、特定の標的または標的群を優先的に阻害する化合物、組成物またはケモタイプを意味する。「ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害」なる記載は、ＣＳＦ−１Ｒおよび所望によりＰＤＧＦＲのような同種のキナーゼ受容体の選択的阻害を意味する。ある態様において、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害は、Ｒａｆキナーゼに対するＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害を意味する。「選択的」、「標的化」、「特異的」または「優先的」阻害は、あらゆる他のキナーゼまたは受容体について阻害活性が完全に存在しないことを意味しない。
「ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤」は、ＣＳＦ−１Ｒを阻害することができる化合物を意味する。好ましくは、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は他の標的よりもＣＳＦ−１Ｒに選択的である。ある態様において、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤はＲａｆキナーゼに対するＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害を有する。他の態様において、かかる選択的阻害は、Ｒａｆキナーゼと比較してＣＳＦ−１Ｒとの本発明の化合物の少なくとも２：１の結合優先性を意味する。さらに他の態様において、結合優先性は少なくとも５：１である。さらに他の態様において、結合優先性は少なくとも１０：１である。
特に定めのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かって隣接する官能基を命名して行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
全ての上記定義の置換基において、それ自体にさらなる置換基を有する定義の置換基によって得られるポリマー（例えば置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これは置換基自体が置換アリール基で置換されており、さらに置換アリール基等で置換されている）は本明細書に含まれることを意図しないと理解される。このような場合には、かかる置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の連続置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。
同様に、上記定義は許容されない置換パターン（例えば５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないと理解される。かかる許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010528009
 〔式中、
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ａが、ＷがＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立してＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の少なくとも１個がＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＷの３個以下がＮである６員環であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２は一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３がそれぞれ独立して水素またはＲ３ａであり、ここでＲ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；そして
ｎが０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は式（ＩＶ）：
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎは０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ水素またはＲ３ａであり、ここでＲ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2010528009
 〔式中：
ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する多様な態様は、次に示される。異なる置換基または可変部について言及しているとき、これらの態様は互いにまたは本明細書に記載の何れか他の態様と組み合わせることができる。ある局面において、次の特徴の１個以上を有する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
ある態様において、化合物は塩である。
ある態様において、ＸはＳである。
ある態様において、ＸはＯである。
ある態様において、ＸはＳ（Ｏ）である。
ある態様において、オキシドはＸがＳ（Ｏ）２であるオキシドである。
ある態様において、Ｒ２が水素またはメチルである。
ある態様において、Ｒ１がハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシルおよび置換スルホニルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアルキルである。
ある態様において、Ｒ１が−Ｌ−Ｒ１ｂであり、ここでＬが共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、そしてＲ１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。
ある態様において、Ｌが共有結合である。
ある態様において、Ｌがアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアルキレンである。
ある態様において、Ｌが所望によりアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである。
ある態様において、Ｌが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
ある態様において、Ｒ１ｂがフェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンおよびアゼパン−２−オンから選択され、ここでＲ１ｂはそれぞれ置換または非置換である。
ある態様において、Ｒ１ｂが
Figure 2010528009
 〔式中、点線は飽和結合または不飽和結合であり；そして
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択されるか；またはＲ１１はＲ１２と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される基を形成する〕
である。
ある態様において、Ｒ１ｂが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシから独立して選択される。
ある態様において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１個がヒドロキシである。
ある態様において、Ｒ１１がＲ１２と一体となってアリールまたは置換アリールを形成する。
ある態様において、Ｒ１ｂが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、Ｒ１ｂが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、Ｒ１ｂが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、Ｒ１ｂが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択される。
ある態様において、Ｒ３ａ基がそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから成る群から選択され、ここで該アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボキシルエステル、カルボキシル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
ある態様において、Ｒ３ａ基がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、
Figure 2010528009
 から成る群から選択される。
ある態様において、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する。
ある態様において、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン、チオフェンまたはピラゾール環を形成し、ここで該ベンゼン、チオフェンまたはピラゾール環は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
ある態様において、２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、
Figure 2010528009
 を形成する。
ある態様において、環Ａが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、環Ａが
Figure 2010528009
Figure 2010528009
 から成る群から選択される。
ある態様において、環Ａが
Figure 2010528009
 である。
ある態様において、環Ａが
Figure 2010528009
 から成る群から選択される。
ある態様において、環Ａが
Figure 2010528009
 から成る群から選択される。
ある態様において、表１から選択される化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
表１
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
Figure 2010528009
ある態様において、ヒトまたは動物対象に投与したとき、そのＣＳＦ−１Ｒ活性の阻害に有効な医薬組成物であって、治療上有効量の本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物またはその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、互変異性化に付すことができ、したがって多様な互変異性型で存在し得ることも当業者に明らかであろう。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物およびその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、非対称的に置換された炭素原子を含んでいるかもしれない。かかる非対称的に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび（Ｒ）−または（Ｓ）−型のような絶対立体化学として定義され得る他の立体異性形態で存在する化合物をもたらし得る。その結果、化合物の全てのかかる可能な異性体、それらの光学的に純粋な形態における個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物（またはラセミ体）、ジアステレオマーの混合物ならびに１個のジアステレオマーが意図される。用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、本明細書において使用するとき、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)によって定義されるとおりである。
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患を処置する方法
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達が腫瘍増殖および転移に関与する可能性がある３種の異なるメカニズムが存在する。第１に、ＣＳＦリガンドおよび受容体の発現が女性生殖器系（乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部）を起源とする腫瘍細胞において見出され（Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007）、その発現が乳がん異種移植片増殖ならびに乳がん患者の不良な予後に関連しているものである。ある研究において試験した急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および骨髄異形成患者の約１０〜２０％において、ＣＳＦ−１Ｒの２つの点突然変異が見られ、１つの突然変異は受容体ターンオーバーを阻害することが見出された（Ridge 1990）。しかし、その変異の発生は後の研究では確認できなかった（Abu Duhier 2003）。変異は、肝細胞がん（Yang 2004）および特発性骨髄線維症（Abu Duhier 2003）のいくつかの症例においても見出された。
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）および腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）は、Ｍ−ＣＳＦ遺伝子がコラーゲン遺伝子ＣＯＬ６Ａ３と融合してＭ−ＣＳＦの過剰発現をもたらす転座の結果として生じ得る（West 2006）。景観効果はＭ−ＣＳＦを発現する細胞によって誘引された単球細胞から成る生じた腫瘍塊を原因とすることが提案されている。ＴＧＣＴは、その大部分が発生する部位である指から比較的容易に除去することができる小さな腫瘍である。ＰＶＮＳは、大きな関節で再発し得て、外科手術によって容易には制御できないように、より侵襲的である。
第２のメカニズムは、破骨細胞発生、骨吸収および溶骨性骨病変を誘導する骨の転移性部位でのＭ−ＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒを介したシグナル伝達の阻止に基づく。乳がん、腎臓がんおよび肺がんは、骨に転移し、溶骨性骨疾患を引き起こして骨格合併症をもたらすことが見出されているがんの例である。腫瘍細胞および間質によって放出されるＭ−ＣＳＦは、核因子κ−Ｂリガンド−ＲＡＮＫＬと共同で、造血骨髄単球前駆細胞の成熟破骨細胞への分化を誘導する。このプロセスでは、Ｍ−ＣＳＦは生存シグナルを破骨細胞に与えることによる許容因子として作用する（Tanaka 1993）。低分子阻害剤による破骨細胞分化および成熟におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害は、溶骨性疾患および転移性疾患に関連する骨格関連事象を引き起こす破骨細胞のアンバランスな活性を防止する可能性がある。乳がん、肺がんおよび多発性骨髄腫は典型的には溶骨性病変を引き起こすが、前立腺がんにおける骨への転移は、病初では、上昇した骨形成活性が正常骨の典型的なラメラ構造とは異なる「繊維性骨」をもたらす骨芽細胞的外観を有する。疾患進行の間、骨病変は顕著な溶骨性成分ならびに骨吸収マーカーの高い血清レベルを示し、抗再吸収治療が有用であり得ることを示唆する。ビスホスホネートは溶骨性病変の形成を阻害し、ホルモン難治性転移性前立腺がんを有する男性においてのみ、骨格関連事象の数を減少させることが示されているが、この点でそれらの骨芽細胞病変に対する効果は議論の余地があり、ビスホスホネートは今日まで骨転移およびホルモン難治性前立腺がんの予防に有益ではなかった。抗再吸収剤と溶骨性／骨芽細胞前立腺がんの組合せの効果は、未だ臨床的に研究されている（Choueiri 2006; Vessella 2006）。
第３のメカニズムは、乳がん、前立腺がん、卵巣がんおよび子宮頸がんの固形腫瘍に見出される腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が不良な予後と関係しているという近年の発見に基づく（Bingle 2002; Pollard 2004）。マクロファージは、Ｍ−ＣＳＦおよび他のケモカインによって腫瘍に採用される。該マクロファージは血管形成因子、プロテアーゼおよび他の増殖因子ならびにサイトカインの分泌によって腫瘍進行に貢献し、ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害によって阻止され得る。近年Zins et al（Zins 2007）によって、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、Ｍ−ＣＳＦまたはその両方の組合せのｓｉＲＮＡの発現が、それぞれのｓｉＲＮＡを異種移植片に腫瘍内注射した後、３４〜５０％のマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を減少させることが示された。ヒトＳＷ６２０細胞によって分泌されるＴＮＦアルファを標的とするｓｉＲＮＡは、マウスＭ−ＣＳＦを減少させ、腫瘍におけるマクロファージの減少を導いた。さらに、Ｍ−ＣＳＦ抗体に対する抗原結合フラグメントによるＭＣＦ７腫瘍異種移植片の処置は、４０％の腫瘍増殖阻害をもたらし、化学療法剤と組合せて投与したとき化学療法剤に対する抵抗性を逆転させ、マウスの生存を改善した（Paulus 2006）。
ＴＡＭは慢性炎症とがんの間の新たな関連を示す単なる一例である。多くの慢性疾患が上昇したがんリスクと関連しており、慢性炎症部位でがんが生じ、炎症の化学的メディエーターが多くのがんにおいて見られるように、炎症とがんの関連についてのさらなる証拠が存在する；炎症の細胞性または化学的メディエーターの欠失は実験的がんの発生を阻害し、抗炎症剤の長期使用はある種のがんのリスクを低減する。がんとの関連は、多くの炎症性状態、例えば胃がんについて胃炎を誘導するＨ．ピロリ、膀胱がんについて住血吸虫症、カポジ肉腫についてＨＨＶ８、卵巣がんについて子宮内膜症そして前立腺がんについて前立腺炎において存在する（Balkwill 2005）。マクロファージは慢性炎症において重要な細胞であり、その微小環境に特異的に応答する。機能の連続的変化における両極端と考えられるマクロファージの２種のタイプが存在する。すなわち、Ｍ１マクロファージはタイプ１反応に関与する。この反応は、活性酸素中間体をもたらす微生物生成物による活性化と続く病原性微生物の殺傷を含む。両極端の他方は、細胞増殖、炎症調節および適応免疫を促進し、組織リモデリング、血管新生および修復を促進するタイプ２反応に関与するＭ２マクロファージである（Mantovani 2004）。確立された新生物をもたらす慢性炎症は、Ｍ２マクロファージと通常関連する。炎症性応答を仲介する重要なサイトカインはＴＮＦαであり、これはその名の通り高用量で抗腫瘍免疫および出血性壊死を刺激し得るが、近年腫瘍細胞によって発現され、腫瘍プロモーターとして作用することも見出された（Zins 2007; Balkwill 2006）。腫瘍に関するマクロファージの具体的な役割は、それらの機能および具体的な腫瘍タイプとの関係性に基づく潜在的な空間的および時間的依存性を含め、より理解する必要がなおもある。
他の態様において、歯周炎、組織球増殖症Ｘ、骨粗鬆症、骨のパジェット病（ＰＤＢ）、がん治療による骨減少、プロテアーゼ周囲骨溶解、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性関節炎（arthridities）および炎症を処置するための方法が提供される。
Rabello 2006は、歯槽骨の再吸収によって歯の減少を引き起こす歯周組織の炎症性疾患である悪性歯周炎に、ＣＳＦ１遺伝子のＳＮＰが陽性の関係が示されることを示す。
組織球増殖症Ｘ（ランゲルハンス細胞組織球増殖症、ＬＣＨとも称する）は、骨および骨外性ＬＣＨ病変において破骨細胞に分化すると考えられるランゲルハンス樹状細胞の増殖性疾患である。ランゲルハンス細胞は循環血液中の単球に由来する（Ginoux 2006）。血清および病変において測定したＭ−ＣＳＦレベルの上昇は、疾患の重症度と関連することが見出された（da Costa 2005）。該疾患は主に小児患者集団において生じ、疾患が全身性となるかまたは再発したとき、化学療法剤で処置しなければならない。
骨粗鬆症の病態生理学は、骨形成骨芽細胞の減少および増加した破骨細胞依存性骨吸収によって介在される。支持するデータはCenci et alに記載されており、これは卵巣摘出マウスにおいて抗Ｍ−ＣＳＦ抗体注射によって骨密度が保存され、再吸収が阻害されることを示している（Cenci 2000）。近年、エストロゲン不足による更年期後骨減少との潜在的な関連が同定され、ＴＮＦα産生Ｔ細胞の存在が骨代謝に影響することを見出した（Roggia 2004）。可能性のあるメカニズムは、インビボでのＴＮＦαによるＭ−ＣＳＦの誘導であり得る。ＴＮＦα誘導性破骨細胞発生におけるＭ−ＣＳＦの重要な役割が、ＴＮＦα誘導性骨溶解を阻止してＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害剤を炎症性関節炎の潜在的な標的とする、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤に対する抗体の効果をマウスにおいて確認した（Kitaura 2005）。
