JP2013508320A - 置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、本明細書に記載または定義の、置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体(以下、「一般式(I)で示される化合物」と称する)、該化合物の調製方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物ならびに単独の物質としてまたは他の活性成分と組み合わせて、疾患、特に、過剰増殖性疾患および/または血管新生疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造における該化合物の使用に関する。
癌は、組織の異常成長に起因する疾患である。特定の癌は、局部組織に侵入し、さらに、遠隔臓器に転移する可能性がある。該疾患は、種々の異なる臓器、組織、および細胞型で発症しうる。そのため、「癌」なる語は、一千以上の異なる疾患の一群をいう。
第一態様によれば、本発明は、一般式(I):
R1は、ハロゲン原子であり;
R2は、ハロゲン原子またはC2−アルキニルであり;
R3は、ハロゲン原子であり;
R3aは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C4−アルキル基であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xは、O、またはNHであり;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル基であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素原子、または1個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよい−C1−C6−アルキル基であり;
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、水素原子または1個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいC1−C6−アルキル基である]
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグを包含する。
本明細書に記載の用語は、好ましくは、以下の意味を有する:
[式中:
R1は、フッ素原子であり;
R2は、ヨウ素原子であり;
R3は、ハロゲン原子であり;
R3aは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C4−アルキルであり;
R4は、水素原子であり;
R5は、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xは、O、またはNHであり;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル基であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素原子、または1個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよい−C1−C6−アルキル基であり;
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、水素原子または1個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいC1−C6−アルキルである]
で示される化合物または互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグを包含する。
[式中:
R1は、フッ素原子であり;
R2は、ヨウ素原子であり;
R3は、フッ素原子であり;
R3aは、水素原子であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xは、Oであり;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル基であり;
R7およびR8は両方とも、水素原子であり;
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、水素原子または1個もしくは複数のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいC1−C6−アルキル基である]
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグを包含する。
[式中:
R1は、フッ素原子であり;
R2は、ヨウ素原子であり;
R3は、フッ素原子であり;
R3aは、水素原子であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xは、Oであり;
R6は、水素原子であり;
R7およびR8は両方とも、水素原子であり;
Ra、RbおよびRcは全て、水素原子である]
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグを包含する。
で示される化合物を包含する。さらに、本発明は、一般式(IV):
で示される化合物を包含する。
略語および頭字語
当該技術分野における有機化学者によって用いられる略語の総覧は、The ACS Style Guide(第3版)またはthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに掲載されている。該総覧に含まれる略語、および当該技術分野における有機化学者によって用いられるあらゆる略語は、出典明示により本明細書の一部とする。本発明のために、化学元素は、元素周期表,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986−87にしたがって特定される。
AcO(またはOAc) 酸酸塩
anhyd 無水
aq 水性
Ar アリール
atm 気圧
ATP アデノシン三リン酸
b.i.d. 1日2回
Biotage シリカゲルクロマトグラフシステム,Biotage Inc.
Bn ベンジル
bp 沸点
Bz ベンゾイル
BOC tert−ブトキシカルボニル
n−BuOH n−ブタノール
t−BuOH tert−ブタノール
calcd 算出した
CDI カルボニルジイミダゾール
CD3OD メタノール−d4
Celite(登録商標) 珪藻土濾過剤,Celite Corp.
