KR20020016899A - Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법 - Google Patents

Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I, IIA, IB 및 IC 중에서 선택된 화합물을 사용하여 만성 동통을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＭＥＫ 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법{METHOD FOR TREATING CHRONIC PAIN USING MEK INHIBITORS}
신경 경로 중 어느 곳에서의 이상은 신경 신호를 방해하고, 이는 뇌에서 비정상적으로 인식되어 신경병증성 동통을 일으킨다. 신경병증성 동통은, 예를 들어, 심한 동통, 작열감, 또는 촉각에 대한 과민반응일 수 있다. 신경병증성 동통과 관련된 질환 또는 장애로는, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 신경총 적출, 신경종, 맥관염, 압궤 손상, 바이러스성 감염(예를 들어, 헤르페스 바이러스성 또는 HIV), 수축 손상, 조직 손상, 말초신경계에서 중추신경계의 신경 손상, 사지 절단, 갑상성 기능저하증, 요독증, 만성 알콜중독증, 수술후 동통, 관절염, 배부통 및 비타민 결핍증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤르페스 조스터(대상포진)와 같은 감염은 신경 염증을 일으키고, 포진후 신경통, 바이러스성 감염 영역에 한정되는 만성 작열을 유발할 수 있다. 통각과민은, 기존의 유해한 자극이 더욱 고통스럽게 되는 경우이고, 무해 자극 통증은, 이전의 무해한 자극이 고통스럽게 되는 경우(예를 들어, 의복의 접촉 또는 미풍)이다. 반사 교감신경 장애는, 종창과 발한, 국소 혈류 변화, 조직 위축 또는 골다공증이 수반된다. 심한 화상 동통과 종창, 발한, 및 혈류 변화를 포함하는 작열통, 궁둥 신경과 같은 주요 신경의 손상 또는 질환에 수반될 수 있다. 몇몇 유형의 만성 배통은 신경병증성 요소(예를 들어, 좌골 신경통, 척수회백질염후성 증상 및 CPRM)를 포함할 수 있다. 또한, 신경병증성 동통은 암 또는 화학요법에 의해 유발될 수도 있다.
신경병증성 동통은 일반적으로 카르바마제핀과 같은 항경련제 및 아미트립탈린과 같은 항우울제를 사용하여 치료된다. NSAIDS 및 오피오이드는 일반적으로 거의 효과가 없다(1994년, 필드(Field) 등의 문헌[Textbook of Painp991-996(pub:Churchill Livingstone), 1994년, 제임스 및 페이지(James & Page)의 문헌[J. Am. Pediatr. Med. Assoc, 8: 439-447,Galer, 1995Neurology 45 S17-S25]). 가바펜틴으로 치료되었던 신경병증성 증상으로는 포진후 신경통, 척수회백질염후성 증상, CPRM, HIV-관련 신경병증, 삼차신경통, 및 반사 교감신경 장애(RSD)가 있다. 일반적으로 소염제의 약한 효능이, 만성 동통의 메카니즘이 통각과민과 다름을 제안한다.
발명의 요약
본 발명은 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 만성 동통의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 동통의 치료 방법에 관한 것이다. 만성 동통은 신경병증성 동통, 특발성 동통, 및 비타민 결핍증, 요독증, 갑상성 기능저하증, 수술후 동통, 관절염, 배통 및 만성 알콜중독과 관련된 동통을 포함한다. 또한, 본 발명은 만성 동통의 치료를 위해 조제된, 개시된 바와 같은 조성물을 특징으로 한다. 이러한 조성물은 1999년 1월 13일자로 출원된 USSN 제 60/115,652 호, 1999년 1월 13일자로 출원된 USSN 제 60/115,670 호, 1999년 1월 13일자로 출원된 USSN 제 60/115,876 호, 1999년 12월 21일자로 국제출원된 USSN 제 60/115,874 호, PCT/US99/30417, 1999년 12월 21일자로 국제출원된 PCT/US99/30418, 1999년 12월 21일자로 국제출원된 PCT/US99/30491 및 1999년 12월 21일자로 국제출원된 PCT/US99/30435에 개시된 구조를 갖는 하나 이상의 MEK 억제제 화합물을 포함할 수 있다.
MEK 억제제의 예로는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐, (CH2)2-4ORc또는 (CH2)2-4NRCRD이고,
R2는 H, C1-4알킬, 페닐, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로사이클릭 라디칼 또는 (C3-6사이클로알킬)메틸이고,
R3및 R4는 각각 H, F, NO2, Br 및 Cl 중에서 독립적으로 선택되고,
R5는 H 및 F 중에서 선택되고,
R6은 H, F, Cl 또는 CH3이고,
RC및 RD는 각각 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRCRD는 피페리디노, 모르폴리노 또는 N-(C1-6알킬)피페라지노 고리일 수 있되,
상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼은 할로, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 각각의 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 페닐, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록실, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또한, 본 발명은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-8에스테르를 포함한다. 예를 들어, 개시된 알콜 화합물은 하이드록실기의 H를 -C(=O)C1-7아실기로 치환함으로써 수득된 구조를 갖는 에스테르를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IA와 같은 하기 화학식 IIA의 화합물을 사용함을 특징으로 한다:
상기 화학식 IA 및 IIA에서,
W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고,
R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐, 또는 (CH2)2-4NRARB이고,
R2는 H, 페닐, C1-4알킬, C3-4알케닐 C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬, 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 C6-8아릴이고,
R3은 할로, NO2, SO2NRI(CH2)2-4NRERF, SO2NRIRK또는 (CO)T이고,
T는 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, NRI(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고,
R4는 H 또는 F이고,
R5는 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고,
R6은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이다.
상기 화학식 IIA에서,
Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
R7및 R8은 각각 H, 할로, C1-4알킬, SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH, (CO)(CH2)2-4NRGRH, (CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH, (CO)O(CH2)2-4NRGRH, SO2NRGRH및 (CO)NRGRH중에서 독립적으로 선택되되, Ar이 피리딜인 경우, R7및 R8은 각각 H이고,
RC, RD, RE, RF, RG, 및 RH는 각각 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고,
NRCRD, NRERF및 NRGRH도 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수 있고,
RI및 RJ는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
RK는 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이고,
X는 O, S 또는 NH이고,
상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, 페닐, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록실, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또한, 상기 화합물 이외에, 본 발명은 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7에스테르도 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 예를 들어 화학식 IA의 화합물과 디아릴아민 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물의 사용을 특징으로 한다:
상기 화학식 IB에서,
W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)1-4NRARB또는 NR2(CH2)1-4NRARB이고,
R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, 또는 (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 페닐, C1-4알킬, C3-8알케닐 C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl 또는 NO2이고,
RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이고,
J는 SRC, ORC, SO2RC, SORC, SO2NRDRE, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알케닐, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼(예를 들어, 1,2,5-티아디아졸-3-일), (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, -M'E'G', (헤테로사이클릭 라디칼)-M'-E'-G', 또는 (사이클로알킬)-M'-E'-G'이고,
M'은 O, SO, SO2, NRE, (CO)NRE, NRE(CO), SO2NRE, NRESO2또는 CH2이고,
E'은 부재하거나(달리 표현하면, 공유 결합), (CH2)1-4또는 (CH2)mO(CH2)p(여기서, m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3이고, m+p는 2 내지 4임)이고,
G'은 OR3, SORC, SO2RC또는 NRFRG이되, 단 p가 1인 경우 G'은 H이고,
RC, RD, RE, RF및 RG는 각각 H, C1-6알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로사이클릭 라디칼 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRFRG및 NRDRE는 각각 모르폴리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐 중에서 독립적으로 선택될 수 있고,
R10은 H, C1-4알킬, 할로, NO2또는 SO2NRHRI이고,
R11은 H, 할로 또는 NO2이다.
상기 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 페닐, 하이드록시, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록시, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또한, 본 발명은 화학식 IB의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 화학식 IB의 화합물 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물을 사용함을 특징으로 한다:
상기 화학식 IC에서,
W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고,
R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐, 또는 (CH2)2-4NRARB이고,
R2는 H, 페닐, C1-4알킬, C3-4알케닐 C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬, 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 C6-8아릴이고,
R3은 H, F, Cl, Br 또는 NO2이고,
R4는 H 또는 F이고,
R5는 H, 메틸 또는 Cl이고,
R6은 H, C1-4알킬, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (CH2)2-4(NRC,RD), 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 CH2Ar이되, 여기서 Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
R7은 H, C1-4알킬, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (CH2)2-4(NRCRD), 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 CH2Ar이되, 여기서 Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜또는 4-피리딜이고,
RC및 RD는 각각 H, C1-6알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로사이클릭 라디칼 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRDRE는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐 중에서 선택될 수 있되,
상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 하이드록시, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록시, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또한, 본 발명은 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7에스테르를 포함한다.
바람직한 화합물로는, PD 297764, 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-N-메톡시-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 297765, N-알릴옥시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 297766, N-알릴옥시-5-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; PD 297767, N-알릴옥시-5-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; PD 297768, N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 297769, N-사이클로프로필메톡시-5-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; PD 297770, N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-설파모일]-벤즈아미드; PD 297771, N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 297772, 5-[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; PD 297773, 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; 및 PD 297774, 1-[5-알릴옥시카바모일-2,3-디플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설포닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은, 하나 이상의 하기 화합물들을 사용한 치료 방법을 포함한다:
(a) 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 상기 MEK 억제제;
(b) 2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산 중에서 선택된 구조를 갖는 상기 MEK 억제제;
(c) 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산 및 2-(3',5'-디클로로-비페닐-4-일아미노)-벤조산 중에서 선택된 구조를 갖는 상기 MEK 억제제;
(d) 상기 MEK 억제제가 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡 시-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-설파모일-벤즈아미드, C-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-디메틸설파모일-디플루오로-벤즈아미드, N-사이클로프로필메톡시-디메틸설파모일-디플루오로-C-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 및 C-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-디플루오로-(메톡시-메틸-설파모 일)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 상기 MEK 억제제.
또한, 본 발명은 (a) 화학식 IC의 화합물 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 MEK 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법을 특징으로 한다. 만성 동통으로는 신경병증성 동통 및 만성 염증성 동통을 들 수 있다.
도 1은 시간(단위: 일)의 함수로서 족 도피 역치(paw withdrawal threshold; PWT)(단위: g)를 나타내는 막대 그래프이다. 흰색 막대, 교차-해치형 막대 및 단일-해치형 막대는 각각 비히클, PD 198306 및 프레가발린(pregabalin)을 나타낸다. 화살표는 약물 투여 시간(30 mg/kg, 경구 투여(p.o.))을 나타낸다.
도 2는 시간(단위: 일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트(von Frey hair filament)를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. PD 198306(3 내지 30mg/kg) 또는 프레가발린(30mg/kg)을 동물에게 1회 경구 투여하고, 치료 1시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 치료는 2일동안 하루에 2번 반복하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(Mann-Whitney t test; n은 7 내지 8임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.
도 3은 시간(단위: 일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. PD 198306(3 내지 30mg/kg) 또는 프레가발린(30mg/kg)을 동물에게 1회 경구 투여하고, 치료 1시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 치료는 2일동안 하루에 2번 반복하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(n은 6임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:**P<0.01.
도 4는 시간(단위: 일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. PD 198306(1 내지 30㎍/10㎕) 또는 프레가발린(100㎍/10㎕)을 동물에게 1회 경막내 투여하고, 치료 30분, 1시간 및 2시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(n은 7 내지 9임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:*P<0.05,***P<0.001.
도 5는 시간(단위: 일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. PD 198306(1 내지 30㎍/10㎕) 또는 프레가발린(100㎍/10㎕)을 동물에게 1회 경막내 투여하고, 치료 30분, 1시간 및 2시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(n은 6 내지 8임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.
도 6은 시간(단위: 일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. PD 198306(3㎎/100㎕)을 동물에게 1회 발바닥내 투여하거나 PD 198306(30㎍/10㎕)을 경막내 주사하고, 치료 1시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(n은 6 내지 9임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:**P<0.01.
도 7은 시간(단위: 일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. PD 198306(3㎎/100㎕)을 동물에게 1회 발바닥내 투여하거나 PD 198306(30㎍/10㎕)을 경막내 주사하고, 치료 1시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(n은 6임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:**P<0.01.
도 8은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(단위: g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. PD 219622, PD 297447, PD 184352 또는 PD 254552(30㎍/10㎕), 또는 프레가발린(100㎍/10㎕)을 동물에게 1회 경막내 투여하고, 치료 30분, 1시간 및 2시간 후에 도피 역치를 재검사하였다. 결과는 메디안 ±제 1 사 분위수 및 제 3 사 분위수로 표시한다. 만-휘트니 티 테스트(n은 7 내지 8임)에 있어서, 비히클로 치료한 동물과 상당히 상이함을 나타내는 P 값은 하기와 같다:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.
본원에 개시된 화합물은 약학적으로 활성이며, 예를 들어 MEK를 억제한다. MEK 효소는, 면역조절, 염증, 및 증식성 질환, 예를 들어 암 및 재발협착증에 관여하는 이중 특이성 키나아제이다.
증식성 질환은 세포내 신호계, 또는 특정 단백질의 신호 전달 메카니즘에서의 결함에 의해 야기된다. 결함은 고유 활성, 또는 신호 증폭에서의 하나 이상의 신호 단백질의 세포 농도의 변화를 포함한다. 세포는 그 자체 수용체와 결합하는 성장 인자를 생성하여 자가조절 루프를 생성하여, 연속적으로 증식을 자극할 수 있다. 세포내 신호 단백질의 돌연변이 또는 과발현은 세포내에서 가성 유사분열 신호를 유발할 수 있다. 몇몇의 가장 일반적인 돌연변이는, Ras로 공지된 단백질, 즉 GTP와 결합시 활성화되고 GDP와 결합시 탈활성화되는 G-단백질을 암호화하는유전자에서 일어난다. 전술한 성장 인자 수용체 및 수많은 다른 유사분열 수용체는, 활성화되는 경우, Ras를 GDP-결합 상태에서 GTP-결합 상태로 전환시킨다. 이러한 신호는 대부분의 세포 유형에서 증식을 위해 절대적인 필수요건이다. 이러한 신호계, 특히 Ras-GTP 복합체의 탈활성화에서의 결함은 암에서 일반적이고, 만성적으로 활성화된 Ras 이하의 신호 증폭이 유발된다.
활성화된 Ras는 계속해서 세린/트레오닌 키나아제의 증폭의 활성화를 유도한다. 자체 활성화를 위해 활성화 Ras-GTP를 요구하는 것으로 공지된 키나아제의 한 그룹은 Raf 부류이다. 이들은 계속해서 MEK(예를 들어, MEK1및 MEK2)를 활성화하고, 이어서 MAP 키나아제, ERK(ERK1및 ERK2)를 활성화한다. 미토겐에 의한 MAP 키나아제의 활성화는, 증식을 위해 필수적이고, 이러한 키나아제의 구조적 활성화는 세포 변형을 일으키기에 충분하다. 예를 들어, 우성 음성 Raf-1 단백질의 사용에 의한 다운스트림 Ras 신호의 차단은, 세포 표면 수용체 또는 발암성 Ras 돌연변이체로부터 유발되었는지에 무관하게, 분열촉진을 완전히 억제할 수 있다. Ras 자체는 단백질 키나아제가 아니지만, 대부분은 인산화 메카니즘을 통해 Raf 및 다른 키나아제의 활성화에 관여한다. 일단 활성화되면, Raf 및 다른 키나아제는 2개가 매우 인접한 세린 잔기, 즉, MEK-1의 경우에는 S218및 S222상에서 MEK를 인산화하는데, 이는 키나아제로서 MEK를 활성화하는데 필수요건이 된다. MEK는 계속해서 1개의 아미노산에 의해 분리된, 티로신, Y185및 트레오닌 잔기, T183상에서 MAP 키나아제를 인산화한다.
이러한 이중 인산화는 MAP 키나아제를 100배 이상 활성화시킨다. 활성화된 MAP 키나아제는 이어서 몇 개의 전사 인자 및 다른 키나아제를 포함하는, 다수의 단백질의 인산화를 촉매작용할 수 있다. 이러한 다수의 MAP 키나아제 인산화는 목적 단백질, 예를 들어 키나아제, 전사 인자 또는 다른 세포성 단백질을 유사분열을 유발하도록 활성화한다. Raf-1 및 MEKK 이외에, 다른 키나아제도 MEK를 활성화하고, MEK 자체는 신호 통합 키나아제인 것으로 보인다. 현재, MEK가 MAP 키나아제의 인산화에 매우 특이적인 것으로 알려져 있다. 실제, MAP 키나아제, ERK 이외의 어떤 기질도 현재까지 입증되지 않았고, MEK는 MAP 키나아제 인산화 서열을 기본으로 하는 펩티드 또는 심지어 변성된 MAP 키나아제도 인산화하지 않는다. 또한, MEK는 인산화하기 이전에 MAP 키나아제와 강하게 결합되는 것으로 보이고, 이는 MEK에 의한 MAP 키나아제의 인산화가 2개의 단백질 사이에서 선행되는 강한 상호작용이 필요함을 제시한다. 이러한 MEK의 필수요건 및 일반적이지 않은 특이성은, 다른 단백질 키나아제에 대한 작용 메카니즘에서 충분한 차이점이 있어서, ATP 결합 부위의 일반적인 차단 보다는 알로스테릭 메카니즘(allosteric mechanism)을 통해 작용할 수 있는 MEK의 선택적인 억제제를 발견할 수 있음을 제안한다.
MEK 억제제 PD 198306의 효과는 폰 프레이 헤어를 사용하여 정적 무해 자극 통증을 평가함으로써 신경병증성 동통의 2가지 동물 모델에서 조사하였다.
PD 198306의 경구 투여(3 내지 30㎎/㎏)는 궁둥 신경의 만성 수축 손상(CCl)의 모델에서는 효과가 없었다. 그러나, 반복된 투여(2일에 걸쳐 3회 투여) 후, 당뇨병성 신경병증 모델(스트렙토조신(streptozocin))에서는 일시적인 효과가 있었다. 이는, 이러한 동물의 당뇨 증상에 의해 유도되는 혈뇌 장벽의 장애에 기인하는 것으로, 따라서 화합물의 주요 작용을 가능하게 할 수 있다. PD 198306의 경막내 투여(1 내지 30㎍)는 신경병증 동통의 스트렙토조신 모델 및 CCl 모델 둘다에서 정적 무해 자극 통증을 투여량-의존적으로 차단시키며, 이때 최소 효과량(minimum effective dose; MED)은 각각 3 및 10㎍이다. 총 사용된 최고 투여량(30㎍)은 1 시간 이하동안 정적 무해 자극 통증의 지속을 차단시켰다. 경막내 투여시 효과적인 것으로 나타난 투여량(30㎍/10㎕) 보다 100배 많은 투여량(3㎎/100㎕)의 PD 198306의 발바닥내 투여는 신경병증성 동통 모델 둘다에 대해 정적 무해 자극 통증에 미치는 효과가 없었다. 이러한 결과로부터, 전신 투여 이후에 나타내는 효과의 부족을 확인하였고, 화합물에 대한 중심 작용 부위가 제시된다.