骨のパジェット病（ＰＤＢ）は、骨粗鬆症に次ぐ最も一般的な骨代謝疾患の第２位であり、上昇した骨ターンオーバーの局所的異常が骨疼痛、変形、病的骨折および聴覚消失を導く。正常な破骨細胞機能ならびにＰＤＢＭおよび関連障害のそれぞれの素因を制御する４つの遺伝子における変異が同定されている：破骨細胞機能の重要なレギュレーターである、核因子（ＮＦ）カッパＢの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫ）をコードするＴＮＦＲＳＦ１１Ａにおける挿入突然変異、骨プロテゲリン（ＲＡＮＫリガンドのデコイ受容体）をコードするＴＮＦＲＳＦ１１Ｂの不活性化突然変異、ＮＦカッパＢ経路において重要な骨格タンパク質をコードするシークエストソーム１遺伝子（ＳＱＳＴＭ１）の突然変異およびバロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）遺伝子の突然変異。この遺伝子は、プロテアソームによる分解のためのＮＦカッパＢの阻害剤を標的とする役割を有するＶＣＰをコードする（Daroszewska, 2006）。標的化ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、ＲＡＮＫＬシグナル伝達の分解を間接的に阻止する機会を提供し、現在使用されているビスホスホネートにさらなる処置選択肢を加える。
標的化ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が骨減少を予防し得るとき、特に乳がんおよび前立腺がん患者におけるがん治療誘導性骨減少は、さらなる適用症である（Lester 2006）。初期乳がんの改善された予後について、化学療法、放射線照射、アロマターゼ阻害剤および卵巣摘出を含むいくつかの治療が骨無機物密度を減少させて骨代謝に影響し、それによって骨粗鬆症および関連する骨折のリスクが上昇するように、アジュバント治療の長期の結果がより重要となる（Lester 2006）。乳がんにおけるアジュバントアロマターゼ阻害剤治療と均等なものは、前立腺がんにおけるアンドロゲン除去療法であり、これは骨無機物密度の減少および骨粗鬆症関連骨折のリスクの顕著な増加を導く（Stoch 2001）。
ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の標的化阻害は、標的細胞タイプが破骨細胞およびマクロファージを含むとき、他の適応症、例えばリウマチ様関節炎の結果としての関節置換術に応答する特定の合併症の処置に有益であり得る。プロテアーゼ周辺骨減少および続く義肢の喪失によるインプラント不全は関節置換術の主な合併症であり、患者個人および医療制度にとって高い社会経済的負担を伴う外科手術の反復を必要とする。今日まで、プロテアーゼ周囲骨溶解を予防または防止する認可された薬剤治療は存在しない（Drees 2007）。
グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症（ＧＩＯＰ）は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が慢性閉塞性肺疾患、喘息およびリウマチ様関節炎のような多様な状態の結果として投与される長期間のグルココルチコステロイド使用後の骨減少を予防し得る、別の適応症である（Guzman Clark 2007; Feldstein 2005）。
リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎および炎症性関節炎は、多様な程度の骨破壊を示し、マクロファージ要素ａから成る、それ自体ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達阻害剤の潜在的な適応症である（Ritchlin 2003）。骨関節炎およびリウマチ様関節炎は、結合組織におけるマクロファージの蓄積および滑液中へのマクロファージの浸潤によって引き起こされ、少なくとも一部はＭ−ＣＳＦによって介在される炎症性自己免疫疾患である。Campbell et al. (2000)は、Ｍ−ＣＳＦがインビトロでヒト関節組織細胞（軟骨細胞、滑液繊維芽細胞）によって生産され、リウマチ様関節炎を有する患者の滑液で見出されることを示し、そしてそれは該疾患の病因に関連した滑液組織増殖およびマクロファージ浸潤に寄与することを示唆している。ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害は、関節におけるマクロファージ数を制御し、関連した骨破壊から疼痛を緩解する可能性がある。有害な効果を低減し、これらの適応症におけるＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達の影響をさらに理解するための一つの方法は多様な他のキナーゼ、例えばＲａｆキナーゼを標的としない、ＣＳＦ−１Ｒを特異的に阻害することである。
最近の文献は、不良な予後を有する増加した循環血液中のＭ−ＣＳＦと慢性冠動脈疾患におけるアテローム性動脈硬化進行の関係を報告しており（Saitoh 2000; Ikonomidis 2005）；Ｍ−ＣＳＦは、ＣＳＦ−１Ｒを発現し、初期プラークを示す泡沫細胞（摂取酸化ＬＤＬを有するマクロファージ）の形成に作用することによってアテローム性動脈硬化プロセスに影響する（Murayama 1999)。
Ｍ−ＣＳＦおよびＣＳＦ−１Ｒの発現およびシグナル伝達は、活性化された小グリアにおいて見出される。中枢神経系に常駐するマクロファージである小グリアは、感染および外傷性傷害を含む多様な損傷によって活性化され得る。Ｍ−ＣＳＦは脳の炎症性応答の重要なレギュレーターであると考えられており、Ｍ−ＣＳＦレベルがＨＩＶ−１脳炎、アルツハイマー病（ＡＤ）および脳腫瘍で上昇する。Ｍ−ＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒによる自己分泌シグナル伝達の結果としての小膠細胞症（microgliosis）は、例えば実験的神経損傷モデルを用いて示されるように、放出される炎症性サイトカインおよび酸化窒素の誘導をもたらす（Hao 2002; Murphy 1998）。ＣＳＦ−１Ｒの発現が上昇している小膠細胞は、ＡＤにおいて、そしてＡＤのアミロイド前駆体タンパク質Ｖ７１７Ｆトランスジェニックマウスモデルにおいてプラークを包囲していることが見出されている（Murphy 2000）。他方、脳の小膠細胞が少ないｏｐ／ｏｐマウスは、正常コントロールと比較して、Ａβの繊維状堆積およびニューロン減少がもたらされ、このことは小膠細胞がｏｐ／ｏｐを欠いたマウスにおけるＡＤの発症において、神経保護機能を有することを示唆している（Kaku 2003）。
他の局面において、かかる処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、対象における腫瘍増殖を減少し、または予防するために有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を当該対象に投与することを含む方法が提供される。
他の局面において、かかる処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、対象の破骨細胞発生、骨吸収および／または骨病変を減少し、または予防するために有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を当該対象に投与することを含む方法が提供される。
さらに他の局面において、かかる処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、対象の障害を処置するために有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物と、少なくとも１種の腫瘍増殖および／または転移、破骨細胞発生、骨吸収および／または骨病変の処置のためのさらなる薬剤を投与することを含む方法が提供される。より具体的な態様において、さらなる薬剤はビスホスホネートである。
さらに他の局面において、ＣＳＦ−１Ｒを選択的または優先的に阻害することができる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物が提供される。１つの態様において、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害剤は、Ｒａｆキナーゼの阻害活性（例えばＩＣ５０値に関して）の約５倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約５０倍、約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍または約２０００倍以上、ＣＳＦ−１Ｒを阻害し得る。
他の局面において、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と接触させることを含む方法が提供される。
１つの局面において、ＣＳＦ−１Ｒ阻害化合物のＲａｆに対する阻害効果は、次のビオチニル化アッセイを用いて測定される。Ｒａｆキナーゼ活性は、組換えキナーゼ不活性ＭＥＫ基質であるＡＴＰを提供し、ＭＥＫ残基へのリン酸基の移動をアッセイして測定される。不活性化Ｋ９７Ｒ ＡＴＰ結合部位変異を有する（キナーゼを不活性とする）組換え全長ＭＥＫがE. coliで発現され、ビオチンで標識し、次いで精製する。ＭＥＫ ｃＤＮＡはＮ末端（Ｈｉｓ）６タグと共にE. coliにサブクローニングされ、そして発現され、ニッケルアフィニティークロマトグラフィー、次いでアニオン交換によって組換えＭＥＫ基質はE. coli溶解物から精製される。最終ＭＥＫ基質調製物をビオチニル化し（Pierce EZ Link Sulfo NHS LC Biotin）、約１１．２５μＭに濃縮する。対応するヒトＲａｆ組換え発現ベクターに感染させたｓｆ９昆虫細胞から精製して、組換えＲａｆ（ｃ−Ｒａｆおよび変異Ｂ−Ｒａｆアイソフォームを含む）を得る。組換えＲａｆアイソフォームはＧｌｕ抗体相互作用またはMetal Ion Chromatographyによって精製される。
それぞれのアッセイについて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、例えば２５μＭから開始して３倍希釈して、次いで多様なＲａｆアイソフォーム（それぞれ約０．５０ｎＭ）と混合する。ＡＴＰ（１μＭ）を含む反応バッファーに、キナーゼ不活性ビオチンＭＥＫ基質（５０ｎＭ）を加える。反応バッファーは３０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ２ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、４ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのベータグリセロホスフェート、５ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０１％のＢＳＡ／ＰＢＳを含む。次いで、反応物を約２時間室温でインキュベートし、０．５Ｍ ＥＤＴＡを加えて停止させる。停止させた反応混合物をニュートラダビン（neutradavin）でコーティングしたプレートに移し、約１時間インキュベートする。１次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ抗体（Cell Signaling）、そして２次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を用いたＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システムによってリン酸化生成物を測定する。時間分解蛍光は、Wallac 1232 DELFIA蛍光光度計で読み取ることができる。XL Fitデータ分析ソフトウェアを用いた非線形回帰によって５０％阻害の化合物の濃度（ＩＣ５０）を計算する。
さらに他の局面において、かかる処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ関連障害を処置する方法であって、対象における腫瘍増殖を減少し、または予防するために有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物と、少なくとも１種のがんの処置のためのさらなる薬剤を当該対象に投与することを含む方法が提供される。より具体的な態様において、さらなる薬剤はビスホスホネートである。
組合せ治療剤として使用される多様な好適な抗がん剤が、使用のために意図される。さらなる抗がん剤の例は、アポトーシス誘導剤；ポリヌクレオチド（例えばリボザイム）；ポリペプチド（例えば酵素）；薬剤；生物学的模倣薬；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン剤；プラチナ化合物；抗がん剤、毒素および／または放射性核種と複合化したモノクローナル抗体；生物学的応答調節剤（例えばインターフェロン［例えばＩＦＮα等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば全てのトランスレチノイン酸等）；遺伝子療法剤；アンチセンス治療剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管新生の阻害剤等を含むが、これらに限定されない。本開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物との共投与に好適な多数の他の化学療法化合物および抗がん治療剤の例は、当業者に既知である。
ある態様において、本化合物と組み合わせて使用されるさらなる抗がん剤は、アポトーシスを誘導し、または刺激する薬剤を含む。アポトーシス誘導剤は、放射線（例えばω）；キナーゼ阻害剤（例えば上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体［ＶＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、繊維芽増殖因子受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体［ＰＤＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばＳＴＩ−５７１、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＧｌｉｖｅｃ］）；アンチセンス分子；抗体［例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎおよびＲｉｔｕｘａｎ］；抗エストロゲン剤［例えばラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン剤［例えばフルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えばＣｅｌｅｃｏｘｉｂ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）］；ならびにがん化学療法剤［例えばイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、デカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＶＰ−１６、シスプラチナム、５−ＦＵ、Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ、Ｔａｘｏｔｅｒｅまたはタキソール；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスポリンを含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示された態様の化合物は、インビトロまたはインビボでがん細胞増殖の阻害に有用である。かかるがんは、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、肺がん、腎臓がんおよび骨がんを含む。ある局面において、がんは色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）および腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）のような肉腫である。本化合物は単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に組成物において使用することができる。
他の局面において、少なくとも１種の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を単独でまたは他の抗がん剤とともに、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
他の局面において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の製造方法が提供される。
他の局面は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を含む医薬組成物であって、該化合物がＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを優先的に阻害する組成物を提供する。より具体的には、当該化合物は約１μＭ以上でＲａｆキナーゼを阻害する。
他の局面は、さらにさらなる薬剤を含む。より具体的には、さらなる薬剤はビスホスホネートである。
他の局面は、ヒトまたは動物対象に投与したとき、ＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するために有効な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を提供する。より具体的には、該化合物はＣＳＦ−１Ｒ阻害について約１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。より具体的には、該化合物はＲａｆキナーゼ阻害について約１μＭ以上のＩＣ５０値を示す。
別の態様は、前記化合物がＣＳＦ−１Ｒを選択的に阻害する、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法を提供する。
本態様の化合物は、インビトロまたはインビボでがん細胞増殖の阻害に有用である。該化合物は単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤との組成物において使用され得る。
投与および医薬組成物
一般に、本態様の化合物は治療上有効量で、同様の有用性を提供する薬剤のための何れかの許容される投与形態で投与される。実際の化合物、すなわち有効成分の量は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力、投与経路および形態ならびに他の要因のような多くの要因に依存する。本薬剤は１日１回以上、好ましくは１日１回または２回投与することができる。全てのこれらの要因は、担当臨床医の技術範囲内である。
本化合物の有効量は一般に、本明細書に記載の何れかのアッセイ、当業者に既知の他のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性アッセイまたはがんの症状の阻害または軽減を検出することによって検出可能にＣＳＦ−１Ｒを阻害するのに十分な量を含む。
担体物質と組み合わせて単剤形態を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主および具体的な投与形態によって変化する。しかし、何れかの具体的な患者のための具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せおよび治療を行う具体的な疾患の重症度を含む多様な要因に基づくと理解される。ある状況での治療上有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
一般に、治療上有効量は１回または分割用量として宿主に投与される合計１日用量は、例えば約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは約１．０〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するために、その約数の量を含んでいてもよい。
製剤の選択は、薬剤投与形態および薬剤物質の生物学的利用能のような多様な要因に基づく。該薬剤は次の経路の何れか一つによって医薬組成物として投与することができる：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内または座薬によって）または非経腸（例えば筋肉内、静脈内または皮下）投与。一つの投与方法は、疾患の程度によって調節し得る簡便な１日投与レジメンを用いた経口投与である。組成物は錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の何れかの形態を取り得る。他の投与方法は、呼吸管に直接治療剤を送達するような吸入投与である（米国特許5,607,915参照）。
好適な薬学的に許容される担体または希釈剤は、例えばプロセッシング剤および薬剤送達修飾剤および促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそれらの１種以上の組合せを含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび多様な油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。ある態様において、とくに注射液のための液体担体は、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。他の好適な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。