CI−MS 化学イオン化質量分析
13C NMR 炭素−13核磁気共鳴
conc 濃縮した
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
dec 分解
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
E 反対側(立体配置)
e.g. 例えば
EI 電子衝撃
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq 当量
ERK 細胞外シグナル調節キナーゼ
ESI エレクトロスプレーオン化
ES−MS エレクトロスプレー質量分析
et al. など
EtOAc エチル アセテート
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
GC ガスクロマトグラフィー
GC−MS ガスクロマトグラフィー−質量分析
h 時間、時間(複数)
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HCl 塩酸
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
Hex ヘキサン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IC50 50%阻害に要する薬物濃度
i.e. すなわち
insol 不溶性
IPA イソプロピルアミン
IR 赤外線
J 結合定数(NMR分光法)
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LC 液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MeCN アセトニトリル
MEK MAPK/ERKキナーゼ
MHz メガヘルツ
min 分、分(複数)
μL マイクロリットル
mL ミリリットル
μM マイクロモル
mp 融点
MS 質量スペクトル、質量分析
Ms メタンスルホニル
m/z 質量対電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
nM ナノモル
NMM 4−メチルモルホリン
obsd 観測された
p 頁
PBS リン酸緩衝生理食塩水
pp 頁(複数)
PdCl2dppf [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジク
ロロパラジウム(II)
Pd(OAc)2 パラジウム アセテート
pH 水素イオン濃度の負の対数
pK 平衡定数の負の対数
pKa 結合平衡定数の負の対数
PS−DIEA ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
q カルテット(nmr)
qt クインテット(nmr)
Rf 保持因子(TLC)
RT 保持時間(HPLC)
rt 室温
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBST tween含有トリス緩衝生理食塩水
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TFFH フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニ
ウム ヘキサフルオロホスフェート
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMAD N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
TMSCl 塩化トリメチルシリル
Ts p−トルエンスルホニル
v/v 容量当たりの容量
w/v 容量当たりの重量
w/w 重量当たりの重量
Z 同じ側(立体配置)
次のパラグラフにおいて、本発明の重要な中間体および化合物の合成についての詳細な一般的製法が記載されている。
一般式(I)で示される化合物は、スキーム1に示される一般的経路にしたがって合成されうる。
方法A:系:PDA検出およびWaters ZQ質量分析計を有するUPLC Acquity(Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%A→1%A(1.6分)→1%A(0.4分);流速:0.8mL/分;注入量:1.0μl(0.1mg−1mg/mLサンプル濃度);検出:PDAスキャン範囲210−400nm−固定およびESI(+)、スキャン範囲170−800m/z
ACD/Name Batch version 12.00を用いて、化合物名を付けた。
中間体1.A
tert−ブチル [(3−ヒドロキシベンジル)スルファモイル]カルバメートの調製
溶液B:5g 3−(アミノメチル)フェノール(40,599mmol、1当量)を110mL乾ジクロロメタンに懸濁し、6,791mlトリエチルアミン(48,719mmol、1.2当量)を加え、混合物を0℃に冷却して、溶液Aを滴下した。室温にて1時間撹拌し続けた。
1H−NMR(d6−DMSO;300MHz):δ=10.79(br.s,1H);9.30(s,1H);8.04(dd,1H);7.05(dd,1H);6.72−6.65(m,2H);6.59(dm,1H);3.89(d,2H);1.37(s,9H).
LC−MS:保持時間:0.88分
MS ES−:301.2[M−H]−
tert−ブチル {[3−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)ベンジル]スルファモイル}カルバメートの調製
1H−NMR(d6−DMSO;300MHz):δ=10.83(br.s,1H);8.14(br.dd,1H);7.34(dd,1H);7.14(br.d,1H);7.04(m,1H);7.02−6.91(m,3H);4.09(d,2H);1.34(s,9H).
LC−MS:保持時間:1.38分
MS ES−:431.1[M−H]−
6−[3−({[(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)フェノキシ]−2,3,4−トリフルオロ安息香酸の調製
1H−NMR(d6−DMSO;300MHz):δ=13.99(br.s,1H);10.84(br.s,1H);8.17(dd,1H);7.31(dd,1H);7.12(br.d,1H);7.01(br.s,1H);6.91−6.82(m,2H);4.08(d,2H);1.34(s,9H).
LC−MS:保持時間:1.16分
MS ES−:475.43[M−H]−
6−[3−({[(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)フェノキシ]−3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]安息香酸の調製
シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、26mgの標的化合物を得た(0,03mmol、17%収率)。
1H−NMR(d6−DMSO;300MHz):δ=10.88(br.s,1H);9.51(br.s,1H);8.00(br.s,1H);7.52(dd,1H);7.34(br.d,1H);7.21(dd,1H);6.98(br.d,1H);6.88(br.s,1H);6.72(br.dd,1H);6.67−6.53(m,2H);4.03(d,2H);1.36(s,9H).