이러한 연구로부터, 만성 동통을 위한 잠재적인 신규한 치료 수단으로서 MEK 억제제의 사용을 제시할 수 있다. 미래의 뇌-침투 MEK 억제제의 잠재적인 부작용, 특히 기억과 관련된 부작용에 관한 연구는, 동통의 치료에서 이러한 신규한 부류의 화합물에 대한 치료 방침을 제시할 것이다.
A. 용어
특정 용어는 본 발명에 걸쳐 이들의 용법에 의해 하기에서 정의된다.
알킬기는 자유 원자가를 갖는 지방족(예를 들어, 수소 및 탄소 원자를 함유한 하이드로카빌 또는 탄화수소 라디칼 구조)을 포함한다. 알킬기는 직쇄 및 분지된 구조를 포함하는 것으로 이해된다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
알킬기는 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로사이클릭 라디칼 및 (헤테로사이클릭 라디칼)옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 예로는 플루오로메틸, 하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 사이클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 하이드록시프로필, 아미노사이클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 디에틸아미노에틸 및 사이클로부틸메틸을 포함한다.
알케닐기는 알킬기와 유사하지만, 하나 이상의 이중결합(2개의 인접한 sp2탄소 원자)을 갖는다. 이중 결합 및 치환기가 존재하는 경우, 그의 위치에 따라, 이중결합의 구조는 엔트게겐(E) 또는 쭈잠멘(Z), 시스 또는 트랜스일 수 있다. 유사하게, 알키닐기는 하나 이상의 삼중결합(2개의 인접한 sp 탄소 원자)을 갖는다. 불포화 알케닐 또는 알키닐기는 각각 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고, 알킬기와 같이 불포화 기도 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 개시된 내용 및 알킬기에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있다.알케닐, 알키닐 및 치환된 형태의 예로는 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 3-부티닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐, 3-메틸(5-페닐)-4-펜티닐, 2-하이드록시-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-프로페닐, 4-하이드록시-3-부티닐, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다. 화학식 I에서, 알케닐 및 알키닐은, 예를 들어 C2-4또는 C2-8, 바람직하게는 C3-4또는 C3-8일 수 있다.
치환된 탄화수소 라디칼의 보다 일반적인 형태로는, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아릴 및 접두사 아미노-, 할로-(예를 들어, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-), 니트로-, 알킬-, 페닐-, 사이클로알킬- 등에 상응하는 형태, 또는 치환기의 조합을 포함한다. 따라서, 화학식 I에서, 치환된 알킬로는, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 할로알킬, 알킬알킬(분지된 알킬, 예를 들어 메틸펜틸), (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시알킬, (헤테로사이클릭 라디칼)알킬, 및 (헤테로사이클릭 라디칼)옥시알킬을 포함한다. 따라서, R1은 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노사이클로알킬, 아미노아릴, 알킬알케닐, (알킬아릴)알킬, (할로아릴)알킬, (하이드록시아릴)알키닐 등을 포함한다. 유사하게, RA로는 하이드록시알킬 및 아미노아릴을 포함하고, RB로는 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 하이드록시알킬(헤테로사이클릭 라디칼)알킬을 포함한다.
헤테로아릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는 헤테로사이클릭 라디칼로는, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 이들의 비방향족 상응물을 포함한다. 헤테로사이클릭 라디칼의 추가의 예로는 피페리딜, 퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조티오푸라닐 및 옥타하이드로벤조푸라닐을 포함한다.
선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 억제제는, 실질적으로 그밖의 효소, 예를 들어 MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라아제 키나아제, EGF 및 PDGF 수용체 키나아제, 및 C-src를 억제하지 않고 MEK 1 또는 MEK 2 효소를 각각 억제하는 화합물들이다. 일반적으로, 선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 억제제는 전술한 다른 효소 중 하나에 대한 IC50값의 1/50 이상인 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC50값을 갖는다. 바람직하게, 선택적인 억제제는 하나 이상의 전술한 효소에 대한 IC50값의 1/100 이상, 더욱 바람직하게는 1/500 이상, 더욱더 바람직하게는 1/1000 이상, 1/5000 이상이거나, 하나 이상의 전술한 효소 IC50미만의 값을 갖는다.
B. 화합물
본 발명의 첫 번째 양태는 발명의 요약 부분에서 화학식 I로 나타낸 개시된 화합물의 사용을 특징으로 한다.
본 발명의 실시태양은 (a) R3이 브로모 또는 클로로이거나; (b) R4가 플루오로이거나; (c) R5가 H이거나; (d) R4및 R5가 각각 H이거나; (e) R4및 R5가 각각 플루오로이거나; (f) R3이 브로모이거나; (g) R3이 플루오로이거나; (h) R4가 니트로이거나; (i) R5가 H이거나; (j) R6이 클로로이거나; (k) R6이 메틸이거나; (l) R1이 H 또는 C1-4알킬이고, R2가 H이거나; (m) R1이 (C3-6사이클로알킬)메틸이거나; (n) R1이 H이거나; (o) R1이 (CH2)2-4ORC또는 (CH2)2-4NRCRD이거나; (p) R6이 클로로 또는 메틸이거나; (q) R6이 H이거나; 이들의 조합인 화합물을 포함한다.
바람직하게, R1, RC또는 RD가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이중결합 또는 삼중결합은 각각 결합지점이 헤테로원자인 경우 결합지점에 인접하지 않는다. 예를 들어, R1은 바람직하게는 프로프-2-이닐 또는 부트-2 또는 3-에닐이고, 덜 바람직하게는 프로프-1-이닐 또는 부트-1-에닐이다.
화학식 I의 화합물의 예로는, 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드,3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰산, N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰아미드, 또는 N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰아미드를 포함한다.
화합물의 추가의 예로는, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드, 5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤젠설폰산, 5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤젠설폰아미드, 또는 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤젠설폰아미드를 포함한다.
본 발명의 두 번째 양태는, 발명의 요약 부분의 화학식 IA 및 IIA로 나타낸 화합물의 사용을 특징으로 한다. 본 발명의 실시태양은 (a) R3이 NO2이거나; (b) R4가 플루오로이거나; (c) R3및 R4가 각각 H 및 플루오로 중에서 독립적으로 선택되거나; (d) R5가 메틸, 플루오로 또는 클로로이거나; (e) R6이 메틸, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 수소이거나; (f) R6이 H이거나; (g) R6이 플루오로이거나; (h) RK가 메틸 또는 에틸이거나; (i) R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 페닐, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6사이클로알킬, (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로사이클릭 라디칼)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이거나; (j) R1이 H 또는 (C3-4사이클로알킬)C1-2알킬이거나; (k) R2가 H 또는 메틸이거나; (l) RA가 하나 이상의 하이드록실 치환기이거나; (m) RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시에틸, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 또는 2-디에틸아미노-에틸이고, RB가 H이거나, RB가 메틸이고, RA가 페닐이거나; (n) W가 NRARB또는 NR2NRARB이거나; (o) W가 NR2(CH2)2-4NRARB또는 O(CH2)2-3NRARB이거나; (p) W가 NR2OR1이거나; (q) W가 ORB이거나; (r) R7이 X에 대해서 파라 위치에 있거나; (s) R7이 요오도이거나; (t) R8이 X에 대해서 오르토 위치에 있거나; (u) 이들의 조합인 화학식 IA의 화합물을 포함한다.
추가의 실시태양에서, R6이 H이면 R5는 니트로이거나; R6이 메틸, 할로 또는 니트로이거나; R3이 SO2NRI(CH2)2-4NRERF, SO2NRIRK또는 (CO)T이다. 일부 실시태양에서, Ar은 페닐(예를 들어, 화학식 IA)이고, 다른 실시태양에서는 Ar은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다. 바람직하게, R1, R2, RA, RB, RC및 RD중 하나가 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이중결합 또는 삼중결합은 각각 결합지점에 인접하지 않는다. 예를 들어, W가 NR2OR1인 경우, R2는 바람직하게는 프로프-2-이닐 또는 부트-2 또는 3-에닐, 덜 바람직하게는 프로프-1-이닐 또는 부트-1-에닐이다. 몇몇 실시태양은 2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산, 하기 목록의 화합물, 및 2-클로로가 2-메틸로 치환된 이들의 유사물을 포함한다.
1. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-(4-설파모일-페닐아미노)-벤조산;
2. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-페닐아미노-벤조산;
3. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-페녹시-벤조산;
4. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-페닐설파닐-벤조산;
5. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-4-(메틸-페닐-아미노)-5-니트로-벤조산;
6. 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-3-플루오로-4-[[4-[[(2-하이드록시에틸)아미노]-카보닐]페닐]아미노]-5-니트로-벤조산;
7. 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-4-[[4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐]아미 노]-3-플루오로-5-니트로-벤조산;
8. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,5-디플루오로-4-페닐아미노-벤조산;
9. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-(3-설파모일-페닐아미노)-벤조산;
10. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-(2-설파모일-페닐아미노)-벤조산;
11. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-4-(4-설파모일-페닐아미노)-벤즈아미드;
12. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
13. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-4-페녹시-벤즈아미드;
14. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-4-페닐설파닐-벤즈아미드;
15. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-4-(메틸-페닐-아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
16. 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-3-플루오로-N-하이드록시-4-[[4-[[(2-하이드록시에틸)아미노]-카보닐]페닐]아미노]-5-니트로-벤즈아미드;
17. 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-4-[[4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐]아미노]-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-벤즈아미드;
18. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,5-디플루오로-N-하이드록시-4-페닐아미 노-벤즈아미드;
19. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-4-(3-설파모일-페닐아미노)-벤즈아미드;
20. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-4-(2-설파모일-페닐아미노)-벤즈아미드;
21. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-5-니트로-4-(4-설파모일-페닐아미노)-벤즈아미드;
22. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-5-니트로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
23. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-5-니트로-4-페녹시-벤즈아미드;
24. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-5-니트로-4-페닐설파닐-벤즈아미드;
25. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-4-(메틸-페닐-아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
26. 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-3-플루오로-N-사이클로프로필메톡시-4-[[4-[[(2-하이드록시에틸)아미노]-카보닐]페닐]아미노]-5-니트로-벤즈아미드;
27. 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-4-[[4-[[(디메틸아미노)카보닐]페닐]아미노]-3-플루오로-N-사이클로프로필메톡시-5-니트로-벤즈아미드;
28. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,5-디플루오로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
29. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-5-니트로-4-(3-설파모일-페닐아미노)-벤즈아미드; 및
30. 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3-플루오로-5-니트로-4-(2-설파모일-페닐아미노)-벤즈아미드.
하기 예에서, W도 W 대한 바람직한 기들을 서술하는 부분에서의 화학식 IA 또는 IIA에 대해 본 발명에서 서술한 임의의 기일 수 있다. 하기 예에서 기술한 화합물의 번호는 상기 목록에서 기술한 번호에 상응하고, 이러한 화합물들은 본 발명의 예일뿐, 본 발명을 제한하지는 않는다.
화학식 IA 및 IIA의 예
본 발명의 세 번째 양태는 발명의 요약의 화학식 IB로 나타낸 화합물의 사용을 특징으로 한다. 본 발명의 실시태양은 (a) RC가 C1-2알킬이거나; (b) W가 OH 또는 NHOR1이거나; (a) R10이 메틸 또는 클로로이거나; (d) R11이 플루오로이거나; (e) R11이 H이거나; (f) J가 트리할로메틸 또는 메틸티오이거나; (g) J가 SO2CH3이거나; (h) J가 SOCH3이거나; (i) J가, 삼중결합이 페닐기에 대해서 알파 탄소 원자와 베타 탄소 원자 사이에 있는 C3-8알키닐이거나; (j) R1이 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖거나; (k) R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-6사이클로알킬, (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬 또는 (C3-5헤테로사이클릭 라디칼)C1-2알킬이거나; (l) R1이 H 또는 (C3-4사이클로알킬)C1-2알킬이거나; (m) R2가 H, 메틸, C3-4알키닐, C3-5사이클로알킬 또는 (C3-5사이클로알킬)메틸이거나; (n) RA이 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, C3-4알키닐, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 또는 2-디에틸아미노-에틸이고, RB가 H이거나, RB가 메틸이고, RA가 페닐이거나; (o) R4및 R6이 각각 H이고, R5가 F이거나; (p) R4, R5및 R6이 각각 F이거나; (q) R5가 F이거나; (r) R5및 R6이 각각 F이고, R6이 Br이거나; (s) R5및 R6이 각각 F이고, R6이 H이거나; (t) J가 1,2,5-티아디아졸-3-일이거나; 이들의 조합인 화합물을 포함한다.
바람직하게, R1, R2, RA, RB, RC,RD, RE, RF및 RG중 하나가, 예를 들어 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이들의 이중결합 또는 삼중결합은 각각 결합지점에 인접하지 않는다. 예를 들어, W가 NR2OR1인 경우, R2는 바람직하게는 프로프-2-이닐 또는 부트-2 또는 3-에닐, 덜 바람직하게는 프로프-1-이닐 또는 부트-1-에닐이다.
화학식 IB의 화합물의 예로는, 4-플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 4-플루오로-2-(4-메탄-설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 및 2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 및 이들 각각의 상응하는 하이드록삼산 또는 사이클로프로필하이드록삼산을 포함한다.
화학식 IB의 화합물의 바람직한 예로는, 4-플루오로-2-(4-메탄설파닐-페닐아미노)-벤조산(1); 4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-페닐아미노)-벤조산(2); 4-플루오로-2-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-벤조산(3); 4-플루오로-2-(2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-벤조산(6); 4-플루오로-2-(2-메틸-4-에티닐-페닐아미노)-벤조산(7)을 포함한다. 이러한 7개의 화합물의 생물학적 테이타는 17 페이지에 있고, 화합물들에 대한 모든 특성-MP, NMR, MS, IR 및 CHM-은 28 내지 31 페이지에 있다.
추가의 바람직한 화합물은, (a) 5-브로모-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; (b) 5-브로모-2-(4-에티닐-Cl-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-Cl-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-Cl-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-Cl-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-Cl-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-Cl-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; (c) 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; (d) 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; (e) N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; (f) N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-[1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐아미노)-벤즈아미드; 2-[4-(4-클로로-[1,2,5]-티아디아졸-3-일)-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-[4-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-2-메틸-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; (g) 2-[4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; (h) N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-[2-메틸-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-페닐아미노]-벤즈아미드를 포함한다.
추가의 바람직한 화합물로는, (a) 5-브로모-2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-브로모-2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; (b) 5-브로모-2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 5-브로모-2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 및 (c) 2-[2-클로로-4-(3H-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-[1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-[4-(2-클로로-4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-[2-클로로-4-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-[4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-[2-클로로-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드를 포함한다.
추가의 바람직한 화합물로는, (a) 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 5-브로모-2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-하이드록시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 5-브로모-2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; (b) 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드; 5-브로모-2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미 노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드; 및 (c) 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-3,4-디플루오 로-벤조산을 포함한다.
본 발명의 네 번째 양태는 발명의 요약의 화학식 IC로 나타낸 화합물의 사용을 특징으로 한다.
화학식 IC의 화합물의 예는, (a) 설파모일기가 W(CO)-에 대해서 메타 위치이고, 브리징(bridging) NH에 대해서 파라 위치에 있거나; (b) 설파모일기가 W(CO)-에 대해서 파라 위치이고, 브리징 NH에 대해서 메타 위치에 있거나; (c) R4가 플루오로이거나; (d) R3이 플루오로이거나; (e) R3이 H이거나; (f) W가 OH이거나; (g) W가 NR2OR1이거나; (h) R3및 R4가 각각 플루오로이거나; (i) R1이 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖거나; (k) R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로사이클릭 라디칼)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRARB이거나; (l) R1이 H 또는 (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬이거나; (m) R2가 H, 메틸, C2-4알키닐, C3-5사이클로알킬 또는 (C3-5사이클로알킬)메틸이거나; (n) RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸,C3-4알키닐, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 또는 2-디에틸아미노-에틸이고, RB가 H이거나, RB가 메틸이고, RA가 페닐이거나; (o) R7이 (CH2)2-4(NRCRD)이거나; (p) NRDRE가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐 중에서 선택되거나; (q) RC가 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필이거나; (r) R5가 메틸 또는 클로로이거나; (s) RD가 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필이거나; (t) 이들의 조합, 예를 들어 RC및 RD가 각각 메틸 또는 에틸인 구조를 갖는다.
바람직하게, R1, R2, RA, RB, RC또는 RD중 하나가 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이중결합 또는 삼중결합은 각각 결합지점에 인접하지 않는다. 예를 들어, W가 NR2OR1인 경우, R2는 바람직하게는 프로프-2-이닐 또는 부트-2 또는 3-에닐, 덜 바람직하게는 프로프-1-이닐 또는 부트-1-에닐이다.
화학식 IC의 화합물의 예로는, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-설파모일-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드; 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드를 포함한다.
다른 예로는, 5-[비스-(4-메톡시-벤질)-설파모일]-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모일-3,4-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 포함한다.
추가의 예로는 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-2-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[(피리딘-2-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-3-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-2-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-[(피리딘-2-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오 도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-5-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-피리딘-2-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(벤질-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[(피리딘-4-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(벤질-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-[(피리딘-4-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 5-(벤질-피리딘-2-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(피리딘-4-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-페닐설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 4-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 4-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메 틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-페닐설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 4-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-벤즈아미드를 포함한다.
추가의 예로는, PD 298469, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 298470, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; PD 298450, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-5-(메틸-프로프-2-이닐-설파모일)-벤즈아미드; PD 298451, 1-[4-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-2,3-디플루오로-5-메톡시카바모일-벤젠설포닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드; PD 298452, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-5-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-설파모일]-벤즈아미드; PD 298453, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; PD 298454, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 298455, 5-[비스-(2-메톡시-에틸)-설파모일]-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미 노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; PD 298456, 5-[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-설파모일]-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; PD 298457, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모 일-3,4-디플루오로-벤즈아미드; PD 298461, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(메틸-프로프-2-이닐-설파모일)-벤즈아미드; PD 298462, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-설포닐]-벤즈아미드; PD 298466, N-알릴옥시-5-[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-설파모일]-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; PD 298468, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; 및 PD 298449, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(메톡시-메틸-설파모일)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드를 포함한다.