本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは塩基もしくは酸官能基と好適な有機もしくは無機酸もしくは塩基を別に、それぞれ反応させて製造することができる。代表的な塩は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のようなアルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの塩化物のようなアラルキルハライドならびに他のもののような反応剤で４級化されていてもよい。それによって、水または油に溶解または分散する生成物が得られる。
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいはカルボン酸基と好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボネートもしくはビカルボネートまたはアンモニア、または有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとを別に反応させて製造することができる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属のカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えば限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するものを含む。好適なエステル基は例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するもの（ここで、各アルキルまたはアルケニル基は有利には６個以下の炭素原子を有する）を含む。具体的なエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用するとき、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答等なくヒトまたは下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／危険比で釣り合った、そして意図した使用に有効な化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本態様の化合物の双性イオン形態を意味する。用語「プロドラッグ」は、インビボで速やかに、例えば血中で加水分解によって変換されて、上記式の親化合物が得られる化合物を意味する。一般的な説明はT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている（いずれも参照により本明細書に引用する）。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物またはその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグがヒトまたは動物体または細胞における代謝によって、インビボで処理されて代謝産物を生じ得ることが当業者には明らかであろう。用語「代謝産物」は、本明細書において使用するとき、親化合物の投与後、対象において生産される何れかの式の誘導体を意味する。誘導体は、多様な対象における生化学的変換、例えば酸化、還元、加水分解または結合によって親化合物から生産されてよく、例えばオキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。本態様の化合物の代謝産物は、当該技術分野で既知の日常的な技術を用いて同定することができる。例えばBertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011 2016 (1997)； Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765 767； Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220 230 (1995)； Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224 331 (1984)； Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)；およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照されたい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化合物は、本発明に提供する態様に含まれると理解されるべきである。
好ましい態様の化合物は、所望により常套の非毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを含む単位投与製剤で、経口、非経腸、舌下またはエアロゾル化もしくは吸入スプレー、直腸または局所的に投与することができる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与の使用も含む。用語「非経腸」は、本明細書において使用するとき、皮下注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
注射製剤、例えば滅菌注射水性または油性懸濁液は、既知の技術によって、好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液または懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール溶液であってもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油が溶媒または分散媒として簡便に使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる等級の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤において使用できる。
薬剤の直腸投与用の座薬は、薬剤と、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールを混合して製造することができる。
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。かかる投与形態はまた、通常実施されているとおり、不活性希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が含まれていてもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、該投与形態は緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルはさらに、腸溶コーティングで製造されていてもよい。
経口投与用液体投与形態は、水のような当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含んでいてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。
本態様の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野において知られているとおり、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散したモノまたはマルチラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性の、生理的に許容され、代謝され得る脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含んでいてもよい。脂質の例は、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当該技術分野において既知である。例えばPrescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)を参照されたい。
圧縮ガスを用いて、本態様の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
吸入による送達のために、本化合物は溶液、懸濁液、エアロゾルプロペラントまたは乾燥粉末として製剤して、投与のための好適なディスペンサーに充填することができる。多様なタイプの医薬吸入デバイス、ネブライザー、吸入器、一定用量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が存在する。ネブライザーデバイスは、患者の呼吸管に運搬される霧として治療剤（これは液体形態で製剤される）を噴霧する、高速気流を生み出す。ＭＤＩは典型的に、圧縮ガスにパッケージされた製剤である。作動すると該デバイスは圧縮ガスによって所定量の治療剤を放出し、したがって一定量の化合物を投与する信頼される方法である。ＤＰＩは、該デバイスによって患者の呼吸気流中に分散させることができる自由に流動する粉末の形態の治療剤を放出する。自由に流動する粉末を得るために、治療剤はラクトースのような賦形剤と製剤される。一定量の治療剤がカプセル形態で蓄えられており、動作毎に放出される。
近年、生物学的利用能が表面積を増加させることによって、すなわち粒子サイズを小さくすることによって、上昇させ得るという原理に基づき、特に低い生物学的利用能を示す薬剤のための医薬組成物が開発されている。例えば米国特許第4,107,288号は、活性分子を巨大分子の架橋マトリックスで支持している約１０〜約１，０００ｎｍの粒子サイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、表面改質剤の存在下で薬剤物質をナノ粒子に微粉化し（平均粒子サイズ約４００ｎｍ）、次いで液体媒体に分散して、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る医薬製剤の製造が記載されている。
組合せ治療
本態様の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、がんの処置において使用される１種以上の他の薬剤と組合せて使用してもよい。本態様の化合物は、既知の治療剤および抗がん剤との組合せにおいても有用であり、そして本開示の化合物と他の抗がん剤または化学療法剤の組合せは本態様の範囲に含まれる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。含まれる薬剤およびがんの具体的な特徴に基づいて、複数の薬剤の組合せが有用であると当業者は認識することができる。かかる抗がん剤は、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞サイクルチェックポイントに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。本態様の化合物はまた、放射線療法と共に共投与したとき有用である。
したがって、１つの態様において、本化合物はまた、既知の抗がん剤、例えばエストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤との組合せで使用される。
エストロゲン受容体調節剤は、メカニズムに拘わらずエストロゲンとその受容体の結合に干渉するかまたはそれを阻害することができる化合物である。エストロゲン受容体調節剤の例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これらに限定されない。
アンドロゲン受容体調節剤は、アンドロゲンとその受容体の結合に干渉するかまたはそれを阻害することができる化合物である。アンドロゲン受容体調節剤の代表例は、フィナステライドおよび他の５αリダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。レチノイド受容体調節剤は、レチノイドとレチノイド受容体の結合に干渉するかまたはそれを阻害することができる化合物である。レチノイド受容体調節剤の例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
細胞傷害／細胞増殖抑制剤は、細胞死を引き起こし、細胞機能と直接干渉して一次的に細胞増殖を阻害するかもしくは細胞有糸分列を阻害もしくはそれに干渉することができる化合物、例えばアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分列キネシンの阻害剤、有糸分列進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、治療剤を標的としたモノクローナル抗体、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤である。細胞傷害剤の例は、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ、ｔｒａｎｓ、ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナム（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナム（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、アルセン酸トリオキシド、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（WO 00/50032参照）を含むが、これらに限定されない。
低酸素活性化化合物の代表例は、チラパザミンである。プロテアソーム阻害剤は、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含むがこれらに限定されない。微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイソチアネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第6,284,781号および第6,288,237号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。トポイソメラーゼ阻害剤の代表例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ、８ａａ、９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス−［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１’−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびを含む。
有糸分列キネシン、例えばヒト有糸分列キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公報WO 01/30768およびWO 01/98278、WO 03/050,064（２００３年６月１９日）、WO 03/050,122（２００３年６月１９日）、WO 03/049,527（２００３年６月１９日）、WO 03/049,679（２００３年６月１９日）、WO 03/049,678（２００３年６月１９日）およびWO 03/39460（２００３年５月１５日）ならびに継続中のＰＣＴ出願番号US03/06403（２００３年３月４日出願）、US03/15861（２００３年５月１９日出願）、US03/15810（２００３年５月１９日出願）、US03/18482（２００３年６月１２日出願）およびUS03/18694（２００３年６月１２日出願）に記載されている。ある態様において、有糸分列キネシンの阻害剤は、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含むがこれらに限定されない。
有糸分列進行に関与するキナーゼの阻害剤は、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（例えばＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−１Ｒの阻害剤を含むが、これらに限定されない。抗増殖剤は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエニル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含む。治療剤を標的としたモノクローナル抗体は、がん細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体と結合した細胞傷害剤またはラジオアイソトープを有する治療剤を含む。例えばＢｅｘｘａｒが含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当該技術分野において周知のアッセイ、例えば米国特許第4,231,938号およびWO 84/02131に記載または引用されているのものを用いて、容易に同定することができる。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第4,231,938号、第4,294,926号および第4,319,039号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第4,444,784号、第4,820,850号および第4,916,239号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号および第5,180,589号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、第5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号および第5,356,896号参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）； 米国特許第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号および第5,342,952号参照）を含むが、これらに限定されない。これらおよび本方法に使用することができるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb. 1996)の８７ページおよび米国特許第4,782,084号および第4,885,314号に記載されている。ある態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンまたはシンバスタチンから選択される。
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプ−ＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも称される）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の何れかまたは組合せを阻害する化合物である。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例は、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛−５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ｂｉピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ｂｉピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（．＋−．）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルを含む。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は、次の公開公報および特許公報に見ることができる：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、米国特許第5,420,245号、米国特許第5,523,430号、米国特許第5,532,359号、米国特許第5,510,510号、米国特許第5,589,485号、米国特許第5,602,098号、欧州特許公開公報0 618 221、欧州特許公開公報0 675 112、欧州特許公開公報0 604 181、欧州特許公開公報0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、米国特許第5,661,152号、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、米国特許第5,571,792号、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436、および米国特許第5,532,359号。血管新生におけるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例は、European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)を参照されたい。