LC−MS:保持時間:1.43分
MS ES−:692.39[M−H]−
tert−ブチル [(3−{2−カルバモイル−4,5−ジフルオロ−3−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)スルファモイル]カルバメートの調製
1H−NMR(d6−DMSO;400MHz):δ=10.85(br.s,1H);8.15(br.s,1H);8.08(s,1H);7.81(s,1H);7.75(s,1H);7.53(dd,1H);7.33(br.d,1H);7.32(dd,1H);7.12(d,1H);7.06((br.s,1H);6.94(dd,1H);6.70−6.61(m,2H);4.08(d,2H);1.35(s,9H).
LC−MS:保持時間:1.44分
MS ES+:692.8[M+H]+
実施例1
3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−{3−[(スルファモイルアミノ)メチル]フェノキシ}ベンズアミドの調製
1H−NMR(d6−DMSO;300MHz):δ=8.08(br.s,1H);7.82(br.s,1H);7.77(br.s,1H);7.52(dd,1H);7.33(m,2H);7.13(br.d,1H);7.08(m,2H);6.92(dd,1H);6.72−6.59(m,4H);4.05(d,2H).
LC−MS:保持時間:1.27分
MS ES+:592.8[M+H]+
本発明はまた、1種または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与によって所望の薬理効果を達成するのに利用されうる。本発明のための、患者は、特定の病態または疾患の治療を必要としている、ヒトを含む、哺乳動物である。そのため、本発明は、医薬上許容される担体および医薬上有効な量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、担体に起因する任意の副作用が活性成分の有利な効果を損なわないように活性成分の効果的な活性と一致する濃度で患者に対し比較的毒性がなく、かつ、無害な担体である。医薬上有効な量の化合物は、好ましくは、成果を挙げるかまたは治療を受けている特定の病態に影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、点眼的、光学的、舌下的、経直腸的、経膣的に即放性、徐放性および持続放出性製剤を含む、任意の有効な慣習的投与単位形態を用いて当該分野にて周知の医薬上許容される担体と共に投与されうる。
油(例として、限定されるものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
錠剤/カプセル剤の不透明化剤(opaquant)(例として、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる);
滅菌静脈注射用溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌注射用水を用いて調製され得、pHは必要に応じて調整される。溶液を、投与のために滅菌5%デキストロースで1−2mg/mLまで希釈し、約60分かけて静脈内注射として投与される。
静脈内投与用凍結乾燥粉末:滅菌製剤は、(i)100〜1000mgの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、(ii)32〜327mg/mLクエン酸ナトリウム、および(iii)300〜3000mgデキストラン40とともに調製されうる。処方物を、10〜20mg/mLの濃度に滅菌注射セイラインまたは5%デキストロースで再構成し、それを0.2〜0.4mg/mLにセイラインまたは5%デキストロースでさらに希釈し、15〜60分かけて静脈内ボーラスまたは静脈内注射のいずれかで投与する。
筋肉内懸濁液:以下の溶液または懸濁液は、筋肉内注射のために調製されうる:
50mg/mLの本発明の所望の不水溶性化合物
5mg/mL カルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mL TWEEN80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
硬シェルカプセル:多数の単位カプセルは、標準的ツーピースの硬ゼラチンカプセル各々に100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製される。
軟ゼラチンカプセル:活性成分の消化性油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中混合物を調製し、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して100mgの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性医薬混合物を調製しうる。
錠剤:投与単位が、100mgの活性成分、0.2mgのコロイド性二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプン、および98.8mgのラクトースとなるように多数の錠剤を通常の製法によって調製する。適当な水性および非水性コーティングは、味を良くするか、品質(elegance)および安定性を改善するかまたは吸収を遅らせるのに適用されうる。
即放性錠剤/カプセル:これらは、通常のおよび新規の方法によって作製された固体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および輸送のための水を含有せずに経口投与される。活性成分を、成分、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料を含有する液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固相抽出法によって固体錠剤またはカプレットに固化する。薬物化合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水を必要としない、即時放出を目的とする多孔質マトリックスを製造しうる。
本発明の化合物は、医薬物質単独としてまたは組み合わせが許容されない副作用をもたらさない場合に1種もしくは複数の他の医薬物質と組み合わせて投与されうる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の薬剤など、ならびにその混合物および組み合わせ物と組み合わせられうる。他の薬剤には、限定されるものではないが、血管新生阻害剤、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、または抗ホルモン剤が含まれる。
