KR20020015376A - Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법 - Google Patents

Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법 Download PDF

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알렉산더 제임스 브릿지스
하일 테클
알리스테어 딕손
케빈 리
로버트 데넘 핀녹
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 본 명세서의 청구항 1에서 나타낸 화학식 I의 화합물을 사용하여 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＭＥＫ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법 {Method for Treating Chronic Pain Using MEK Inhibitors}
신경 경로 곳곳에서의 비정상은 신경 신호를 파괴하고, 이는 다시 뇌에서 비정상적으로 해석되어 신경병증성 통증을 일으킨다. 신경병증성 통증은 예를 들면 심한 동통, 작열감 또는 접촉에 대한 과민증일 수 있다. 신경병증성 통증과 관련된 질환 또는 질병에는 당뇨병성 신경병증, 작열통, 신경총 적출, 신경종, 혈관염, 좌상, 바이러스성 감염 (예를 들면, 포진 바이러스 감염 또는 HIV), 협착 손상, 조직 손상, 말초신경계로부터 중추신경계까지의 신경 손상, 사지 절단, 갑상선 기능저하증, 요독증, 만성 알콜중독증, 수술후 통증, 관절염, 배통 및 비타민 결핍증이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
대상포진과 같은 감염체는 신경 염증을 야기할 수 있고 바이러스 감염 영역에 국한된 만성 작열통인 포진후 신경통을 일으킬 수 있다. 통각과민은 이미 유해한 자극에 대해 감수성이 증가되는 경우이고, 이질통은 이전에는 유해하지 않았던 자극에 대해 통증을 느끼게 되는 경우이다 (예를 들면, 옷 또는 바람과의 접촉).반사성 교감신경성 이영양증은 종창 및 발한 또는 국소 혈류량의 변화, 조직 위축 또는 골다공증에 수반된다. 심각한 타는 듯한 통증 및 종창, 발한, 및 혈류량의 변화를 비롯한 작열통은 좌골신경과 같은 주신경의 손상 또는 질환에 이어 나타날 수 있다. 만성 요통의 몇몇 유형은 신경병증성 요소 (예를 들면, 좌골 신경통, 후회백수염 및 CPRM)를 가질 수 있다. 신경병증성 통증은 또한 암 또는 화학요법에 의해 유발될 수도 있다.
현재 신경병증성 통증은 카르바마제핀과 같은 항경련제 및 아미트립탈린과 같은 항우울제로 치료한다. NSAIDS 및 아편양제제는 일반적으로 효과가 거의 없다 [Fields 외, 1994 Textbook of Pain p 991-996 (pub: Churchill Livingstone), James & Page 1994 J. Am. Pediatr. Med. Assoc, 8: 439-447, Galer, 1995 Neurology 45 S17-S25]. 가바펜틴으로 치료되는 신경병증성 질병에는 포진후 신경통, 후회백수염, CPRM, HIV-관련 신경병증, 삼차신경통 및 반사성 교감신경 이영양증(RSD)이 포함된다. 소염제의 일반적으로 낮은 효능은 만성 통증 기작이 통각과민과 별개라는 것을 시사한다.
<발명의 개요>
본 발명은 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 만성 통증에는 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 비타민 결핍, 요독증, 갑상선 기능저하증, 수술후 통증, 관절염, 배통 및 만성 알콜중독증과 관련된 통증이 포함된다. 본 발명은 또한 만성 통증을 치료하기 위해 제형화된, 기재된 바와 같은 조성물에관한 것이다. 이러한 조성물에는 1999년 1월 13일 출원된 특허 출원 USSN 60/115,873, 1999년 12월 21일 국제 출원된 PCT/US99/30483에 기재된 구조를 갖는 MEK 억제제 화합물 1종 이상을 포함할 수 있다.
MEK 억제제의 예로는 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다.
화학식 I에서, W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이다. R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭기, (C3-8헤테로시클릭기)C1-4알킬, (C3-8헤테로시클릭기)C3-4알케닐, (C3-8헤테로시클릭기)C3-4알키닐 또는 (CH2)2-4NRCRD이다. R2는 H, C1-4알킬, 페닐, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릭기 또는 (C3-6시클로알킬)메틸이다. RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭기, (C3-8헤테로시클릭기)C1-4알킬, (아미노술포닐)페닐, [(아미노술포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노술포닐)C1-6알킬, (아미노술포닐)C3-6시클로알킬, [(아미노술포닐)C3-6시클로알킬]C1-4알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이다. RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐이다.
Q는 하기 화학식 i 내지 iii 중 하나이고;
상기 식에서, R3은 H 또는 F이고; R4는 할로, NO2, SO2NR0(CH2)2-4NRERF, SO2NRERF또는 (CO)T이다. T는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, -NR0(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고; Z는 하기 화학식 iv 내지 viii 중 하나이고;
상기 식에서, R5및 R6중 하나는 H 또는 메틸이고, R5및 R6중 다른 것은H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, 벤질 또는 -M-E-G이다. M은 O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH또는 CH2이다. E는 (CH2)1-4또는 (CH2)mO(CH2)p(여기서, m 및 p 각각은 1 이상 3 이하이고, m+p는 2 이상 4 이하임)이거나; 또는 E는 존재하지 않는다. G는 RK, ORI또는 NRJRK이되, 단 p = 1이면, G는 H이다. R7은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)(CH2)2-4NRJRK또는 (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK이다. X1은 O, S, NR8또는 CHR9이고; X2는 O, S 또는 CHR9이고; X3은 O 또는 S이다. 한 실시태양에서, X1또는 X2가 CHR9인 경우, 기재된 화합물은 호변 이성질체화된 인돌일 수도 있다. R8은 H, C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (C2-4알킬)NRLRM이되, 단 R7및 R8은 함께 RL, RM, RJ및 RK를 제외하고 14개 이하의 탄소 원자를 갖는다. RG는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이다. R9는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar' (여기서, Ar'은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이다. Rp는 H, C1-6알킬, 페닐, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (CH2)2-4NRLRM이고; R10은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고; R11은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이다. RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL및 RM은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; NRCRD, NRERF, NRJRK및 NRLRM은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수도 있다. RH, RN및 RO각각은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 마지막으로, 상기 각각의 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기 각각은 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 페닐, 히드록실, 아미노, (아미노)술포닐 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 각 치환체 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 히드록실, 아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 상기 화합물 이외에, 본 발명은 또한 그의 제약상 허용되는 염 또는 C1-7에스테르를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에는 하기 화합물 1종 이상을 사용하는 방법이 포함된다:
(a) 상기 MEK 억제제는 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (히드로클로라이드); 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드; 6-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-7-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸 -5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르로부터 선택된 구조를 갖고; (b) 상기 MEK 억제제는 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명은 또한 (a) 벤조헤테로사이클 (예를 들면, 화학식 I) 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 MEK 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 만성 통증에는 신경병증성 통증 및 만성 염증성 통증이 포함된다.
도 1은 발 후진 역치(PWT, 그램)를 시간 (일)의 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. 빈 막대, 크로스 평행선 막대 및 단일 평행선 막대는 각각 비히클, PD 198306 및 프레가발린이다. 화살표는 약물을 투여한 시간을 나타낸다 (30 ㎎/㎏,경구).
도 2는 폰 프레이 (von Frey) 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 시간 (일)에 대한 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. 기준 (BL)은 치료 전에 측정하였다. PD 198306 (3 내지 30 ㎎/㎏) 또는 프레가발린 (30 ㎎/㎏)을 동물에게 단일 경구 투여하고, 치료 1 시간 후에 후진 역치를 재평가하였다. 치료는 2일 동안 하루에 두번씩 반복하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001은 비히클 치료된 동물과는 현저하게 달랐다 (만-위트니(Mann-Whitney) t 검정; n=7 내지 8).
도 3은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 시간 (일)에 대한 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. 기준 (BL)은 치료 전에 측정하였다. PD 198306 (3 내지 30 ㎎/㎏) 또는 프레가발린 (30 ㎎/㎏)을 동물에게 단일 경구 투여하고, 치료 1 시간 후에 후진 역치를 재평가하였다. 치료는 2일 동안 하루에 두번씩 반복하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. **P<0.01은 비히클 치료된 동물과는 현저하게 달랐다 (만-위트니 t 검정; n=6).
도 4는 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 시간 (일)에 대한 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. 기준 (BL)은 치료 전에 측정하였다. PD 198306 (1 내지 30 ㎍/10 ㎕) 또는 프레가발린 (100 ㎍/10 ㎕)을 동물에게 척수내로 단일 투여하고, 치료 후 30분, 1 시간 및 2 시간에 후진 역치를 재평가하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. *P<0.05,***P<0.001은 비히클 치료된 동물과는 현저하게 달랐다 (만-위트니 t 검정; n=7 내지 9).
도 5는 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 시간 (일)에 대한 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. 기준 (BL)은 치료 전에 측정하였다. PD 198306 (1 내지 30 ㎍/10 ㎕) 또는 프레가발린 (100 ㎍/10 ㎕)을 동물에게 척수내로 단일 투여하고, 치료 후 30분, 1 시간 및 2 시간에 후진 역치를 재평가하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001은 비히클 치료된 동물과는 현저하게 달랐다 (만-위트니 t 검정; n=6 내지 8).
도 6은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 시간 (일)에 대한 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. PD 198306 (3 ㎎/100 ㎕)을 동물에게 발바닥 (i. pl)에 단일 투여하거나 PD 198306 (30 ㎍/10 ㎕)을 동물에게 척수내 주사하고, 치료 1 시간 후에 후진 역치를 재평가하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. **P<0.01은 비히클 치료된 동물과는 현저하게 달랐다 (만-위트니 t 검정; n=6 내지 9).
도 7은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 시간 (일)에 대한 함수로서 나타낸 막대 그래프이다. PD 198306 (3 ㎎/100 ㎕)을 동물에게 발바닥 (i. pl)으로 단일 투여하거나 PD 198306 (30 ㎍/10 ㎕)을 동물에게 척수내 주사하고, 치료 1 시간 후에 후진 역치를 재평가하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. **P<0.01은 비히클 치료된 동물과는현저하게 달랐다 (만-위트니 t 검정; n=6).
도 8은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 발 후진을 유도하는데 필요한 힘 (그램)을 나타낸 막대 그래프이다. 기준 (BL)은 치료 전에 측정하였다. PD 219622, PD 297447, PD 184352 또는 PD 254552 (30 ㎍/10 ㎕), 또는 프레가발린 (100 ㎍/10 ㎕)을 동물에게 척수내로 단일 투여하고, 치료 후 30분, 1 시간 및 2 시간에 후진 역치를 재평가하였다. 결과는 중앙값 ±1/4 및 3/4으로 나타냈다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001은 비히클 치료된 동물과는 현저하게 달랐다 (만-위트니 t 검정; n=7 내지 8).
본원에 기재된 화합물은 제약상 활성인데, 예를 들면 이들은 MEK를 억제한다. MEK 효소는 면역조절, 염증 및 증식성 질환, 예를 들면 암 및 재협착과 관련된 이중 특이성 키나제이다.