血管新生阻害剤は、メカニズムに拘わらず、新たな血管の形成を阻害し得る化合物を意味する。血管新生阻害剤の例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、繊維芽由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばアスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995);Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997);Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)）、ステロイド抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)参照）およびＶＥＧＦに対する抗体（Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993); WO 00/44777; および WO 00/61186参照）を含むが、これらに限定されない。血管新生を調節または阻害し、また本態様の化合物と組み合わせて使用することができる他の治療剤は、凝固および繊溶システムを調節または阻害する薬剤を含む (Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)の概説参照）。凝固および繊溶経路を調節または阻害するかかる薬剤の例は、ヘパリン（Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化繊溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］とも知られる）（Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)参照）。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開公報WO 03/013,526および米国出願番号60/349,925（２００２年１月１８日出願）に記載されている。本態様はまた、本態様の化合物と選択的ＣＯＸ−２阻害剤（一般に、細胞またはミクロソームアッセイによって評価したＣＯＸ−１のＩＣ５０に対してＣＯＸ−２のＩＣ５０の比で測定したとき、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも約１００倍阻害する特異性を有するものと定義する）であるＮＳＡＩＤとの組合せを含む。
かかる化合物は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第5,474,995号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第5,861,419号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第6,001,843号、２０００年２月１日発行の米国特許第6,020,343号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第5,409,944号、１９９５年６月２５日発行の米国特許第5,436,265号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第5,536,752号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第5,550,142号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第5,604,260号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第5,698,584号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第5,710,140号、１９９４年７月２１日公開のWO 94/15932、１９９４年６月６日発行の米国特許第5,344,991号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第5,134,142号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第5,380,738号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第5,393,790号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第5,466,823号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第5,633,272号および１９９９年８月３日発行の米国特許第5,932,598号（これらは全て、参照により本明細書に引用する）に記載のものを含むが、これらに限定されない。本態様の方法に有用な代表的なＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む。ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって本態様に有用な化合物およびその合成方法は、次の特許公報、継続中の出願および公開公報：１９９４年７月２１日公開のWO 94/15932、１９９４年６月６日発行の米国特許第5,344,991号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第5,134,142号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第5,380,738号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第5,393,790号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第5,466,823号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第5,633,272号、１９９９年８月３日発行の米国特許第5,932,598号、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第5,474,995号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第5,861,419号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第6,001,843号、２０００年２月１日発行の米国特許第6,020,343号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第5,409,944号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第5,436,265号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第5,536,752号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第5,550,142号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第5,604,260号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第5,698,584号および１９９８年１月２０日発行の米国特許第5,710,140号に見出すことができる（これらを参照により本明細書に引用する）。血管新生阻害剤の他の例は、エンドスタチン、ウクライン、ナランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペントースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含むが、これらに限定されない。
細胞サイクルチェックポイントに干渉する薬剤は、細胞サイクルチェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それによってがん細胞をＤＮＡ傷害剤に感受性にする化合物である。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭの阻害剤を含み、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって具体的に例示される。
細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞表面受容体および該表面受容体のシグナル伝達下流カスケードを阻害し得る薬剤であり得る。かかる薬剤はＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲ阻害剤、サイトカイン受容体阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140およびWO 02/083138に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含むが、これらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲ阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）を含む。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
アポトーシス誘導剤は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）のアクチベーターを含む。
ある態様において、がんの処置のための本対応の化合物との組合せにおいて有用な代表的な薬剤は、例えばイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブならびに他のがん化学療法剤を含む。
本態様の化合物との組合せで使用される上記化合物は、Physicians’ Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)（ここに参照により本明細書に引用する）に記載の治療量、または当業者に既知の治療上有効量で使用することができる。
本体用の化合物と他の抗がん剤は、推奨される最大臨床用量またはより少ない用量で投与することができる。本態様の組成物における活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に基づいて、望まれる治療応答が得られるように変化し得る。本組合せは、別個の組成物として、または療法の薬剤を含む単剤形態といて投与することができる。組合せとして投与するとき、治療剤は別個の組成物として、同時もしくは別の時点で投与される組成物として、または１個の組成物として投与することができる治療剤を製剤することができる。
一般的な合成方法
本明細書に記載の化合物は、次の一般的方法および手順に従って、容易に入手可能な出発物質から製造することができる。典型的または好ましい方法条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が記載されているとき、特に定めのない限り、他の方法条件も使用できると理解される。至適反応条件は使用する具体的な反応剤および溶媒によって変化し得るが、かかる条件は常套の最適化方法によって当業者が容易に決定することができる。
さらに、ある官能基が望ましくない反応に付されることを防止するために、常套の保護基が必要であるかも知れないと当業者には理解される。多様な官能基についての好適な保護基ならびに具体的な官能基の保護および脱保護の好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそれに引用されている文献に多様な保護基が記載されている。
さらに、本明細書に記載の化合物は、１個以上のキラル中心を含んでいてもよい。したがって所望により、かかる化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体富化混合物として製造または単離することができる。全てのかかる立体異性体（および富化混合物）は、特に定めのない限り、本態様の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば光学的に活性な出発物質または当該技術分野において周知の立体選択剤を用いて製造することができる。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
下記反応の出発物質は、一般に既知の化合物であるか、あるいは既知の方法またはその自明な修飾によって製造することができる。例えば、多くの出発物質はAldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）、Bachem（Torrance, California, USA）、Emka-ChemceまたはSigma（St. Louis, Missouri, USA）のような商業的供給業者から入手することができる。他のものは、標準的な参考書籍、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15（John Wiley and Sons, 1991）、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers, 1989）、Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）、March’s Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons, 4th Edition）およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）に記載されている方法またはその自明な修飾によって製造することができる。
多様な出発物質、中間体および本態様の化合物は、適切であるとき、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて単離および精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、マススペクトル、核磁気共鳴および多様な他のスペクトル分析のような常套の方法を用いて行うことができる。
本態様の化合物は一般に、当業者に親しまれている多様な方法を用いて製造することができ、一般に次の反応スキーム１および２（下記実施例に詳細に記載されている）に従って製造することができる。
一般スキーム：
スキーム１および２は本発明の中間体および化合物の製造のための一般的な方法を説明する。これらの化合物は、当業者に既知または商業的に入手可能である出発物質から製造する。
スキーム１
Figure 2010528009
 スキーム１において、式１．１のベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール（ここで、説明の目的で酸素保護基はメチル基である）を置換アミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させて中間体１．２を得る。１．２を脱メチル化剤、例えばＢＢｒ３で処理して式１．３のフェノールを得る。次いで式１．３の中間体を式１．４のハロヘテロアリール基で、一般に室温〜１３０℃（これに限定されない）の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で処理して、式１．５の化合物を得る。当該技術分野において既知の鈴木またはＳｔｉｌｌｅカップリング条件下でボロン酸またはスタンナンでさらに処理して、式１．６の化合物を得る。
スキーム２
Figure 2010528009
 スキーム２において、式２．１のハロヘテロアリール、例えばハロミリミジン、ハロピラジンまたはハロピリジンで出発して、これを式１．３のフェノール中間体と、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジオキサン中、好適なエーテル形成条件下で反応させて、式１．６のベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールを製造することができる。
実施例
下記実施例において、本態様の化合物は本明細書に記載の方法または当該技術分野において既知の方法を用いて合成した。
化合物および／または中間体は2695 Separation Module を備えたWaters Milleniumクロマトグラフィーシステム（Milford, MA）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムはAlltech（Deerfield, IL）の逆相Phenomenex Luna C18-5μ、4.6 x 50 mmであった。典型的に５％のアセトニトリル／９５％の水で開始し、１０分にわたって１００％のアセトニトリルに進めるグラジエント溶出（流速２．５ｍＬ／分）を用いた。全ての溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物は２２０または２５４ｎｍの何れかの紫外光（ＵＶ）吸収で検出した。ＨＰＬＣ溶媒はBurdick and Jackson（Muskegan, MI）またはFisher Scientific（Pittsburgh, PA）由来であった。
ある例において、ガラスまたはプラスチックで裏打ちされたシリカゲルプレート、例えばBaker Flex Silica Gel 1B2 F フレキシブルシートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって純度を評価した。ＴＬＣの結果は紫外光下で、あるいは周知のヨウ素蒸気および他の多様な染色技術を用いて容易に視覚的に検出された。
質量スペクトル分析は２つのＬＣＭＳ装置の一つで実施した：Waters System（Alliance HT HPLCおよび Micromass ZQ マススペクトロメーター；カラム：Eclipse XDB C18, 2.1 x 50 mm；グラジエント：０．０５％のＴＦＡを含む５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）水中アセトニトリルで４分間；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはHewlett Packard System（Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB C18, 2.1 x 50 mm；グラジエント：０．０５％のＴＦＡを含む５〜９５％水中アセトニトリルで４分間；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全てのマスはプロトン化親イオンのものとして報告した。
ＧＣＭＳ分析は、Hewlett Packard 装置（Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Seriesガスクロマトグラフ；注入体積：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％のフェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915 443、寸法：30.0 m x 25 m x 0.25 m）で実施する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Varian 300 MHz NMR （Palo Alto, CA）を用いて、いくつかの化合物について実施した。スペクトルリファレンスはＴＭＳまたはケミカルシフトが既知の溶媒であった。いくつかの化合物サンプルは、サンプル溶解度の上昇を促進するために高温（例えば７５℃）で実施した。
いくつかの化合物の純度は元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ）によって評価する。
融点はLaboratory Devices Mel Temp装置（Holliston, MA）で測定する。
分取分離はFlash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP Sil, 60A （Biotage, Charlottesville, VA）またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）パッキング材を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー、またはWaters 2767 Sample Manager、C-18逆相カラム、30 x 50 mm、流速７５ｍＬ／分を用いたＨＰＬＣによって実施する。Flash 40 Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア（または水酸化アンモニウム）水溶液およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、多様な濃度のアセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸を含む水である。
下記実施例および本明細書を通じて、次の略語は次の意味を有する。定義されなくとも、該用語は一般に許容される意味を有する。
略語
Figure 2010528009
実施例１
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 2010528009
 工程１．
２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．５ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルメタンアミン（８６５ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５〜１１０℃で６６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ６０ｍＬ）、水（３ｘ６０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを固体として得た（１．１８ｇ）。ES/MS m/z 277.1 (MH+).