(1)いずれかの薬剤単独の投与に比べて、腫瘍の成長を低下させるのにより良い効果を提供するかまたは腫瘍を除去する、
(2)より少量の投与された化学療法剤の投与を提供する、
(3)単剤化学療法および特定の他の組み合わせ療法で観察されるよりも有害が少ない薬理的合併症を伴う患者に十分に耐性である化学療法的処置を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広域スペクトルの異なる癌種の治療を提供する、
(5)治療患者のより高い反応速度を提供する、
(6)標準的化学療法的処置に比べて、治療患者により長い生存時間を提供する、
(7)腫瘍進行により長い時間を提供する、および/または
(8)他の抗癌剤併用が拮抗作用をもたらす既知の事例に比べて、単独で用いられる薬剤のものと少なくとも同等の有効性および耐性結果を提供する。
本発明の明確な実施態様において、本発明の化合物は、放射線に対し細胞を過敏にするために用いられうる。すなわち、細胞の放射線処置前の本発明の化合物での細胞の処置は、細胞が本発明の化合物で処置されない場合に比べて細胞がDNA損傷および細胞死を生じやすくなる。1の態様において、細胞は、少なくとも1種の本発明の化合物で処置される。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂の抑制、阻害、低下、減少など、ならびに/あるいはアポトーシスの誘発に利用されうる。該方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物溶媒和物またはエステルなどの障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。過剰増殖性障害には、限定されるものではないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす過形成、前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、胸部、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌が含まれる。それらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。
本発明はまた、限定されるものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含む、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に付随する疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた、過度のおよび/または異常な血管新生に付随する障害および疾患の処置方法を提供する。
過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価することが知られている標準的実験技法に基づき、標準的毒性試験および哺乳動物における上記の病態の処置の決定のための標準的薬理アッセイによって、ならびにこれらの結果とこれらの病態を処置するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の有効投与量を、各所望の適応症の処置のために容易に決定しうる。これらの病態の1つの処置において投与される活性成分の量は、特定の化合物および用いられる剤形、投与経路、処置期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病態の特性および程度などの検討事項にしたがって大きく変化しうる。
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらのアッセイによって説明されうる。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床現場における抗腫瘍活性の間の関係は、当該分野において十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestriniら.Stem Cells 1993,11(6),528−35)、タキソテール(Bisseryら.Anti Cancer Drugs 1995,6(3),339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelmanら.Cancer Chemother.Pharmacol.1996,37(5),385−93)の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用で立証された。
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ:
Cell Titer Glo増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために用いられる接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Promegaによって開発されたCell Titre−Gloと称される読み出しに関連する(Cunningham,BA「A Growing Issue: Cell Proliferation Assays.Modern kits ease quantification of Cell growth」 The Scientist 2001,15(13),26,およびCrouch,S Pら,「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」 Journal of Immunological Methods 1993,160,8 1−88)。
