CN104803996A - 作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法 - Google Patents

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CN104803996A
CN104803996A CN201410039662.XA CN201410039662A CN104803996A CN 104803996 A CN104803996 A CN 104803996A CN 201410039662 A CN201410039662 A CN 201410039662A CN 104803996 A CN104803996 A CN 104803996A
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Abstract

本发明涉及一种作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法，即式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4和X如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek）抑制剂，
背景技术
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子（如PDGF或EGF等）通过受体活化（如ErbB2、EGFR、PDGFR等）激活MAP（Mitogen--activatingprotein）激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50%的结肠癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60%以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌等等。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R3选自C1-C12烷基，其中所述的烷基可以被一个或多个氟原子任意取代；
R4选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；
X代表式(i):
其中
Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；
Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代;
R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代;
R8
或X代表式(ii):
其中
Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-、-SO2-;
Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
在上述式(i)和式(ii)中，
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；
上述基团除-O-和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。
当X代表式(i)时，式(I)的化合物具有以下式(I-1)的结构：
当X代表式(ii)时，式(I)的化合物具有以下式(I-2)的结构：
当Y代表-O-，W代表OH时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-a)的结构：
当Y代表-NHO-时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-b)的结构：
当Y代表-NR8O-时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-c)的结构：
当Y1代表单键，Y2代表-O-时，式(I-2)的化合物具有以下式(I-2-I)的结构：
本发明的另一个方面提供式(I)的化合物的制备方法：
(A)路线1
(B)路线2
其中化合物V的合成参照上述路线1。
(C)当式(I)的化合物中R1代表烯基或炔基时，式(I)的化合物按照下述路线3制备：
其中化合物XII的合成参照上述路线1或2均可。
(D)式(I-1-a)化合物按照下述路线4制备：
其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。
(E)式(I-1-b)化合物按照下述路线5制备：
其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。
(F)式(I-1-c)化合物按照下述路线6制备：
其中，化合物XVII和I-1-b的合成参考上述路线5。
(G)式(I-2-A)化合物按照下述路线7制备：
其中化合物XXIII合成参考上述路线5。
(H)式(I-2-A)化合物按照下述路线8制备：
本发明的又一个方面提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药用组合物。
本发明的再一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、急性和慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。
具体实施方式
如果没有另外指出，本发明全部公开内容采用以下术语定义：
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐（例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等）或碱性基团的盐（例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等）。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
所述烷基、烯基、炔基、环烷基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
依据取代基的不同，式(I)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
在本发明的一些实施方案中，提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R3选自C1-C12烷基，其中所述的烷基可以被一个或多个氟原子任意取代；
R4选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；
X代表式(i):
其中
Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；
Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代;
R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代;
R8和R9既可与Z的C1-C12烷基链相连，也可通过与W中的Ra或Rb代表的基团相连形成杂环；
或X代表式(ii):
其中
Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-、-SO2-;
Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
在上述式(i)和式(ii)中，
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；
上述基团除the oxo group和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。
上述通式化合物(I)及下述优选的式(I)化合物优选如下取代基或基团：
R1选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基C2-C4烯基、C2-C4炔基；
R2优选氢、卤素或C1-C4烷基；
R3优选未被取代的或被一个或多个氟原子任意取代的C1-C4烷基；
R4优选未取代的或被1至6个羟基取代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4环烷基。
R1选自溴、碘、C1-C2烷硫基、卤代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基；
R2更优选氢、氟、氯、溴或C1-C2烷基；
R3更优选未被取代的或被一个或多个氟原子任意取代的C1-C2烷基；
R4更优选未取代的或被1至3个羟基取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4环烷基。
R1选自溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2尤其优选氟、氯或甲基；
R3尤其优选甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F;
R4尤其优选2-羟基乙基、3-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基、环丙基、环丙基甲基或1-(2,3-羟基丙基)环丙基。
当X优选式(i)代表的-Y-Z-W时，
Y优选-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-、-NR8SO2-；
Y更优选-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-；
Y尤其优选-NR8O-、-NR8C(O)-；
R8优选氢、C1-C6烷基、-COR9；
R8更优选氢、C1-C3烷基、-COR9；
R8尤其优选氢、甲基、-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2OH;
Z优选氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
Z更优选氢、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-，且可被W'任意取代;
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地优选卤素、C1-C5烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基；
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地更优选卤素、C1-C3烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基；
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地尤其优选氢、羟基、甲基、-O(CH2)2OH、-C(O)OCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-NHCH3、-NH(CH2)2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-SCH3、-SOCH3、1H-咪唑-2-基、吗啡啉-4-基、4-羟基哌啶基。
当X为式(ii)代表的取代基时，
X优选
Z'优选C1-C3链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
W'优选C1-C3烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C3烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
X更优选
Z'更优选-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-，其中任意氢原子均被一个至三个W'任意取代；
W'更优选羟基、C1-C2烷基。
X尤其优选
上述通式(I)化合物和优选的式(I)化合物中的各基团可彼此组合，即，包括所述通式(I)化合物中非优选的，及不同优选级别的取代基和基团之间的组合。以上各种组合方式既适用于最终产物，并因此也适用于前体和中间体。
本发明优选包含上述优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
本发明更优选包含上述更优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
本发明特别优选包含上述特别优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
本发明尤其优选包含上述尤其优选取代基和基团及其组合的式(I)化合物。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
除非另有说明，任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相同或不同。
在一些优选实施方案中，可提出以下式(I-2-a)和(I-2-b)的化合物
在一个更优选实施方案中，式(I-2-a)和(I-2-b)中的基团R1、R2和R3具有下表1中的定义，并且R4可选自以下基团：
表1.R1、R2和R3的定义
R1 R2 R3 R1 R2 R3
Br F Me Br F Et
I F Me I F Et
SMe F Me SMe F Et
OCF3 F Me OCF3 F Et
CF3 F Me CF3 F Et
Br Cl Me Br Cl Et
I Cl Me I Cl Et
SMe Cl Me SMe Cl Et
OCF3 Cl Me OCF3 Cl Et
CF3 Cl Me CF3 Cl Et
Br Me Me Br Me Et
I Me Me I Me Et
SMe Me Me SMe Me Et
OCF3 Me Me OCF3 Me Et
CF3 Me Me CF3 Me Et
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃（例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯）、脂肪族和芳香族的、任选的醇类（例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等）、醚（例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等）、酯（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等）、腈（例如乙腈或丙腈等）、酮（例如丙酮、丁酮等）、酰胺（例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等）、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲（DMPU）等。
