JP7168734B2 - アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物 - Google Patents
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Description
(仮説1)Lys97と水素結合し得る化学構造をCH5126766に導入すれば、CH5126766が有するRAF/MEK複合体安定化活性とMEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)抑制活性を維持しつつ、CH4987655と同等のMEK阻害活性を獲得できる。
(仮説2)Asn221及びSer222と強い水素結合を形成し得る化学構造をCH4987655に導入すれば、CH4987655が有するMEK阻害活性を維持しつつ、CH5126766と同等のRAF/MEK複合体安定化活性とMEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)抑制活性を獲得できる。
(A1)
下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
一般式(1)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
R2は水素原子又はフッ素原子であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はフッ素原子であり、
R6は水素原子であり、R4はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
R2はフッ素原子であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8であり、
R8はC1~4アルキル基であり、
R3は水素原子又はシクロプロピル基であり、
R5はフッ素原子であり、
R6は水素原子であり、R4はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A7)
下記一般式(11)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するRAF/MEK複合体の安定化剤。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X7-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
X7は-(CH2)m-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
X7は-CH2-であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
(A7)に記載のRAF/MEK複合体の安定化剤。
一般式(11)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A7)に記載のRAF/MEK複合体の安定化剤。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
(A7)~(A9)のいずれかに記載のRAF/MEK複合体の安定化剤。
(A11)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(B1)
下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
R7はC1~4アルキル基であり、
R9は水素原子である。]
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するMEK阻害剤。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
R2は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R1は、好ましくは-S(=O)2-NH-R8である。
R8は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
R5は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
R4は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
R7は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X7-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
X7は-(CH2)m-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
R2は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
X7は好ましくは-CH2-である。
R1は、好ましくは-S(=O)2-NH-R8である。
R8は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
R5は、好ましくはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
R4は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
R7は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
本開示の第4の態様は、そのような化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するMEK阻害剤を提供する。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
R7はC1~4アルキル基であり、
R9は水素原子である。]
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
が好ましい。
Boc: tert-ブトキシカルボニル
COMU: (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
DBU: ジアザビシクロウンデセン
DCC: N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDC・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH: エタノール
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOOBt: 3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
MeOH: メタノール
NMP: N-メチル-2-ピロリドン
TBS: tert-ブチルジメチルシリル
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
一般製法-1は、一般式(6)で表される化合物のうち、X2、X3及びX4(X2、X3及びX4は同じであっても異なっていてもよい。)が-CR2=であり、R6が水素原子である化合物の好ましい製造方法である。
アニリン誘導体1bとフルオロベンゼン誘導体1aとのSNAr反応
塩基の存在下、アニリン誘導体1bをフルオロベンゼン誘導体1aと反応させる。塩基としては、例えば有機リチウム試薬が挙げられ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、NMPなどの極性非プロトン溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
安息香酸誘導体1cのメチル化
安息香酸誘導体1cをメチル化試薬と反応させる。メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン誘導体が挙げられ、ジアゾメチルトリメチルシランが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、非極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとメタノールとの混合溶媒及びTHFとメタノールとの混合溶媒が好ましい。
アルデヒド誘導体1dのヒドラゾン化
アルデヒド誘導体1dをアリールスルホニルヒドラジドと反応させる。アリールスルホニルヒドラジドとしては、例えばメチルベンゼンスルホニルヒドラジド及びニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが挙げられ、4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド及び2-ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコールなどの極性溶媒が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。
ヒドラゾン誘導体1eとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング
塩基の存在下、ヒドラゾン誘導体1eをアリールボロン酸誘導体1fと反応させる。塩基としては、例えば炭酸塩及びアミンが挙げられ、炭酸カリウム及びDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、THFなどの極性溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
安息香酸メチル誘導体1gの脱保護
安息香酸メチル誘導体1gを酸性条件下に置くことによって保護基Rbを脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられ、DCMが好ましい。
エステル誘導体1hの加水分解
エステル誘導体1hを水酸化物と反応させる。水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、THFなどの極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THF水溶液が好ましい。
安息香酸誘導体1iのアミド化
縮合剤の存在下、安息香酸誘導体1iを対応するアミン又はアミン塩酸塩と反応させる。対応するアミン又はアミン塩酸塩はBoc基を有していてもよい。縮合剤としては、例えば、DCC、EDC若しくはEDC・HCl、HATU、COMU、及びプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)が挙げられ、また、適宜、例えばHOOBt又はHOAtをさらに添加してもよい。好ましくは、例えば、EDC若しくはEDC・HClとHOOBtとの組み合わせ、又はHATUが用いられる。また、場合により、縮合剤に加えて、例えば、DIPEA、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよく、塩基としてはDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
アミン誘導体1j、1ja又は1jbのスルファミド化又はスルホンアミド化
スルファミド化:
塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルと反応させる。対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルはBoc基を有していてもよい。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMF、DMA、THF及びジクロロメタンが好ましい。
塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルホニルクロリドと反応させる。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタン及びピリジンが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1の脱Boc化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR1又はR3がBoc基を有する場合、化合物1k1を酸性条件下に置くことによってBoc基を脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。また、アルコール中、例えばクロロトリメチルシラン(TMSCl)で酸を生成させて脱Boc化を行ってもよい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられる。酸と溶媒の組み合わせとしては、例えば、TMSClと2,2,2-トリフルオロエタノールの組み合わせ又はトリフルオロ酢酸とDCMの組み合わせが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR4又はR5がハロゲンである場合、例えば次の方法でアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化を行うことができる。
Pdの存在下、化合物1k1を対応するボロン酸、ボロン酸エステル又はボラートと反応させる。例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457又はACC.Chem.Res.,vol.40,p.275に記載の方法で実施可能である。塩基としては、例えば、炭酸塩、水酸化物などの無機塩、及びトリエチルアミン、DIPEAなどのアミンが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノール、2-プロパノール、水などの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFと2-プロパノールとの混合溶媒及びTHFと水との混合溶媒が好ましい。Pd及びリガンドとしては、例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457、ACC.Chem.Res.,vol.40,p.275、及びACC.Chem.Res.,vol.41,p.1461に記載されているものが挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
Pd又はNiの存在下、化合物1k1を対応する有機亜鉛試薬と反応させる。例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577又はAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載の方法で実施可能である。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。Pd及びNiとしては、例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577及びAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載されているもの、並びにPdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。
Pd及びCuの存在下、化合物1k1を対応するアルキンと反応させる。例えば、Chem.Soc.Rev.2011,vol.40,p.5048に記載の方法で実施可能である。対応するアルキンはシリル基を有していてもよく、例えばトリメチルシリルアセチレンであり得る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミン、及びNaOAcなどの無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、Pd(OAc)2、及びPd2(dba)3が挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。Cuとしては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅及び塩化銅が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
Pdの存在下、化合物1k1を対応するメルカプタン又はメルカプタン塩と反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミンが挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4などの0価のPd錯体が挙げられ、[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。
