CN102020651A - 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I表示的新型取代6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，以及包含这些化合物的组合物。所提供的所述化合物可以用作MEK抑制剂，并可用于治疗炎症性疾病、癌症和其它过度增殖性疾病。本发明还提供了用于治疗哺乳动物(特别是人)的炎症性疾病、癌症和其它过度增殖性疾病的方法。

Description

6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂
技术领域
本发明涉及一系列取代的6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺，其作为MEK抑制剂可用于治疗炎症性疾病、癌症及其它过度增殖性疾病。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，所述化合物在制药中的用途以及使用本发明化合物治疗哺乳动物(特别是人)的过度增殖性疾病的方法。
背景技术
蛋白激酶构成了结构相关的、通过将磷酸基团从三磷酸核苷转移到蛋白受体的Ser、Thr或Tyr残基而发挥作用的酶家族。由蛋白激酶介导的蛋白质可逆磷酸化事件调控着多种细胞功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长和分化。此外，蛋白激酶的活性与包括癌症在内的多种疾病相关。在迄今已知的100多个主要致癌基因中，有很多是编码已知在人癌症中突变和/或过表达的受体和细胞质蛋白激酶(Blume-Jensen and Hunter，Nature，411：355-365(2001))。因此，近年来蛋白激酶靶标吸引了大部分的药物研发注意力，并且有若干蛋白激酶抑制剂获得了监管部门的批准(有关综述参见Fischer，Curr.Med.Chem.，11：1563(2004)；Dancey and Sausville，Nature Rev.Drug Disc.，2：296(2003))。
Ras/Raf/MEK/ERK通路是主要的信号转导通路，其将信号从多个细胞表面受体传送到细胞核内调控基因表达的转录因子。该通路常被称为MAP激酶通路，而MAPK表示丝裂原活化蛋白激酶，说明该通路可由丝裂原、细胞因子以及生长因子刺激(Steelman et al.，Leukemia 2004，18，189218)。该通路可根据刺激物和细胞类型来传送导致凋亡或细胞周期进程被抑制或诱导的信号。现已发现Ras/Raf/MEK/ERK通路在细胞增殖和抑制凋亡方面具有重要的作用。在恶性转化的细胞中常常会观察该通路的异常活化。在约30％的人癌症中观察到ras原癌基因的扩增和导致表达具有组成活性的Ras蛋白的激活突变。在50％的结直肠癌、90％以上的胰腺癌以及其它多种癌症中都发现了突变的致癌形式的Ras(Kohl et al.，Science 1993，260，1834-1837)。现已在永生细胞系中证明了Ras对增殖和肿瘤形成的作用(McCubrey et al.，Int J Oncol 1995，7，295-310)。现已在60％以上的恶性黑色素瘤中鉴定出bRaf突变(Davies，H et al.，Nature 2002，417，949-954)。由于已经检测到高水平的Ras突变，该通路一直被视为进行干预治疗的重要靶标(Chang et al.，Leukemia 2003，17，1263-93)。
由于MAP激酶级联的组成性激活或过度激活在细胞增殖和分化中具有关键作用，人们相信抑制该通路有利于过度增殖性疾病的治疗。由于位于Ras和Raf的下游，MEK是该通路的关键成员。此外，MEK是引人注目的治疗靶标还因为MAP激酶、ERK1和ERK2是MEK磷酸化的仅知底物。现已有多个研究发现抑制MEK具有潜在的治疗效果。例如，现已发现小分子MEK抑制剂在小鼠异种移植模型中抑制人肿瘤的生长(Seebolt-Leopold et.al.，Nature Medicine，1999 5(7)，810-816；Trachet et al.AACR April 6-10，2002，Poster & num；5426)并且抑制急性髓细胞性白血病细胞的生长(Milella et.al.，J.Clin.Invest.，2001，108(6)851-859)。
适合作为MEK抑制剂的化合物还公开于WO 00/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、WO 02/06213、WO 03/077914、WO 05/023251、WO 05/121142、WO 07/014011、WO 07/044084、WO07/071951、WO 07/121481、WO 07/123939、WO 08/021389、WO 08/078086、WO 08/120004、WO 08/124085、WO 09/018233、WO 09/018238、WO09/013462、WO 09/021887、WO 09/080523、WO 09/082687、WO 09/085983、WO 09/093008、WO 09/093009、WO 09/093013、WO 09/129938、WO09/153554、US 09/0124595、US 09/0246198、US 09/0275606、WO 10/003022、WO 10/003025、WO 10/051933和WO 10/051935。
发明概述
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，
Figure BSA00000329681800031
式I
其中
Figure BSA00000329681800032
表示X——Y＝＝＝W或W——Y＝＝＝X；
X和W独立地表示N、O、S或CR2；
Y为N或CR1；并且
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述C3-C6环烷基基团的一个或两个环碳原子任选地被独立的O、N或S代替；
R2选自H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；
R3选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；
R3’选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR9、OR9、C(O)R9、NR10C(O)OR12、OC(O)R9、NR10S(O)jR12、S(O)jNR9R10、S(O)jNR10C(O)R9、C(O)NR10S(O)jR12、S(O)jR12、NR10C(O)R9、C(O)NR9R10、NR10C(O)NR9R10、NR11C(NCN)NR9R10、NR9R10和任选地被1-5个氟原子取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、S(O)j(C1-C6烷基)、S(O)j(CR10R11)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR9R10)m-芳基、NR11(CR10R11)m-芳基、O(CR10R11)m-杂芳基、NR10(CR10R11)m-杂芳基、O(CR10R11)m-杂环基、NR10(CR11R11)m-杂环基和S(C1-C2烷基)；
R9选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R10选自氢或C1-C6烷基，其中，烷基可以未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；或者
R9和R10可以与其相连的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R11选自氢或C1-C6烷基，其中，烷基可以未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；或者
R10和R11可以与其相连的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，所述碳环、杂芳基或杂环未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R12选自三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R14选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
j为1或2。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中X和W中之一为O或S；其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。优选地，X和W中之一为O或S，另一个为CR2。
另一方面，本发明提供了下式的一些优选的化合物，
Figure BSA00000329681800051
式II
其中
X为O或S；并且R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如以上定义。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，Y为CR1，且R1为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述C3-C6环烷基基团的一个或两个环碳原子任选地被独立的O、N或S代替；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，X和W之一为CR2，且R2为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基和二氟甲氧基的1-3个取代基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，R3选自氢；任选地被选自卤素、羟基和烷氧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基；任选地被选自卤素、羟基和环烷基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷氧基；C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子O、N或S的5或6元单环杂芳基或9-13元双环杂芳基；任选地被选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基的一个或多个取代基取代的5或6元单环杂芳基或9-13元双环芳基；芳基环烷基，其中，芳基为单环或双环芳基且环烷基具有1-6个碳原子；和C1-C6烷基C1-C6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。优选地，R3选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基独立地未被取代或被独立地被选自卤素和羟基的一个或多个取代基取代。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，R3’选自H或C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，R4和R8中之一为氟或氯，R6为碘；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，R13选自H和C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了式I的一些优选的化合物，其中，R14选自C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
Figure BSA00000329681800071
本发明的化合物式MEK抑制剂并因此可以用于治疗癌症和其它过度增殖性疾病。
在其它方面，本发明涉及包含有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。此类组合物可包含助剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填料、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其它载体和惰性成分中的至少一种。组合物的配制方法是本领域熟知的技术。
在一些方面，本发明涉及治疗患有所述疾病的个体的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式的I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及治疗哺乳动物病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及治疗人患者病症的方法，所述方法包含向所述人患者施用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及治疗哺乳动物(包括人)的炎症性疾病、病状或病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其在药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物(例如水合物)、多晶型物或互变异构体。
在其它方面，本发明涉及治疗哺乳动物(包括人)受MEK级联调控的病状或病症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用其量可有效调控所述级联的式I化合物或其在药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物(例如水合物)、多晶型物或互变异构体。本领域技术人员能够根据已知方法确定对特定患者的合适剂量。
在其它方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物(例如水合物)、多晶形物或互变异构体在制备药物组合物中的应用。所述药物组合物可用于治疗哺乳动物(包括人)受MEK级联调控的疾病或病症。所述药物组合物可用于治疗癌症、炎症性疾病和其它过度增殖性疾病。
在其它方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方案中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方案中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.002-约6g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.01-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方案中，以单剂量施用式I的化合物，每天一次。在其它实施方案中，以多剂量施用式I的化合物，每天不止一次。在一些实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物施用于哺乳动物。在其它实施方案中，所述哺乳动物是人。在其它实施方案中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其它实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。在其它实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂组成的组。在其它实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌(mitoxantrones)、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其它实施方案中，所述治疗剂为紫杉醇(taxol)、硼替佐米(bortezomib)或两者皆有。在其它实施方案中，所述药物组合物的施用与其它治疗联合进行。在其它实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其它实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物在药学上可接受的盐。
在其它方面，本发明涉及抑制MEK酶的方法。所述方法包括使所述MEK酶接触有效抑制量的组合物，从而抑制MEK酶，其中所述组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在以下实施方案中，本发明涉及选择性抑制MEK酶的方法。
在其它方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用。
在一些实施方案中，所述酶被抑制至少约1％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约2％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约3％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约4％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约5％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约10％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约20％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约25％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约30％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约40％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约50％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约60％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约70％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约75％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约80％。在其它实施方案中，所述酶被抑制至少约90％。在其它实施方案中，所述酶基本完全被抑制。在一些实施方案中，所述MEK酶为MEK激酶。在其它实施方案中，所述MEK酶为MEK1。在其它实施方案中，所述MEK酶为MEK2。在一些实施方案中，本发明的化合物可选择性地抑制MEK1酶或MEK2酶。在一些其它实施方案中，本发明的化合物可对MEK1酶和MEK2酶之间没有选择性。在一些实施方案中，在细胞内发生接触。在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。在其它实施方案中，所述哺乳动物细胞为人细胞。在一些实施方案中，使用包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物抑制MEK酶。
在其它方面，本发明涉及治疗患有由MEK介导的病症的个体的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制由MEK介导的病症的药物组合物中的应用。