合成路线（一）
当R3为卤素时，式(I-2-A)的化合物按照以下合成路线（一）制得：
在此路线中，L代表离去基团，例如氟、氯、溴或碘，或被活化的羟基，例如磷酸酯或硫酸酯。Q选自-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤素，其中Rc和Rd可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢或C1-C5烷基；R10选自氢、C1-C5烷基。
反应1
在常用的合适溶剂中，5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)可通过5-碘代或5-溴代苯甲酸衍生物(II)与乙烯基有机金属化合物在过渡金属催化剂的存在下反应制备。
所述乙烯基有机金属化合物例如，但不限于，乙烯基镁、乙烯基铝、乙烯基硅、乙烯基硼、乙烯基锌和乙烯基锡，优选乙烯基锡和乙烯基硼。如果必要，反应中可加入适合的碱，例如叔丁胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
所述过渡金属催化剂优选钯催化剂，例如，但不限于，Pd(PPh3)4,(PhCN)2PdCl2,(MeCN)2PdCl2和(PPh3)2PdCl2。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃或异丙醇。
适合的反应温度为15℃-130℃，优选60℃。
适合的反应时间为4小时至四天，优选10小时。
反应2
式(V)化合物可通过使5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)与适合的苯胺衍生物(IV)在强碱的存在下在常用的合适溶剂中制备。
所述的强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。
适合的反应温度为-78℃-25℃。
适合的反应时间为4小时至四天，优选24小时。
反应3
在常用的合适溶剂中，式(V)的化合物可以在适合氧化剂的存在下转化为相应的式(X)化合物。
所述氧化剂为常用于此目的的氧化剂，例如，但不限于，臭氧、四氧化锇-高碘酸钠、三氯化钌-高碘酸钠。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
适合的反应温度为10℃-30℃，优选22℃。
适合的反应时间为2小时至2天，优选10小时。
反应4
式(XXII)的化合物可以在常用的合适溶剂中通过相应的式(X)化合物与羟胺衍生物(XVI')反应制备。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷或乙醇。
反应5
式(XXIV)的化合物可以通过相应的式(XXII)化合物在常用的合适溶剂中在还原剂的存在下制备。
所述还原剂为常用于此目的的还原剂，例如，但不限于，硼烷、硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化锌、氢化三丁基锡，优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷和硼烷-吡啶络合物。
常用的合适溶剂例如，但不限于，甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和乙腈。
适合的反应温度为-78℃-120℃。
适合的反应时间为1小时至5天。
反应6
式(XXV)的化合物可在常用的合适溶剂中，在中性条件下，在酸和碱存在的条件下使式(XXIV)的化合物关环来制备。在某些反应中，必须在适合的温度下该反应才能进行。
所述酸为常用于此目的的酸，例如，但不限于，三甲基铝、醋酸、盐酸、三氟醋酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氯化铝、四氯化钛、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和吡啶-对甲苯磺酸盐。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于，三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、甲醇钠和碳酸钾。
常用的合适溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和乙腈。
适合的反应温度为室温至80℃。
适合的反应时间为1小时至1天。
反应7
式(I-2-A)化合物可通过在偶联剂的存在下，在常用的合适溶剂中，使式(XXV)的中间体与结构式为R4ONH2(VI)的羟胺反应而制备。
所述偶联剂为常用于此目的的偶联剂，例如，但不限于1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）等。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺。
合成路线（二）
合成路线（二）与合成路线（一）的不同在于式(XXIV)中间体的制备，其余路线相同，参照合成路线（一）。在合成路线（二）中，L代表离去基团，例如氟、氯、溴或碘，或被活化的羟基，例如磷酸酯或硫酸酯。Q选自-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤素，其中Rc和Rd可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢或C1-C5烷基；R10选自氢、C1-C5烷基。
反应1
式(2)的中间体可通过使式(1)中间体与适合的苯胺衍生物(IV)在强碱的存在下在常用的合适溶剂中制备。
所述的强碱为常用于此目的的强碱，例如，但不限于二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氢呋喃。
适合的反应温度为-78℃-25℃。
适合的反应时间为4小时至四天，优选24小时。
反应2
式(3)的中间体可通过使式(2)中间体在自由基引发剂的存在下与NBS(溴代丁二酰亚胺)在常用的合适溶剂中制备。
所述自由基引发剂例如，但不限于，过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选四氯化碳和苯。
反应3
式(XXIV)的中间体可通过使式(3)中间体在碱的存在下与结构为式(XVI')的中间体在常用的合适溶剂中制备。
所述碱为常用于此目的的碱，例如，但不限于，二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、碳酸铯。
常用的合适溶剂如上述定义所示，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吗啡啉、四氢呋喃和二氯甲烷。
在上述合成路线（一）至（四）中，R1、R2、R3、R4优选、更优选、特别优选、尤其优选具有以上针对化合物(I)所述的优选、更优选、特别优选、尤其优选的基团定义。
用途