アミン誘導体1jの臭素化又は塩素化
アミン誘導体1jのR4又はR5がハロゲンである場合、化合物1jを臭化銅又は塩化銅と反応させることによって臭素化又は塩素化を行うことができる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
アミン誘導体1jのTBS化
アミン誘導体1jのR3がヒドロキシ基を有する場合、塩基の存在下、化合物1jをtert-ブチルジメチルクロロシラン(TBSCl)と反応させることによってTBS化を行うことができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、イミダゾールなどの塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱TBS化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR3がTBS基を有する場合、化合物1k2をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによってTBS基を脱離させる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMFなどの極性溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱シリル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR4又はR5がシリル基を有する場合、化合物1k2を塩基と反応させることによってシリル基を脱離させる。塩基としては、例えば炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。
アミン誘導体1hのスルファミド化又はスルホンアミド化を工程1-8と同様にして行う。
工程2-2:
エステル誘導体2aの加水分解を工程1-6と同様にして行う。
工程2-3:
安息香酸誘導体2bのアミド化を工程1-7と同様にして行う。アミド化を行う前に、場合により、安息香酸誘導体2bの脱Boc化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、チオエーテル化、臭素化又は塩素化を工程1-9-1、1-9-2又は1-10と同様にして行ってもよい。
アルデヒド誘導体1cのヒドラゾン化を工程1-3と同様にして行う。
工程3-2:
安息香酸誘導体3aのアミド化を工程1-7と同様にして行う。
工程3-3:
ヒドラゾン誘導体3bとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング、保護基Rbの脱離、及びアミン誘導体のスルファミド化若しくはスルホンアミド化を、この順にそれぞれ工程1-4、1-5及び1-8と同様にして行う。
一般製法-4は、一般式(1)で表される化合物のうち、環Aが一般式(4)で表される基であり、X1が-N=であり、X2が-CF=であり、R6及びR9が水素原子である化合物の骨格を構築する好ましい方法である。
化合物4aのアルキル化
塩基の存在下、化合物4aを化合物4bと反応させる。塩基としては、例えば、リン酸塩、及びナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられ、リン酸三カリウムが好ましい。また、反応を加速させるために例えばヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよく、そのような添加物としてはテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。溶媒としては、例えば、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンなどの極性溶媒が挙げられ、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンが好ましい。反応温度は好ましくは40℃以上である。
第3又は第4の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばRAF変異を有するがんが好ましく、例えばBRAF変異を有する固形癌(特に悪性黒色腫)が特に好ましい。
NMR解析は、BRUKER社製AVANCE III HD400(400MHz)を用いて行った。NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(5.50g、13.1mmol)のトルエン(44mL)及びMeOH(11mL)混合懸濁液を0℃に冷却し、10%ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液(21.8mL、13.1mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。反応混合物に酢酸(0.748mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をトリチュレーション(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(5.01g、88%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 436[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル(化合物a1、5.00g、11.5mmol)のEtOH(100mL)懸濁液に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(2.14g、11.5mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン(150mL)を加えた。0℃に冷却し、ろ過後、ヘキサン(30mL)で洗浄して、表題化合物(7.05g、quant.)を固体として得た。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件D)
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン
2,3-ジフルオロ-4-ヨードピリジン(2.09g、8.67mmol)のNMP(32mL)溶液にトリエチルアミン(3.63mL、26.0mmol)及び1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(3.26mL、21.7mmol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を13%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(3.20g、95%)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 389[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件C)
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(化合物a3、2.70g、6.96mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(568mg、0.696mmol)、酢酸カリウム(2.05g、20.9mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.65g、10.4mmol)の1,4-ジオキサン溶液(27mL)を窒素雰囲気下、90℃で5時間、次いで110℃で19時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(2.07g、97%)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 307[M+H]+
HPLC保持時間: 0.44分(分析条件C)
5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物a2、1.30g、2.16mmol)、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、1.98g、6.46mmol)及び炭酸カリウム(357mg、2.59mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(59mL)を窒素雰囲気下、100℃で2.5時間、次いで110℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び13%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(524mg、36%)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.03分(分析条件D)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a5、523mg、0.768mmol)のDCM溶液(16mL)を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(15.7mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(321mg、79%)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 532[M+H]+
HPLC保持時間: 0.55分(分析条件D)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6、4.00g、7.53mmol)のTHF(64mL)及び水(32mL)混合溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(948mg、22.6mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物に5M塩酸(15.1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水及びTBMEで洗浄して、表題化合物(4.20g、quant.)を紫色固体として得た。
LCMS m/z: 518[M+H]+
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、200mg、0.361mmol)の無水DMF溶液(3.6mL)を0℃に冷却し、HOOBt(67.8mg、0.415mmol)及びEDC・HCl(80.0mg、0.415mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。さらにHOOBt(8.8mg、0.054mmol)及びEDC・HCl(10.4mg、0.054mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(0.103mL、0.722mmol)及びDIPEA(0.189mL、1.08mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を1:1で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、ヘキサン(10mL)を加えた。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(162mg、87%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 517[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
製造例a9-1:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a8、100mg、0.194mmol)の無水THF溶液(1.9mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.2mg、9.68μmol)及び0.5Mシクロプロピル亜鉛ブロミド(1.94mL、0.969mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(5mL)を加え、セライトろ過後、酢酸エチル(3mL)で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン/ヘキサン(1/10、11mL)を加え、固体をろ取し、ヘキサン(3mL)で洗浄して、化合物a9(63.4mg、76%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
メチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
4-ニトロフェノール(5.00g、35.9mmol)及びトリエチルアミン(11.3mL、81.0mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)を-78℃に冷却し、メチルスルファモイルクロリド(5.82g、44.9mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)を加え、-78℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)及び逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(5.51g、66%)を無色固体として得た。
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.31(2H,m),7.46(2H,m),4.68(1H,m),3.00(3H,d,J=5.4Hz).
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
製造例A-1-1:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、2.47g、5.74mmol)を無水DMF(28.7mL)に溶解させ、ピリジン(2.78mL、34.4mmol)及びメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r1、4.00g、17.2mmol)を加え、40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(24.7mL)を加えた。アセトニトリル(3mL)及び水(19.8mL)を加え、10分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水/アセトニトリル(1/1、49.4mL)で洗浄して、化合物A-1(2.56g、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 524[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、100mg、0.193mmol)を無水DMF(1mL)に溶解させ、室温でHOOBt(63.1mg、0.387mmol)及びEDC・HCl(74.1mg、0.387mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、アミノシクロプロパン(33.1mg、0.580mmol)及びDIPEA(0.101mL、0.580mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(103mg、96%)を褐色固体として得た。
LCMS m/z: 557[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン
4-ニトロフェノール(12.0g、86mmol)及びピリジン(6.98mL、86mmol)のEt2O懸濁液(96mL)を-78℃に冷却し、塩化スルフリル(6.98mL、86mmol)のEt2O溶液(96mL)を10分かけて加え、室温で6.5時間攪拌した。反応混合物をろ過し、Et2O(15mL)で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM)で精製して、表題化合物(19.8g、97%)を黄色油状物質として得た。
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.41(2H,m),7.61(2H,m).
