JP7022873B1 - アリールアミド誘導体を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(A1)
下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
一般式(1)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
R2は水素原子又はフッ素原子であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はフッ素原子であり、
R6は水素原子であり、R4はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
R2はフッ素原子であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8であり、
R8はC1~4アルキル基であり、
R3は水素原子又はシクロプロピル基であり、
R5はフッ素原子であり、
R6は水素原子であり、R4はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A7)
下記一般式(11)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X7-に結合している。)で表される基であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
X7は-(CH2)m-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
X7は-CH2-であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
一般式(11)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
(A7)~(A9)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A11)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)のナトリウム塩。
(B1)
下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
R7はC1~4アルキル基であり、
R9は水素原子である。]
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
D1:
上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤と、を含む組成物。
D2:
前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、D1に記載の組成物。
D3:
前記分散剤はメチルセルロースである、D1又はD2に記載の組成物。
D4:
前記分散剤の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.1~20重量部である、D1~D3のいずれかに記載の組成物。
D5:
前記組成物を日本薬局方溶出試験液第1液で60分間処理した後の前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物のFaSSIFへの溶出性が、前記分散剤を含まない場合と比較して改善されている、D1~D4のいずれかに記載の組成物。
D6:
塩基性化合物をさらに含む、D1~D5のいずれかに記載の組成物。
D7:
上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を含む組成物。
D8:
前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、D6又はD7に記載の組成物。
D9:
前記塩基性化合物はメグルミンである、D6~D8のいずれかに記載の組成物。
D10:
前記塩基性化合物の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、D6~D9のいずれかに記載の組成物。
D11:
前記組成物を80℃、密栓状態で2週間保管する場合に保管中に前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物により示される安定性が、前記塩基性化合物を含まない場合と比較して改善されている、D6~D10のいずれかに記載の組成物。
D12:
環Aは上記(A1)に記載の一般式(2)又は(4)で表される基であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
D1~D11のいずれかに記載の組成物。
D13:
前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、D1~D12のいずれかに記載の組成物。
D14:
薬学上許容され得る賦形剤を含む、D1~D13のいずれかに記載の組成物。
D15:
前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して10重量%以下である、D1~D14のいずれかに記載の組成物。
D16:
前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して7重量%以下である、D1~D15のいずれかに記載の組成物。
D17:
前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して5重量%以下である、D1~D16のいずれかに記載の組成物。
D18:
カプセル剤又は錠剤の形態の、D1~D17のいずれかに記載の組成物。
D19:
D1~D18のいずれかに記載の組成物を製造する方法であって、
前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物と、前記分散剤及び/又は前記塩基性化合物と、を含む混合物を提供する工程を含む方法。
E1:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を、後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して3.0重量%以下である、組成物。
E2:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を、後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
前記組成物についての高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により得られる前記式(X)の化合物のピーク面積が、前記HPLC分析により得られる前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物のピーク面積に対して3.0%以下である、組成物。
E3:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
前記式(X)の化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量に対して3.0重量%以下である、組成物。
E4:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を後述の試験例12に記載の式(X)で表される化合物とともに含む組成物であって、
前記組成物についての高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により得られる前記式(X)の化合物のピーク面積が、前記HPLC分析により得られる前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物のピーク面積に対して3.0%以下である、組成物。
E5:
前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、E3又はE4に記載の組成物。
E6:
前記塩基性化合物はメグルミンである、E3~E5のいずれかに記載の組成物。
E7:
前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、E3~E6のいずれかに記載の組成物。
Q1:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤と、を含む組成物。
Q2:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、分散剤と、を含む組成物。
Q3:
前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも1種である、Q1又はQ2に記載の組成物。
Q4:
前記分散剤はメチルセルロースである、Q1~Q3のいずれかに記載の組成物。
Q5:
前記分散剤の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.1~20重量部である、Q1~Q4のいずれかに記載の組成物。
Q6:
前記分散剤の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~10重量部である、Q1~Q5のいずれかに記載の組成物。
Q7:
前記分散剤の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して1~10重量部である、Q1~Q6のいずれかに記載の組成物。
Q8:
塩基性化合物をさらに含む、Q1~Q7のいずれかに記載の組成物。
Q9:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を含む組成物。
Q10:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、塩基性化合物と、を含む組成物。
Q11:
前記塩基性化合物は、メグルミン及びアルギニンからなる群より選ばれる少なくとも1種である、Q8~Q10のいずれかに記載の組成物。
Q12:
前記塩基性化合物はメグルミンである、Q8~Q11のいずれかに記載の組成物。
Q13:
前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、Q8~Q12のいずれかに記載の組成物。
Q14:
前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.5~20重量部である、Q8~Q13のいずれかに記載の組成物。
