JP7168734B2 - アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物 - Google Patents

アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物 Download PDF

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Description

本開示は、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なアリールアミド誘導体、及びそのようなアリールアミド誘導体を有効成分として含有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤に関する。また、本開示は、そのようなアリールアミド誘導体を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物に関する。
ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）はＭＡＰＫシグナル経路のセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖に深く関与していることが知られている（非特許文献１参照）。ＭＥＫ阻害剤としてはＰＤ０３２５９０１、ＣＨ４９８７６５５、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブなどが報告されており（特許文献１及び非特許文献２参照）、単剤で又はＲＡＦ阻害剤との併用により、ＲＡＦ変異を有するがん、例えばＢＲＡＦ変異を有する悪性黒色腫に対して臨床上の効果を示すことが報告されている（非特許文献３及び４参照）。
他方、ＭＥＫ阻害剤の中には、ＲＡＳ変異を有するがん、例えばＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌に対する臨床上の効果が必ずしも十分でないものがあることが知られている。実際、セルメチニブ及びトラメチニブはＫＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌の臨床試験において効果が乏しかったことが報告されている（非特許文献５及び６参照）。
ＭＥＫ阻害剤としてのみならずＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤としても知られているＣＨ５１２６７６６（特許文献２並びに非特許文献７及び８参照）は、ＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌に対して臨床上の効果を示すことが報告されている（非特許文献９参照）。また、ＣＨ５１２６７６６はＲＡＦ／ＭＥＫ複合体を安定化するとともに、ＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）（非特許文献１０参照）を抑制することも報告されている（非特許文献７及び８参照）。このフィードバック活性化は、ＲＡＳ変異を有するがんに対するＭＥＫ阻害剤の臨床上の効果が必ずしも十分でない理由の１つとも考えられている（非特許文献１０参照）。
国際公開第２００６／０１１４６６号 国際公開第２００７／０９１７３６号
Ｎａｔｕｒｅ．２０１８，ｖｏｌ．１５，ｐ．７０９－７２０ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１７，ｖｏｌ．２２，ｅ１５５１ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，ｖｏｌ．３６７，ｐ．１０７－１１４ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，ｖｏｌ．３６７，ｐ．１６９４－１７０３ ＪＡＭＡ．２０１７，ｖｏｌ．３１７，ｎｏ．１８，ｐ．１８４４－１８５３ Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１５，ｖｏｌ．２６，ｎｏ．５，ｐ．８９４－９０１ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３，ｖｏｌ．７３，ｎｏ．１３，ｐ．４０５０－４０６０ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１４，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．５，ｐ．６９７－７１０ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１７，ｖｏｌ．３５，ｎｏ．１５，ｓｕｐｐｌ．，２５０６ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４，ｖｏｌ．１１，ｐ．３８５－４００
細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤はいくつか知られているものの、未だ、消費者の多様な需要を満たすのに十分な選択肢が存在するとは言えないのが実情である。
そこで、本開示は、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規化合物、又は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤を提供することを目的とする。また、本開示は、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する新規の細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者は、上記のような新規化合物を創生するために、公知のＭＥＫ阻害剤である下記ＣＨ４９８７６５５と公知のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤である下記ＣＨ５１２６７６６に着目した。
Figure 0007168734000001
Figure 0007168734000002
ＣＨ４９８７６５５は、別のＭＥＫ阻害剤であるＰＤ０３２５９０１と比較すると、非細胞系におけるＭＥＫ阻害活性は同等であるものの、ＭＥＫからのより遅い乖離を示す。そして、カニクイザル末梢血ではＰＤ０３２５９０１より強いＭＥＫ阻害活性を示し（ＩＣ５０が低く）、より長く持続するＭＥＫ阻害を実現する。それらは、ＣＨ４９８７６５５のベンズアミド骨格の５’位に存在する、３－オキソ－［１，２］オキサジナン環構造を含む特徴的な置換基に起因するものと考えられている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，ｖｏｌ．２１，ｎｏ．６，ｐ．１７９５－１８０１参照）。
ＣＨ５１２６７６６はＭＥＫと特徴的な構造の複合体を形成する。すなわち、ＣＨ５１２６７６６がＭＥＫに結合すると、ＭＥＫ活性化セグメントが移動し、それに伴い、ＭＥＫのＡｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２が、ＰＤ０３２５０８９（ＰＤ０３２５９０１のエナンチオマー）が結合する場合とは空間的に異なった場所に配置される。複合体において、ＣＨ５１２６７６６のスルファミド基はＭＥＫのＡｓｎ２２１とは直接に、Ｓｅｒ２２２とは水を介して水素結合をしている。Ｓｅｒ２２２はＲＡＦによりリン酸化される２つのアミノ酸の１つであることから、ＣＨ５１２６７６６のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化作用とＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）抑制作用はそのような複合体構造に起因するものと考えられている（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１４，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．５，ｐ．６９７－７１０（非特許文献８）参照）。
ＣＨ４９８７６５５は、ＭＥＫに結合すると、ＣＨ５１２６７６６と類似したＡｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２の空間的配置をもたらす。また、Ａｓｎ２２１と相互作用する点でもＣＨ５１２６７６６と類似している。ＣＨ４９８７６５５は弱いながらもＭＥＫリン酸化の亢進抑制作用を有しているが、これはそのような複合体構造に起因するものと考えられている（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１４，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．５，ｐ．６９７－７１０（非特許文献８）参照）。
ＣＨ４９８７６５５はＳｅｒ２２２とは距離があり相互作用せず、また、Ａｓｎ２２１との相互作用は３－オキソ－［１，２］オキサジナン環構造を介した弱いものである点でＣＨ５１２６７６６と異なる。他方、ＣＨ５１２６７６６は、ＣＨ４９８７６５５やＰＤ０３２５９０１などのＭＥＫ阻害剤とは異なりＬｙｓ９７と相互作用しない。
本発明者は、以上のような分析に基づいて次の２つの仮説を立てた。
（仮説１）Ｌｙｓ９７と水素結合し得る化学構造をＣＨ５１２６７６６に導入すれば、ＣＨ５１２６７６６が有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性とＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）抑制活性を維持しつつ、ＣＨ４９８７６５５と同等のＭＥＫ阻害活性を獲得できる。
（仮説２）Ａｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２と強い水素結合を形成し得る化学構造をＣＨ４９８７６５５に導入すれば、ＣＨ４９８７６５５が有するＭＥＫ阻害活性を維持しつつ、ＣＨ５１２６７６６と同等のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性とＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）抑制活性を獲得できる。
ＣＨ４９８７６５５とＭＥＫの複合体では、ＣＨ４９８７６５５のヒドロキサマート構造がＭＥＫのＬｙｓ９７と相互作用している。そこで、仮説１に基づき、ヒドロキサマート構造を持つ置換基をＣＨ５１２６７６６の構造に導入した下記化合物ＡＡ－２を製造した。
Figure 0007168734000003
ＣＨ５１２６７６６とＭＥＫの複合体では、ＣＨ５１２６７６６のスルファミド構造がＭＥＫのＡｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２と相互作用している。そこで、仮説２に基づき、スルファミド構造をＣＨ４９８７６５５の５’位側鎖相当構造の末端部位に導入した下記化合物ＡＡ－１を製造した。
Figure 0007168734000004
化合物ＡＡ－２及び化合物ＡＡ－１について、ＭＥＫ１阻害活性（ＩＣ５０）、ＢＲＡＦ阻害活性（ＩＣ５０）、ＨＣＴ－１１６増殖阻害活性（ＩＣ５０）及び／又はＣｏｌｏ－２０５増殖阻害活性（ＩＣ５０）を後述の試験例３、４又は５と同様にして測定した（ＨＣＴ－１１６及びＣｏｌｏ－２０５はＡＴＣＣから入手）。結果を下記表１に示す。なお、ＨＣＴ－１１６及びＣｏｌｏ－２０５はそれぞれＲＡＳ変異及びＢＲＡＦ変異を有するヒトがん細胞である。
Figure 0007168734000005
表１から明らかなように、化合物ＡＡ－２は期待されたプロファイルを獲得しなかった。他方、化合物ＡＡ－１は、顕著なＭＥＫ１阻害活性、ＢＲＡＦ阻害活性、ＨＣＴ－１１６増殖阻害活性及びＣｏｌｏ－２０５増殖阻害活性を示した。
本発明者は、化合物ＡＡ－１をリード化合物として鋭意検討を重ねた結果、特定のアリールアミド誘導体がＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用であることを見出すに至った。
本開示は、下記（Ａ１）～（Ａ６）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を提供する。
（Ａ１）
下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure 0007168734000006
［式中、
環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure 0007168734000007
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］
（Ａ２）
環Ａは一般式（２）又は（４）で表される基であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ７は水素原子又はメチル基である、
（Ａ１）に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
（Ａ３）
一般式（１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物である、（Ａ１）に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
Figure 0007168734000008
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］
（Ａ４）
Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
（Ａ５）
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はフッ素原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
（Ａ６）
Ｒ２はフッ素原子であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８であり、
Ｒ８はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ３は水素原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５はフッ素原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
本開示はまた、下記（Ａ７）～（Ａ１０）に記載の剤を提供する。なお、下記（Ａ７）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は（Ａ１）～（Ａ６）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
（Ａ７）
下記一般式（１１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。
Figure 0007168734000009
［式中、
環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－Ｘ７－に結合している。）で表される基であり、
Figure 0007168734000010
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｘ７は－（ＣＨ２）ｍ－又は－Ｏ－であり、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］
（Ａ８）
環Ａは一般式（２）又は（４）で表される基であり、
Ｘ７は－ＣＨ２－であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ７は水素原子又はメチル基である、
（Ａ７）に記載のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。
（Ａ９）
一般式（１１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物である、（Ａ７）に記載のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。
Figure 0007168734000011
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］
（Ａ１０）
Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
（Ａ７）～（Ａ９）のいずれかに記載のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。
本開示はまた、下記（Ａ１１）～（Ａ１５）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を提供する。なお、（Ａ７）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は下記（Ａ１１）～（Ａ１５）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
（Ａ１１）
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１５）、
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１８）、
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２０）、
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２７）、
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－９）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－２３）、
２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド（化合物Ｈ－４）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－８）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１４）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（化合物Ｍ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－２）、
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－１）、及び
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－２）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ａ１２）
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、及び
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－５）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ａ１３）
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、及び
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ａ１４）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ａ１５）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ａ１）～（Ａ１５）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＳ変異を有するがん）の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、本開示によりまた、（Ａ１）～（Ａ１５）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。また、（Ａ１）～（Ａ１５）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。
本開示はまた、下記（Ｂ１）～（Ｂ３）に記載の化合物、塩又は溶媒和物並びに下記（Ｂ４）に記載の剤を提供する。
（Ｂ１）
下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure 0007168734000012
［式中、
環Ａは、下記一般式（２）、（３）又は（４）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure 0007168734000013
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ５はハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ７はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ９は水素原子である。］
（Ｂ２）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４０）、
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４２）、
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ－１６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｃ－３）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－２）、
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－５）、及び
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－６）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ｂ３）
（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２１）、
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４０）、
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４２）、
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ－１６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｃ－３）、
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－５）、及び
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－６）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
（Ｂ４）
（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するＭＥＫ阻害剤。
（Ｂ１）～（Ｂ３）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＦ変異を有するがん）の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、本開示によりまた、（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。また、（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。
本開示により、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規化合物、又は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤が提供される。また、本開示により、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する新規の細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。
図１は、サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図２は、サンプルＡ－１ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図３は、サンプルＡ－１ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図４は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（ｒｅｆ－２、ｒｅｆ－３、ｒｅｆ－４、Ａ－１、ｒｅｆ－１、ｒｅｆ－５又はＢ－１）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図５は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－２、Ａ－２５、Ｊ－１、Ｅ－１、Ｍ－１、Ｎ－１又はＨ－３）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図６は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ｉ－１、Ｈ－４、Ｌ－１、Ｐ－１、Ｅ－７又はＡ－２７）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図７は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－３３、Ａ－１８、Ｎ－２、Ａ－２０、Ａ－８、Ｅ－１３又はＨ－１）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図８は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ｐ－２、Ａ－４１、Ｅ－９、Ａ－６、Ｊ－１４、Ａ－３１又はＡ－３４）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図９は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－３５、Ａ－３０、Ｄ－４、Ａ－１５、Ｊ－８、Ｊ－５又はＡ－４）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図１０は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－１３、Ｅ－２３又はＪ－１０）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図１１は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（ｒｅｆ－４、Ａ－１、Ｐ－２又はＡ－６）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図１２は、被験化合物（ｒｅｆ－５又は化合物Ａ－１）の存在下で培養されたＡ５４９細胞から抽出したタンパク質（ｐ－ＭＥＫ、ＭＥＫ、ｐ－ＥＲＫ、及びＥＲＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図１３は、ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ－６を皮下移植されたヌードマウスにおける腫瘍体積（平均±標準偏差）の経時的変化を示すグラフである。
以下、本開示の例示的な実施形態を説明する。
本開示において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
本開示において、Ｃ１～６アルキル基とは炭素数１～６の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルプロピル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基及び２－エチルブチル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ２～７アルケニル基とは炭素数２～７の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基及びヘプタトリエニル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ２～７アルキニル基とは炭素数２～７の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基及びヘプタトリイニル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ１～６アルコキシ基とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基及びｎ－ヘキソキシ基が挙げられる。
本開示において、Ｃ１～６アルキルチオ基とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基及びｎ－ヘキシルチオ基が挙げられる。
本開示において、Ｃ３～６シクロアルキル基とは、環を構成する原子数が３～６の環状アルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばビシクロ［１．１．１］ペンタニル基及びビシクロ［２．１．１］ヘキシル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル基とは、環を構成する炭素原子のうちの少なくとも１つが窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えられているＣ３～６シクロアルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル基及びアザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基が挙げられる。
本開示において、不飽和ヘテロ５員環とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和５員環を意味する。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール及びチアゾールが挙げられる。
本開示において、薬学上許容され得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩などのカルボン酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；及びアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩が挙げられる。中でも、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。
本開示において、薬学上許容され得る溶媒和物とは、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール又は２－プロパノール）、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドとの溶媒和物である。単独の溶媒との溶媒和物であっても、複数の溶媒との溶媒和物であってもよい。好ましい溶媒和物としては例えば水和物が挙げられる。
本開示の第１の態様は、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を提供する。
Figure 0007168734000014
［式中、
環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure 0007168734000015
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］
第１の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＳ変異を有するがん）の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いＭＥＫ阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばＲＡＦ変異を有するがんにも好適である。
環Ａは、好ましくは一般式（２）又は（４）で表される基であり、より好ましくは一般式（２）で表される基である。
Ｒ２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ１は、好ましくは－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８である。
Ｒ８は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくはＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基である。
Ｒ３は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
Ｒ５は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
Ｒ６は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
Ｒ７は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
一般式（１）で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式（６）で表される化合物である。
Figure 0007168734000016
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］
一般式（１）で表される化合物としては、例えば、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１５）、
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１８）、
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２０）、
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２７）、