특히 바람직한 화합물로는, PD 298458, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 298459, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; PD 298460, 5-(알릴-메틸-설파모일)-N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; PD 298463, 1-[5-알릴옥시카바모일-4-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-2,3-디플루오로-벤젠설포닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드; PD 298464, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; PD 298465, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; 및 PD 298467, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(메톡시-메틸-설파모일)-벤즈아미드를 포함한다.
C. 합성
개시된 화합물은 하기 반응식 1에 따라 합성할 수 있다.
적당하게 치환된 1 당량의 설포닐 클로라이드를 CH2Cl2또는 Et2O 중 적당하게 치환된 1 당량의 하이드록실아민 또는 과량의 트리에틸아민 용액에 첨가하고 30 분동안 교반한다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드 침전물을 여과하여 분리하고 폐기한다. 필요하다면, 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다. 이어서, 순수한 2-플루오르 하이드록삼산 또는 하이드록사메이트 생성물을, LDA를 -78℃에서 THF 중 아닐린에 첨가하여 제조된 적당하게 치환된 리튬 아닐리드 용액에 첨가한다. 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et2O-HCl에 붓는다. 임의의 침전된 고형물을 여과에 의해 분리하고, 폐기한다. 여액을 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 원하는 목적 생성물을 수득한다.
또한, 개시된 화합물들은, 다른 유기 합성 방법 뿐만 아니라 자동화 또는 조합 방법에 의해 제조할 수 있다.
개시된 화합물들은 하기 반응식 1A 및 2A, 또는 이들의 변형에 따라 합성할 수 있다(실시예 1A 참조).
반응식 1A의 첫 번째 단계에서, 아닐린 및 벤조산 유도체의 반응은, 일반적으로 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실아지드, n-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 아미드의 존재하에, 벤조산을 반응하지 않는 유기 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 1 몰당량 또는 과량의 아닐린과 혼합함으로써 수행된다. 상기 반응은, 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행되고, 2 시간 내지 약 4 일 이내에 완결된다. 생성물은 용매를 제거하고, 예를 들어 감압하에 증발시키고, 필요하다면 표준 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 결정화 또는 증류에 의해 추가 정제하여 분리할 수 있다.
두 번째 단계에서는, 2-페닐아미노 벤조산 유도체를, 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실아지드, n-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 아미드의 존재하에, 반응하지 않는 유기 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 혼합함으로써 1 몰당량 또는 과량의 친핵체, 예를 들어 아닐린, 페놀 또는 티오펜올과 반응시킨다. 상기 반응은, 일반적으로 약 -78℃ 내지 비등 온도에서 수행되고, 통상적으로는 2 시간 내지 약 4 일 이내에 완결된다. 생성물은, 용매를 제거하고, 예를 들어 감압하에 증발시키고, 필요하다면 표준 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 결정화 또는 증류에 의해 추가 정제하여 분리할 수 있다.
최종적으로, 세 번째 단계에서, 4-아릴헤테로원자-2-페닐아미노 벤조산 유도체를, 펩티드 커플링제의 존재하에 친핵체, 예를 들어 암모니아, 아민, 알콜, 하이드라진, 하이드라진 유도체 또는 하이드록실아민 유도체과 반응시킨다. 사용될 수있는 아민으로는 모노메틸아민 및 아닐린을 포함한다. 사용될 수 있는 하이드라진 유도체로는 N,N-디메틸하이드라진 및 1-아미노피페리딘을 포함한다. 사용될 수 있는 알콜로는 사이클로부틸메탄올 및 페놀을 포함한다. 사용될 수 있는 하이드록실아민 유도체로는 메톡실아민, N-에틸-이소프로폭시 아민 및 테트라하이드로옥사진을 포함한다. 전형적인 커플링제로는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 브로모-트리스-(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 및 (벤조트리아졸릴옥시) 트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 포함한다. 4-아릴헤테로원자-2-페닐아미노 벤조산 유도체 및 친핵체 약 1 몰당량을 통상적으로 반응하지 않는 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 크실렌 중에서 혼합하고, 1 몰당량의 커플링제를 첨가한다. 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민은 필요하다면 첨가되어 산 제거제로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10 분 내지 2 시간 후에 완결되고, 생성물은, 반응 용매를 제거하고, 예를 들어 감압하에 증발시키고, 표준 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 또는 아세톤 디에틸 에테르 또는 에탄올과 같은 용매로부터의 결정화에 의해 생성물을 정제하여 용이하게 분리된다.
반응식 2A에서, 본 발명의 화합물의 선택적인 제조 방법은, 첫번째로 벤조산 유도체를 아릴헤테로원자 친핵체와 커플링시키고, 이어서 4-아릴헤테로원자 벤조산 유도체를 아닐린과 반응시키는 것을 포함한다. 최종 단계는, 4-아릴헤테로원자-2-페닐아미노 벤조산 유도체를 펩티드 커플링제의 존재하에 암모니아, 아민, 알콜,하이드라진, 하이드라진 유도체 또는 하이드록실아민 유도체와 커플링시키는 것을 포함한다. 반응식 2A의 모든 단계에서의 일반적인 반응 조건은 반응식 1A에 대해서 전술한 바와 유사하다.
개시된 화합물들은 하기 반응식 1B, 2B, 3B, 4B 및 5B, 또는 이들의 변형에 따라 합성할 수 있다. 약자 PyBOP는 (벤조트리아졸릴-옥시)-트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 이러한 합성 방법은 실시예 1B 내지 5B에서 추가로 설명한다.
개시된 화합물들은 하기 반응식 1C, 2C, 3C 및 4C, 또는 이들의 변형에 따라 합성할 수 있다. 통상적인 합성 방법 또는 조합의 합성 방법에 적합한 이러한 합성 방법은 실시예 1C 내지 4C에서 추가로 설명한다.
상기 반응식에서 R6R7NH와 같은 아민 시약은 시판되거나 시판되는 중간체의 간단한 변형을 통해 이용가능하다. 조합 또는 매트릭스 방법으로 적합한 중간체와 반응할 수 있는 아민 시약의 예는 하기에서 나타낸다. 예를 들어, 8 페이지 16번째 줄에서 시작되는 B 부분(화합물)에는, 30개의 3가지 세트(각 세트는 R5가 각각 H, Me 및 Cl임)가 있다. 하기 표는 번호(명칭이 본원에서 발견되는 순서에 따르고; 예를 들어, "1"은 90개의 화합물의 목록에서 화합물 1, 31 및 61에 상응함); 아민 시약 명칭; 케미칼 앱스트랙츠 번호(Chemical Abstracts number)를 나타낸다. PD 번호를 목록화한 경우, 아민 시약은 시판되는 출발 물질로부터 제조되었다.
번호(30개의 서브세트에서의 위치) 아민 시약 명칭 CAS 번호 또는 PD 번호
1 3,3'-디피콜릴아민 1656-94-6
2 3,3'-디피콜릴아민 1656-94-6
3 3-(메틸아미노메틸)피리딘 20173-04-0
4 3-(아미노메틸)피리딘 3731-52-0
5 "N-(3-디에틸아미노프로필)-N-(피리딘-3-일메틸)아민" PD 0096419
6 3-(3-피리딜메틸아미노)-1-프로판올 6951-00-4
7 3-(에틸아미노메틸)피리딘 PD 0133573
8 2-(3-피리딜메틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드 PD 0018185-0002
9 디-(2-피콜릴)아민 1539-42-0
10 디-(2-피콜릴)아민 1539-42-0
11 2-(메틸아미노메틸)피리딘 PD 0091430
12 2-(아미노메틸)피리딘 3731-51-9
13 3-(2-피리딜메틸아미노)-1-프로판올 6950-99-8
14 2-(2-피리딜메틸아미노)에탄올 PD 0018354
15 2-(N-벤질아미노메틸)피리딘 PD 0054372
16 4-(아미노메틸)피리딘 3731-53-1
17 4-(에틸아미노메틸)피리딘 33403-97-3
18 4-(메틸아미노메틸)피리딘 PD 0111199
19 3-(4-피리딜메틸아미노)-1-프로판올 7251-62-9
20 2-(4-피리딜메틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드 PD 0018008-0002
21 N-메틸아닐린 100-61-8
22 아닐린 62-53-3
23 3-아미노피리딘 462-08-8
24 아닐린 62-53-3
25 3-아미노피리딘 462-08-8
26 3-(아미노메틸)피리딘 3731-52-0
27 3,3'-디피콜릴아민 1656-94-6
28 2-(4-피리딜메틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드 PD 0018008-0002
29 3-(메틸아미노메틸)피리딘 20173-04-0
30 "N-(3-디에틸아미노프로필)-N-(피리딘-3-일메틸)아민 PD 0096419
청구항 1의 추가의 화합물은 하기의 아민 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 상응하는 CAS 번호를 나타낸다.
아민 시약 명칭 CAS 번호
2-(메틸아미노)피리딘 4597-87-9
2-벤질아미노피리딘 6935-27-9
2-알릴아미노피리딘 5866-28-4
2,2'-디피리딜아민 1202-34-2
2-아닐리노피리딘 6631-37-4
2-아미노피리딘 504-29-0
4-아미노피리딘 504-24-5
2-벤질아미노피리딘 6935-27-9
2-(4-메톡시벤질)아미노피리딘 52818-63-0
2-메틸아미노피리딘 4597-87-9
조합 합성
하기의 원료 용액을 제조하였다:
1) 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오로-벤조일 클로라이드 중 아세토니트릴(무수) 원료 용액,
2) 각각 4개의 적합한 하이드록실아민 하이드로클로라이드(목록 A 참조) 중 0.05M 아세토니트릴(무수) 원료 용액 및 2,6-루티딘 중 0.3M 아세토니트릴(무수) 원료 용액,
3) 각각 25개의 적합한 아민(목록 B 참조) 중 0.05M 아세토니트릴 원료 용액(주의: 불용성 아민 염도 2,6-루티딘 중 0.1M 용액임),
4) 각각 3개의 적합한 아닐린(목록 C 참조) 중 아세토니트릴(무수) 원료 용액 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 1.0M) 중 0.88M 아세토니트릴(무수) 원료 용액.
4 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오 로-벤조일 클로라이드, 25 아민 및 1 아닐린으로 독립적으로 처리한 어레이를 제조하여 총 100가지의 반응을 산출하였다. 액체 처리 로봇을 사용하여 모든 가능한조합을 달성할 수 있는 방식으로 시약을 전달하였다. 적합한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액(0.05mmol, 1mL)을 2-드램 바이얼에 첨가하고, 각각의 바이얼을 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오로-벤조일 클로라이드 용액(0.05mmol, 1mL)으로 처리하였다. 20 분 후, 적합한 아민 용액(0.05mmol, 1mL)을 연속해서 첨가하였다. 추가의 20 분 후, 바이얼을 4-요오도아닐린(0.055mmol, 1mL) 용액으로 처리하였다. 바이얼을 캡핑하고 실온에서 하룻밤동안 진탕하였다. 1M 암모늄 클로라이드 수용액 1mL를 사용하여 반응정지시켰다. 바이얼을 질소 분위기하에 농축시켜 건조시키고, 30x100㎜ YMC ODS-A(C18) 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상은 25mL/분에서 아세토니트릴/물(둘다 0.05% 트리플루오로아세트산을 포함함)이고, 6.5 분동안 10에서 100%의 선형 구배를 제공하고, 이어서 3.5 분동안 100%로 유지하고, 214 ㎚에서 검출되었다.
4 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오 로-벤조일 클로라이드, 25 아민 및 1 아닐린으로 독립적으로 처리한 어레이를 제조하여 총 100가지의 반응을 산출하였다. 액체 처리 로봇을 사용하여 모든 가능한 조합을 달성할 수 있는 방식으로 시약을 전달하였다. 적합한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액(0.05mmol, 1mL)을 2-드램 바이얼에 첨가하고, 각각의 바이얼을 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오로-벤조일 클로라이드 용액(0.05mmol, 1mL)으로 처리하였다. 20 분 후, 적합한 아민 용액(0.05mmol, 1mL)을 연속해서 첨가하였다. 추가의 20 분 후, 바이얼을 4-요오도-2-메틸아닐린(0.05mmol, 0.91mL) 용액으로 처리하였다. 바이얼을 캡핑하고 실온에서 하룻밤동안 진탕하였다. 1M 암모늄클로라이드 수용액 1mL를 사용하여 반응정지시켰다. 바이얼을 질소 분위기하에 농축시켜 건조시키고, 30x100㎜ YMC ODS-A(C18) 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상은 25mL/분에서 아세토니트릴/물(둘다 0.05% 트리플루오로아세트산을 포함함)이고, 6.5 분동안 10에서 100%의 선형 구배를 제공하고, 이어서 3.5 분동안 100%로 유지하고, 214 ㎚에서 검출되었다.
4 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오 로-벤조일 클로라이드, 25 아민 및 1 아닐린으로 독립적으로 처리한 어레이를 제조하여 총 100가지의 반응을 산출하였다. 액체 처리 로봇을 사용하여 모든 가능한 조합을 달성할 수 있는 방식으로 시약을 전달하였다. 적합한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액(0.05mmol, 1mL)을 2-드램 바이얼에 첨가하고, 각각의 바이얼을 5-클로로설포닐-2,3,4-트리플루오로-벤조일 클로라이드 용액(0.05mmol, 1mL)으로 처리하였다. 20 분 후, 적합한 아민 용액(0.05mmol, 1mL)을 연속해서 첨가하였다. 추가의 20 분 후, 바이얼을 2-클로로-4-요오도아닐린(0.05mmol, 0.91mL) 용액으로 처리하였다. 바이얼을 캡핑하고 실온에서 하룻밤동안 진탕하였다. 1M 암모늄 클로라이드 수용액 1mL를 사용하여 반응정지시켰다. 바이얼을 질소 분위기하에 농축시켜 건조시키고, 30x100㎜ YMC ODS-A(C18) 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상은 25mL/분에서 아세토니트릴/물(둘다 0.05% 트리플루오로아세트산을 포함함)이고, 6.5 분동안 10에서 100%의 선형 구배를 제공하고, 이어서 3.5 분동안 100%로 유지하고, 214 ㎚에서 검출되었다.
조합 합성
시약 예의 목록
목록 A-하이드록실아민:
1.O-메틸-하이드록실아민
2.O-알릴-하이드록실아민 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(알드리치(Aldrich))
3.O-사이클로프로필메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드
4.O-(2-모르폴린-4-일-에틸)-하이드록실아민 하이드로클로라이드
목록 B-아민:
1. 디메틸아민
2. 디에틸아민
3. 이소프로필-메틸-아민
4. 디이소프로필아민
5 메틸하이드라진
6. 1-메틸피페라진
7. N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민
8. 벤질메틸아민
9. 디벤질아민
10. 메틸-페닐-아민
11. 알릴-메틸-아민
12. 메틸-프로프-2-이닐-아민
13. 메틸아미노-아세토니트릴 하이드로클로라이드
14. 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진
15. 푸란-2-일메틸-메틸-아민
16. 피페리딘-3-카복실산 아미드
17. 메틸-펜에틸-아민
18. 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민
19. N,N,N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민
20. 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민
21. 1-피리딘-2-일-피페라진
22. 비스-(2-메톡시-에틸)-아민
23. N'-벤질-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민
24. 메틸아미노-아세트산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드
25. O,N-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드
목록 C-아닐린:
1. 4-요오도아닐린
2. 2-클로로-4-요오도아닐린
3. 4-요오도-2-메틸아닐린
하기 화학적 실시예의 NMR 데이터에서, broad s는 폭넓은 단일선, quartet는 사중선을 나타낸다.
화학적 실시예
실시예 1
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드(PD 0297447)의 제조
N-사이클로프로필메톡시-2,3,4-트리플루오로-벤젠설폰아미드
디클로로메탄(20ml) 중O-사이클로프로필메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.40g, 0.0437mol)의 교반된 현탁액에 주변 온도에서 질소 분위기하에 디이소프로필에틸아민(10.8ml, 0.062mol)을 첨가하였다. 디클로로메탄(120ml) 중 2,3,4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(오크우드 프로덕츠 인코포레이티드 (Oakwood Products, Inc.), 1.00g, 4.34x10-3mol) 용액을 교반된 현탁액을 함유한 반응 용기에 12 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 12 분동안 교반하고 10% 염산 수용액(140ml)으로 반응정지시켰다. 이상 혼합물을 16 시간동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 6ml 부피로 농축시켰다. 농축된 용액을 플래시 실리카 컬럼(비오타게(Biotage), 실리카 겔 90g)에 가하였다. 디클로로메탄으로 용리시켜 백색 무정형 고형물 0.8283g을 수득하였다; 68% 수율;
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드(PD 0297447)
테트라하이드로푸란(10ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 리튬 비스트리메틸실릴아미드(6.2ml, 6.2x10-3mol의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액)을 첨가하여 녹색 현탁액을 형성하였다. 리튬화 N-사이클로프로필메톡시-2,3,4-트리플루오로-벤젠설폰아미드(1.0M 리튬 비스트리메틸실릴아미드 용액 3.0ml를 -78℃에서 질소 가스하에 10ml의 테트라하이드로푸란 중 N-사이클로프로필메톡시-2,3,4-트리플루오로-벤젠설폰아미드의 교반된 용액에 첨가하여 제조됨)의 교반된 현탁액을 캐눌라(canula)를 통해 첨가하기 이전에 현탁액을 5 분동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 교반된 현탁액을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 염산 수용액(50ml)으로 반응정지시키고, 이상 혼합물을 진공하에 수성 현탁액으로 농축시켜 디에틸 에테르(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 일정한 구배(헥산-에틸 아세테이트 99:1→(2분)9:1→(25분)3:1)로 용리시켜 백색 무정형 발포 1.10g을 수득하였다; 73% 수율;
PD 0297447에 대한 APK IC50은 0.965μM이다.