Q15:
前記塩基性化合物の含有量は、前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して1~10重量部である、Q8~Q14のいずれかに記載の組成物。
Q16:
賦形剤をさらに含む、Q1~Q15のいずれかに記載の組成物。
Q17:
前記賦形剤はマンニトールである、Q16に記載の組成物。
Q18:
滑沢剤をさらに含む、Q1~Q17のいずれかに記載の組成物。
Q19:
前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、Q18に記載の組成物。
Q20:
前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して10重量%以下である、Q1~Q19のいずれかに記載の組成物。
Q21:
前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して7重量%以下である、Q1~Q20のいずれかに記載の組成物。
Q22:
前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物の含有量は前記組成物の重量に対して5重量%以下である、Q1~Q21のいずれかに記載の組成物。
Q23:
カプセル剤又は錠剤の形態の、Q1~Q22のいずれかに記載の組成物。
Q24:
医薬製剤である、Q1~Q23のいずれかに記載の組成物。
F1:
前記一般式(1)の化合物若しくは前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物による治療を必要とする患者を治療するための医薬の製造における、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物の使用。
F2:
前記一般式(1)の化合物若しくは前記2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、前記塩又は前記溶媒和物による治療を必要とする患者を治療する方法であって、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
F3:
細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬の製造における、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物の使用。
F4:
前記細胞増殖性疾患ががんである、F3に記載の使用。
F5:
患者における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、D1~D18、E1~E7及びQ1~Q24のいずれかに記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
F6:
前記細胞増殖性疾患ががんである、F5に記載の方法。
G1:
上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を含む組成物の製造のための、分散剤の使用。
G2:
上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を含む組成物の製造のための、塩基性化合物の使用。
G3:
上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を含む組成物の製造のための、分散剤及び塩基性化合物の使用。
G4:
前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、G1又はG3に記載の使用。
G5:
前記分散剤はメチルセルロースである、G4に記載の使用。
G6:
前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、G2又はG3に記載の使用。
G7:
前記塩基性化合物はメグルミンである、G6に記載の使用。
G8:
前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、G1~G7のいずれかに記載の使用。
K1:
組成物中の上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物の溶出性を改善する方法であって、前記組成物中に分散剤を共存させることを含む方法。
K2:
前記溶出性は、前記組成物を日本薬局方溶出試験液第1液で60分間処理した後の前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物のFaSSIFへの溶出性である、K1に記載の方法。
K3:
前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、K1又はK2に記載の方法。
K4:
前記分散剤はメチルセルロースである、K1~K3のいずれかに記載の方法。
K5:
前記組成物は塩基性化合物をさらに含む、K1~K4のいずれかに記載の方法。
K6:
前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、K5に記載の方法。
K7:
前記塩基性化合物はメグルミンである、K5又はK6に記載の方法。
K8:
前記組成物は賦形剤をさらに含む、K1~K7のいずれかに記載の方法。
K9:
前記賦形剤はマンニトールである、K8に記載の方法。
K10:
前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、K1~K9のいずれかに記載の方法。
L1:
組成物中の上記(A1)に記載の一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物の安定性を改善する方法であって、前記組成物中に塩基性化合物を共存させることを含む方法。
L2:
前記安定性は、前記組成物を80℃、密栓状態で2週間保管する場合に保管中に前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物により示される安定性である、L1に記載の方法。
L3:
前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、L1又はL2に記載の方法。
L4:
前記塩基性化合物はメグルミンである、L1~L3のいずれかに記載の方法。
L5:
前記組成物は分散剤をさらに含む、L1~L4のいずれかに記載の方法。
L6:
前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、L5に記載の方法。
L7:
前記分散剤はメチルセルロースである、L5又はL6に記載の方法。
L8:
前記組成物は賦形剤をさらに含む、L1~L7のいずれかに記載の方法。
L9:
前記賦形剤はマンニトールである、L8に記載の方法。
L10:
前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、L1~L9のいずれかに記載の方法。
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
R2は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R1は、好ましくは-S(=O)2-NH-R8である。
R8は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
R5は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
R4は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
R7は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X7-に結合している。)で表される基であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
X7は-(CH2)m-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
R2は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
X7は好ましくは-CH2-である。
R1は、好ましくは-S(=O)2-NH-R8である。
R8は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
R5は、好ましくはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
R4は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
R7は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
R7はC1~4アルキル基であり、
R9は水素原子である。]
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
が好ましい。
本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
Boc: tert-ブトキシカルボニル
COMU: (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
DBU: ジアザビシクロウンデセン
DCC: N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDC・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH: エタノール
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOOBt: 3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
MeOH: メタノール
NMP: N-メチル-2-ピロリドン
TBS: tert-ブチルジメチルシリル
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
一般製法-1は、一般式(6)で表される化合物のうち、X2、X3及びX4(X2、X3及びX4は同じであっても異なっていてもよい。)が-CR2=であり、R6が水素原子である化合物の好ましい製造方法である。
アニリン誘導体1bとフルオロベンゼン誘導体1aとのSNAr反応