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－９）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－２３）、
２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－３）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－８）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１４）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（化合物Ｍ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－２）、
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－１）、及び
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－２）
が挙げられる。
それらの化合物の中では、例えばＭＥＫ阻害活性、ＲＡＦ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び／又は代謝安定性の点で、例えば、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、及び
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－５）
が好ましく、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、及び
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
がより好ましく、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
が特に好ましい。
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
本開示の第２の態様は、下記一般式（１１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤を提供する。
Figure 0007168734000017
［式中、
環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－Ｘ７－に結合している。）で表される基であり、
Figure 0007168734000018
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｘ７は－（ＣＨ２）ｍ－又は－Ｏ－であり、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］
第２の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＳ変異を有するがん）の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いＭＥＫ阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばＲＡＦ変異を有するがんにも好適である。
環Ａは、好ましくは一般式（２）又は（４）で表される基であり、より好ましくは一般式（２）で表される基である。
Ｒ２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｘ７は好ましくは－ＣＨ２－である。
Ｒ１は、好ましくは－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８である。
Ｒ８は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくはＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基である。
Ｒ３は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
Ｒ５は、好ましくはハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ６は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
Ｒ７は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
一般式（１１）で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式（６）で表される化合物である。
Figure 0007168734000019
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］
一般式（１１）で表される化合物としては、例えば、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１５）、
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１８）、
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２０）、
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２７）、
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－９）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－２３）、
２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド（化合物Ｈ－４）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－８）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１４）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（化合物Ｍ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－２）、
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－１）、及び
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－２）
が挙げられる。
それらの化合物の中では、例えばＭＥＫ阻害活性、ＲＡＦ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び／又は代謝安定性の点で、例えば、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、及び
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－５）
が好ましく、
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、及び
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
がより好ましく、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
が特に好ましい。
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
本開示の第３の態様は、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を提供する。
本開示の第４の態様は、そのような化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するＭＥＫ阻害剤を提供する。
Figure 0007168734000020
［式中、
環Ａは、下記一般式（２）、（３）又は（４）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure 0007168734000021
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ５はハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ７はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ９は水素原子である。］
第３又は第４の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＦ変異を有するがん）の治療又は予防に用いることができる。
第３又は第４の態様の化合物としては、例えばＭＥＫ阻害活性及び代謝安定性の点で、例えば、
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１７）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２１）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４０）、
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４２）、
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ－１６）、
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｃ－３）、
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－２）、
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－５）、及び
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－６）
が好ましい。
本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＯＭＵ： （１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＢＵ： ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＣ： Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ： １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＣ・ＨＣｌ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ： エタノール
ＨＡＴＵ： Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡｔ： １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ： ３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ： メタノール
ＮＭＰ： Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＴＢＳ： ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
次に、本開示の化合物の好ましい製造方法の例を説明する。以下において、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７の定義は、文脈上別異に解されない限り前述の通りである。また、Ｒａは例えば４－メチルフェニル基又は２-ニトロフェニル基を表し、Ｒｂは例えばＢｏｃ基又は２，４－ジメトキシベンジル基を表す。
（一般製法－１）
一般製法－１は、一般式（６）で表される化合物のうち、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４（Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同じであっても異なっていてもよい。）が－ＣＲ２＝であり、Ｒ６が水素原子である化合物の好ましい製造方法である。
Figure 0007168734000022
Figure 0007168734000023
工程１－１：
アニリン誘導体１ｂとフルオロベンゼン誘導体１ａとのＳＮＡｒ反応
塩基の存在下、アニリン誘導体１ｂをフルオロベンゼン誘導体１ａと反応させる。塩基としては、例えば有機リチウム試薬が挙げられ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＮＭＰなどの極性非プロトン溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。
工程１－２：
安息香酸誘導体１ｃのメチル化
安息香酸誘導体１ｃをメチル化試薬と反応させる。メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン誘導体が挙げられ、ジアゾメチルトリメチルシランが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、非極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとメタノールとの混合溶媒及びＴＨＦとメタノールとの混合溶媒が好ましい。
工程１－３：
アルデヒド誘導体１ｄのヒドラゾン化
アルデヒド誘導体１ｄをアリールスルホニルヒドラジドと反応させる。アリールスルホニルヒドラジドとしては、例えばメチルベンゼンスルホニルヒドラジド及びニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが挙げられ、４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド及び２－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコールなどの極性溶媒が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。
工程１－４：
ヒドラゾン誘導体１ｅとアリールボロン酸誘導体１ｆとのカップリング
塩基の存在下、ヒドラゾン誘導体１ｅをアリールボロン酸誘導体１ｆと反応させる。塩基としては、例えば炭酸塩及びアミンが挙げられ、炭酸カリウム及びＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としては、例えば、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどの極性溶媒が挙げられ、１，４－ジオキサンが好ましい。反応温度は好ましくは８０℃以上である。
工程１－５：
安息香酸メチル誘導体１ｇの脱保護
安息香酸メチル誘導体１ｇを酸性条件下に置くことによって保護基Ｒｂを脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びＤＣＭなどの非極性溶媒が挙げられ、ＤＣＭが好ましい。
工程１－６：
エステル誘導体１ｈの加水分解
エステル誘導体１ｈを水酸化物と反応させる。水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、ＴＨＦなどの極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦ水溶液が好ましい。
工程１－７：
安息香酸誘導体１ｉのアミド化
縮合剤の存在下、安息香酸誘導体１ｉを対応するアミン又はアミン塩酸塩と反応させる。対応するアミン又はアミン塩酸塩はＢｏｃ基を有していてもよい。縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ若しくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、及びプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）が挙げられ、また、適宜、例えばＨＯＯＢｔ又はＨＯＡｔをさらに添加してもよい。好ましくは、例えば、ＥＤＣ若しくはＥＤＣ・ＨＣｌとＨＯＯＢｔとの組み合わせ、又はＨＡＴＵが用いられる。また、場合により、縮合剤に加えて、例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよく、塩基としてはＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好ましい。
工程１－８：
アミン誘導体１ｊ、１ｊａ又は１ｊｂのスルファミド化又はスルホンアミド化
スルファミド化：
塩基の存在下、アミン誘導体１ｊ、１ｊａ又は１ｊｂを対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 ４－ニトロフェニルと反応させる。対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 ４－ニトロフェニルはＢｏｃ基を有していてもよい。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ及びジクロロメタンが好ましい。
スルホンアミド化：
塩基の存在下、アミン誘導体１ｊ、１ｊａ又は１ｊｂを対応するスルホニルクロリドと反応させる。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタン及びピリジンが好ましい。
工程１－９－１：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１の脱Ｂｏｃ化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１のＲ１又はＲ３がＢｏｃ基を有する場合、化合物１ｋ１を酸性条件下に置くことによってＢｏｃ基を脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。また、アルコール中、例えばクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）で酸を生成させて脱Ｂｏｃ化を行ってもよい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びＤＣＭなどの非極性溶媒が挙げられる。酸と溶媒の組み合わせとしては、例えば、ＴＭＳＣｌと２，２，２－トリフルオロエタノールの組み合わせ又はトリフルオロ酢酸とＤＣＭの組み合わせが好ましい。
工程１－９－２：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１のＲ４又はＲ５がハロゲンである場合、例えば次の方法でアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化を行うことができる。
方法１（鈴木・宮浦クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化）：
Ｐｄの存在下、化合物１ｋ１を対応するボロン酸、ボロン酸エステル又はボラートと反応させる。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，ｖｏｌ．９５，ｎｏ．７，ｐ．２４５７又はＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４０，ｐ．２７５に記載の方法で実施可能である。塩基としては、例えば、炭酸塩、水酸化物などの無機塩、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどのアミンが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、２－プロパノール、水などの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦと２－プロパノールとの混合溶媒及びＴＨＦと水との混合溶媒が好ましい。Ｐｄ及びリガンドとしては、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，ｖｏｌ．９５，ｎｏ．７，ｐ．２４５７、ＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４０，ｐ．２７５、及びＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４１，ｐ．１４６１に記載されているものが挙げられ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが好ましい。反応温度は好ましくは８０℃以上である。
方法２（根岸クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化）：
Ｐｄ又はＮｉの存在下、化合物１ｋ１を対応する有機亜鉛試薬と反応させる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９２，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．４４，ｐ．９５７７又はＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．２００５，ｖｏｌ．３８，ｐ．７１に記載の方法で実施可能である。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。Ｐｄ及びＮｉとしては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９２，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．４４，ｐ．９５７７及びＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．２００５，ｖｏｌ．３８，ｐ．７１に記載されているもの、並びにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが好ましい。
方法３（薗頭クロスカップリングによるアルキニル化）：
Ｐｄ及びＣｕの存在下、化合物１ｋ１を対応するアルキンと反応させる。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１１，ｖｏｌ．４０，ｐ．５０４８に記載の方法で実施可能である。対応するアルキンはシリル基を有していてもよく、例えばトリメチルシリルアセチレンであり得る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ピペリジンなどのアミン、及びＮａＯＡｃなどの無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン及びＤＩＰＥＡが好ましい。Ｐｄ触媒としては、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが好ましい。Ｃｕとしては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅及び塩化銅が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。
方法４（チオエーテル化）：
Ｐｄの存在下、化合物１ｋ１を対応するメルカプタン又はメルカプタン塩と反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ピペリジンなどのアミンが挙げられ、トリエチルアミン及びＤＩＰＥＡが好ましい。Ｐｄ触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの０価のＰｄ錯体が挙げられ、［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩が好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、１，４－ジオキサンが好ましい。
工程１－１０：
アミン誘導体１ｊの臭素化又は塩素化
アミン誘導体１ｊのＲ４又はＲ５がハロゲンである場合、化合物１ｊを臭化銅又は塩化銅と反応させることによって臭素化又は塩素化を行うことができる。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好ましい。
工程１－１１：
アミン誘導体１ｊのＴＢＳ化
アミン誘導体１ｊのＲ３がヒドロキシ基を有する場合、塩基の存在下、化合物１ｊをｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）と反応させることによってＴＢＳ化を行うことができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、イミダゾールなどの塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好ましい。
工程１－１２－１：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２の脱ＴＢＳ化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２のＲ３がＴＢＳ基を有する場合、化合物１ｋ２をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによってＴＢＳ基を脱離させる。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦなどの極性溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。
工程１－１２－２：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２の脱シリル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２のＲ４又はＲ５がシリル基を有する場合、化合物１ｋ２を塩基と反応させることによってシリル基を脱離させる。塩基としては、例えば炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。
（一般製法－２）
一般製法－２は、化合物１ｋ１を製造する別の好ましい方法である。
Figure 0007168734000024
工程２－１：
アミン誘導体１ｈのスルファミド化又はスルホンアミド化を工程１－８と同様にして行う。
工程２－２：
エステル誘導体２ａの加水分解を工程１－６と同様にして行う。
工程２－３：
安息香酸誘導体２ｂのアミド化を工程１－７と同様にして行う。アミド化を行う前に、場合により、安息香酸誘導体２ｂの脱Ｂｏｃ化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、チオエーテル化、臭素化又は塩素化を工程１－９－１、１－９－２又は１－１０と同様にして行ってもよい。
（一般製法－３）
一般製法－３は、化合物１ｋ１を製造する別の好ましい方法である。
Figure 0007168734000025
工程３－１：
アルデヒド誘導体１ｃのヒドラゾン化を工程１－３と同様にして行う。
工程３－２：
安息香酸誘導体３ａのアミド化を工程１－７と同様にして行う。
工程３－３：
ヒドラゾン誘導体３ｂとアリールボロン酸誘導体１ｆとのカップリング、保護基Ｒｂの脱離、及びアミン誘導体のスルファミド化若しくはスルホンアミド化を、この順にそれぞれ工程１－４、１－５及び１－８と同様にして行う。
（一般製法－４）
一般製法－４は、一般式（１）で表される化合物のうち、環Ａが一般式（４）で表される基であり、Ｘ１が－Ｎ＝であり、Ｘ２が－ＣＦ＝であり、Ｒ６及びＲ９が水素原子である化合物の骨格を構築する好ましい方法である。
Figure 0007168734000026
工程４－１：
化合物４ａのアルキル化
塩基の存在下、化合物４ａを化合物４ｂと反応させる。塩基としては、例えば、リン酸塩、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられ、リン酸三カリウムが好ましい。また、反応を加速させるために例えばヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよく、そのような添加物としてはテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。溶媒としては、例えば、ＮＭＰ、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンなどの極性溶媒が挙げられ、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンが好ましい。反応温度は好ましくは４０℃以上である。
本開示の化合物の製造において、原料化合物又は試薬は、所望の反応が阻害されない限り塩又は溶媒和物を形成していてもよい。
本開示の化合物がフリー体として得られる場合、薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態に常法に従って変換することができる。また、本開示の化合物が薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態で得られる場合、フリー体に常法に従って変換することができる。
本開示の化合物、塩又は溶媒和物の単離又は精製は、例えば、蒸留、再結晶又はクロマトグラフィーを用いて行うことができる。また、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー又は配座異性体）が存在する場合、その単離又は精製は、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法又はクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィー）を用いて行うことができる。
一態様において、本開示は、第１～第４のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含むものであってもよい。
また、別の一態様において、本開示は、第１～第４のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物を提供する。本開示の細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含むものであってもよい。
賦形剤としては、例えば、デンプン（デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、乳糖、結晶セルロース、及びリン酸水素カルシウムが挙げられる。
滑沢剤（コーティング剤）としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、及びパラフィンが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールの他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなど、化学修飾されたデンプン類及びセルロース類の他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される甘味料、酸味料及び香料が挙げられる。
基剤としては、例えば、豚脂などの脂肪類；オリーブ油、ゴマ油などの植物油；ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール類；動物油；ラノリン酸；ワセリン；パラフィン；ベントナイト；グリセリン；及びグリコール油が挙げられる。
分散剤としては、例えば、セルロース誘導体（例えば、アラビアゴム、トラガント、及びメチルセルロース）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、及びソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。
液剤における溶媒又は希釈剤としては、例えば、フェノール、クロロクレゾール、精製水、及び蒸留水が挙げられる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びラウロマクロゴールが挙げられる。
本開示の化合物、塩又は溶媒和物が投与される対象は動物であり、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）又はヒト）であり、特に好ましくはヒトである。ヒトは、成人（１８歳以上）であってもよいし、小児（１８歳未満）であってもよい。小児は、好ましくは例えば生後６か月以上である。
本開示の化合物、塩又は溶媒和物を細胞増殖性疾患の治療又は予防に用いる場合、投与量及び投与間隔は、症状の程度、投与対象の年齢・体重、併用薬物の存否、投与方法などに応じて適宜決定することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、通常、体重１ｋｇ当たり０．００００１～５０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１００ｍｇの量が１日～３週間に１回投与される。毎日投与される場合、上記量を２～４回に分けて投与してもよい。
対象への投与方法としては、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与などの全身投与、及び軟膏剤、ゲル剤又はクリーム剤による局所投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
本開示の化合物、塩又は溶媒和物は、通常、一定の製剤（剤形）に製剤化して用いられる。そのような製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、並びに水性又は非水性の溶液及び懸濁液が挙げられる。溶液及び懸濁液は、個々の用量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。
上記の各種製剤は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物と薬学上許容され得る添加剤とを混和して周知の方法で製造することができる。そのような添加剤としては、例えば、前述の賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤が挙げられる。
製剤中の本開示の化合物、塩又は溶媒和物の好ましい含有割合は剤形に応じて異なるが、通常、製剤の全重量に対して０．０１～１００重量％である。
本開示の化合物、塩又は溶媒和物を用いて治療又は予防される細胞増殖性疾患としては、がん、リウマチ及び炎症が挙げられ、好ましくはがんである。