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2、1.78g、7.48mmol)のDCM溶液(36mL)を-78℃に冷却し、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.00g、5.98mmol)、4-ニトロフェノール(1.04g、7.48mmol)及びトリエチルアミン(5.00mL、35.9mmol)のDCM溶液(53mL)を10分かけて加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.28g、58%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 367[M-H]-
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物a6の製造例と同様の条件で、N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 217[M-H]-
HPLC保持時間: 0.53分(分析条件C)
N-エチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 245[M-H]-
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
N-シクロプロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 257[M-H]-
HPLC保持時間: 0.70分(分析条件C)
N-(2-フルオロエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 263[M-H]-
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 389[M-H]-
HPLC保持時間: 1.03分(分析条件C)
N-(2-メトキシエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 277[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
N-(1-メチルシクロブチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 287[M+H]+
HPLC保持時間: 0.78分(分析条件C)
N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 303[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-プロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 261[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件C)
N-(オキセタン-3-イルメチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 289[M+H]+
HPLC保持時間: 0.59分(分析条件C)
N-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 301[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
N-(1-メチルシクロプロピル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 273[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
N-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 303[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 8.59(1H,s),8.34(2H,m),7.58(2H,m),3.30(2H,s),3.27(3H,s),1.28(6H,s).
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 676[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.66分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メチルベンズアミド
化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。但し、化合物a10の製造例で用いたアミノシクロプロパンの代わりに2MメチルアミンTHF溶液を用いた。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、100mg、0.181mmol)を無水DMF(0.9mL)に溶解させ、HOOBt(58.9mg、0.361mmol)及びEDC・HCl(69.2mg、0.361mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。その後、tert-ブトキシアミン塩酸塩(68.1mg、0.542mmol)及びDIPEA(0.95mL、0.542mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(89mg、84%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 589[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a12)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a12)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 726[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 668[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 712[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 722[M+H]+
HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 694[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 768[M+H]+
HPLC保持時間: 1.12分(分析条件C)
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(ラセミ)
5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a15、60.0mg、0.78mmol)をMeOH(0.4mL)に溶解させ、(-)-10-カンファースルホン酸(27.2mg、0.117mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(38mg、74%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、30.0mg、0.058mmol)を無水1,4-ジオキサン(0.3mL)に溶解させ、メチルメルカプタンナトリウム(12.2mg、0.174mmol)、DIPEA(30.4μL、0.174mmol)及び[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(11.2mg、0.012mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(15mg、59%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 437[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物a16)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 530[M+H]+
HPLC保持時間: 1.09分(分析条件A)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、500mg、0.969mmol)を脱気した2-プロパノール(12mL)及び無水THF(2mL)に溶解させ、カリウムビニルトリフルオロボラート(143mg、1.07mmol)、トリエチルアミン(0.405mL、2.91mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(79.0mg、0.097mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、固形物を酢酸エチル及びMeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(343mg、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 417[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
2-(4-エテニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a17)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 510[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、2.67g、5.17mmol)の無水THF溶液(26mL)にトリエチルアミン(31.7mL、228mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.43mL、10.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(363mg、0.517mmol)及びヨウ化銅(I)(296mg、1.55mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(2.57g、83%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 487[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド(化合物a18、20.0mg、0.041mmol)のMeOH溶液(0.411mL)に炭酸カリウム(17.0mg、0.123mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、82%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 415[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件G)
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a19)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 536[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
LCMS m/z: 666[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
LCMS m/z: 678[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水DMFの代わりに無水THFを用いた。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水DMFの代わりに無水THFを用いた。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、10.0mg、0.019mmol)を無水DMA(0.1mL)に溶解させ、0℃でピリジン(2.3μL、0.029mmol)及びメチルスルファモイルクロリド(2.5μL、0.029mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(10.2mg、86%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 610[M+H]+
HPLC保持時間: 1.15分(分析条件A)
N-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)スルファモイル クロリド
スルフリルクロリド(0.102mL、1.25mmol)を無水アセトニトリル(1.5mL)に溶解させ、0℃でビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(50.0mg、0.418mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
5-[[2-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 662[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキサン-4-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.21分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
5-[[2-(シクロブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分(分析条件A)
5-[[2-(シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
5-[[2-(tert-ブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.28分(分析条件A)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 642[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25、10.0mg、0.016mmol)を無水THF(0.1mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.100mL、0.717mmol)、トリメチルシリルアセチレン(4.1μL、0.033mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(1.2mg、1.6μmol)及びヨウ化銅(I)(0.9mg、5μmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(12.4mg)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 580[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド(化合物a20、11.0mg、0.019mmol)をMeOH(0.2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(7.9mg、0.057mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(5.0mg、52%)を固体として得た。
LCMS m/z: 508[M+H]+
HPLC保持時間: 1.05分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、60.0mg、0.116mmol)を無水DMF(1.2mL)に溶解させ、臭化銅(I)(83.0mg、0.581mmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(TSK-gel ODS 80TS 5μm、20×250mm column(TOSOH)、0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(35.6mg)を固体として得た。
LCMS m/z: 469[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a21)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 562[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、102mg、0.198mmol)を無水THF(2mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でピリジン(0.160mL、1.98mmol)及びメタンスルフィン酸クロリド(0.100mL、0.717mmol)を加えた。この溶液に0℃で次亜塩素酸tert-ブチル(44.6μL、0.395mmol)を加え、1分間攪拌した後、さらに次亜塩素酸tert-ブチル(44.6μL、0.395mmol)を加えた。2MメチルアミンTHF溶液(1.98mL、3.95mmol)を加え、攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(45.9mg、38%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6、1.05g、1.97mmol)をTHF(16.8mL)及び水(8.4mL)に溶解させ、0℃で水酸化リチウム一水和物(415mg、9.88mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(305mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、表題化合物(1.06g、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 518[M+H]+
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩(化合物a22)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 577[M+H]+
HPLC保持時間: 0.58分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物a23、320mg、0.555mmol)を無水DMF(3mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(0.116mL、0.833mmol)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.100mL、0.717mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。その後、さらにトリエチルアミン(0.116mL、0.833mmol)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.100mL、0.717mmol)を加え、7時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製して、表題化合物(302mg、79%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 691[M+H]+
HPLC保持時間: 0.98分(分析条件C)