증식성 질환은 세포내 신호 전달계의 결함 또는 특정 단백질의 신호 변환 기작에 의해 야기된다. 결함은 신호 전달 캐스케이드에 속하는 1개 이상의 신호 전달 단백질의 고유 활성 또는 세포 농도의 변화를 포함한다. 세포가 그 자체의 수용체에 결합하는 성장 인자를 생산하여 증식을 지속적으로 자극하는 오토크린 루프를 형성할 수도 있다. 세포내 신호 전달 단백질의 돌연변이 또는 과도발현은 세포내의 의사 (擬似) 분열촉진성 시그날을 유도할 수 있다. 가장 흔한 돌연변이중 일부는 GTP에 결합할 때 활성화되고 GDP에 결합할 때 불활성화되는 G-단백질인 Ras라는 단백질을 코딩하는 유전자에서 일어난다. 상기 성장 인자 수용체 및 많은 다른분열촉진성 수용체는 활성화될 때 Ras가 GDP 결합 상태에서 GTP 결합 상태로 전환되는 것을 유도한다. 이 시그날은 대부분의 세포 유형에서 증식의 절대적인 선행조건이다. 이 신호 전달 계, 특히 Ras-GTP 복합체의 비활성화의 결함은 암에서 일반적이며, Ras 아래의 신호 전달 캐스케이드가 만성적으로 활성화되는 것을 유도한다.
활성화된 Ras는 다시 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드의 활성화를 유도한다. 활성화를 위해 활성 Ras-GTP를 필요로 하는 것으로 알려진 키나제 군중의 하나는 Raf 족이다. Raf 족은 다시 MEK (예를 들면, MEK1및 MEK2)를 활성화하며, MEK는 다음으로 MAP 키나제인 ERK (ERK1및 ERK2)를 활성화시킨다. 분열촉진인자에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것으로 보이며, 이 키나제의 구성적 활성화는 세포의 변형을 유도하기에 충분하다. 예를 들면 우세 음성 Raf-1 단백질의 사용에 의한 다운스트림 Ras 신호 전달의 차단은 세포 표면 수용체로부터 유도되는 것이든 또는 종양원성 Ras 돌연변이체로부터 유도되는 것이든 유사분열유발을 완전히 억제할 수 있다. Ras는 그 자체가 단백질 키나제는 아니지만, 그것은 아마도 인산화반응 기작을 통해 Raf 및 다른 키나제 활성화에 참여한다. 일단 활성화되면, Raf 및 다른 키나제는 2개의 밀접하게 인접한 세린 잔기, MEK-1의 경우에 S218및 S222상에서 MEK를 인산화시키며, 이것은 키나제로서 MEK의 활성화에 필수적이다. MEK는 티로신, Y185및 다시 단일 아미노산에 의해 분리된 트레오닌 잔기,T183둘다에 대해 MAP 키나제를 인산화시킨다.
이러한 이중 인산화반응은 MAP 키나제를 100배 이상 활성화시킨다. 활성화된 MAP 키나제는 몇가지 전사 인자 및 다른 키나제를 포함한 다수의 단백질의 인산화반응을 촉매화할 수 있다. 이들 MAP 키나제 인산화반응 중 많은 것은 키나제, 전사 인자 또는 다른 세포성 단백질과 같은 표적 단백질을 분열촉진성으로 활성화시킨다. Raf-1 및 MEKK 이외에, 다른 키나제도 MEK를 활성화하며, MEK 자체가 시그날 완성 키나제인 것으로 보인다. 현재는, MEK가 MAP 키나제의 인산화반응에 아주 특이적인 것으로 이해된다. 사실상, MAP 키나제인 ERK 이외에 MEK에 대한 기질은 현재까지 밝혀지지 않았으며, MEK는 MAP 키나제 인산화반응 서열을 기초로 한 펩티드를 인산화시키지 않으며, 심지어 변성된 MAP 키나제도 인산화시키지 않는다. MEK는 또한 MAP 키나제를 인산화시키기 전에 그것과 강하게 결합하는 것으로 보이며, 이는 MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화반응에는 두 단백질 사이의 강한 상호작용이 선행되어야 할 수도 있음을 암시하는 것이다. 이러한 요건 및 MEK의 특별한 특이성은 모두 MEK가 작용기작에 있어서 다른 단백질 키나제와는 상당한 차이를 나타내며 일반적인 ATP 결합 부위의 차단을 통해서보다는 아마도 알로스테릭 기작을 통해 작동하는 MEK의 선택적인 억제제가 발견될 수도 있음을 암시한다.
MEK 억제제 PD 198306의 효과는 폰 프레이 헤어로 정적 이질통을 평가함으로써 신경병증성 통증이 있는 2마리의 동물 모델에서 시험하였다.
PD 198306의 경구 투여 (3 내지 30 ㎎/㎏)는 좌골 신경의 만성 협착손상(CCI)이 있는 모델에서 전혀 효과가 없었다. 하지만, 반복해서 투여한 후에는 (2일에 걸쳐 3회 투여) 당뇨병성 신경병증 모델 (스트렙토조신)에서 일시적인 효과가 나타났다. 이는 이들 동물에서 당뇨병에 의해 유도된 혈뇌 장벽의 장애로 인해 화합물의 중추 작용이 가능하기 때문일 수 있다. PD 198306의 척수내 투여 (1 내지 30 ㎍)는 스트렙토조신과 신경병증성 통증의 CCI 모델 모두에서 최소의 유효량 (MED)인 3 및 10 ㎍ 각각으로 정적 이질통을 투여량 의존적으로 차단한다. 사용되는 최대 투여량 (30 ㎍)은 정적 이질통의 지속을 최대 1시간 동안 완전하게 차단한다. 척수내에서 효과적으로 나타난 투여량 (30 ㎍/10 ㎕)보다 100배 더 높은 투여량으로 PD 198306을 발바닥 투여 (3 ㎎/100 ㎕)한 경우에는 신경병증 통증 모델 어디에서도 정적 이질통에 대해 효과가 전혀 나타나지 않는다. 이 결과는 전신 투여 후에는 효과가 나타나지 않음을 확인한 것이며, 본 화합물에 대한 작용의 중심 위치를 시사한다.
이러한 연구로부터 본 발명자들은 MEK 억제제를 만성 통증에 대한 잠재성 있는 신규 치료제로서 제안할 수 있다. 이후의 뇌-침투제인 MEK 억제제의 가능한 부작용, 특히 기억에 관한 부작용의 연구는 통증 치료에서 이러한 신규 화합물류에 의한 치료 방향을 제시할 것이다.
A. 용어
특정 용어는 아래에 또한 이 설명 전체에 대해 그들의 용도로서 정의된다.
알킬기는 자유 원자가를 가진 지방족 (즉, 수소 및 탄소 원자를 함유하는 히드로카르빌 또는 탄화수소기 구조)을 포함한다. 알킬기는 직쇄 및 분지쇄 구조를포함하는 것으로 이해된다. 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸이 있다. 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
알킬기는 할로 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릭기 및 (헤테로시클릭기)옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 구체적인 예로는 플루오로메틸, 히드록시에틸, 2,3-디히드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 시클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 히드록시프로필, 아미노시클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 디에틸아미노에틸 및 시클로부틸메틸이 있다.
알케닐기는 알킬기와 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합 (2개의 인접한 sp2탄소 원자)을 갖는다. 만일 있다면, 이중 결합 및 치환체의 배치에 따라서, 이중 결합의 결합 구조는 (E) 또는 (Z), 시스 또는 트랜스일 수 있다. 마찬가지로, 알키닐기는 1개 이상의 삼중 결합 (2개의 인접한 sp 탄소 원자)을 갖는다. 불포화 알케닐 또는 알키닐기는 각각 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 2 종류의 결합을 함께 가질 수 있으며; 알킬기와 같이 불포화기도 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 그것은 알킬기에 대해 상기한 것 및 예로서 설명 전체에 기재된 바와 같이 치환될수 있다. 알케닐, 알키닐 및 치환된 형태의 예로는 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 3-부티닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐, 3-메틸(5-페닐)-4-펜티닐, 2-히드록시-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-프로페닐, 4-히드록시-3-부티닐, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 있다. 화학식 I에서, 알케닐 및 알키닐기는 예를 들면 C2-4또는 C2-8일 수 있고, 바람직하게는 C3-4또는 C3-8일 수 있다.
치환된 탄화수소기의 더욱 일반적인 형태는 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시아릴 및 접두사로 아미노-, 할로- (예를 들면, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-), 니트로-, 알킬-, 페닐-, 시클로알킬- 등이 붙는 것에 해당하는 형태, 또는 치환체의 조합을 포함한다. 그러므로, 화학식 I에 따라서, 치환된 알킬은 히드록시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 할로알킬, 알킬알킬 (분지된 알킬, 예를 들면 메틸펜틸), (시클로알킬)알킬, 페닐아킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시알킬, (헤테로시클릭기)알킬 및 (헤테로시클릭기)옥시알킬을 포함한다. 따라서, R1은 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시아릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노시클로알킬, 아미노아릴, 알킬알케닐, (알킬아릴)알킬, (할로아릴)알킬, (히드록시아릴)알키닐 등을 포함한다. 마찬가지로, RA는 히드록시알킬 및 아미노아릴을 포함하고, RB는 히드록시알킬, 아미노알킬 및 히드록시알킬(헤테로시클릭기)알킬을 포함한다.
헤테로아릴을 포함하지만 그에 제한되지는 않는 헤테로시클릭기는 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 그의 비방향족 대응부를 포함한다. 헤테로시클릭기의 또다른 예로는 피페리딜, 퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피롤릴, 피롤리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로벤조티오푸라닐 및 옥타히드로벤조푸라닐이 있다.
선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 억제제는 MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라제 키나제, EGF 및 PDGF 수용체 키나제 및 C-src와 같은 다른 효소를 실질적으로 억제하지 않으면서 각각 MEK 1 또는 MEK 2 효소를 억제하는 화합물이다. 일반적으로, 선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 억제제는 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC50이 적어도 상기 다른 효소 중 하나에 대한 IC50의 1/50 이상이다. 바람직하게는, 선택적인 억제제는 IC50이 적어도 상기 효소 중 하나 이상에 대한 IC50의 1/100이며, 더욱 바람직하게는 1/500, 더더욱 바람직하게는 1/1000, 1/5000 또는 그 미만이다.
