BRPI0611993B1 - Compostos de benzimidazol e seu processo de preparação - Google Patents

Compostos de benzimidazol e seu processo de preparação Download PDF

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BRPI0611993B1
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James Gair Ford
Simon Mark Pointon
Anthony D. Piscopio
Matthew Charles Evans
Koen Peeters
Timothy John Lilley
John DeMattei
Bruno P. Hache
John Leonard
Sagar Shakya
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Array Biopharma, Inc.
Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO A presente invenção refere-se a métodos para a síntese de compostos heterocíclicos tais como estruturas de núcleo de ácido carboxílico de benzimidazol tendo a Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticos: em que Z, XA1A, XA2A, XA5A, RA2A e RA10A são como aqui definidos. Compostos de Fór- mula Ia-1 e seus intermediários sintéticos podem ser usados para preparar derivados heteroçíclicos tal como derivados de benzimidazol.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Pedido de Patente Relacionado
[0001] O presente pedido de patente reivindica prioridade do Pedido de patente Provisório dos Estados Unidos n° 60/693.270 depositado em 23 de junho de 2005, que é incorporado aqui em sua totalidade por esta referência.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere a processos para a preparação de compostos heterocíclicos. Mais especificamente, a presente invenção se refere à síntese de compostos que podem ser usados para preparar agentes farmacêuticos tais como derivados de benzimidazol. A presente invenção também inclui compostos intermediários obtidos durante a síntese dos compostos heterocíclicos de acordo com esta invenção e aos métodos de preparação destes. Descrição do estado da técnica
[0003] Derivados de benzimidazol foram investigados como terapêuticos para tratar cânceres, infecções virais, e doenças e condições patológicas que envolvem inflamação e foram descritas em diversas patentes e publicações nos últimos diversos anos, incluindo a Publicação de Patente dos Estados Unidos nos 2003/0232869, 2004/0116710, e 2003/0216460; Patente dos Estados Unidos n° 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; e WO 03/077855.
[0004] Em particular, o WO 03/077914 descreve a síntese do sal de sódio de um derivado de benzimidazol 11 de ácido 2,3,4- trifluorobenzóico em 11 etapas lineares como ilustrado no esquema 1. Esta rotina não é apenas muito longa em termos do número de etapas, porém também inclui diversas transformações químicas que podem ser perigosas para realizar em uma escala de fabricação, e/ou produz níveis de sub-produtos que não são aceitáveis em um ingrediente farmacêutico ativo final (API). Será apreciado por aqueles versados na técnica que para um processo ser adequado para aplicação industrial ele deve ser (i) receptivo a ser realizado em larga escala, (ii) ter mínimo impacto ambiental (por exemplo em termos de quantidade de materias-primas requerida e/ou a quantidade de lixo produzida), (iii) seguro (por exemplo, usa materiais de baixa toxicidade que não produzem lixo tóxico), e (iv) tão baixo em custo quanto possível (por exemplo, sendo uma sínte de maior rendimento e mais convergente). Visto que compostos heterocíclicos tal como benzimidazóis são potencialmente úteis como produtos terapêuticos, existe uma necessidade crescente de uma rotina sintética mais eficiente para a rendimento de derivados de benzimidazol que são mais receptivos a ou adequados para fabricação de larga escala.Esquema 1
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Em geral, a presente invenção fornece métodos para preparar compostos heterocíclicos e seus intermediários sintéticos, que são úteis para a rendimento de compostos terapêuticos tal como derivados de benzimidazol.
[0006] De acordo com um aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos para a preparação de compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que Z é -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, ou ou uma porção que pode ser transformada em qualquer um dos referidos grupos Z, por exemplo através de hidrólise; R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila, em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, e C3-C6 heterocicloalquila; R2 e R2b são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para a Fórmula Ic-1, R2 não é hidrogênio; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br, I, ou 8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e azido; X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, - OR8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que os referidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8; R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, -O-(C1-C10-alquila) e -O-(C1- C10-alquenila); R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; e R12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros.
[0007] Mais especificamente, uma modalidade da presente invenção fornece um processo, referido aqui como Método 1, para preparar Compostos de N-3-benzimidazóis representados pela Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I ou um éster de sulfonato, e Z e X5 são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos; tratar o referido composto de Fórmula II, opcionalmente em temperatura elevada e/ou pressure, com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula VI-11, ou tratar o referido composto de Fórmula II com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas e/ou pressão elevadas, para fornecer o composto de Fórmula VI-12 em que X5, R2 e Z são como aqui definidos, e R2a é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1 em que X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos, e em que quando A de Fórmula VI-11 ou VI-12 é -NH-benzila, -NHOR1, - NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula VIIa-1 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-1 em que Z, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2a é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-1 com com um reagente tendo a Fórmula em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1.
[0008] Em uma modalidade particular de Método 1, é fornecido um processo para preparar Composto de Fórmula Ia-1 e sais e solvatos deste, em que : Z é -C(=O)OR1, R1 é C1-C10 alquila, e R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido processo compreendendo: i)nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato e X5 é como aqui definido, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos; ii)reagir o composto de Fórmula II com Composto de Fórmula R1OH, em que R1 é C1-C10 alquila, para formar o correspondente éster tendo a formula em que R1 é C1-C10 alquila e X3, X4 e X5 são como aqui definidos; iii)reagir o éster de Etapa (ii) com dois ou mais equivalentes de um reagente que gera amônia para formar Composto de Fórmula em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila e R2 e X5 são como aqui definidos; iv)reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1 em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila e R2 e X5 são como aqui definidos; v) ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-1 em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila, e R2, R10 e X5 são como aqui definidos; e vi)acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-1 com com um reagente tendo a Fórmula em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1.