塩基の存在下、アニリン誘導体1bをフルオロベンゼン誘導体1aと反応させる。塩基としては、例えば有機リチウム試薬が挙げられ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、NMPなどの極性非プロトン溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
安息香酸誘導体1cのメチル化
安息香酸誘導体1cをメチル化試薬と反応させる。メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン誘導体が挙げられ、ジアゾメチルトリメチルシランが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、非極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとメタノールとの混合溶媒及びTHFとメタノールとの混合溶媒が好ましい。
アルデヒド誘導体1dのヒドラゾン化
アルデヒド誘導体1dをアリールスルホニルヒドラジドと反応させる。アリールスルホニルヒドラジドとしては、例えばメチルベンゼンスルホニルヒドラジド及びニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが挙げられ、4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド及び2-ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコールなどの極性溶媒が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。
ヒドラゾン誘導体1eとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング
塩基の存在下、ヒドラゾン誘導体1eをアリールボロン酸誘導体1fと反応させる。塩基としては、例えば炭酸塩及びアミンが挙げられ、炭酸カリウム及びDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、THFなどの極性溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
安息香酸メチル誘導体1gの脱保護
安息香酸メチル誘導体1gを酸性条件下に置くことによって保護基Rbを脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられ、DCMが好ましい。
エステル誘導体1hの加水分解
エステル誘導体1hを水酸化物と反応させる。水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、THFなどの極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THF水溶液が好ましい。
安息香酸誘導体1iのアミド化
縮合剤の存在下、安息香酸誘導体1iを対応するアミン又はアミン塩酸塩と反応させる。対応するアミン又はアミン塩酸塩はBoc基を有していてもよい。縮合剤としては、例えば、DCC、EDC若しくはEDC・HCl、HATU、COMU、及びプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)が挙げられ、また、適宜、例えばHOOBt又はHOAtをさらに添加してもよい。好ましくは、例えば、EDC若しくはEDC・HClとHOOBtとの組み合わせ、又はHATUが用いられる。また、場合により、縮合剤に加えて、例えば、DIPEA、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよく、塩基としてはDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
アミン誘導体1j、1ja又は1jbのスルファミド化又はスルホンアミド化
スルファミド化:
塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルと反応させる。対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルはBoc基を有していてもよい。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMF、DMA、THF及びジクロロメタンが好ましい。
塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルホニルクロリドと反応させる。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタン及びピリジンが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1の脱Boc化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR1又はR3がBoc基を有する場合、化合物1k1を酸性条件下に置くことによってBoc基を脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。また、アルコール中、例えばクロロトリメチルシラン(TMSCl)で酸を生成させて脱Boc化を行ってもよい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられる。酸と溶媒の組み合わせとしては、例えば、TMSClと2,2,2-トリフルオロエタノールの組み合わせ又はトリフルオロ酢酸とDCMの組み合わせが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR4又はR5がハロゲンである場合、例えば次の方法でアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化を行うことができる。
Pdの存在下、化合物1k1を対応するボロン酸、ボロン酸エステル又はボラートと反応させる。例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457又はACC.Chem.Res.,vol.40,p.275に記載の方法で実施可能である。塩基としては、例えば、炭酸塩、水酸化物などの無機塩、及びトリエチルアミン、DIPEAなどのアミンが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノール、2-プロパノール、水などの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFと2-プロパノールとの混合溶媒及びTHFと水との混合溶媒が好ましい。Pd及びリガンドとしては、例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457、ACC.Chem.Res.,vol.40,p.275、及びACC.Chem.Res.,vol.41,p.1461に記載されているものが挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
Pd又はNiの存在下、化合物1k1を対応する有機亜鉛試薬と反応させる。例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577又はAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載の方法で実施可能である。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。Pd及びNiとしては、例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577及びAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載されているもの、並びにPdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。
Pd及びCuの存在下、化合物1k1を対応するアルキンと反応させる。例えば、Chem.Soc.Rev.2011,vol.40,p.5048に記載の方法で実施可能である。対応するアルキンはシリル基を有していてもよく、例えばトリメチルシリルアセチレンであり得る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミン、及びNaOAcなどの無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、Pd(OAc)2、及びPd2(dba)3が挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。Cuとしては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅及び塩化銅が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
Pdの存在下、化合物1k1を対応するメルカプタン又はメルカプタン塩と反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミンが挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4などの0価のPd錯体が挙げられ、[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。
アミン誘導体1jの臭素化又は塩素化
アミン誘導体1jのR4又はR5がハロゲンである場合、化合物1jを臭化銅又は塩化銅と反応させることによって臭素化又は塩素化を行うことができる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
アミン誘導体1jのTBS化
アミン誘導体1jのR3がヒドロキシ基を有する場合、塩基の存在下、化合物1jをtert-ブチルジメチルクロロシラン(TBSCl)と反応させることによってTBS化を行うことができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、イミダゾールなどの塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱TBS化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR3がTBS基を有する場合、化合物1k2をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによってTBS基を脱離させる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMFなどの極性溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱シリル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR4又はR5がシリル基を有する場合、化合物1k2を塩基と反応させることによってシリル基を脱離させる。塩基としては、例えば炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。