在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注方式)、局部施用(topical administration)或经直肠施用包含式I化合物的组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在其它实施方案中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方案中，所述药物组合物为适合施予单次精确剂量的单位剂型。在其它实施方案中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其它实施方案中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.01g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其它实施方案中，以单剂量施予式I的化合物，每天一次。在其它实施方案中，以多剂量施予式I的化合物，每天不止一次。在其它实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有MEK介导的疾病的个体为哺乳动物。在其它实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗联合进行。在其它实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其它实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其它实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，所述由MEK介导的疾病选自由以下组成的组：炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病、神经系统疾病、纤维化疾病、增殖性疾病、过度增殖性疾病、非癌症的过度增殖性疾病、肿瘤(tumor)、白血病、赘生物(neopalsms)、癌症(cancer)、恶性瘤(carcinoma)、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、银屑病、动脉硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼病、闭角型青光眼和宽角型青光眼。在其它实施方案中，所述MEK介导的疾病为炎症性疾病。在其它实施方案中，所述MEK介导的疾病为过度增殖性疾病。在其它实施方案中，所述MEK介导的疾病选自由肿瘤、白血病、赘生物、癌症、恶性瘤和恶性疾病组成的组。在其它实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其它实施方案中，所述纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及使癌细胞退化(degrade)、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括使所述细胞接触其量可有效使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的组合物，所述组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的药物组合物上的应用。
在一些实施方案中，所述癌细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞或结直肠癌细胞。在一些实施方案中，所述组合物与至少一种治疗剂一起使用。在其它实施方案中，所述治疗剂为紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在其它实施方案中，所述治疗剂选自由细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂组成的组。在其它实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在一些实施方案中，癌细胞被退化。在其它实施方案中，1％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，2％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，3％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，4％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，5％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，10％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，20％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，25％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，30％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，40％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，50％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，60％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，70％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，75％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，80％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，90％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，100％的癌细胞被退化。在其它实施方案中，基本所有的癌细胞都被退化。在一些实施方案中，癌细胞被杀死。在其它实施方案中，1％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，2％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，3％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，4％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，5％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，10％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，20％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，25％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，30％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，40％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，50％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，60％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，70％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，75％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，80％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，90％的癌细胞被杀死。在其它实施方案中，100％的癌细胞都被杀死。在其它实施方案中，基本所有的癌细胞都被杀死。在一些实施方案中，癌细胞的生长被抑制。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约1％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约2％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约3％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约4％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约5％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约10％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约20％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约25％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约30％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约40％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约50％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约60％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约70％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约75％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约80％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约90％。在其它实施方案中，癌细胞的生长被抑制约100％。在一些实施方案中，施用的是包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及治疗或预防个体增殖性疾病的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物中的应用。
在一些实施方案中，所述增殖性疾病为癌症、银屑病、再狭窄、自身免疫性疾病或动脉硬化症。在其它实施方案中，所述增殖性疾病为过度增殖性疾病。在其它实施方案中，所述增殖性疾病选自由肿瘤、白血病、赘生物、癌、恶性瘤和恶性疾病组成的组。在其它实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其它实施方案中，所述纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在其它实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其它实施方案中，所述癌症为脑癌或肾上腺皮质癌。在其它实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在其它实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在其它实施方案中，所述癌症为胰腺癌。在其它实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在其它实施方案中，所述癌症为肾癌。在其它实施方案中，所述癌症为结直肠癌。在其它实施方案中，所述癌症为髓细胞性白血病。在其它实施方案中，所述癌症为胶质母细胞瘤。在其它实施方案中，所述癌症为滤泡性淋巴瘤。在其它实施方案中，所述癌症为前B细胞性急性白血病。在其它实施方案中，所述癌症为B型淋巴细胞性慢性白血病。在其它实施方案中，所述癌症为间皮瘤。在其它实施方案中，所述癌症为小细胞系癌。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其它实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其它实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其它实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其它实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其它实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠施用所述组合物。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.01g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其它实施方案中，式I的化合物以单剂量给药，每天一次。在其它实施方案中，式I的化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其它实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，患有增殖性疾病的个体为哺乳动物。在其它实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及治疗或预防个体炎症性疾病的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防炎症性疾病的药物组合物中的应用。
在其它实施方案中，炎症性疾病选自由以下组成的组：慢性炎症性疾病、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年性关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、动脉硬化症、系统性红斑狼疮、发炎性肠道疾病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、反流性食管炎、局限性肠炎(Crohn′s disease)、胃炎、哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征、胰腺炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、银屑病、湿疹或硬皮病。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其它实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠施用所述组合物。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。其它实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在他实施方案中，式I化合物的量为约0.01g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其它实施方案中，式I的化合物以单剂量给药，每天一次。在其它实施方案中，式I的化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其它实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，患有炎症性疾病的个体为哺乳动物。在其它实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及治疗或预防个体癌症的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防癌症的药物组合物中的应用。
在其它实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其它实施方案中，所述纤维化疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎或肺纤维化。在其它实施方案中，所述癌症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在其它实施方案中，所述癌症为脑癌或肾上腺皮质癌。在其它实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在其它实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在其它实施方案中，所述癌症为胰腺癌。在其它实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在其它实施方案中，所述癌症为肾癌。在其它实施方案中，所述癌症为结直肠癌。在其它实施方案中，所述癌症为髓细胞性白血病。在其它实施方案中，所述癌症为胶质母细胞瘤。在其它实施方案中，所述癌症为滤泡性淋巴瘤。在其它实施方案中，所述癌症为前B细胞性急性白血病。在其它实施方案中，所述癌症为B型淋巴细胞性慢性白血病。在其它实施方案中，所述癌症为间皮瘤。在其它实施方案中，所述癌症为小细胞系癌。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其它实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其它实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其它实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其它实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其它实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠施用所述组合物。在其它实施方案中，在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.01g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其它实施方案中，式I的化合物以单剂量给药，每天一次。在其它实施方案中，式I的化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其它实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体为哺乳动物。在其它实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及减小个体体内肿瘤体积、抑制肿瘤体积增加、减少肿瘤增殖或抑制肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其它方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于减少肿瘤体积、抑制肿瘤体积增加、减少肿瘤增殖或抑制肿瘤增殖。