B. 화합물
본 발명의 한 면은 요약 부분에 화학식 I로 나타낸 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 실시태양은 (a) Q가 화학식 i이거나; (b) R3이 H 또는 플루오로이거나; (c) R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나; (d) R10이 H, 메틸, 플루오로또는 클로로이거나; (e) R11이 메틸, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 수소이거나; (f) R11이 H이거나; (f) R11이 H이거나; (g) R11이 플루오로이거나; (h) R10및 R11각각이 플루오로이거나; (i) R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6시클로알킬, (C3-5시클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로시클릭기)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이거나; (j) R1이 H 또는 (C3-4시클로알킬)C1-2알킬이거나; (k) R2가 H 또는 메틸이고; (l) RA가 1개 이상의 히드록실 치환체를 가지며; (m) RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 히드록시에틸, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 3-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸 또는 2-디에틸아미노-에틸이고; RB가 H이거나; 또는 RB가 메틸이고 RA가 페닐이거나; (n) W가 NRARB또는 NR2NRARB이거나; (o) W가 NR2(CH2)2-4NRARB또는 O(CH2)2-3NRARB이거나; (p) W가 NR2OR1이고; (q) W가 OR1이거나; (r) Z가 화학식 v이거나; 또는 (s) X1이 NR8이고, R7이 H이거나; 또는 (t) 그의 혼합형인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I에서, Z의 값은 좌측에서 우측으로, 또는 Q의 페닐 고리 주의의 시계반대 방향으로 나타나 있다.
본 발명의 한 면에 따라서, 화학식 I의 화합물은 Q가 화학식 i 또는 ii이고; R3이 H 또는 플루오로이고; R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R10이 H, 메틸또는 클로로이고; R11이 클로로, 플루오로 또는 수소이고; R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6시클로알킬, (C3-5시클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로시클릭기)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이고; R1이 H 또는 (C3-4시클로알킬)C1-2알킬이고; R2가 H 또는 메틸이고; Z가 화학식 v 또는 vi인 구조를 갖는다. 이 면의 한 실시태양에서, X1은 NR8이다. 그 예는 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1[(2'-모르폴리닐)-에틸]-2-(페닐)-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드일 것이다.
본 발명의 실시태양은 또한 R10이 H이고; R10이 메틸 또는 클로로이고; R10이 클로로인 화합물을 포함한다. 일부 실시태양에서, R7및 R8은 함께 RL, RM, RJ및 RK를 제외하고 14개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 이의 예는 R7및 R8이 함께 13개 이하의 탄소 원자; 7, 8 또는 10개 이하의 탄소 원자; 4 내지 8개의 탄소 원자; 1 내지 10개의 탄소 원자; 1 내지 8개의 탄소 원자; 및 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R1, R2, RA, RB, RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL, RM, RG, RH, RN, Ro및 Rp중의 하나가 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 그의 이중 또는 삼중 결합은 각각 부착 지점에 인접하지 않는다. 예를 들면, W가 NR2OR1인 경우, R2는 바람직하게는 프로프-2-이닐 또는 부트-2- 또는 3-에닐이며, 덜 바람직하게는 프로프-1-이닐 또는 부트-1-에닐이다.
반응식 1, 2, 10 및 11을 이용하여 합성될 수 있는 몇가지 바람직한 구조가 아래에 도시되어 있다. 유리산, 유리 히드록삼산 및 시클로프로필메틸 히드록사메이트는 같은 군으로 본다. 예를 들면, 화합물 1, 11 및 21은 "W"에 의해서만 상이하며 (청구의 범위에 정의된 바와 같음), 화합물 2, 12 및 22는 유사하게 관련이 있다. 바람직한 화합물은 또한 기재된 화합물의 2-클로로 (2-메틸을 대체함) 유사체를 포함한다.
화합물의 예로는 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (APK IC50= 47 ±17 nM); 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도 -2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) -퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드가 있다.
다음은 반응식 3 내지 9를 나타내는 예이다. 상기한 바와 같이, 유리산, 유리 히드록삼산 및 시클로프로필메틸 히드록사메이트는 같은 군으로 본다. 예를 들어, 화합물 31, 45 및 59는 "W"에 의해서만 상이하며 (청구의 범위에 정의된 바와 같음), 화합물 32, 46 및 60은 유사하게 관련이 있다. 바람직한 화합물은 또한 기재된 화합물의 2-클로로 (2-메틸을 대체함) 유사체를 포함한다.
반응식 3 내지 9로부터의 화합물의 예로는 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-6-카르복실산; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-6-카르복실산; 5-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산; 6,7-디플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-4-카르복실산; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸 -페닐아미노)-벤조티아졸-4-카르복실산; 7,8-디플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르복실산; 6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-5-카르복실산; 5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-6-카르복실산; 8-클로로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산; 3-시클로프로필-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4,6-디카르복실산 4-디메틸아미드; 7-브로모-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산; 7-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조티아졸-6-카르복실산; 7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벡조옥사졸-6-카르복실산; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 5-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 6,7-디플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-4-카르복실산 히드록시아미드; 7,8-디플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르복실산 히드록시아미드; 6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-5-카르복실산 히드록시아미드; 5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드; 8-클로로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드; 3-시클로프로필-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4,6-디카르복실산 4-디메틸아미드 6-히드록시아미드; 7-브로모-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드; 7-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조티아졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) -4-니트로-벤조옥사졸-6-카르복실산 히드록시아미드; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 4-플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 5-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6,7-디플루오로-2-(2-히드록시-에틸)-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6,7-디플루오로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-4-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7,8-디플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-8-니트로-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 8-클로로-5-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 3-시클로프로필-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-4,6-디카르복실산 4-디메틸아미드 6-시클로프로필메톡시-아미드; 7-브로모-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조옥사졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조티아졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및 7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조옥사졸-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드가 있다.
C. 합성
기재된 화합물은 다음 11개의 반응식 또는 그의 변형에 따라서 합성될 수 있다. 이들 합성 방법은 아래의 실시예 1 내지 22에 더 예시되어 있다.
D. 용도
기재된 조성물은 발명의 개요란에 제공된 바와 같이 신경병증성 통증을 비롯한 만성 통증과 관련된 질환 또는 질병, 및 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 질병에 대한 예방 및 치료학적 치료제로서 유용하다. 예를 들면, 한 실시태양에서 개시된 방법은 수술후 통증, 환지통, 타는 듯한 통증, 통풍, 삼차신경통,급성 포진성 및 포진후성 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 혈관염, 좌상, 협착 손상, 조직 손상, 외과 수술후 통증, 관절염 통증 또는 사지 절단과 관련된다.
예를 들면, 국부 손상은 국소 또는 국부 투여로 치료할 수 있다. 당뇨병성 신경병증과 같이 전신에 영향을 미치는 만성 통증은 기재된 조성물을 (주사 또는 경구로) 전신 투여하여 치료할 수 있다. 하체에 한정되는 만성 통증 (예를 들면, 수술 후 통증)에 대한 치료는 중추, 예를 들어 경막외로 투여할 수 있다. 투여 제제 및 방법은 1종 이상의 MEK 억제제 또는 MEK 억제제와 다른 제약 제제, 예를 들면 소염제, 진통제, 근육 이완제 또는 항감염제의 조합의 사용을 포함할 수 있다. 투여 경로는 경구 투여, 척수내 투여 또는 경막외 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여가 바람직하고, 인간이 아닌 포유동물에게는 발바닥 투여가 바람직하고, 경막외 투여가 특히 바람직하다.
1. 투여량
당 업계의 숙련인은 공지된 방법에 따라서 연령, 체중, 전반적인 건강, 치료를 요하는 통증의 종류 및 다른 의약의 존재와 같은 인자를 고려하여 환자에게 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 유효량은 1일 당 0.1 내지 1000 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 내지 300 ㎎/㎏ 체중일 것이며, 1일 투여량은 정상 체중의 성인의 경우 10 내지 5000 ㎎일 것이다. 판매되는 캡슐 또는 다른 제제 (예를 들면, 액체 및 필름 코팅된 정제) 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎ 또는 400 ㎎이 기재된 방법에 따라 투여될 수 있다.
2. 제제
투여량 단위 형태는 개개의 투여량으로 세분되기에 적합한 용기에 포장된 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구용 용액 및 현탁액, 및 비경구용 용액을 포함한다. 투여량 단위 형태는 또한 피하 임플란트와 같은 조절된 방출 제제를 비롯한 각종 투여 방법에 적합할 수도 있다. 투여 방법은 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내, 피하), 조(槽)내, 질내, 복강내, 방광내, 국소 (점적액, 분말, 연고, 젤 또는 크림) 및 흡입 (구강 또는 비강 분무)을 포함한다.
비경구용 제제는 그의 제조를 위해 제약상 허용되는 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀젼 및 멸균 분말을 포함한다. 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트를 포함한다. 유동성은 코팅, 예를 들면 레시틴, 계면활성제의 이용에 의해 또는 적절한 입도 유지에 의해 유지될 수 있다. 고체 투여 형태를 위한 담체는 (a) 충전제 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 연석제, (d) 붕해제, (e) 용액 제지제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡착제, (h) 윤활제, (i) 완충화제 및 (j) 포사약을 포함한다.
조성물은 또한 보조제, 예를 들면 보존, 습윤, 유화 및 분배제; 항미생물제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르빈산; 등장성 제제, 예를 들면 당 또는 염화 나트륨; 흡수 연장제, 예를 들면 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴; 및 흡수 증강제를 함유할 수도 있다.
3. 관련 화합물
본 발명은 기재된 화합물 및 그 기재된 화합물의 밀접하게 관련된 제약상 허용되는 형태, 예를 들면 그의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화 형태; 차단 또는 보호된 형태; 및 라세미 혼합물, 또는 에난티오머 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.
제약상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드는 적당한 이익/위험의 비 안에 들고, 약리학적으로 효과있고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 카르복실레이트 염 (예를 들면, C1-8알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로시클릭), 아미노산 부가염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트 및 라우릴술포네이트를 포함한다. 이것은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들면 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌 [S.M. Berge, 외, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19] 참조. 본 발명의 대표적인 제약상 허용되는 아미드는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬)아민으로부터 유래된다. 2차 아민은 1개 이상의 질소 원자 및 임의로 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 잔기를 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유래된 것이다. 본 발명의 대표적인 제약상 허용되는 에스테르는 C1-7알킬, C5-7시클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
본 발명은 또한 보호기에 의해 차단된 1개 이상의 관능기 (예를 들면, 히드록실, 아미노 또는 카르복실)을 갖는 기재된 화합물을 포함한다. 이들 차단 또는 보호된 화합물의 일부는 제약상 허용되며, 다른 것은 중간체로서 유용할 것이다. 본원에 기재된 합성 중간체 및 방법, 및 그의 약간의 변형도 또한 본 발명의 영역 내에 든다.
히드록실 보호기
히드록실 보호기는 에테르, 에스테르 또는 1,2- 및 1,3-디올에 대한 보호를 포함한다. 에테르 보호기는 메틸, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르 및 실릴 에테르의 다른 관능기로의 변환을 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-우틸티오메틸, (페닐디메틸실릴) 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-에톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로-에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 3-브로모테트라히드로-피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-에타노벤조푸란-2-일을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)-메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도를 포함한다.
실릴 에테르
실릴 에테르는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시-페닐실릴을 포함한다.
에스테르
에스테르 보호기는 에스테르, 탄산염, 보조 분해, 기타 에스테르 및 술포네이트를 포함한다.
에스테르
보호 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트 및 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트)를 포함한다.
탄산염
탄산염은 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오탄산염, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오탄산염을 포함한다.
보조 분해
보조 분해 보호기의 예는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도-부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠-술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 탄산염, 4-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트를 포함한다.