アミン誘導体1hのスルファミド化又はスルホンアミド化を工程1-8と同様にして行う。
工程2-2:
エステル誘導体2aの加水分解を工程1-6と同様にして行う。
工程2-3:
安息香酸誘導体2bのアミド化を工程1-7と同様にして行う。アミド化を行う前に、場合により、安息香酸誘導体2bの脱Boc化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、チオエーテル化、臭素化又は塩素化を工程1-9-1、1-9-2又は1-10と同様にして行ってもよい。
アルデヒド誘導体1cのヒドラゾン化を工程1-3と同様にして行う。
工程3-2:
安息香酸誘導体3aのアミド化を工程1-7と同様にして行う。
工程3-3:
ヒドラゾン誘導体3bとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング、保護基Rbの脱離、及びアミン誘導体のスルファミド化若しくはスルホンアミド化を、この順にそれぞれ工程1-4、1-5及び1-8と同様にして行う。
一般製法-4は、一般式(1)で表される化合物のうち、環Aが一般式(4)で表される基であり、X1が-N=であり、X2が-CF=であり、R6及びR9が水素原子である化合物の骨格を構築する好ましい方法である。
化合物4aのアルキル化
塩基の存在下、化合物4aを化合物4bと反応させる。塩基としては、例えば、リン酸塩、及びナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられ、リン酸三カリウムが好ましい。また、反応を加速させるために例えばヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよく、そのような添加物としてはテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。溶媒としては、例えば、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンなどの極性溶媒が挙げられ、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンが好ましい。反応温度は好ましくは40℃以上である。
第3の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばRAF変異を有するがんが好ましく、例えばBRAF変異を有する固形癌(特に悪性黒色腫)が特に好ましい。
NMR解析は、BRUKER社製AVANCE III HD400(400MHz)を用いて行った。NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル
LCMS m/z: 436[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件D)
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン
LCMS m/z: 389[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件C)
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸
LCMS m/z: 307[M+H]+
HPLC保持時間: 0.44分(分析条件C)
5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.03分(分析条件D)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
LCMS m/z: 532[M+H]+
HPLC保持時間: 0.55分(分析条件D)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩
LCMS m/z: 518[M+H]+
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 517[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a8、100mg、0.194mmol)の無水THF溶液(1.9mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.2mg、9.68μmol)及び0.5Mシクロプロピル亜鉛ブロミド(1.94mL、0.969mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(5mL)を加え、セライトろ過後、酢酸エチル(3mL)で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン/ヘキサン(1/10、11mL)を加え、固体をろ取し、ヘキサン(3mL)で洗浄して、化合物a9(63.4mg、76%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
メチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.31(2H,m),7.46(2H,m),4.68(1H,m),3.00(3H,d,J=5.4Hz).
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、2.47g、5.74mmol)を無水DMF(28.7mL)に溶解させ、ピリジン(2.78mL、34.4mmol)及びメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r1、4.00g、17.2mmol)を加え、40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(24.7mL)を加えた。アセトニトリル(3mL)及び水(19.8mL)を加え、10分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水/アセトニトリル(1/1、49.4mL)で洗浄して、化合物A-1(2.56g、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 524[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 557[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.41(2H,m),7.61(2H,m).
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 367[M-H]-
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 217[M-H]-
HPLC保持時間: 0.53分(分析条件C)
N-エチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 245[M-H]-
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
N-シクロプロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 257[M-H]-
HPLC保持時間: 0.70分(分析条件C)
N-(2-フルオロエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 263[M-H]-
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 389[M-H]-
HPLC保持時間: 1.03分(分析条件C)
N-(2-メトキシエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 277[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
N-(1-メチルシクロブチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 287[M+H]+
HPLC保持時間: 0.78分(分析条件C)
N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 303[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-プロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 261[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件C)
N-(オキセタン-3-イルメチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 289[M+H]+
HPLC保持時間: 0.59分(分析条件C)
N-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 301[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
N-(1-メチルシクロプロピル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 273[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
N-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
LCMS m/z: 303[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 8.59(1H,s),8.34(2H,m),7.58(2H,m),3.30(2H,s),3.27(3H,s),1.28(6H,s).