[0009] O estágio de acoplamento deste processo é opcionalmente realizado em ou i) temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base ou ii) na presença de um catalisador com base em metal e a base.
[00010] Em outra modalidade particular de Método 1, é fornecido processo para preparar composto de Fórmula Ia-1 e sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: acoplar o composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, com com um reagente tendo a Fórmula X em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, na presença de um catalisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado.
[00011] Em uma modalidade o reagente de Fórmula X tem a Fórmula onde X1 é Br, X2 é alquila ou halogênio e X6 é iodo.
[00012] Em uma modalidade o composto para a Fórmula Ia-1 é isolado como sua forma esterificada (isto é, em que Z é COOR1). Em outra modalidade do grupo de éster COOR1 é hidrolizado e o composto é isolado como um ácido livre (em que Z é COOH) ou um sal deste, por exemplo um sal de sódio.
[00013] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 2, para preparar Compostos de N- 3-benzimidazóis representado pela Fórmula Ia-2 e seus intermediaries e sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que Z, X3, X4 e X5 são como aqui definidos; tratar o referido composto de Fórmula II opcionalmente em uma pressão e/ou temperatura elevada com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o Composto de Fórmula VI-11 em que R2a é como aqui definido; ou tratar o referido composto de Fórmula II com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal opcionalmente em uma pressão e/ou temperatura elevada para fornecer o composto de Fórmula VI-12 em que Z, X5, R2 e R2a são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 com Composto tendo a fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido, opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto tendo a fórmula R1OH, para fornecer o composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos; reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-2 em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, e em que quando A de Fórmula Va-11 ou Va-12 é -NH-benzila, -NHOR1, - NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula VIIa-2 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-2 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-2 em que R1, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2a é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-2 com com um reagente tendo a Fórmula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia- 2.
[00014] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 3, para preparar Compostos de N- 3-benzimidazóis representado pela Fórmula Ib-1 e seus intermediários Sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula II com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-11; ou reagir o referido composto de Fórmula II com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-12 em que X3, X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto tendo a Fórmula Vb-11 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3; ou reagir o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-12 em que B é N3 e A é - NR2R2a ou N3, em que Z, X5, R2, R2a, e R2b são como aqui definidos e R2c é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; reduzir o referido composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIb-1 em que Z, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, e em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é -NH-benzila, N3, -NHOR1 ou -NHNHR1, então R2 e R2a e/ou R2b e R2c, respectivamente, de Fórmula VIIb-1 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto Fórmula VIIb-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-1 Z em que Z, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto Fórmula VIIIb-1 com com um reagente tendo a Fórmula (i) em temperatura elevada uma base, ou (ii) na presença de e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib- 1.
[00015] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo, referido aqui como Método 4, para preparar os compostos de N-3-benzimidazóis representados pela Fórmula Ib-2 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que R1, R2b, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula II com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4, para fornecer o composto de Fórmula III-11, ou reagir o referido composto de Fórmula II com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-12 III-12: A = N3 em que Z, R2, R2a, X3 e X5 são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 com o composto tendo a fórmula R1OH em que R1 é como aqui definido, opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto de Fórmula R1OH, para fornecer o composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 em que R1, R2, R2a, X3 e X5 são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula Vb-21 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3, ou reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-22 em que B é N3 e A é -NR2R2a ou N3, em que R1, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos; reduzir o referido composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 para fornecer o composto de Fórmula VIIb-2 em que R1, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, e em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 é -NH-benzila, N3, -NHOR1 ou -NHNHR1, então R2 e R2a e/ou R2b e R2c, respectivamente, de Fórmula VIIb-2 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto Fórmula VIIb-2 para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-2 em que R1, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto Fórmula VIIIb-2 com o composto tendo a formula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib- 2.
[00016] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 5, para preparar Compostos de N- 1-benzimidazol representado pela Fórmula Ic-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: ciclizar o composto de Fórmula VIIb-1 preparado como descrito no Método 3, em que R2 não é hidrogênio e Z, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos para fornecer o composto de Fórmula XIb-1 em que Z, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos e R2 não é hidrogênio; e acoplar o referido composto de Fórmula XIb-1 com com um reagente tendo a Fórmula: opcionalmente ou (i) em temperaturas elevadas e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ic- 1.
[00017] A Etapa de ciclizar o composto de Fórmula VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 ou VIIb-2 para fornecer estruturas de núcleo de benzimidazol em qualquer dos métodos acima descritos 1-5 pode ser realizada de diversas maneiras. Diversos métodos de ciclização, a saber Métodos A-E, são descritos de modo geral abaixo com respeito à ciclização de Composto de Fórmula VIIb-1 para facilidade de explanação; entretanto, deve ser entendido que os Métodos A-E aplicam-se igualmente à ciclização de compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2 e VIIb-2. Os métodos de ciclização fornecerão ou derivados N-3 de benzimidazol ou derivados N-1 de benzimidazol, dependendo dos reagentes usados, e os substituintes dos compostos de Fórmulas VIIa- 1, VIIa-2, VIIb-1 e VIIb-2.
[00018] Método A: De acordo com o Método A, o Composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb- 1, em que R10 é hidrogênio, por um método de "um pote" em tratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido. O composto de Fórmula VIIIb-1 podem também ser levados para o Composto de Fórmula Ib como descritos em detalhes abaixo.
