JP2010528009A5

JP2010528009A5 -

Info

Publication number: JP2010528009A5
Application number: JP2010509367A
Authority: JP
Filing date: 2008-05-20
Publication date: 2011-07-07
Anticipated expiration: 2028-05-20

Description

近年のＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の成功は、特異的生物学的標的を標的とした治療薬の開発の重要性を強調する。これらの薬剤は有害事象を低減し、より大きな予測可能性を有し、処置において医師による柔軟性がより大きくなり、そして特定の標的のよりよい理解を研究者らに与えることができる。さらに、標的治療は、同一のシグナル伝達経路によって影響される複数の適応症を、より少なく、潜在的により容易に毒性を管理して、処置することが可能となる（BioCentury, V. 14(10) Feb, 2006）。がんまたは他の疾患に関連した経路において組み込まれるＣＳＦ−１Ｒのような個々のキナーゼの阻害は、下流キナーゼを効果的に調節することができ、それによって全経路に作用を及ぼすことができる。しかし、４９１種のヒトプロテインキナーゼドメインの活性部位は高度に保存されており、これが選択的阻害剤の設計を極めて困難な挑戦としている（Cohen 2005）。したがって、選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤のような選択的キナーゼ阻害剤が必要とされている。

有糸分列進行に関与するキナーゼの阻害剤は、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（例えばＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−１Ｒの阻害剤を含むが、これらに限定されない。抗増殖剤は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエニル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含む。治療剤を標的としたモノクローナル抗体は、がん細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体と結合した細胞傷害剤またはラジオアイソトープを有する治療剤を含む。例えばＢｅｘｘａｒが含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当該技術分野において周知のアッセイ、例えば米国特許第4,231,938号およびWO 84/02131に記載または引用されているものを用いて、容易に同定することができる。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第4,231,938号、第4,294,926号および第4,319,039号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第4,444,784号、第4,820,850号および第4,916,239号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号および第5,180,589号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、第5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号および第5,356,896号参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号および第5,342,952号参照）を含むが、これらに限定されない。これらおよび本方法に使用することができるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb. 1996)の８７ページおよび米国特許第4,782,084号および第4,885,314号に記載されている。ある態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンまたはシンバスタチンから選択される。

本体用の化合物と他の抗がん剤は、推奨される最大臨床用量またはより少ない用量で投与することができる。本態様の組成物における活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に基づいて、望まれる治療応答が得られるように変化し得る。本組合せは、別個の組成物として、または療法の薬剤を含む単剤形態として投与することができる。組合せとして投与するとき、治療剤は別個の組成物として、同時もしくは別の時点で投与される組成物として、または１個の組成物として投与することができる治療剤を製剤することができる。

Claims

遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（Ｉ）：

〔式中：
ＸはＳであり；
Ａは、ＷがＣ−Ｒ^３またはＮであり、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４はそれぞれ独立してＣ−Ｒ^３またはＮであり、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４の少なくとも１個がＮであり、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４およびＷの３個以下がＮである６員環であり；
Ｒ^１はＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２は水素またはメチルであり；
各Ｒ^３はそれぞれ独立して水素またはＲ^３ａであり、ここでＲ^３ａはそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａがそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；そして
ｎは０、１または２である〕
の化合物。
遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（ＩＩ）：

〔式中：
ＸがＳであり；
Ｒ^１がＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２が水素またはメチルであり；
各Ｒ^３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
である請求項１に記載の化合物。
遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（ＩＩＩ）：

〔式中：
ＸがＳであり；
Ｒ^１がＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２が水素またはメチルであり；
各Ｒ^３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
である請求項１に記載の化合物。
遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（ＩＶ）：

〔式中：
ＸがＳであり；
Ｒ^１がＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２が水素またはメチルであり；
各Ｒ^３ａがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
である請求項１に記載の化合物。
遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（Ｖ）：

〔式中：
ＸがＳであり；
Ｒ^１がＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２が水素またはメチルであり；
各Ｒ^３ａがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎは０、１または２である〕
である請求項１に記載の化合物。
遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（ＶＩ）：

〔式中：
ＸがＳであり；
Ｒ^１がＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２が水素またはメチルであり；
各Ｒ^３ａがそれぞれ水素またはＲ^３ａであり、ここでＲ^３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎは０、１または２である〕
である請求項１に記載の化合物。
遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の式（ＶＩＩ）：

〔式中：
ＸがＳであり；
Ｒ^１がＬ−Ｒ ^１ｂであり、ここでＬが共有結合、−ＣＨ _２ −または−ＣＨ（ＣＨ _３）−であり、Ｒ ^１ｂがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^２が水素またはメチルであり；
各Ｒ^３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか；または２個の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３ａ基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し；
Ｒ^４がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり；
ｍが０、１、２または３であり、そして
ｎが０、１または２である〕
である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１ｂがフェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンおよびアゼパン−２−オンから選択され、ここでＲ^１ｂはそれぞれ置換または非置換である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１ｂが

〔式中、点線は飽和結合または不飽和結合であり；そして
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択されるか；またはＲ^１１はＲ^１２と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される基を形成する〕
である、請求項８に記載の化合物。
Ｒ^１ｂが

〔式中、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１およびＲ ^１２は請求項９に記載する通りである。〕
である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２の少なくとも１個がヒドロキシである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１１がＲ^１２と一体となってアリールまたは置換アリールを形成する、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１ｂが

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１ｂが

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１が

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^１が

である、請求項１０に記載の化合物。
各Ｒ^３ａがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
各Ｒ^３ａがそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、アミノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから成る群から選択され、
ここで、該アミノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリノ、チアモルホリノ、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチルまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボキシルエステル、カルボキシル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
各Ｒ^３ａがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、

から成る群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ^３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ^３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン、チオフェンまたはピラゾール環を意味し、ここで該ベンゼン、チオフェンまたはピラゾール環はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
２個の隣接する炭素原子上の２個のＲ^３ａが、それらが結合している炭素原子と一体となって、

を形成する、請求項２１に記載の化合物。
Ａが

である、請求項２に記載の化合物。
Ａが

から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ａが

である、請求項４に記載の化合物。
Ａが

から成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
Ａが

から成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
次の表：

から選択される、遊離、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の請求項１に記載の化合物。
有効成分として請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を含む、ヒトまたは動物対象のＣＳＦ−１Ｒ活性の阻害に有効な医薬。
有効成分がＣＳＦ−１Ｒ阻害について１μＭ未満のＩＣ_５０値を示す、請求項３０に記載の医薬。
さらなる薬剤をさらに含む、請求項３０または３１に記載の医薬。
さらなる薬剤がビスホスホネートである、請求項３２に記載の医薬。
有効成分がＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを選択的に阻害する、請求項３０に記載の医薬。
有効成分がＲａｆキナーゼよりも、ＩＣ_５０値において５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍、１０００倍または２０００倍以上の活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項３４に記載の医薬。
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害ががん、骨粗鬆症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、慢性糸球体腎炎および組織球増殖症から成る群から選択される、請求項３０から３５の何れかに記載の医薬。
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、肺がん、腎臓がん、骨がん、色素性絨毛結節性滑膜炎および腱鞘巨細胞腫から成る群から選択される、請求項３０から３５の何れかに記載の医薬。
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害がリウマチ様関節炎である、請求項３０から３５の何れかに記載の医薬。
ＣＳＦ−１Ｒをインビトロで阻害する方法であって、細胞と請求項１〜７の何れかの化合物を接触させることを含む方法。