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 676[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.66分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メチルベンズアミド
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 589[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 726[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
LCMS m/z: 668[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
LCMS m/z: 712[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
LCMS m/z: 722[M+H]+
HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 694[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 768[M+H]+
HPLC保持時間: 1.12分(分析条件C)
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(ラセミ)
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 437[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 530[M+H]+
HPLC保持時間: 1.09分(分析条件A)
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 417[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
2-(4-エテニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 510[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
LCMS m/z: 487[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 415[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件G)
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 536[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 666[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 678[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 610[M+H]+
HPLC保持時間: 1.15分(分析条件A)
N-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)スルファモイル クロリド
5-[[2-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 662[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキサン-4-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.21分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
5-[[2-(シクロブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分(分析条件A)
5-[[2-(シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
5-[[2-(tert-ブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.28分(分析条件A)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 642[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
LCMS m/z: 580[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 508[M+H]+
HPLC保持時間: 1.05分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 469[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 562[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z: 518[M+H]+
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
LCMS m/z: 577[M+H]+
HPLC保持時間: 0.58分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 691[M+H]+
HPLC保持時間: 0.98分(分析条件C)
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 798[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件C)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
LCMS m/z: 698[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 578[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 704[M+H]+
HPLC保持時間: 0.97分(分析条件C)
5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸
LCMS m/z: 253[M-H]-
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸
LCMS m/z: 386[M+H]+
HPLC保持時間: 0.62分(分析条件C)
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 385[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩
反応容器にtert-ブチル-[(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]-ジメチルシラン(180g、653mmol)、Xantphos(22.7g、39.2mmol)、炭酸カリウム(135g、979mmol)、アセトアミド(77.1g、1.31mol)及び2-メチル-2-ブタノール(540mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.9g、16.3mmol)及びトルエン(540mL)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温120℃に加温し、7時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン(450mL)で洗浄した。ろ液に活性炭(9.00g、749mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン(1回目は270mL、2回目は180mL)で2回洗浄して、N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
LCMS m/z: 299[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
反応容器に、得られたN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドのトルエン溶液、トルエン(175mL)及びメタノール(195mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸(188g、1.96mol)を外温10℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を外温0℃に冷却し、3時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン(312mL)及びメタノール(78mL)の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン(1.1L)及びエタノール(492mL)の混合液を加え、外温0℃で1時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン(281mL)及びエタノール(117mL)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて化合物a30(149g、81%)を得た。
LCMS m/z: 185[M+H]+
HPLC保持時間: 0.30分(分析条件E)
(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート
LCMS m/z: 243[M+H]+
HPLC保持時間: 0.37分(分析条件C)
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 471[M-H]-
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a32、100mg、0.21mmol)を入れた反応容器にメタノール(3mL)及び5M塩酸(0.42mL、2.1mmol)を加え、外温50℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、2.1mmol)を加えた。得られたスラリーに水(0.5mL)を加え、結晶をろ取した。メタノール/水(3/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて、化合物a9(77.7mg、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、100mg、0.232mmol)を無水DMA(1mL)に溶解させ、ピリジン(56.4μL、0.697mmol)を加えた。0℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド(30.2μL、0.349mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(0.6mL)、水(0.3mL)及び種晶(1mg)を加え、室温に昇温し、水(0.7mL)及びアセトニトリル(0.4mL)を加え、20時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル/水(1/1)の混合液で洗浄して、化合物A-1(93.1mg、77%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 524[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドナトリウム塩
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1、3.03g)にアセトン(10.6mL)及びDMSO(1.51mL)を加え、室温で溶解させた。この溶液に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.03mL)及び化合物A-1のナトリウム塩の種晶(後述のサンプルA-1b)を加え、室温で1時間攪拌し、次いでエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。その後、さらにエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(2.74g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1a(FormI))。
化合物A-1(53.6mg)に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.054mL)及びメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、60℃で4日間攪拌した。その後、DMSO(0.054mL)を加え、60℃で5時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(25.6mg)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1b)。
化合物A-1(1.02g)にDMSO(4.26mL)及び2M水酸化ナトリウム水溶液(1.07mL)を加えた。この溶液を-20℃で4日間凍結乾燥し、次いで室温で3日間減圧乾燥した。得られた固体に1-ペンタノール(10.0mL)を加え、80℃で10分間攪拌した。その後、室温で6時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(0.966g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1c)。
サンプルA-1a(FormI)、サンプルA-1b及びサンプルA-1cを下記条件で粉末X線回折測定に供した。
測定装置: SmartLab、D/Tex Ultra detector(リガク社製)
対陰極: Cu
管電圧: 45kV
管電流: 200mA
サンプリング幅: 0.02°