がんとしては、例えば、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫など）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの血液及びリンパのがん；脳腫瘍、神経膠腫などの中枢神経系のがん；並びに頭頚部癌（咽頭癌、喉頭癌、舌癌など）、食道癌、胃癌、大腸癌（盲腸癌、結腸癌、直腸癌など）、肺癌（小細胞癌、非小細胞癌など）、甲状腺癌、乳癌、胆のう癌、膵癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌（子宮内膜癌、子宮頸癌など）、精巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂・尿管癌、悪性黒色腫、皮膚癌（基底細胞癌、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、メルケル細胞癌、汗腺癌（例えばアポクリン腺癌又はエクリン腺癌）、脂腺癌、毛包上皮腫など）などの固形癌が挙げられる。がんとしては、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）又はヒト）のがん、特にヒトのがんが挙げられる。
がんは、遺伝子変異を有していても、遺伝子変異を有していなくても、又はそのいずれであるかが不明であってもよい。変異が生じる遺伝子としては、例えば、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＰＩ３Ｋ、ＢＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳが挙げられる。
第１又は第２の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばＲＡＳ変異を有するがんが好ましく、例えばＫＲＡＳ変異を有する固形癌（特に非小細胞肺癌）が特に好ましい。また、一実施形態では、ＲＡＦ変異を有するがん、特にＲＡＦ変異とＲＡＳ変異を有するがんにも用いられる。
第３又は第４の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばＲＡＦ変異を有するがんが好ましく、例えばＢＲＡＦ変異を有する固形癌（特に悪性黒色腫）が特に好ましい。
以下、本開示を実施例（製造例及び試験例）に基づいてさらに詳しく説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。
［製造例］
ＮＭＲ解析は、ＢＲＵＫＥＲ社製ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行った。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトルデータは、島津製作所社製超高速液体クロマトグラフィー（Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ）付きシングル四重極質量分析計（ＬＣＭＳ－２０２０）又はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ又はＵＰＬＣ Ｉ－Ｃｌａｓｓ）付きシングル四重極質量分析計（ＳＱＤ又はＳＱＤ２）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーは、下記表２に記載の分析条件Ａ～Ｇのいずれかを用いて行った。下記表２において、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸、“ＦＡ”はギ酸、“ＡＡ”は酢酸アンモニウムを意味する。
Figure 0007168734000027
Figure 0007168734000028
マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。また、マイクロウェーブ反応にはスナップキャップ反応バイアルを用いた。
市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
本明細書において「室温」とは約２０℃～約２５℃の温度を意味する。
以下の製造例において、「化合物Ａ－１の製造例」とは製造例Ａ－１－１を意味し、「化合物ａ９の製造例」とは製造例ａ９－１を意味する。
化合物ａ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチル
Figure 0007168734000029
３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（５．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１１ｍＬ）混合懸濁液を０℃に冷却し、１０％ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液（２１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．７４８ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をトリチュレーション（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５．０１ｇ、８８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．００分（分析条件Ｄ）
化合物ａ２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007168734000030
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチル（化合物ａ１、５．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、ろ過後、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７．０５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ｄ）
化合物ａ３：
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン
Figure 0007168734000031
２，３－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（２．０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）及び１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．２６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１３％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（３．２０ｇ、９５％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９４分（分析条件Ｃ）
化合物ａ４：
［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸
Figure 0007168734000032
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（化合物ａ３、２．７０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５６８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２７ｍＬ）を窒素雰囲気下、９０℃で５時間、次いで１１０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２．０７ｇ、９７％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４４分（分析条件Ｃ）
化合物ａ５：
５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007168734000033
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ａ２、１．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、１．９８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（５９ｍＬ）を窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間、次いで１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び１３％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５２４ｍｇ、３６％）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０３分（分析条件Ｄ）
化合物ａ６：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007168734000034
５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ５、５２３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１６ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３２１ｍｇ、７９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５５分（分析条件Ｄ）
化合物ａ７：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩
Figure 0007168734000035
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、４．００ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（９４８ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物に５Ｍ塩酸（１５．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水及びＴＢＭＥで洗浄して、表題化合物（４．２０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を紫色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６８分（分析条件Ｃ）
化合物ａ８：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000036
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３．６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＯＯＢｔ（６７．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８０．０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。さらにＨＯＯＢｔ（８．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（０．１０３ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１：１で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（１６２ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６４分（分析条件Ｃ）
化合物ａ９：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000037
製造例ａ９－１：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．９ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．２ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）及び０．５Ｍシクロプロピル亜鉛ブロミド（１．９４ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトろ過後、酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン／ヘキサン（１／１０、１１ｍＬ）を加え、固体をろ取し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄して、化合物ａ９（６３．４ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１：
メチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000038
４－ニトロフェノール（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、メチルスルファモイルクロリド（５．８２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を加え、－７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）及び逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５．５１ｇ、６６％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｃ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．３１（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
化合物Ａ－１：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000039
製造例Ａ－１－１：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９、２．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２８．７ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（２．７８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）及びメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル（化合物ｒ１、４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２４．７ｍＬ）を加えた。アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１９．８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水／アセトニトリル（１／１、４９．４ｍＬ）で洗浄して、化合物Ａ－１（２．５６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ａ）
化合物ａ１０：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000040
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温でＨＯＯＢｔ（６３．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（７４．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、アミノシクロプロパン（３３．１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、９６％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７３分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－２：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000041
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６５分（分析条件Ｂ）
化合物ｒ２：
１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン
Figure 0007168734000042
４－ニトロフェノール（１２．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．９８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（９６ｍＬ）を－７８℃に冷却し、塩化スルフリル（６．９８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（９６ｍＬ）を１０分かけて加え、室温で６．５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（１９．８ｇ、９７％）を黄色油状物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｃ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ）．
化合物ｒ３：
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000043
１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２、１．７８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３６ｍＬ）を－７８℃に冷却し、２，４－ジメトキシベンジルアミン（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（１．０４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５３ｍＬ）を１０分かけて加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．２８ｇ、５８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６７［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８１分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ４：
スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000044
化合物ａ６の製造例と同様の条件で、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］スルファミン酸 ４－ニトロフェニル（化合物ｒ３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２１７［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５３分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ５：
Ｎ－エチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000045
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２４５［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６８分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ６：
Ｎ－シクロプロピルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000046
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２５７［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７０分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ７：
Ｎ－（２－フルオロエチル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000047
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２６３［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６５分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１１：
Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000048
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８９［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： １．０３分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ８：
Ｎ－（２－メトキシエチル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000049
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６４分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ９：
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000050
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７８分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１０：
Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000051
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６７分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１２：
Ｎ－プロピルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000052
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７２分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１３：
Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000053
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５９分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１４：
Ｎ－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000054
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１５：
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000055
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７３分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１６：
Ｎ－［［（２Ｒ）－オキソラン－２－イル］メチル］スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000056
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６７分（分析条件Ｃ）
化合物ｒ１７：
Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007168734000057
化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７６分（分析条件Ｃ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｓ）．
化合物Ａ－３：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000058
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５８分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－４：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000059
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７０分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－５：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000060
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７０分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－６：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000061
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６６分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 0007168734000062
化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１０の製造例で用いたアミノシクロプロパンの代わりに２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６２分（分析条件Ｂ）
化合物ａ１２：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000063
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＯＢｔ（５８．９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６９．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩（６８．１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（８９ｍｇ、８４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000064
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６９分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000065
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１２）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７１分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－１０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－プロパン－２－イルオキシベンズアミド
Figure 0007168734000066
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２４分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－１１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－プロパン－２－イルオキシベンズアミド
Figure 0007168734000067
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２６分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－１２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－プロパン－２－イルオキシベンズアミド
Figure 0007168734000068
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８１分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000069
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１６分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－１４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000070
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１８分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－１５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000071
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７２分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－１６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000072
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２０分（分析条件Ａ）
化合物ａ１５：
５－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルスルファモイルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000073
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１２分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－１７：
（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（ラセミ）
Figure 0007168734000074
５－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルスルファモイルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１５、６０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させ、（－）－１０－カンファースルホン酸（２７．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１０分（分析条件Ａ）
化合物ａ１６：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000075
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、３０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させ、メチルメルカプタンナトリウム（１２．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１１．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６０分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－１８：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000076
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０９分（分析条件Ａ）
化合物ａ１７：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ビニルフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000077
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、５００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を脱気した２－プロパノール（１２ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、カリウムビニルトリフルオロボラート（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７９．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、固形物を酢酸エチル及びＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３４３ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６０分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－１９：