기타 에스테르
상기 부류 이외에 기타 에스테르는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸-포스포로디아미데이트, N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐술페네이트를 포함한다.
술포네이트
보호 설페이트는 설페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트및 토실레이트를 포함한다.
1,2- 및 1,3-디올에 대한 보호
1,2- 및 1,3-디올기에 대한 보호는 시클릭 아세탈 및 케탈, 시클릭 오르토 에스테르 및 실릴 유도체를 포함한다.
시클릭 아세탈 및 케탈
시클릭 아세탈 및 케탈은 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토니드(이소프로필리덴), 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴을 포함한다.
시클릭 오르토 에스테르
시클릭 오르토 에스테르는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사시클로펜틸리덴을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호
에스테르
에스테르 보호기는 에스테르, 치환된 메틸 에스테르, 2-치환된 에틸 에스테르, 치환된 벤질 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 기타 유도체 및 스태닐 에스테르를 포함한다.
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 카르복스아미도메틸 및 N-프탈이미도메틸을 포함한다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, α-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)-에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸메르캅토)-페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조-수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-클로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸술피닐)벤질, 4-술포벤질, 피페로닐 및 4-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
기타 유도체
기타 유도체는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐기 및 펜타아미노코발트 (III) 착물을 포함한다.
스태닐 에스테르
스태닐 에스테르의 예는 트리에틸스태닐 및 트리-n-부틸스태닐을 포함한다.
아미드 및 히드라지드
아미드는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디히드로펜안트리디닐, o-니트로아닐리드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴 및 p-P-벤젠술폰아미드를 포함한다. 히드라지드는 N-페닐, N,N'-디이소프로필 및 다른 디알킬 히드라지드를 포함한다.
아미노기에 대한 보호
카르바메이트
카르바메이트는 카르바메이트, 치환된 에틸, 보조 분해, 광분해, 우레아 유형 유도체 및 기타 카르바메이트를 포함한다.
카르바메이트
카르바메이트는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로-티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시펜아실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 보호기는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-이시클로헥실카르복스아미도)-에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 콘나밀, 4-니트로신나밀, 퀴놀릴, N-히드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸술피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 포함한다.
보조 분해
보조 분해를 통한 보호는 2-메틸티오에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸-티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐-포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, 5-벤즈이족사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 포함한다.
광 분해
광 분해 방법은 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸과 같은 기를 사용한다.
우레아 유형 유도체
우레아 유형 유도체의 예는 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노카르보닐 및 N'-페닐아미노티오카르보닐을 포함한다.
기타 카르바메이트
상기한 것 이외에, 기타 에스테르는 t-아밀, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실옥시-벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시-카르보닐비닐, o-(N,N-디메틸-카르복스아미도)-벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필, 1,1-디메틸-프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보르닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p(p'-메톡시페닐-아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 1-메틸-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-헤닐아조페닐)-에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질을 포함한다.
아미드
아미드
아미드는 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜-카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일을 포함한다.
보조 분해
보조 분해기는 N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸, N-3-(p-히드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온을 포함한다.
시클릭 이미드 유도체
시클릭 이미드 유도체는 N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐-말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸-디실릴아자시클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐을 포함한다.
특별한 -NH 보호기
-NH에 대한 보호기는 N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 엔아민 유도체 및 N-헤테로 원자 유도체 (예를 들면, N-금속, N-N, N-P, N-Si 및 N-S), N-술페닐 및 N-술포닐을 포함한다.
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-알킬 및 N-아릴 아민은 N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4차 암모늄염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥시드를 포함한다.
이민 유도체
이민 유도체는 N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌), N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌 및 N-시클로헥실리덴을 포함한다.
엔아민 유도체
엔아민 유도체의 예는 N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)이다.
N-헤테로 원자 유도체
N-금속 유도체는 N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크로뮴- 또는 -텅스텐)]카르베닐 및 N-구리 또는 N-아연 킬레이트를 포함한다. N-N 유도체의 예는 N-니트로, N-니트로소 및 N-옥시드를 포함한다. N-P 유도체의 예는 N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴 및 N-디페닐 포스포릴을 포함한다. N-술페닐 유도체의 예는 N-벤젠술페닐, N-o-니트로벤젠술페닐, N-2,4-디니트로벤젠술페닐, N-펜타클로로벤젠술페닐, N-2-니트로-4-메톡시-벤젠술페닐, N-트리페닐메틸술페닐 및 N-3-니트로피리딘술페닐을 포함한다. N-술포닐 유도체는 N-p-톨루엔술포닐, N-벤젠술포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠술포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시-벤젠술포닐, N-펜타메틸벤젠술포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠-술포닐, N-4-메톡시벤젠술포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠술포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐, N-메탄술포닐,N-β-트리메틸실릴에탄술포닐, N-9-안트라센술포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)-벤젠술포닐, N-벤질술포닐, N-트리플루오로메틸술포닐 및 N-펜아실술포닐을 포함한다.
차단되거나 또는 보호된 기재된 화합물은 생체내에서 대사되거나 또는 변형되어, 예를 들면 대사 중에 일시적으로 기재된 화합물을 생산하는 화합물인 프로드러그일 수 있다. 이 변형은 혈액과 같은 체액과의 접촉, 또는 산, 또는 간, 위장, 또는 다른 효소의 작용으로부터 일어나는 가수분해 또는 산화일 수 있다.
본 발명의 특징은 아래 실시예에 더 설명된다.
E. 실시예
생물학적 실시예
실시예 1
스트렙토조신-유도된 정적 이질통에서의 PD 198306의 효과
동물
반틴 및 킹맨(Bantin and Kingman, Hull, U.K.)에서 입수한 수컷 스프라그 덜리(Sprague Dawley) 래트 (250 내지 300 g)를 3 그룹으로 가두었다. 사료와 물을 자유롭게 먹게하면서 모든 동물을 12 시간의 명암 주기 조건하에 방치하였다. 모든 실험은 약물 치료에 대해 관찰자가 보지 못하도록 수행하였다.
래트에게서 당뇨병 발병
이미 기재된 바와 같이 (Courteix 외, 1993) 스트렙토조신을 복강내로 단일주사 (50 ㎎/㎏)하여 래트에게 당뇨병을 유발시켰다.
정적 이질통의 평가
제메스-바인스타인 폰 프레이 헤어 (Stoelting, Illinois, U.S.A.)를 사용하여 기계적 과민반응을 측정하였다. 동물의 발 밑면으로 접근할 수 있도록 철망 바닥 우리에 동물을 두었다. 실험을 시작하기 전에 동물이 이러한 환경에 적응하도록 하였다. 최대 6초 동안 힘을 증가시키면서 (0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29 g) 폰 프레이 헤어를 동물의 오른쪽 뒷발 바닥면에 접촉시켜 기계적 과민성을 시험하였다. 일단 후진 반응이 관찰되면, 발을 재시험하고 반응이 전혀 나타나지 않을 때까지 그다음으로 낮은 폰 프레이 헤어로 시작하였다. 발을 들어올리고 또한 반응을 유도해낸 최대 힘은 29 g이었으므로, 이것이 결정점을 나타내었다. 반응을 유도해내는데 필요한 최소의 힘은 발 후진 역치(PWT, 그램)로 기록되었다.
약물
PD 198306 [N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드] 및 CI-1008 (프레가발린)을 파크-다비스(Parke-Davis; Ann Arbor, MI, USA)에서 합성하였다. PD 198306을 크레모포르:에탄올:물 (1:1:8) 비히클에 현탁시켰다. 프레가발린을 물에 용해시켰다. 두 화합물을 경구 투여하였다. 스트렙토조신 (Aldrich, UK)을 0.9 % w/v NaCl에 용해시키고 복강내 투여하였다. 1 ㎖/㎏의 부피로 약물을 투여하였다.
통계
비모수적 결과에 대해서는 쿠르스칼-월리스 분산분석법(Kruskall-Wallis ANOVA)을 사용하여 정적 이질통 데이타를 분석한 다음 만-위트니 t 검정으로 유의한지를 분석하였다.
실험 프로토콜
PD 198306 (30 ㎎/㎏, 경구), 비히클 (크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린 (30 ㎎/㎏, 경구)의 경구 투여 전 (기준, BL)과 1 시간 후에 정적 이질통을 폰 프레이 헤어를 사용하여 평가하였다 (시험). 그 다음날, 아침과 오후에 동일한 화합물을 다시 동물에게 투여하였다. 시험 조건에 대한 동물의 적응을 최소화하기 위해서, 오후 투여 전과 오후 투여 1 시간 후에만 정적 이질통을 평가하였다. 반복 투여에 의한 화합물의 가능한 내성의 증가를 막기 위하여, 아침 투여시 프레가발린으로 치료한 동물에게 물을 주었다.
1일:2일
오전: PD 198306
물
비히클
오후:BL오후:BL
PD 198306 PD 198306
프레가발린 프레가발린
비히클 비히클
시험 시험
결과
프레가발린의 단일 투여 (30 ㎎/㎏, 경구)는 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통을 현저히 차단하였다. 반면에, PD 198306의 단일 투여 (30 ㎎/㎏, 경구)는 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통에 전혀 영향을 주지 않았다 (하기 참조). 그러나, 그 다음날 이 화합물을 2번 더 투여한 후에는 3번째로 투여한지 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통을 현저히 차단하였다. 그 다음날 효과는 사라졌다 (도 1 참조).
실시예 2
재료 및 방법
동물
찰스 리버(Charles River, Margate, U.K.)에서 입수한 수컷 스프라그 덜리 래트 (250 내지 300 g)를 3 내지 6 그룹으로 가두었다. 사료와 물을 자유롭게 먹게하면서 모든 동물을 12 시간의 명암 주기 조건 (7 시 00분에 켬)하에 방치하였다. 모든 실험은 약물 치료에 대해 관찰자가 보지 못하도록 수행하였다.
이미 기재된 바와 같이 (Courteix 외, 1993) 스트렙토조신을 복강내로 단일 투여 (50 ㎎/㎏)하여 래트에게 당뇨병을 유발시켰다.
래트에게서 만성 협착 손상 발병
수술하는 동안 노우즈 콘을 통해 2 % 이소플루란 1:4 O2/N2O 혼합물을 유지시켜 동물을 마취시켰다. 문헌[Bennett 및 Xie, 1988]에 기재된 바와 같이 좌골 신경을 결찰하였다. 이 과정동안 동물을 항온 블랭킷에 두었다. 수술 후에 대퇴이두근을 통해 둔적박리시켜 공통 좌골 신경을 넓적다리 중앙에 노출시켰다. 좌골 삼분기에 인접하여 약 7 ㎜의 신경에서 부착 조직을 떼어내고 4개의 결찰사 (4 내지 0 실크)로 그 주변에 약 1 ㎜의 간격으로 느슨하게 묶었다. 절개를 층층이 봉하고 상처를 국소 항생제로 치료하였다.