本发明的化合物可用于治疗以下疾病，例如：肿瘤（tumor），例如：血管瘤（hemangioma）、胶质瘤（glioma）、黑色素瘤（melanoma）、Kaposi’s肉瘤（sarcoma）和卵巢癌（ovarian cancer）、乳腺癌（breast cancer）、肺癌（lung cancer）、胰腺癌（pancreatic cancer）、前列腺癌（prostate cancer）、结肠癌（colon cancer）、乳腺癌（breast cancer）和其它肠胃癌等等；慢性炎症性疾病（chronic inflammatory disease），例如类风湿关节炎（rheumatoidarthritis）、与哺乳动物的血管发生（vasculogenesis）或血管再生术（angiogenesis）相关的疾病；动脉粥样硬化（atherosclerosis）、炎症性肠道疾病（inflammatory bowel disease）；皮肤病，例如银屑病（psoriasis）、excema和硬皮病（sceroderma）、糖尿病、糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity）、年龄相关性黄斑变性（age-ralated macular degeneration）；与慢性疼痛相关的疾病，包括神经痛以及由MEK级联调制的疾病，例如术后疼痛、假性肢痛（phantom limbpain）、烧伤疼痛（burn pain）、痛风（gout）、三叉神经痛（trigeminalneuralgia）、急性肝痛（acute herpetic）和肝后疼痛（postherpetic pain）、灼痛（causalgia）、糖尿病性神经病（diabetic neuropathy）、plexus avulsion、神经瘤（neuroma）、血管炎（vasculitis）、挤压伤（crush injury）、缢伤（constriction injury）、组织损伤（tissue injury）、术后疼痛（post-surgicalpain）、关节痛（arthritis pain）或截肢（limb amputation）痛等。
1.剂量
本领域技术人员可根据已知的方法并考虑年龄、体重、健康状况、治疗的疾病类型和其他药物的存在等因素确定用于患者的剂量。一般而言，有效量为每天0.1至1000mg/kg体重，优选每天1至300mg/kg体重。对于正常体重的成年受试者而言，日剂量通常为10至2500毫克。市售可得的100mg、200mg、300mg或400mg的制剂可根据公开的方法给药。
2.制剂
本发明的化合物可通过任何合适的给药途径给药，包括系统性给药和局部给药。系统性给药包括：口服、肠胃外给药、透皮给药或直肠给药；或吸入给药。肠胃外给药表示除肠内给药或透皮给药以外的给药途径，并且通常通过注射或输注而给药。肠胃外给药包括静脉内给药、肌内给药、和皮下注射或输注。局部给药包括施用于皮肤以及眼内给药、眼部给药、阴道内给药和鼻内给药。
可将本发明的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂配制成适于通过所需的给药途径对患者给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂和袋装剂（sachet）等。
合适的药用可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型改变而改变。它们包括粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、调味剂、味道掩蔽剂、抗结块剂、稀释剂、螯合剂、增塑剂、粘度调节剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、乳化剂和缓冲剂。
本发明的药用组合物用本领域技术人员已知的技术和方法制备。
合成实施例：
实施例1.2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代 吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：甲基2-(2-氟-4--碘苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的合成：
把2-氟-4-碘苯胺(5g,21.1mmol)加入反应瓶中，然后加入无水四氢呋喃（20ml）,用干冰乙醇浴冷却-78℃,在氮气氛围下滴加LiHMDS(63.3ml,63.3mmol),在-78℃下反应30分钟后，加入甲基2-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4.5g,21.1mmol),加毕，在-78℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，升到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙脂萃取两次，有机项再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到化合物(7.1g,产率：81.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.79(s,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),6.43(t,1H),3.85(s,3H),3.30(s,3H),2.15(s,3H).
步骤2：2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物甲基2-(2-氟-4--碘苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(7.0g,16.8mmol0)加入反应瓶中，加入甲醇(40ml),然后向反应液中滴加1M的氢氧化锂水溶液(33.6ml,33.6mmol),室温反应3个小时，反应完毕后，用10%的盐酸调PH=4，用乙酸乙脂萃取三次，干燥，浓缩得到化合物（6g,产率：88.7%）。
步骤3：5-(溴甲基)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(5.5g,13.7mmol)加入反应瓶中，加入四氯化碳(20ml),然后加入NBS(2.7g,15.0mmol)和过氧苯甲酰(0.33g,1.37mmol),加热到80℃反应8个小时，反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物（5.3g,收率：80.5%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.81(s,1H),7.50(d,1H),7.37(d,1H),6.44(t,1H),4.41(s,2H),3.86(s,3H),3.31(s,3H)
步骤4：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物5-(溴甲基)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.0g,2.1mmol)加入反应瓶中，加入DMF(10ml),然后加入三乙胺（0.32g,3.1mmol）和4-(氨氧基)-N-甲基丁酰胺（0.30g,2.3mmol）,在室温下搅拌过夜，反应完毕后，用水稀释反应液，并用用乙酸乙脂萃取三次，有机项用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物(700mg,收率：63.3%).