HCT116細胞[BRAF V600E変種を発現する、ヒト結腸直腸細胞株]を、37℃にてインキュベートされた10%ウシ胎児血清(FBS)および安定なグルタミンを含む100μl/ウェルのDMEM培地(DMEM/Ham’s F12)で96ウェル黒色/透明底組織培養プレート(Costar 3603黒色/透明底)にて3000細胞/ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートした。すべてのプレートを37℃にて一晩インキュベートした。ゼロ時間プレートを取り出す:100μl/ウェル CTG溶液(Promega Cell Titer GIo solution)を、シスタープレート中のゼロ時間ウェルに加えた;プレートを、細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合し、10分間インキュベートし、発光をVICTOR 3(Perkin Elmer)で読み取った。細胞播種の24時間後、試験化合物を50μlの培地中で希釈し、0.4%の最終DMSO濃度で連続希釈した試験化合物の活性にしたがって最大10μMから最小300pMの範囲の最終濃度で加えた。試験化合物を加えた後に細胞を37℃にて72時間インキュベートした。次いで、Promega Cell Titer GIo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する100μl溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所で室温にて10分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をVICTOR 3(Perkin Elmer)で読み取った。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処置(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
A549細胞[K−Ras G12S変種を発現する、ヒト非小細胞肺癌細胞株]を、37℃にてインキュベートされた100μl/ウェルの10%ウシ胎仔血清(FBS)および適当なグルタミンを含むDMEM培地(DMEM/Ham’s F12)で96ウェル黒色−透明底組織培養プレート(Costar 3603黒色/透明底)において2000細胞/ウェルの密度で播種した。HCT116細胞について上記される同一プロトコルにしたがって、A549細胞のCell Titer Glo増殖アッセイを行った。
A375細胞[BRAF V600E変種を発現する、ヒト悪性黒色腫細胞、ATCC#CRL−1619]を、37℃にてインキュベートされた100μL/ウェルの10%ウシ胎仔血清(FBS)および適当なグルタミンを含むDMEM培地(Biochrom;FG0435;+3,7g/L重炭酸ナトリウム;+4,5g/L D−グルコース)で96ウェル黒色−透明底組織培養プレート(Costar 3603黒色/透明底)にて3000細胞/ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートする。すべてのプレートを37℃にて一晩インキュベートする。ゼロ時間プレートを取り出す:67μL/ウェル CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液)をシスタープレート中ゼロ時間ウェルに加える;細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合し、10分間インキュベートして、VICTOR 3(Perkin Elmer)で発光を読み取る。細胞播種の24時間後、50μL培地で希釈された試験化合物を0.4%の最終DMSO濃度で連続した試験化合物の活性にしたがって最大10μMから最小300pMの範囲の最終濃度で加える。試験化合物を加えた後に、細胞を37℃にて72時間インキュベートした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する100μl溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所で室温にて10分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をVICTOR 3(Perkin Elmer)で読み取った。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処置(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
A375細胞の細胞増殖[BRAF V600E変種を発現する、ヒトメラノーマ細胞株]を、クリスタルバイオレット(CV)染色によって測定した:培養ヒトA375細胞を、96ウェルマルチタイタープレートにて200μlの成長培地(10%FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM/HAMS F12)で1500細胞/測定点の密度で播種した。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し(下記参照)、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度(0μM、および0.3nM−30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えられた、新しい培地(200μl)に交換した。4日間試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した:室温にて15分間20μl/測定点の11%グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。100μl/測定点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えてpHをpH3に調整)を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。100μl/測定点の10%酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を595nmの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処置(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
アッセイ5:A375クリスタルバイオレット増殖アッセイの別条件
培養ヒトA375細胞を、96ウェルマルチタイタープレートにて200μlの成長培地(10%FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM/HAMS F12(Biochrom;FG4815))に1500細胞/測定点の密度で播種した。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し(下記参照)、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度(0μM、0.3nM−30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えられた、新しい培地(200μl)に交換した。4日間試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した:室温にて15分間20μl/測定点の11%グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。100μl/測定点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えてpHをpH3に調整)を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。100μl/測定点の10%酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を595nmの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光(=0%)および未処置(0μM)細胞の消光(=100%)に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4−パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。