척수내 주사
간단한 이소플루란 마취하에서 래트의 척추를 노출시킴으로써 PD 198306 및 프레가발린을 100 ㎕ 해밀톤 주사기를 사용하여 10 ㎕의 부피로 척수내 투여하였다. 10 ㎜ 길이의 27 게이지 바늘로 요부 5 내지 6 사이의 척수 공간에 주사하였다. 꼬리치기 반응이 있는 경우 성공적으로 침투한 것으로 판단하였다. 오토클립으로 상처를 봉하였고, 쥐는 주사 후 2 내지 3분 내에는 완전하게 깨어있는 것으로 나타났다.
정적 이질통 평가
제메스-바인스타인 폰 프레이 헤어 (Stoelting, Illinois, U.S.A.)를 사용하여 기계적 과민반응을 측정하였다. 동물의 발 밑면으로 접근할 수 있도록 철망 바닥 우리에 동물을 두었다. 실험을 시작하기 전에 동물이 이러한 환경에 적응하도록 하였다. 최대 6초 동안 힘을 증가시키면서 (0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29 g) 폰 프레이 헤어를 동물의 오른쪽 뒷발 바닥면에 접촉시켜 기계적 과민성을 시험하였다. 일단 후진 반응이 관찰되면, 발을 재시험하고 반응이 전혀 나타나지 않을 때까지 그다음으로 낮은 폰 프레이 헤어로 시작하였다. 발을들어올리고 또한 반응을 유도해낸 최대 힘은 29 g이었으므로, 이것이 결정점을 나타내었다. 반응을 유도해내는데 필요한 최소의 힘은 발 후진 역치(PWT, 그램)로 기록되었다.
실험 프로토콜
PD 198306 (1 내지 30 ㎍, 척수내), 비히클 (크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린 (10 ㎍, 척수내)의 척수내 또는 발바닥 투여 전 (기준, BL)과 0.5 시간, 1 시간 및 2 시간 후에 정적 이질통을 폰 프레이 헤어를 사용하여 평가하였다. 경구 투여 실험을 위해서, PD 198306 (3 내지 30 ㎎/㎏, 경구), 비히클 (크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린 (30 ㎎/㎏, 경구)의 경구 투여 전 (기준, BL)과 1 시간 후에 정적 이질통을 폰 프레이 헤어를 사용하여 평가하였다. 그 다음날, 아침과 오후에 동일한 화합물을 다시 동물에게 투여하였다. 아침 투여 전과 1 시간 후에 정적 이질통을 평가하였다. 오후에, 스트렙토조신 처리된 동물에게 투여하기 전과, 1 시간, 2 시간 및 3 시간 후에 정적 이질통을 평가하였다. 오후 투여 전과, 1 시간 및 2 시간 후에 CCI 동물을 평가하였다.
사용된 약물
PD 198306 및 프레가발린을 파크-다비스(Ann Arbor, MI, USA)에서 합성하였다. PD 198306을 크레모포르:에탄올:물 (1:1:8) 비히클에 현탁시켰다. 프레가발린을 물에 용해시켰다. 두 화합물을 각각 1 ㎖/㎏, 10 ㎕ 및 100 ㎕의 부피로 경구, 척수내 또는 발바닥 투여하였다. 스트렙토조신 (Aldrich, UK)을 0.9 % w/v NaCl에 용해시키고 1 ㎖/㎏의 부피로 복강내 투여하였다.
통계
비모수적 결과에 대해서는 쿠르스칼-월리스 분산분석법을 사용하여 데이타를 분석한 다음 만-위트니 t 검정 대 비히클 그룹으로 유의한지를 분석하였다.
결과
1. 전신 투여후, 정적 이질통에서 PD 198306의 효과
1.1. 스트렙토조신-유도된 정적 이질통에서 PD 198306의 효과
프레가발린의 단일 투여 (30 ㎎/㎏, 경구)는 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통을 현저히 차단하였다. 반면에, PD 198306의 단일 투여 (3 내지 30 ㎎/㎏, 경구)는 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통에 전혀 영향을 주지 않았다 (도 2). 그러나, 그 다음날 이 화합물을 2번 더 투여한 후에는 3번째로 투여한 후 2 시간 동안 스트렙토조신-유도된 정적 이질통을 현저히 차단하였다 (도 2).
1.2 CCI-유도된 정적 이질통에서의 PD 198306의 효과
프레가발린의 단일 투여 (30 ㎎/㎏, 경구)는 투여 1 시간 후에 CCI-유도된 정적 이질통을 현저히 차단하였다. 반면에, PD 198306의 단일 또는 다중 투여 (3 내지 30 ㎎/㎏, 경구) 어떤 경우에도 CCI-유도된 정적 이질통에 전혀 영향을 주지 않았다 (도 3).
2. 척수내 투여후, 정적 이질통에서의 PD 198306의 효과
척수내 투여된 PD 198306 (1 내지 30 ㎍)은 각각의 MED가 3 이고 10 ㎍인 스트렙토조신 (도 4)과 CCI 동물 (도 5) 모두에서 정적 이질통의 지속을 투여량 의존적으로 차단하였다. 이러한 항이질통 효과는 1 시간 동안 지속되었다.
3. 발바닥 투여후, 정적 이질통에서의 PD 198306의 효과
척수내 투여된 PD 198306 (30 ㎍)은 신경병증성 통증 모델 모두에서 정적 이질통을 현저히 차단하였다 (도 6, 7). 반면에, 100배 이상의 투여량 (3 ㎎/100 ㎕)으로 발에 직접 단일 투여된 PD 198306은 스트렙토조신 (도 6) 또는 CCI-유도된 정적 이질통 (도 7)에 전혀 영향을 주지 않았다.
참고문헌
Bennett GJ, Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33:87-107.
Courteix C, Eschalier A and Lavarenne J. Streptozocin -induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain 1993;53:81-8.
실시예 3
신경병증성 통증 모델 래트에서 다른 MEK 억제제의 효과
요약
상이한 결합 친화성을 갖는 여러가지 MEK 억제제의 효과를 폰 프레이 헤어로 정적 이질통을 평가함으로써, 래트의 신경병증성 통증의 CCI 모델에서 조사하였다. 척수내 투여된 PD 219622 또는 PD 297447 (30 ㎍)은 이질통에서 효과가 전혀 없었다. 이처럼 효과가 없는 것은 상기 화합물들의 친화성 또는 용해도가 낮음을 나타낼 수 있다. 하지만, 결합 친화성이 더 큰, 척수내 투여된 PD 254552 또는 PD 184352 (30 ㎍)는 CCI 동물에서 정적 이질통의 지속을 차단하였다. 항이질통 효과는 주사후 30분 동안만 확실하기 때문에 프레가발린 (100 ㎍)에 대해 관찰된 것보다 더 짧았다. 효과의 정도는 30 ㎍의 PD 184352 및 100 ㎍의 프레가발린과 유사하였다. 이러한 연구로부터, 척수내 투여되는 경우 MEK 억제제가 CCI-유도된 신경병증 래트에서 항이질통 효과를 나타내고, 이러한 항이질통 효과는 화합물의 친화성과 상관 관계가 있다고 결론지을 수 있다.
래트에서 만성 협착 손상의 발병, 시험 화합물의 주사 및 정적 이질통의 평가에 대한 동물 및 방법은 상기 실시예 2를 따랐다. PD 219622, PD 297447, PD 184352, PD 254552 및 프레가발린의 투여량은 모든 PD 화합물에 대해 30 ㎍이고 프레가발린에 대해 100 ㎍으로 척수내 투여하였다. 화합물을 척수내 투여하기 전 (기준, BL)과 0.5 시간, 1 시간 및 2 시간 후에 폰 프레이 헤어로 정적 이질통을 평가하였다.
사용된 약물
PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD 184352 (CI-1040) 및 프레가발린을 파크-다비스(Ann Arbor, MI, USA)에서 합성하였다. PD 297447, PD 219622, PD 254552 및 PD 184352를 크레모포르:에탄올:물 (1:1:8) 비히클에 현탁시켰다. 프레가발린을 물에 용해시켰다. 모든 화합물들은 10 ㎕의 부피로 척수내 투여하였다.
통계
비모수적 결과에 대해서는 쿠르스칼-월리스 분산분석법을 사용하여 데이타를 분석한 다음 만-위트니 t 검정 대 비히클 그룹으로 유의한지를 분석하였다.
결과
척수내 투여된 PD 297447 또는 PD 219622 (30 ㎍)은 이질통에 대해 유의한 효과가 없었다. 이처럼 효과가 없는 것은 상기 화합물들의 친화성이 낮음을 나타낸다 (각각 965 nM와 100 nM). 하지만, 척수내 투여된 PD 184352 또는 PD 254552 (30 ㎍)는 CCI 동물에서 정적 이질통의 지속을 차단하였다 (도 8 참조). 이들 화합물은 친화성이 더 높았다 (각각 2와 5 nM). 항이질통 효과는 주사후 30분 동안만 확실하기 때문에 프레가발린 (100 ㎍)에 대해 관찰된 것보다 더 짧았다. 효과의 정도는 30 ㎍의 PD 184352 및 100 ㎍의 프레가발린과 유사하였다.
이러한 결과는 척수내 투여되는 경우 MEK 억제제가 CCI-유도된 신경병증성 래트에서 항이질통 효과를 나타내고, 이러한 항이질통 효과는 화합물의 친화성과 상관 관계가 있음을 나타낸다.
화학적 실시예
실시예 1
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (PD 205293)의 제조(APK IC50= 14 nM; 결장 26 세포, IC50= > 10 μM)
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
서서히 교반 농축된 황산 (50 ㎖)에 발연 질산 (3.4 ㎖, 0.076 mol)을 첨가하였다. 고체 2,3,4-트리플루오로벤조산 (10.00 g, 0.05565 mol)을 증가량으로 직접 첨가하였다. 45분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물은 오렌지색 균질 용액이 되었고 그것은 다시 냉각수 (400 ㎖)에 부어졌다. 형성된 수성 현탁액을 디에틸에테르 (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 흐린 연황색 고체 12.30 g을 형성하였다. 클로로포름 (50 ㎖)으로부터 재결정화하여 담황색 미결정성 생성물 9.54 g을 얻었다; 78% 수율; 융점;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.29 (broad s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H),13C-NMR (100 MHz; DMSO) δ162.41, 154.24 (dd, JC-F= 270.1, 10.7 Hz), 148.35 (dd, JC-F= 267.0, 9.2 Hz), 141.23 (dt, JC-F= 253.4 Hz), 133.95, 123.30 (d, JC-F= 2.2 Hz), 116.92 (dd, JC-F= 18.2, 3.8 Hz),19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-120.50 내지 -120.63 (m), -131.133 내지 -131.27 (m), -153.63 내지 -153.74 (m).
단계 b:4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산의 제조
고체 5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산 (0.75 g, 0.00339 mol)을 농축 수산화 암모늄 (25 ㎖)에 용해시켜 일시적으로 황색 용액을 형성하였다. 5분 내에 침전물이 형성되기 시작하였고, 그 후에 혼합물을 농축 염산 수용액으로 pH 0으로 산성화시켰다. 황색 침전물은 신속히 형성되었다. 혼합물은 비등할 때 까지 가열하고 고온 여과시켰다. 황색 고체를 10% 염산 수용액으로 세척하고 흡인 건조시켜 황색 분말 0.47 g을 얻었다; 64% 수율;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ13.32 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.98 (s, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-128.69 내지 -128.76 (m), -153.60 (d).