工程２．
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ中１Ｍのボロントリブロマイド（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと、約３分間にわたって０℃で加えた。反応溶液を０℃で２０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に過剰の固体ＮａＨＣＯ３を塩基性になるまで注意深く加え、１時間撹拌を続けた。混合物を相分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をシリカゲルのプラグで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（１．３２ｇ）。ES/MS m/z 263.1 (MH+).
実施例２
（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 2010528009
 工程１．
２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で９６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを粗固体として得た（３．３９ｇ）。ES/MS m/z 291.1 (MH+).
工程２．
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ中１Ｍのボロントリブロマイド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。反応溶液を０℃で２０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（９０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。混合物に過剰の固体ＮａＨＣＯ３を、塩基性になるまで加えた。室温で１時間撹拌を続けた。分離した水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（２．０ｇ）。ES/MS m/z 277.1 (MH+).
実施例３
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 2010528009
 工程１．
アミン（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（２０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下で、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（４９ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）をゆっくりとシリンジで加えた。氷浴を除去し、得られた溶液をＮ２で１０分間パージした。該溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下で維持した。４時間後、さらに１０ｍＬのジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液を加え、反応物をＨ２雰囲気下で一夜維持した。完了後（ＬＣＭＳが続く）、反応物をセライトの薄い密集パッドで濾過し、固体を回収し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。合併した有機濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールヒドロクロライドを淡着色固体として得た（１３．８ｇ、９１ｍｍｏｌ、９３％）。LCMS m/z 116.0 (MH+), Rt = 0.37分.
工程２．
２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．５ｍＬ）溶液に、（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド（９１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．４４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１５℃で９６時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製して精製した分画を得て、これを合併し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を象牙色固体として得た。ES/MS m/z 279.1(MH+).
工程３．
（１Ｒ、２Ｒ）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．０６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ中１Ｍのボロントリブロマイド（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をゆっくりと、０℃で加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。全ての溶液を真空下で除去した後、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃを真空下で除去して、所望の生成物（１．１６ｇ）をピンク色固体として得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ES/MS m/z 265.1 (MH+).
実施例４
３−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2010528009
 工程１．
３−クロロイソニコチン酸（７５０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（２５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ、８．７ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２５ｍＬのトルエンに溶解させ、再度濃縮して粗３−クロロイソニコチノイルクロライド塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２．
粗３−クロロイソニコチノイルクロライド塩酸塩のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、８．４ｅｑ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水／塩水／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１／１／１、７５ｍＬ）に溶解させ、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を水／塩水／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１／１／１、２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得て（３２１ｍｇ、３９．７％）、これをさらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 171.0, (MH+), Rt = 0.65分.
実施例５
５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2010528009
 実施例４に記載の方法と同様にして、５−クロロピコリン酸を表題化合物に変換した。収率：７５４ｍｇ、６９．５％。ES/MS m/z 171.0, (MH+), Rt = 1.92分.
実施例６
６−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2010528009
 実施例４に記載の方法と同様にして、５−クロロピラジン−２−カルボン酸を表題化合物に変換した。収率：３１５ｍｇ、５８．１％。ES/MS m/z 172.0, (MH+), Rt = 1.50 分.
実施例７
２−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン
Figure 2010528009
 １，２，４−トリアゾール（２７６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）（註：激しく気体が発生する）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。０．５ｍＬのＤＭＦ中２，６−ジクロロピラジン（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、反応混合物を９５℃で６０分間加熱した。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を含む粗物質を得た。粗物質をＮＭＰ（２ｍＬ）に懸濁し、フェノールとのカップリング反応に直接使用した。ES/MS m/z 182.0, (MH+), Rt = 1.68分.
実施例８
４−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン
Figure 2010528009
 実施例７に記載の方法と同様にして、４，６−ジクロロピリミジンを表題化合物に変換した。ES/MS m/z 182.0, (MH+), Rt = 1.65分.
実施例９
６−（６−アミノピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８９）
Figure 2010528009
 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−アミン（２２．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液を、１２０℃で４日間加熱した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（３ｍｇ）。ES/MS m/z 356.0 (MH+), Rt = 2.07分.
実施例１０
（Ｓ）−５−（２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリノニトリル（８７）
Figure 2010528009
 （Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；上記実施例２参照）と炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）反応混合物に５−クロロピコリノニトリル（１５．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２２時間、またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１６ｍｇ）。ES/MS m/z 379.0, (MH+), Rt = 2.86分.
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Figure 2010528009
 （Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；上記実施例２参照）と炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）反応混合物に５−クロロ−２−ニトロピリジン（２２．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１３ｍｇ）。ES/MS m/z 398.9 (MH+), Rt = 2.86分.
実施例１２
（Ｓ）−６−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１００）および（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（６−（ヒドロキシアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０１）
Figure 2010528009
 （Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に活性化炭素パラジウム（１０重量％、〜２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で２４時間激しく撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た１００：ES/MS m/z 369.1 (MH+), Rt = 2.16 分；１０１： ES/MS m/z 385.1 (MH+), Rt = 2.18分.
実施例１３
５−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（５４）
Figure 2010528009
 ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；上記実施例３参照）と炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）反応混合物に５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１４．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ；上記実施例５参照）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５．０ｍｇ）。ES/MS m/z 398.9, (MH+), Rt = 2.01分.
実施例１４
（Ｓ）−６−（２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（５１）
Figure 2010528009
 （Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；上記実施例２参照）および炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）反応混合物に６−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（１９．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ；上記実施例６参照）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１２ｍｇ）。ES/MS m/z 412.0, (MH+), Rt = 2.50分.
実施例１５
３−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（４９）
Figure 2010528009
 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）および炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）反応混合物に、３−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド（２１．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ；上記実施例４参照）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（９．０ｍｇ）。ES/MS m/z 397.0 (MH+), Rt = 2.16分.
実施例１６
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４４）
Figure 2010528009
 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）反応混合物に４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１８．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１６．０ｍｇ）。ES/MS m/z 395.0 (MH+), Rt = 2.40分.
実施例１７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（４３）
Figure 2010528009
 ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ；上記実施例３参照）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）反応混合物に粗４−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン（０．２５ｍＬ；上記実施例８参照）の懸濁液を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（６．０ｍｇ）。ES/MS m/z 410.0, (MH+), Rt = 1.83分.
実施例１８
（Ｓ）−６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４０）
Figure 2010528009
 （Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ；上記実施例２参照）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）反応混合物に粗２−クロロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジンのＮＭＰ（０．２５ｍＬ；上記実施例７参照）懸濁液を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間ＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（６．３ｍｇ）。ES/MS m/z 422.1, (MH+), Rt = 2.62分.
実施例１９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（４５）
Figure 2010528009
 ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ；上記実施例３参照）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３〜５分間撹拌した。この混合物に３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（３１．０ｍｇ）。ES/MS m/z 419.9/421.9 (MH+), Rt = 2.27分.
実施例２０
６−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１）
Figure 2010528009
 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜３分間撹拌した。この混合物に４−クロロ−３−フルオロピリジン（１７．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間またはＬＣによる完了まで加熱した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２．５ｍｇ）。ES/MS m/z 374.1 (MH+), Rt = 2.41分.
実施例２１
（Ｓ）−６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３６）
Figure 2010528009
 （Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１３５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ；上記実施例２参照）のＮＭＰ（１．８ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３〜５分間撹拌した。この混合物に２，４−ジクロロピリミジン（１４５ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５〜６０℃で１８時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１５５ｍｇ）。ES/MS m/z 389.1, (MH+), Rt = 2.76分.
実施例２２
６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２）
Figure 2010528009
 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜３分間撹拌した。この混合物に４，６−ジクロロピリミジン（２０．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５．３ｍｇ）。ES/MS m/z 375.1 (MH+), Rt = 2.78分.
実施例２３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（キナゾリン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１８）
Figure 2010528009
 ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１５．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；上記実施例３参照）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜３分間撹拌した。この混合物に４−クロロキナゾリン（１８．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基化し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物（７．４ｍｇ）を固体として得た。ES/MS m/z 393.2 (MH+), Rt = 2.10分.
実施例２４〜２７
Figure 2010528009
実施例２４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（４６）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１２ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ、上記実施例１９参照）のＤＭＥ（０．６ｍＬ）反応混合物に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７．２ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００〜１０５℃で２時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（４．９ｍｇ）。ES/MS m/z 422.1(MH+), Rt = 1.83分.
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７９）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１２．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、上記実施例１９参照）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）の反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５〜１１０℃で２時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１０．２ｍｇ）。ES/MS m/z 523.2 (MH+), Rt = 2.41分.
実施例２６
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（８２）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。上記粗反応混合物から０．８ｍＬ（０．４３２ｍｏｌ）を採取し、用いた。（残余の１．２ｍＬは冷蔵庫内で保存した）。上記反応混合物０．８ｍＬに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１５．０ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ、上記実施例１９参照）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８．８ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１０８ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５〜１１０℃で９０分間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（３．３ｍｇ）。ES/MS m/z 472.1 (MH+), Rt = 2.03分.
実施例２７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（２，３’−ビピリジン−５’−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（６７）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１２．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、上記実施例１９参照）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）反応混合物に塩化リチウム（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタニル）ピリジン（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で４時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２．４ｍｇ）。ES/MS m/z 419.1 (MH+), Rt = 2.00分.
実施例２８〜３０
Figure 2010528009
実施例２８
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２０）
６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、上記実施例２２参照）のＤＭＥ（０．６ｍＬ）反応混合物に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００〜１０５℃で９０分間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（６．７ｍｇ）。ES/MS m/z 421.2 (MH+), Rt = 2.46分.