步骤5:2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg,0.37mmol)加入反应瓶中,然后加入1,2-二氯乙烷(6ml),加热到60℃反应8个小时。反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物(151mg,收率：80.2%)
步骤6：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸（50mg,0.1mmol）加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（21mg,0.15mmol）和EDCI(29mg,0.15mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(16mg,0.15mmol)。在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤7：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
把化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺（50mg,0.08mmol）加入反应瓶中，然后加入乙醇（1ml）和四氢呋喃（1ml）,再加入1N盐酸(0.16ml,0.16mmol)，在室温下反应1个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(25mg,收率：52.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.16(s,1H),6.51(m,1H),4.86(s,2H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.73(t,2H),3.31(s,3H),2.53(t,2H),2.10(t,2H).m/z561(M+1)。
实施例2.N-(2,3-二羟基丙氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3- 氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(50mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（21mg,0.15mmol）和EDCI(29mg,0.15mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(22mg,0.15mmol)，在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤2：N-(2,3-二羟基丙氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(52mg,0.08mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml),再加入1N盐酸(0.16ml,0.16mmol)，在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(20mg,收率：41.1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(dd,1H),7.39(dd,1H),7.12(s,1H),6.49(m,1H),4.84(s,2H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.73(t,2H),3.67(m,1H),3.29(s,3H),2.51(t,2H),2.09(t,2H).m/z591.3(M+1)
实施例3.N-(环丙基甲氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-oxo-5-((3-氧代 -1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸（50mg,0.1mmol）加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（21mg,0.15mmol）和EDCI(29mg,0.15mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(环丙基甲基)羟胺(13mg,0.15mmol),在室温下反应6个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(20mg,收率：35.15%)1H NMR(400MHz,CD3OD)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.16(s,1H),6.51(m,1H),4.86(s,2H),3.87(d,2H)3.73(t,2H),3.31(s,3H),2.53(t,2H),2.10(t,2H),0.65(m,2H),0.41(m,1H),0.35(m,2H).m/z571.3(M+1)
实施例4.2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧 代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-5-(((3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基)氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物5-(溴甲基)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(300mg,0.62mmol)加入反应瓶中，加入DMF(5ml),然后加入三乙胺（96mg,0.91mmol）和3-(氨氧基)-N-甲基丙酰胺（81mg,0.68mmol）,在室温下搅拌过夜，反应完毕后，用水稀释反应液，并用用乙酸乙脂萃取三次，有机项用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物(200mg,收率：61.88%).
步骤2：2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成
把化合物2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-5-(((3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基)氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg,0.38mmol)加入反应瓶中,然后加入1,2-二氯乙烷(6ml),加热到60℃反应8个小时。反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物(140mg,收率：74.46%)
步骤3：2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸（50mg,0.1mmol）加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（21mg,0.15mmol）和EDCI(29mg,0.15mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(16mg,0.15mmol)。在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤4：2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺（50mg,0.09mmol）加入反应瓶中，然后加入乙醇（1ml）和四氢呋喃（1ml）,再加入1N盐酸(0.18ml,0.18mmol)，在室温下反应3个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(21mg,收率：44.0%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(dd,1H),7.39(dd,1H),7.13(s,1H),6.51(m,1H),4.76(s,2H),4.36(t,2H),3.93(t,2H),3.70(t,2H),3.32,(s,3H),2.84(t,2H),m/e547.29(M+1)
实施例5.2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代 吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：甲基2-(2-氟-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的合成：
把2-氟-4-溴苯胺(4.5g,23.68mmol)加入反应瓶中，然后加入无水四氢呋喃（20ml）,用干冰乙醇浴冷却-78℃,在氮气氛围下滴加LiHMDS(71.04ml,71.04mmol),在-78℃下反应30分钟后，加入甲基2-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5.11g,23.68mmol),加毕，在-78℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，升到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙脂萃取两次，有机项再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到化合物(7.4g,产率：84.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.79(s,1H),7.32(d,1H),7.18(d,1H),6.58(t,1H),3.85(s,3H),3.29(s,3H),2.14(s,3H).