실시예 1A
2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조산의 제조
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
서서히 교반해서 농축된 황산(50ml)에 발연 질산(3.4ml, 0.076mol)을 첨가하였다. 고체 2,3,4-트리플루오로벤조산(10.00g, 0.05565mol)을 직접 점차적으로 첨가하였다. 45 분동안 교반한 후, 반응 혼합물은 오렌지색 균일한 용액이 되었고, 이를 냉각된 물(400ml)에 부었다. 생성된 수성 현탁액을 디에틸 에테르(3x200ml)로 추출하였다. 모아진 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 흐릿한 연황색 고형물 12.30g을 수득하였다. 클로로포름(50ml)으로 재결정하여 엷은 황색 미세결정성 생성물 9.54g을 수득하였다; 78% 수율;
단계 b:2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조산
테트라하이드로푸란(20ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(란캐스터, 98%, 12.33g, 0.04864mol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란-헵탄-에틸벤젠(알드리치, 35ml, 0.070mol) 중 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 용액을 주사기를 사용하여 첨가하였다. 상기 첨가에 의해 진한 현탁액이 형성되었다. 5 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(30ml) 중 5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산(5.00g, 0.0226mol) 용액을 주사기로 첨가하여 어두운 반응 혼합물을 수득하였다. 냉각 욕을 제거하고 20 분동안 반응 혼합물을 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 과량의 염화수소를 함유한 에테르(600ml)에 부었다. 적색 용액은 침전물이 형성되면서 황색 현탁액으로 되었다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공하에 적색 분말(10.5g)로 농축시켰다. 적색 분말을 비등하는 클로로포름(800ml)으로 분쇄시켰다. 분쇄된 고형물을 진공 여과에 의해 모으고, 오렌지색 분말(2.42g)을 수득하였다. 분쇄로부터 모액을 진공하에 농축시켜 적색-오렌지색 고형물(약 10g, 건조되지 않음)을 수득하였다. 상기 고형물을 플래시 실리카 컬럼 위에 적재하였다. 디클로로메탄으로 용리시켜 일부 불순물을 제거하였다. 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 계속해서 용리시켜 약 4g의 적색 고형물을 수득하였다. 상기 적색 고형물을 고온 순수한 에탄올(100ml)에 용해시켰다. 용액을 50ml가 될 때까지 비등시킨 후, 헥산으로 300ml까지 희석시켰다. 상기 용액을 150ml까지 비등시키고, 헥산으로 300ml까지 재희석시켜 약간 혼탁한 용액을 생성하였다. 혼합물을 냉장고에서 3 일동안 냉각시켜, 황색 침전물을 수득하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, 흡입 건조시켜 황색 고형물 0.15g을 수득하였다; 1% 수율;
2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조산에 대한 APK IC50은 29.6nM이다.
실시예 1B
4-플루오로-2-(4-메탄설파닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 1)
THF 중 4-(메틸머캅토)아닐린(3.1622g, 0.02mol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 LDA 용액(2M, 30ml, 0.06mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분동안 교반하였다(반응식 1E). 고체 2,4-디플루오로 벤조산(3.1622g, 0.02mol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 가스로 포화된 에테르에 부었다. 염의 침전이 멈출 때까지 HCl 가스를 발생시켰다. 침전된 염을 여과에 의해 분리하고 폐기하였다. 에테르 층을 농축시켜 백색 고형물로서 화합물(1)을 수득하였다. 5.63g(100%)을 얻었다; mp 173-179℃(분해됨);
실시예 2B
4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 2)
CHCl3(30ml) 중 화합물(1)(반응식 1B)(0.286g, 0.001031mol) 및 옥사지리딘(0.235g, 0.0009mol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 갈색 오일을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다.CH2Cl2로 용리시켜 빠르게 이동하는 부산물을 제거하였다. CH2Cl2:CH3OH(9.5:0.5)로 추가 용리시켜 Rf=0.27에서 연갈색 고형물로서 순순한 화합물(2)을 수득하였다. 132.8mg(50%)을 얻었다; mp 191-192℃;
실시예 3B
4-플루오로-2-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 3)
CH2Cl2(20ml) 중 화합물(1)(반응식 1B)(0.4458g, 0.00152mol) 및 테트라부틸 암모늄 옥손(1.1g, 0.0030mol)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. TLC로 출발물질의 존재를 확인하였다. 따라서, 추가의 테트라부틸암모늄 옥손 1.1g(0.0030mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, CH2Cl2:CH3OH(9.75:0.25)로 용리시키고, 빠르게 이동하는 분획을 모으고 농축시켜, 백색 고형물로서 화합물(3)을 수득하였다. 0.3856g(82%)을 얻었다; mp 200-202℃;
실시예 4B
2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-아닐린(일반식 5)
Et3N(40ml) 중 4-요오도-2-메틸-아닐린(2.33g, 10mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.4g, 0.2mmol), Cul(0.19g, 0.1mmol)의 용액에 빙욕 온도에서 (트리메틸실릴)아세틸렌(1.18g, 12mmol)을 적가하였다(반응식 2B). 1 시간동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 40℃(오일-욕 온도)에서 1 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O 및 Et2O로 분배하였다. Et2O 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 컬럼에 의해 정제하고, CH2Cl2로 용리시켰다. Rf=0.37을 갖는 분획을 모으고 농축시켜 짙은 갈색 오일로서 2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-아닐린을 수득하였다. 1.50g(83%)을 얻었다.
실시예 5B
4-플루오로-2-(2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 6)
실시예 4B 이후에 계속해서, THF(10ml) 중 2-메틸-4-트리메틸-실라닐에티닐 아닐린(1.50g, 0.008mol)의 용액에 -78℃에서 LDA(THF 중 2M, 6ml, 0.012mol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분동안 교반하였다. 고체 2,4-디플루오로-벤조산(0.633g, 0.004mol)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(30ml) 및 Et2O(50ml)을 상기 오일 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, Et2O 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 실리카 컬럼 상에서 정제하고, CH2Cl2로 용리시켰다. Rf=0.37을 갖는 분획을 모으고 농축시켜 연갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 펜탄에 첨가하고, 일부 불용성 갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 폐기하였다. 펜탄 층을 농축시켜 연황색 고형물로서 화합물(6)을 수득하였다. 0.65g(47%)을 얻었다; mp 170-171℃;
실시예 6B
4-플루오로-2-(2-메틸-4-에티닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 7)
CH3OH(30ml) 중 화합물(6)의 용액에 수성 1N KOH을 첨가하였다. 실온에서 16 시간동안 교반한 후, CH3OH를 제거하고, 수성 층을 6N HCl로 산성화하였다(반응식 2B). 생성된 백색 침전물을 Et2O로 추출하고, Et2O 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 황갈색 고형물로서 화합물(7)을 수득하였다. 0.4274g(91%)을 얻었다; mp 177-178℃;
실시예 7B
1-(4-니트로-페닐)-1H-피롤(일반식 9a)
아세트산(100ml) 중 4-니트로아닐린(6.906g, 0.05mol) 및 나트륨 아세테이트(23g, 0.28mol)의 서서히 환류한 혼합물에, 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(7.26g, 7.12ml, 0.055mol)을 적가하였다(반응식 3B). 3 시간동안 환류한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(약 250ml) 위에 붓고, 10% 나트륨 하이드록사이드(250ml)로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 건조시켜(K2CO3), 짙은 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 9.40g(100%)을 얻었다.
실시예 8B
1-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(일반식 9b)
피라졸(6.808g, 0.1mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.22g, 0.01mol) 및 KOH(11.22g, 0.2mol)의 혼합물을 함께 분쇄하고 16 시간동안 초음파처리하였다. 상기 용액에 1-플루오로-4-니트로벤젠(15.521g, 11.67ml, 0.11mol)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 짙은 갈색 고형물을 수득하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2로 용리시켜 연갈색 고형물로서 생성물(Rf=0.44)을 수득하였다. 8.80g(47%)을 얻었다; mp 171-172℃; C9H7N3O2에 대한 분석, 계산치/실측치 C, 57.14/56.52; H, 3.73/3.62; N, 22.21/21.95.
실시예 9B
3,5-디메틸-1-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(일반식 9c)
EtOH(200ml) 중 4-니트로-페닐-하이드라진(15.3g, 0.1mol) 및 2,4-펜탄디온(10.01g, 10.27ml, 0.1mol)의 용액에 진한 HCl 5 방울을 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 환류하고, 용매를 제거하여 점착성 생성물을 수득하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2로 용리시켜 갈색 고형물로서 목적 생성물(Rf=0.10)을 수득하였다. 7.22g(33%)을 얻었다.
실시예 10B
4-피롤-1-일-페닐아민(일반식 10a)
51 psi에서 1-(4-니트로-페닐)-1H-피롤(9.69g, 0.05149몰)을 촉매적으로 환원시켜(H2/RaNi(5g)/THF) 오일로서 조 생성물을 수득하였다(반응식 3B). 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2로 용리시켜 백색 고형물로서 순수한 생성물(Rf=0.13)을 수득하였다. 8.06g(99%)을 얻었다; mp 80-81℃.
실시예 11B
4-피롤-1-일-페닐아민의 제조와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
4-1H-피라졸-1-일-페닐아민(일반식 10b).짙은 갈색 오일, 6.26g(100%)을 얻었다.
벤젠아민, 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(일반식 10c).짙은 갈색 오일, 6.45g(100%)을 얻었다.
실시예 12B
4-플루오로-2-(4-피롤-1-일-페닐아미노)-벤조산(일반식 11a)
THF(30ml) 중 4-피롤-1-일-페닐아민(3.16g, 0.02mol)의 용액에 -78℃에서, LDA(2M, 15ml, 0.03mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 고체 2,4-디플루오로벤조산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에테르(100ml)를 짙은 오일성 잔류물에 첨가하였다. 격렬하게 교반하고, 불용성 점착성 침전물을 여과에 의해 분리하였다.냄새가 나는 잔류물을 H2O에 용해시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고, Et2O로 추출하였다. Et2O 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 고형물로서 목적 화합물을 수득하였다. 2.74g(93%)을 얻었다; mp 223-225℃(분해됨);19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ-101.44(s); MS(APCl+) 297 (M+1, 100); IR(KBr) 1658, 1526, 1254 cm-1.
4-플루오로-2-(4-피롤-1-일-페닐아미노)-벤조산의 제조와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
4-플루오로-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-벤조산(일반식 11b).연갈색 고형물, mp 212-213℃.
2-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐아미노]-4-플루오로 벤조산(일반식 11c).황갈색 분말, mp 198-200℃.
실시예 1C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모일-3,4-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르(APK IC 50 =222nM)의 제조
단계 a:1-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠의 제조
1,2-디클로로에탄(200ml) 중 2,3,4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(5.70g, 0.0247mol)의 서서히 교반된 용액에 무수 디메틸아민 기체를 발생시킴으로써 도입하였다. 몇 분 후, 혼합물은 흐려지고, 물(200ml), 6N 염산 수용액(200ml), 염수(200ml)로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄으로 용리시켜 백색 고형물 3.40g을 수득하였다; 58% 수율;
단계 b:5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산의 제조
무수 테트라하이드로푸란(60ml) 중 1-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠 의 냉각된(-78℃) 교반된 용액에, 질소 분위기하에 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 용액(알드리치, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M, 7.5ml, 0.0150mol)을 첨가하였다. 약 10 분동안 교반한 후, 자줏빛 용액을 캐눌라를 통해 디에틸 에테르 중 냉각되고 교반되고 포화된 이산화탄소 용액(200ml)으로 옮겼다. 반응 혼합물은 흐릿한 버건디색을 띠었다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 1 시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 혼합물을 10% 염산 수용액(200ml)으로 조심스럽게 반응정지시켰다. 층분리하였다. 유기 상을 10%(wt.) 수산화나트륨 수용액으로 2회(200ml, 100ml 씩) 추출하였다. 모아진 수성 알칼리성 추출액을 진한 염산 수용액(100ml)으로 처리하여 pH 0으로 만들었다. 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 냉각한 후, 디에틸 에테르(600ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 회백색 고형물 2.70g을수득하였다; 67.5% 수율; mp 225-228℃;
단계 c:5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
고체 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산(1.47g, 0.00519mol) 및 p-톨루엔설폰산 촉매(17.1mg)을 메탄올(125ml) 중에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 질소 분위기하에 51 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 생성물을 디에틸 에테르(200ml) 및 포화 탄산칼륨 수용액으로 분배하였다. 층분리하고, 유기 상을 물(75ml), 염수(75ml)로 세척하고, 무수 탄산칼륨을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 회백색 고형물 0.15g을 수득하였다; 10% 수율;
단계 d:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모일-3,4-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
무수 테트라하이드로푸란(5ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(0.143g, 5.64x10-4mol)의 교반된 냉각된(-78℃) 용액에, 질소 분위기하에 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 용액(알드리치, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M, 0.300ml, 6.0x10-4mol)을 첨가하였다. 약 5 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(10ml) 중 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산 메틸 에스테르(0.15g, 5.0x10-4mol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(125ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(125ml)으로 분배하였다. 수성 상을 추가의 디에틸 에테르(125ml)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 헵탄-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 회백색 분말 0.060g을 수득하였다; 23% 수율; mp 154-156℃;
실시예 2C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤즈아미드(PD 219622)의 제조
단계 a:1-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠의 제조
디클로로에탄(50ml) 중 비스-4-메톡시벤질아민(2.5g, 9.7x10-3mol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7ml, 9.7x10-3mol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 액체 2,3,4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.26g, 9.5x10-3mol)를 직접 첨가하였다. 혼합물을 10 분동안 냉각하에 교반하였다. 빙-수 욕을 제거하고, 혼합물을 추가의 15 분동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 350ml 부피까지 희석시켜 포화 암모늄 클로라이드 수용액(200ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 끈적이는 백색 고형물 4.99g을 수득하였다. 조 생성물을 헥산-아세톤으로부터 재결정하여 백색 침상 3.00g을 수득하였다; 70% 수율; mp 87-90℃;
단계 b:5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
테트라하이드로푸란(60ml) 중 1-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠(2.95g, 6.5x10-3mol)의 교반된 용액에, -78℃에서 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M 리튬 디이소프로필아미드(알드리치, 3.35ml, 6.7x10-3mol)의 용액을 첨가하였다. 몇 분동안 교반한 후, 어두운 용액을 5 분에 걸쳐 캐눌라를 통해 -78℃에서 디에틸 에테르 중 이산화탄소(과량)의 교반된 용액에 옮겼다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석용 염산 수용액 200ml로 반응정지시켰다. 층분리하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 회백색 고형물 2.82g을 수득하였다. 디클로로메탄(150ml)으로부터 재결정하여 백색 분말 생성물 2.10g을 수득하였다; 65% 수율; mp 158-161℃;
단계 c:5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(PD 215729)의 제조
테트라하이드로푸란(10ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(0.53g, 2.0x10-3mol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 테트라하이드로푸란 중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(알드리치, 4.1ml, 4.1x10-3mol)의 용액을 첨가하였다. 몇 분 이내에, 용액은 진한 밝은-녹색 현탁액이 되었다. 상기 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조에이트의 용액(알드리치 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.0020mmol) 2.0ml를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조산(1.00g, 2.0x10-3mol)의 용액에 첨가하여 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 진공하에 조 반고형물로 농축시켰다. 반고형물을 디에틸에테르(250ml)에 용해시키고, 1% 염산 수용액(150ml)으로 세척하였다. 이어서, 에테르 상을 중성수(200ml, 세척후 pH 4), 두 번째 물(200ml, 세척후 pH 6) 및 염수(200ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 점성 잔류물 1.88g을 수득하고, 톨루엔-헵탄으로부터 결정화하여 회백색 분말 1.12g을 수득하였다; 76% 수율; mp 162-166℃;
단계 d:5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드(PD 218774)의 제조
1:1 v/v테트라하이드로푸란-디클로로메탄 혼합물(50ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(0.935g, 1.28x10-3mol), 사이클로프로필메톡실아민 하이드로클로라이드(0.175g, 1.42x10-3mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.75ml, 4.26x10-3mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP([벤조트리아졸릴옥시]트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드밴스드 켐텍크(Advanced ChemTech), 0.76g, 1.46x10-3mol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 조 잔류물로 증발시켜 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 일정한 구배(헥산 중 25% 디클로로메탄 내지 75% 디클로로메탄)로 용리시켜 회백색 분말 생성물 0.63g을 수득하였다; 62% 수율; mp 70 내지 300℃;
단계 e:2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오 로-5-설파모일-벤즈아미드(PD 219622)의 제조
트리플루오로아세트산(4ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드(0.1010g, 1.266x10-4mol)의 반응 용액을 주변 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 침전물을 헥산으로 헹구어, 엷은 라벤더색 분말 28.6mg을 수득하였다; 42% 수율; mp 219 내지 227℃(분해됨);
실시예 3C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-설파모일-벤즈아미드(PD 224213)의 제조
1:1 v/v테트라하이드로푸란-디클로로메탄 혼합물(20ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(0.67g, 9.2x10-4mol),O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.113g, 9.65x10-4mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.50ml, 2.9x10-3mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP([벤조트리아졸릴옥시]트리피롤리디놀 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드밴스드 켐텍크, 0.52g, 1.0x10-3mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하고, 진공하에 황색 오일로 농축시켜, 메탄올로부터 결정화하여 회백색 무정형 중간체 0.35g을 수득하였다; 46% 수율; 중간체를 트리플루오로아세트산(10ml) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하여 침전물을 모으고, 메탄올-클로로포름으로부터 재결정하여 황갈색 분말 생성물 0.055g을 수득하였다; 중간체로부터 26%를 얻었다; mp 230-236℃(분해됨);
실시예 4C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤조산(PD 215730)의 제조
고체 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(0.0995g, 1.36x10-4mol)을 질소 분위기하에 트리플루오로아세트산 (5ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 65 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 미세 백색 고형물 55.2mg을 분리하였다. 조 생성물을 클로로포름으로부터 재결정하고, 보풀보풀한 백색 고체 생성물 31.8mg을 수득하였다; 48% 수율; mp 295-296℃(분해됨);
실시예 5C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤즈아미드(PD 250253)의 제조
단계 a:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤조산(PD 224339)의 제조
테트라하이드로푸란(15ml) 중 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조산 (1.00g, 3.53x10-3mol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 테트라하이드로푸란 중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(알드리치, 3.6ml, 3.6x10-3mol)을 첨가하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(7.2ml, 7.2x10-3mol)의 1.0M 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(15ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(0.94g, 3.63x10-3mol)의 용액에 첨가함으로써 형성된 리튬 2-클로로-4-요오도아닐리드 현탁액을 캐눌라를 통해 리튬 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조에이트 현탁액에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 조 고형물로 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르(200ml) 중에서 현탁시키고, 현탁액에 염화수소를 도입시켜 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜, 흐릿한 색의 고형물을 수득하고, 헥산-디클로로메탄으로 분쇄시켜 백색 분말 생성물 1.31g을 수득하였다; 72% 수율; mp 218-222℃;
단계 b:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤즈아미드의 제조
1:1 v/v디클로로메탄-테트라하이드로푸란의 혼합물(10ml) 중 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤조산(0.5g, 9.68x10-4mol) 및 사이클로프로필메톡실아민 하이드로클로라이드(0.13g, 1.05x10-3mol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.65ml, 3.73x10-3mol)을 첨가하고, 고체 PyBOP(0.55g, 1.06x10-3mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 일동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 적색 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 10% 염산 수용액(150ml)으로 처리하고, 디에틸 에테르(150ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 조 고형물로 농축시켰다. 고형물을 디클로로메탄-헥산으로 분쇄시키고, 진공 여과에 의해 회수하여 백색 분말 생성물 0.3558g을 수득하였다; 63% 수율; mp 222-225℃(분해됨);
실시예 6C
N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드(PD 252745)의 제조
단계 a:3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (PD 224340)의 제조
2-클로로-4-요오도아닐린 대신 4-요오도-2-메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4C, 단계 a와 동일한 방법 및 스케일로 회백색 분말 생성물 0.9592g을 수득하였다; 55% 수율; mp 235-238℃;
단계 b:N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조
생성물을 순수한 에탄올로부터의 재결정에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 4C, 단계 b와 동일한 방법 및 스케일로 엷은 황색 미세결정성 생성물 0.1718g을 수득하였다; 28% 수율; mp 171-172℃;
실시예 7C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-디메틸설파모일-벤즈아미드의 제조
단계 a:4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
디클로로메탄 중 파라-톨루엔설포닐 클로라이드의 교반된 용액에 0℃에서 과량의 기체 디메틸아민을 도입시킨다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
단계 b:4-메틸-3-니트로-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
과량의 진한 황산 중 발연 질산 1 몰당량의 서서히 교반된 용액에 1 몰당량의 4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드를 점차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 찬 물에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘과 같은 적합한 건조제를 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 또는 클로로포름 또는 헵탄과 같은 용매로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 c:3-아미노-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
화합물 4-메틸-3-니트로-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드를 에탄올 중에 용해시킨다. 랜니(Raney) 니켈과 같은 촉매를 첨가하고, 혼합물을 진탕기에서 수소화한다. 촉매를 여과에 의해 제거한다. 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 수득하고, 필요하다면 크로마토그래피, 또는 클로로포름 또는 헵탄-에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 d:3-플루오로-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
화합물 3-아미노-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드를 t-부틸 아질산염과 같은 알킬 아질산염으로 무수 조건하에 비반응성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 디아조화한다. 이어서, 중간체 디아조늄 종을 피리디늄 플루오라이드로 처리하여 생성물을 수득하고, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 e:4-디메틸설파모일-2-플루오로-벤조산의 제조
물 중 3-플루오로-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드 및 과망간산 칼륨(2.2 몰당량)의 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 활성탄으로 처리하고 새로운 셀라이트를 통해 재여과한다. 두번째 여액을 진한 염산으로 산성화하여 pH 0으로 만든다. 혼합물을 냉각하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 황산 마그네슘과 같은 건조제로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 생성물을 에탄올 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 f:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산의 제조
무수 테트라하이드로푸란 중 2-클로로-4-요오도아닐린(1 몰당량)의 교반되고 냉각된(-78℃) 용액에 질소 부위기하에 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 용액(알드리치, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M, 1 몰당량)을 첨가한다. 5 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중 4-디메틸설파모일-2-플루오로-벤조산(1 몰당량)의 용액을 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 희석용 염산 수용액으로 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 수득하고, 크로마토그래피, 또는 클로로포름 또는 헵탄-에탄올과 같은 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 g:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산 O -(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
1:1 v/v테트라하이드로푸란-디클로로메탄 중 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산,O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(1.25 몰당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.25 몰당량), 및 디이소프로필에틸아민(3 몰당량)의 용액을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 디클로로메탄으로 용리시켜 목적 생성물을 수득한다. 추가의 정제가 필요하다면 생성물은 메탄올과 같은 적합한 용매로 재결정할 수 있다.