サンプルA-1a(FormI)について結晶中のナトリウムイオンの割合をイオンクロマトグラフィーにより測定したところ、化合物A-1に対するナトリウムイオンのモル比は0.99であった。このことから、サンプルA-1aは1ナトリウム塩であることが確認された。イオンクロマトグラフィーは下記条件で行った。
測定装置: Dionex ICS-1600、AS-AP(Thermo Fisher Scientific社製)
カラム: Dionex IonPac CG16(5×50mm)/CS16(5×250mm)(Thermo Fisher Scientific社製)
溶離液: 30mmol/L メタンスルホン酸溶液
サプレッサー: Dionex CERS-500 4mm、88mA(Thermo Fisher Scientific社製)
カラム温度: 40℃
溶離液流量: 1.00mL/分
サンプル注入量: 10μL
検出器: 電気伝導度検出器
サンプル処理: サンプルA-1aを20mmol/L メタンスルホン酸溶液に0.5mg/mLの濃度で懸濁させ、17時間振とう攪拌してナトリウムイオンを抽出し、上澄みを測定した。
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル
LCMS m/z: 436[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
LCMS m/z: 611[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
LCMS m/z: 670[M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.56分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物)
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分及び1.72分(分析条件B)
(+/-)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(ラセミ体)
LCMS m/z: 686[M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1S,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1R,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
化合物B-4
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
化合物B-5
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 623[M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
LCMS m/z: 697[M+H]+
HPLC保持時間: 0.71分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
LCMS m/z: 597[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 596[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
LCMS m/z: 438[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.09分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
LCMS m/z: 548[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 692[M+H]+
HPLC保持時間: 1.78分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 724[M+H]+
HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 0.87分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 625[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 639[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 589[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸
LCMS m/z: 289[M+H]+
HPLC保持時間: 0.38分(分析条件C)
5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 0.71分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 578[M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.08分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 590[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件A)
5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
LCMS m/z: 416[M+H]+
HPLC保持時間: 0.99分(分析条件E)
3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
LCMS m/z: 418[M+H]+
HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 606[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 631[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
LCMS m/z: 531[M+H]+
HPLC保持時間: 0.96分(分析条件D)
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
LCMS m/z: 517[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 653[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 681[M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチルスルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 679[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 648[M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 663[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 703[M+H]+
HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 639[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 625[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 693[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 523[M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 563[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 551[M-H]-
HPLC保持時間: 0.85分(分析条件C)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 694[M+H]+
HPLC保持時間: 1.74分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 736[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 706[M+H]+
HPLC保持時間: 1.86分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.23分(分析条件A)
tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート
LCMS m/z: 695[M+H]+
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件D)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 595[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 696[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
LCMS m/z: 547[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件C)
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
LCMS m/z: 723[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 594[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
5-[[3-(シクロプロピルメチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(3-フルオロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メチルプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
5-[[3-(シクロブチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
5-[[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロパン-2-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 591[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件C)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 590[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
LCMS m/z: 525[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 564[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 554[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
2-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 548[M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 563[M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 553[M+H]+
HPLC保持時間: 0.82分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
LCMS m/z: 539[M+H]+
HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.14分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
LCMS m/z: 488[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件G)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 473[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 566[M+H]+
HPLC保持時間: 1.49分(分析条件B)
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
LCMS m/z: 334[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 501[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
LCMS m/z: 429[M+H]+
HPLC保持時間: 0.57分(分析条件C)
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 522[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド
LCMS m/z: 447[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 540[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン
LCMS m/z: 267[M-H]-
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸
LCMS m/z: 311[M-H]-