步骤2：2-(2-氟-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物甲基2-(2-氟-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(7.3g,19.77mmol0)加入反应瓶中，加入甲醇(60ml),然后向反应液中滴加1M的氢氧化锂水溶液(33.6ml,39.54mmol),室温反应3个小时，反应完毕后，用10%的盐酸调PH=4，用乙酸乙脂萃取三次，干燥，浓缩得到化合物（6.3g,产率：89.7%）。
步骤3：5-(溴甲基)-2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物2-(2-氟-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(5.0g,14.08mmol)加入反应瓶中，加入四氯化碳(30ml),然后加入NBS(2.76g,15.5mmol)和过氧苯甲酰(0.34g,1.40mmol),加热到80℃反应8个小时，反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物（4.5g,收率：73.6%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.81(s,1H),7.51(d,1H),7.38(d,1H),6.45(t,1H),4.43(s,2H),3.87(s,3H),3.32(s,3H)
步骤4：2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物5-(溴甲基)-2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.0g,2.3mmol)加入反应瓶中，加入DMF(10ml),然后加入三乙胺（0.35g,3.4mmol）和4-(氨氧基)-N-甲基丁酰胺(0.33g,2.5mmol）,在室温下搅拌过夜，反应完毕后，用水稀释反应液，并用用乙酸乙脂萃取三次，有机项用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物(710mg,收率：63.5%).
步骤5:2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg,0.41mmol)加入反应瓶中,然后加入1,2-二氯乙烷(6ml),加热到60℃反应8个小时。反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物(135mg,收率：72.1%)
步骤6：2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(50mg,0.11mmol)加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt(23mg,0.16mmol)和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(18mg,0.16mmol)。在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤7：2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
把化合物2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺（50mg,0.09mmol）加入反应瓶中，然后加入乙醇（1ml）和四氢呋喃（1ml）,再加入1N盐酸(0.18ml,0.18mmol)，在室温下反应1个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(20mg,收率：42.0%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,1H),7.40(dd,1H),7.14(s,1H),6.51(m,1H),4.85(s,2H),4.03(t,2H),3.91(t,2H),3.72(t,2H),3.30(s,3H),2.52(t,2H),2.09(t,2H).m/z514.31(M+1)
实施例6.N-(2,3-二羟基丙氧基)-2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3- 氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
步骤1：N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(50mg,0.11mmol)加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（23mg,0.16mmol）和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(27mg,0.16mmol)，在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤2：N-(2,3-二羟基丙氧基)-2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(55mg,0.09mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml),再加入1N盐酸(0.18ml,0.18mmol)，在室温下反应3个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(22mg,收率：42.95%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(dd,1H),7.38(dd,1H),7.11(s,1H),6.48(m,1H),4.83(s,2H),4.03(t,2H),3.91(t,2H),3.72(t,2H),3.66(m,1H),3.28(s,3H),2.50(t,2H),2.08(t,2H).m/e543.08(M+1).
实施例7.N-(环丙基甲氧基)-2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-oxo-5-((3-氧代 -1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氟-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸（50mg,0.11mmol）加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（25mg,0.16mmol）和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(环丙基甲基)羟胺(15mg,0.16mmol),在室温下反应6个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(25mg,收率：43.40%)1H NMR(400MHz,CD3OD)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(dd,1H),7.38(dd,1H),7.14(s,1H),6.50(m,1H),4.85(s,2H),3.86(d,2H)3.74(t,2H),3.30(s,3H),2.52(t,2H),2.11(t,2H),0.64(m,2H),0.39(m,1H),0.36(m,2H).m/z524.3(M+1)
实施例8.2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代 吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：甲基2-(2-氯-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的合成：
把2-氟-4-溴苯胺(3.83g,18.55mmol)加入反应瓶中，然后加入无水四氢呋喃（20ml）,用干冰乙醇浴冷却-78℃,在氮气氛围下滴加LiHMDS(55.65ml,55.65mmol),在-78℃下反应30分钟后，加入甲基2-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4.00g,18.55mmol),加毕，在-78℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，升到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙脂萃取两次，有机项再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到化合物(6.0g,产率：83.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.77(s,1H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),6.56(t,1H),3.83(s,3H),3.28(s,3H),2.13(s,3H).