アッセイ6:ヒト炭酸脱水酵素I1型および2型の阻害
アッセイの原理は、染料4−ニトロフェノレートのその後の光度定量を伴う炭酸脱水酵素による酢酸4−ニトロフェノールの加水分解に基づく(Pocker & Stone,Biochemistry,1967,6,668)。
0.03−10μM(最終)の濃度範囲の、DMSO(100x最終濃度)中で溶解された、2μlの試験化合物を、4回の測定として96ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットした。試験化合物を含有していない溶媒を含有するウェルを、基準値として用いた(1.基質の非酵素的加水分解の補正のための炭酸脱水酵素を含有しないウェル、および2.非阻害酵素の活性を測定するための炭酸脱水酵素を有するウェル)。3単位/ウェルの炭酸脱水酵素I型またはII型(Sigma−Aldrich#C4396,resp.Sigma−Adrich#C6165)を含むかまたはそれを含まない、188μlのアッセイバッファー(10mM Tris/HCl、pH7.4、80mM NaCl)を、マイクロタイタープレートのウェルにピペットした。無水アセトニトリル中で溶解された、10μlの基質溶液(1mMの酢酸4−ニトロフェニル(Fluka #4602)(最終基質濃度:50μM)を加えて、酵素反応を開始した。プレートを室温にて60分間インキュベートした。400nmの波長での測光法によって、消光を測定した。酵素阻害を算出した。測定値を、酵素を含有しないウェル中の反応物の消光(=100%阻害)におよび非阻害酵素を含有するウェル中の反応物の消光(=0%阻害)に規格化する。自社ソフトウェアを用いて4パラメーター適合法によって、IC50値を測定した。
その血漿濃度(Cpl)に対する(ヒト)血液(Cbl)中の試験化合物の濃度、血液/血漿率は、異なる濃度の薬物(血液中の最大溶媒濃度は0.5%である)および合したウェルをスパイクした0.5mlの新しいヘパリン化(ヒト)血液を用いて評価された。オーバーヘッド撹拌器中で37℃にて15分間インキュベーションした後、1000xgで遠心分離して血漿を調製した。血漿を異なる量の薬物を有する血漿をスパイクし、連続希釈して、少なくとも5つの濃度点からなる検量線を得た。検定試料および3倍の血漿試料を、適当量の内部標準を含有する4倍容量のメタノールで沈殿し、-20℃にて一晩インキュベートし、2000xgにて20分間遠心分離した。上清をLC−MSを介して分析し、血漿中薬物濃度を検量線から推測した。(ヒト)血液/血漿率を、Cbl/Cpl=スパイクされた血液中薬物濃度(公称値)/血漿濃度(測定値)として算出した。
MEK生化学アッセイ:DELFIA
MEK阻害薬の活性を測定するために、DELFIA MEKキナーゼアッセイを用いた。最初に70マイクロLのキナーゼ反応バッファー(50mM HEPES pH7.5、5mM NaF、5mMグリセロホスフェート、1mMバナジウム酸ナトリウム、10mM MgCl2、1mM DTTおよび1%(v/v)DMSO)を20nM GST−MEK、20nM His−Rafおよび100nMビオチン化ERK1(最終濃度)と合して、キナーゼ反応を96ウェルマイクロ滴定プレート中で行った。次いで、用量反応阻害曲線を得るために、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μMおよび0μMの最終濃度を有する化合物を加えた。20μLのATP(最終濃度100μM)を加えてキナーゼ反応を開始した。2時間インキュベートした後、20μlの0.5M EDTAを加えて反応を終了した。次いで、100μLの反応混合物を、96ウェルストレプトアビジンプレート(cat#15120,Pierce Inc.Rockford,IL)に移し、次いで、2時間インキュベートした。ビオチン化基質ERK1を回収した後、プレートをTBSTで洗浄した。ホスホ−p44/42 MAPK(cat#91065,Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)に対する抗体を加え、リン酸化基質に結合させた。次いで、ユーロピウム標識抗マウス抗体(cat#AD0124,Wallac Inc,Turku,Finland)とインキュベートし、次いで、洗浄工程を行った。ユーロピウムイオンを溶液に解離するために増強溶液(Enhancement Solution)を加え、その場合、増強溶液の成分を有する強い蛍光を発するキレートを形成した。各試料の蛍光は、キナーゼ活性に比例しており、VICTOR5機器(Wallac Inc.)でカウントした。IC50分析用のAnalyze5ソフトウェアを用いてデータ分析を行った。
MEK1活性化キナーゼアッセイ
その活性化ループをリン酸化することによって、キナーゼCot1はMEK1を活性化する。MEK1の該活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、以下のパラグラフに記載のHTRFアッセイを用いて定量化した。
ホスホ−ERKメカニズムアッセイ