[00019] Método B: De acordo com o Método B, o Composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 por um método de múltiplas etapas em tratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido, para fornecer um composto de N-1 benzimidazol intermediário representado pela Fórmula XIb-1. O composto de Fórmula XIb-1 pode também ser levado para o derivado de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1 por alquilação da posição N-3, seguido por remoção do grupo R2 at the N-1 position.
[00020] Método C: De acordo com o Método C, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que R10 é metila, por um "one pot" método em tratamento com dois ou mais equivalentes de formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido. O composto de Fórmula VIIIb-1 podem também ser levados para o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1 como descritos em detalhes abaixo.
[00021] Método D: De acordo com o Método D, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb- 1, em que R10 não é hidrogênio, por um processo em etapas compreendendo: (a) reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula IXb em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; (b) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IXb para fornecer o composto de Fórmula Xb em que Z, R2, R2a, R10a e X5 são como aqui definidos; e (c)reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula VIIIb-1. alternativamente, de acordo com outra modalidade de Método D, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação do referido composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.
[00022] Método E: De acordo com o Método E, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente composto de benzimidazol de Fórmula VIIIb-1, em que R10 não é hidrogênio, por um método em etapas compreendendo: (a) reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula IXb em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; (b) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IXb para fornecer o composto de Fórmula Xb em que Z, R2, R2a, definidos; (c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula XIIb-1 em que Z, R2, R2b, R2c, R10a e X5 são como aqui definidos; e remover o grupo R2 para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1. alternativamente, de acordo com outra modalidade de Método E, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação de Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.
[00023] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmulas III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 e XIb-1 e sais e solvatos destes. Compostos tendo as Fórmulas III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 e XIb-1 são úteis para a síntese de compostos heterocíclicos incluindo, porém não limitados a, benzimidazóis, benzimidazolonas, pirazinas, e piperazinas.
[00024] Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devem ser mencionados em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica em exame da seguinte especificação ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser realizadas e alcançadas por meio das instrumentalidades, combinações, composições, e métodos particularmente mostrados na descrição detalhada e nas reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00025] Os desenhos de acompanhamento, que são incorporados aqui e fazem parte do relatório descritivo, ilustram modalidades não limitantes da presente invenção, e juntamente com a descrição, servem para explanar os princípios da invenção.
Nas figuras:
[00026] A figura 1 mostra um Esquema de reação (Método 1) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ia-1.
[00027] A figura 2 mostra um Esquema de reação (Método 2) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ia-2.
[00028] A figura 3 mostra um Esquema de reação (Método 3) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ib-1.
[00029] A figura 4 mostra um Esquema de reação (Método 4) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ib-2.
[00030] A figura 5 mostra as estruturas de ligantes organometálicos usadas em certas reações de acoplamento de haleto de arila da presente invenção.
[00031] A figura 6 mostra um método de ciclização de "um pote" (Método A) usando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.
[00032] A figura 7 mostra a multietapa ciclização Método (Método B) usando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.
[00033] A figura 8 mostra um método de ciclização de "um pote" (Método C) usando formaldeído ou um derivado de formaldeído para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.
[00034] A figura 9 mostra um método alternativo de ciclização de múltiplas etapas (Método D) para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.
[00035] A figura 10 mostra ainda outro método de ciclização de múltiplas etapas (Método E) para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00036] Um aspecto da presente invenção fornece métodos para a preparação de compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que : Z é -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, ou, ou uma porção que pode ser transformada em qualquer dos referidos grupos Z, por exemplo através de hidrólise; R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila, em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou - C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para a Fórmula Ic-1, R2 não é hidrogênio; R2b é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou - C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br, I, ou 8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila ou C1-C10 tioalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e azido; X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, - OR8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que os referidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8; R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, -O-(C1-C10-alquila) e -O-(C1- C10-alquenila); R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; e R12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros.
[00037] Métodos para preparar N-3 Benzimidazol compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ia-2, Ib-1 e Ib-2 pode ser realizada de diversas maneiras. Quatro métodos, a saber Métodos 1-4, são mostrados nas figuras 1-4, respectivamente, e são descritos abaixo. Método 5 descreve a síntese Dos derivados N-1 benzimidazol representado pela Fórmula Ic-1.
[00038] Em certas modalidades de Métodos 1-5, Z é -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em certas modalidades, R8 é C1-C10 alquila opcionalmente substituído com OH, O-(C1-C6- alquila) ou -O-(C1-C10-alquenila). Em certas modalidades, R8 é -(CH2)2- OH. Em modalidades particulares, Z é -C(=O)NH(CH2)2-OH.
[00039] Em certas modalidades de Métodos 1-5, Z é COOR1. Em certas modalidades, R1 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila.
[00040] Em certas modalidades de Métodos 1-5, X5 é halogênio.Em modalidades particulares, X5 é F.
[00041] Em certas modalidades de Métodos 1-5, X1 e X2 são H ou halogênio, e X6 é halogênio. Em outras modalidades, X2 é alquila. Em certas modalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em certas modalidades, X6 é iodo.
[00042] Em certas modalidades de Métodos 1-5, R10 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R10 é metila.
[00043] Em outras modalidades de Método s 1-5, R2 e R2b são hidrogênio.
[00044] Em certas modalidades, Métodos 1-5 fornece métodos de preparar compostos de Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 em que Z é - C(=O)NR6R7, X5 é halogênio, X1 e X2 são H ou halogênio, e R10 é C1C10 alquila. Em certas modalidades, R6 é OR8, R7 é H, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila. Em modalidades particulares, Z é -C(=O)NH- (CH2CH2OH), X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila.