２－（４－エテニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000078
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ビニルフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１１分（分析条件Ａ）
化合物ａ１８：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド
Figure 0007168734000079
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、２．６７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２６ｍＬ）にトリエチルアミン（３１．７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２９６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２．５７ｇ、８３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｇ）
化合物ａ１９：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000080
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド（化合物ａ１８、２０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．４１１ｍＬ）に炭酸カリウム（１７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６０分（分析条件Ｇ）
化合物Ａ－２０：
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000081
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ１９）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１８分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－２１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000082
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１１分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－２２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000083
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１６分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－２３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロプロピル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000084
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水ＤＭＦの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２５分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－２４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000085
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水ＤＭＦの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２７分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－２５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000086
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（０．１ｍＬ）に溶解させ、０℃でピリジン（２．３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びメチルスルファモイルクロリド（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１０．２ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１５分（分析条件Ａ）
化合物ｓ２：
Ｎ－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）スルファモイル クロリド
Figure 0007168734000087
スルフリルクロリド（０．１０２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、０℃でビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
化合物ｓ３：
Ｎ－（オキサン－４－イル）スルファモイル クロリド
Figure 0007168734000088
化合物ｓ２の製造例と同様の条件で、対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、トリエチルアミンも添加した。
化合物Ａ－２８：
５－［［２－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000089
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２７分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－２９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキサン－４－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000090
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１６分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３０：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000091
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２１分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000092
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２４分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３２：
５－［［２－（シクロブチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000093
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２６分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000094
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000095
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３１分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000096
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は０℃で行った。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３０分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３６：
５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000097
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は０℃で行った。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２６分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３７：
５－［［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000098
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は０℃で行った。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２８分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３８：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000099
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２０分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－３９：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000100
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６８分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－４０：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000101
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２０分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－４１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000102
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２５分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－４２：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000103
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ａ）
化合物ａ２０：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド
Figure 0007168734000104
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５、１０．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．１μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１．２ｍｇ、１．６μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．９ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１２．４ｍｇ）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－２６：
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000105
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド（化合物ａ２０、１１．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０５分（分析条件Ａ）
化合物ａ２１：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000106
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、６０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（Ｉ）（８３．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＳＫ－ｇｅｌ ＯＤＳ ８０ＴＳ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ（ＴＯＳＯＨ）、０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３５．６ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－２７：
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000107
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ２１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－４３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000108
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１０２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（０．１６０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸クロリド（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．６μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、１分間攪拌した後、さらに次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．６μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（１．９８ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４５．９ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．００分（分析条件Ａ）
化合物ａ２２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007168734000109
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、１．０５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．８ｍＬ）及び水（８．４ｍＬ）に溶解させ、０℃で水酸化リチウム一水和物（４１５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（３０５ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、表題化合物（１．０６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６８分（分析条件Ｃ）
化合物ａ２３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0007168734000110
化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ａ２２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５８分（分析条件Ｃ）
化合物ａ２４：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000111
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物ａ２３、３２０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、さらにトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、７時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール）で精製して、表題化合物（３０２ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９８分（分析条件Ｃ）
化合物ａ２５：
Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000112
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ２４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１１分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－４４：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0007168734000113
Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ２５、１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃で１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（２７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７９分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－４５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0007168734000114
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ２４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－４６：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000115
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８９分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－４７：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000116
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９７分（分析条件Ｃ）
化合物ａ２６：
５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸
Figure 0007168734000117
水（８１ｍＬ）を入れた反応容器を外温０℃に冷却し、濃硫酸（１６２ｍＬ）を加えた。続いて２，３，４－トリフルオロ安息香酸（２７．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及び硫酸カリウム（４０１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、外温５５℃に加温した。臭素酸ナトリウム（２５．４ｇ、１６９ｍｍｏＬ）及び水（１０８ｍＬ）から調製した水溶液を２．５時間かけて滴下し、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム（２４．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）及び水（３２４ｍＬ）から調製した水溶液を加えた。結晶をろ取し、水（１６２ｍＬ）で洗浄し、通風乾燥して、表題化合物（２７．９ｇ、７１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２５３［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６６分（分析条件Ｃ）
化合物ａ２７：
５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸
Figure 0007168734000118
１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（２０６ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を入れた反応容器を外温－１５℃に冷却し、４－シクロプロピル－２－フルオロアニリン（１１．６ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに、５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（化合物ａ２６、１５．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物に５Ｍ塩酸（１１８ｍＬ）を加え、室温に昇温し、酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）で２回、１５％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で１回順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン（１２０ｍＬ）を加え、加熱溶解した後、水（４５ｍＬ）及び種晶（１５０ｍｇ）を加えて結晶を析出させた。得られたスラリーに水（４５ｍＬ）を加え、結晶をろ取した。アセトン／水（１／２）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて表題化合物（１９．４ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６２分（分析条件Ｃ）
化合物ａ２８：
５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000119
５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸（化合物ａ２７、１３．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にアセトニトリル（１０４ｍＬ）、ＴＨＦ（２６ｍＬ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（８．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（１３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、水（１１７ｍＬ）を１時間かけて加えた。結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて表題化合物（１２．０ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５２分（分析条件Ｃ）
化合物ａ３０：
Ｎ－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アセトアミドメタンスルホン酸塩
Figure 0007168734000120
（１）Ｎ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドの合成
反応容器にｔｅｒｔ－ブチル－［（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ］－ジメチルシラン（１８０ｇ、６５３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｇ、９７９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（７７．１ｇ、１．３１ｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブタノール（５４０ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５４０ｍＬ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温１２０℃に加温し、７時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン（４５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に活性炭（９．００ｇ、７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン（１回目は２７０ｍＬ、２回目は１８０ｍＬ）で２回洗浄して、Ｎ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８１分（分析条件Ｃ）
（２）化合物ａ３０の合成
反応容器に、得られたＮ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドのトルエン溶液、トルエン（１７５ｍＬ）及びメタノール（１９５ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸（１８８ｇ、１．９６ｍｏｌ）を外温１０℃で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を外温０℃に冷却し、３時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン（３１２ｍＬ）及びメタノール（７８ｍＬ）の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン（１．１Ｌ）及びエタノール（４９２ｍＬ）の混合液を加え、外温０℃で１時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン（２８１ｍＬ）及びエタノール（１１７ｍＬ）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて化合物ａ３０（１４９ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： １８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．３０分（分析条件Ｅ）
化合物ａ３１：
（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル メチル カルボネート
Figure 0007168734000121
Ｎ－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アセトアミドメタンスルホン酸塩（化合物ａ３０、５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）を入れた反応容器に４－ジメチルアミノピリジン（５２．３ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。外温を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（２１．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を外温４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、室温で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（３１．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）、ヘプタン（１５０ｍＬ）及び種晶を加えた。結晶の析出を確認した後、ヘプタン（１Ｌ）を加えた。スラリーを外温０℃に冷却した後、結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘプタン（２／７）の混合液で洗浄した。減圧下外温４０℃で乾燥させて、表題化合物（３１．３ｇ、７２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．３７分（分析条件Ｃ）
化合物ａ３２：
５－［（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000122
反応容器に５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ２８、１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（４４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温８０℃に加温し、６時間攪拌した。外温を室温に冷却し、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気し、窒素置換した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素置換した後、（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル メチル カルボネート（化合物ａ３１、１２．６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を外温７０℃に加温し、水（９３５μＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を２０分毎に３回加えた後、２０分間攪拌した。さらに、水（７．０ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌し、Ｎ－アセチルシステイン（８４７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）から調製した溶液を加え、１時間攪拌した。外温４０℃に冷却した後、水層を排出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、外温１００℃に加熱し、溶解させた後、室温に冷却した。結晶をろ取し、アセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて表題化合物（８．３４ｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４７１［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７４分（分析条件Ｃ）
化合物ａ９：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000123
製造例ａ９－２：
５－［（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ３２、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にメタノール（３ｍＬ）及び５Ｍ塩酸（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーに水（０．５ｍＬ）を加え、結晶をろ取した。メタノール／水（３／２）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて、化合物ａ９（７７．７ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｃ）
化合物Ａ－１：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000124
製造例Ａ－１－２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９、１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５６．４μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド（３０．２μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル（０．６ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）及び種晶（１ｍｇ）を加え、室温に昇温し、水（０．７ｍＬ）及びアセトニトリル（０．４ｍＬ）を加え、２０時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル／水（１／１）の混合液で洗浄して、化合物Ａ－１（９３．１ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ａ）
化合物Ａ－１のナトリウム塩：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドナトリウム塩
Figure 0007168734000125
（１）サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）の調製