단계 h:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-N-하이드록시-벤즈아미드의 제조
화합물 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 적합한 염화수소-포화 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시킨다. 일단 균일하게 되면, 용액을 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 수득한다. 추가의 정제가 필요하다면 생성물은 적합한 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄으로 분쇄시킬 수 있다.
D. 용도
개시된 화합물은, 발명의 요약 부분에서 설명한 바와 같은 신경병증성 동통을 포함하는 만성 동통과 관련된 질환 또는 증상 뿐만 아니라 MEK 증폭에 의해 조절되는 질환 또는 증상을 위한 예방법 및 치료법 둘다에 유용하다. 예를 들어, 한가지 실시태양에서, 개시된 방법은 수술후 동통, 환지통, 화상 동통, 통풍, 삼차신경통, 급성 헤르페스 및 포진후 동통, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 맥관염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 수술후 동통, 관절통 또는 사지 절단에 관한 것이다.
예를 들어, 국부 손상은 국부 또는 국소적 투여에 의해 치료될 수 있다. 전신에 영향을 미치는 만성 동통, 예를 들어 당뇨병성 신경병증은 개시된 조성물의전신성 투여(주사 또는 경구)에 의해 치료될 수 있다. 하체에 국한된 만성 동통(예를 들어, 수술후 동통)을 위한 치료는 중심부로, 예를 들어 경막외로 투여될 수 있다. 제형화 및 투여 방법은 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 MEK 억제제 및 다른 약학 제제, 예를 들어 소염제, 진통제, 근육 이완제 또는 항감염제의 혼합물의 사용을 포함할 수 있다. 바람직한 투여 경로로는 경구, 경막내 또는 경막외, 피하내, 정맥내, 근육내 투여를 들 수 있고, 인간이 아닌 포유동물의 경우에는 발바닥내, 바람직하게는 경막외 투여를 들 수 있다.
1. 투여량
당해 기술분야의 숙련자들은, 인자들, 예를 들어 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 치료가 필요한 동통의 유형 및 다른 약물의 존재를 고려하여, 공지된 방법에 따라 환자를 위한 적합한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 효과량은 1일당 0.1 내지 1000mg/체중(kg), 바람직하게는 1 내지 300mg/체중(kg)이고, 1일 투여량은 정상 체중의 성인의 경우 10 내지 5000mg일 것이다. 100mg, 200mg, 300mg 또는 400mg의 시판되는 캡슐 또는 다른 제제(예를 들어, 액체 및 막-코팅된 정제)를 개시된 방법에 따라 투여할 수 있다.
2. 제형화
투여 단위 형태는 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 경구용 수성 및 비수성 용액 및 현탁액, 개별적인 투여량으로 재분할하기에 적당한 용기에 포장된 비경구용 용액을 포함한다. 또한, 투여 단위 형태는 피하내 이식물과 같은 조절된 방출 제제를 갖는 다양한 투여 방법이 적합할 수도 있다. 투여 방법은 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내, 피하내), 조내, 질내, 복강내, 소포내, 국부(점적제, 분말, 연고, 겔 또는 크림) 및 흡입(협측 분무 또는 비강내 분무)에 의한 것을 포함한다.
비경구 제제는 약학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유제 및 이들의 제조를 위한 살균 분말을 포함한다. 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물유 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 유동성은 레시틴, 계면활성제와 같은 코팅제를 사용하거나 적합한 입자 크기를 유지함으로써 유지될 수 있다. 고체 투여 형태를 위한 담체는 (a) 충전재 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 습윤제, (d) 붕해제, (e) 용액 응결지연제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡착제, (h) 윤활제, (i) 완충제 및 (j) 추진제를 포한다.
또한, 조성물은 방부제, 습윤제, 유제 및 분산제와 같은 보조제; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산과 같은 항균제; 당 또는 염화나트륨과 같은 등장성 제제; 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수-연장제; 및 흡수-개선제를 함유할 수 있다.
3. 관련된 화합물
본 발명은, 개시된 화합물 및 개시된 화합물과 밀접하게 관련된 약학적으로 허용가능한 형태, 예를 들어 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 이들의 용매화물; 마스킹되거나 보호된 형태; 및 라세믹 혼합물 또는 거울이성질체 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.
약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드는, 적당한 유익/유해 비율내에서, 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 카복실레이트 염(예를 들어, C1-8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 화합물), 아미노산 부가 염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발리레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속의 양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들어 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용된, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge) 등의 문헌["Pharmaceutical Salts",J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19]을 참조한다. 본 발명의 대표적인 약학적으로 허용가능한 아미드로는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민으로는 하나 이상의 질소원자 및 선택적으로 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리 잔기를 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 1급 아민, 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도된다. 본 발명의 대표적인 약학적으로 허용가능한 에스테르로는C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르로는 메틸 에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 보호기에 의해 마스킹된 하나 이상의 작용기(예를 들어, 하이드록실, 아미노 또는 카복실)를 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 이러한 몇몇 마스킹되거나 보호된 화합물은 약학적으로 이용가능하다; 다른 것들은 중간체로서 유용할 것이다. 본 발명에 개시된 합성 중간체 및 방법, 이들의 사소한 변형은 본 발명의 범위에 포함된다.
하이드록실 보호기
하이드록실 보호기로는 에테르, 에스테르, 및 1,2- 및 1,3-디올을 위한 보호기를 포함한다. 에테르 보호기로는 메틸, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 및 실리 에테르의 다른 작용기로의 전환기를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-우틸티오메틸, (페닐디메틸실릴) 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-에톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로-에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오-피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-에타노벤조푸란-2-일을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르로는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르로는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이드, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐-메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)-메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)-안트릴, 1,3-벤조디티오란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도를 포함한다.
실릴 에테르
실릴 에테르로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 t-부틸메톡시페닐실릴을 포함한다.
에스테르
에스테르 보호기로는 에스테르, 카보네이트, 보조 분해, 기타 에스테르 및 설포네이트를 포함한다.
에스테르
보호 에스테르의 예로는 포름메이트, 벤조일포름메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트 및 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)를 포함한다.
카보네이트
카보네이트의 예로는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐) 에틸, 2-(트리페닐포스포니오) 에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오카보네이트를 포함한다.
보조 분해
보조 분해 보호기의 예로는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도-부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸) 벤조에이트, 2-포밀벤젠-설포네이트, 2-(메틸티오메톡시) 에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시메틸) 벤조에이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸) 벤조에이트를 포함한다.
기타 에스테르
상기 부류 이외에, 기타 에스테르로는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카보닐) 벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오닐 및 2,4-디니트로페닐설페네이트를 포함한다.
설포네이트
보호 설페이트로는 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트를 포함한다.
1,2- 및 1,3-디올을 위한 보호
1,2- 및 1,3-디올의 보호기로는 사이클릭 아세탈 및 케탈, 사이클릭 오르토에스테르 및 실릴 유도체를 포함한다.
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈로는 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리딘, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴을 포함한다.
사이클릭 오르토 에스테르
사이클릭 오르토 에스테르로는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사사이클로펜틸리덴을 포함한다.
카복실기를 위한 보호
에스테르
에스테르 보호기로는 에스테르, 치환된 메틸 에스테르, 2-치환된 에틸 에스테르, 치환된 벤질 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 기타 유도체 및 스탠닐 에스테르를 포함한다.
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르로는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 카복사미도메틸 및 N-프탈이미도메틸을 포함한다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)-에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸머캅토)-페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르로는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조-수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐 및 4-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
기타 유도체
기타 유도체로는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐기 및 펜타아미노코발트 (III) 복합체를 포함한다.
스탠닐 에스테르
스탠닐 에스테르의 예로는 트리에틸스탠닐 및 트리-n-부틸스탠닐을 포함한다.
아미드 및 하이드라지드
아미드로는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로펜안트리디닐, o-니트로아닐리드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 p-P-벤젠설폰아미드를 포함한다. 하이드라지드로는 N-페닐, N,N'-디이소프로필 및 기타 디알킬 하이드라지드를 포함한다.
아미노기를 위한 보호
카바메이트
카바메이트로는 카바메이트, 치환된 에틸, 보조 분해, 광분해성 분해, 우레아형 유도체, 및 기타 카바메이트를 포함한다.
카바메이트
카바메이트로는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로-티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시펜아실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 보호기로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-사이클로헥실카복사미도)-에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 콘나밀, 4-니트로신나밀, 퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 포함한다.
보조 분해
보조 분해를 통한 보호로는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸-티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴-메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 포함한다.
광분해성 분해
광분해성 분해 방법은 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸과 같은 기들을 사용한다.
우레아형 유도체
우레아형 유도체의 예로는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐을 포함한다.
기타 카바메이트
상기 이외에, 기타 카바메이트로는 t-아밀, S-벤질, 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시-벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸-카복사미도)-벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸-프로피닐, 디-(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐-아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필-메틸, 1-메틸-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-헤닐아조페닐)-에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질을 포함한다.
아미드
아미드
아미드로는 N-포밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜-카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일을 포함한다.
보조 분해
보조 분해 기로는 N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온을 포함한다.
사이클릭 이미드 유도체
사이클릭 이미드 유도체로는 N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐-말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐을 포함한다.
특별한 -NH 보호기
-NH를 위한 보호기로는 N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 엔아민 유도체, 및 N-헤테로원자 유도체(예를 들어, N-메탈, N-N, N-P, N-Si 및 N-S), N-설페닐 및 N-설포닐을 포함한다.
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-알킬 및 N-아릴 아민으로는 N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4차 암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드를 포함한다.
이민 유도체
이민 유도체로는 N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴,N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌), N-N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐-메틸렌 및 N-사이클로헥실리덴을 포함한다.
엔아민 유도체
엔아민 유도체의 예로는 N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)이다.
N-헤테로원자 유도체
N-금속 유도체로는 N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크로뮴- 또는 -텅스텐)]카베닐 및 N-구리 또는 N-아연 킬레이트를 포함한다. N-N 유도체의 예로는 N-니트로, N-니트로소 및 N-옥사이드를 포함한다. N-P 유도체의 예로는 N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴 및 N-디페닐 포스포릴을 포함한다. N-설페닐 유도체의 예로는 N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시-벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐 및 N-3-니트로피리딘설페닐을 포함한다. N-설포닐 유도체로는 N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시-벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠-설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)-벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐 및 N-펜아실설포닐을 포함한다.
마스킹되거나 보호되는 개시된 화합물은, 전구물질, 생체내에서 신진대사되거나 변형되어 개시된 화합물을 생성하는, 즉 신진대사 중에 일시적인 화합물일 수 있다. 이러한 변형은 혈액과 같은 체액과의 접촉, 산의 작용, 또는 간, 위장관 또는 기타 효소에 의해 야기되는 가수분해 또는 산화일 수 있다.
본 발명의 특징은 하기 실시예에서 추가로 기술된다.
E. 실시예
생물학적 실시예
실시예 1
스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증 상에 미치는 PD 198306의 효과
동물
반틴 앤드 킹만(Bantin and Kingman)(영국 훌 소재)사로부터 수득한 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(250 내지 300g)를 3개의 그룹으로 사육하였다. 모든 동물은 임의로 식품 및 물을 공급하면서 12 시간 명/암 주기(7시 00분에 조명함)하에 두었다. 모든 실험은 약물 치료에 대해 모르는 관찰자에 의해 수행되었다.
래트의 당뇨병의 발병
당뇨병은 전술한 스트렙토조신의 1회 복강내 주사(50mg/kg)에 의해 래트에서 유도되었다(코테익스(Courteix) 등의 문헌, 1993).
정적 무해 자극 통증의 평가
기계적 과민반응은 세메스-바인슈타인(Semmes-Weinstein) 폰 프레이 헤어(미국 일리노이주 스토엘팅 소재)를 사용하여 측정하였다. 철망 저부 우리에 동물의 발 안쪽이 인접하도록 동물을 놓았다. 동물은 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 익숙하게 하였다. 기계적 과민반응은 6초 이하동안 힘을 증가시키면서(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g), 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 폰 프레이 헤어와 닿게 함으로써 시험하였다. 일단 도피 반응이 나타나면, 반응이 일어나지 않을 때까지 이전의 힘의 폰 프레이 헤어로부터 출발해서 힘이 감소하는 방향으로 발을 재시험한다. 29g의 가장 큰 힘은 발을 올릴 뿐만 아니라 반응을 유도하기 때문에, 절단점(cut off point)으로 표시한다. 반응을 유도하는데 필요한 가장 적은 힘은 족 도피 역치(PWT)(단위: g)로서 기록하였다.
약물
PD 198306 [N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드] 및 CI-1008(프레가발린)은 파케-다비스(Parke-Davis)(미국 미시간주 앤 아버 소재)에서 합성되었다. PD198306을 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁시켰다. 프로가발린을 물에 용해시켰다. 화합물을 둘다 경구 투여하였다. 스트렙토조신(영국, 알드리치)을 0.9% w/v NaCl에 용해시키고, 복강내 투여하였다. 1ml/kg 용량으로 약물 투여하였다.
통계
만-휘트니 티 시험에 의해 의미가 있는 경우, 비파라미트적 결과에 대한 크루스칼-왈리스(Kruskall-Wallis) ANOVA를 사용하여 정적 무해 자극 통증 데이터를분석하였다.
실험 프로토콜
PD 198306(30mg/kg, 경구), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30mg/kg, 경구)(시험)을 경구 투여하기 전(기준선, BL), 및 투여 1 시간 후에, 정적 무해 자극 통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 다음날 오전 및 오후에 동물에게 동일한 화합물을 재투여하였다. 동물이 시험 조건에 익숙해지는 것을 최소화하기 위해서, 정적 무해 자극 통증을 오후 투여 전 및 1 시간 후에만 평가하였다. 반복 투여로 인한 화합물에 대한 잠재적인 내성의 발생을 피하게 위해서, 프레가발린으로 치료된 동물은 오전 투여시 물을 넣어 주었다.
1일째 2일째
오전: PD 198306물비히클
오후: BLPD 198306프레가발린비히클시험 오후: BLPD 198306프레가발린비히클시험
결과
프레가발린(30mg/kg, 경구)의 1회 투여는 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(30mg/kg, 경구)의 1회 투여는 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증에 영향을 미치지 못했다(하기 참조). 그러나, 화합물을 다음날 2회 더 투여한 후, 세 번째 투여 1 시간 후에는 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증이 상당히 차단되었다. 이러한 효과는 다음날에 사라졌다(도 1 참조).
실시예 2
물질 및 방법
동물
찰스 리버(Charles River)(미국 마게이트 소재)사로부터 수득한 수컷 스프라그 돌리 래트(250 내지 300g)를 3 내지 6개의 그룹으로 사육하였다. 모든 동물은 임의로 식품 및 물을 공급하면서 12 시간 명/암 주기(7시 00분에 조명함)하에 두었다. 모든 실험은 약물 치료에 대해 모르는 관찰자에 의해 수행되었다.
당뇨병은 전술한 스트렙토조신의 1회 복강내 주사(50mg/kg)에 의해 래트에서 유도되었다(코테익스 등의 문헌, 1993).
래트에서 만성 수축 손상의 발생
동물을 코끝을 통해 2% 이소플루란 1:4 O2/NO2혼합물로 마취시켜 수술하는 동안 유지시켰다. 1988년 베네트(Bennett)와 크시(Xie)에 의해 전술한 바와 같이 좌골 신경을 결찰하였다. 상기 과정 동안에 동물을 항온 블랭킷 위에 놓았다. 수술 준비 후, 대퇴이두근을 통한 둔적 절개에 의해 통상적인 좌골 신경을 허벅다리의 중간에서 노출시켰다. 좌골 세갈래 부분에 인접한 약 7㎜의 신경은 조직이 결합되어 있지 않고, 4개의 결찰사(4-0 실크)는 약 1㎜ 간격을 두고 그 주위에서 느슨하게 매었다. 절개부분을 층으로 밀봉하고, 상처를 국소 항생제로 치료하였다.