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a24)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 798[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件C)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a25、18mg、0.023mmol)を無水THF(0.2mL)に溶解させ、0℃で1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(27μL、0.27mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、91%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a24)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 698[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 578[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 704[M+H]+
HPLC保持時間: 0.97分(分析条件C)
5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸
水(81mL)を入れた反応容器を外温0℃に冷却し、濃硫酸(162mL)を加えた。続いて2,3,4-トリフルオロ安息香酸(27.0g、153mmol)及び硫酸カリウム(401mg、2.30mmol)を加え、外温55℃に加温した。臭素酸ナトリウム(25.4g、169mmoL)及び水(108mL)から調製した水溶液を2.5時間かけて滴下し、2.5時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム(24.3g、161mmol)及び水(324mL)から調製した水溶液を加えた。結晶をろ取し、水(162mL)で洗浄し、通風乾燥して、表題化合物(27.9g、71%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 253[M-H]-
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸
1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(206mL、206mmol)を入れた反応容器を外温-15℃に冷却し、4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン(11.6g、76.5mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下した。さらに、5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸(化合物a26、15.0g、58.8mmol)のTHF(120mL)溶液を30分かけて滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に5M塩酸(118mL)を加え、室温に昇温し、酢酸イソプロピル(75mL)で抽出した。有機層を水(75mL)で2回、15%塩化ナトリウム水溶液(75mL)で1回順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン(120mL)を加え、加熱溶解した後、水(45mL)及び種晶(150mg)を加えて結晶を析出させた。得られたスラリーに水(45mL)を加え、結晶をろ取した。アセトン/水(1/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(19.4g、85%)を得た。
LCMS m/z: 386[M+H]+
HPLC保持時間: 0.62分(分析条件C)
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸(化合物a27、13.0g、33.7mmol)を入れた反応容器にアセトニトリル(104mL)、THF(26mL)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(8.2g、50.5mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に28%アンモニア水(13mL)を加え、室温で30分間攪拌した後、水(117mL)を1時間かけて加えた。結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(12.0g、93%)を得た。
LCMS m/z: 385[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩
(1)N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの合成
反応容器にtert-ブチル-[(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]-ジメチルシラン(180g、653mmol)、Xantphos(22.7g、39.2mmol)、炭酸カリウム(135g、979mmol)、アセトアミド(77.1g、1.31mol)及び2-メチル-2-ブタノール(540mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.9g、16.3mmol)及びトルエン(540mL)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温120℃に加温し、7時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン(450mL)で洗浄した。ろ液に活性炭(9.00g、749mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン(1回目は270mL、2回目は180mL)で2回洗浄して、N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
LCMS m/z: 299[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
反応容器に、得られたN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドのトルエン溶液、トルエン(175mL)及びメタノール(195mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸(188g、1.96mol)を外温10℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を外温0℃に冷却し、3時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン(312mL)及びメタノール(78mL)の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン(1.1L)及びエタノール(492mL)の混合液を加え、外温0℃で1時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン(281mL)及びエタノール(117mL)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて化合物a30(149g、81%)を得た。
LCMS m/z: 185[M+H]+
HPLC保持時間: 0.30分(分析条件E)
(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート
N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩(化合物a30、50.0g、178mmol)及び2-メチルテトラヒドロフラン(750mL)を入れた反応容器に4-ジメチルアミノピリジン(52.3g、428mmol)を室温で加えた。外温を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(21.9g、232mmol)を加え、室温に昇温し、攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を外温40℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(300mL)を加え、室温で溶解させた後、DIPEA(31.2mL、178mmol)、ヘプタン(150mL)及び種晶を加えた。結晶の析出を確認した後、ヘプタン(1L)を加えた。スラリーを外温0℃に冷却した後、結晶をろ取し、酢酸エチル/ヘプタン(2/7)の混合液で洗浄した。減圧下外温40℃で乾燥させて、表題化合物(31.3g、72%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 243[M+H]+
HPLC保持時間: 0.37分(分析条件C)
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
反応容器に5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a28、10.0g、26.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.3g、28.6mmol)、酢酸カリウム(7.6g、77.9mmol)及び2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(440mg、0.52mmol)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温80℃に加温し、6時間攪拌した。外温を室温に冷却し、炭酸カリウム(10.8g、77.9mmol)を加え、減圧脱気し、窒素置換した。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(1.1g、1.3mmol)を加え、さらに減圧脱気し、窒素置換した後、(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート(化合物a31、12.6g、51.9mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を外温70℃に加温し、水(935μL、51.9mmol)を20分毎に3回加えた後、20分間攪拌した。さらに、水(7.0mL)を滴下し、2時間攪拌し、N-アセチルシステイン(847mg、5.2mmol)及び水(150mL)から調製した溶液を加え、1時間攪拌した。外温40℃に冷却した後、水層を排出した。有機層を15%塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトニトリル(500mL)を加え、外温100℃に加熱し、溶解させた後、室温に冷却した。結晶をろ取し、アセトニトリル(200mL)で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(8.34g、68%)を得た。
LCMS m/z: 471[M-H]-
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
製造例a9-2:
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a32、100mg、0.21mmol)を入れた反応容器にメタノール(3mL)及び5M塩酸(0.42mL、2.1mmol)を加え、外温50℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、2.1mmol)を加えた。得られたスラリーに水(0.5mL)を加え、結晶をろ取した。メタノール/水(3/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて、化合物a9(77.7mg、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
製造例A-1-2:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、100mg、0.232mmol)を無水DMA(1mL)に溶解させ、ピリジン(56.4μL、0.697mmol)を加えた。0℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド(30.2μL、0.349mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(0.6mL)、水(0.3mL)及び種晶(1mg)を加え、室温に昇温し、水(0.7mL)及びアセトニトリル(0.4mL)を加え、20時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル/水(1/1)の混合液で洗浄して、化合物A-1(93.1mg、77%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 524[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドナトリウム塩
(1)サンプルA-1a(FormI)の調製
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1、3.03g)にアセトン(10.6mL)及びDMSO(1.51mL)を加え、室温で溶解させた。この溶液に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.03mL)及び化合物A-1のナトリウム塩の種晶(後述のサンプルA-1b)を加え、室温で1時間攪拌し、次いでエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。その後、さらにエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(2.74g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1a(FormI))。
化合物A-1(53.6mg)に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.054mL)及びメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、60℃で4日間攪拌した。その後、DMSO(0.054mL)を加え、60℃で5時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(25.6mg)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1b)。
化合物A-1(1.02g)にDMSO(4.26mL)及び2M水酸化ナトリウム水溶液(1.07mL)を加えた。この溶液を-20℃で4日間凍結乾燥し、次いで室温で3日間減圧乾燥した。得られた固体に1-ペンタノール(10.0mL)を加え、80℃で10分間攪拌した。その後、室温で6時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(0.966g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1c)。
サンプルA-1a(FormI)、サンプルA-1b及びサンプルA-1cを下記条件で粉末X線回折測定に供した。
測定装置: SmartLab、D/Tex Ultra detector(リガク社製)
対陰極: Cu
管電圧: 45kV
管電流: 200mA
サンプリング幅: 0.02°
サンプルA-1a(FormI)について結晶中のナトリウムイオンの割合をイオンクロマトグラフィーにより測定したところ、化合物A-1に対するナトリウムイオンのモル比は0.99であった。このことから、サンプルA-1aは1ナトリウム塩であることが確認された。イオンクロマトグラフィーは下記条件で行った。
測定装置: Dionex ICS-1600、AS-AP(Thermo Fisher Scientific社製)
カラム: Dionex IonPac CG16(5×50mm)/CS16(5×250mm)(Thermo Fisher Scientific社製)
溶離液: 30mmol/L メタンスルホン酸溶液
サプレッサー: Dionex CERS-500 4mm、88mA(Thermo Fisher Scientific社製)
カラム温度: 40℃
溶離液流量: 1.00mL/分
サンプル注入量: 10μL
検出器: 電気伝導度検出器
サンプル処理: サンプルA-1aを20mmol/L メタンスルホン酸溶液に0.5mg/mLの濃度で懸濁させ、17時間振とう攪拌してナトリウムイオンを抽出し、上澄みを測定した。
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、無水DMAの代わりに無水NMPを用いた。
LCMS m/z: 436[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル(化合物b1、158mg、0.253mmol)のTHF(4.8mL)及び水(2.4mL)混合溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(60.6mg、2.53mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(161mg)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 611[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 670[M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド
化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.56分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物)
化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分及び1.72分(分析条件B)
(+/-)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(ラセミ体)
化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 686[M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1S,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
化合物B-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1R,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物、化合物B-3、57mg)を分取HPLC(YMC Triart C18 plus 5μm、4.6×150mm column、0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、化合物B-4(14.7mg)及び化合物B-5(41mg)を各々固体として得た。
化合物B-4
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
化合物B-5
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 623[M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
化合物A-25及び化合物b2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いた無水DMAの代わりに無水NMPを用いた。
LCMS m/z: 697[M+H]+