在一些实施方案中，肿瘤体积减小。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少1％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少2％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少3％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少4％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少5％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少10％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少20％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少25％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少30％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少40％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少50％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少60％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少70％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少75％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少80％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少85％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少90％。在其它实施方案中，肿瘤体积减小至少95％。在其它实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤体积不再增大。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少1％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少2％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少3％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少4％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少5％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少10％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少20％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少25％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少30％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少40％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少50％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少60％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少70％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少80％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少90％。在一些实施方案中，肿瘤增殖下降至少95％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其它实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其它实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在其它实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒物质、抗血管形成剂和抗肿瘤剂的组。在其它实施方案中，抗肿瘤剂选自由烷基化剂、抗代谢物、替尼泊苷、抗肿瘤酶类、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子组成的组。在其它实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者皆有。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠施用所述组合物。在其它实施方案中，在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。其它实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在他实施方案中，式I化合物的量为约0.01g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量在约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其它实施方案中，式I的化合物以单剂量给药，每天一次。在其它实施方案中，式I的化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其它实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体为哺乳动物。在其它实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及对患者产生疗效的方法，其中所述疗效选自抑制多种癌症、抑制免疫性疾病和/或炎症性疾病，所述方法包括向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述疗效为抑制多种癌症。在其它实施方案中，所述疗效为抑制免疫性疾病。在其它实施方案中，所述疗效为抑制炎症性疾病。
在其它方面，本发明涉及包含式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制多种癌症、免疫性疾病和/或炎症性疾病的药物组合物中的应用。
在一些实施方案中，将包含式I化合物的组合物的施用与其它治疗相联合。在其它实施方案中，所述其它治疗为放疗、化疗或二者的组合。在其它实施方案中，将包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂组合施用。在一些实施方案中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注)、局部施用或经直肠施用所述组合物。在其它实施方案中，在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.01g/天-约7g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方案中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在其它实施方案中，式I的化合物以单剂量给药，每天一次。在其它实施方案中，式I的化合物以多剂量给药，每天不止一次。在其它实施方案中，每天施用两次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用三次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次式I的化合物。在其它实施方案中，每天施用四次以上式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体为哺乳动物。在其它实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，施用的是有效量的包含式I化合物在药学上可接受的盐的组合物。
在其它方面，本发明涉及式I化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的制备方法。
发明详述
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方案。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本文描述了本发明的优选实施方案，但是这些实施方案仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方案的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。在引用URL或其它此类标识符或地址时，应理解此类标识符可进行转变并可与互联网上的具体信息进行交换，也可通过互联网检索或其它适合的参考资料渠道获得等价的信息。所获得的参考资料证明此类信息的可获得性和公众传播性。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.)，VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；and Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。
术语“催化基团”是指通过其作用降低反应的活化能垒，从而帮助催化的化学官能团。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(CH2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会被引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，反之，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。
本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。范围C1-C2和C1-C3的定义与此类似。因此，举例而言“C1-C4烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“烃”是指仅包含碳原子和氢原子的化合物或化学基团。
本文单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-约10个碳原子，更优选1-约6个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由上述定义的一价烷基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2)、亚乙基(-CH2CH2)、亚丙基(-CH2CH2CH2)和异亚丙基(-CH(CH3)CH2)等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“亚烯基”是指由上述定义的一价烯基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(CH＝CH)和亚丙烯基异构体(如CH2CH＝CH和C(CH3)＝CH)等。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上述定义的一价炔基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-CH2C≡C-)等。
本文单独或组合使用的术语“脂肪族”是指任选取代的直链或支链、非环状、饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香烃。因此，该术语整体上包括烷基、烯基和炔基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别指任选取代的烷基、烯基和炔基结构，如上文所述，其中一个或多个骨架链碳原子(在适当的情况下也包括相连的氢原子)分别独立地被替换成杂原子(即，除碳之外的其它原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”分别指任选取代的烷基、烯基和炔基结构，如上文所述，其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方案中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基)；在其它实施方案中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实例为氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限定性实例为溴乙烯基。卤代炔基的非限定性实例为氯乙炔基。
本文单独或组合使用的术语“全卤代”是指其所有氢原子均被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合的基团。因此，按照本文的定义，如术语“全卤代烷基”是指其所有氢原子均被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合的烷基基团。全卤代烷基的非限定性实例为溴氯氟甲基。全卤代烯基基团的非限定性实例为三氯乙烯基。全卤代炔基基团的非限定性实例为三溴丙炔基。
本文单独或组合使用的术语“碳链”是指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基基团，其可以为线状、环状或其任意组合。如果所述链是接头并且该接头包含作为核心骨架部分的一个或多个环，那么为了计算链长度，该“链”仅包括构成指定环下部或上部的那些碳原子而非二者都包括，在环上部和下部的长度不等的情况下，应使用较短的距离确定链长。如果所述链包含作为骨架部分的杂原子，这些杂原子不计入碳链长度。
本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”以及“……元环”是指如本文所述的任意共价闭合的结构，其包括脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可被任意取代。环可形成稠合环系部分。术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其两个或多个环共同具有一个或多个键的环结构。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
“环烷基”的非限制性实例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1，2，3，6-四氢吡啶基(1，2，3，6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
本文单独或组合使用的术语“芳香族/芳族”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2n个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有含碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个成环碳原子，并包括稠合环和非稠合芳环。稠合芳基包含2-4个芳环稠合的环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。此外，术语芳基还包括含6至约12个成环碳原子的稠合环和非稠合环，以及含6至约10个成环碳原子的稠合环和非稠合环。单环芳基的非限定性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的双芳基包括联苯基。
本文单独或组合所用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价芳基。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基和1，2-亚萘基等。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基包括二吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
本文单独或组合所用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的杂芳基单自由基衍生的双自由基。实例包括但不限于亚吡啶基和亚嘧啶基。
本文单独或组合使用的术语“杂环基/杂环”是脂肪杂环和杂芳基的合称。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C1-C6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C1-C6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任意取代。非芳族杂环基团包括环中仅具有3个原子的基团，而芳族杂环基团必须在环中具有至少5个原子。其余基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。
本文单独或组合使用的术语“碳环基、碳环”是脂环基和芳基的合称；也就是所有由碳共价闭环的结构，其可以为饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳族化合物。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。碳环可被任意取代。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基O-烷基，其包括O-脂基和O-碳环基，其中烷基、脂基和碳环基团可被任选地取代，并且其中的术语烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰”是指二价基团-S(-O)。
本文单独或组合使用的术语“磺酰”是指二价基团-S(-O)2。
本文单独或组合使用的术语“磺酰胺”和“磺酰氨基”是指二价基团-S(-O)2-NH-和-NH-S(＝O)2。
本文单独或组合使用的术语“甲酰胺”和“甲酰胺基”是指基团
Figure BSA00000329681800291
某些药物术语
本文所用术语“MEK抑制剂”是指根据本文所述MEK1激酶试验的测量，对MEK活性的IC50不大于约100μM或不大于约50μM的化合物。“IC50”是指将酶(如MEK)的活性降低至最大水平的一半的抑制剂浓度。现已发现本文所述化合物对MEK的抑制作用。根据本文所述Mek1激酶试验的测量，本发明的化合物优选显示对MEK活性的IC50不大于约10μM，不大于约5μM，更优选不大于约1μM，且最优选不大于约200nM。
本文所用术语“选择”、“选择地”、“选择性”是指与其它酶相比，本发明的化合物对MEK酶的IC50值更低(例如，至少低2、5、10或更多倍)。该术语还指与MEK2酶相比，本发明的化合物对MEK1酶的IC50值更低(例如，至少低2倍、5倍、10倍或更多倍)，或者，与MEK1酶相比，本发明的化合物对MEK2酶的IC50值更低(例如，至少低2倍、5倍、10倍或更多倍)。
本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington′s，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“激动剂”是指增强其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调控剂。
本文所用术语“拮抗剂”是指消除或抑制其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。
本文所用术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
本文所用术语“调控剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本发明化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19中的实施例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV′(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
本文所用术语“酯”是指由含氧酸基团和羟基基团衍生的本发明化合物的衍生物，本发明化合物中既可存在含氧酸基团也可存在羟基基团。
本文所用术语“互变异构体”是指通过如氢原子迁移或质子迁移而易于由本发明化合物互变得到的异构体。
本文所使用术语“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼奇碱(N-Mannich bases)、锡夫氏碱(Schiffbase)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域熟知的。参见，例如Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985 and Method in Enzymology，Widder，K.et al.，Ed.；Academic，1985，vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.″Design and Application of Prodrugs″in A Textbook ofDrug Design and Development，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Ed.，1991，第五章，113-191页；以及Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38，以上文献通过引用并入本文。本文所述前药包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化键的酯。
本文所使用术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。
本文所使用术语“增强效果的量(可有效增强作用的量)”是指足以增强其它治疗剂在所需系统中的效果的量。
本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本文所用术语“联合施用”、“与……组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本文所用术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
本文所用术语“代谢的”是指生物体转化特定物质的所有过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)。
化合物
式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，