단계 c:메틸 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트의 제조
염화 수소 가스를 용액이 가온될 때 까지 무수 메탄올 (30 ㎖)에 용해시켰다. 고체 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (0.47 g; 0.00215 mol)을 이 용액에 용해시키고 반응 혼합물을 질소 대기하에서 23시간 동안 격렬하게 교반시키며 환류시켰다. 반응 혼합물을 벤치 상에서 서서히 냉각되도록 하였다. 형성된 황색 침전물을 진공 여과시켜 모으고 흡인 건조시켜 황색 미세필라멘트 0.35 g을 얻었다; 70% 수율; 융점 183.5-184 ℃.1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.36 (dd, 1H, J=7.3, 1.7 Hz), 8.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-128.85 내지 -128.92 (m), -153.29 (d); MS (APCI-) 231 (M-1, 100); IR (KBr) 3433, 3322, 1700, 1650, 1549, 1343, 1285 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C8H6F2N2O4C, 41.39/41.40; H, 2.61/2.50; N, 12.07/11.98; F, 16.37/16.58.
단계 d:메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트의 제조
고체 메틸 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트 (0.087 g, 3.7 x 10-4mol)을 오르토-톨루이딘 (3 ㎖, 0.028 mol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 200 ℃에서 35분 동안 교반시켰다. 그후에, 혼합물이 디에틸 에테르 (150 ㎖)와 10% 염산 수용액 (150 ㎖)으로 분배되었다. 에테르 상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 조 고상물로 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고 플래쉬 실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 디클로로메탄으로 용출시켜 황색 고체 0.0953 g을 얻었다; 81% 수율; 융점 164-168 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.57 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-141.13 (s); MS (APCI+) 320 (M+1, 100); (APCI-) 318 (M-1, 100); IR (KBr) 3467, 3346, 1690, 1305 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C15H14FN3O4·0.21 H2O C, 55.77/55.97; H, 4.50/4.55; N, 13.01/12.61; F, 5.88/5.95.
단계 e:메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)벤조에이트의 제조
진탕기 중, 30.2 ℃에서 수소 가스 48.6 psi를 메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (2.52 g, 0.00789 mol), 테트라히드로푸란 (50 ㎖), 메탄올 (50 ㎖) 및 세척된 라네이 니켈 (0.5 g)으로 이루어진 혼합물에 4시간 48분 동안 초기에 가하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공 중에서 농축시켜 연어 색 비결정질 고체 2.20 g을 얻었다; 96% 수율;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-139.66 (s).
단계 f:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
포름산 (알드리치, 95-97%, 100 ㎖, 2.5 mol) 중의 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)벤조에이트 (1.78 g, 0.00615 mol)의 교반 용액을 3시간 동안 환류되게 하고, 이어서 진공 중에서 농축시켜 갈색 조 고상물을 얻었다. 조 생성물을 클로로포름 (40 ㎖)과 함께 분쇄하고 이어서 진공 여과시켜 모았다. 고체를 흡인 건조시켜 연자주색 분말 1.09 g을 얻었다. 여액을 진공 중에서 조 고상물로 농축시켜 클로로포름-디클로로메탄 10 ㎖와 함께 분쇄하였다. 이 고체를 진공 여과에 의해 모으고, 디클로로메탄으로 헹구고, 흡인 건조시켜 연자주색 분말 0.55 g을 추가로 얻었다 (총 수율: 1.64 g); 87% 수율; 융점 259-262 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (broad s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-132.84 (s); MS (APCI+) 300 (M+1, 100); (APCI-) 298 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C16H14FN3O2·0.32 H2O C, 62.99/63.01; H, 4.84/4.61; N, 13.77/13.70.
단계 g:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트의 제조
빙초산 (20 ㎖) 중의 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트 (0.2492 g, 8.326 x 10-4mol), 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오디네이트 (알드리치, 95%, 0.3934 g, 0.00113 mol) 및 염화 아연 (0.1899 g, 0.00139 mol)의 교반 혼합물을 15분 동안 환류되게 하였다. 고온 현탁액을 여과시켜 침전물을 분리하고 그것을 진공 오븐 (90 ℃, 약 10 ㎜Hg)에서 밤새 건조시켜 녹색 분말 0.2392 g을 얻었다; 68% 수율; 융점 219-220 ℃ 분해;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (broad s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=8.5, 2.2 Hz), 6.24 (dd, 1H, J=8.5, 5.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-132.86 (s); MS (APCI+) 426 (M+1, 48), 169 (100); (APCI-) 424 (M-1, 100); IR (KBr) 1704, 1508, 1227 ㎝-1.
단계 h:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트 (0.2035 g, 4.786 x 10-4mol)의 교반 용액에 고체 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.315 g, 0.00246 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 칼륨 트리메틸실라놀레이트 0.082 g (6.39 x 10-4mol)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 ⅓ 부피로 진공 중에서 농축시키고 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 처리하였다. 형성된 회백색 침전물을 진공 여과시켜 모아서 흡습성 고체를 얻었다. 습윤 고체를 4:1 (v/v) 에틸 아세테이트-메탄올 용액 (500 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.84 M 시트르산 수용액 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 황색 액체를 얻었다. 그 액체를 새로운 에틸 아세테이트-메탄올에 재용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고 재농축시켜 주로 시트르산으로 이루어진 점성 황색 잔류물 1.55 g을 얻었다; MS (APCI-) 191 (M-1, 100). 잔류물을 물 (50 ㎖)에 용해시켰다. 불용성 물질을 1:1 (v/v) 에틸 아세테이트-디에틸 에테르 (250 ㎖)로 추출하였다. 분리 시에, 수성 상은 강한 산성 (pH 0)으로 남아있었다. 유기상을 새로운 물 (150 ㎖)로 세척하였다. 분리시에, 이 세척액은 약 산성이었다 (pH 4.5). 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시키고 클로로포름으로 추출하여 황갈색 반고체를 얻었다. 생성물을 헥산과 함께 분쇄하였다. 진공 여과 및 흡인 건조시켜 황갈색 분말 0.0839 g을 얻었다. 이 생성물의 일부 (0.050 g)를 비등 에탄올 (1 ㎖)로부터 재결정화하였다. 냉각시키고 적당하게 스크레칭시키는 동안 회백색 고체가 형성되었다. 이 생성물을 진공 여과시켜 분리하고 고 진공하에 건조시켜 (23 ℃) 회백색 분말 0.018 g을 얻었다; 9% 수율; 융점 247-248 ℃ 분해;19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-132.87 (s); MS (APCI+) 412 (M+1,100), (APCI-) 410 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C15H11FIN3O2·0.61 C2H6O ·0.59 H2O (91.4% 어미원소) C, 43.30/43.30; H, 3.55/3.34; N, 9.34/9.15.
실시예 2
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드 (PD 254552)의 제조 (APK IC 50 < 10 nM (n=2); 결장 26 세포, 1시간 예비처리, IC 50 = 20 nM)
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 (PD 254551)의 제조 (APK IC 50 = 120 nM (n=2))
에틸 아세테이트 (4 ㎖) 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (0.844 g, 2.05 x 10-3mol)의 교반 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 펜타플루오로페놀 (0.375 g, 2.04 x 10-3mol)의 용액을 첨가하였다. 그후에, 고체 디시클로헥실카르보디이미드 (0.415 g, 1.99 x 10-3mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 여과시켜 형성된 침전물을 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 그 용액을 물 (3 x 400 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 황색 발포체 1.7 g을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 구배 (CHCl3, CHCl3중의 0.5% 메탄올까지)로 용출시켜 황색 비결정질 생성물 0.69 g을 얻었다; 60% 수율;1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.2, 1.7 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=8.4, 6.5 Hz), 2.31 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ-132.02 (s), -152.35 (d, J=18.3 Hz), -157.26 (t, J=21.4 Hz), -161.96 (dd, J=21.3, 18.3 Hz); MS (APCI+) 578 (M+1, 57); 394 (100); (APCI-) 576 (M-1, 44), 409 (100), 393 (95), 392 (82), 378 (55), 183 (97) 165 (68), 127 (53); IR (KBr) 1731 ㎝-1(C=O 스트레치).
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 (0.63 g, 1.09 x 10-3mol)로 이루어진 교반 용액에 고체 시클로프로필메톡시아민 염산염 (0.14 g, 1.13 x 10-3mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 ㎖, 3.4 x 10-3mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1주일 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 증발액을 10% 염산 수용액 (200 ㎖)로 처리하고 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 추출하였다. 이상 현탁액을 형성하고, 침전물을 진공 여과시켜 분리하였다. 조 생성물을 무수 에탄올로부터 재결정화하여 녹황색 분말 0.18 g을 얻었다; 35% 수율; 융점 168-172 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ11.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (broad s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.03-5.97 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J=6.5 Hz), 2.04 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.00 (s, 2H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-133.23 (s); MS (APCI+) 481 (M+1, 77), 409 (100); (APCI-) 480 (M, 22), 407 (100); IR (KBr) 1659, 1632, 1493 ㎝-1; 분석. 계산/실측: C19H18FIN4O2·0.50 HCl (96.3% 어미원소), C, 45.78/45.74; H, 3.74/3.84; N, 11.24/10.88.
실시예 3
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
1:1 v/v 테트라히드로푸란-디클로로메탄 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록시아민 (1.25 당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.25 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3 당량)의 용액을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요한 경우 메탄올과 같은 적절한 용매로 재결정화될 수 있다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 염화수소 포화 용매에 용해시켰다. 균질상태가 되자 마자, 용액을 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요한 경우 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매와 함께 분쇄할 수 있다.
실시예 4
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
단계 a:O-시클로프로필메틸히드록실아민 염산염의 제조
단계 i:2-시클로프로필메톡시-이소인돌-1,3-디온의 제조
질소 대기 하에 빙수 조로 6 ℃ (내부 혼합물 온도)로 냉각된, 테트라히드로푸란 1.00 L 중의 N-히드록시프탈이미드 (알드리치, 57.15 g, 339.8 mmol), 시클로프로판메탄올 (알드리치, 25.10 g, 341.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 ("DEAD", 알드리치, 91.0 g, 344 mmol)로 이루어진 교반 용액/현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (알드리치, 56 ㎖, 356 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다.반응 혼합물을 첨가 중에 20 ℃ 미만으로 유지하였다. DEAD 첨가에 이어서, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 페이스트 상태로 농축시켰다. 클로로포름 (약 300 ㎖)을 첨가하고 모든 고체가 분해되도록 혼합물을 와동시켰다. 진공 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여액을 마찬가지로 여과시켜 형성된 백색 침전물을 제거하여 맑은 여액을 얻었다. 감압 하에 농축시켜 맑은 유상물을 얻었다. 실리카겔 (100% 클로로포름)을 통해 플래쉬 여과시켜 비분리된 생성물을 함유하는 여액을 얻었다. 이 여액을 합하고 감압 하에 농축시켜 맑은 유상물 127.4 g을 얻었다. 유상물을 무수 에탄올 (400 ㎖)에 용해시키고 용액을 2시간 동안 냉장시켰다. 백색 결정성 고체를 침전시키고 이어서 진공 여과시켜 모았다. 생성물을 진공 오븐 (60 ℃)에서 건조시켜 목적 물질 42.66 g (58%)을 얻었다; 융점 71-77 ℃;1H-NMR (400 MHz; δ6.96까지 CDCl3시그날 오프셋) δ7.54-7.43 (m, 4H), 3.74 (d, 2H, J=7.6 Hz), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 1H), 0.04-0.00 (m, 1H).