HPLC保持時間: 0.71分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b8、131mg、0.188mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール溶液(2.6mL)にクロロトリメチルシラン(71.5μL、0.564mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(75.0mg、67%)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 597[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b9)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 596[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
2M LDA THF溶液(6.53mL、13.1mmol)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、2,3,4-トリフルオロ安息香酸(1.00g、5.68mmol)のTHF溶液(6mL)をゆっくり加えた。-78℃で50分間攪拌した後、DMF(0.484mL、6.25mmol)をゆっくり加え、-10℃で2時間攪拌した。別のフラスコ中で、2-クロロ-4-ヨードアニリン(1.44g、5.68mmol)のTHF溶液(15mL)を-78℃に冷却し、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(13.6mL、13.6mmol)を滴下し、30分間攪拌した。攪拌後、先の反応混合物を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物に水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(1.2g)を得た。
LCMS m/z: 438[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
化合物a1及び化合物a2の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸(化合物b10)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.09分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物b12)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた炭酸カリウムの代わりにDIPEAを用いた。
LCMS m/z: 548[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 692[M+H]+
HPLC保持時間: 1.78分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 724[M+H]+
HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 0.87分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 625[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 639[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(5.00g、11.9mmol)の無水DMF溶液(59mL)に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(2.21g、11.9mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、HOOBt(1.94g、11.9mmol)及びEDC・HCl(2.28g、11.9mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に7MアンモニアMeOH溶液(3.39mL、23.8mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、固体をろ去し、DMF(30mL)で洗浄した。ろ液にアセトニトリル(90mL)及び0.1M塩酸(90mL)を加え、得られた固体をアセトニトリル/水の混合液で洗浄して、表題化合物(6.27g、90%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 589[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸
化合物a3及び化合物a4の製造例と同様の条件で、4-ブロモ-2-フルオロピリジンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 289[M+H]+
HPLC保持時間: 0.38分(分析条件C)
5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物c2)を用いた。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 0.71分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 578[M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.08分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-43の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 590[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件A)
5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
4-ヨード-2-メチルアニリン(636mg、2.73mmol)の無水THF溶液(1.8ml)を-78℃に冷却し、1.3Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(5.08mL、6.60mmol)を1時間かけて加え、1時間攪拌した。次いで、2,3,4-トリフルオロ-5-ビニル安息香酸(460mg、2.28mmol)の無水THF溶液(3.9mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMで懸濁洗浄して、表題化合物(631mg、67%)を褐色固体として得た。
LCMS m/z: 416[M+H]+
HPLC保持時間: 0.99分(分析条件E)
3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸(化合物c5、626mg、1.51mmol)の無水THF溶液(6.3mL)に1M炭酸水素ナトリウム水溶液(3.02mL、3.02mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.29g、6.03mmol)及び酸化オスミウム(VIII),マイクロカプセル化(38.3mg、0.015mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1M塩酸及び0.2Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/25、42mL)で懸濁洗浄し、固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物(558mg、89%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 418[M+H]+
HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)ベンズアミド
化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸(化合物c6)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 606[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a2、化合物a10、化合物a5及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 631[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
化合物a5の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物a2)より表題化合物を合成した。但し、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに(3-アミノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸塩酸塩を用いた。
LCMS m/z: 531[M+H]+
HPLC保持時間: 0.96分(分析条件D)
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
化合物a7の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 517[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 653[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 681[M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチルスルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 679[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 648[M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 663[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 703[M+H]+
HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。
LCMS m/z: 639[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 625[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 693[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
LCMS m/z: 523[M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 563[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 551[M-H]-
HPLC保持時間: 0.85分(分析条件C)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 694[M+H]+
HPLC保持時間: 1.74分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 736[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 706[M+H]+
HPLC保持時間: 1.86分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.23分(分析条件A)
tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 695[M+H]+
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物b9の製造例と同様の条件で、tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート(化合物e11)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 595[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 696[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
化合物a5の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物b12)より表題化合物を合成した。但し、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに(3-アミノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸塩酸塩を、炭酸カリウムの代わりにDIPEAを用いた。
LCMS m/z: 547[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件C)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物e17)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 723[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20、23.0mg、0.038mmol)のTHF(0.7mL)及び水(0.3mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(7.9mg、0.19mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M塩酸(0.76mL)を加え、さらに減圧濃縮した。得られた混合物の無水DMF溶液(0.3mL)にHOOBt(9.3mg、0.057mmol)及びEDC・HCl(10.9mg、0.057mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(22μL、0.15mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物に10%トリフルオロ酢酸水溶液(1mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(19.7mg、97%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 594[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
5-[[3-(シクロプロピルメチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(3-フルオロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いた無水DMAの代わりに無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メチルプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
5-[[3-(シクロブチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
5-[[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロパン-2-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。
LCMS m/z: 591[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件C)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 590[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 525[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a10の製造例と同様の条件で、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物g2)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 564[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物g2、20mg、0.038mmol)の無水DMF溶液(0.2mL)にO-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(6.4mg、0.076mmol)、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(56μL、0.095mmol)及びトリエチルアミン(27μL、0.19mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、66%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 554[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a21、化合物A-1及び化合物G-2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
2-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a21、化合物A-1及び化合物G-2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。但し、化合物a21の製造例で用いた臭化銅(I)の代わりに塩化銅(I)を用いた。
LCMS m/z: 548[M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 563[M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 553[M+H]+
HPLC保持時間: 0.82分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 539[M+H]+
HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸メチル(化合物a6、500mg、0.941mmol)、3-メルカプトプロピオン酸2-エチルヘキシル(226mg、1.04mmol)、Xantphos(109mg、0.188mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86mg、0.094mmol)及びDIPEA(0.492mL、2.82mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(17mL)を110℃で1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(584mg、quant.)を黄色粘性油状物質として得た。