[00045] Em certas modalidades, Métodos 1-5 fornece métodos de preparar compostos de Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 em que Z é COOR1, X5 é halogênio, X1 e X2 são H ou halogênio, e R10 é C1-C10 alquila. Em certas modalidades, R1 é C1-C10 alquila, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila. Em modalidades particulares, Z é COOCH2, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila.
[00046] Método 1: Uma modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 1 e mostrado esquematicamente na figura 1, para preparar compostos de Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que X1, X2, X3, R2 e R10 são como aqui definidos, e Z é -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, ou R12a R12b ou uma porção que pode ser transformada em qualquer umdos referidos grupos Z, por exemplo, através de hidrólise. Exemplos de porções que podem ser transformadas nos grupos Z definidos através de hidrólise incluem, porém não estão limitados a, ou tioésteres tendo a fórmula C(OR1)3 e acetais tendo a fórmula CH(OR1)2.
[00047] Mais especificamente, o Método 1 compreende nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato tal como, porém não limitado a, trifluorometanossulfonato, metanossulfonato, benzenosulfonato ou p- toluenossulfonato, e X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos. Em uma modalidade de Composto de Fórmula II, X3, X4 e são F.
[00048] As condições de reação de nitração, que são bem- conhecidas por aqueles versados na técnica, podem incluir reagir um sistema aromático com ácido nítrico na presença de um agente de ativação tal como ácido sulfúrico concentrado. Por exemplo, em uma modalidade um 2,3,4-trihalobenzóico pode ser tratado com ácido nítrico fumegante em H2SO4 para fornecer um ácido 2,3,4-trihalo-5- nitrobenzóico, tal como ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico, em rendimento elevada.
[00049] O composto de Fórmula II então sofre uma reação de bis- aminação compreendendo um deslocamento nucleofílico de X3 e X4. Substituição nucleofílica de um grupo de saída (tal como um haleto, ou éster de sulfonato) orto- ou para- sa um grupo nitro em um anel aromático é um método bem-conhecido na técnica para a introdução de um grupo amino em um anel aromático. No caso de compostos de Fórmula II, grupos de partida nas posições orto- e para- ao grupo nitro podem ser substituídos em um processo único sob condições adequadas. Exemplos de bis-aminações são ilustradas aqui para o Método 1 bem como o Método 2 abaixo. Mais especificamente, de acordo com o Método 1 o Composto de Fórmula II é tratado opcionalmente em temperaturas elevadas com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera a amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula VI-11 em que A é NR2R2a, ou o referido composto de Fórmula II é tratado com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal opcionalmente em temperaturas e/ou pressão elevadas para fornecer o composto de Fórmula VI-12 em que A é N3em que X5, R2 e Z são como aqui definidos, e R2a é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6,- C(O)NR6R7, -OR1, ou -NHR1, em que a referida alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila, ou porções de arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila. Em certas modalidades, R2a é um grupo de proteção de nitrogênio tal como hidrogênio, substituída ou não substituída benzila, alila ou -C(O)OR6. Em uma modalidade particular, R2a é hidrogênio.
[00050] Em uma modalidade particular de Método 1, o composto de Fórmula II, onde Z é COOH, pode sofrer uma esterificação do grupo Z e a bis-aminação em uma etapa. Isto pode ser conseguido reagindo-se o composto de Fórmula II, onde Z é COOH, com Composto de Fórmula R1OH em que R1 é C1-C10 alquila, opcionalmente na presença de um agente de ativação, para formar o correspondente éster in-situ, seguido por reação do éster com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que gera amônia, por exemplo hidróxido de amônio ou (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática para fornecer o composto de Fórmula VI-11, em que Z é COOR1, R1 é C1C10 alquila, e R2 e R2a são como aqui definidos.
[00051] Exemplos de agentes de ativação incluem, porém não estão limitados a, (a) mineral e ácidos orgânicos; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto ácido incluindo, porém não limitado a, agentes de halogenação tal como SOCl2 ou (COCl)2, cloroformiatos de alquila, cloroformiatos de arila e cloretos de ácido (tal como cloreto de trimetilacetila); (c) carbodiimidas, incluindo, porém não limitados a, dicicloexilcarbodiimida (DCC); (d) haletos de trialquilsilila incluindo, porém não limitados a, cloreto de trimetilsilila (Me3SiCl); (e) cloroformiatos tal como cloroformiatos de alquila (por exemplo, cloroformiato de isobutila) e cloroformiatos de arila (cloroformiato de fenila), e (f) dialquilazodicarboxilatos tais como, porém não limitado a, dietilazodicarboxilato (DEAD), que é tipicamente usado em conjunto com um reagente de fosfina tal como, porém não limitado a, Ph3P. Em uma modalidade, o agente de ativação é cloreto de trimetilsilila.
[00052] Exemplos de reagentes que contêm ou geram amônia incluem, porém não estão limitados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primária e secundária adequadas para os propósitos desta invenção incluem aminas tendo a fórmula HNR2R2a, em que R2 e R2a são como aqui definidos. Exemplos específicos de aminas primárias e secundárias incluem, porém não estão limitados a metilamina, benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilamina e hexametildisilazano. Exemplos de reagentes que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser convertidos em uma amina incluem, porém não estão limitados a, (1) amidas de metal tal como amida de sódio, potássio e lítio, ou derivados alquilados destas, (2) equivalentes de amida ou amônia protegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2R2a em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al, e (4) silamidas de metal tal como lítio(bis) (trimetilsilil)amida, sódio(bis)(trimetilsilil)amida ou potássio(bis)(trimetilsilil) amida. Exemplos de azidas de metal incluem, porém não estão limitados a, azida de sódio (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).