実施例２９
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−モルホリノピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１）
６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、上記実施例２２参照）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．０１７５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２８．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５〜１１０℃で５時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５．７ｍｇ）。ES/MS m/z 426.2 (MH+), Rt = 2.46分.
実施例３０
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１３）の合成
６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、上記実施例２２参照）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．０１７５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメタンアミンの４０％水溶液（０．２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をガラス管中に密封し、１０５℃で２０時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応物を濃縮し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５．６ｍｇ）。ES/MS m/z 370.2 (MH+), Rt = 2.20分.
実施例３１
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（８５）
Figure 2010528009
 固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．２ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、上記実施例２５参照）にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（４．８ｍｇ）。ES/MS m/z 423.2 (MH+), Rt = 1.72分.
実施例３２
６−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−２−メトキシ−ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（１０）
Figure 2010528009
 工程１．
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１８．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１〜３分間撹拌した。この混合物にメチル−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、メチル−２−クロロ−６−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシレートのＴＦＡ塩を得た（７．０ｍｇ）。ES/MS m/z 433.1 (MH+), Rt = 2.51分.
工程２．
メチル−２−クロロ−６−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、上記工程１参照）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）の反応混合物に水酸化リチウム（０．６５１ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性にして、固体に濃縮し、２．０ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸をＴＦＡ塩として得る（１４．０ｍｇ）。ES/MS m/z 415.1 (MH+), Rt = 2.46分.
工程３．
６−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、上記工程２参照）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）反応混合物にＨＡＴＵ（１８．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、２〜３分間撹拌した。この混合物にメタンアミンヒドロクロライド（６．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物６−（２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（３．４ｍｇ）。ES/MS m/z 428.1 (MH+), Rt = 2.56分.
実施例３３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（９９）
Figure 2010528009
 ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ；上記実施例３参照）のＮＭＰ（１．８ｍＬ）反応混合物に炭酸セシウム（３８０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３〜５分間撹拌した。この混合物に３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロピリジン（２２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０〜５５℃で２４時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１２２．０ｍｇ）。ES/MS m/z 454.0/456.0 (MH+), Rt = 2.64分.
実施例３４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１０２）
Figure 2010528009
 （１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（２６．０ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．６ｍＬ）反応混合物に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．１ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０５〜１１０℃で７５分間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、０．８ｍＬのＮＭＰに再溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５．９ｍｇ）。ES/MS m/z 456.1 (MH+), Rt = 2.30分.
実施例３５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１１０）の合成
Figure 2010528009
 固体の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で活性化炭素パラジウム１０重量％（９．０ｍｇ）、エタノール（１．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素充填バルーンを入れ、脱気し、次いで水素を再充填することを５回反復した。反応混合物を水素下、室温で４時間またはＬＣによる完了まで撹拌した。粗反応混合物をアルゴンで流し、直列フィルターで濾過し、エタノールで流した。濾液を固体に濃縮し、これを０．８ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得る（７．２ｍｇ）。ES/MS m/z 342.1 (MH+), Rt = 1.73分.
実施例３６
２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
Figure 2010528009
 水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を５ｍＬのＤＭＡに注意深く懸濁した（註：激しく気体が発生する）。該混合物に１，２，４−トリアゾール（６９１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を注意深く加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリジン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を数回に分けて加え、反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／１）でのシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンを白色固体として得る。収率：２９０ｍｇ。ES/MS m/z 181.1 (MH+).
実施例３７
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２４）
Figure 2010528009
 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ；上記実施例１参照）および炭酸セシウム（６２．１ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）反応混合物に２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（３４．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で約１６時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１６．０ｍｇ）。ES/MS m/z 407.1 (MH+), Rt = 2.48分.
方法欄に記載の上記実施例に記載の方法と同様にして、下記表２の化合物を製造した。
表２．
Figure 2010528009
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生物学的実施例
生物学的実施例１
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）のインビトロキナーゼアッセイ
多様なプロテインチロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰおよび好適なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、リン酸基のチロシン残基への移動をアッセイして測定することができる。ヒトＣＳＦ−１Ｒの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質をInvitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S.A.（#PV3249）から購入した。それぞれのアッセイについて、３８４ウェルプレート中で試験化合物をＤＭＳＯで、２５μＭから開始して３倍連続希釈し、次いで５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５、１．０ｍＭのジチオスレイトール、０．０１％のＴｗｅｅｎ８０と１μＭのＡＴＰを含む適切なキナーゼ反応バッファーと混合する。キナーゼタンパク質および適切なビオチニル化ペプチド基質を５０ｎＭで加えて、最終体積２０μＬとし、反応を室温で２時間インキュベートし、４５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５を１０μＬ加えて停止させる。停止した反応物に３０μＬのPT66 Alphascreenビーズ（Perkin Elmer, Boston, MA, U.S.A.）を加えた。反応を一夜インキュベートし、Envision （Perkin Elmer）で読み取った。抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６でコーティングしたアクセプタービーズとストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズ（近接近したときに５２０〜６２０ｎＭの放出波長で蛍光シグナルを放射する）を用いて、AlphaScreenシステム（Perkin Elmer）でリン酸化ペプチド生成物を測定した。５０％阻害の各化合物の濃度（ＩＣ５０）をXL Fitデータ分析ソフトウェアを用いた非線形回帰によって計算した。
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．０μＭのＡＴＰおよび０．０５μＭのビオチン−ＧＧＧＧＲＰＲＡＡＴＦ−ＮＨ２（配列番号１）ペプチド基質中でアッセイした。ＣＳＦ−１Ｒキナーゼは最終濃度４ｎＭで加えた。
生物学的実施例２
ＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンリン酸化のインビトロ阻害
ＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンリン酸化の阻害について試験するため、Invitrogenから購入したＨＥＫ２９３Ｈ細胞（カタログ番号11631017）を社内で哺乳類エピソームトランスフェクションベクターにクローン化した全長ヒトＣＳＦ−１Ｒでトランスフェクトし、１０μＭで開始する３倍連続希釈化合物と共に１時間インキュベートし、次いで５０ｎｇ／ｍＬのＭＣＳＦで８分間刺激した。上清を除去した後、細胞を氷上で溶解バッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のTriton X 100およびＮａＦ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）に溶解させ、次いで４℃で１５〜２０分間振盪した。Mesoscale discovery（ＭＳＤ）の３％ Blocker Aで２時間ブロックし、その後洗浄した全ＣＳＦ−１Ｒ抗体被覆９６ウェルプレートに溶解物を移した。溶解物を４℃で一夜インキュベートし、ＭＳＤのTris Wash Bufferで４回プレートを洗浄した。ＭＳＤのSULFO TAG 抗ｐＴｙｒ抗体を１％ Blocker A（ＭＳＤ）溶液で最終濃度２０ｎＭに希釈し、洗浄したプレートに加え、１．５〜２時間インキュベートした後、読み取りバッファー（ＭＳＤ）を加えた。該プレートをSector 6000装置（ＭＳＤ）で読み取った。生データをAbaseにインポートし、ＥＣ５０をXL Fitデータ分析ソフトウェアで計算した。
生物学的実施例３
ＭＮＦＳ ６０ Ｐｋ／ＰｄモデルにおけるＣＳＦ−１Ｒ阻害剤
５百万個のMNFS 60細胞をＨＢＳＳ／マトリゲル溶液の皮下注射（s.q.）で、右側腹部に埋め込んだ。腫瘍細胞注射後約３週間で、腫瘍を測定し、選択したマウスを腫瘍サイズに基づいてグループにランダム化した（ｎ＝６であるビークル群を除き、ｎ＝３）。
ＭＮＦＳ−６０細胞でＭ−ＣＳＦ介在性増殖を阻害し、ＣＳＦ−１Ｒのリン酸化をＥＣ５０＜１００ｎＭで阻害する化合物を、ＭＮＦＳ−６０同系腫瘍モデルで試験した（５×１０６個をマトリゲル中皮下に埋め込み、約１５０ｍｍ２に達するまで約３〜４週間増殖させた）。単回投与量１００ｍｇ／ｋｇの表１に列挙した代表化合物をＭＮＦＳ−６０腫瘍化動物に投与し；投与後１時間〜２４時間の多様な時点で、血漿および腫瘍サンプルを採取した。
本明細書に記載した多様な化合物は、ウェスタンブロットで測定したとき、投与の４時間後のビークル対照と比較して≧５０％で腫瘍溶解物中のＣＳＦ−１ＲのＴｙｒ７２３リン酸化の阻害を示した。
本明細書に記載の化合物を急性発症重症関節炎マウスモデル（Terato, K. et al., Journal of Immunology 148:2103 2108; 1992）で、抗コラーゲン抗体カクテル注射、次いでＬＰＳ刺激の３日後に処置を開始して、試験することができる。ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤で１２日間処置して、足腫脹の程度および骨吸収の重症度を計測することができる。
生物学的実施例４
インビトロ生化学アッセイにおけるＲａｆキナーゼシグナル伝達の阻害
次のビオチニル化アッセイを用いて、Ｒａｆに対する化合物の阻害効果を測定した。Ｒａｆキナーゼ活性はＡＴＰ、組換えキナーゼ不活性ＭＥＫ基質を提供し、ＭＥＫ残基へのリン酸基の移動をアッセイして測定した。不活性化Ｋ９７Ｒ ＡＴＰ結合部位変異（キナーゼを不活性にする）を有する組換え全長ＭＥＫをE. coliで発現させ、ビオチンで標識化した後精製した。ＭＥＫ ｃＤＮＡをＮ末端（Ｈｉｓ）６タグでサブクローニングし、E. coliで発現させ、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーとアニオン交換によって組換えＭＥＫ基質をE. coli溶解物から精製した。最終ＭＥＫ基質調製物をビオチニル化し（Pierce EZ Link Sulfo NHS LC Biotin）、１１．２５μＭに濃縮した。対応するヒトＲａｆ組換え発現ベクターでトランスフェクトしたｓｆ９昆虫細胞から精製して、組換えＲａｆ（ｃ−Ｒａｆおよび変異Ｂ−Ｒａｆアイソフォームを含む）を得た。組換えＲａｆアイソフォームをＧｌｕ抗体相互作用またはMetal Ion Chromatographyで精製した。
各アッセイについて、２５μＭで開始してＤＭＳＯで３倍連続希釈し、次いで多様なＲａｆアイソフォーム（それぞれ０．５０ｎＭ）と混合した。キナーゼ不活性ビオチンＭＥＫ基質（５０ｎＭ）を反応バッファーとＡＴＰ（１μＭ）に加えた。反応バッファーは３０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ２ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、４ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのベータグリセロリン酸、５ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０１％のＢＳＡ／ＰＢＳを含む。次いで、反応物を室温で２時間インキュベートし、０．５ＭのＥＤＴＡを加えて停止させた。停止した反応混合物を、ニュートラダビン（neutradavin）でコーティングしたプレート（Pierce）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化生成物を、ＤＥＬＦＩＡ時間分解型蛍光システム（Wallac）で、１次抗体としてウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Cell Signaling）抗体そして２次抗体としてユーロピウム標識化抗ウサギ抗体を用いて測定した。時間分解蛍光を、Wallac 1232 DELFIA蛍光光度計で読み取ることができる。化合物の５０％阻害（ＩＣ５０）濃度を、XL Fitデータ分析ソフトフェアを用いて、非線形回帰によって計算した。
生物学的実施例５
インビトロ生化学アッセイにおけるｃＫＩＴおよびＰＤＧＦＲｂキナーゼシグナル伝達の阻害
それぞれの酵素によるリン酸の基質への移動の化合物による阻害を測定して、ＲＴＫの阻害についてのＩＣ５０値を、アルファスクリーンフォーマットで測定した。簡潔には、ヒト組換えタンパク質として購入した各ＲＴＫドメイン（cKIT Upstate #14 559、PDGFRb Invitrogen #P3082）を、連続希釈化合物と共に、基質および酵素のＫｍの３倍以内の濃度のＡＴＰの存在下でインキュベートした。
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０６μＭのビオチニル化ペプチド基質（ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２）を含む０．１％のＢＳＡおよび１５μＭのＡＴＰ（ＡＴＰ 見かけのＫＭ＝１５μＭ）中で、ｃＫＩＴのキナーゼドメインをアッセイした。ＰＤＧＦＲβのキナーゼドメインを５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１μＭのビオチニル化ペプチド基質（ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２）を有する０．１％のＢＳＡおよび１０μＭのＡＴＰ（ＡＴＰ 見かけのＫＭ＝２５μＭ）中でアッセイした。反応物を室温で３〜４時間インキュベートし、バッファー（ＰＤＧＦＲｂとｃＫＩＴの両方について２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のTween 20）で停止させた。Alphascreen PY20ビーズを停止させたＣＫＩＴ反応物に加え、PY20 Ab / Protein A Alphascreenビーズを停止させたＰＤＧＦＲβ反応物に加えた。両方の反応物を一夜インキュベートし、Alphascreenリーダーで読み取った。XL Fitデータ分析ソフトウェアを用いた非線形回帰を使用して、５０％阻害のための化合物の濃度（ＩＣ５０）を計算した。対照化合物として、全アッセイにおいてスタウロスポリンを実施し、結果の検証のためにＺ’＞０．５が必要である。