步骤2：2-(2-氯-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物甲基2-(2-氯-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5.5g,14.26mmol0)加入反应瓶中，加入甲醇(60ml),然后向反应液中滴加1M的氢氧化锂水溶液(28.52ml,28.52mmol),室温反应3个小时，反应完毕后，用10%的盐酸调PH=4，用乙酸乙脂萃取三次，干燥，浓缩得到化合物（4.7g,产率：88.68%）。
步骤3：5-(溴甲基)-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物2-(2-氯-4-溴苯基胺基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(4.5g,12.11mmol)加入反应瓶中，加入四氯化碳(30ml),然后加入NBS(2.37g,13.32mmol)和过氧苯甲酰(0.30g,1.21mmol),加热到80℃反应8个小时，反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物（4.00g,收率：73.3%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.77(s,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),6.44(t,1H),4.40(s,2H),3.85(s,3H),3.30(s,3H)
步骤4：2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物5-(溴甲基)-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.0g,2.22mmol)加入反应瓶中，加入DMF(10ml),然后加入三乙胺（0.32g,3.33mmol）和4-(氨氧基)-N-甲基丁酰胺(0.32g,2.44mmol）,在室温下搅拌过夜，反应完毕后，用水稀释反应液，并用用乙酸乙脂萃取三次，有机项用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物(690mg,收率：61.95%).
步骤5:2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-5-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg,0.40mmol)加入反应瓶中,然后加入1,2-二氯乙烷(6ml),加热到60℃反应8个小时。反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物(140mg,收率：74.62%)
步骤6：2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(50mg,0.11mmol)加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt(23mg,0.16mmol)和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(18mg,0.16mmol)。在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤7：2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
把化合物2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺（50mg,0.09mmol）加入反应瓶中，然后加入乙醇（1ml）和四氢呋喃（1ml）,再加入1N盐酸(0.18ml,0.18mmol)，在室温下反应1个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(22mg,收率：46.16%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(d,1H),7.38(d,1H),7.12(s,1H),6.50(m,1H),4.83(s,2H),4.01(t,2H),3.90(t,2H),3.71(t,2H),3.30(s,3H),2.51(t,2H),2.07(t,2H).m/z530.8(M+1)
实施例9.N-(2,3-二羟基丙氧基)-2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3- 氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
步骤1：N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(50mg,0.11mmol)加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（23mg,0.16mmol）和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(27mg,0.16mmol)，在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤2：N-(2,3-二羟基丙氧基)-2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(56mg,0.09mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml),再加入1N盐酸(0.18ml,0.18mmol)，在室温下反应8个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(21mg,收率：40.18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(dd,1H),7.35(dd,1H),7.10(s,1H),6.46(m,1H),4.82(s,2H),4.02(t,2H),3.90(t,2H),3.71(t,2H),3.65(m,1H),3.25(s,3H),2.50(t,2H),2.07(t,2H).m/e561.8(M+1).
实施例10.N-(环丙基甲氧基)-2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-oxo-5-((3-氧 代-1,2-噁嗪-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代吗啉)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸（50mg,0.11mmol）加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（25mg,0.16mmol）和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(环丙基甲基)羟胺(15mg,0.16mmol),在室温下反应6个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(19mg,收率：33.13%)1H NMR(400MHz,CD3OD)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(dd,1H),7.40(dd,1H),7.15(s,1H),6.49(m,1H),4.85(s,2H),3.85(d,2H)3.72(t,2H),3.30(s,3H),2.52(t,2H),2.08(t,2H),0.64(m,2H),0.40(m,1H),0.34(m,2H).m/z540.8(M+1)
实施例11.2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧 代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-5-(((3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基)氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成：
把化合物5-(溴甲基)-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(300mg,0.66mmol)加入反应瓶中，加入DMF(5ml),然后加入三乙胺（102mg,0.97mmol）和3-(氨氧基)-N-甲基丙酰胺（86mg,0.72mmol）,在室温下搅拌过夜，反应完毕后，用水稀释反应液，并用用乙酸乙脂萃取三次，有机项用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物(220mg,收率：67.74%).