경막내 주사
래트의 척추를 잠시동안 이소플루란 마취제에 노출시킴으로써, PD 198306 및 프레가발린을 100㎕ 해밀톤(Hamilton) 주사기를 사용하여 10㎕의 용량으로 경막내로 투여하였다. 10㎜ 길이의 27 게이지 바늘을 사용하여 요추 5과 6 영역 사이의 경막내 공간으로 주사하였다. 꼬리 움직임 반응이 있다면 침투는 성공한 것으로 판단되었다. 상처는 오토클립을 사용하여 밀봉하고, 래트는 주사 후 2 내지 3 분 이내에 완전히 깨어났다.
정적 무해 자극 통증의 평가
기계적 과민반응은 세메스-바인슈타인 폰 프레이 헤어(미국 일리노이주 스토엘팅 소재)를 사용하여 측정하였다. 철망 저부 우리에 동물의 발 안쪽이 인접하도록 동물을 놓았다. 동물은 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 익숙하게 하였다. 기계적 과민반응은 6초 이하동안 힘을 증가시키면서(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g), 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 폰 프레이 헤어와 닿게 함으로써 시험하였다. 일단 도피 반응이 나타나면, 반응이 일어나지 않을 때까지 이전의 힘의 폰 프레이 헤어로부터 출발해서 힘이 감소하는 방향으로 발을 재시험한다. 29g의 가장 큰 힘은 발을 올릴 뿐만 아니라 반응을 유도하기 때문에, 절단점(cut off point)으로 표시한다. 반응을 유도하는데 필요한 가장 적은 힘은 족 도피 역치(PWT)(단위: g)로서 기록하였다.
실험 프로토콜
PD 198306(1 내지 30㎍/㎏, 경막내), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(10㎍, 경막내)을 경막내 또는 발바닥내 투여하기 전(기준선, BL),및 투여 0.5시간, 1 시간 및 2 시간 후에, 정적 무해 자극 통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 경구 투여 실험을 위해, PD 198306(3 내지 30㎎/㎏, 경구), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30㎎/㎏, 경구)을 경구 투여하기 전(기준선, BL), 및 투여 1 시간 후에, 정적 무해 자극 통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 다음날 오전 및 오후에 동물에게 동일한 화합물을 재투여하였다. 정적 무해 자극 통증을 오전 투여 전 및 오전 투여 1 시간 후에 평가하였다. 오후에는, 치료된 동물에게 스트렙토조신을 투여하기 전, 투여 1 시간, 2 시간 및 3 시간 후에 정적 무해 자극 통증을 평가하였다. CCl 동물은 투여하기 전, 투여 1 시간 및 2 시간 후에 평가하였다.
사용된 약물
PD 198306 및 프레가발린은 파케-다비스(미국 미시간주 앤 아버 소재)에서 합성되었다. PD198306을 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁시켰다. 프로가발린을 물에 용해시켰다. 화합물을 둘다 각각 1㎖/㎏, 10㎕ 및 100㎕의 용량으로 경구, 경막내 또는 발바닥내로 투여하였다. 스트렙토조신(영국, 알드리치)을 0.9% w/v NaCl에 용해시키고, 1㎖/㎏의 용량으로 복강내 투여하였다.
통계
비히클 그룹과 비교해서 만-휘트니 티 시험에 의해 의미가 있는 경우, 비파라미트적 결과에 대한 크루스칼-왈리스 ANOVA를 사용하여 정적 무해 자극 통증 데이터를 분석하였다.
결과
1. 전신 투여 후 정적 무해 자극 통증에 미치는 PD 198306의 효과
1.1. 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증에 미치는 PD 198306의 효과
프레가발린의 1회 투여(30㎎/㎏, 경구)는, 투여 1 시간 후 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증을 상당히 차단시켰다. 이와 반대로, PD 198306의 1회 투여(3 내지 30㎎/㎏, 경구)는 투여 1 시간 후 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증에 영향을 미치지 못했다(도 2). 그러나, 화합물을 다음날 2회 더 투여한 후, PD 198306(30㎎/㎏)은 세 번째 투여 후 2 시간동안 스트렙토조신-유도된 정적 무해 자극 통증을 상당히 차단시켰다(도 2).
1.2. CCl-유도된 정적 무해 자극 통증에 미치는 PD 198306의 효과
프레가발린의 1회 투여(30㎎/㎏, 경구)는, 투여 1 시간 후 CCl-유도된 정적 무해 자극 통증을 상당히 차단시켰다. 이와 반대로, PD 198306의 1회 또는 수회 투여(3 내지 30㎎/㎏, 경구)는 모두 CCl-유도된 정적 무해 자극 통증에 영향을 미치지 못했다(도 3).
2. 경막내 투여 후 정적 무해 자극 통증에 미치는 PD 198306의 효과
경막내로 투여된 PD 198306(1 내지 30㎍)는, 투여량에 의존해서 각각 3 및 10㎍의 MED를 포함하는 스트렙토조신(도 4) 및 CCl(도 5)의 동물 둘다에서 정적 무해 자극 통증의 지속을 상당히 차단시켰다. 이러한 항 무해 자극 통증 효과는 1 시간동안 지속되었다.
3. 발바닥내 투여 후 정적 무해 자극 통증에 미치는 PD 198306의 효과
PD 198306(30㎍)의 발바닥내 투여는, 신경병증성 동통 모델 둘다에서 정적무해 자극 통증을 상당히 차단시켰다(도 6 및 7). 이와 반대로, 100배 더 높은 투여량(3㎎/100㎕)으로 PD 198306을 직접 발에 1회 투여한 것은 스트렙토조신 또는 CCl-유도된 무해 자극 통증에 영향을 미치지 못했다(도 6 및 도 7).
참고문헌
베네트 지제이(Bennett GJ) 및 크시 와이-케이(Xie Y-K)의 문헌[A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man;Pain,33, 87-107, 1988].
코테익스 씨(Courteix C), 에스칼리어 에이(Eschalier A) 및 로바렌 제이(Lavarenne J)의 문헌[Streptozocin-induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain;Pain,53, 81-8, 1993].
실시예 3
래트의 신경병증성 동통 모델에 대한 기타 MEK 억제제의 효과
요약
상이한 결합 친화력을 갖는 다수의 MEK 억제제의 효과는, 폰 프레이 헤어를 사용하여 정적 무해 자극 통증을 평가함으로써, 래트의 신경병증성 통증의 CCl 모델에서 관찰하였다. PD 219622 또는 PD 297447의 경막내 투여(30㎍)는 무해 자극 통증에 상당한 영향은 미치지 못했다. 이러한 효과의 결여는 화합물의 낮은 친화력 또는 가용성을 반영한 것이다. 그러나, 높은 결합 친화력을 갖는 PD 254552 또는 PD 184352의 경막내 투여(30㎍)는 CCl 동물에서 정적 무해 자극 통증의 지속력을 차단하였다. 항 무해 자극 통증 효과는 주사 후 30 분동안만 분명하기 때문에,프레가발린(100㎍)에 대해서 관찰된 것보다 짧았다. 이러한 효과의 크기는 PD 184352 30㎍ 및 프레가발린 100㎍과 유사하였다. 이러한 연구로부터, MEK 억제제는 경막내로 투여한 경우 CCl-유도된 신경병증성 래트에서 항 무해 자극 통증 효과를 나타내고, 항 무해 자극 통증 효과는 화합물의 친화력과 상관관계가 있는 것으로 결론내었다.
래트에서 만성 수축 손상을 발생시키고, 시험 화합물을 주사하고, 정적 무해 자극 통증을 평가하기 위한 동물 및 방법은 상기 실시예 2에 따랐다. PD 219622, PD 297447, PD 184352, PD 254552 및 프레가발린을 모든 PD 화합물에 대해서 30㎍, 및 프레가발린에 대해서 100㎍의 투여량으로 경막내로 투여하였다. 정적 무해 자극 통증을 폰 프레이 헤어를 사용하여 화합물의 경막내 투여 전(기준선, BL), 및 투여 0.5 시간, 1 시간 및 2 시간 후에 평가하였다.
사용된 약물
PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD184352(CI-1040) 및 프레가발린은 파케-다비스(미국 미시간주 앤 아버 소재)에서 합성하였다. PD 297447, PD 219622, PD 254552 및 PD184352를 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁시켰다. 프로가발린을 물에 용해시켰다. 모든 화합물을 10㎕의 용량으로 경막내로 투여하였다.
통계
만-휘트니 티 시험에 의해 의미가 있는 경우, 비파라미트적 결과에 대한 크루스칼-왈리스 ANOVA를 사용하여 정적 무해 자극 통증 데이터를 분석하였다.
결과
경막내로 투여된 PD 297447 또는 PD 219622(30㎍)은 무해 자극 통증에 상당한 영향을 미치지 못했다. 이러한 효과의 결여는 화합물의 낮은 친화력(각각 965nM 및 100nM)에 기인할 수 있다. 그러나, PD 184352 또는 PD 254552의 경막내 투여(30㎍)는 CCl 동물의 정적 무해 자극 통증의 지속을 차단하였다(도 8 참조). 이러한 화합물들은 높은 친화력(각각 2 및 5 nM)을 가졌다. 항 무해 자극 통증 효과는 주사 후 30 분동안만 분명하기 때문에, 프레가발린(100㎍)에 대해서 관찰된 것보다 짧았다. 이러한 효과의 크기는 PD 184352 30㎍ 및 프레가발린 100㎍과 유사하였다.
상기 결과로부터, MEK 억제제가 경막내로 투여한 경우 CCl-유도된 신경병증성 래트에서 항 무해 자극 통증 효과를 나타내고, 항 무해 자극 통증 효과는 화합물의 친화력과 상관관계가 있는 것으로 확인되었다.
화학적 실시예
실시예 1
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드(PD 0297447)의 제조
N-사이클로프로필메톡시-2,3,4-트리플루오로-벤젠설폰아미드
디클로로메탄(20ml) 중O-사이클로프로필메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.40g, 0.0437mol)의 교반된 현탁액에 주변 온도에서 질소 분위기하에 디이소프로필에틸아민(10.8ml, 0.062mol)을 첨가하였다. 디클로로메탄(120ml) 중2,3,4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(오크우드 프로덕츠 인코포레이티드 (Oakwood Products, Inc.), 1.00g, 4.34x10-3mol) 용액을 교반된 현탁액을 함유한 반응 용기에 12 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 12 분동안 교반하고 10% 염산 수용액(140ml)으로 반응정지시켰다. 이상 혼합물을 16 시간동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 6ml 부피로 농축시켰다. 농축된 용액을 플래시 실리카 컬럼(비오타게(Biotage), 실리카 겔 90g)에 가하였다. 디클로로메탄으로 용리시켜 백색 무정형 고형물 0.8283g을 수득하였다; 68% 수율;
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드(PD 0297447)
테트라하이드로푸란(10ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 리튬 비스트리메틸실릴아미드(6.2ml, 6.2x10-3mol의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액)을 첨가하여 녹색 현탁액을 형성하였다. 리튬화 N-사이클로프로필메톡시-2,3,4-트리플루오로-벤젠설폰아미드(1.0M 리튬 비스트리메틸실릴아미드 용액 3.0ml를 -78℃에서 질소 가스하에 10ml의 테트라하이드로푸란 중 N-사이클로프로필메톡시-2,3,4-트리플루오로-벤젠설폰아미드의 교반된 용액에 첨가하여 제조됨)의 교반된 현탁액을 캐눌라(canula)를 통해 첨가하기 이전에 현탁액을 5 분동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 교반된 현탁액을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 염산 수용액(50ml)으로 반응정지시키고, 이상 혼합물을 진공하에 수성 현탁액으로 농축시켜 디에틸 에테르(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 일정한 구배(헥산-에틸 아세테이트 99:1→(2분)9:1→(25분)3:1)로 용리시켜 백색 무정형 발포 1.10g을 수득하였다; 73% 수율;
PD 0297447에 대한 APK IC50은 0.965μM이다.
실시예 1A
2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조산의 제조
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
서서히 교반해서 농축된 황산(50ml)에 발연 질산(3.4ml, 0.076mol)을 첨가하였다. 고체 2,3,4-트리플루오로벤조산(10.00g, 0.05565mol)을 직접 점차적으로 첨가하였다. 45 분동안 교반한 후, 반응 혼합물은 오렌지색 균일한 용액이 되었고, 이를 냉각된 물(400ml)에 부었다. 생성된 수성 현탁액을 디에틸 에테르(3x200ml)로 추출하였다. 모아진 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 흐릿한 연황색 고형물 12.30g을 수득하였다. 클로로포름(50ml)으로 재결정하여 엷은 황색 미세결정성 생성물 9.54g을 수득하였다; 78% 수율;
단계 b:2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조산
테트라하이드로푸란(20ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(란캐스터, 98%, 12.33g, 0.04864mol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란-헵탄-에틸벤젠(알드리치, 35ml, 0.070mol) 중 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 용액을 주사기를 사용하여 첨가하였다. 상기 첨가에 의해 진한 현탁액이 형성되었다. 5 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(30ml) 중 5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산(5.00g, 0.0226mol) 용액을 주사기로 첨가하여 어두운 반응 혼합물을 수득하였다. 냉각 욕을 제거하고 20 분동안 반응 혼합물을 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 과량의 염화수소를 함유한 에테르(600ml)에 부었다. 적색 용액은 침전물이 형성되면서 황색 현탁액으로 되었다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공하에 적색 분말(10.5g)로 농축시켰다. 적색 분말을 비등하는 클로로포름(800ml)으로 분쇄시켰다. 분쇄된 고형물을 진공 여과에 의해 모으고, 오렌지색 분말(2.42g)을 수득하였다. 분쇄로부터 모액을 진공하에 농축시켜 적색-오렌지색 고형물(약 10g, 건조되지 않음)을 수득하였다. 상기 고형물을 플래시 실리카 컬럼 위에 적재하였다. 디클로로메탄으로 용리시켜 일부 불순물을 제거하였다. 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 계속해서 용리시켜 약 4g의 적색 고형물을 수득하였다. 상기 적색 고형물을 고온 순수한 에탄올(100ml)에 용해시켰다. 용액을 50ml가 될 때까지 비등시킨 후, 헥산으로 300ml까지 희석시켰다. 상기 용액을 150ml까지 비등시키고, 헥산으로 300ml까지 재희석시켜 약간 혼탁한 용액을 생성하였다. 혼합물을 냉장고에서 3 일동안 냉각시켜, 황색 침전물을 수득하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, 흡입 건조시켜 황색 고형물 0.15g을 수득하였다; 1% 수율;
2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조산에 대한 APK IC50은 29.6nM이다.
실시예 1B
4-플루오로-2-(4-메탄설파닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 1)
THF 중 4-(메틸머캅토)아닐린(3.1622g, 0.02mol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 LDA 용액(2M, 30ml, 0.06mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분동안 교반하였다(반응식 1E). 고체 2,4-디플루오로 벤조산(3.1622g, 0.02mol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 가스로 포화된 에테르에 부었다. 염의 침전이 멈출 때까지 HCl 가스를 발생시켰다. 침전된 염을 여과에 의해 분리하고 폐기하였다. 에테르 층을 농축시켜 백색 고형물로서 화합물(1)을 수득하였다. 5.63g(100%)을 얻었다; mp 173-179℃(분해됨);
실시예 2B
4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 2)
CHCl3(30ml) 중 화합물(1)(반응식 1B)(0.286g, 0.001031mol) 및 옥사지리딘(0.235g, 0.0009mol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 갈색 오일을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. CH2Cl2로 용리시켜 빠르게 이동하는 부산물을 제거하였다. CH2Cl2:CH3OH(9.5:0.5)로추가 용리시켜 Rf=0.27에서 연갈색 고형물로서 순순한 화합물(2)을 수득하였다. 132.8mg(50%)을 얻었다; mp 191-192℃;
실시예 3B
4-플루오로-2-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 3)
CH2Cl2(20ml) 중 화합물(1)(반응식 1B)(0.4458g, 0.00152mol) 및 테트라부틸 암모늄 옥손(1.1g, 0.0030mol)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. TLC로 출발물질의 존재를 확인하였다. 따라서, 추가의 테트라부틸암모늄 옥손 1.1g(0.0030mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, CH2Cl2:CH3OH(9.75:0.25)로 용리시키고, 빠르게 이동하는 분획을 모으고 농축시켜, 백색 고형물로서 화합물(3)을 수득하였다. 0.3856g(82%)을 얻었다; mp 200-202℃;
실시예 4B
2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-아닐린(일반식 5)
Et3N(40ml) 중 4-요오도-2-메틸-아닐린(2.33g, 10mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(1.4g, 0.2mmol), Cul(0.19g, 0.1mmol)의 용액에 빙욕 온도에서 (트리메틸실릴)아세틸렌(1.18g, 12mmol)을 적가하였다(반응식 2B). 1 시간동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 40℃(오일-욕 온도)에서 1 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O 및 Et2O로 분배하였다. Et2O 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 컬럼에 의해 정제하고, CH2Cl2로 용리시켰다. Rf=0.37을 갖는 분획을 모으고 농축시켜 짙은 갈색 오일로서 2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-아닐린을 수득하였다. 1.50g(83%)을 얻었다.
실시예 5B
4-플루오로-2-(2-메틸-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 6)
실시예 4B 이후에 계속해서, THF(10ml) 중 2-메틸-4-트리메틸-실라닐에티닐아닐린(1.50g, 0.008mol)의 용액에 -78℃에서 LDA(THF 중 2M, 6ml, 0.012mol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분동안 교반하였다. 고체 2,4-디플루오로-벤조산(0.633g, 0.004mol)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(30ml) 및 Et2O(50ml)을 상기 오일 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, Et2O 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 실리카 컬럼 상에서 정제하고, CH2Cl2로 용리시켰다. Rf=0.37을 갖는 분획을 모으고 농축시켜 연갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 펜탄에 첨가하고, 일부 불용성 갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 폐기하였다. 펜탄 층을 농축시켜 연황색 고형물로서 화합물(6)을 수득하였다. 0.65g(47%)을 얻었다; mp 170-171℃;
실시예 6B
4-플루오로-2-(2-메틸-4-에티닐-페닐아미노)-벤조산(일반식 7)
CH3OH(30ml) 중 화합물(6)의 용액에 수성 1N KOH을 첨가하였다. 실온에서16 시간동안 교반한 후, CH3OH를 제거하고, 수성 층을 6N HCl로 산성화하였다(반응식 2B). 생성된 백색 침전물을 Et2O로 추출하고, Et2O 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 황갈색 고형물로서 화합물(7)을 수득하였다. 0.4274g(91%)을 얻었다; mp 177-178℃;
실시예 7B
1-(4-니트로-페닐)-1H-피롤(일반식 9a)
아세트산(100ml) 중 4-니트로아닐린(6.906g, 0.05mol) 및 나트륨 아세테이트(23g, 0.28mol)의 서서히 환류한 혼합물에, 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(7.26g, 7.12ml, 0.055mol)을 적가하였다(반응식 3B). 3 시간동안 환류한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(약 250ml) 위에 붓고, 10% 나트륨 하이드록사이드(250ml)로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 건조시켜(K2CO3), 짙은 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다. 9.40g(100%)을 얻었다.