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.14分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物h1、584mg、0.939mmol)のメタノール溶液(9mL)を0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.29mL、5.64mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(1.00g、3.76mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.29mL、5.64mmol)及び(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(1.51g、5.64mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ギ酸(0.213mL、5.64mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(195mg、43%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 488[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物h2、60.0mg、0.123mmol)及び7MアンモニアMeOH溶液(1.80mL、12.6mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて封管中85℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(53.2g、91%)を黄色油状物質として得た。
LCMS m/z: 473[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 566[M+H]+
HPLC保持時間: 1.49分(分析条件B)
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.53g、17.9mmol)の無水THF溶液(30mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(11.2mL、17.9mmol)を加え、5分間攪拌した。反応混合物を2,3,4-トリフルオロ安息香酸(1.50g、8.52mmol)のTHF溶液(9.0mL)に-78℃で加え、10分間攪拌し、次いで無水DMF(0.759mL、9.80mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。別のフラスコ中で、ベンゾ[b]チオフェノン-5-アミン(1.65g、11.1mmol)のTHF溶液(30mL)を-78℃に冷却し、1.3Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(15.1mL、19.6mmol)及び先の反応混合物を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、24時間攪拌した後、水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(609mg、21%)を灰色固体として得た。
LCMS m/z: 334[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸(化合物h4、608mg、1.82mmol)の無水DMF懸濁液(9.1mL)にHOOBt(595mg、3.65mmol)及びEDC・HCl(699mg、3.65mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(0.912mL、6.38mmol)を加え、30分間攪拌し、さらに、0℃で4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(340mg、1.82mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液にアセトニトリル(14mL)及び0.1M塩酸(100mL)を加えた。固体をろ過後、水で洗浄して、表題化合物(412mg、45%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 501[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物h5)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 429[M+H]+
HPLC保持時間: 0.57分(分析条件C)
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h7)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 522[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h7、22mg、0.051mmol)の無水アセトニトリル溶液(0.3mL)を0℃に冷却し、N-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(9.5mg、0.027mmol)を加え、2.5時間攪拌した。次いで、さらにN-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(8.0mg、0.023mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(8.0mg、35%)を褐色固体として得た。
LCMS m/z: 447[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物h8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 540[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン
2,3,4-トリフルオロフェノール(5.05g、34.1mmol)の無水アセトン溶液(101mL)に炭酸カリウム(9.90g、71.6mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(5.55mL、40.9mmol)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応混合物に水(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にDMSO(15mL)及び水(100mL)を加え、得られた固体を洗浄して、表題化合物(8.72g、95%)を灰色固体として得た。
LCMS m/z: 267[M-H]-
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(4.15mL、24.6mmol)の無水THF溶液(15mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドヘキサン溶液(15.4mL、24.6mmol)を加え、10分間攪拌した。反応混合物を1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン(化合物h9、3.00g、11.2mmol)の無水THF溶液(15mL)に-78℃で加え、3時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを注入しながら30分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(60mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(1.32g、34%)を灰色固体として得た。
LCMS m/z: 311[M-H]-
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
化合物c5、化合物a1及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸(化合物h10)より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物a1の製造例で用いたトルエンの代わりに無水THFを用いた。
LCMS m/z: 424[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件C)
5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(化合物h13、375mg、0.886mmol)のDCM溶液(15mL)に[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、814mg、2.66mmol)、モレキュラーシーブス4A(375mg)、テトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスファート(495mg、1.33mmol)及びピリジン(0.287mL、3.55mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。次いで、さらに[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、231mg、0.753mmol)を加え、4時間攪拌した。反応混合物にN-アセチルシステイン(434mg、2.66mmol)を加え、3時間攪拌した。固形物をろ過し、DCM(10mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(168mg、28%)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド
化合物a6、化合物E-13及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物h14)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 612[M+H]+
HPLC保持時間: 1.55分(分析条件B)
5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
6-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(1.22g、2.95mmol)の無水THF溶液(12mL)を-40℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(1.85mL、2.95mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(414mg、0.984mmol)の無水THF溶液(2.4mL)に-78℃で加え、20分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(2mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製して、表題化合物(192mg、26%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 756[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件E)
5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物h17、130mg、0.162mmol)のDCM溶液(0.8mL)にトリエチルシラン(0.129mL、0.810mmol)、トリフルオロ酢酸(0.520mL、6.75mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(14μL、0.162mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、さらにトリエチルシラン(0.129mL、0.810mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(14μL、0.162mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(72.7mg、90%)を桃色固体として得た。
LCMS m/z: 500[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[6-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物h18)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを用いた。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 606[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 1.64分(分析条件B)
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(10.3g、72.7mmol)のDCM懸濁液(91mL)に塩化チオニル(10.6mL、145mmol)を10分かけて加え、室温で65分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して2-アミノ-4-(クロロメチル)-3-フルオロピリジンの粗生成物(10.3g)を得た。
LCMS m/z: 527[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩
化合物a7の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物j1)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 513[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件E)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 512[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件E)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 605[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件A)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 0.97分(分析条件A)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 645[M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 671[M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 689[M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 1.29分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 679[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 677[M+H]+
HPLC保持時間: 1.46分(分析条件B)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 703[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 631[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 619[M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 519[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 545[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
化合物j1、化合物A-25及び化合物a7の製造例と同様の条件で、2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 587[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物j12、10mg、0.017mmol)及び塩化アンモニウム(2.74mg、0.051mmol)のDMF溶液(85μL)を0℃に冷却し、HATU(13.0mg、0.034mmol)及びDIPEA(17.9μL、0.102mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(7.2mg、29%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 586[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件B)
メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(132mg、0.328mmol)のアセトニトリル溶液(2.7mL)に(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(168mg、1.31mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、30分間攪拌した後、固体をろ取して表題化合物(108mg、76%)を得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
化合物a2、化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a2の製造例で用いた4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの代わりに2-ニトロベンゼン-1-スルホノヒドラジドを用いた。また、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)及び炭酸カリウムの代わりにそれぞれ[2-フルオロ-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]フェニル]ボロン酸及びDIPEAを用いた。
LCMS m/z: 526[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 1.41分(分析条件B)
5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 630[M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 644[M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 670[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 658[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 629[M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 669[M+H]+
HPLC保持時間: 1.59分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 701[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