단계 ii:O-시클로프로필메틸히드록실아민 염산염의 제조
주위 조건하에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 2-시클로프로필메톡시-이소인돌-1,3-디온 (42.64 g, 196.3 mmol)로 이루어진 교반 용액에 메틸히드라진 (알드리치, 10.7 ㎖, 197 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 백색 침전물은 거의 즉각적으로 형성되기 시작하였다. 15분의 격렬한 교반 후에, 현탁액을 진공 여과시켰다. 여액을 마찬가지로 여과시켜 추가의 침전물을 제거하였다. 형성된 맑은 여액을 감압하에 조심스럽게 (휘발성 생성물) 농축시켜 맑은 액체/고체 혼합물을 얻었다. 생성물의 에테르 (200 ㎖) 용액이 만들어졌을 때 백색 고체를 제거하고 진공 여과시켰다. 여액을 가스상 염화 수소로 산성화시켜 즉시 백색 침전물을 얻었다. 고체를 진공 여과시켜 모으고 진공 오븐 건조시켜 (55 ℃) 백색 분말 생성물 18.7 g (77%)을 얻었다; 융점 165-168 ℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ10.77 (broad s, 2H), 3.57 (d, 2H, J=7.3 Hz), 0.84-0.74 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz; DMSO) δ75.39, 5.52, 0.00.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
1:1 v/v 테트라히드로푸란-디클로로메탄 중의 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산, O-시클로프로필메틸히드록시아민 염산염 (1.25 당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.25 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3 당량)의 용액을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 상을 희석 염산 수용액, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요한 경우 메탄올 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매로 재결정화될 수 있다.
실시예 5
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
실시예 1, 단계 a에서와 동일함
단계 b:2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산의 제조
고체 5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산 (1.00 g, 0.00452 mol)을 10 중량% 수산화 나트륨 수용액에 용해시켰다. 혼합물은 맑은 짙은 오렌지색이었다. 수분 동안 주위 온도에 정치시킨 후에, 혼합물을 강산성 (pH 0)이 될 때 까지 농축 염산 수용액으로 켄칭시켰다. 침전된 백색 고체를 진공 여과시켜 분리하고 흡인 건조시켜 회백색 고체 0.40 g을 얻었다. 이 고체를 클로로포름 (20 ㎖)으로부터 재결정화시켜 회백색 결정성 분말 0.22 g을 얻었다; 22% 수율; MS (APCI-) 218 (M-1, 100).
단계 c:메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
무수 염화 수소 가스를 용액이 가온될 때 까지 무수 메탄올 (50 ㎖)에 용해시켰다. 미결정성 고체 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산 (0.22 g, 0.00100 mol)을 메탄올성 염화 수소 용액에 용해시켰다. 교반시킨 반응 혼합물을 질소 하에서 16시간 동안 환류되게 하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 생성물을 고 진공 하에 건조시켜 백색 분말 0.213 g을 얻었다; 91% 수율; 융점 108-109.5 ℃.1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8.25 (dd, 1H, J=7.7, 2.2 Hz), 3.83 (s, 3H); (CDCl3) δ10.83 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=7.0, 2.2 Hz),3.98 (s, 3H);19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ-127.85 (s), -154.32 (d, J=19.8 Hz); (CDCl3) δ-118.31 내지 -118.37 (m), -152.38 (d, J=18.3 Hz); MS (APCI-) 232 (M-1, 100); IR (KBr) 3264, 1731, 1640, 1546, 1307, 1286, 1160 ㎝-1.
단계 d:1-아다만틸 4-카르복시메틸-2,3-디플루오로-6-니트로페닐 탄산염의 제조
무수 테트라히드로푸란 중의 메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트 (0.96 당량, 0.384 M)로 이루어진 교반 용액을 주위 온도에서 테트라히드로푸란 중의 1-아다만틸 플루오로포르메이트 (2.0 M) 및 피리딘 (2.0 M)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 용액을 희석 염산 수용액, 희석 탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다.
단계 e:1-아다만틸 4-카르복시메틸-2-플루오로-3-(2-메틸-페닐아미노)-6-니트로페닐 탄산염의 제조
화합물 1-아다만틸 4-카르복시메틸-2,3-디플루오로-6-니트로페닐 탄산염을 과량의 오르토-톨루이딘에 용해시켰다. 반응 혼합물을 200 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각되도록 하고 디에틸 에테르에 용해시켰다. 유기 상을 희석 염산 수용액, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 이 생성물을 필요에 따라 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하였다.
단계 f:메틸 3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트의 제조
화합물 1-아다만틸 4-카르복시메틸-2-플루오로-3-(2-메틸-페닐아미노)-6-니트로페닐 탄산염을 주위 온도에서 과량의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 진공 펌프에 두어 아다만탄-1-올을 제거하여 목적 생성물을 얻었다.
단계 g:메틸 5-아미노-3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트의 제조
화합물 메틸 3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트를 실시예 1, 단계 e에서와 같이 처리하였다.
단계 h:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 5-아미노-3-플루오로-4-히드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트를 실시예 1, 단계 f에서와 같이 처리하였다. 생성물은 추가의 정제가 필요한 경우 클로로포름 또는 에탄올과 같은 적절한 용매로 재결정화될 수 있다.
단계 i:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트의 제조
빙초산 중의 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트 (0.042 M), 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오디네이트 (알드리치, 95%,0.057 M, 1.36 당량) 및 염화 아연 (0.070 M, 1.67 당량)으로 이루어진 교반 혼합물을 15분 동안 환류되게 하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 희석 염산 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 에탄올과 같은 적절한 용매에 의한 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
단계 j:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산의 제조
테트라히드로푸란 중의 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실레이트 (0.024 M)로 이루어진 교반 용액에 고체 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (5.14 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가 당량의 칼륨 트리메틸실라놀레이트를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 다음에 이것을 1:1 에틸 아세테이트-디에틸 에테르에 용해시켰다. 유기상을 희석 염산 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시키고 클로로포름으로 추출하여 조 생성물을 얻었다. 에탄올과 같은 적절한 용매로부터의 재결정화는 정제된 목적 생성물을 제공한다.
실시예 6
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리하였다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 7
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조옥사졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 8
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:5-니트로-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
실시예 1, 단계 a에서와 동일함.
단계 b:2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조산의 제조
실시예 4, 단계 b에서와 동일함.
단계 c:메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
실시예 4, 단계 c에서와 동일함.
단계 d:4-디메틸티오카르바모일옥시-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조에이트의 용액을 1 몰 당량의 탄산 세슘으로 처리하고 85 ℃로 30분 동안 가온하였다. 그후에, 교반 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 약간 과량의 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드의 용액으로 신속히 적가 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되거나 또는 스팀 조 상에서 1시간 동안 가온될 수 있다. 그후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 5% 수산화 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨과 같은 건조제로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 그 화합물을 적절한 용매로부터의 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법에 의해 정제하였다.
단계 e:4-디메틸티오카르바모일옥시-3-플루오로-5-니트로-2-o-톨릴아미노-벤조산 메틸 에스테르의 제조
화합물 4-디메틸티오카르바모일옥시-2,3-디플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 과량의 o-톨루이딘에 용해시켰다. 교반 혼합물을 1시간 동안 200 ℃로 만들었다. 그후에, 혼합물을 5% 염산 수용액에 부었다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 적절한 용매로부터의 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법에 의해 정제하였다.
단계 f:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 5-아미노-3-플루오로-4-메르캅토-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트를 실시예 4, 단계 h에서와 같이 처리하였다.
단계 g:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리하였다.
단계 h:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리하였다.
실시예 9
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리하였다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 10
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 11
8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산의 제조
단계 a:8-플루오로-7-(2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산의 제조
화합물 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트 (실시예 1, 단계 e로부터)를 2:1:1.2 v/v/v의 2.0M 아세트산-4.0M 아세트산 나트륨-메탄올에 용해시켰다. 현탁액을 65 ℃ (또는 균질 상태가 될 때 까지)로 가온하고 맑은 용액을 0.078M 글리옥살 아황산 나트륨 수용액 (알드리치, 일수화물, 1.05 당량)에 붓고 그 용액을 70 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 55 내지 75 ℃에서 1시간 동안 부드럽게 교반시킨 다음, 빙수 조로 12 ℃로 냉각시켰다. 분쇄된 수산화나트륨 펠릿 (27 당량)을 냉각 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30 ℃로 서서히 가온하고 45분 동안 교반시켰다. 온도를 70 ℃로 15분 동안 상승시켰다. 혼합물을 냉각되도록 하고 에틸 아세테이트로 처리하였다. 이상 혼합물을 농축 염산 수용액으로 처리하여 수성 상 중의 pH를 0으로 만들었다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 필요에 따라 추가의 정제를 위해 디클로로메탄과 같은 적절한 용매와 함께 분쇄하거나 또는 에탄올과 같은 용매로부터 재결정화될 수 있다.
단계 b:8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산의 제조
화합물 8-플루오로-7-(2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산을 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리하였다.
실시예 12
8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리하였다.
단계 b:8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 13
8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 14
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
디에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 중의 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트 (실시예 1, 단계 e로부터 얻음) 및 디이소프로필에틸아민 (2 당량)으로 이루어진 교반 용액에 N-티오아닐린 또는 티오닐 클로라이드 (1.35 당량)과 같은 시약을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류되게 하였다. 혼합물을 희석 염산 수용액으로 켄칭시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요한 경우 클로로포름 또는 에탄올과 적절한 용매로 재결정화되거나, 또는 크로마토그래피될 수 있다.
별법: 화합물 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트를 N,N-디메틸포름아미드 중의 일염화 황 (6 당량)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 75-80 ℃로 점차적으로 가열하였다. 5시간 후에, 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고 물을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 용매로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 중에서 농축시켜 목적 생성물을 얻었다. 생성물은 추가의 정제가 필요한 경우 클로로포름 또는 에탄올과 적절한 용매로 재결정화되거나, 또는 크로마토그래피될 수 있다.
단계 b:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리하였다.
단계 c:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리하였다.
실시예 15
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리하였다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 16
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 17
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트 2-옥시드의 제조
문헌 [Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M., J. Heterocyclic Chem., 27, 177 (1990)] 참조.