실시예 8B
1-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(일반식 9b)
피라졸(6.808g, 0.1mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.22g, 0.01mol) 및 KOH(11.22g, 0.2mol)의 혼합물을 함께 분쇄하고 16 시간동안 초음파처리하였다. 상기 용액에 1-플루오로-4-니트로벤젠(15.521g, 11.67ml, 0.11mol)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 짙은 갈색 고형물을 수득하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2로 용리시켜 연갈색 고형물로서 생성물(Rf=0.44)을 수득하였다. 8.80g(47%)을 얻었다; mp 171-172℃; C9H7N3O2에 대한 분석, 계산치/실측치 C, 57.14/56.52; H, 3.73/3.62; N, 22.21/21.95.
실시예 9B
3,5-디메틸-1-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸(일반식 9c)
EtOH(200ml) 중 4-니트로-페닐-하이드라진(15.3g, 0.1mol) 및 2,4-펜탄디온(10.01g, 10.27ml, 0.1mol)의 용액에 진한 HCl 5 방울을 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 환류하고, 용매를 제거하여 점착성 생성물을 수득하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2로 용리시켜 갈색 고형물로서 목적 생성물(Rf=0.10)을 수득하였다. 7.22g(33%)을 얻었다.
실시예 10B
4-피롤-1-일-페닐아민(일반식 10a)
51 psi에서 1-(4-니트로-페닐)-1H-피롤(9.69g, 0.05149몰)을 촉매적으로 환원시켜(H2/RaNi(5g)/THF) 오일로서 조 생성물을 수득하였다(반응식 3B). 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2로 용리시켜 백색 고형물로서 순수한 생성물(Rf=0.13)을 수득하였다. 8.06g(99%)을 얻었다; mp 80-81℃.
실시예 11B
4-피롤-1-일-페닐아민의 제조와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
4-1H-피라졸-1-일-페닐아민(일반식 10b).짙은 갈색 오일, 6.26g(100%)을 얻었다.
벤젠아민, 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(일반식 10c).짙은 갈색 오일, 6.45g(100%)을 얻었다.
실시예 12B
4-플루오로-2-(4-피롤-1-일-페닐아미노)-벤조산(일반식 11a)
THF(30ml) 중 4-피롤-1-일-페닐아민(3.16g, 0.02mol)의 용액에 -78℃에서, LDA(2M, 15ml, 0.03mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 고체 2,4-디플루오로벤조산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에테르(100ml)를 짙은 오일성 잔류물에 첨가하였다. 격렬하게 교반하고, 불용성 점착성 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 냄새가 나는 잔류물을 H2O에 용해시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고,Et2O로 추출하였다. Et2O 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 고형물로서 목적 화합물을 수득하였다. 2.74g(93%)을 얻었다; mp 223-225℃(분해됨);19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ-101.44(s); MS(APCl+) 297 (M+1, 100); IR(KBr) 1658, 1526, 1254 cm-1.
4-플루오로-2-(4-피롤-1-일-페닐아미노)-벤조산의 제조와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
4-플루오로-2-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-벤조산(일반식 11b).연갈색 고형물, mp 212-213℃.
2-[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐아미노]-4-플루오로 벤조산(일반식 11c).황갈색 분말, mp 198-200℃.
실시예 1C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모일-3,4-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르(APK IC 50 =222nM)의 제조
단계 a:1-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠의 제조
1,2-디클로로에탄(200ml) 중 2,3,4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(5.70g, 0.0247mol)의 서서히 교반된 용액에 무수 디메틸아민 기체를 발생시킴으로써 도입하였다. 몇 분 후, 혼합물은 흐려지고, 물(200ml), 6N 염산 수용액(200ml), 염수(200ml)로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄으로 용리시켜 백색 고형물 3.40g을 수득하였다; 58% 수율;
단계 b:5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산의 제조
무수 테트라하이드로푸란(60ml) 중 1-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠 의 냉각된(-78℃) 교반된 용액에, 질소 분위기하에 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 용액(알드리치, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M, 7.5ml, 0.0150mol)을 첨가하였다. 약 10 분동안 교반한 후, 자줏빛 용액을 캐눌라를 통해 디에틸 에테르 중 냉각되고 교반되고 포화된 이산화탄소 용액(200ml)으로 옮겼다. 반응 혼합물은 흐릿한 버건디색을 띠었다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 1 시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 혼합물을 10% 염산 수용액(200ml)으로 조심스럽게 반응정지시켰다. 층분리하였다. 유기 상을 10%(wt.) 수산화나트륨 수용액으로 2회(200ml, 100ml 씩) 추출하였다. 모아진 수성 알칼리성 추출액을 진한 염산 수용액(100ml)으로 처리하여 pH 0으로 만들었다. 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 냉각한 후, 디에틸 에테르(600ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 회백색 고형물 2.70g을 수득하였다; 67.5% 수율; mp 225-228℃;
단계 c:5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
고체 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산(1.47g, 0.00519mol) 및 p-톨루엔설폰산 촉매(17.1mg)을 메탄올(125ml) 중에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 질소 분위기하에 51 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 생성물을 디에틸 에테르(200ml) 및 포화 탄산칼륨 수용액으로 분배하였다. 층분리하고, 유기 상을 물(75ml), 염수(75ml)로 세척하고, 무수 탄산칼륨을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 회백색 고형물 0.15g을 수득하였다; 10% 수율;
단계 d:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모일-3,4-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
무수 테트라하이드로푸란(5ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(0.143g, 5.64x10-4mol)의 교반된 냉각된(-78℃) 용액에, 질소 분위기하에 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 용액(알드리치, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M, 0.300ml, 6.0x10-4mol)을 첨가하였다. 약 5 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (10ml) 중 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로-벤조산 메틸 에스테르(0.15g, 5.0x10-4mol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(125ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(125ml)으로 분배하였다. 수성 상을 추가의 디에틸 에테르(125ml)로 추출하였다. 모아진 유기 상을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 헵탄-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 회백색 분말 0.060g을 수득하였다; 23% 수율; mp 154-156℃;
실시예 2C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤즈아미드(PD 219622)의 제조
단계 a:1-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠의 제조
디클로로에탄(50ml) 중 비스-4-메톡시벤질아민(2.5g, 9.7x10-3mol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7ml, 9.7x10-3mol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 액체 2,3,4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.26g, 9.5x10-3mol)를 직접 첨가하였다. 혼합물을 10 분동안 냉각하에 교반하였다. 빙-수 욕을 제거하고, 혼합물을 추가의 15 분동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 350ml 부피까지 희석시켜 포화 암모늄 클로라이드 수용액(200ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 끈적이는 백색 고형물 4.99g을 수득하였다. 조 생성물을 헥산-아세톤으로부터 재결정하여 백색 침상 3.00g을 수득하였다; 70% 수율; mp 87-90℃;
단계 b:5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
테트라하이드로푸란(60ml) 중 1-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤젠(2.95g, 6.5x10-3mol)의 교반된 용액에, -78℃에서 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M 리튬 디이소프로필아미드(알드리치, 3.35ml, 6.7x10-3mol)의 용액을 첨가하였다. 몇 분동안 교반한 후, 어두운 용액을 5 분에 걸쳐 캐눌라를 통해 -78℃에서 디에틸 에테르 중 이산화탄소(과량)의 교반된 용액에 옮겼다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석용 염산 수용액 200ml로 반응정지시켰다. 층분리하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 회백색 고형물 2.82g을 수득하였다. 디클로로메탄(150ml)으로부터 재결정하여 백색 분말 생성물 2.10g을 수득하였다; 65% 수율; mp 158-161℃;
단계 c:5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(PD 215729)의 제조
테트라하이드로푸란(10ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(0.53g, 2.0x10-3mol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 테트라하이드로푸란 중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(알드리치, 4.1ml, 4.1x10-3mol)의 용액을 첨가하였다. 몇 분 이내에, 용액은 진한 밝은-녹색 현탁액이 되었다. 상기 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조에이트의 용액(알드리치 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.0020mmol) 2.0ml를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조산(1.00g, 2.0x10-3mol)의 용액에 첨가하여 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 진공하에 조 반고형물로 농축시켰다. 반고형물을 디에틸에테르(250ml)에 용해시키고, 1% 염산 수용액(150ml)으로 세척하였다. 이어서, 에테르 상을 중성수(200ml, 세척후 pH 4), 두 번째 물(200ml, 세척후 pH 6) 및 염수(200ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 점성 잔류물 1.88g을 수득하고, 톨루엔-헵탄으로부터 결정화하여 회백색 분말 1.12g을 수득하였다; 76% 수율; mp 162-166℃;
단계 d:5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드(PD 218774)의 제조
1:1 v/v테트라하이드로푸란-디클로로메탄 혼합물(50ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(0.935g, 1.28x10-3mol), 사이클로프로필메톡실아민 하이드로클로라이드(0.175g, 1.42x10-3mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.75ml, 4.26x10-3mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP([벤조트리아졸릴옥시]트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드밴스드 켐텍크(Advanced ChemTech), 0.76g, 1.46x10-3mol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 조 잔류물로 증발시켜 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 일정한 구배(헥산 중 25% 디클로로메탄 내지 75% 디클로로메탄)로 용리시켜 회백색 분말 생성물 0.63g을 수득하였다; 62% 수율; mp 70 내지 300℃;
단계 e:2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오 로-5-설파모일-벤즈아미드(PD 219622)의 제조
트리플루오로아세트산(4ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드(0.1010g, 1.266x10-4mol)의 반응 용액을 주변 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 침전물을 헥산으로 헹구어, 엷은 라벤더색 분말 28.6mg을 수득하였다; 42% 수율; mp 219 내지 227℃(분해됨);
실시예 3C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-설파모일-벤즈아미드(PD 224213)의 제조
1:1 v/v테트라하이드로푸란-디클로로메탄 혼합물(20ml) 중 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(0.67g, 9.2x10-4mol),O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.113g, 9.65x10-4mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.50ml, 2.9x10-3mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP([벤조트리아졸릴옥시]트리피롤리디놀 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드밴스드 켐텍크, 0.52g, 1.0x10-3mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하고, 진공하에 황색 오일로 농축시켜, 메탄올로부터 결정화하여 회백색 무정형 중간체 0.35g을 수득하였다; 46% 수율; 중간체를 트리플루오로아세트산(10ml) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하여 침전물을 모으고, 메탄올-클로로포름으로부터 재결정하여 황갈색 분말 생성물 0.055g을 수득하였다; 중간체로부터 26%를 얻었다; mp 230-236℃(분해됨);
실시예 4C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤조산(PD 215730)의 제조
고체 5-비스-(4-메톡시벤질)설파모일-2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산(0.0995g, 1.36x10-4mol)을 질소 분위기하에 트리플루오로아세트산 (5ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 65 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 미세 백색 고형물 55.2mg을 분리하였다. 조 생성물을 클로로포름으로부터 재결정하고, 보풀보풀한 백색 고체 생성물 31.8mg을 수득하였다; 48% 수율; mp 295-296℃(분해됨);
실시예 5C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤즈아미드(PD 250253)의 제조
단계 a:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤조산(PD 224339)의 제조
테트라하이드로푸란(15ml) 중 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조산 (1.00g, 3.53x10-3mol)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 테트라하이드로푸란 중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(알드리치, 3.6ml, 3.6x10-3mol)을 첨가하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(7.2ml, 7.2x10-3mol)의 1.0M 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(15ml) 중 2-클로로-4-요오도아닐린(0.94g, 3.63x10-3mol)의 용액에 첨가함으로써 형성된 리튬 2-클로로-4-요오도아닐리드 현탁액을 캐눌라를 통해 리튬 5-디메틸설파모일-2,3,4-트리플루오로벤조에이트 현탁액에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 조 고형물로 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르(200ml) 중에서 현탁시키고, 현탁액에 염화수소를 도입시켜 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜, 흐릿한 색의 고형물을 수득하고, 헥산-디클로로메탄으로 분쇄시켜 백색 분말 생성물 1.31g을 수득하였다; 72% 수율; mp 218-222℃;
단계 b:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤즈아미드의 제조
1:1 v/v디클로로메탄-테트라하이드로푸란의 혼합물(10ml) 중 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-벤조산(0.5g, 9.68x10-4mol) 및 사이클로프로필메톡실아민 하이드로클로라이드(0.13g, 1.05x10-3mol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.65ml, 3.73x10-3mol)을 첨가하고, 고체 PyBOP(0.55g, 1.06x10-3mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 일동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 적색 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 10% 염산 수용액(150ml)으로 처리하고, 디에틸 에테르(150ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 조 고형물로 농축시켰다. 고형물을 디클로로메탄-헥산으로 분쇄시키고, 진공 여과에 의해 회수하여 백색 분말 생성물 0.3558g을 수득하였다; 63% 수율; mp 222-225℃(분해됨);
실시예 6C
N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드(PD 252745)의 제조
단계 a:3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (PD 224340)의 제조
2-클로로-4-요오도아닐린 대신 4-요오도-2-메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4C, 단계 a와 동일한 방법 및 스케일로 회백색 분말 생성물 0.9592g을 수득하였다; 55% 수율; mp 235-238℃;
단계 b:N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-디메틸설파모일-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조
생성물을 순수한 에탄올로부터의 재결정에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 4C, 단계 b와 동일한 방법 및 스케일로 엷은 황색 미세결정성 생성물 0.1718g을 수득하였다; 28% 수율; mp 171-172℃;
실시예 7C
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-디메틸설파모일-벤즈아미드의 제조
단계 a:4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
디클로로메탄 중 파라-톨루엔설포닐 클로라이드의 교반된 용액에 0℃에서 과량의 기체 디메틸아민을 도입시킨다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
단계 b:4-메틸-3-니트로-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
과량의 진한 황산 중 발연 질산 1 몰당량의 서서히 교반된 용액에 1 몰당량의 4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드를 점차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 찬 물에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘과 같은 적합한 건조제를 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 또는 클로로포름 또는 헵탄과 같은 용매로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 c:3-아미노-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
화합물 4-메틸-3-니트로-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드를 에탄올 중에 용해시킨다. 랜니(Raney) 니켈과 같은 촉매를 첨가하고, 혼합물을 진탕기에서 수소화한다. 촉매를 여과에 의해 제거한다. 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 수득하고, 필요하다면 크로마토그래피, 또는 클로로포름 또는 헵탄-에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 d:3-플루오로-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드의 제조
화합물 3-아미노-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드를 t-부틸 아질산염과 같은 알킬 아질산염으로 무수 조건하에 비반응성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 디아조화한다. 이어서, 중간체 디아조늄 종을 피리디늄 플루오라이드로 처리하여 생성물을 수득하고, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 e:4-디메틸설파모일-2-플루오로-벤조산의 제조
물 중 3-플루오로-4-메틸-벤젠-N,N-디메틸설폰아미드 및 과망간산 칼륨(2.2 몰당량)의 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 활성탄으로 처리하고 새로운 셀라이트를 통해 재여과한다. 두번째 여액을 진한 염산으로 산성화하여 pH 0으로 만든다. 혼합물을 냉각하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 황산 마그네슘과 같은 건조제로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 생성물을 에탄올 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 f:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산의 제조
무수 테트라하이드로푸란 중 2-클로로-4-요오도아닐린(1 몰당량)의 교반되고 냉각된(-78℃) 용액에 질소 부위기하에 시판되는 리튬 디이소프로필아미드 용액(알드리치, 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M, 1 몰당량)을 첨가한다. 5 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중 4-디메틸설파모일-2-플루오로-벤조산(1 몰당량)의 용액을 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 희석용 염산 수용액으로 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 수득하고, 크로마토그래피, 또는 클로로포름 또는 헵탄-에탄올과 같은 적합한 용매로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 g:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산 O -(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
1:1 v/v테트라하이드로푸란-디클로로메탄 중 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산,O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(1.25 몰당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.25 몰당량), 및 디이소프로필에틸아민(3 몰당량)의 용액을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고; 디클로로메탄으로 용리시켜 목적 생성물을 수득한다. 추가의 정제가 필요하다면 생성물은 메탄올과 같은 적합한 용매로 재결정할 수 있다.
단계 h:2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-N-하이드록시-벤즈아미드의 제조
화합물 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-디메틸설파모일-벤조산O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 적합한 염화수소-포화 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시킨다. 일단 균일하게 되면, 용액을 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 수득한다. 추가의 정제가 필요하다면 생성물은 적합한 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄으로 분쇄시킬 수 있다.
F. 기타 실시태양
상기 개시내용 및 실시예로부터, 및 하기 청구의 범위로부터, 본 발명의 기본적인 특징은 용이하게 알 수 있다. 또한, 본 발명의 범위는 숙련자의 지식 내에서 다양한 변형 및 응용을 포함한다. 실시예는 보호기의 첨가 또는 제거에 의해 변형된 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물의 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 산 또는 아미드를 포함한다. 본 발명에 인용된 공개문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.