化合物A-25及び化合物b2の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a10の製造例と同様の条件で、5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 643[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 675[M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11、22.0mg、0.036mmol)の無水DMF溶液(0.264mL)にHOOBt(8.92mg、0.055mmol)及びEDC・HCl(10.5mg、0.055mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(20.8μL、0.146mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(15.8mg、72%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 603[M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
化合物c5及び化合物a1の製造例と同様の条件で、2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-カルボン酸より表題化合物を得た。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリンを用いた。
LCMS m/z: 397[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート
化合物l3b:
5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸
メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l2、2.5g、6.29mmol)、1,1,3-トリオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド(2.66g、612.6mmol)、Xantphos(728mg、1.26mmol)、酢酸パラジウム(141mg、0.629mmol)及び炭酸ナトリウム(1.67g、15.7mmol)の無水DMF懸濁液(63mL)にトリエチルシラン(2.01mL、12.6mmol)の無水DMF溶液(63mL)を加え、室温で10分間、次いで75℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、化合物l3a(0.4g、18%)及び化合物l3b(1.4g、61%)を各々黄色固体として得た。
化合物l3a
LCMS m/z: 347[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件G)
化合物l3b
LCMS m/z: 363[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート(化合物l3a、500mg、1.44mmol)の無水THF溶液(14mL)に1MボランテトラヒドロフランコンプレックスTHF溶液(4.33mL、4.33mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸(0.496mL、8.66mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(360mg、72%)を淡黄色固体として得た。
LCMS m/z: 349[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸(化合物l3b、570mg、1.57mmol)の無水THF溶液(16mL)にボランジメチルスルフィドコンプレックス(0.747mL、7.86mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸(1.58mL、27.6mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(350mg、64%)を淡黄色固体として得た。
LCMS m/z: 349[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l4、400mg、1.15mmol)のDCM溶液(12mL)に塩化チオニル(0.168mL、2.30mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(400mg)を得た。
LCMS m/z: 367[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件G)
メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l5、584mg、1.59mmol)、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、731mg、2.39mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(184mg、0.159mmol)及び炭酸カリウム(660mg、4.78mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(17mL)を110℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(583mg、62%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 593[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件G)
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l6)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 443[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件G)
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l7、300mg、0.678mmol)の無水DCM溶液(14mL)を0℃に冷却し、一塩化ヨウ素(220mg、1.36mmol)を加え、0℃で30分間、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(320mg、95%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 497[M+H]+
HPLC保持時間: 0.69分(分析条件G)
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド
化合物a7、化合物K-10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 575[M+H]+
HPLC保持時間: 1.36分(分析条件B)
メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩
メチル 2-アミノ-6-シアノピリジン-3-カルボキシラート(9.14g、51.6mmol)の酢酸(100mL)及びメタノール(100mL)混合溶液にパラジウム担持活性炭粉末触媒(10%パラジウム)(933mg、0.877mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(15.3g)を得た。
LCMS m/z: 182[M+H]+
HPLC保持時間: 0.26分(分析条件G)
メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩(化合物m1、14.7g、48.8mmol)のギ酸溶液(230mL)に無水酢酸(115mL、1.22mol)を30分かけて加え、70℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(8.16g、80%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 210[M+H]+
HPLC保持時間: 0.29分(分析条件G)
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物m2、9.25g、44.2mmol)の無水アセトニトリル溶液(400mL)にN-ブロモスクシンイミド(7.87g、44.2mmol)を数回に分けて加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた固体を水で洗浄して、表題化合物(12.0g、94%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 288[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件G)
メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物m3、12.0g、41.7mmol)の無水トルエン懸濁液(200mL)に塩化ホスホリル(17.5mL、187mmol)を加え、95℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。得られた固体を水で洗浄し、DCMに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(10.5g、93%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 270[M+H]+
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件G)
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m4、1.58g、5.85mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(3.19g、14.6mmol)の無水DCM溶液(50mL)に4-ジメチルアミノピリジン(143mg、1.17mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.5g、91%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 470[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件G)
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m5、2.5g、5.32mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(1.07g、7.97mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(614mg、0.532mmol)及び炭酸セシウム(5.20g、16.0mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(10mL)混合懸濁液を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.68g、76%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 418[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件G)
メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
化合物c6及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m6)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 220[M+H]+
HPLC保持時間: 0.48分(分析条件G)
メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩(化合物m8、475mg、1.43mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(54.2mg、0.285mmol)及び2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(742mg、7.13mmol)のトルエン懸濁液(30mL)を110℃で終夜攪拌した。反応混合物にDIPEA(1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(340mg、78%)を赤色固体として得た。
LCMS m/z: 306[M+H]+
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件G)
メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m9、340mg、1.11mmol)のアセトニトリル懸濁液(15mL)を0℃に冷却し、塩化銅(I)(165mg、1.67mmol)及び塩化銅(II)(225mg、1.67mmol)を加えた。次いで、亜硝酸tert-ブチル(172mg、1.67mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(237mg、66%)を赤色固体として得た。
LCMS m/z: 325[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件G)
メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m10、237mg、0.730mmol)、炭酸セシウム(713mg、2.19mmol)及び2-フルオロ-4-ヨードアニリン(346mg、1.46mmol)のDMA懸濁液(4mL)を50℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(210mg、55%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 526[M+H]+
HPLC保持時間: 1.02分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m11、210mg、0.400mmol)の水(2mL)及びTFA(2mL)混合懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(168mg、96%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 440[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
化合物a2、化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m12)より表題化合物を合成した。但し、化合物a2の製造例で用いたEtOHの代わりにMeOHを用いた。
LCMS m/z: 536[M+H]+
HPLC保持時間: 0.54分(分析条件F)
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩(化合物m15、60mg、0.092mmol)及び水酸化リチウム一水和物(78mg、1.85mmol)のTHF(3mL)及び水(2mL)混合懸濁液を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ギ酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(42mg、72%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 522[M+H]+
HPLC保持時間: 0.45分(分析条件F)
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(化合物m16、42mg、0.066mmol)のDMF溶液(1.6mL)を0℃に冷却し、HATU(390mg、1.03mmol)、塩化アンモニウム(67.2mg、1.26mmol)及びDIPEA(0.253mL、1.45mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(25mg、60%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 521[M+H]+
HPLC保持時間: 0.41分(分析条件F)
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物m17)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 614[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件B)
6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸
2-フルオロ-4-ヨードアニリン(2.26g、9.52mmol)の無水THF溶液(8ml)を-78℃に冷却し、2M LDA THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液(7.14mL、14.3mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボン酸(1.00g、4.76mmol)の無水THF溶液(8mL)を加え、-78℃で30分間攪拌した。その後、反応混合物に水及び6M塩酸を加えてpHを1から2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣から再結晶(DCM)を行って、表題化合物(850mg、44%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 411[M+H]+
HPLC保持時間: 0.85分(分析条件G)
メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート
化合物a1の製造例と同様の条件で、6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸(化合物n1)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 425[M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件G)
メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物n2、350mg、0.824mmol)のDMSO溶液(2.75mL)に炭酸カリウム(570mg、4.12mmol)及びN-ヒドロキシアセトアミド(186mg、2.47mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を水及びDCMで洗浄して、表題化合物(281mg、84%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 407[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン
[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メタノール(2.30g、7.51mmol)の無水DCM溶液(37.5mL)にDIPEA(3.93mL、22.5mmol)及びメタンスルホン酸無水物(2.07g、11.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、臭化リチウム(3.26g、37.5mmol)の無水THF溶液(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(990mg、34%)を黄色半固体として得た。