[00053] A reação de bis-aminação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou aquoso adequado, incluindo porém não limitado a N-metil pirrolidina, THF, dioxano, em temperaturas variando de -20 °C a 200 °C. Em certas modalidades a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 50 e 100 °C. Um exemplo de um método para preparar a composto de Fórmula VI-11 compreende reagir o Composto de Fórmula II com hidróxido de amônio em uma temperatura entre 50 e 100°C, em particular entre 80 e 90°C.
[00054] Outro exemplo de um método para preparar Composto de Fórmula VI-11 de composto de Fórmula II compreende reagir, por exemplo, o composto de Fórmula II, em que Z = CO2H, e X3 e X4 = F, com excesso de solução de hidróxido de amônio em N-metil pirrolidina em uma temperatura elevada, por exemplo entre 80-90 °C, em um reator selado, sob uma pressão leve amônia, por exemplo 0-5 bar, para fornecer o composto Fórmula VI-11 em que Z = CO2H, R2 = H, e R2a = H em rendimento elevada.
[00055] Esta invenção também fornece compostos de Fórmulas VI11 e VI-12 e sais e solvatos deste, em que Z, X5, A, R2 e R2a são como aqui definidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VI-11 e VI-12, Z é -COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é -OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VI-11, A é NH2.
[00056] O composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 é então reduzido para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1em que X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos, em que quando A do referido composto de Fórmula VI-11 ou Fórmula VI-12 é - NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1, ou N3, então R2 e R2a do composto de Fórmula VIIa-1 são hidrogênio.
[00057] A etapa de redução pode ser realizada utilizando condições de reação e reagentes bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de métodos adequados para reduzir um grupo nitro aromático incluem, porém não estão limitados a, dissolver metais de redução, hidrogenações catalíticas, e reações enzimáticas. Exemplos mais expecíficos de dissolver metais de redução incluem o uso de um metal em um solvente adequado sob condições acídicas. Exemplos de metais adequados para dissolver metais de redução incluem, porém não estão limitados a, Zn, Fe e Sn. Sistemas solventes adequados incluem água e/ou solventes orgânicos tais como, porém não limitado a, álcoois, ácidos carboxílicos, éteres ou uma mistura destes. Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 pode ser convertido no composto de Fórmula VIIa-1 usando pó de zinco e HCl concentrado em uma mistura de metanol e água, em temperaturas entre 0-100°C, mais tipicamente a 50-70°C. Hidrogenações catalíticas pode ser realizada com hidrogênio na presença de um catalisador de metal em um sistema solvente adequado sob hidrogênio (por exemplo, 1-20 atm. H2) tipicamente em temperaturas entre 0-100°C. Catalisadores de metal adequados para uso em hidrogenações catalíticas incluem, porém não estão limitados a, Pd, Pt, Rh e Ni. Exemplos de sistemas solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol), ácido acético, ésteres (por exemplo, acetato de etila) e éteres (por exemplo, THF). Solventes mistos, incluindo misturas aquosas são também comumente usadas para hidrogenações. Hidrogenação catalítica foi observada ser particularmente eficaz para a conversão de Composto de Fórmula VI11 ou VI-12 no Composto de Fórmula VIIa-1. Em uma modalidade, óxido de platina foi constatado ser um catalisador eficaz e conveniente, fornecendo um composto de VIIa-1 livre de resíduo de carbono. Em outra modalidade, Pd(OH)2 foi um catalisador de hidrogenação adequado. Em uma modalidade particular paládio sustentado sobre carbono foi observado ser eficaz. Uma reação pode ser realizada em uma faixa de solventes orgânicos, e uma mistura de metanol e THF foi constatado ser tanto eficaz quanto conveniente.Pressão de hidrogênio em uma faixa entre 2-10 bar foi eficaz e a temperatura foi tipicamente entre 20-80°C.
[00058] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIa-1 e sais e solvatos destes em que Z, X5, R2 e R2a são como aqui definidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIa-1, Z é -COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em outras modalidades, R2 e R2a são hidrogênio.
[00059] Com referência continuada à figura 1, o composto de Fórmula VIIa-1 pode ser ciclizado para o derivado de benzimidazol representado pela Fórmula VIIIa-1 quando R2a do referido composto de Fórmula VIIa-1 é hidrogênio.
[00060] A etapa de ciclização para fornecer a estrutura de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos métodos A-E como descrito aqui.
[00061] Também fornecidos aqui são os compostos de Fórmula VIIIa-1 e sais e solvatos destes em que Z, X5, R2, R2a e R10 são como aqui definidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, Z é COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, R1 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, R2 e R2a são hidrogênio. Em outras modalidades, R10 é metila.
[00062] Quando R2a é hidrogênio, o composto de Fórmula VIIIa-1 pode ser diretamente convertido em composto de Fórmula Ia-1 como mostrado na figura 1. Diversos métodos são conhecidos na literatura para a preparação de diarilaminas por acoplamento de uma amina aromática com um halobenzeno (veja, por exemplo, Publicação PCT n° WO 02/083622). Substituições aromáticas nucleofílicas e processos de metal de transição são métodos de acoplamento particularmente comuns. Entretanto, existem muito poucos exemplos de processos de acoplamento catalizado por metal de transição eficiente que fornecem diarilaminas que são altamente substituídas em ambos os anéis, como é o caso para compostos de Fórmula Ia-1. Além disso, muito pouco dos catalisadores que foram reportados na literatura para a reação de acoplamento entre um trihalobenzeno e uma amina aromática para fornecer o produto desejado em rendimento elevada. Entretanto, sistemas catalisadores particulares foram identificados aqui que podem ser empregados para fornecer rendimentos elevadas para o acoplamento de compostos de Fórmula VIIIa-1 com haletos de arila.