A375およびColo205細胞を、96−ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり25,000細胞で10%FBSが補充されたRPMI 1640増殖培地に播種した。細胞を、37℃にて5%CO2含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、アッセイプレートを調製するために、抗ウサギMeso−Scale Discovery MSD)プレート(cat#L41RA−1,Meso−Scale Discovery,Gaithersburg,MD)を、室温にて1時間100μlの5%MSD阻害バッファーで阻害し、その後、それらを200μlのTBSTバッファーで3回洗浄した。2.5%のMSD Blocker A−TBST中に1:200で希釈されたホスホ−ERKウサギポリクローナル抗体(cat#9101,Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)を各ウェルに加え(25μl)、次いで、プレートを振盪させながら室温にて1時間インキュベートした。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、細胞溶解物を得るために準備をした。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を10%FBS、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.03%DMSOを含有するRPMI 1640培地で連続希釈された、前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、プレートを37℃にて1.5時間インキュベートした。該インキュベーション後、化合物処理プレートをPBSで3回洗浄し、30μlのBio−Rad溶解バッファー(cat#98601,Bio−Rad Laboratories,Hercules,CA)中で溶解し、次いで、30分間氷上で振盪させた。次いで、溶解物をホスホ−ERK被覆MSDプレート上に装填し、プレートを4℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートをTBSTで3回洗浄し、25μlの1:3000希釈の全ERKモノクローナル抗体(Cat#610123,BD Biosciences,San Diego,CA)をプレートに加え、次いで、振盪させながら室温にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、上記の通り、プレートをTBSTで3回洗浄し、1:1000希釈の25μlのMSD sulfo−標識抗マウス抗体(cat#R32AC−5)を各ウェルに加えた。プレートを振盪させながら室温にて1時間インキュベートし、次いで、TBSTで4回洗浄した。プレートを直前に、150μlのMSDリードバッファーTを加え、プレートをMSD装置上ですぐに読み取った。IC50分析用Analyze5ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。
メカニズムpERKアッセイの別条件
腫瘍細胞株におけるERK1/2リン酸化の測定のため、singleplex Mesoscale Discovery(MSD)アッセイを用いる。該アッセイを、サンドイッチ免疫測定法のように構築する。連続希釈MEK阻害化合物で処置された異なる腫瘍細胞株から得られる細胞溶解物を、MSDプレート上に装填した。サンプル中に存在するリン酸化ERK1/2は、作用電極表面に固定される補足抗体と結合する。固定ホスホ−ERK1/2に対する検出抗体の結合によって、サンドイッチを完了する。該検出抗体を、電子−化学発光化合物で標識する。平板電極に電圧を印加することは、抗体−ホスホERK1/2サンドイッチ複合体を介して電極表面に結合する、標識を発光させる。発光の測定値を、サンプル中に存在するリン酸化ERK1/2の量の定量的決定を可能にする。詳細には、ホスホERKシグナルの測定値の直線範囲を、異なる細胞数を滴定することによってアッセイに用いられる細胞株ごとに決定しなければならない。最終アッセイについて、予め決定された細胞数を96ウェルプレートに播種する。播種の24時間後、細胞を、連続希釈したアロスティックMEK阻害化合物で1.5時間処理した後、細胞を溶解し、該溶解物をMSDアッセイプレートに移した。製造業者のプロトコルから、検出抗体に対するリン酸化ERKの結合工程を、室温にて3時間実施する代わりに4℃にて一晩実施して、よりよいシグナル強度をもたらすという点が変更された。
細胞播種の翌日、アッセイプレートを調製するために、MSDを150μlのMSD阻害バッファーで室温にて1時間阻害し、その後、150μlのトリス洗浄バッファーで4回洗浄した。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、10%FBSおよび0.1%DMSOを含有するそれぞれの成長培地で連続希釈し、プレートを37℃にて1.5−2時間インキュベートした。該インキュベーション後、培地を吸引し、細胞を50μl溶解バッファーに溶解し、次いで、4℃にて30分間振盪し、次いで、25μLの溶解物を阻害されたMSDプレートに充填し、プレートを4℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートをトリス洗浄バッファーで4回洗浄し、25μlの検出抗体溶液をプレートに加え、次いで、振盪しながら室温にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをトリス洗浄バッファーで4回洗浄し、150μlのMSDリードバッファーTを加え、MSD機器で即座にプレートを読み取った。IC50分析用自社ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。
インビボ有効性試験:段階的ヒト異種移植モデル
リード化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトBRAF変種黒色腫および大腸癌異種移植モデルを用いてマウスにおいて評価した。雌無胸腺NCRヌードマウスは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC,Maryland)から得られたヒト黒色腫株(LOX)、またはヒト大腸癌株(Colo205)のいずれかが皮下に移植された。腫瘍の大きさが約100mgに達した場合に処置を開始した。化合物を経口投与し、PEG/水(それぞれ80%/20%)中で新たに調製した。マウスの一般的健康状態を観察し、死亡率を日々記録した。腫瘍の大きさおよび体重を、初日の処置を開始してから1週間に2回記録した。Bayer IACUC基準にしたがって、動物を安楽死させた。20%異常の致死率および/または正味20%の体重減少をもたらす処置を「毒性」と判断した。
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Claims (15)
- 一般式(I):
R1は、ハロゲン原子であり;
R2は、ハロゲン原子またはC2−アルキニルであり;
R3は、ハロゲン原子であり;
R3aは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C4−アルキル基であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xは、OまたはNHであり;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル基であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素原子、または1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい−C1−C6−アルキル基であり;