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
LCMS m/z: 424[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件C)
5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド
LCMS m/z: 612[M+H]+
HPLC保持時間: 1.55分(分析条件B)
5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
LCMS m/z: 756[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件E)
5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
LCMS m/z: 500[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[6-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 606[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 1.64分(分析条件B)
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 527[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩
LCMS m/z: 513[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件E)
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 512[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件E)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 605[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件A)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 0.97分(分析条件A)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 645[M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 671[M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 689[M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 1.29分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 679[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 677[M+H]+
HPLC保持時間: 1.46分(分析条件B)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 703[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 631[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 619[M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 519[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 545[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
LCMS m/z: 587[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 586[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件B)
メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 526[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 1.41分(分析条件B)
5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 630[M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 644[M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 670[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 658[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 629[M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 669[M+H]+
HPLC保持時間: 1.59分(分析条件B)
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 701[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 643[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 675[M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分(分析条件B)
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 603[M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 397[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート
5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸
化合物l3a
LCMS m/z: 347[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件G)
化合物l3b
LCMS m/z: 363[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 349[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 349[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 367[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件G)
メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 593[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件G)
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 443[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件G)
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
LCMS m/z: 497[M+H]+
HPLC保持時間: 0.69分(分析条件G)
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド
LCMS m/z: 575[M+H]+
HPLC保持時間: 1.36分(分析条件B)
メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩
LCMS m/z: 182[M+H]+
HPLC保持時間: 0.26分(分析条件G)
メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 210[M+H]+
HPLC保持時間: 0.29分(分析条件G)
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 288[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件G)
メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 270[M+H]+
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件G)
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 470[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件G)
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 418[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件G)
メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z: 220[M+H]+
HPLC保持時間: 0.48分(分析条件G)
メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 306[M+H]+
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件G)
メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 325[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件G)
メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 526[M+H]+
HPLC保持時間: 1.02分(分析条件G)
メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
LCMS m/z: 440[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z: 536[M+H]+
HPLC保持時間: 0.54分(分析条件F)
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z: 522[M+H]+
HPLC保持時間: 0.45分(分析条件F)
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z: 521[M+H]+
HPLC保持時間: 0.41分(分析条件F)
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド
LCMS m/z: 614[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件B)
6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸
LCMS m/z: 411[M+H]+
HPLC保持時間: 0.85分(分析条件G)
メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 425[M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件G)
メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 407[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン
LCMS m/z: 369[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件G)
メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 695[M+H]+
HPLC保持時間: 1.05分(分析条件G)
1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 516[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件A)
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 637[M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件A)
5-フルオロ-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 529[M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分(分析条件A)
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 403[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件G)
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 605[M+H]+
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 527[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
LCMS m/z: 619[M+H]+
HPLC保持時間: 0.87分(分析条件G)
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-シクロプロピル-1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 644[M+H]+