[00063] Mais especificamente, uma modalidade para a preparação de compostos de Fórmula Ia-1, como mostrado na figura 1, compreende uma reação de acoplamento entre o Composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, e um haleto de arila na presença de um catalisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado. Em uma modalidade, o haleto de arila tem a formula em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I,-OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2. Em outra modalidade, o haleto de arila tem a formula
[00064] Em certas modalidades, X1 é F, Cl, Br, ou I, X2 é C1-C10 alquila, F, Cl, Br, ou I, e X6 é F, Cl, Br, ou I. Em certas modalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em outra modalidade, X6 é iodo. Em uma modalidade particular, 4-bromo-2-cloroiodobenzeno foi constatado ser um parceiro eficaz e regioseletivo para a reação de acoplamento na conversão de compostos de Fórmula VIIIa-1 a compostos de Fórmula Ia-1, em que o grupo de iodo de 4-bromo-2- cloroiodobenzeno é seletivamente deslocado. Bases adequadas para uso nas reações de acoplamento desta invenção incluem, porém não estão limitados a, bases de metal de Grupo I e Grupo II tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH e NaOtBu, e bases orgânicas tal como trietilamina. Solventes adequados para a reação de acoplamento incluem, porém não estão limitados a, tolueno, anisol, 2- metiltetraidrofurano e dioxano.
[00065] Catalisadores com base em metal adequados para esta reação de acoplamento incluem, porém não estão limitados a, catalisadores organometálicos. A frase "catalisador organometálico" significa um catalisador compreendendo um metal e um ligante orgânico. Exemplos de metais incluem, porém não estão limitados a, paládio, cobre, níquel, e paládio. Os ligantes preferidos para cobre incluem aqueles contendo heteroátomos tal como oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo. Ligantes contendo grupos de oxigênio são geralmente econômicoss e facilmente disponíveis, e o etileno glicol é um exemplo particular de um ligante conveniente que é eficaz no processo. Para reações de acoplamento catalizadas por paládio, ligantes de fosfina foram mostrados ser eficazes, e em certos casos ligantes bidentados contendo ou dois grupos fosfina ou um grupo fosfina e um segundo grupo contendo heteroátomo foram mostrados ser eficazes. Exemplos de tais ligantes incluem, porém não estão limitados a, DPE-fos e Xantfos. Exemplos ilustrativos de catalisadores de organopaládio adequados incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Xantfos, Pd(OAc)2 e DPE-fos, Pd2(dba)3 e Xantfos, Pd2(dba)3 e DPE-fos, tetracis(trifenilfosfina) de paládio, e [bis(difenilfosfino) ferroceno] de dicloreto de paládio. Outros catalisadores de organopaládio são conhecidos, e podem ser encontrados em Comprehensive Organic Transformations, 2a ed., por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1999. Os catalisadores preferidos incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3 em combinação com Xantfos ou DPE-fos. Uma modalidade particular da presente invenção compreende refluxar o Composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, e um benzeno halo-substituído em tolueno na presença de uma quantidade catalítica de Pd(OAc)2, Xantfos, e uma quantidade excessiva de uma base adequada tal como Cs2CO3. Outra modalidade da presente invenção compreende refluxar Composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, e um benzeno halo-substituído em tolueno na presença de uma quantidade catalítica de Pd(OAc)2 e DPE-fos na presença de uma base adequada. Uma modalidade particular da presente invenção compreende aquecer o Composto de Fórmula VIIIa-1 e um halobenzeno substituído (por exemplo, 2-cloro-4-iodobromobenzeno) em uma temperatura entre 40 - 140 °C em anisol na presença de uma quantidade catalítica de Pd2(dba)3 e Xantfos e uma quantidade excessiva de uma base adequada tal como Cs2CO3.
[00066] Tabela 1 sumariza uma seleção de ligantes, bases e solventes que foram avaliados para a reação de acoplamento catalizado por metal da presente invenção. A figura 5 ilustra diversos ligantes avaliados em reações de acoplamento organometálicas para converter compostos de Fórmula VIIIa-1 em composto de Fórmula Ia- 1, e os nomes químicos para os ligantes são fornecidos na Tabela 2.Tabela 1Tabela 1 continuaçãoTabela 2
[00067] Em uma modalidade um recuperador de Pd, por exemplo Silicicle Siliabond Si-Tiourea pode ser usado para reduzir o teor de Pd dos compostos produzidos pelo processo da invenção.
[00068] Alternativamente, a reação de acoplamento catalisada por metal pode ser realizada usando um catalisador de cobre (veja F.Y. Kwong, A. Klapars e S.L. Buchwald, Organic Letters 2002, 4, 581-584). Exemplos de catalisadores com base em cobre adequados, porém não estão limitados a, CuI/etileno glicol. Em uma modalidade, a reação é realizada em um solvente alcoólico, tal como isopropanol ou 2-butanol, com um catalisador de diol de quelação simples, tal como etileno glicol.
[00069] Em uma modalidade alternativa, o acoplamento de composto de Fórmula VIIIa-1 com um haleto de arila para fornecer o composto de Fórmula Ia-1 pode prosseguir por deslocamento nucleofílico direto, opcionalmente na presença de uma base tal como a amida de lítio, em temperatura ambiente ou elevada.