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、水素原子または1個もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C6−アルキル基である]
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。 - R1が、フッ素原子であり;
R2が、ヨウ素原子であり;
R3が、ハロゲン原子であり;
R3aが、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C4−アルキルであり;
R4が、水素原子であり;
R5が、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xが、O、またはNHであり;
R6が、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル基であり;
R7およびR8が、各々独立して、水素原子、または1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい−C1−C6−アルキル基であり;
Ra、RbおよびRcが、各々独立して、水素原子または1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C6−アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。 - R1が、フッ素原子であり;
R2が、ヨウ素原子であり;
R3が、フッ素原子であり;
R3aが、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xが、Oであり;
R6が、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル基であり;
R7およびR8が両方とも、水素原子であり;
Ra、RbおよびRcが、各々独立して、水素原子または1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C6−アルキル基である、請求項1または2記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。 - R1が、フッ素原子であり;
R2が、ヨウ素原子であり;
R3が、フッ素原子であり;
R3aが、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、−C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xが、Oであり;
R6が、水素原子であり;
R7およびR8が両方とも、水素原子であり;
Ra、RbおよびRcが全て、水素原子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。 - 3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−{3−[(スルファモイルアミノ)メチル]フェノキシ}ベンズアミドである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物の調製方法であって、一般式(6):
で示される中間体を酸、例えば、塩酸またはTFAと反応させて、式(I):
で示される化合物を得る工程を含む、方法。 - 疾患の処置または予防に用いるための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、一般式(I)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の、一般式(I)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- −1種または複数の、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、一般式(I)で示される化合物、または立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物;および
−1種または複数の、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソール;エポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロン;ミトキサントロン;プレドニゾロン;デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara−C;2−クロロ−2’−デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド;ボルテゾミブ;白金誘導体、例えば、シスプラチン、またはカルボプラチン;クロラムブシル;メトトレキサート;およびリツキシマブ
を含む、医薬組み合わせ剤。 - 疾患の予防または処置のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、一般式(I)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防または処置のための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、一般式(I)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 該疾患が、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患であり、特に、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK−ERK)経路によってもたらされるものであり、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移腫瘍、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはその転移腫瘍である、請求項7、10または11に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物の調製のための、請求項13記載の一般式(III)で示される中間化合物、または請求項14記載の一般式(IV)で示される中間化合物の使用。
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