Figure BSA00000329681800341
式I
其中
Figure BSA00000329681800342
表示X——Y＝＝＝W或W——Y＝＝＝X；
X和W独立地表示N、O、S或CR2；
Y为N或CR1；并且
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述C3-C6环烷基的一个或两个环碳原子任选地被独立的O、N或S代替；
R2选自H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3个取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；
R3选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；
R3’选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR9、OR9、C(O)R9、NR10C(O)OR12、OC(O)R9、NR10S(O)jR12、S(O)jNR9R10、S(O)jNR10C(O)R9、C(O)NR10S(O)jR12、S(O)jR12、NR10C(O)R9、C(O)NR9R10、NR10C(O)NR9R10、NR11C(NCN)NR9R10、NR9R10和任选地被1-5个氟原子取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、S(O)j(C1-C6烷基)、S(O)j(CR10R11)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR9R10)m-芳基、NR11(CR10R11)m-芳基、O(CR10R11)m-杂芳基、NR10(CR10R11)m-杂芳基、O(CR10R11)m-杂环基、NR10(CR11R11)m-杂环基和S(C1-C2烷基)；
R9选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R10选自氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；或者
R9和R10可以与其相连的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R11选自氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；或者
R10和R11可以与其相连的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述碳环、杂芳基或杂环未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R12选自三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R14选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
j为1或2。
[001]本发明提供了上述化合物的合成方法。在一些实施方案中，可通过下述方法制备本文所述的化合物。以下方法和实施例是为了说明这些方法。这些流程和实施例不应以任何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
合成方法和实施例
以下概述式I化合物的制备，以式I中R3’为H、R13为H和R14为甲基的化合物为例描述本发明的化合物的制备方案：
Figure BSA00000329681800361
方案1
Figure BSA00000329681800371
上述反应路线1图示了5元环[b]吡啶酮甲酰胺(6)的制备。利用碱(例如NaH、LiHMDS等)对5元环二酯(1)进行去质子化，然后用碳二亚胺(2)处理，获得吡啶酮酯(3)。用LiHMDS处理吡啶酮酯(3)以与胺(5)偶联或者使吡啶酮酯(3)水解，得到吡啶酮酸(4)，然后再偶联胺(5)，获得目的吡啶酮甲酰胺(6)。
用于合成碳二亚胺的典型方法A：
Figure BSA00000329681800372
R4＝Cl，F
R6＝Cl，I，Br，SMe
方法A：
在室温下向含苯胺(5g，1eq.)的50mL EtOH中加入异硫氰酸甲酯(1.4eq.)，然后使混合物在回流下加热过夜。冷却后，收集沉淀并用50mL石油醚/二氯甲烷(10/1)洗涤，获得硫脲。
向含10mmol硫脲、3.0g(30mmol)三乙胺和50mg 4-二甲基氨基-吡啶(DMAP)的100mL二氯甲烷溶液中逐滴加入2.3g(20mmol)甲磺酰氯(规模较大时，可能需要冷却以将反应保持在室温附近)。完成添加后，将所得黄色溶液在室温下搅拌5分钟。在减压下除去大约三分之二的溶剂，并利用二氯甲烷使剩余的混合物滤过硅胶垫，以洗提产物。需要第二次垫过滤，以除去所有痕量极性物质，得到碳二亚胺(参考Syn.Commun.，1995，25，43-47.)。
2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺
硫脲：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，2.89(d，J＝4.0Hz，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，6.79(t，J＝8.4Hz，1H)，3.18(s，3H)。
4-溴-2-氟-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺
Figure BSA00000329681800382
硫脲：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.23(s，1H)，7.88(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.4Hz，1H)，3.17(s，3H)。
4-溴-2-氯-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺
Figure BSA00000329681800383
硫脲：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.22(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.50-7.53(m，1H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.0&8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.16(s，3H)。
2-氯-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺
硫脲：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.6&8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.27(s，br，1H)，6.04(s，1H)，3.15(d，J＝4.8Hz，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，3.18(s，3H)。
2，4-二氯-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺
Figure BSA00000329681800392
硫脲：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.22(s，1H)，7.11(s，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.39(dd，J＝2.4&8.8Hz，1H)，2.92(d，J＝4.4Hz，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.18(s，3H)。
2-氟-N-((甲基亚氨基)亚甲基)-4-(甲硫基)苯胺
Figure BSA00000329681800393
硫脲：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.27(s，br，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，5.98(s，br，1H)，3.14(d，J＝4.4Hz，3H)，2.49(s，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91-6.99(m，3H)，3.16(s，3H)，2.46(s，3H)。
2-氯-N-((甲基亚氨基)亚甲基)-4-(甲硫基)苯胺
硫脲：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.17(dd，J＝2.4&8.4Hz，1H)，5.94(s，br，1H)，3.14(d，J＝4.8Hz，3H)，2.50(s，3H)；碳二亚胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，3.16(s，3H)，2.46(s，3H)。
合成吡啶酮的典型方法B：
Figure BSA00000329681800401
方法B：在0℃向含二酯(1.0eq.)的无水THF搅拌溶液中分批加入NaH(1.1eq.，60％)。然后，利用滴液漏斗在1小时内缓慢加入碳二亚胺(1.4eq.，由方法A制备)，随后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯后，收集新形成的白色沉淀并用乙酸乙酯洗涤，利用红外灯干燥，得到目的产物。在一些情况下，产物并不沉淀，就需要通过柱层析纯化。
用于偶联侧链的典型方法C：
方法C：向含酸(1.0eq.)、HOBt(1.5eq.)和EDCI(1.5eq.)的干燥DMF搅拌溶液中加入羟胺(1.1eq.)和Et3N(1.5eq.)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。之后加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，利用硅胶柱层析纯化残留物，从而获得目标产物。
实施例1
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800402
步骤A：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)呋喃-3-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800403
在冰浴下向含3-氧代戊二酸二甲酯(50g，287mmol)的无水吡啶搅拌溶液(100ml)中加入2-氯乙醛(67.6g，345mmol，1.2eq.，40％)。将混合物在50℃搅拌过夜。减压除去吡啶后，加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过硅凝胶快速柱层析纯化残留物，获得目的产物(产率＝61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800411
根据方法B：在0℃下向含呋喃二酯(4.8g，1.0eq.)的无水THF(50ml)搅拌溶液中分批加入NaH(1.1g，1.1eq.，60％)。然后，利用滴液漏斗在1小时内缓慢加入2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基苯胺(7.35g，1.1eq.，由方法A制备)，随后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯后，收集新形成的白色沉淀并用乙酸乙酯洗涤，利用红外灯干燥，得到目的产物(产率＝59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.16(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.68(dd，J＝1.8&10.6Hz，1H)，7.37-7.39(dd，J＝1.0&8.2Hz，1H)，6.98-6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64-6.68(t，J＝8.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.30(s，3H).
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800412
向甲酯搅拌溶液(THF∶MeOH∶H2O＝1∶1∶1)中加入K2CO3(1.2eq.)，然后将反应混合物在50℃搅拌3小时。之后加入水，并用乙酸乙酯洗涤混合物2次，分离水层，用2N HCl酸化，收集新形成的白色沉淀，用水洗涤，在红外灯上干燥，获得目标产物(62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.0&10.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.20(s，3H)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800421
向含酸(4g，1.0eq.)、HOBt(1.9g，1.5eq.)和EDCI(2.7g，1.5eq.)的干DMF(25mL)搅拌溶液中加入O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(1.1g，1.1eq.)和Et3N(1.4g，1.5eq.，2.2mL)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。之后加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。然后将残留物溶解在MeOH(50mL)中，并在室温下加入2N HCl(10mL)。在室温下搅拌0.5小时后，在真空下浓缩混合物，然后加入水和乙酸乙酯，用EtOAc萃取水层，用水洗涤，在MgSO4上干燥并减压干燥。利用硅胶快速柱层析纯化残留物，获得目的产物(53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.82(s，1H)，9.84(s，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.47-7.28(m，1H)，7.02(s，1H)，6.56(t，J＝8.8Hz，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.79-3.76(m，2H)，3.31(s，3H)；m/z＝411[M-NHOCH2CH2OH]+，488[M+1]+。
实施例2
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800422
步骤A：2-氯丙醛
Figure BSA00000329681800423
将(D，L)-脯氨酸(1.9g，17mmol)加入到含丙醛(5.0g，86mmol)的50mLCHCl3冰冷搅拌溶液中，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(12.6g，92mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后加温至室温，并搅拌直至醛被耗尽。7小时后，向反应混合物中加入戊烷，并过滤去除沉淀的N-氯琥珀酰亚胺和催化剂。利用水洗涤溶液2次，并用Na2SO4干燥，溶液直接用于下一步。
步骤B：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基呋喃-3-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800431
室温下，向含3-氧代戊二酸二甲酯(13.5g，77mmol)的20mL吡啶溶液中逐滴加入含2-氯丙醛的戊烷(77mmol)，加入后，将反应混合物在60℃加热过夜，然后加入水和EtOAc，用EtOAc萃取混合物三次，将合并的有机层在Na2SO4干燥、过滤，真空浓缩滤液，利用硅胶柱层析纯化残留物，获得目的产物(11.7g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.27(s，1H)，4.03(s，2H)，.79(s，3H)，3.73(s，3H)，2.28(s，3H)；m/z＝213[M+1]+。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800432
根据方法B，使2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-甲基呋喃-3-羧酸甲酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，7.47-7.50(dd，J＝1.6&9.6Hz，1H)，7.34-7.36(dd，J＝1.2&8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.38-6.42(t，J＝8.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.36(s，3H)，2.45(m，3H)；m/z＝457[M+1]+。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800441
按照与实施例1的步骤C相同的方法，通过柱层析纯化获得标题产物。
步骤E：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800442
按照与实施例1的步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.67(s，1H)，9.87(s，1H)，7.48(d，J＝10.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.50(t，J＝8.0Hz，1H)，4.10-4.11(m，3H)，3.78(m，2H)，3.30(s，3H)，2.48(s，3H)；m/z＝502[M+1]+，425[M-NHOCH2CH2OH]+。
实施例3
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800443
按照与实施例1相同的方法，利用4-溴-2-氟-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺作为起始物质获得产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，9.87(s，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(t，J＝8.4Hz，1H)，4.09-4.12(m，3H)，3.77(m，2H)，3.30(s，3H)；m/z＝363[M-NHOCH2CH2OH]+，440[M+1]+。
实施例4
(S)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800451
根据方法C，6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与(S)-O-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基)羟胺(根据WO2010003025 A1的方法制备)偶联，然后利用含2N HCl的MeOH脱TBS，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.86(s，1H)，9.91(s，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，6.55(t，J＝8.4Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.77-3.71(m，1H)，3.30(s，3H)；m/z＝411[M-NHOCH2CH(CH3)OH]+，502[M+1]+。
实施例5
(S)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(1-羟基丙-2-氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800452
步骤A：(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-醇