LCMS m/z: 369[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件G)
メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート(化合物n3、30mg、0.074mmol)の無水DMF溶液(0.739mL)に水素化リチウム(1.85mg、0.222mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン(化合物n4、82mg、0.222mmol)の無水THF溶液(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、水素化リチウム(1mg、0.126mmol)と化合物n4(25mg、0.068mmol)の無水THF溶液(0.5mL)とをさらに加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(21.1μL)及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(19mg、37%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 695[M+H]+
HPLC保持時間: 1.05分(分析条件G)
1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a6、化合物a7及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物n5)より表題化合物を合成した。但し、化合物a6の製造例と同様の条件で反応を行う最初の工程では4M塩酸を添加した。
LCMS m/z: 516[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件A)
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 637[M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件A)
5-フルオロ-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a16及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 529[M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分(分析条件A)
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
化合物c5、化合物a1及び化合物n3の製造例と同様の条件で、4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-カルボン酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを用いた。
LCMS m/z: 403[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件G)
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに2M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を用いた。
LCMS m/z: 605[M+H]+
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに2M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
化合物n4及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物n4の製造例で用いたN-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミンの代わりにジtert-ブチル 2-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]イミノプロパンジオエートを、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を用いた。
LCMS m/z: 527[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)及びエチルスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにDIPEAを、無水DMAの代わりに無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 619[M+H]+
HPLC保持時間: 0.87分(分析条件G)
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-シクロプロピル-1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物K-10の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 644[M+H]+
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物K-10の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a12及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 645[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a12及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸
3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(20.0g、47.5mmol)をトルエン(200mL)に懸濁させ、メチルヒドキシルアミン塩酸塩(4.73g、56.6mmol)及びトリエチルアミン(5.75g、56.8mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、1M塩酸でpH5に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(20g、94%)を緑色固体として得た。
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸(化合物aa01、6.00g、13.3mmol)のTHF(100mL)及びMeOH(50mL)混合懸濁液を0℃に冷却し、2Mジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液(10mL、20mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(5.10g、82%)を灰白色固体として得た。
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート(化合物aa02、5.00g、10.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を0℃に冷却し、ジクロロ酢酸(11.0g、86.2mmol)及びボラン-ピリジン錯体(7.93g、86.2mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、表題化合物(3.00g、60%)を白色固体として得た。
メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート(化合物aa03、3.00g、6.44mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(975mg、9.65mmol)を加えた。さらに-10℃で2-クロロ-2-(ヒドロキシミノ)酢酸エチル(923mg、6.76mmol)を滴下し、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(1.1g、70%)を白色固体として得た。
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート
メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート(化合物aa04、2.20g、3.89mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、炭酸カリウム(536mg、3.88mmol)を0℃で加え、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(1.80g、88%)を白色固体として得た。
tert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート
2-メチル-プロパン-2-オール(4.3g、58.1mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、-5℃でイソシアン酸クロロスルホニル(8.15g、58.5mmol)を加え、同温度で30分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(17.4g、172mmol)及び2Mメチルアミン ジクロロメタン溶液(30mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(4.0g、33%)を白色固体として得た。
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート(化合物aa05、1.80g、3.43mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(1.35g、5.15mmol)及びtert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート(化合物aa06、865mg、4.11mmol)を加えた。さらに0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.04g、5.15mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.50g、61%)を白色固体として得た。
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート(化合物aa07、1.50g、2.09mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃に冷却し、1M水酸化リチウム水溶液(20.9mL、20.9mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えてpH4に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.5%トリフルオロ酢酸水溶液/0.5%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(0.80g、54%)を白色固体として得た。
tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸(化合物aa08、80mg、0.114mmol)の無水DMF溶液(0.6mL)にEDC・HCl(33mg)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(28mg)、2-アミノオキシエタノール(25μL)及びDIPEA(0.10mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(49mg、56%)を無色液体として得た。
LCMS m/z: 762[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[[メトキシ-[2-(メチルスルファモイルアミノ)アセチル]アミノ]メチル]ベンズアミド
tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート(化合物aa09、84.9mg、1.11mmol)を4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1.7mL)に溶解させ、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(49mg、66%)を白色固体として得た。
LCMS m/z: 662[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸
3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-2-オン(2.50g、5.84mmol)の無水THF(80mL)溶液に窒素雰囲気下、-78℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(61.4mL)を加え、0℃で3時間攪拌した。二酸化炭素を反応容器内に加え、反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、-20℃~0℃でさらに60分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(2.0g、74%)を黄色固体として得た。
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸(化合物aa19、100mg、0.21mmol)をジクロロメタン(10mL)及び無水DMF(1mL)に溶解させ、HATU(91.2mg、0.24mmol)及びDIPEA(56.8mg、0.44mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に2-アミノオキシエタノールのジクロロメタン溶液を加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(70mg、59%)を黄色固体として得た。
2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド(化合物aa20、20mg、0.04mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)に溶解させ、パラジウム/炭素(5mg)を加え、水素雰囲気下、16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を固体として得た。
2-[3-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド(化合物aa12、95mg、0.20mmol)を無水DMF(10mL)に溶解させ、ピリジン(32mg、0.40mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えた。さらにメチルスルファモイルクロリド(52mg、0.32mmol)の無水DMF(5mL)溶液を-40℃で10分かけて加え、0℃で4時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(10mg、9%)を白色固体として得た。
LCMS m/z: 574[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ref-1は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,vol.18,no.24,p.6501-6504の化合物34、すなわち下記式(A)で表される化合物を表す。また、ref-2は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,vol.23,no.8,p.2384-2390の化合物27、すなわち下記式(B)で表される化合物を表す。また、ref-3及びref-4は、それぞれ、ChemMedChem.2015,vol.10,no.12,p.2004-2013の化合物9及び化合物10、すなわち下記式(C)及び(D)で表される化合物を表す。また、ref-5は、ACS Medchem.Lett.2014,vol.5,no.4,p.309-314の化合物1、すなわち下記式(E)で表される化合物を表す。
RAF1とMEK1との相互作用に対する影響
図4~11に記載の化合物がRAF1とMEK1との相互作用にどのような影響を与えるかを、Biacore 8K(GE Healthcare)を用いて以下のように調べた。
MEK及びERKのリン酸化に対する影響
図12に記載の化合物(ref-5及び化合物A-1)が細胞内におけるMEK及びERKのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。
MEK1阻害活性
下記表3に記載の化合物のMEK1阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。
BRAF阻害活性
下記表3に記載の化合物のBRAF阻害活性を以下のように時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。
細胞増殖阻害活性
下記表3に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のATP量を測定することによって評価した。
A549: ダルベッコ改変イーグル培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
Calu-6: イーグル最小必須培地(シグマ社製); 4000細胞/95μL
NCI-H2122: RPMI-1640培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
下記表3に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をBiomek3000(Beckman Coulter)を用いて以下のように行った。
CLint(μL/分/mg)=ke(分-1)/ヒト肝ミクロソーム濃度(mgタンパク質/μL)
in vivo抗腫瘍効果
KRAS変異を有するがん細胞に対する化合物A-1の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
Claims (15)
- 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。] - 環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 一般式(1)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。] - R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはそのナトリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩を有効成分として含有する医薬組成物。 - 前記細胞増殖性疾患はがんである、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんはKRAS変異を有するがんである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記がんはRAF変異を有するがんである、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 前記がんは肺癌である、請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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