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 645[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート
メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート
tert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸
tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート
LCMS m/z: 762[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[[メトキシ-[2-(メチルスルファモイルアミノ)アセチル]アミノ]メチル]ベンズアミド
LCMS m/z: 662[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
LCMS m/z: 574[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ref-1は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,vol.18,no.24,p.6501-6504の化合物34、すなわち下記式(A)で表される化合物を表す。また、ref-2は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,vol.23,no.8,p.2384-2390の化合物27、すなわち下記式(B)で表される化合物を表す。また、ref-3及びref-4は、それぞれ、ChemMedChem.2015,vol.10,no.12,p.2004-2013の化合物9及び化合物10、すなわち下記式(C)及び(D)で表される化合物を表す。また、ref-5は、ACS Medchem.Lett.2014,vol.5,no.4,p.309-314の化合物1、すなわち下記式(E)で表される化合物を表す。
RAF1とMEK1との相互作用に対する影響
図4~11に記載の化合物がRAF1とMEK1との相互作用にどのような影響を与えるかを、Biacore 8K(GE Healthcare)を用いて以下のように調べた。
MEK及びERKのリン酸化に対する影響
図12に記載の化合物(ref-5及び化合物A-1)が細胞内におけるMEK及びERKのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。
MEK1阻害活性
下記表2に記載の化合物のMEK1阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。
BRAF阻害活性
下記表2に記載の化合物のBRAF阻害活性を以下のように時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。
細胞増殖阻害活性
下記表2に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のATP量を測定することによって評価した。
A549: ダルベッコ改変イーグル培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
Calu-6: イーグル最小必須培地(シグマ社製); 4000細胞/95μL
NCI-H2122: RPMI-1640培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
下記表2に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をBiomek3000(Beckman Coulter)を用いて以下のように行った。
CLint(μL/分/mg)=ke(分-1)/ヒト肝ミクロソーム濃度(mgタンパク質/μL)
in vivo抗腫瘍効果
KRAS変異を有するがん細胞に対する化合物A-1の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
下記表3に記載の組成物(サンプル1~9)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を以下のようにして調べた。表3には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
下記表4に記載の組成物(サンプル10~15)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を試験例8と同様にして調べた。表4には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
下記表5に記載の組成物(サンプル16~19)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を試験例8と同様にして調べた。表5には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
アリールアミド誘導体の溶出性に対する分散剤の影響
下記表6に記載の組成物(サンプル20~23)について、日本薬局方溶出試験液第1液による処理後の組成物中の化合物A-1ナトリウム塩のFaSSIFへの溶出性を試験例8と同様にして調べた。表6には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
アリールアミド誘導体の安定性に対する塩基性化合物の影響
下記表7に記載の組成物(サンプル24~32)について、組成物中の化合物A-1ナトリウム塩の安定性を以下のようにして調べた。表7には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
アリールアミド誘導体の安定性に対する塩基性化合物の影響
下記表9に記載の組成物(サンプル33及び34)について、組成物中の化合物A-1ナトリウム塩の安定性を以下のようにして調べた。表9には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
アリールアミド誘導体の安定性に対する塩基性化合物の影響
下記表11に記載の組成物(サンプル35及び36)について、組成物中の化合物A-1ナトリウム塩の安定性を以下のようにして調べた。表11には、各組成物を構成する成分とその量(mg)が示されている。
カプセル剤
(1)カプセル剤の製造
下記表13に記載の処方に従ってカプセル剤(サンプル37~39)を次のように製造した。化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、残りの成分(メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。得られた混合物をカプセルに充填してカプセル剤を得た。表13には、1カプセル当たりの組成物及びその成分の量(mg)が示されている。
(2-1)密栓状態での保管
カプセル剤をシリカゲル付きのボトルに入れ、密栓状態下、下記(a)、(b)又は(c)の条件で6か月間保管した。
(a)5℃
(b)30℃、75%RH
(c)40℃、75%RH
試験液: 0.1%Tween80含有McIlvaine緩衝液(pH7.5)
試験液量: 900mL
温度: 37℃
回転数: 50rpm
カプセル剤をシリカゲル付きのボトルに入れ、開放状態下、40℃、75%RHで4週間保管した。
カプセル剤
(1)カプセル剤の製造
下記表20に記載の処方に従ってカプセル剤(サンプル40~42)を次のように製造した。化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、残りの成分(メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。得られた混合物をカプセルに充填してカプセル剤を得た。表20には、1カプセル当たりの組成物及びその成分の量(mg)が示されている。
カプセル剤をシリカゲル付きのボトルに入れ、密栓状態下、30℃、75%RHで6か月間保管した。
錠剤
前掲の表13に記載のサンプル39の処方に従って錠剤を次のように製造した。化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、残りの成分(メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。得られた混合物を圧縮シミュレータを用いて打圧7.5kN又は5.5kNで打錠して錠剤を得た。
化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウムとともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、圧縮シミュレータを用いて打圧7.5kNで打錠して錠剤を得た。
サンプル44:
化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分を除く。)とともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、ステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分)を加え、圧縮シミュレータを用いて打圧5.5kNで打錠して錠剤を得た。
(2-1)溶出試験
錠剤(サンプル43及び44)中の化合物A-1ナトリウム塩の溶出性を試験例15と同様にして調べた。結果を下記表26に示す。表26は、化合物A-1ナトリウム塩の溶出率(%)(平均±標準偏差)を示す。
サンプル44の錠剤を40℃、密栓状態で1か月間保管した。保管開始時と保管終了時の錠剤について、化合物A-1の分解物の含有量を試験例15と同様にして分析した。化合物A-1及びその分解物のピーク面積の合計を100とした場合の分解物のピーク面積の比は下記の通りであった。
保管開始時: 0.55
保管終了時: 0.47
化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分を除く。)とともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、ステアリン酸マグネシウム(打錠工程用の滑沢剤として使用される分)を加え、圧縮シミュレータを用いて打圧5.5kNで打錠して錠剤を得た。
サンプル46:
化合物A-1ナトリウム塩及びD-マンニトールを混合し、これを篩過した後、メチルセルロース、メグルミン、及びステアリン酸マグネシウムとともに乳鉢に入れて混合した。得られた混合物について乾式造粒を行い、整粒後、フマル酸ステアリルナトリウム(打錠工程用の滑沢剤)を加え、圧縮シミュレータを用いて打圧5.5kNで打錠して錠剤を得た。
Claims (19)
- 下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、分散剤と、を含む組成物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。] - 前記分散剤は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載の組成物。
- 前記分散剤はメチルセルロースである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記分散剤の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.1~20重量部である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 塩基性化合物をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物と、塩基性化合物と、を含む組成物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。] - 前記塩基性化合物は、メグルミン、アルギニン、ヒスチジン、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項5又は6に記載の組成物。
- 前記塩基性化合物はメグルミンである、請求項5~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記塩基性化合物の含有量は、前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物1重量部に対して0.2~40重量部である、請求項5~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記一般式(1)の化合物は2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドである、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、分散剤と、を含む組成物であって、前記分散剤がメチルセルロースである組成物。
- 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、塩基性化合物と、を含む組成物であって、前記塩基性化合物がメグルミンである組成物。
- 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドのナトリウム塩と、分散剤と、塩基性化合物と、を含む組成物であって、前記分散剤がメチルセルロースであり、前記塩基性化合物がメグルミンである組成物。
- 薬学上許容され得る賦形剤を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- カプセル剤の形態の、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 錠剤の形態の、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
前記一般式(1)の化合物、前記塩又は前記溶媒和物と、前記分散剤及び/又は前記塩基性化合物と、を含む混合物を提供する工程を含む方法。
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