向含(R)-丙烷-1，2-二醇(20g，0.36mmol)和三乙胺(50.8mL，0.34mmol)的CH2Cl2溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(39.6g，0.26mmol)。在室温下搅拌过夜后，用1N HCl水溶液、水和NaHCO3与盐水的1∶1饱和溶液各洗涤一次。有机层在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。标题化合物粗品不经过纯化即可用于下一步反应中。
步骤B：(S)-2-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-氧基)异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA00000329681800461
在0℃将DEAD(52.7g)逐滴加入含(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-醇(44.3g)，PPh3(61g)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(38g)的THF(500mL)溶液中。在0℃搅拌10分钟后，将反应混合物处于室温并持续搅拌24小时。使反应混合物过滤通过粗玻璃漏斗并在真空下浓缩。通过二氧化硅层析纯化残留物，获得透明油状标题化合物(97％)。
步骤C：(S)-O-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基)羟胺
Figure BSA00000329681800462
将N-甲基肼(13.12g，0.85mmol)加入到含(S)-2-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-氧基)异吲哚-1，3-二酮(91g，0.27mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中。在室温下搅拌1小时后，过滤除掉白色沉淀并将反应混合物在真空下浓缩，获得黄色油状标题化合物(37g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30(s，2H)，3.51-3.67(m，3H)，1.03-1.06(m，3H)，0.79-0.83(m，9H)，0.00(s，6H)。
步骤D：(S)-N-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800463
根据方法C，将6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与(S)-O-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基)羟胺偶联获得标题化合物。
步骤E：(S)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(1-羟基丙-2-氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
室温下向含(S)-N-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg)的MeOH(10mL)搅拌溶液中加入2N HCl(aq.)(3mL)，并搅拌混合物10分钟。然后在真空下浓缩，残留物在水和乙酸乙酯之间分配，萃取水相3次并用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱层析纯化残留物，获得标题产物(53mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.83(s，1H)，9.75(s，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.55(t，J＝8.4Hz，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.71-3.69(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.30(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)；m/z＝411[M-NHOCH(CH3)CH2OH]+，502[M+1]+。
实施例6
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800472
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与O-(2-甲氧基乙基)羟胺(根据WO2008070758A1的方法制备)反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(s，1H)，10.17(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.36-7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-7.02(dd，J＝0.8Hz&2.0Hz，1H)，6.47-6.52(t，J＝8.4Hz，1H)，4.19-4.22(m，2H)，3.70-3.72(m，2H)，3.45(s，3H)，3.32(s，3H)；，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.55(t，J＝8.4Hz，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.71-3.69(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.30(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)；m/z＝411[M-NHOCH2CH2OCH3]+，502[M+1]+。
实施例7
N-(环丙基甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800481
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与O-(环丙基甲基)羟胺(根据WO2005054179的方法制备)反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，9.86(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.36-7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.27(d，J＝0.4Hz，1H)7.01-7.02(t，J＝0.8Hz，1H)，6.48-6.52(t，J＝8.4Hz，1H)，3.86-3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.19-1.26(m，1H)，0.61-0.66(m，2H)0.33-0.37(m，2H)；m/z＝498[M+1]+。
实施例8
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800482
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与2-(氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐(根据WO2010003025A1的方法制备)反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.80(s，1H)，9.46(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.38-7.41(dd，J＝0.8Hz&8.4Hz，1H)，7.02-7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53-6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，4.50-4.52(t，J＝7.2Hz，1H)，3.39-3.41(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，1.24-1.34(m，6H)；m/z＝411[M-NHOC(CH3)2CH2OH]+，516[M+1]+。
实施例9
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800491
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(根据Tetrahedron Letters，2006，47，7607-7609的方法制备)反应，然后用含2N HCl的MeOH处理，从而获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)，9.99(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.39-7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.54-6.58(t，J＝8.4Hz，1H)，4.44-4.45(d，J＝3.2Hz，1H)，4.03-4.14(m，2H)，3.97-3.99(m，1H)，3.63-3.76(m，2H)，3.30(s，3H)，2.38-2.41(t，1H)；m/z＝411[M-NHOCH2CH(OH)CH2OH]+，518[M+1]+。
实施例10
(S)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基丁氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800501
步骤A：(S)-1-(苄氧基)丁-2-醇
Figure BSA00000329681800502
在N2下向CuCN(109mg，4％)中加入干燥THF(100mL)，然后将悬液冷却至-15℃。逐滴加入MeMgBr(含3M MeMgBr的醚，13mL)，并将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟。然后加入(S)-苄基缩水甘油醚(5g，30mmol)，并在同一温度下搅拌混合物1小时。利用含饱和NH4Cl和25％NH3的水溶液淬灭反应混合物，并在室温下搅拌所得混合物直至颜色变蓝。有机层用醚萃取，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。该物质不经过进一步纯化即可用于下一步反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.36(m，5H)，4.54(s，2H)，3.72-3.74(m，1H)，3.50(dd，J＝2.8Hz&9.6Hz，1H)，3.33(dd，J＝8.0Hz&9.6Hz，1H)，2.52(d，J＝3.2Hz，1H)，1.44-1.49(m，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤B：(S)-(1-(苄氧基)丁-2-氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向含(S)-1-(苄氧基)丁-2-醇(41.4g，0.23mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入咪唑(23.5g，0.36mol)和TBSCl(36.4g，0.24mol)以及DMAP(600mg，0.005mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水稀释并用CH2Cl2萃取3次，合并的有机萃取物用盐水洗涤并通过MgSO4干燥、过滤、在真空下浓缩，从而获得无色油状标题产物(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.22(m，5H)，4.48(s，2H)，3.70-3.73(m，1H)，3.29-3.37(m，2H)，1.52-1.55(m，1H)，1.39-1.44(m，1H)，0.81-0.87(m，12H)，0.01(s，6H)
步骤C：(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁-1-醇
Figure BSA00000329681800504
向含(S)-(1-(苄氧基)丁-2-氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的乙酸乙酯(400mL)溶液中加入20％Pd/C(2g)。反应混合物抽真空并充入H2，在H2(1atm)气氛下搅拌过周末。然后，反应混合物通过寅式盐过滤并浓缩，获得透明油状标题化合物(45g，97％产率)，其不经过进一步纯化即可用于下一步反应中。
步骤D：(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁氧基)异吲哚-1，3-二酮
按照与所述实施例5的步骤B相同的方法，获得标题产物。
步骤E：(S)-O-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁基)羟胺
按照与所述实施例5的步骤C相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.36(s，2H)，3.70-3.75(m，1H)，3.49-3.57(m，2H)，1.33-1.51(m，2H)，0.81-0.88(m，12H)，0.00(s，6H)。
步骤F：(S)-N-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800513
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与(S)-O-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁基)羟胺偶联，获得标题化合物。
步骤G：(S)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基丁氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800521
按照与所述实施例5步骤E相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.87(s，1H)，9.92(s，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.56(t，J＝8.4Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.82-3.80(m，2H)，3.30(s，3H)，1.58-1.41(m，2H)，0.97(t，J＝2.4Hz，3H)；m/z＝411[M-NHOCH2CH(OH)CH2CH3]+，516[M+1]+。
实施例11
6-(2，4-二氯苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
按照与所述实施例1相同的方法，利用2，4-二氯-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺作为起始物质，获得产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.80(s，1H)，9.86(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4&8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10-4.12(m，2H)，4.03(t，J＝6.4Hz，1H)，3.77-3.79(m，2H)，3.26(s，3H)；m/z＝434[M+Na]+，335[M-NHOCH2CH2OH]+，412[M+1]+。
实施例12
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800531
按照与所述实施例1相同的方法，利用4-溴-2-氯-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺作为起始物质，获得产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.78(s，1H)，9.85(s，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.10-4.13(m，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，1H)，3.75-3.79(m，2H)，3.27(s，3H)；m/z＝478[M+Na]+，379[M-NHOCH2CH2OH]+，456[M+1]+。
实施例13
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-甲氧基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800532
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与O-甲基羟胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，9.86(s，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51(t，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.33(s，3H)；m/z＝458[M+1]+，426[M-OCH3]+，411[M-NHOCH3]+。
实施例14
N-乙氧基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800541
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与O-乙基羟胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.01(s，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.49(dd，J＝2.0Hz&10Hz，1H)，7.36-7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01-7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.48-6.52(t，J＝8.4Hz，1H)，4.08-4.13(m，2H)，3.33(s，3H)，1.33-1.37(m，3H)；m/z＝472[M+1]+，426[M-OCH2CH3]+，411[M-NHOCH2CH3]+.
实施例15
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800542
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与氢氧化铵(25％)反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.93(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83-7.84(d，J＝3Hz，1H)，7.60-7.62(dd，J＝2.0Hz&10.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62-6.66(t，J＝8.6Hz，1H)，4.08-4.13(m，2H)，3.33(s，3H)；m/z＝428[M+1]+，411[M-NH2]+。
实施例16
N-(2，3-二羟基丙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800551
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与(±)-3-氨基-1，2-丙二醇反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.14(s，1H)，7.80-7.83(t，J＝5.4Hz，1H)，7.52(d，1H)，7.47-7.49(dd，J＝1.6Hz&8.8Hz，1H)，7.36-7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47-6.51(t，J＝8.4Hz，1H)，3.89-3.92(m，2H)，3.56-3.69(m，4H)，3.32(s，3H)，2.84-2.86(d，J＝3Hz，1H)，2.57-2.60(t，1H)；m/z＝502[M+1]+，411[M-NHCH2CH(OH)CH2OH]+.