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１、３．０３ｇ）にアセトン（１０．６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５１ｍＬ）を加え、室温で溶解させた。この溶液に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．０３ｍＬ）及び化合物Ａ－１のナトリウム塩の種晶（後述のサンプルＡ－１ｂ）を加え、室温で１時間攪拌し、次いでエタノール（１５．１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、さらにエタノール（１５．１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌して、化合物Ａ－１のナトリウム塩（２．７４ｇ）を粉末状結晶として得た（サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ））。
（２）サンプルＡ－１ｂの調製
化合物Ａ－１（５３．６ｍｇ）に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（０．０５４ｍＬ）及びメチルイソブチルケトン（０．１６１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン（０．１６１ｍＬ）を加え、６０℃で４日間攪拌した。その後、ＤＭＳＯ（０．０５４ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌して、化合物Ａ－１のナトリウム塩（２５．６ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプルＡ－１ｂ）。
（３）サンプルＡ－１ｃの調製
化合物Ａ－１（１．０２ｇ）にＤＭＳＯ（４．２６ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０７ｍＬ）を加えた。この溶液を－２０℃で４日間凍結乾燥し、次いで室温で３日間減圧乾燥した。得られた固体に１－ペンタノール（１０．０ｍＬ）を加え、８０℃で１０分間攪拌した。その後、室温で６時間攪拌して、化合物Ａ－１のナトリウム塩（０．９６６ｇ）を粉末状結晶として得た（サンプルＡ－１ｃ）。
（４）粉末Ｘ線回折測定
サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）、サンプルＡ－１ｂ及びサンプルＡ－１ｃを下記条件で粉末Ｘ線回折測定に供した。
測定装置： ＳｍａｒｔＬａｂ、Ｄ／Ｔｅｘ Ｕｌｔｒａ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（リガク社製）
対陰極： Ｃｕ
管電圧： ４５ｋＶ
管電流： ２００ｍＡ
サンプリング幅： ０．０２°
粉末Ｘ線回折測定の結果を図１～図３に示す。図１は、サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図２は、サンプルＡ－１ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図３は、サンプルＡ－１ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１～図３において、横軸（Ｘ軸）は回折角２θ（°）を表し、縦軸（Ｙ軸）は回折強度を表す。
（５）イオンクロマトグラフィー
サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）について結晶中のナトリウムイオンの割合をイオンクロマトグラフィーにより測定したところ、化合物Ａ－１に対するナトリウムイオンのモル比は０．９９であった。このことから、サンプルＡ－１ａは１ナトリウム塩であることが確認された。イオンクロマトグラフィーは下記条件で行った。
測定装置： Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ－１６００、ＡＳ－ＡＰ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
カラム： Ｄｉｏｎｅｘ ＩｏｎＰａｃ ＣＧ１６（５×５０ｍｍ）／ＣＳ１６（５×２５０ｍｍ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
溶離液： ３０ｍｍｏｌ／Ｌ メタンスルホン酸溶液
サプレッサー： Ｄｉｏｎｅｘ ＣＥＲＳ－５００ ４ｍｍ、８８ｍＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
カラム温度： ４０℃
溶離液流量： １.００ｍＬ／分
サンプル注入量： １０μＬ
検出器： 電気伝導度検出器
サンプル処理： サンプルＡ－１ａを２０ｍｍｏｌ／Ｌ メタンスルホン酸溶液に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁させ、１７時間振とう攪拌してナトリウムイオンを抽出し、上澄みを測定した。
化合物ｂ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007168734000126
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、無水ＤＭＡの代わりに無水ＮＭＰを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．００分（分析条件Ｄ）
化合物ｂ２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure 0007168734000127
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１、１５８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（６０．６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１６１ｍｇ）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６７分（分析条件Ｄ）
化合物Ｂ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0007168734000128
化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０７分（分析条件Ａ）
化合物Ｂ－２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0007168734000129
化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５６分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－メチルシクロプロピル）ベンズアミド（４異性体混合物）
Figure 0007168734000130
化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７０分及び１．７２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－６：
（＋／－）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（ラセミ体）
Figure 0007168734000131
化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６９分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－（＋／－）－２－メチルシクロプロピル］ベンズアミド（ラセミ体）
Figure 0007168734000132
化合物Ｂ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－（＋／－）－２－メチルシクロプロピル］ベンズアミド（ラセミ体）
Figure 0007168734000133
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－メチルシクロプロピル）ベンズアミド（４異性体混合物、化合物Ｂ－３、５７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ｐｌｕｓ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、化合物Ｂ－４（１４．７ｍｇ）及び化合物Ｂ－５（４１ｍｇ）を各々固体として得た。
化合物Ｂ－４
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７０分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－５
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000134
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－９：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000135
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ａ）
化合物ｂ８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルスルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure 0007168734000136
化合物Ａ－２５及び化合物ｂ２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いた無水ＤＭＡの代わりに無水ＮＭＰを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７１分（分析条件Ｄ）
化合物ｂ９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure 0007168734000137
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルスルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ８、１３１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール溶液（２．６ｍＬ）にクロロトリメチルシラン（７１．５μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、６７％）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６０分（分析条件Ｄ）
化合物Ｂ－１０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000138
化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ９）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１１分（分析条件Ａ）
化合物ｂ１０：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸
Figure 0007168734000139
２Ｍ ＬＤＡ ＴＨＦ溶液（６．５３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）をゆっくり加えた。－７８℃で５０分間攪拌した後、ＤＭＦ（０．４８４ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、－１０℃で２時間攪拌した。別のフラスコ中で、２－クロロ－４－ヨードアニリン（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を－７８℃に冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。攪拌後、先の反応混合物を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｇ）
化合物ｂ１２：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007168734000140
化合物ａ１及び化合物ａ２の製造例と同様の条件で、２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸（化合物ｂ１０）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０９分（分析条件Ｇ）
化合物ｂ１４：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 0007168734000141
化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１２）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた炭酸カリウムの代わりにＤＩＰＥＡを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８９分（分析条件Ｃ）
化合物Ｂ－１１：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000142
化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－１２：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000143
化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－１３：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000144
化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｂ－１４：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メタンスルホンアミド）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000145
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｂ－１５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メタンスルホンアミド）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000146
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｃ）
化合物Ｂ－１６：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000147
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｃ）
化合物ｃ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000148
３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（５．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（５９ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（２．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、ＨＯＯＢｔ（１．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（３．３９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、固体をろ去し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にアセトニトリル（９０ｍＬ）及び０．１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を加え、得られた固体をアセトニトリル／水の混合液で洗浄して、表題化合物（６．２７ｇ、９０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９０分（分析条件Ｃ）
化合物ｃ２：
［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－４－イル］ボロン酸
Figure 0007168734000149
化合物ａ３及び化合物ａ４の製造例と同様の条件で、４－ブロモ－２－フルオロピリジンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．３８分（分析条件Ｃ）
化合物ｃ４：
５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000150
化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ｃ２）を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７１分（分析条件Ｃ）
化合物Ｃ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000151
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｃ－２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000152
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１０分（分析条件Ａ）
化合物Ｃ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000153
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０８分（分析条件Ａ）
化合物Ｃ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000154
化合物Ａ－４３の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９２分（分析条件Ａ）
化合物ｃ５：
５－エテニル－３，４－ジフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸
Figure 0007168734000155
４－ヨード－２－メチルアニリン（６３６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．８ｍｌ）を－７８℃に冷却し、１．３Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（５．０８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、１時間攪拌した。次いで、２，３，４－トリフルオロ－５－ビニル安息香酸（４６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３．９ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで懸濁洗浄して、表題化合物（６３１ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９９分（分析条件Ｅ）
化合物ｃ６：
３，４－ジフルオロ－５－ホルミル－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸
Figure 0007168734000156
５－エテニル－３，４－ジフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸（化合物ｃ５、６２６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６．３ｍＬ）に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ），マイクロカプセル化（３８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸及び０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／２５、４２ｍＬ）で懸濁洗浄し、固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物（５５８ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８６分（分析条件Ｃ）
化合物Ｃ－５：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000157
化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－５－ホルミル－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸（化合物ｃ６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２０分（分析条件Ａ）
化合物Ｃ－６：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000158
化合物ａ２、化合物ａ１０、化合物ａ５及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７０分（分析条件Ｂ）
化合物ｄ１：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007168734000159
化合物ａ５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ａ２）より表題化合物を合成した。但し、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに（３－アミノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９６分（分析条件Ｄ）
化合物ｄ２：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸
Figure 0007168734000160
化合物ａ７の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｃ）
化合物Ｄ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000161
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２４分（分析条件Ａ）
化合物Ｄ－２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000162
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３５分（分析条件Ａ）
化合物Ｄ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［（２Ｒ）－オキソラン－２－イル］メチルスルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000163
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２７分（分析条件Ａ）
化合物Ｄ－４：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000164
化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２６分（分析条件Ａ）
化合物Ｄ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000165
化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－６：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000166
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－７：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（スルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000167
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６５分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－８：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000168
化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000169
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｃ）
化合物Ｄ－１０：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000170
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０１分（分析条件Ｃ）
化合物Ｄ－１１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000171
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－１２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（スルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000172
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８１分（分析条件Ｃ）
化合物Ｄ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000173
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｃ）
化合物Ｄ－１４：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000174
化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－１５：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000175
化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｄ－１６：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000176
化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５５１［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８５分（分析条件Ｃ）
化合物Ｅ－１：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000177
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000178
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８０分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000179
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７４分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000180
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000181
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000182
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８６分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000183
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２３分（分析条件Ａ）
化合物ｅ１１：
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［３－［［５－カルバモイル－２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）フェニル］メチル］－２－フルオロフェニル］スルファモイル］カルバメート
Figure 0007168734000184
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７４分（分析条件Ｄ）
化合物Ｅ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（スルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000185
化合物ｂ９の製造例と同様の条件で、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［３－［［５－カルバモイル－２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）フェニル］メチル］－２－フルオロフェニル］スルファモイル］カルバメート（化合物ｅ１１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ａ）
化合物Ｅ－９：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000186
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７５分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１０：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000187
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１１：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000188
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７３分（分析条件Ｂ）
化合物ｅ１７：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 0007168734000189
化合物ａ５の製造例と同様の条件で、２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１２）より表題化合物を合成した。但し、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに（３－アミノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩を、炭酸カリウムの代わりにＤＩＰＥＡを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ｃ）
化合物Ｅ－１２：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000190
化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｅ１７）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．８７分（分析条件Ｂ）
化合物ｅ２０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007168734000191
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０１分（分析条件Ｃ）
化合物Ｅ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000192
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０、２３．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（０．７６ｍＬ）を加え、さらに減圧濃縮した。得られた混合物の無水ＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（９．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に１０％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍＬ）を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１９．７ｍｇ、９７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１４：
５－［［３－（シクロプロピルメチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000193
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１５：
３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000194
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いた無水ＤＭＡの代わりに無水ＤＣＭを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000195