Claims (125)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-8에스테르 중에서 선택된 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 만성 동통의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐, (CH2)2-4ORc또는 (CH2)2-4NRCRD이고,
    R2는 H, C1-4알킬, 페닐, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로사이클릭 라디칼 또는 (C3-6사이클로알킬)메틸이고,
    R3및 R4는 각각 H, F, NO2, Br 및 Cl 중에서 독립적으로 선택되고,
    R5는 H 및 F 중에서 선택되고,
    R6은 H, F, Cl 또는 CH3이고,
    RC및 RD는 각각 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRCRD는 피페리디노, 모르폴리노 또는 N-(C1-6알킬)피페라지노 고리일 수 있되,
    상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼은 할로, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    상기 각각의 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 페닐, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록실, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통, 특발성 동통, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상성 기능저하증과 관련된 동통중에서 선택된 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통의 일종인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 신경병증성 동통이 염증, 수술후 동통, 환지통, 화상 동통, 통풍, 삼차신경통, 급성 헤르페스 및 포진후 동통, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 맥관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지 절단, 수술후 동통, 관절통, 및 말초신경계에서 중추신경계의 기타 신경 손상 중 하나와 관련된 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상성 기능저하증과 관련된 방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 특발성 동통과 관련된 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 염증과 관련된 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 관절염과 관련된 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 수술후 동통과 관련된 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 브로모 또는 클로로인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 플루오로인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R4및 R5가 각각 H인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R4및 R5가 각각 플루오로인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R3이 브로모인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R3이 플루오로인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R4가 니트로인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    R5가 H인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R6이 클로로인 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R6이 메틸인 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H 또는 C1-4알킬이고, R2가 H인 방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (C3-6사이클로알킬)메틸인 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H인 방법.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (CH2)2-4ORC또는 (CH2)2-4NRCRD인 방법.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰산, 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤젠설폰아미드, 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰산, N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰아미드, 및 N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드, 5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤젠설폰산, 5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤젠설폰아미드, 5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤젠설폰산, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤젠설폰아미드, 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤젠설폰아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  27. 하기 화학식 IIA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7에스테르 중에서 선택된 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 만성 동통의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법:
    화학식 IIA
    상기 식에서,
    W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고,
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐, 또는 (CH2)2-4NRARB이고,
    R2는 H, 페닐, C1-4알킬, C3-4알케닐 C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
    RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬, 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
    RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 C6-8아릴이고,
    R3은 할로, NO2, SO2NRI(CH2)2-4NRERF, SO2NRIRK또는 (CO)T이고,
    T는 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, NRI(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고,
    R4는 H 또는 F이고,
    R5는 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고,
    R6은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고,
    Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
    R7및 R8은 각각 H, 할로, C1-4알킬, SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH, (CO)(CH2)2-4NRGRH, (CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH, (CO)O(CH2)2-4NRGRH, SO2NRGRH및 (CO)NRGRH중에서 독립적으로 선택되되, Ar이 피리딜인 경우, R7및 R8은 각각 H이고,
    RC, RD, RE, RF, RG, 및 RH는 각각 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRCRD, NRERF및 NRGRH는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수 있고,
    RI및 RJ는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
    RK는 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이고,
    X는 O, S 또는 NH이되,
    상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록실, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통, 특발성 동통, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 동통 중에서 선택되는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통의 일종인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 신경병증성 동통이 염증, 수술후 동통, 환지통, 화상 동통, 통풍, 삼차신경통, 급성 헤르페스 및 포진후 동통, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 맥관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지 절단, 수술후 동통, 관절통, 및 말초신경계에서 중추신경계의 기타 신경 손상 중 하나와 관련된 방법.
  31. 제 28 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상성 기능저하증과 관련된 방법.
  32. 제 28 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 특발성 동통과 관련된 방법.
  33. 제 27 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 염증과 관련된 방법.
  34. 제 27 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 관절염과 관련된 방법.
  35. 제 27 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 수술후 동통과 관련된 방법.
  36. 제 27 항에 있어서,
    하기 화학식 IA 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7에스테르를 포함하는 방법:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고,
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐 또는 (CH2)2-4NRARB이고,
    R2는 H, 페닐, C1-4알킬, C3-4알케닐 C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
    RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
    RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 C6-8아릴이고,
    R3은 할로, NO2, SO2NRI(CH2)2-4NRERF, SO2NRIRK또는 (CO)T이고,
    T는 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, NRI(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고,
    R4는 H 또는 F이고,
    R5는 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고,
    R6은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고,
    R7및 R8은 각각 H, 할로, C1-4알킬, SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH, (CO)(CH2)2-4NRGRH, (CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH, (CO)O(CH2)2-4NRGRH, SO2NRGRH및 (CO)NRGRH중에서 독립적으로 선택되고,
    RC, RD, RE, RF, RG, 및 RH는 각각 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRCRD, NRERF및 NRGRH는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수 있고,
    RI및 RJ는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
    RK는 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이고,
    X는 O, S 또는 NH이되,
    상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 하이드록실, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록실, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  37. 제 27 항에 있어서,
    R3이 NO2인 방법.
  38. 제 27 항에 있어서,
    R4가 플루오로인 방법.
  39. 제 27 항에 있어서,
    R3및 R4가 각각 H 및 플루오로 중에서 독립적으로 선택되는 방법.
  40. 제 27 항에 있어서,
    R5가 메틸, 플루오로 또는 클로로인 방법.
  41. 제 27 항에 있어서,
    R6이 메틸, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 수소인 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    R6이 H인 방법.
  43. 제 41 항에 있어서,
    R6이 플루오로인 방법.
  44. 제 27 항에 있어서,
    RK가 메틸 또는 에틸인 방법.
  45. 제 27 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 페닐, 펜에틸, 알릴, C2-5알케닐, C3-6사이클로알킬, (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로사이클릭 라디칼)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C3-4사이클로알킬)C1-2알킬인 방법.
  47. 제 27 항에 있어서,
    R2가 H 또는 메틸인 방법.
  48. 제 27 항에 있어서,
    RA가 하나 이상의 하이드록실 치환기를 갖는 방법.
  49. 제 27 항에 있어서,
    RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시에틸, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 또는 2-디에틸아미노-에틸이고, RB가 H이거나; 또는 RB가 메틸이고, RA가 페닐인 방법.
  50. 제 27 항에 있어서,
    W가 NRARB또는 NR2NRARB인 방법.
  51. 제 27 항에 있어서,
    W가 NR2(CH2)2-4NRARB또는 O(CH2)2-3NRARB인 방법.
  52. 제 27 항에 있어서,
    W가 NR2OR1인 방법.
  53. 제 27 항에 있어서,
    W가 ORB인 방법.
  54. 제 27 항에 있어서,
    R7이 X에 대해서 파라 위치에 있는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    R7이 요오도인 방법.
  56. 제 27 항에 있어서,
    R8이 X에 대해서 오르토 위치에 있는 방법.
  57. 제 27 항에 있어서,
    2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산을 포함하는 방법.
  58. 제 27 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-(4-설파모일-페닐아미노)-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-페닐아미노-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-페녹시-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-페닐설파닐-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-4-(메틸-페닐-아미노)-5-니트로-벤조산; 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-3-플루오로-N-하이드록시-4-[[4-[[(2-하이드록시에틸)아미노]-카보닐]페닐]아미노]-5-니트로-벤즈아미드; 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-4-[[4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐]아미노]-3-플루오로-N-하이드록시-5-니트로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,5-디플루오로-4-페닐아미노-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-(3-설파모일-페닐아미노)-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-4-(2-설파모일-페닐아미노)-벤조산; 및 상응하는 하이드록삼산 및 사이클로프로필메틸 하이드록사메이트 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  59. 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-7에스테르 중에서 선택된 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 만성 동통의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)1-4NRARB또는 NR2(CH2)1-4NRARB; O(CH2)1-4OR1또는 NR2(CH2)1-4OR1이고,
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐 또는 (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 페닐, C1-4알킬, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
    R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl, F 또는 Br이고,
    RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
    RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이고,
    J는 SRC, ORC, SO2RC, SORC, SO2NRDRE, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알케닐, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, -M'-E'-G', (헤테로사이클릭 라디칼)-M'-E'-G', 또는 (사이클로알킬)-M'-E'-G'이고,
    M'은 O, SO, SO2, NRE, (CO)NRE, NRE(CO), SO2NRE, NRESO2또는 CH2이고,
    E'은 부재하거나(공유 결합), (CH2)1-4또는 (CH2)mO(CH2)p(여기서, m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 3이고, m+p는 2 내지 4임)이고,
    G'은 OR3, SO2RC또는 NRFRG이되, 단 p가 1인 경우 G'은 H이고,
    RC, RD, RE, RF및 RG는 각각 H, C1-6알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로사이클릭 라디칼 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRFRG및 NRDRE는 각각 모르폴리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐 중에서 독립적으로 선택될 수 있고,
    R10은 H, C1-4알킬, 할로, NO2또는 SO2NRHRI이고,
    R11은 H, 할로 또는 NO2이되,
    상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬,C3-6사이클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 하이드록시, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록시, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통, 특발성 동통, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 동통 중에서 선택되는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통의 일종인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 신경병증성 동통이 염증, 수술후 동통, 환지통, 화상 동통, 통풍, 삼차신경통, 급성 헤르페스 및 포진후 동통, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 맥관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지 절단, 수술후 동통, 관절통, 및 말초신경계에서 중추신경계의 기타 신경 손상 중 하나와 관련된 방법.
  63. 제 60 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상성 기능저하증과 관련된 방법.
  64. 제 60 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 특발성 동통과 관련된 방법.
  65. 제 59 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 염증과 관련된 방법.
  66. 제 59 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 관절염과 관련된 방법.
  67. 제 59 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 수술후 동통과 관련된 방법.
  68. 제 59 항에 있어서,
    RC가 C1-2알킬인 방법.
  69. 제 59 항에 있어서,
    W가 OH인 방법.
  70. 제 59 항에 있어서,
    W가 NHOH인 방법.
  71. 제 59 항에 있어서,
    W가 NHO(사이클로프로필메틸)인 방법.
  72. 제 59 항에 있어서,
    R10이 메틸 또는 클로로인 방법.
  73. 제 59 항에 있어서,
    R11이 플루오로인 방법.
  74. 제 59 항에 있어서,
    R11이 H인 방법.
  75. 제 59 항에 있어서,
    J가 트리할로메틸 또는 메틸티오인 방법.
  76. 제 59 항에 있어서,
    J가 1,2,5-티아디아졸-3-일인 방법.
  77. 제 59 항에 있어서,
    J가 SO2CH3인 방법.
  78. 제 59 항에 있어서,
    J가 SOCH3인 방법.
  79. 제 59 항에 있어서,
    J가, 삼중결합이 페닐기에 대해서 알파 위치에 있는 탄소원자와 베타 위치에 있는 탄소원자 사이에 있는 C2-8알키닐인 방법.
  80. 제 59 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 방법.
  81. 제 59 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-6사이클로알킬, (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬, 또는 (C3-5헤테로사이클릭 라디칼)C1-2알킬인 방법.
  82. 제 59 항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C3-4사이클로알킬)C1-2알킬인 방법.
  83. 제 59 항에 있어서,
    R2가 H, 메틸, C3-4알키닐, C3-5사이클로알킬 또는 (C3-5사이클로알킬)메틸인 방법.
  84. 제 59 항에 있어서,
    RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, C2-4알키닐, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 또는 2-디에틸아미노-에틸이고, RB가 H이거나; RB가 메틸이고, RA가 페닐인 방법.
  85. 제 59 항에 있어서,
    R4및 R6이 각각 H이고, R5가 F인 방법.
  86. 제 59 항에 있어서,
    R4, R5및 R6이 각각 F인 방법.
  87. 제 59 항에 있어서,
    R4및 R5가 각각 F이고, R6이 Br인 방법.
  88. 제 59 항에 있어서,
    R5가 F인 방법.
  89. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 4-플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤조산; 4-플루오로-2-(4-메탄-설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 및 N-사이클로프로필메톡시-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  90. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 4-플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미 노)-벤즈아미드; 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드; 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; N-하이드록시-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드; 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-4-메틸설파닐-페닐아미노)-벤즈아미드; 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 및 N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  91. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 3,4-디플루오로-2-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-[1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐아미노)-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-메틸-4-[1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐아미노)-벤즈아미드; 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-4-[1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐아미노)-벤즈아미드; 2-[4-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-[4-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-2-메틸-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-[4-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-[4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-[2-메틸-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-페닐아미노]-벤즈아미드; 및 3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-[2-메틸-4-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-페닐아미노]-벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  92. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 5-브로모-2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-메틸설파닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-브로모-2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-브로모-2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 5-브로모-2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메틸설파닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-[2-클로로-4-(3H-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-[1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-[4-(2-클로로-4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-[2-클로로-4-(4-클로로-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-[4-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-2-메틸-페닐아미노]-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 및 2-[2-클로로-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시-[1,2,5]티아디아졸-3-일]-페닐아미노]-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  93. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 5-브로모-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로 벤즈아미드; 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미 노)-벤즈아미드; 5-브로모-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산;N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤즈아미드; 5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤즈아미드; 및 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  94. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 5-브로모-2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-하이드록시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로 벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 5-브로모-2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드; 5-브로모-2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 2-(4-에티닐-2-클로로-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 2-(2-클로로-4-에티닐-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메탄설피닐-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 및 2-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-3,4-디플루오로 벤조산 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  95. 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 C1-6에스테르 중에서 선택된 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 만성 동통의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고,
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알케닐, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C3-4알키닐 또는 (CH2)2-4NRARB이고,
    R2는 H, 페닐, C1-4알킬, C3-4알케닐 C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬이고,
    RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬, 페닐, (C3-8사이클로알킬)C1-4알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8사이클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로사이클릭 라디칼, (C3-8헤테로사이클릭 라디칼)C1-4알킬, (아미노설포닐)페닐, [(아미노설포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노설포닐)C1-6알킬, (아미노설포닐)C3-6사이클로알킬, 또는 [(아미노설포닐)C3-6사이클로알킬]C1-4알킬이고,
    RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8사이클로알킬 또는 C6-8아릴이고,
    R3은 H, F, Cl, Br 또는 NO2이고,
    R4는 H 또는 F이고,
    R5는 H, 메틸 또는 Cl이고,
    R6은 H, C1-4알킬, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (CH2)2-4(NRC,RD), 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 CH2Ar이되, 여기서 Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
    R7은 H, C1-4알킬, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (CH2)2-4(NRCRD), 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 CH2Ar이되, 여기서 Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
    RC및 RD는 각각 H, C1-6알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6헤테로사이클릭 라디칼 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되거나, NRDRE는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐 중에서 선택될 수 있되,
    상기에서, 각각의 탄화수소 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 할로, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 하이드록시, 아미노, (아미노)설포닐 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각각의 치환기인 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 하이드록시, 아미노 및 NO2중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  96. 제 95 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통, 특발성 동통, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 동통 중에서 선택되는 방법.
  97. 제 96 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 신경병증성 동통의 일종인 방법.
  98. 제 97 항에 있어서,
    상기 신경병증성 동통이 염증, 수술후 동통, 환지통, 화상 동통, 통풍, 삼차신경통, 급성 헤르페스 및 포진후 동통, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 맥관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지 절단, 수술후 동통, 관절통, 및 말초신경계에서 중추신경계의 기타 신경 손상 중 하나와 관련된 방법.
  99. 제 96 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 만성 알콜중독, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상성 기능저하증과 관련된 방법.
  100. 제 96 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 특발성 동통과 관련된 방법.
  101. 제 95 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 염증과 관련된 방법.
  102. 제 95 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 관절염과 관련된 방법.
  103. 제 95 항에 있어서,
    상기 만성 동통이 수술후 동통과 관련된 방법.
  104. 제 95 항에 있어서,
    설파모일기가 W(CO)-에 대해서 메타 위치에 있고, 브리징(bridging) NH에 대해서 파라 위치에 있는 방법.
  105. 제 95 항에 있어서,
    설파모일기가 W(CO)-에 대해서 파라 위치에 있고, 브리징 NH에 대해서 메타 위치에 있는 방법.
  106. 제 95 항에 있어서,
    R4가 플루오로인 방법.
  107. 제 95 항에 있어서,
    R3이 플루오로인 방법.
  108. 제 95 항에 있어서,
    R3이 H인 방법.
  109. 제 95 항에 있어서,
    W가 OH인 방법.
  110. 제 95 항에 있어서,
    W가 NR2OR1인 방법.
  111. 제 109 항에 있어서,
    R3및 R4가 각각 플루오로인 방법.
  112. 제 95 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 방법.
  113. 제 95 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-5알키닐, C3-6사이클로알킬, (C3-5사이클로알킬)C1-2알킬 또는 (C3-5헤테로사이클릭 라디칼)C1-2알킬인 방법.
  114. 제 113 항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C3-4사이클로알킬)C1-2알킬인 방법.
  115. 제 95 항에 있어서,
    R2가 H, 메틸, C3-4알키닐, C3-5사이클로알킬 또는 (C3-5사이클로알킬)메틸인 방법.
  116. 제 95 항에 있어서,
    RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, C3-4알키닐, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 또는 2-디에틸아미노-에틸이고, RB가 H이거나; 또는 RB가 메틸이고, RA가 페닐인방법.
  117. 제 95 항에 있어서,
    R7이 (CH2)2-4(NRCRD)인 방법.
  118. 제 95 항에 있어서,
    NRCRD가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐 중에서 선택되는 방법.
  119. 제 95 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 클로로인 방법.
  120. 제 95 항에 있어서,
    MEK 억제제가, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-설파모일-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드;2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤조산; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(2-모르폴린-4-일-에틸설파모일)-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메 틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-2-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[(피리딘-2-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-2-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-[(피리딘-2-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-5-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 5-(비스-피리딘-2-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-피리딘-2-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(피리딘-2-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리 딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(벤질-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-[(피리딘-4-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미 노)-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-페닐아미노)-5-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 5-(벤질-피리딘-2-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-[(피리딘-4-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-2-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 5-(벤질-피리딘-2-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(피리딘-4-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-5-(에틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-페닐설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 4-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-페닐아미노)-4-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드;N-사이클로프로필메톡시-4-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메 틸-페닐아미노)-4-페닐설파모일-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡 시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 4-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-4-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-페닐설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-(피리딘-3-일설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-[(피리딘-3-일메틸)-설파모일]-벤즈아미드; 4-(비스-피리딘-3-일메틸-설파모일)-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-[(2-하이드록시-에틸)-피리딘-4-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-(메틸-피리딘-3-일메틸-설파모일)-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-[(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-3-일메틸-설파모일]-벤즈아미드; 5-[비스-(4-메톡시-벤질)-설파모일]-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-디메틸설파모일-3,4-디플루오로-벤조산 메틸 에스테르 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  121. 제 95 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, PD 298458, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; PD 298459, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(메틸-페닐-설파모일)-벤즈아미드; PD 298460, 5-(알릴-메틸-설파모일)-N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; PD 298463, 1-[5-알릴옥시카바모일-4-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-2,3-디플루오로-벤젠설포닐]-피페리딘-3-카복실산 아미드; PD 298464, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-설파모일]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; PD 298465, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드; 및 PD 298467, N-알릴옥시-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-(메톡시-메틸-설파모일)-벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  122. 제 1 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드, 및 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  123. 제 27 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가 2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트 로-벤조산 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  124. 제 59 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(4-에티닐-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산 및 2-(3',5'-디클로로-비페닐-4-일아미노)-벤조산 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
  125. 제 95 항에 있어서,
    상기 MEK 억제제가, 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-설파모일-벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-5-설파모일-벤즈아미드; C-(2-클로로-4-요오도-페닐아미 노)-N-사이클로프로필메톡시-디메틸설파모일-디플루오로-벤즈아미드; N-사이클로프로필메톡시-디메틸설파모일-디플루오로-C-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 및 C-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-디플루오로-(메톡시-메틸-설파모일)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤즈아미드 중에서 선택된 구조를 갖는 방법.
KR1020027000632A 1999-07-16 2000-07-05 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법 KR20020016899A (ko)

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