生物学的実施例６
ＭＣＳＦ依存ＭＮＦＳ６０細胞における細胞生存アッセイ
Cell Titer Glo, Promegaによって細胞生存を評価した。ＭＮＦＳ６０（マウスＡＭＬ細胞）をＴＣ処理した９６ウェルプレートに密度５，０００細胞／ウェルで、ＲＰＭＩ １６４０、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリンストレプトマイシン中で播種し、その後化合物を加えた。試験化合物をＤＭＳＯで最終濃度５００倍まで、連続希釈した（３倍）。それぞれの濃度の試験化合物について、２倍濃度について最終濃度の２倍の増殖因子ＭＣＳＦを含む培養培地５００μｌで化合物または１００％ＤＭＳＯ（対照）の２μｌ（５００倍）アリコートを希釈し、次いで細胞を１ｘ希釈した。ＭＣＳＦの最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬである。細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、１００μｌのCell Titer Gloを各ウェルに加えて生存細胞を測定した。製造業者の指示書に従ってアッセイを実施した（Promega Corporation, Madison,WI. USA）。各実験条件を３連で実施した。生データをAbaseにインポートし、ＥＣ５０をXL Fitデータ分析ソフトウェアで計算した。培地中ＭＣＳＦを含まない細胞を含む、結果として増殖しなかった相対光単位を１００％阻害と定義した。
生物学的実施例７
腫瘍誘導性骨溶解モデル
腫瘍誘導性骨溶解（ＴＩＯ）モデルは、溶骨性腫瘍転移を有するがん患者において見られる全体的な骨破壊を反復することが示され、ビスホスホネート文献と新規抗溶骨剤の試験との組合せの両方において広範に報告されている。これらの試験結果はヒト臨床活性と十分に相関する（Kim S J et al., 2005, Canc. Res., 65(9): 3707； Corey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:295； Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9: 5705）。該方法は、脛骨近位に腫瘍細胞を直接注射することを含む。細胞を確立すると、それらは増殖し、破骨細胞活性を促進する因子を分泌して、骨梁および皮質骨吸収をもたらす。腫瘍細胞を移植した後、動物を再吸収阻害剤で処置し、試験終了時での骨破壊を多様な方法で測定する。
このプロトコルで利用する腫瘍細胞系はヒト起源のものであり、Xenogenシステムを用いて動物中の腫瘍細胞を追跡するために、酵素ルシフェラーゼを発現しているように予め修飾された腫瘍系を意味する。光シグナルの強度はまた、およそどの程度の数の腫瘍細胞が特定の位置に局在しているかの指標を与える。
２．５ｍｇ／ｋｇのフルニキシンメグルミン塩を細胞接種の３０分前にマウスに皮下注射して、術後無痛覚症を得る。次いでマウスをイソフルラン吸入（イソフルランが利用できなければ、ケタミン／キシラジン注射を用いてもよい）で麻酔する。麻酔したマウスを仰臥位に寝かせ、次いで２６または２７ゲージ針を備えた５０または１００μｌのマイクロシリンジに吸入し、皮質を破壊する危険を最低限にするために、「ドリルのように」回転させる動きで右脛骨前粗面の皮質に針を挿入する。針の前への動きに対する抵抗がなくなることが、皮質から髄質への針の通過の成功を示す。骨皮質を超えた後、１０〜２０μｌの細胞懸濁液（６ｘ１０５個のＭＤＡ ＭＢ ２３１Ｌｕｃ乳がんまたは３ｘ１０５個のＰＣ ３ＭＬｕｃ前立腺がん細胞）を脛骨髄に注射する。無事な回復を確保するため（加温パッドまたはランプ）、麻酔から回復するまで動物を観察する。
骨での腫瘍増殖の進行は、５つのステージに分けることができる（ステージ０〜４）。ステージは次の通り定義され、マウスの非注射（左）足との比較によってモニターすることができる：
ステージ０：正常、骨に変化の兆候が全くない。
ステージ１：曖昧またはごく小さな病変；皮質／構造は正常。
ステージ２：明確な病変；小さな皮質／構造破壊。
ステージ３：大きな病変；皮質／構造破壊。
ステージ４：大きな破壊；構造が保存されていない「後期」。このステージに達した動物は実験から除外し、安楽死させる。
足の光子イメージングを用いて、Xenogenシステムを用いて脛骨中の腫瘍細胞を定量し、他の領域への漏出がないことを確認する試験において、注射部位および離れた部位の腫瘍増殖を評価する。Faxitron Ｘ線ユニットを用いて試験の終了まで、週１回までで足のＸ線像を撮り、注射部位での皮質骨破壊を評価する。ＰＣ ３Ｍ Ｌｕｃのようなより侵襲性の細胞系を用いて、注射後１〜２週間およびその後週１回、骨損傷をモニターする。ＭＤＡ ＭＢ ２３１Ｌｕｃのようなよりゆっくりと病変を形成する細胞系（移植後４〜５週目まで骨損傷が明らかではない）について、動物の脛骨内に細胞を移植した約４週目に最初のＸ線像を撮り、ベースラインコントロールを確立し、次いでモデル発症パイロット試験に基づく病変が発生し始める時点から、骨損傷を測定するために週１回の撮像を開始する。例えばＭＤＡ ＭＢ ２３１Ｌｕｃを注射したマウスにおいて、Ｘ線像を移植後約４週目で撮像し、その後週１回撮像する。
動物に低分子、モノクローナル抗体またはタンパク質を標準的な経路で１日１回または２回投与してもよい。
この試験の終了は、非処置（ネガティブコントロール）動物の大部分が後期疾患（ステージ４）に達して安楽死させた時点である。この時点で試験に残っている動物を、腫瘍のステージに拘わらず安楽死させる。細胞系によって実験は約５〜１０週間続く。最終Ｘ線像を撮った後、心臓穿刺によって動物から血液を採取する（血清骨マーカーをアッセイするため；下記参照）。５人のボランティアに終了時Ｘ線像を配布し、各イメージを、上記に詳述した採点システムによって評価する。各マウスのスコアを平均し、平均溶骨スコアまたは重度の溶骨症を有する動物（２より大きいスコアを有する動物）の割合として表す。
生物学的実施例８
マウスＴｒａｐ５ｂアッセイ（IDS Inc., Fountain Hills, AZ）
このアッセイは、マウス血清サンプル中の破骨細胞由来の酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ５ｂの測定のための、固相免疫固定酵素活性アッセイである。Ｔｒａｐ５ｂは骨再吸収性破骨細胞によって発現され、循環系に分泌される。したがって、血清Ｔｒａｐ５ｂは破骨細胞活性、数および骨吸収の有用なマーカーと考えられる。
マウスＴｒａｐ５ｂアッセイは、組換えマウスＴｒａｐ５ｂを用いて製造したポリクローナル抗体を抗原として用いる。試験において、該抗体を抗ウサギＩｇＧ被覆マイクロタイターウェル中でインキュベートする。洗浄後、該ウェル中でスタンダード、コントロールおよび希釈した血清サンプルをインキュベートし、色を発生する発色基質で結合Ｔｒａｐ５ｂ活性を測定する。反応を停止させ、反応混合物の４０５ｎｍでの吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで読み取る。色の強度はサンプル中に存在するＴｒａｐ５ｂの量および活性と直接比例する。縦軸に各スタンダードの平均吸光度を、横軸に濃度をプロットすると、未知サンプルの値を標準曲線から読み取ることができ、Ｕ／Ｌ Ｔｒａｐ５ｂで表す。このアッセイの分析感度は０．１Ｕ／Ｌであり、アッセイ間およびアッセイ内変動は１０％未満である。
多数の本発明の態様およびそれらの変形が詳細に記載しているが、他の修飾および使用方法は当業者に容易に理解されよう。したがって、多様な適用、修飾および置換が本発明の精神または特許請求の範囲から離れることなく、均等となり得ることが理解されるべきである。
表３は生物学的実施例に記載のアッセイにおいて約１μＭで試験したときの、代表的な本発明の化合物の阻害活性率を示す。１μＭで０％阻害を有する化合物は、より高い濃度で阻害活性を示すと理解される。「Ｎ／Ｄ」は特定のアッセイで試験しなかった化合物を意味する。
表３．
Figure 2010528009
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次の文献を本明細書に引用する。
Figure 2010528009
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Figure 2010528009

Claims (53)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ａは、ＷがＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立してＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の少なくとも１個がＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＷの３個以下がＮである６員環であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２は一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３はそれぞれ独立して水素またはＲ３ａであり、ここでＲ３ａはそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；そして
    ｎは０、１または２である〕
    の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
    ｍが０、１、２または３であり、そして
    ｎが０、１または２である〕
    である請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
    ｍが０、１、２または３であり、そして
    ｎが０、１または２である〕
    である請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 式（ＩＶ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３ａがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
    ｍが０、１、２または３であり、そして
    ｎが０、１または２である〕
    である請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 式（Ｖ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３ａがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
    ｍが０、１、２または３であり、そして
    ｎは０、１または２である〕
    である請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 式（ＶＩ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３ａがそれぞれ水素またはＲ３ａであり、ここでＲ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
    ｍが０、１、２または３であり、そして
    ｎは０、１または２である〕
    である請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2010528009
     〔式中：
    ＸがＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する；ただし、Ｒ１およびＲ２は両方がＨではなく；
    ＸがＯであるとき、Ｒ１またはＲ２の１個が所望によりＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
    Ｒ４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
    ｍが０、１、２または３であり、そして
    ｎが０、１または２である〕
    である請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. ＸがＳである、請求項１〜７の何れかの化合物。
  9. ＸがＯである、請求項１〜７の何れかの化合物。
  10. Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１〜７の何れかの化合物。
  11. Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステル、カルボキシルおよび置換スルホニルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアルキルである、請求項１〜７の何れかの化合物。
  12. Ｒ１がＬ−Ｒ１ｂであり、ここでＬが共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒ１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項１〜７の何れかの化合物。
  13. Ｌが共有結合である、請求項１２の化合物。
  14. Ｌがアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたアルキレンである、請求項１２の化合物。
  15. Ｌが所望によりアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである、請求項１４の化合物。
  16. Ｌが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１５の化合物。
  17. Ｒ１ｂがフェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンおよびアゼパン−２−オンから選択され、ここでＲ１ｂはそれぞれ置換または非置換である、請求項１２の化合物。
  18. Ｒ１ｂが
    Figure 2010528009
     〔式中、点線は飽和結合または不飽和結合であり；そして
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択されるか；またはＲ１１はＲ１２と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される基を形成する〕
    である、請求項１７の化合物。
  19. Ｒ１ｂが
    Figure 2010528009
     である、請求項１８の化合物。
  20. Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項１８の化合物。
  21. Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１個がヒドロキシである、請求項１８の化合物。
  22. Ｒ１１がＲ１２と一体となってアリールまたは置換アリールを形成する、請求項１８の化合物。
  23. Ｒ１ｂが
    Figure 2010528009
     である、請求項１９の化合物。
  24. Ｒ１ｂが
    Figure 2010528009
     である、請求項１９の化合物。
  25. Ｒ１が
    Figure 2010528009
     である、請求項１９の化合物。
  26. Ｒ１が
    Figure 2010528009
     である、請求項１９の化合物。
  27. Ｒ３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項１〜７の何れかの化合物。
  28. Ｒ３ａがそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから成る群から選択され、
    ここで、該アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボキシルエステル、カルボキシル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項２７の化合物。
  29. Ｒ３ａがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、
    Figure 2010528009
     から成る群から独立して選択される、請求項２８の化合物。
  30. ２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する、請求項１〜７の何れかの化合物。
  31. ２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン、チオフェンまたはピラゾール環を意味し、ここで該ベンゼン、チオフェンまたはピラゾール環はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項３０の化合物。
  32. ２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、
    Figure 2010528009
     を形成する、請求項３０の化合物。
  33. Ａが
    Figure 2010528009
     である、請求項２の化合物。
  34. Ａが
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
     から成る群から選択される、請求項３の化合物。
  35. Ａが
    Figure 2010528009
     である、請求項４の化合物。
  36. Ａが
    Figure 2010528009
     から成る群から選択される、請求項５の化合物。
  37. Ａが
    Figure 2010528009
     から成る群から選択される、請求項６の化合物。
  38. 次の表：
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
    Figure 2010528009
     から選択される、請求項１の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  39. ヒトまたは動物対象に投与したときそのＣＳＦ−１Ｒ活性の阻害に有効な、治療上有効量の請求項１〜３８の何れかの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  40. 化合物がＣＳＦ−１Ｒ阻害について１μＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項３９の組成物。
  41. さらなる薬剤をさらに含む、請求項４０の組成物。
  42. さらなる薬剤がビスホスホネートである、請求項４１の組成物。
  43. ＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを選択的に阻害する、請求項１〜３８の何れかの化合物。
  44. Ｒａｆキナーゼよりも、ＩＣ５０値において約５倍以上の活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項４３の化合物。
  45. Ｒａｆキナーゼよりも、ＩＣ５０値において約１０倍、約２０倍、約３０倍または約５０倍以上の活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項４４の化合物。
  46. Ｒａｆキナーゼよりも、ＩＣ５０値において約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍または約２０００倍以上の活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項４５の化合物。
  47. ヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、該ヒトまたは動物対象におけるＣＳＦ−１Ｒ活性の阻害に有効な量の請求項１〜３８の何れかの化合物を含む組成物を、当該ヒトまたは動物対象に投与することを含む方法。
  48. 化合物がＣＳＦ−１Ｒを選択的に阻害する、請求項４７の方法。
  49. ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害ががん、骨粗鬆症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、慢性糸球体腎炎および組織球増殖症から成る群から選択される、請求項４７の方法。
  50. ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、肺がん、腎臓がん、骨がん、色素性絨毛結節性滑膜炎および腱鞘巨細胞腫から成る群から選択される、請求項４７の方法。
  51. ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害がリウマチ様関節炎である、請求項４７の方法。
  52. 組成物が少なくとも１種のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置するためのさらなる薬剤をさらに含む、請求項４７の方法。