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（２－メチルプロピルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000196
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000197
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000198
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２０：
５－［［３－（シクロブチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000199
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキセタン－３－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000200
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２２：
５－［［３－（シクロプロピルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000201
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000202
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６５分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（プロパン－２－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000203
化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．７１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－２５：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000204
化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９２分（分析条件Ｃ）
化合物Ｅ－２６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000205
化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８６分（分析条件Ｃ）
化合物Ｆ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000206
化合物ａ５及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに３－アミノフェニルボロン酸を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｃ）
化合物Ｆ－２：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000207
化合物ａ５及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに３－アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２６分（分析条件Ａ）
化合物Ｆ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000208
化合物ａ５及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに３－アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６５分（分析条件Ｂ）
化合物ｇ２：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure 0007168734000209
化合物ａ９及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｃ）
化合物Ｇ－１：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000210
化合物ａ１０の製造例と同様の条件で、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇ２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｇ－２：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000211
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇ２、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ）にＯ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩（６．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５６μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、６６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｇ－３：
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000212
化合物ａ２１、化合物Ａ－１及び化合物Ｇ－２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｇ－４：
２－（４－クロロ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000213
化合物ａ２１、化合物Ａ－１及び化合物Ｇ－２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２１の製造例で用いた臭化銅（Ｉ）の代わりに塩化銅（Ｉ）を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５０分（分析条件Ｂ）
化合物Ｇ－５：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000214
化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｃ）
化合物Ｇ－６：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000215
化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９０分（分析条件Ｃ）
化合物Ｇ－７：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000216
化合物Ａ－２５、化合物ａ９、化合物ａ７及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８８分（分析条件Ｃ）
化合物Ｇ－８：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000217
化合物Ａ－２５、化合物ａ９、化合物ａ７及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８２分（分析条件Ｃ）
化合物Ｇ－９：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メタンスルホンアミド）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007168734000218
化合物Ａ－２５、化合物ａ９、化合物ａ７及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７９分（分析条件Ｃ）
化合物ｈ１：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－［３－（２－エチルヘキサオキシ）－３－オキソプロピル］スルファニル－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 0007168734000219
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、５００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシル（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（１７ｍＬ）を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５８４ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色粘性油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１４分（分析条件Ｇ）
化合物ｈ２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 0007168734000220
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－［３－（２－エチルヘキサオキシ）－３－オキソプロピル］スルファニル－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｈ１、５８４ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９ｍＬ）を０℃に冷却し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．５１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ギ酸（０．２１３ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８１分（分析条件Ｇ）
化合物ｈ３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000221
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｈ２、６０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（１．８０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて封管中８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５３．２ｇ、９１％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｃ）
化合物Ｈ－１：
２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000222
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４９分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ４：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸
Figure 0007168734000223
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．５３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（１１．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９．０ｍＬ）に－７８℃で加え、１０分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ（０．７５９ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。別のフラスコ中で、ベンゾ［ｂ］チオフェノン－５－アミン（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、１．３Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１５．１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及び先の反応混合物を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、２４時間攪拌した後、水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（６０９ｍｇ、２１％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｃ）
化合物ｈ５：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000224
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸（化合物ｈ４、６０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（９．１ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（５９５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６９９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（０．９１２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、さらに、０℃で４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（３４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液にアセトニトリル（１４ｍＬ）及び０．１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。固体をろ過後、水で洗浄して、表題化合物（４１２ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｃ）
化合物ｈ７：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007168734000225
化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｈ５）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｈ－２：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000226
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ａ）
化合物ｈ８：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］ベンズアミド
Figure 0007168734000227
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ７、２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を０℃に冷却し、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（９．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。次いで、さらにＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（８．０ｍｇ、３５％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｃ）
化合物Ｈ－３：
３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000228
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］ベンズアミド（化合物ｈ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１０分（分析条件Ａ）
化合物ｈ９：
１，２，３－トリフルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン
Figure 0007168734000229
２，３，４－トリフルオロフェノール（５．０５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液（１０１ｍＬ）に炭酸カリウム（９．９０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルクロリド（５．５５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を洗浄して、表題化合物（８．７２ｇ、９５％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２６７［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９２分（分析条件Ｃ）
化合物ｈ１０：
２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］安息香酸
Figure 0007168734000230
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．１５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドヘキサン溶液（１５．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を１，２，３－トリフルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（化合物ｈ９、３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に－７８℃で加え、３時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを注入しながら３０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１．３２ｇ、３４％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３１１［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｃ）
化合物ｈ１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 0007168734000231
化合物ｃ５、化合物ａ１及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］安息香酸（化合物ｈ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物ａ１の製造例で用いたトルエンの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｃ）
化合物ｈ１４：
５－［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］オキシ－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007168734000232
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（化合物ｈ１３、３７５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、８１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３７５ｍｇ）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（４９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２８７ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、さらに［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、２３１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物にＮ－アセチルシステイン（４３４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。固形物をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、２８％）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｈ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド
Figure 0007168734000233
化合物ａ６、化合物Ｅ－１３及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］オキシ－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｈ１４）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５５分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ１７：
５－［［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン－２－イル］－ヒドロキシメチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸
Figure 0007168734000234
６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン（１．２２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を－４０℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１．８５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（４１４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）に－７８℃で加え、２０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール）で精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ｅ）
化合物ｈ１８：
５－［（６－アミノピリジン－２－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸
Figure 0007168734000235
５－［［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン－２－イル］－ヒドロキシメチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｈ１７、１３０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．８ｍＬ）にトリエチルシラン（０．１２９ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５２０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１４μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、さらにトリエチルシラン（０．１２９ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１４μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（７２．７ｍｇ、９０％）を桃色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｃ）
化合物Ｈ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［６－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－２－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000236
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（６－アミノピリジン－２－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｈ１８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１９分（分析条件Ａ）
化合物Ｉ－１：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000237
化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ａ）
化合物Ｉ－２：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000238
化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｉ－３：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007168734000239
化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６４分（分析条件Ｂ）
化合物Ｉ－４：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000240
化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１９分（分析条件Ａ）
化合物ｊ１：
メチル ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000241
（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（１０．３ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（９１ｍＬ）に塩化チオニル（１０．６ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、室温で６５分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して２－アミノ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの粗生成物（１０．３ｇ）を得た。
２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（７．９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．７２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン溶液（３９ｍＬ）に２－アミノ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの粗生成物（３．４７ｇ）及びリン酸三カリウム（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、アセトニトリル／水の混合液で洗浄して表題化合物（１０．３ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｃ）
化合物ｊ２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 0007168734000242
化合物ａ７の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｊ１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７６分（分析条件Ｅ）
化合物ｊ３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000243
化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｅ）
化合物Ｊ－１：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000244
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ａ）
化合物Ｊ－２：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000245
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９７分（分析条件Ａ）
化合物Ｊ－５：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000246
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４０分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－６：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000247
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－７：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000248
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－８：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000249
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２９分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－９：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000250
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－１０：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000251
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４６分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－１１：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000252
化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－１３：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000253
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－１４：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000254
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３５分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－１５：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000255
化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｊ－３：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000256
化合物ａ９及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｊ－４：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000257
化合物ａ９及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３７分（分析条件Ｂ）
化合物ｊ１２：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007168734000258
化合物ｊ１、化合物Ａ－２５及び化合物ａ７の製造例と同様の条件で、２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６４分（分析条件Ｃ）
化合物Ｊ－１２：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000259
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｊ１２、１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８５μＬ）を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１３．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．９μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、２９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２４分（分析条件Ｂ）