步骤2：2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的合成
把化合物2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-5-(((3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基)氨基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(200mg,0.41mmol)加入反应瓶中,然后加入1,2-二氯乙烷(6ml),加热到60℃反应8个小时。反应完毕后冷却到室温，浓缩，柱层析分离得到化合物(130mg,收率：69.42%)
步骤3：2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸（50mg,0.11mmol）加入反应瓶中，然后加入二氯甲烷(2ml),再加入HOBt（24mg,0.16mmol）和EDCI(32mg,0.16mmol),在室温下反应30分钟。再加入O-(2-(乙烯氧基)乙基)羟胺(18mg,0.16mmol)。在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩得到目标粗产物直接用于下一步。
步骤4：2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成：
把化合物2-((2-氯-4-溴苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-5-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺（55mg,0.10mmol）加入反应瓶中，然后加入乙醇（1ml）和四氢呋喃（1ml）,再加入1N盐酸(0.20ml,0.20mmol)，在室温下反应3个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(20mg,收率：38.20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,1H),7.35(dd,1H),7.11(s,1H),6.49(m,1H),4.74(s,2H),4.33(t,2H),3.92(t,2H),3.68(t,2H),3.30,(s,3H),2.83(t,2H),m/e516.7(M+1)。

Claims (10)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物 
其中 
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基； 
R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基； 
R3选自C1-C12烷基，其中所述的烷基可以被一个或多个氟原子任意取代； 
R4选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb； 
X代表式(i): 
其中 
Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2； 
Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代； 
R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、 -NRaRb任意取代; 
R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代; 
R8和R9既可与Z的C1-C12烷基链相连，也可通过与W中的Ra或Rb代表的基团相连形成杂环； 
或X代表式(ii): 
其中 
Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-OC(O)-、-NRa-、-SO2-; 
Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代； 
在上述式(i)和式(ii)中， 
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代； 
上述基团除O卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基； 
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。 
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 
其中X代表式(i): 
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 
其中 
Y选自-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-、-NR8SO2-； 
Z选自氢、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-; 
R8选自氢、甲基、-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2OH; 
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、羟基、甲基、-O(CH2)2OH、-C(O)OCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-NHCH3、-NH(CH2)2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-SCH3、-SOCH3、1H-咪唑-2-基、吗啡啉-4-基、4-羟基哌啶基。 
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 
其中X代表式(ii): 
5.权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 
其中X选自 
Z'选自C1-C3链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代； 
W'选自C1-C3烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb； 
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C3烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C3烷氧基、氨基； 
或者采用如下方案代替 
其中X选自 
Z'选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-，其中任意氢原子均被一个至三个W'任意取代； 
W'选自羟基、C1-C2烷基。 
6.权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物， 
其中X选自 
7.权利要求1-6的任一化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中 
R1选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基C2-C4烯基、C2-C4炔基； 
R2选自氢、卤素或C1-C4烷基； 
R3选自未被取代的或被一个或多个氟原子任意取代的C1-C4 烷基； 
R4为未取代的或被1至6个羟基取代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4环烷基； 
或采用如下方案代替 
R1选自溴、碘、C1-C2烷硫基、卤代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基； 
R2选自氢、氟、氯、溴或C1-C2烷基； 
R3选自未被取代的或被一个或多个氟原子任意取代的C1-C2烷基； 
R4为未取代的或被1至3个羟基取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4环烷基； 
或采用如下方案代替 
R1选自溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基； 
R2选自氟、氯或甲基； 
R3选自甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F; 
R4选自2-羟基乙基、3-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基、环丙基、环丙基甲基或1-(2,3-羟基丙基)环丙基。 
8.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中所述化合物选自： 
9.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，包括： 
(A)路线1 
(B)路线2 
其中化合物V的合成参照上述路线1。 
(C)当式(I)的化合物中R1代表烯基或炔基时，式(I)的化合物按照下述路线3制备： 
其中化合物XII的合成参照上述路线1或2均可。 
(D)式(I-1-a)化合物按照下述路线4制备： 
其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。 
(E)式(I-1-b)化合物按照下述路线5制备： 
其中，化合物X和VIII的合成分别参考上述路线2和1。 
(F)式(I-1-c)化合物按照下述路线6制备： 
其中，化合物XVII和I-1-b的合成参考上述路线5。 
(G)式(I-2-A)化合物按照下述路线7制备： 
(H)式(I-2-A)化合物按照下述路线8制备： 
10.一种包括式(I)化合物、其药学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物的药用组合物。式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。 
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102020651A (zh) * 2010-11-02 2011-04-20 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102020651A (zh) * 2010-11-02 2011-04-20 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
JP2022145416A (ja) * 2020-07-22 2022-10-04 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
JP7168734B2 (ja) 2020-07-22 2022-11-09 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物

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