  53. ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法であって、細胞と請求項１〜７の何れかの化合物を接触させることを含む方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012151541A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Novartis Ag Csf-1r inhibitors for treatment of brain tumors
HUE032754T2 (en) * 2011-05-05 2017-10-30 Novartis Ag CSF-1R inhibitors for the treatment of brain tumors
WO2013056070A2 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN102532050A (zh) * 2011-12-20 2012-07-04 中国科学院兰州化学物理研究所 一种2-胺基取代的噁(噻)唑衍生物的制备方法
ES2634014T3 (es) 2013-01-30 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Isotiazoles sustituidos con amino
CA2969341C (en) 2014-12-22 2023-07-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-csf1r antibodies for treating pvns
US10722517B2 (en) 2015-05-08 2020-07-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for treatment of glioma
WO2018081276A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Tesaro, Inc. Compounds
CN106946873B (zh) * 2017-03-31 2020-03-27 牡丹江医学院 一种面神经损伤的治疗药物及其制备方法
KR20220087499A (ko) * 2019-10-24 2022-06-24 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠 연골 보호용의 의약 조성물
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
US20230382871A1 (en) * 2020-09-23 2023-11-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Csf1r kinase inhibitor and use thereof
WO2023009712A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Ajax Therapeutics, Inc. Heteroaryloxy thiazolo azines as jak2 inhibitors
CN115201383B (zh) * 2022-09-15 2022-12-20 常州合全药业有限公司 一种同时测定5-氯-2-硝基吡啶及其同分异构体的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082272A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP2007506777A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4294926A (en) 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
WO1984002131A1 (en) 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4911165A (en) 1983-01-12 1990-03-27 Ethicon, Inc. Pliabilized polypropylene surgical filaments
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4782084A (en) 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4885314A (en) 1987-06-29 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US4916239A (en) 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5290946A (en) 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
US5118853A (en) 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
US4929437A (en) 1989-02-02 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5189164A (en) 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5420245A (en) 1990-04-18 1995-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
DE69332105T2 (de) 1992-09-29 2003-03-06 Inhale Therapeutic Systems San Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
EP0604181A1 (en) 1992-12-21 1994-06-29 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and method of treatment
WO1994015932A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
WO1994019357A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2118985A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0698015A1 (en) 1993-05-14 1996-02-28 Genentech, Inc. Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5602098A (en) 1993-05-18 1997-02-11 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5728830A (en) 1993-09-22 1998-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Farnesyltransferase inhibitor
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
EP0723538B1 (en) 1993-10-15 2001-12-12 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
WO1995010514A1 (en) 1993-10-15 1995-04-20 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
ATE200677T1 (de) 1993-10-25 2001-05-15 Parke Davis & Co Substituierte tetra- und pentapeptid hemmstoffe der farnesyl protein transferase
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
EP0677039B1 (en) 1993-11-04 1999-03-10 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
JP3597863B2 (ja) 1993-11-05 2004-12-08 ワーナー−ランバート・コンパニー タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換されたジ‐およびトリペプチド阻害剤
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5484799A (en) 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995024612A1 (de) 1994-03-07 1995-09-14 International Business Machines Corporation Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper
AU2122795A (en) 1994-03-15 1995-10-03 Eisai Co. Ltd. Isoprenyl transferase inhibitors
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5523430A (en) 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
US5510510A (en) 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5563255A (en) 1994-05-31 1996-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
DE69507476D1 (de) 1994-06-10 1999-03-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Farnesyl-transferase-inhibitoren, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5571792A (en) 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
WO1996005529A1 (en) 1994-08-09 1996-02-22 Micron Optics, Inc. Temperature compensated fiber fabry-perot filters
CA2155448A1 (en) 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
DE69514367T2 (de) 1994-08-11 2000-07-27 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte amidderivate
WO1996005169A1 (fr) 1994-08-12 1996-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide amique n,n-bisubstitue
DE4429506B4 (de) 1994-08-19 2007-09-13 Degussa Gmbh Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe
DE4429653C2 (de) 1994-08-20 1997-04-03 Anton Dr More Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl
WO1996016443A1 (en) 1994-11-22 1996-05-30 Philips Electronics N.V. Semiconductor device with a carrier body on which a substrate with a semiconductor element is fastened by means of a glue layer and on which a pattern of conductor tracks is fastened
JPH10510261A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 ワーナー−ランバート・カンパニー タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換テトラーおよびペンタペプチド阻害剤
CN1176652A (zh) 1995-01-09 1998-03-18 马格拉国际有限公司 胶乳表面的耐磨图象印刷
JP3929069B2 (ja) 1995-01-12 2007-06-13 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ プレニルトランスフェラーゼの阻害剤
FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730492B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5700806A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0820452B1 (en) 1995-04-07 2003-06-04 Schering Corporation Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
US5891872A (en) 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
IL118101A0 (en) 1995-05-03 1996-09-12 Abbott Lab Inhibitors of farnesyltransferase
AU6034296A (en) 1995-06-16 1997-01-15 Warner-Lambert Company Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase
FR2736641B1 (fr) 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT402617B (de) 1995-07-11 1997-07-25 Datacon Schweitzer & Zeindl Gm Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen
FR2736638B1 (fr) 1995-07-12 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH690163A5 (fr) 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
WO1997017070A1 (en) 1995-11-06 1997-05-15 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
ES2206607T3 (es) 1995-11-17 2004-05-16 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion.
WO1997018813A1 (en) 1995-11-22 1997-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2231105C (en) 1995-12-08 2005-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
EP1019392B1 (en) 1995-12-22 2005-11-09 Schering Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6008372A (en) 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ES2311571T3 (es) 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
EA199801031A1 (ru) 1996-05-22 1999-06-24 Варнер-Ламберт Компани Ингибиторы протеинфарнезилтрансферазы
AU709409B2 (en) 1996-07-15 1999-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
JP2002511054A (ja) 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
WO1998029119A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2002536968A (ja) 1999-01-29 2002-11-05 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｋｄｒに特異的な抗体およびその使用
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
EP1187633A4 (en) 1999-04-08 2005-05-11 Arch Dev Corp USE OF ANTI-VEGF ANTIBODY FOR INCREASING IRRADIATION IN CANCER THERAPY
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
DE60028227T2 (de) 1999-10-27 2007-03-29 Cytokinetics, Inc., South San Francisco Chinazolinone benutzende verfahren und zusammenstellungen
WO2002083138A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP2004527531A (ja) 2001-04-10 2004-09-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 癌を治療する方法
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083140A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2003013526A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 Merck & Co. Inc. Anticoagulant compounds
JP2005511581A (ja) 2001-11-07 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
AU2002351183B2 (en) 2001-12-06 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
EP1465896A4 (en) 2001-12-06 2006-01-11 Merck & Co Inc MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN
DE60231439D1 (de) 2001-12-06 2009-04-16 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
DE60232994D1 (de) 2001-12-06 2009-08-27 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
CA2467722A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Thienopyrimidinone derivatives as mitotic kinesin inhibitors
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
EP1682126B1 (en) * 2003-10-16 2009-07-01 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of raf kinase
EP1674466A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082272A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
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