化合物ｋ１：
メチル ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000260
２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１３２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．７ｍＬ）に（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、３０分間攪拌した後、固体をろ取して表題化合物（１０８ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｃ）
化合物ｋ４：
メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000261
化合物ａ２、化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２の製造例で用いた４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの代わりに２－ニトロベンゼン－１－スルホノヒドラジドを用いた。また、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）及び炭酸カリウムの代わりにそれぞれ［２－フルオロ－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］ボロン酸及びＤＩＰＥＡを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９０分（分析条件Ｃ）
化合物Ｋ－１：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000262
化合物ｂ２、化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－２：
５－［［３－（エチルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000263
化合物ｂ２、化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－３：
５－［［３－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000264
化合物ｂ２、化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－４：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000265
化合物ｂ２、化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－５：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000266
化合物ｂ２、化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－１３：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（エチルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000267
化合物ｂ２、化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－６：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000268
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４８分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－７：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000269
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－１１：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000270
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５９分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－１２：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000271
化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６２分（分析条件Ｂ）
化合物ｋ１１：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007168734000272
化合物Ａ－２５及び化合物ｂ２の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｋ－８：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000273
化合物ａ１０の製造例と同様の条件で、５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－９：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000274
化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－１０：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000275
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１、２２．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２６４ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（８．９２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２０．８μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１５．８ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４２分（分析条件Ｂ）
化合物ｌ２：
メチル ２－ブロモ－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000276
化合物ｃ５及び化合物ａ１の製造例と同様の条件で、２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－カルボン酸より表題化合物を得た。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ３ａ：
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－ホルミルピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000277
化合物ｌ３ｂ：
５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－４－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸
Figure 0007168734000278
メチル ２－ブロモ－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ２、２．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－２－カルバルデヒド（２．６６ｇ、６１２．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（６３ｍＬ）にトリエチルシラン（２．０１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６３ｍＬ）を加え、室温で１０分間、次いで７５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、化合物ｌ３ａ（０．４ｇ、１８％）及び化合物ｌ３ｂ（１．４ｇ、６１％）を各々黄色固体として得た。
化合物ｌ３ａ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ３ｂ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９２分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ４：
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000279
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－ホルミルピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ３ａ、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）に１ＭボランテトラヒドロフランコンプレックスＴＨＦ溶液（４．３３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．４９６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ４：
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000280
５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－４－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸（化合物ｌ３ｂ、５７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）にボランジメチルスルフィドコンプレックス（０．７４７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１．５８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ５：
メチル ２－（クロロメチル）－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000281
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ４、４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍＬ）に塩化チオニル（０．１６８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（４００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１１分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ６：
メチル ２－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000282
メチル ２－（クロロメチル）－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ５、５８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、７３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（１７ｍＬ）を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５８３ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ７：
メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000283
化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ２－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ８：
メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007168734000284
メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ７、３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１４ｍＬ）を０℃に冷却し、一塩化ヨウ素（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６９分（分析条件Ｇ）
化合物Ｌ－１：
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007168734000285
化合物ａ７、化合物Ｋ－１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３６分（分析条件Ｂ）
化合物ｍ１：
メチル ２－アミノ－６－（アミノメチル）ピリジン－３－カルボキシラート二酢酸塩
Figure 0007168734000286
メチル ２－アミノ－６－シアノピリジン－３－カルボキシラート（９．１４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）混合溶液にパラジウム担持活性炭粉末触媒（１０％パラジウム）（９３３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１５．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： １８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．２６分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ２：
メチル ２－アミノ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000287
メチル ２－アミノ－６－（アミノメチル）ピリジン－３－カルボキシラート二酢酸塩（化合物ｍ１、１４．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（２３０ｍＬ）に無水酢酸（１１５ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）を３０分かけて加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８．１６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．２９分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ３：
メチル ２－アミノ－５－ブロモ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000288
メチル ２－アミノ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｍ２、９．２５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（４００ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド（７．８７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた固体を水で洗浄して、表題化合物（１２．０ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５２分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ４：
メチル ５－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000289
メチル ２－アミノ－５－ブロモ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｍ３、１２．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン懸濁液（２００ｍＬ）に塩化ホスホリル（１７．５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。得られた固体を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、９３％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６５分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ５：
メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000290
メチル ５－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ４、１．５８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に４－ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．５ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ６：
メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－エテニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000291
メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ５、２．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．０７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６１４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合懸濁液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．６８ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８９分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ８：
メチル ５－アミノ－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007168734000292
化合物ｃ６及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－エテニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４８分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ９：
メチル ５－アミノ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000293
メチル ５－アミノ－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ８、４７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５４．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール（７４２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３０ｍＬ）を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７８％）を赤色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６６分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１０：
メチル ５－クロロ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000294
メチル ５－アミノ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ９、３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）（１６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（２２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２３７ｍｇ、６６％）を赤色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１１：
メチル ８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000295
メチル ５－クロロ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１０、２３７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－ヨードアニリン（３４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ懸濁液（４ｍＬ）を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０２分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１２：
メチル ５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007168734000296
メチル ８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１１、２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）混合懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１５：
メチル ８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007168734000297
化合物ａ２、化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１２）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２の製造例で用いたＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５４分（分析条件Ｆ）
化合物ｍ１６：
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007168734000298
メチル ８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１５、６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合懸濁液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ギ酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４５分（分析条件Ｆ）
化合物ｍ１７：
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007168734000299
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１６、４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６７．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４１分（分析条件Ｆ）
化合物Ｍ－１：
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 0007168734000300
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１８分（分析条件Ｂ）
化合物ｎ１：
６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007168734000301
２－フルオロ－４－ヨードアニリン（２．２６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍｌ）を－７８℃に冷却し、２Ｍ ＬＤＡ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（７．１４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次いで、４，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を加え、－７８℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に水及び６Ｍ塩酸を加えてｐＨを１から２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣から再結晶（ＤＣＭ）を行って、表題化合物（８５０ｍｇ、４４％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８５分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ２：
メチル ６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000302
化合物ａ１の製造例と同様の条件で、６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物ｎ１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０４分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ３：
メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000303
メチル ６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ２、３５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２．７５ｍＬ）に炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシアセトアミド（１８６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を水及びＤＣＭで洗浄して、表題化合物（２８１ｍｇ、８４％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７２分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ４：
Ｎ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン
Figure 0007168734000304
［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メタノール（２．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（３７．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３．９３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（２．０７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、臭化リチウム（３．２６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９９０ｍｇ、３４％）を黄色半固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９４分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ５：
メチル １－［［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000305
メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ３、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．７３９ｍＬ）に水素化リチウム（１．８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（化合物ｎ４、８２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、水素化リチウム（１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と化合物ｎ４（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）とをさらに加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（２１．１μＬ）及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０５分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ８：
１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000306
化合物ａ６、化合物ａ７及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル １－［［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ５）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ６の製造例と同様の条件で反応を行う最初の工程では４Ｍ塩酸を添加した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５２分（分析条件Ｃ）
化合物Ｎ－１：
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000307
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９４分（分析条件Ａ）
化合物Ｎ－２：
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000308
化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０４分（分析条件Ａ）
化合物Ｎ－３：
５－フルオロ－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000309
化合物ａ１６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８８分（分析条件Ａ）
化合物ｐ３：
メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000310
化合物ｃ５、化合物ａ１及び化合物ｎ３の製造例と同様の条件で、４，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－カルボン酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７６分（分析条件Ｇ）
化合物Ｐ－１：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000311
化合物ｎ４、化合物ｂ２、化合物ｍ１７、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６６分（分析条件Ｃ）
化合物Ｐ－３：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000312
化合物ｎ４、化合物ｂ２、化合物ｍ１７、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７６分（分析条件Ｃ）
化合物ｐ９：
メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000313
化合物ｎ４及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｎ４の製造例で用いたＮ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンの代わりにジｔｅｒｔ－ブチル ２－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］イミノプロパンジオエートを、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７２分（分析条件Ｇ）
化合物ｐ１０：
メチル １－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007168734000314
化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ９）及びエチルスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにＤＩＰＥＡを、無水ＤＭＡの代わりに無水ＤＣＭを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８７分（分析条件Ｇ）