[00070] Método 2: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método, referido aqui como o Método 2, para preparar compostos de Fórmula Ia-2 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. O Método 2, como ilustrado na figura 2, segue a rotina de diaminação de Método 1, com com a exceção de que o grupo Z é convertido em um -Grupo COOR1 em algum ponto durante a síntese de compostos de Fórmula Ia-2. Por exemplo, como mostrado na figura 2, o grupo Z de Composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 (preparado como descrito no Método 1) pode ser convertido no correspondente derivado de éster representado pela Fórmula Va-11 ou Va-12em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, por reação do Composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 com Composto tendo a fórmula R1OH, opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o referido grupo Z em direção à reação com o composto de Fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido. Exemplos de agentes de ativação adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados aos agentes de ativação listados acima para o Método 1, incluindo (a) ácidos orgânicos e minerais; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto de ácido incluindo, porém não limitados a, agentes de halogenação; (c) carbodiimidas; (d) haletos de trialquilsilila; (e) cloroformiatos e (f) dialquilazodicarboxilatos sozinhos ou juntamente com um reagente de fosfina.
[00071] Compostos de Fórmulas Va-11 e Va-12 podem ser convertidos no composto de Fórmula Ia-2 de uma maneira similar àquela descrita no Método 1. Mais especificamente, como mostrado na figura 2, uma modalidade para a conversão de Composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 em Composto de Fórmula Ia-2 compreende: (i) reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-2 em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, e em que quando A do referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 é -NH- benzila, -NHOR1, -NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula VIIa-2 são hidrogênio; (ii) quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-2 usando Métodos tais como, porém não limitado a, qualquer um dos Métodos de ciclização A-E descritos aqui, para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-2 em que R1, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e (iii) quando R2a é hidrogênio, acoplar o benzimidazol representado pela Fórmula VIIIa-2 com composto tendo a formula em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-2. Em certas modalidades, X1, X2 e X6 são independentemente F, Cl, Br, ou I. Em certas modalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em outra modalidade, X6 é iodo. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula VIIIa-2 é reacted com é 4-bromo-2- cloroiodobenzeno.
[00072] Em uma modalidade, a síntese de compostos de VIIIa-2 de compostos de Fórmula Va-11 ou Va-12 é realizada sem isolamento do composto intermediário VIIa-2. Em outra modalidade, o composto intermediário de Fórmula VIIa-2 é isolado.
[00073] Enquanto o Método 2 como ilustrado na figura 2 mostra a conversão do grupo Z em um Grupo COOR1 durante a preparação de Composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 de composto de Fórmula VI-11 ou VI-12, deve ser entendido que a figura 2 mostra apenas uma de diversas modalidades de Método 2 para facilidade de explanação. Isto é, o grupo Z pode ser convertido em COOR1 em qualquer ponto durante o processo de Método 2.
[00074] Método 3: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de aminação em etapas, referido aqui como Método 3 e mostrado geralmente na figura 3, para a preparação de compostos de Fórmula Ib e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, X1, X2, X5, R2b e R10 são como aqui definidos. Em geral, de acordo com uma modalidade da invenção, um método para preparar Composto de Fórmula Ib-1 de acordo com o Método 3 compreende nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II
[00075] Condições de reação de nitração são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, em uma modalidade um ácido trihalobenzóico pode ser tratado com ácido nítrico fumegante em H2SO4 para fornecer a ácido 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzóico.
[00076] Compostos de Fórmula II são então convertidos em compostos de Fórmula III-11 ou III-12 por um processo de aminação em etapas. Uma constatação útil foi que os grupos x3 e x4 de compostos representados pela Fórmula II podem ser substituídos independentemente. Isto é, o grupo de partida em uma posição orto- ao grupo nitrono composto de Fórmula II pode ser seletivamente substituído por um nucleófilo de nitrogênio, em rendimento elevada, sob condições cuidadosamente controladas. O grupo de partida em uma posição para- ao grupo nitro pode então ser deslocado por um segundo nucleófilo em um estágio conveniente posterior na rotina sintética. Exemplos de monoaminações em etapas seletivas são ilustrados aqui para o Método 3, bem como no Método 4.
[00077] Mais especificamente, em uma modalidade o composto de Fórmula II é reagido com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4, para fornecer o composto de Fórmula III11, ou o referido composto de Fórmula II é reagido com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-12 em que X3, X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos. Em certas modalidades, R2a é um grupo de proteção de nitrogênio tal como substituída ou não substituída benzila, alila ou -C(O)OR6. Em outra modalidade, R2 e/ou R2a é hidrogênio.
[00078] Substituição nucleofílica de um haleto ou éster de sulfonato orto- ou para- a um grupo nitro em um anel aromático é um método bem-conhecido na técnica para a introdução de um grupo amino em um anel aromático. As condições de reação necessárias para obser monoaminação seletiva em uma posição para- ao grupo Z dependem do tipo de nucleófilo usado na reação de monoaminação. Por exemplo, se um nucleófilo forte como tal for usado, a reação pode prosseguir facilmente em ou abaixo da temperatura ambiente e em pressão atmosférica usando um equivalente do nucleófilo para fornecer o produto de monoaminação desejado. Exemplos de nucleófilos fortes incluem, porém não estão limitados a, amônia aquosa (30% vol/vol) e amidas de metal tal como amida de sódio, potássio e lítio. Alternativamente, se um nucleófilo fraco é usado, condições potentes tais como temperaturas elevadas e/ou pressão elevada e/ou uma quantidade excessiva do nucleófilo podem ser requeridas para obter monoaminação. Exemplos de nucleófilos fracos incluem, porém não estão limitados a, uma amina primária ou secundária substituída com um grupo estericamente volumoso tal como t-butila. A introdução de um grupo amino orto- aos grupos nitro causa o produto de substituição representado pela Fórmula III-11 ou III-12 ser menos reativo a outro ataque nucleofílico em uma posição para- ao grupo nitro, de modo que a reação possa ser realizada com um nível elevado de seletividade.