벤젠 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (실시예 1, 단계 d로부터 얻음) 및 요오도소벤젠디아세테이트 (1.76 당량)로 이루어진 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
별법: 테트라히드로푸란 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (0.86M)의 용액을 디아조화하고 디아조늄 염을 문헌 [Smith, P.A.S.; Boyer, J.H., Org. Synth., 31, 14 (1951)] 및 본원에 인용된 참조 문헌 4 및 8에 기재된 바와 같이 아지드화 나트륨으로 적소에서 처리하였다. 이 중간체를 에틸렌 글리콜 중에서 110-120 ℃로 1시간 동안 열해리시켜 목적 생성물을 얻었다.
단계 b:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸렌 글리콜 중의 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트 2-옥시드 및 아지드화 나트륨 (1.38 당량)의 용액을 140-150 ℃로 30분 동안 가열하여 컬럼 크로마토그래피 후에 목적 생성물을 얻었다.
단계 c:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리하였다.
단계 d:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리하였다.
실시예 18
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리하였다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 19
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 20
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 제조
단계 a:메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 4,5-디아미노-3-플루오로-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트 (실시예 1, 단계 e로부터 얻음)를 통상의 방법으로 디아조화하였다. 후처리하여 목적 생성물을 얻었다.
단계 b:메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 i에서와 같이 처리하였다.
단계 c:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 제조
화합물 메틸 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실레이트를 실시예 4, 단계 j에서와 같이 처리하였다.
실시예 21
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
단계 a:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산을 실시예 2, 단계 a에서와 같이 처리하였다.
단계 b:7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 히드록시아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시아미드를 실시예 2, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
실시예 22
7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드의 제조
화합물 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조티아졸-5-카르복실산을 실시예 3, 단계 b에서와 같이 처리하였다.
F. 다른 실시태양
상기 설명 및 실시예 및 아래 청구의 범위로부터, 본 발명의 본질적인 특징이 쉽게 명백해진다. 본 발명의 영역은 또한 당 업계 숙련인의 지식 내의 각종 변형 및 변화를 포함한다. 실시예는 보호기의 첨가 또는 제거에 의해 개질된 기재된 화합물, 또는 기재된 화합물의 에스테르, 제약학적 염, 수화물, 산 또는 아미드를포함한다. 본원에 인용된 공보는 그의 전문이 참고로 인용되었다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 C1-7에스테르로부터 선택된 MEK 억제제를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 통증의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    W는 OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB또는 NR2(CH2)2-4NRARB이고;
    R1은 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (페닐)C1-4알킬, (페닐)C3-4알케닐, (페닐)C3-4알키닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭기, (C3-8헤테로시클릭기)C1-4알킬, (C3-8헤테로시클릭기)C3-4알케닐, (C3-8헤테로시클릭기)C3-4알키닐 또는 (CH2)2-4NRCRD이고;
    R2는 H, C1-4알킬, 페닐, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릭기 또는 (C3-6시클로알킬)메틸이고;
    RA는 H, C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, (C3-8시클로알킬)C1-4알킬, (C3-8시클로알킬)C3-4알케닐, (C3-8시클로알킬)C3-4알키닐, C3-8헤테로시클릭기, (C3-8헤테로시클릭기)C1-4알킬, (아미노술포닐)페닐, [(아미노술포닐)페닐]C1-4알킬, (아미노술포닐)C1-6알킬, (아미노술포닐)C3-6시클로알킬, [(아미노술포닐)C3-6시클로알킬]C1-4알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD이고;
    RB는 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐이고;
    Q는 하기 화학식 i 내지 iii 중 하나이고;
    <화학식 i>
    <화학식 ii>
    <화학식 iii>
    상기 식에서, R3은 H 또는 F이고;
    R4는 할로, NO2, SO2NR0(CH2)2-4NRERF, SO2NRERF또는 (CO)T이고;
    T는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, (NRERF)C1-4알킬, ORF, -NR0(CH2)2-4NRERF또는 NRERF이고;
    Z는 하기 화학식 iv 내지 viii 중 하나이고;
    <화학식 iv>
    <화학식 v>
    <화학식 vi>
    <화학식 vii>
    <화학식 viii>
    상기 식에서, R5및 R6중 하나는 H 또는 메틸이고, R5및 R6중 다른 것은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐, 벤질 또는 -M-E-G이고;
    M은 O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH또는 CH2이고;
    E는 (CH2)1-4또는 (CH2)mO(CH2)p(여기서, m 및 p 각각은 1 이상 3 이하이고, m+p는 2 이상 4 이하임)이거나; 또는 E는 존재하지 않고;
    G는 RK, ORI또는 NRJRK이되, 단 p = 1이면, G는 H이고;
    R7은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-8시클로알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)(CH2)2-4NRJRK또는 (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK이고;
    X1은 O, S, NR8또는 CHR9이고; X2는 O, S 또는 CHR9이고; X3은 O 또는 S이고; X1또는 X2가 CHR9인 경우, 상기 화합물은 호변 이성질체화된 인돌일 수도 있고;
    R8은 H, C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임), C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (C2-4알킬)NRLRM이되, 단 R7및 R8은 함께 RL, RM, RJ및 RK를 제외하고 14개 이하의 탄소 원자를 가지며;
    RG는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar (여기서, Ar은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이고;
    R9는 C1-4알킬, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, (CO)ORP, (C2-4알킬)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM또는 (CH2)1-2Ar' (여기서, Ar'은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜임)이고;
    RP는 H, C1-6알킬, 페닐, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 또는 (CH2)2-4NRLRM이고;
    R10은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고;
    R11은 H, 메틸, 할로 또는 NO2이고;
    RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL및 RM은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; NRCRD, NRERF, NRJRK및 NRLRM은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라디닐일 수도 있고;
    RH, RN및 RO각각은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고;
    상기 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기 각각은 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 페닐, 히드록실, 아미노, (아미노)술포닐 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 각 치환체 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐은 다시 할로, C1-2알킬, 히드록실, 아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 만성 통증이 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 만성 알콜중독증, 비타민 결핍, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 통증인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 만성 통증이 신경병증성 통증 유형인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 염증, 수술후 통증, 환지통, 타는 듯한 통증, 통풍, 삼차신경통, 급성 포진성 및 포진후성 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스성 감염, 좌상, 협착 손상, 조직 손상, 사지 절단, 수술후 통증, 관절염 통증, 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 임의의 다른 신경 손상 중 하나와 관련된 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 만성 통증이 만성 알콜중독증, 비타민 결핍, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 만성 통증이 특발성 통증과 관련된 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 만성 통증이 염증과 관련된 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 만성 통증이 관절염과 관련된 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 만성 통증이 수술후 통증과 관련된 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, Q가 화학식 i인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R3이 H 또는 플루오로인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R10이 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로인 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, R11이 메틸, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 수소인 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, R11이 H인 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, R11이 플루오로인 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 각각의 R10및 R11이 플루오로인 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, R1인 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질,페네틸, 알릴, C3-5알케닐, C3-6시클로알킬, (C3-5시클로알킬)C1-2알킬, (C3-5헤테로시클릭기)C1-2알킬 또는 (CH2)2-4NRCRD인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, R1이 H 또는 (C3-4시클로알킬)C1-2알킬인 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, R2가 H 또는 메틸인 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, RA가 하나 이상의 히드록실 치환체를 갖는 것인 방법.
  22. RA가 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 히드록시에틸, 페닐, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 3-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸 또는 2-디에틸아미노에틸이고, RB가 H이거나; 또는 RB가 메틸이고, RA가 페닐인 제1항에 따른 화합물.
  23. 제1항에 있어서, W가 NRARB또는 NR2NRARB인 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, W가 NR2(CH2)2-4NRARB또는 O(CH2)2-3NRARB인 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, W가 NR2OR1인 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서, W가 OR1인 것인 방법.
  27. 제1항에 있어서, Z가 화학식 v인 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, X1이 NR8이고, R7이 H인 것인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 구조를 갖는 것인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) -벤조옥사졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조티아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도 -2-메틸-페닐아미노)-1-아세틸-벤조이미다졸-5-카르복실산; 8-플루오로-7-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-퀴녹살린-6-카르복실산; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸 -페닐아미노)-1H-벤조트리아졸-5-카르복실산; 및 상응하는 히드록삼산 및 시클로프로필메틸 히드록사메이트로부터 선택된 구조를 갖는 것인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (히드로클로라이드); 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드; 6-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-7-플루오로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르로부터 선택된 구조를 갖는 것인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드; 및 7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드로부터 선택된 구조를 갖는 것인 방법.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7018999B2 (en) 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
AU2002310441A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-02 The Regents Of The University Of California A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
CN101486682B (zh) * 2002-03-13 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
EP1482944A4 (en) * 2002-03-13 2006-04-19 Array Biopharma Inc NZ ALKYL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MEK INHIBITORS
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
GB0213383D0 (en) * 2002-06-11 2002-07-24 Cambridge Biotechnology Ltd Therapeutic conditions
US20050004186A1 (en) * 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
DE602004023207D1 (de) * 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
BRPI0414581C1 (pt) 2003-09-22 2021-05-25 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
BRPI0611993B1 (pt) 2005-06-23 2023-11-28 Array Biopharma, Inc. Compostos de benzimidazol e seu processo de preparação
ATE504565T1 (de) 2005-10-07 2011-04-15 Exelixis Inc Azetidine als mek-inhibitoren bei der behandlung proliferativer erkrankungen
WO2008006032A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
EP2173723B3 (en) 2007-07-05 2014-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
PE20091158A1 (es) 2007-12-19 2009-08-28 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso
KR20100101666A (ko) 2007-12-19 2010-09-17 제넨테크, 인크. ８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
ES2422733T3 (es) 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
AU2009204019B2 (en) 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
MX2010014565A (es) 2008-07-01 2011-03-04 Genentech Inc Isoindolona y metodos de uso.
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
JP6147246B2 (ja) 2011-04-01 2017-06-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
ES2396764B1 (es) 2011-11-02 2013-12-19 Universidad Autónoma de Madrid FÁRMACOS INHIBIDORES DE p38 Y APLICACIONES.
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
NZ704752A (en) 2012-08-28 2018-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
LT3702351T (lt) * 2012-10-19 2024-01-10 Array Biopharma, Inc. Kompozicijos, apimančios mek inhibitorių
US10125094B2 (en) 2013-02-28 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9567299B2 (en) 2013-10-23 2017-02-14 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN104774188B (zh) * 2014-01-15 2019-10-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环类或苯并杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015214096B2 (en) 2014-02-05 2021-02-11 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of HBV infections
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2016232801A1 (en) 2015-03-19 2017-10-12 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
CR20200378A (es) 2018-03-14 2021-01-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Régimen posológico del modulador del emsalblaje de la cápside
WO2020169784A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CN110981819B (zh) * 2019-12-24 2022-07-01 广西师范大学 一种喹喔啉类信号通路抑制剂及其制备方法和应用
CN114788867A (zh) * 2022-04-24 2022-07-26 天津医科大学总医院 Map2k1作为化疗后神经痛的治疗靶点的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251943B1 (en) * 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
KR20020002370A (ko) * 1999-01-13 2002-01-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도

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