实施例17
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800552
按照与所述实施例1相同的方法，利用2-氯-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺作为起始物质，获得产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.35(s，1H)，8.90(s，1H)，7.93-7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76-7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44-7.47(dd，J＝1.8Hz&8.6Hz，1H)，7.01-7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44-6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(s，1H)，3.69-3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，3.48-3.49(d，J＝4.8Hz，2H)，3.31(s，3H)；m/z＝427[M-NHOCH2CH2OH]+，504[M+1]+。
实施例18
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与3-甲氧基丙-1-胺反应，然后在0℃用BBr3处理，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，7.70-7.72(d，1H)，7.48-7.51(dd，J＝2.0Hz&9.6Hz，1H)，7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.02(d，1H)，6.46-6.51(t，J＝8.8Hz，1H)，3.68-3.72(m，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.33(s，3H)，1.57-1.86(m，2H)；m/z＝486[M+1]+，411[M-NHCH2CH2CH2OH]+。
实施例19
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800562
步骤A：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩-3-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800563
根据WO 2005087779制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝5.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.73(s，3H)，3.61(s，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800571
根据方法B，使2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩-3-羧酸甲酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.05(s，1H)，7.67(dd，J＝2.0&11.2Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(t，J＝8.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.35(s，3H)。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
向含6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(119mg，0.26mmol)的5mL THF溶液中加入O-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(33mg，0.32mmol)。将溶液冷却至0℃，并逐滴加入1mL 1M双(三甲基硅烷基)氨基锂(1mmol)。然后，将反应混合物加温至室温并搅拌30分钟，然后用NH4Cl(aq.)淬灭，并在CH2Cl2和饱和NaCl之间分配。分离有机层，干燥，过滤，并通过硅胶柱层析(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，获得标题产物(定量)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800581
向含6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(139mg，0.26mmol)的5mL MeOH溶液中加入1.5mL 2N HCl(aq)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和H2O稀释反应混合物。过滤悬液并干燥，获得白色固体状产物(54mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.31(s，1H)，8.30(s，1H)，7.62-7.63(d，J＝5.6Hz，2H)，7.56-7.59(d，J＝10.4Hz，1H)，7.49-7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49-6.53(t，J＝8.8Hz)，4.68(s，1H)，3.60(m，2H)，3.43(m，5H)；m/z＝504[M+1]+，442[M-OCH2CH2OH]+，427[M-NHOCH2CH2OH]+。
实施例20
6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800582
按照与所述实施例1相同的方法，利用2-氟-N-((甲基亚氨基)亚甲基)-4-(甲硫基)苯胺作为起始物质，获得产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(s，1H)，9.86(s，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.79(t，J＝8.4Hz，1H)，4.16-4.09(m，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.28(s，3H)，2.48(s，3H)；m/z＝331[M-NHOCH2CH2OH]+，408[M+1]+。
实施例21
6-(2-氯-4-(甲硫基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
按照与所述实施例1相同的方法，利用2-氯-N-((甲基亚氨基)亚甲基)-4-(甲硫基)苯胺作为起始物质，获得产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H)，9.85(s，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02-7.01(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12-4.09(m，3H)，3.79-3.77(m，2H)，3.25(s，3H)，2.48(s，3H)；m/z＝347[M-NHOCH2CH2OH]+，424[M+1]+.
实施例22
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噁唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤A：5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基噁唑-4-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800593
根据J.Org.Chem.，1998，63，7680-7686.，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噁唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800601
根据方法B，使5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基噁唑-4-羧酸甲酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.49-7.52(dd，J＝1.8&9.8Hz，1H)，7.38-7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48-6.52(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.36(s，3H)，2.64(s，3H)。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噁唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800602
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噁唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.86(s，1H)，9.51(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(t，J＝8.4Hz，1H)，4.13-4.11(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.81-3.77(m，2H)，3.31(s，3H)，2.68(s，3H)；m/z＝503[M+1]+，441[M-OCH2CH2OH]+，426[M-NHOCH2CH2OH]+。
实施例23
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800611
步骤A：5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800612
根据J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，Organic and Bio-organic Chemistry，1999，7，765-776.，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.13(s，2H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，2.47(s，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800613
根据方法B，使5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸甲酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.51-7.54(dd，J＝1.8&9.8Hz，1H)，7.44-7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63-6.67(t，J＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.23(s，3H)，2.60(s，3H)。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，5-二甲基-4-氧代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-4，5-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
按照与所述实施例19步骤C相同的方法，获得标题产物。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800622
按照与所述实施例19步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.14(s，1H)，9.77(s，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(t，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.10(m，2H)，3.99-3.96(m，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.20(s，3H)，2.60(s，3H)；m/z＝426[M-NHOCH2CH2OH]+。
实施例24
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800623
步骤A：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基呋喃-3-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800631
根据J.Am.Chem.Soc，1985，107，2196-2198.，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，4.01(s，2H)，2.17(s，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800632
根据方法B，使2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基呋喃-3-羧酸乙酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.48(dd，J＝1.6&9.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(q，J＝1.2Hz，1H)，6.42(t，J＝8.4Hz，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，，2H)，3.34(s，3H)，2.37(d，J＝1.2Hz，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z＝471[M+1]+。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800633
根据与所述实施例1步骤C相同的方法，通过柱层析纯化获得标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.20(s，1H)，9.63(s，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.40-7.42(d，1H)，6.60-6.70(t，J＝8.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.25(s，3H)；m/z＝443[M+1]+。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800641
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.78(s，1H)，9.86(s，1H)，7.47-7.49(dd，J＝1.6&9.6Hz，1H)，7.37-7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.51-6.55(t，J＝8.4Hz，1H)，4.08-4.10(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.28(s，3H)，2.37(s，3H)；m/z＝425[M-NHOCH2CH2OH]+，502[M+1]+。
实施例25
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800642
步骤A：5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-4-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800643
根据Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008，18(6)，2206-2210.，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，4.38(s，2H)，3.96(s，3H)，3.78(s，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸甲酯
根据方法B，使5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-4-羧酸甲酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得纯产物。m/z＝460[M+1]+。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800652
根据与所述实施例1步骤C相同的方法，通过柱层析纯化获得标题产物。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800653
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.05(s，1H)，7.53-7.56(dd，J＝1.8&10.6Hz，1H)，7.38-7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.59-3.71(m，7H)；m/z＝505[M+1]+，443[M-OCH2CH2OH]+。
实施例26
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800661
步骤A：5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯
根据Heterocycles，1998，48(5)，853-860.，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.30(s，2H)，3.94(s，3H)，3.76(s，3H)，2.72(s，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800663
根据方法B，使5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基噻唑-4-羧酸甲酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得纯产物。m/z＝474[M+1]+。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800664
根据与所述实施例1步骤C相同的方法，通过柱层析纯化获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.20(s，1H)，9.63(s，1H)，7.68(dd，J＝1.6Hz&10.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(t，J＝8.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.26(s，3H)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800671
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.54-7.57(d，J＝10.4Hz，1H)，7.42-7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.30-3.37(m，7H)，2.72-2.79(m，3H)；m/z＝519[M+1]+。
实施例27
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800672
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(根据Tetrahedron Letters，2006，47，7607-7609制备)偶联，然后用含2N HCl的MeOH处理，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，9.98(s，1H)，7.39-7.51(dd，J＝1.8Hz&9.8Hz，1H)，7.37-7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.48-6.53(t，J＝8.4Hz，1H)，4.42-4.43(d，J＝3.6Hz，1H)，4.04-4.15(m，2H)，3.97-3.99(t，J＝3.8Hz，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.30(s，3H)，2.48(s，3H)，2.37-2.40(t，J＝6.2Hz，1H)；m/z＝532[M+1]+，425[M-NHOCH2CH(OH)CH2OH]+。
实施例28
2-((二甲基氨基)甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800681
步骤A：2-((二甲基氨基)甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800682
在0℃下将二甲胺(178mg，0.2mL，33％aq.，1.30mmol)缓慢加入到乙酸(1mL)中，然后在0℃下加入37％甲醛水溶液(福尔马林)(0.1mL，1.33mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌，并立即加入6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(300mg，0.68mmol)。加入20mLTHF后，将混合物加热回流。耗尽甲酯后，加入水。利用CH2Cl2萃取，干燥，过滤，在真空下浓缩滤液，通过硅胶快速柱层析纯化残留物，获得标题产物(255mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.49(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.44(t，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.63(s，2H)，3.36(s，3H)，2.35(s，6H)；m/z＝455[M-N(CH3)2]+。
步骤B：2-((二甲基氨基)甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800683