化合物Ｐ－２：
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000315
化合物ｂ２及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル １－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｐ－４：
Ｎ－シクロプロピル－１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000316
化合物ｂ２及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル １－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物Ｋ－１０の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７４分（分析条件Ｃ）
化合物Ｐ－５：
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000317
化合物ｂ２及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル １－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物Ｋ－１０の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６７分（分析条件Ｃ）
化合物Ｐ－６：
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000318
化合物ｂ２、化合物ａ１２及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、メチル １－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ９）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７３分（分析条件Ｃ）
化合物Ｐ－７：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007168734000319
化合物ｂ２、化合物ａ１２及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、メチル １－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ９）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６５分（分析条件Ｃ）
化合物ａａ０１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］安息香酸
Figure 0007168734000320
３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（２０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に懸濁させ、メチルヒドキシルアミン塩酸塩（４．７３ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（２０ｇ、９４％）を緑色固体として得た。
化合物ａａ０２：
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］ベンゾエート
Figure 0007168734000321
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］安息香酸（化合物ａａ０１、６．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合懸濁液を０℃に冷却し、２Ｍジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（５．１０ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。
化合物ａａ０３：
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（メトキシアミノ）メチル］ベンゾエート
Figure 0007168734000322
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］ベンゾエート（化合物ａａ０２、５．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジクロロ酢酸（１１．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）及びボラン－ピリジン錯体（７．９３ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、表題化合物（３．００ｇ、６０％）を白色固体として得た。
化合物ａａ０４：
メチル ５－［［（２－アセチルオキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンゾエート
Figure 0007168734000323
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（メトキシアミノ）メチル］ベンゾエート（化合物ａａ０３、３．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９７５ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに－１０℃で２－クロロ－２－（ヒドロキシミノ）酢酸エチル（９２３ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、７０％）を白色固体として得た。
化合物ａａ０５：
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［（２－ヒドロキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］ベンゾエート
Figure 0007168734000324
メチル ５－［［（２－アセチルオキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンゾエート（化合物ａａ０４、２．２０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２０分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
化合物ａａ０６：
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート
Figure 0007168734000325
２－メチル－プロパン－２－オール（４．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、－５℃でイソシアン酸クロロスルホニル（８．１５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及び２Ｍメチルアミン ジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、３３％）を白色固体として得た。
化合物ａａ０７：
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］ベンゾエート
Figure 0007168734000326
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［（２－ヒドロキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］ベンゾエート（化合物ａａ０５、１．８０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート（化合物ａａ０６、８６５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．５０ｇ、６１％）を白色固体として得た。
化合物ａａ０８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］安息香酸
Figure 0007168734000327
メチル ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］ベンゾエート（化合物ａａ０７、１．５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ４に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（０．８０ｇ、５４％）を白色固体として得た。
化合物ａａ０９：
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）フェニル］メチル－メトキシアミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート
Figure 0007168734000328
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］安息香酸（化合物ａａ０８、８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）にＥＤＣ・ＨＣｌ（３３ｍｇ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（２８ｍｇ）、２－アミノオキシエタノール（２５μＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、５６％）を無色液体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８９分（分析条件Ｃ）
化合物ＡＡ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［［メトキシ－［２－（メチルスルファモイルアミノ）アセチル］アミノ］メチル］ベンズアミド
Figure 0007168734000329
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）フェニル］メチル－メトキシアミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート（化合物ａａ０９、８４．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．００分（分析条件Ａ）
化合物ａａ１９：
２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］酢酸
Figure 0007168734000330
３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（２．５０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、－７８℃で１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（６１．４ｍＬ）を加え、０℃で３時間攪拌した。二酸化炭素を反応容器内に加え、反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、－２０℃～０℃でさらに６０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（２．０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
化合物ａａ２０：
２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド
Figure 0007168734000331
２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］酢酸（化合物ａａ１９、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に２－アミノオキシエタノールのジクロロメタン溶液を加え、さらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
化合物ａａ２１：
２－［３－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド
Figure 0007168734000332
２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド（化合物ａａ２０、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を固体として得た。
化合物ＡＡ－２：
２－［３－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド
Figure 0007168734000333
２－［３－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド（化合物ａａ１２、９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチルスルファモイルクロリド（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を－４０℃で１０分かけて加え、０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ａ）
［試験例］
以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ｒｅｆ－１は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．２４，ｐ．６５０１－６５０４の化合物３４、すなわち下記式（Ａ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－２は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，ｖｏｌ．２３，ｎｏ．８，ｐ．２３８４－２３９０の化合物２７、すなわち下記式（Ｂ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－３及びｒｅｆ－４は、それぞれ、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１５，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．１２，ｐ．２００４－２０１３の化合物９及び化合物１０、すなわち下記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－５は、ＡＣＳ Ｍｅｄｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，ｖｏｌ．５，ｎｏ．４，ｐ．３０９－３１４の化合物１、すなわち下記式（Ｅ）で表される化合物を表す。
ｒｅｆ－１：
Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１）
Figure 0007168734000334
ｒｅｆ－２：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェノキシ］ベンズアミド
Figure 0007168734000335
ｒｅｆ－３：
３－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－（プロパン－２－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007168734000336
ｒｅｆ－４：
３－［３－（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007168734000337
ｒｅｆ－５：
３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（ＣＨ５１２６７６６）
Figure 0007168734000338
（試験例１）
ＲＡＦ１とＭＥＫ１との相互作用に対する影響
図４～１１に記載の化合物がＲＡＦ１とＭＥＫ１との相互作用にどのような影響を与えるかを、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて以下のように調べた。
ＧＳＴタグが融合されたＲＡＦ１（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、Ａｎｔｉ－ＧＳＴ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＳｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＣＭ５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の表面に固定化した。その後、センサーチップの表面にランニングバッファー（ブランク）、４０ｎＭ ＭＥＫ１溶液、又は４０ｎＭ ＭＥＫ１と３μＭ被験化合物との混合溶液を１２０秒間流し、次いでランニングバッファーを流した。ＭＥＫ１としては、ＭＥＫ１ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎｐｒｏｔｅｉｎ，Ｉｎａｃｔｉｖｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。ランニングバッファーとしては、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｗａｋｏ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｗａｋｏ）、５００μＭ ＡＴＰ（Ｗａｋｏ）、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０（Ｊｕｎｓｅｉ－Ｋａｇａｋｕ）及び１％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）が添加されたＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、サンプル溶液の調製にもランニングバッファーを用いた。測定は１５℃で行った。ＲＡＦ１及びＭＥＫ１のいずれについても、使用前にＬａｍｂｄａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）による脱リン酸化処理を施し、ＭＥＫ１についてはサイズ排除クロマトグラフィーによる精製を行った。
得られたセンサーグラム（固定化ＲＡＦ１に結合しているＭＥＫ１の量の経時的推移を示すグラフ）にＢｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅでダブルリファレンス（ｄｏｕｂｌｅ－ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ）を行い、さらに、ＴＩＢＣＯ Ｓｐｏｔｆｉｒｅを用いてＲＡＦ１の固定化量によるセンサーグラムの正規化を行った。正規化されたセンサーグラムを図４～１１に示す。各センサーグラムの上には、実験ＩＤ、Ｂｉａｃｏｒｅ内チャネル番号、及び化合物番号が順に記されている（但し、“ｎｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”は被験化合物が存在しないことを表す。）。各センサーグラムにおいて、横軸（Ｘ軸）はサンプル溶液の添加開始後の時間（秒）を表し、縦軸（Ｙ軸）は正規化されたＭＥＫ１の結合量を表す。
（試験例２）
ＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化に対する影響
図１２に記載の化合物（ｒｅｆ－５及び化合物Ａ－１）が細胞内におけるＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。
Ａ５４９細胞を１ウェル当たり４０００００細胞となるように１２ウェルプレートに播種し、３７℃の５％炭酸ガスインキュベーター中、１０％牛胎児血清（シグマ社製）が添加されたダルベッコ改変イーグル培地を用いて培養した。翌日、培地中に被験化合物（０．３μＭ ｒｅｆ－５又は０．０５μＭ化合物Ａ－１）又はＤＭＳＯを添加し、３０分間又は２時間培養後、細胞をセルスクレーパーで回収し、可溶化した。抽出したタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロッキング後、ＰＶＤＦメンブレンをＰｈｏｓｐｈｏ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体、ＭＥＫ１／２抗体、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）抗体、又はＥＲＫ１／２抗体（いずれもセルシグナリングテクノロジー社製）で処理した。一次抗体を洗浄後、ＨＲＰ標識二次抗体（セルシグナリングテクノロジー社製）で処理し、洗浄後、Ｃｈｅｍｉ－Ｌｕｍｉ Ｏｎｅ Ｓｕｐｅｒ（ナカライ社製）を用いた化学発光法によりシグナルを検出した。図１２は、ウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図１２において、「ｐ－ＭＥＫ」及び「ｐ－ＥＲＫ」はそれぞれリン酸化されたＭＥＫ及びリン酸化されたＥＲＫを表す。
（試験例３）
ＭＥＫ１阻害活性
下記表３に記載の化合物のＭＥＫ１阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。
被験化合物、ＣＲＡＦ（サーモフィッシャー社製）、ＭＥＫ１（サーモフィッシャー社製）及びＥＲＫ２（カルナバイオサイエンス社製）をＡＴＰを含む緩衝液中で混合し、３０℃で６０分間反応させた。次いで、ＦＡＭ標識Ｅｒｋｔｉｄｅ（モレキュラーデバイス社製）を添加し、３０℃で４５分間反応させた。さらに、ＩＭＡＰ（登録商標） Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ（モレキュラーデバイス社製）を添加し、室温で１５分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光偏光を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。
（試験例４）
ＢＲＡＦ阻害活性
下記表３に記載の化合物のＢＲＡＦ阻害活性を以下のように時間分解蛍光－蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。
被験化合物、ＢＲＡＦ（ユーロフィン社製）及びＭＥＫ１（サーモフィッシャー社製）をＡＴＰを含む緩衝液中で混合し、３０℃で９０分間反応させた。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ－Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体（パーキンエルマー社製）を添加し、室温で６０分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光共鳴エネルギー移動を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。
（試験例５）
細胞増殖阻害活性
下記表３に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のＡＴＰ量を測定することによって評価した。
被験化合物をＤＭＳＯで系列希釈後、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含リン酸緩衝生理食塩水で２５倍希釈し、これを９６ウェルプレートに１ウェル当たり５μＬ分注した。ヒト肺がん細胞株Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６又はＮＣＩ－Ｈ２１２２（いずれもＡＴＣＣから入手）の細胞懸濁液を、１０％牛胎児血清（シグマ社製）を添加した下記培地を用いて下記細胞数となるように調製した。この細胞懸濁液を被験化合物が添加されたプレートに１ウェル当たり９５μＬ分注し、３７℃の５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。４日後、８０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ社製）を各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーで生物発光を測定した。被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。
Ａ５４９： ダルベッコ改変イーグル培地（シグマ社製）； ２０００細胞／９５μＬ
Ｃａｌｕ－６： イーグル最小必須培地（シグマ社製）； ４０００細胞／９５μＬ
ＮＣＩ－Ｈ２１２２： ＲＰＭＩ－１６４０培地（シグマ社製）； ２０００細胞／９５μＬ
（試験例６）
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
下記表３に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をＢｉｏｍｅｋ３０００（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて以下のように行った。
１ｍｇ／ｍＬ ヒト肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ）／０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を９６ウェルプレートに１ウェル当たり４００μＬ分注した。次いで、２００μＭ被験化合物のＤＭＳＯ溶液（４μＬ）を加え、３７℃に到達するまでインキュベーションした。この反応溶液（２００μＬ）に、２ｍＭ ＮＡＤＰＨ（ＯＲＩＥＮＴＡＬ ＹＥＡＳＴ）／０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３７℃でインキュベーションした溶液（２００μＬ）を添加した。添加０分、５分、１５分又は３０分後に反応溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（１００μＬ）に添加し、代謝反応を停止させた。代謝反応を停止させた各反応溶液に内部標準として１μＭワルファリン水溶液（５０μＬ）を添加した。反応溶液をろ過し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＮＥＸＥＲＡ；ＭＳ：ＡＢＳｃｉｅｘ製４０００Ｑｔｒａｐ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ、２．７μｍ）；イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法）により分析を行った。得られた被験化合物／内部標準のピーク面積比から０分時の被験化合物量に対する残存率を算出した。一次消失過程の速度式を用いてインキュベーション時間及び残存率から消失速度定数（ｋｅ）を算出し、下記式を用いて肝固有クリアンランス（ＣＬｉｎｔ）を算出した。結果を表３に示す。
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）＝ｋｅ（分－１）／ヒト肝ミクロソーム濃度（ｍｇタンパク質／μＬ）
Figure 0007168734000339
Figure 0007168734000340
Figure 0007168734000341
Figure 0007168734000342
Figure 0007168734000343
Figure 0007168734000344
（試験例７）
ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
ＫＲＡＳ変異を有するがん細胞に対する化合物Ａ－１の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。
ＫＲＡＳ変異を有するヒト肺がん細胞株Ｃａｌｕ－６を、細胞懸濁液を２６Ｇ注射針でヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、５週齢、チャールス・リバー社）の腹側部に皮下注入することによってマウスに移植した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した移植後１７日の時点で被験化合物の投与量によってマウスを５群（各群８匹）に分け、被験化合物の投与を開始した。４群（Ａ－１投与群）のマウスには、毎回、１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／１５％ＰＥＧ４００／１５％ＨＰＣＤを溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）として用いて、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ－１を経口投与した。残りの１群（溶媒対照群）のマウスには上記溶媒のみを経口投与した。被験化合物又は溶媒の投与は１日１回、１０日間行った。
移植後２０日、２４日及び２７日の時点で腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を測定した後、下記の計算式に従って算出した。結果を図１３に示す。図１３は、腫瘍体積（平均±標準偏差）の経時的変化を示すグラフである。横軸（Ｘ軸）は移植後の日数を表し、縦軸（Ｙ軸）は腫瘍体積を表す。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
本開示の化合物、塩又は溶媒和物、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤、ＭＥＫ阻害剤、医薬組成物、及び細胞増殖性疾患の治療若しくは予防用医薬組成物は、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に利用することができる。

Claims (15)

  1. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
    Figure 0007168734000345
    ［式中、
    環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
    Figure 0007168734000346
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
    Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］
  2. 環Ａは一般式（２）又は（４）で表される基であり、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
    Ｒ７は水素原子又はメチル基である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 一般式（１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
    Figure 0007168734000347
    ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］
  4. Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、
    Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ５はハロゲン原子であり、
    Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    ５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    ５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    ４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド、
    ２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    ２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド、
    ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、及び
    １－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  6. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    ５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    ５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    ４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、及び
    Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、及び
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
    から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  9. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド若しくはそのナトリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 前記細胞増殖性疾患はがんである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記がんはＫＲＡＳ変異を有するがんである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記がんはＲＡＦ変異を有するがんである、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記がんは肺癌である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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