将含2-((二甲基氨基)甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(200mg，0.4mmol)和K2CO3(166mg，1.2mmol)的混合物的12mL MeOH∶H2O(5∶1)溶液在70℃加热2小时，然后在真空下浓缩混合物，之后通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1至MeOH)纯化残留物，获得标题产物(180mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.65(dd，J＝2.0&10.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.55(t，J＝8.4Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.21(s，3H)，2.28(s，6H)；m/z＝441[M-N(CH3)2]+。
步骤C：2-((二甲基氨基)甲基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800691
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.77(s，1H)，10.69(s，1H)，7.46-7.49(dd，J＝1.8&9.8Hz，1H)，7.36-7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.48-6.52(t，J＝8.4Hz，1H)，4.11-4.13(m，2H)，3.82-3.84(m，2H)，3.58(s，2H)，3.31(s，3H)，2.33(s，6H)；m/z＝500[M-N(CH3)2]+，438[M-N(CH3)2-OCH2CH2OH]+。
实施例29
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(吗啉基甲基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800692
步骤A：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-2-(吗啉基甲基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BSA00000329681800701
按照与所述实施例28步骤A相同的方法，利用吗啉(1.5eq.)替代二甲胺，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.76(s，1H)，7.49(dd，J＝2.0&10.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.60-3.75(m，6H)，3.35(s，3H)，2.58-2.64(m，4H)；m/z＝455[M-N(CH2CH2OCH2CH2)]+，564[M+Na]+。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-2-(吗啉基甲基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800702
按照与所述实施例28步骤B相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.65(dd，J＝2.0Hz&10.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.2&8.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.53(t，J＝8.4Hz，1H)，3.56-3.58(m，6H)，3.21(s，3H)，2.43(m，4H)；m/z＝441[M-N(CH2CH2OCH2CH2)]+。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(吗啉基甲基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800703
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.78(s，1H)，10.28(s，1H)，7.47-7.50(dd，J＝2.&10.6Hz，1H)，7.37-7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.50-6.54(t，J＝8.4Hz，1H)，4.11-4.13(m，2H)，3.82-3.84(m，2H)，3.73-3.75(t，J＝4.4Hz，4H)，3.73(s，2H)，3.30(s，3H)，2.54(s，4H)；m/z＝500[M-N(CH2CH2OCH2CH2)]+，438[M-N(CH2CH2OCH2CH2)-OCH2CH2OH]+。
实施例30
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙酰基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800711
步骤A：2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酰氯
Figure BSA00000329681800712
根据J.Org.Chem.，1988，53，3457-3465，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.54(s，2H)，0.91(s，9H)，0.12(s，6H)。
步骤B：N-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酰基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800713
在0℃下向含6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(1.0eq.)的无水THF溶液中逐滴加入NaH(1.1eq.，60％)，然后将混合物在室温下搅拌1小时，然后利用滴液漏斗缓慢加入含2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酰氯(1.5eq.)的THF，之后将混合物在室温下搅拌3天。加入水和乙酸乙酯之后，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥乙酸乙酯层，过滤，在真空下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残留物，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.24(s，1H)，10.88(s，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.6&10.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(t，J＝8.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.29(s，3H)，0.97(s，9H)，0.20(s，6H)；m/z＝600[M+1]+。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙酰基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800721
向含N-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酰基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(30mg，0.05mmol)的MeOH(5mL)中加入2N HCl(1mL)。然后将混合物在室温下搅拌5分钟。将白色沉淀过滤、干燥，获得标题化合物(6.7mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.83(s，1H)，9.21(s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0&10.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.68(t，J＝8.8Hz，1H)，5.45(t，J＝6.0Hz，1H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)；m/z＝486[M+1]+。
实施例31
2-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800722
步骤A：2-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯
在0℃下向纯的3-氧代戊二酸二乙酯(20.2g，0.10mol)中逐滴加入氯化亚砜(13.5g，0.11mol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时，之后在50℃加热0.5小时。将所得溶液逐滴加入到含硫脲(7.6g，1.0mol)的EtOH(50mL)溶液中。将混合物回流0.5小时并加入到冰水中，然后用Na2CO3水溶液碱化，过滤得到沉淀并干燥，获得标题化合物(16g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(brs，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800732
室温下向含2-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯(4.0g，15.5mmol)和(Boc)2O(13.5g，61.9mmol)的THF(50mL)溶液中加入Et3N(9.4mL，61.9mmol)和DMAP(190mg，1.55mmol)，然后将混合物在回流下加热过夜。用水淬灭后，混合物在二氯甲烷和饱和NaCl中分配。分离有机层，干燥，在减压下浓缩，通过硅胶柱层析(石油醚∶EtOAc＝2∶1)纯化残留物，获得标题化合物(1.2g，17％)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯(1.0g，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.39(s，9H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800733
根据方法B，使2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，通过柱层析纯化获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.48-7.51(dd，J＝9.8&1.8Hz，1H)，7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42-6.46(t，J＝8.4Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42(s，3H)，1.54(s，9H)，1.43(s，9H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸
根据与所述实施例1步骤C相同的方法，通过柱层析纯化获得标题产物。
步骤E：2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800742
按照与所述实施例1步骤D(偶联部分)相同的方法，通过柱层析纯化获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(s，1H)，11.45(s，1H)，7.47-7.52(dd，J＝10.0&2.0Hz，1H)，7.37-7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(t，J＝8.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝14.0&6.8Hz，1H)，4.27-4.29(m，2H)，4.20(dd，J＝14.4&2.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.8&2.4Hz，1H)，3.96-3.99(m，2H)，3.35(s，3H)，1.50(s，9H)，1.43(s，9H)。
步骤F：2-氨基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800751
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，用含2N HCl的MeOH处理后，将溶液在真空下浓缩，然后将残留物溶解在二氯甲烷/三氟乙酸溶液(v/v，1/1)中，并搅拌1小时，之后在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残留物，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.24(s，1H)，10.56(s，1H)，8.43(s，2H)，7.68(dd，J＝10.4&2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(t，J＝8.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，3.84(t，J＝4.8Hz，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.20(s，3H)；m/z＝520[M+1]+。
实施例32
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(甲基氨基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800752
步骤A：2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800753
根据与所述实施例31步骤B相同的方法，获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.99(brs，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.49(s，9H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800761
0℃下向含2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯(50mg，1.0eq.)的丙酮(5ml)溶液中加入MeI(23.8mg，1.2eq.)和K2CO3(19.2mg，1.0eq.)。将混合物加温至室温并在该温度下搅拌3.5小时。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱层析(EtOAc/石油醚＝1/20)纯化残留物，获得标题化合物(50mg，产率＝98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.53(s，3H)，1.58(s，9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800762
根据方法B，使2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.48(dd，J＝10.0&2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(t，J＝8.4Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.41(s，3H)，1.56(s，9H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800763
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.36(brs，1H)，9.28(brs，1H)，7.74(d，J＝10.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(t，J＝8.8Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.99(s，3H)。
步骤E：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(甲基氨基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800771
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ7.40(dd，J＝10.8&2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(t，J＝8.8Hz，1H)，3.81-3.83(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.31(s，3H)，2.95(s，3H)；m/z＝534[M+1]+，457[M-NHOCH2CH2OH]+，556[M+Na]+。
实施例33
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800772
步骤A：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800773
在0℃下向纯的3-氧代戊二酸二乙酯(5.0g，25mmol)中逐滴加入氯化亚砜(2mL，25mol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时，之后在50℃加热0.5小时。将所得溶液逐滴加入到含硫代甲酰胺(1.51g，25mol)的EtOH(15mL)溶液中。将混合物回流0.5小时并加入到冰水中，过滤出沉淀并干燥，获得标题化合物(2g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800781
根据方法B，使4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸乙酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，通过柱层析纯化获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，9.19(s，1H)，7.50(dd，J＝10.0&2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(t，J＝8.4Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800782
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.20(brs，1H)，9.65(s，1H)，7.66-7.69(d，J＝11.2Hz，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.74(t，J＝8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800783
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.36(s，1H)，11.36(s，1H)，9.15(s，1H)，7.48-7.51(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(t，J＝8.4Hz，1H)，4.08-4.10(m，2H)，3.76-3.77(m，2H)，3.36(s，3H)；m/z＝505[M+1]+，527[M+Na]+，428[M-NHOCH2CH2OH]+。
实施例34
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800791
步骤A：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-巯基噻唑-5-羧酸乙酯
在0℃下将氯化亚砜(2mL，1.0eq.)逐滴加入到3-氧代戊二酸二乙酯(纯品，5g，1.0eq.)中。将混合物在室温下搅拌2小时并在50℃加热30分钟。将所得溶液逐滴加入到含二硫代氨基甲酸铵(2.3g，1.0eq.)的EtOH(50mL)溶液中。将混合物在50℃加热至少4小时直至形成沉淀。冷却混合物并过滤除去固体。浓缩滤液并通过柱层析(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，获得标题化合物(1g，14.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(brs，1H)，4.22-4.32(m，4H)，4.10(s，2H)，1.29-1.36(m，6H)。
步骤B：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)噻唑-5-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800793
在0℃下向含4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-巯基噻唑-5-羧酸乙酯(356mg，1.0eq.)的丙酮(10ml)溶液中加入MeI(220mg，1.2eq.)和K2CO3(150mg，1.0eq.)。加温至室温并搅拌30分钟后，在真空下除去溶剂，并通过快速柱层析(EtOAc/石油醚＝1/20)纯化残留物，获得标题化合物(150mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(s，2H)，2.69(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800801
根据方法B，使4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)噻唑-5-羧酸乙酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，通过柱层析获得目的产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，7.48(dd，J＝10.0&1.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(t，J＝8.4Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.81(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800802
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。
步骤E：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800803
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，J＝10.0Hz，1H)，7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，6.59(t，J＝8.4Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.66(m，2H)，3.29(s，3H)，2.77(s，3H)；m/z＝551[M+1]+，573[M+Na]+，474[M-NHOCH2CH2OH]+。
实施例35
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800811
根据方法C，使6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与3-甲氧基丙-1-胺反应，然后在0℃用BBr3处理，获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.19(s，1H)，7.77(d，，J＝2.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4&2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，3.70-3.72(m，2H)，3.61-3.65(m，2H)，3.30(s，3H)，2.60(brs，1H)，1.81-1.87(m，2H)；m/z＝502[M+1]+，427[M-NHCH2CH2CH2OH]+。
实施例36
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800812
步骤A：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800821
根据方法B，使2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基呋喃-3-羧酸乙酯与2-氯-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，通过柱层析获得目的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，7.29(q，J＝1.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(q，J＝6.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.37(d，J＝1.2Hz，3H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤B：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。
步骤C：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.26(s，1H)，8.96(s，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.47(dd，J＝2.0&8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(t，J＝5.6Hz，1H)，3.73(t，J＝8.8Hz，2H)，3.51(dt，J＝8.8&5.6Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.27(s，3H)；m/z＝441[M-NHOCH2CH2OH]+，518[M+1]+。
实施例37
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800831
步骤A：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
在0℃下将氯化亚砜(4mL，1.0eq.)逐滴加入到3-氧代戊二酸二乙酯(纯品，10g，1.0eq.)中。将混合物在室温下搅拌2小时，并在50℃加热30分钟。将所得溶液逐滴加入到含硫代乙酰胺(3.7g，1.0eq.)的EtOH(100mL)溶液中。将混合物在50℃加热至少4小时直至形成沉淀。冷却混合物并过滤除去固体。浓缩滤液并通过柱层析(EtOAc/石油醚＝1/20)纯化，获得标题化合物(5.9g，46.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(s，2H)，2.70(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800833
根据方法B，使4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与2-氟-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，通过柱层析获得目的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.62(s，1H)，7.59(dd，J＝10.8&1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(t，J＝8.8Hz，1H)，3.96(q，J＝7.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.79(s，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.30(brs，1H)，9.60(s，1H)，7.67(dd，J＝10.4&1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(t，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.86(s，3H)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-2，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800842
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(dd，J＝10.4&1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.93(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66(t，J＝4.4Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.80(s，3H)；m/z＝442[M-NHOCH2CH2OH]+，519[M+1]+。
实施例38
6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-(3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮
Figure BSA00000329681800843
步骤A：2-(1-(苄氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷基-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BSA00000329681800844
根据J.Org.Chem.，1990，55，2578-2580和WO2007/044515，利用含sec-BuLi的乙醚对哌啶-1-羧酸叔丁酯进行α’-锂化，然后与苄基3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯反应，获得标题化合物(产率＝11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.37(m，5H)，5.40(brs，1H)，5.09(s，2H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，3.94(d，J＝9.2Hz，1H)，3.82-3.86(m，3H)，3.49(brs，1H)，3.06(brs，1H)，1.90-1.95(m，1H)，1.50-1.63(m，5H)，1.44(s，9H)。
步骤B：2-(3-羟基氮杂环丁烷基-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在甲醇中加入2-(1-(苄氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷基-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和10％Pd/C，并使混合物在环境温度下氢化1小时。过滤后，浓缩滤液，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.29-4.32(m，1H)，3.85(brs，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.54(d，J＝9.2Hz，1H)，3.42(d，J＝9.6Hz，1H)，3.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.35-3.42(brs，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.73-1.78(m，1H)，1.54-1.63(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤C：2-(1-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷基-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据方法C，使6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸与2-(3-羟基氮杂环丁烷基-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯偶联，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(brs，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.0&1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.35(t，J＝8.8Hz，1H)，3.78-4.19(m，6H)，3.43(s，3H)，1.55-3.12(m，8H)，1.41(s，9H)。
步骤D：6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-(3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮
Figure BSA00000329681800861
将2-(1-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷基-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在含4N HCl的二噁烷中，然后在回流下加热，获得产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.51(brs，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.61(t，J＝9.2Hz，1H)，5.60(brs，1H)，3.65-3.88(m，3H)，3.48-3.53(m，1H)，3.39(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，2.42-2.49(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.40-1.50(m，4H)；m/z＝567[M+1]+。
实施例39
6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800862
步骤A：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BSA00000329681800863
根据方法B，使4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)噻唑-5-羧酸乙酯与2-氯-4-碘-N-((甲基亚氨基)亚甲基)苯胺反应，通过柱层析获得目的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.65(brs，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4&1.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.79(s，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-羧酸
Figure BSA00000329681800871
按照与所述实施例1步骤C相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.10(brs，1H)，9.58(brs，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.81(s，3H)。
步骤C：6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BSA00000329681800872
按照与所述实施例1步骤D相同的方法，获得标题产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4&2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.66(t，J＝4.8Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.78(s，3H)；m/z＝490[M-NHOCH2CH2OH]+，567[M+1]+。
生物活性实验
材料和试剂：
Kinase Glo Plus试剂盒购自Promega。底物、APT、DTT和二甲基亚砜购自Sigma-Aldrich。
MEK1激酶、铕标记抗体、示踪剂236和结合缓冲液A购自Invitrogen。
重组人表皮生长因子(EGF)购自R&D System。
SureFire Phospho-ERK1/2试验试剂盒以及AlphaScreen General IgG(蛋白A)检测试剂盒均购自PerkinElmer。
获得IC50数据
酶活性的测定：
将含化合物的DMSO母液稀释到1×缓冲剂(20mM MOPS(PH 7.4)，5mMMgCl2、0.5mM MnCl2、100uM原钒酸钠、0.01％Triton X-100、1mM DTT)中。通常的反应试剂包含0.01nmol MEK1激酶、0.01nmol ATP和10ng底物。筛选试验主要包含四个步骤。将2ul的稀释化合物分加到384孔试验白板中。随后，向每个孔中添加6ul激酶-底物混合物。随后，向每个孔中添加2ul 5xATP以启动反应。将板密封，并将其在22℃下避光孵育60分钟。最后，向每个孔中添加10ulKinase Glo Plus试剂以停止反应。在室温下避光温育10分钟。除去板上的顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用标准发光程序对板进行读数。对发光信号的强度定量，并使用此数据产生剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
基于细胞的IC50数据
通过AlphaScreen分析测定化合物在细胞中对磷酸化ERK的作用。以每孔80,000细胞的密度将人A375黑素瘤癌细胞平铺到96孔板中，并在37℃加湿CO2温箱中生长。次日，用一系列浓度的化合物在37℃处理细胞60分钟。随后，裂解细胞，将每份裂解液(4ul)转移到384孔反应白板中。在暗室中，将新配制的AlphaScreen bead和缓冲液的混合物分加到每个孔中。封上平板，并将所述板在25℃下避光孵育2小时。除去顶封，通过EnVision 2104多标记板读数器(PerkinElmer)使用优化的AlphaScreen程序对板进行读数。定量信号的强度，并使用此数据产生剂量响应曲线，并通过Prism程序计算IC50。
所选化合物的生物学数据
根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析。其结果显示于下表：
Figure BSA00000329681800891
Figure BSA00000329681800901
Figure BSA00000329681800911
Figure BSA00000329681800931
Figure BSA00000329681800941

Claims (16)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，
式I
其中
Figure FSA00000329681700012
表示X——Y＝＝＝W或W——Y＝＝＝X；
X和W独立地表示N、O、S或CR2；
Y为N或CR1；并且
R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选地被独立选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述C3-C6环烷基的一个或两个环碳原子任选地被独立的O、N或S代替；
R2选自H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3个取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；
R3选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；
R3’选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、SR9、OR9、C(O)R9、NR10C(O)OR12、OC(O)R9、NR10S(O)jR12、S(O)jNR9R10、S(O)jNR10C(O)R9、C(O)NR10S(O)jR12、S(O)jR12、NR10C(O)R9、C(O)NR9R10、NR10C(O)NR9R10、NR11C(NCN)NR9R10、NR9R10和任选地被1-5个氟原子取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、S(O)j(C1-C6烷基)、S(O)j(CR10R11)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、O(CR9R10)m-芳基、NR11(CR10R11)m-芳基、O(CR10R11)m-杂芳基、NR10(CR10R11)m-杂芳基、O(CR10R11)m-杂环基、NR10(CR11R11)m-杂环基和S(C1-C2烷基)；
R9选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R10选自氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；或者
R9和R10可以与其相连的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R11选自氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；或者
R10和R11可以与其相连的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述碳环、杂芳基或杂环未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R12选自三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或被独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基和氨基的1-3个取代基取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
R14选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
j为1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中X和W中之一为O或S，X和W中另一个为C，且Y为C。
3.如权利要求2所述的式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，
Figure FSA00000329681700031
式II
其中
X为O或S；并且R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如权利要求1中的定义。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R3选自氢；任选地被选自卤素、羟基和烷氧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基；任选地被选自卤素、羟基和环烷基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷氧基；任选地被选自卤素、羟基和烷氧基的一个或多个取代基取代的C2-C6烯基；任选地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6环烷基；具有杂原子O、N或S的5-6元单环杂芳基或9-13元双环杂芳基；任选地被选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基和羟基的一个或多个取代基取代的5-6元单环芳基或9-13元双环芳基；芳基环烷基，其中所述芳基为单环或双环芳基且所述环烷基具有1-6个碳原子；和C1-C6烷基C1-C6环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R3选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基未被取代或被独立地选自卤素和羟基的一个或多个取代基取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R3’选自H或C1-C6烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R13选自H或C1-C6烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R14选自C1-C6烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中，R4和R8中之一为氟或氯，R6为碘。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，所述化合物选自：
Figure FSA00000329681700051
12.药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制MEK酶的药物组合物中的应用。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防MEK介导的病症或疾病的药物组合物中的应用。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中，所述增殖性疾病选自炎症性疾病或癌症。
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Assignor: Beijing Centaurus Biopharma Technology Co., Ltd.

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Denomination of invention: 6-aryl amino pyridone formamide MEK (methyl ethyl ketone) inhibitor

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