[00079] Por exemplo, de acordo com uma modalidade o Composto de Fórmula III-11 pode ser preparado reagindo o Composto de Fórmula II com NH4OH em temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente em água (com ou sem um cossolvente orgânico) seguido por acidificação para o pH entre 0 e 7. Exemplos de cossolventes orgânicos adequados incluem THF, 1,4-dioxano e N-metil pirrolidina. Em certas modalidades, o composto de Fórmula III-11 é preparado reagindo o Composto de Fórmula II com excesso de NH4OH em água em temperatura ambiente. A acidificação pode ser realizada pela adição de um ácido tal como, porém não limitado a, um ácido mineral diluído ou concentrado ou um ácido carboxílico tal como ácido acético. Em uma modalidade, a preparação acima descrita de Composto de Fórmula III-11 ou III-12 é realizada sem isolamento do composto intermediário. Em outra modalidade, o composto intermediário representado pela Fórmula II é isolado.
[00080] Exemplos de reagentes que contêm ou geram amônia para preparar o Composto de Fórmula III-11 ou III-12 incluem, porém não estão limitados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primárias e secundárias adequadas para os propósitos desta invenção incluem aminas tendo a fórmula HNR2R2a, em que R2 e R2a são como aqui definidos. Exemplos específicos de aminas primárias e secundárias incluem, porém não estão limitados à metilamina, benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilamina e hexametildisilazano. Exemplos de reagentes que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina incluem, porém não estão limitados a, (1) amidas de metal tal como amida de sodio, potássio e lítio, ou derivados alquilados destes, (2) equivalentes de amida ou amônia protegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2R2a em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al, e (4) sililamidas tal como lítio (bis)(trimetilsilil)amida, sodio(bis)(trimetilsilil)amida ou potássio(bis)(trimetilsilil)amida. Exemplos de azidas de metal incluem, porém não estão limitados a, azida de sódio (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).
[00081] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula III e sais e solvatos destes. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula III, Z é COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é -OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em certas modalidades, A é -NH2.
[00082] Com referência continuada à figura 3, o composto de Fórmula III-11 ou III-12 é reagido, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto tendo a Fórmula Vb-11 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3, ou o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 é reagido com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-12 em que B é N3 e A é -NR2R2a ou N3,em que Z, X5, R2, R2a, e R2b são como aqui definidos e R2c é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinil. Em uma modalidade particular, X5 é F.
[00083] De acordo com uma modalidade, a reação de aminação é realizada reagindo o composto de Fórmula III com um nucleófilo de nitrogênio adequado usando Métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Nucleófilos de nitrogênio adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, (i) reagentes que contêm ou geram amônia (incluindo, porém não limitados a, NH3 e NH4OH); (ii) aminas primárias e secundárias tendo a fórmula HNR2bR2c, em que R2 e R2a são como aqui definidos; (iii) azidas de metal incluindo, porém não limitados a, (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3) e (iv) reagentes que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina incluem, porém não estão limitados a, equivalentes de amida ou amônia protegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2bR2c em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al; e sililamidas de metal tal como lítio (bis)(trimetilsilil) amida, (bis)(trimetilsilil)amida de sódio ou (bis)(trimetilsilil)amida de potássio. A reação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou inorgânico adequado em temperaturas variando de -20°C a 200°C. Tipicamente a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 30 e 130°C, mais preferivelmente em temperaturas entre 50 e 95 °C.
[00084] Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula Vb-11 em que A = B = NH2 pode ser obtido por reação de Composto de Fórmula III com amônia aquosa em um solvente orgânico tal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dioxano ou N-metil pirrolidinona, em temperatura elevada, por exemplo, entre 30 e 130 °C, e como um outro exemplo entre 55 - 90°C sob uma pressão leve amônia ( Por exemplo entre 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5 bar)).
[00085] O grupo nitro do composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é então reduzido para fornecer o composto de Fórmula VIIb-1em que Z, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos. Em modalidades de Método 3 em que A e/ou B é N3, -NH-benzila, - NHOR1 ou -NHNHR1, então NR2R2a e/ou grupo NR2bR2c do composto de Fórmula VIIb-1 é -NH2. A etapa de redução pode ser realizada utilizando condições de reação e reagentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de métodos adequados para reduzir um grupo nitro aromático incluem, porém não estão limitados a, dissolver metais de redução, hidrogenações catalíticas, e reações enzimáticas como acima descrito.
[00086] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIb- 1 e sais e solvatos destes.
[00087] Quando R2a é hidrogênio, compostos de Fórmula VIIb-1 podem ser ciclizados para fornecer o derivado de benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que Z, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos. A etapa de ciclização para fornecer a estrutura de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos métodos de ciclização A-E como descrito aqui.
[00088] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIIb-1 e sais e solvatos destes.
[00089] Quando R2c é hidrogênio, o benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 é opcionalmente isolado ou diretamente convertido no composto de Fórmula Ib-1 sem isolamento, reagindo o composto de Fórmula VIIIb-1 com o composto tendo a formula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib- 1. A reação de acoplamento pode ser realizada geralmente como descrito para o Método 1, usando qualquer catalisador com base em metal adequado. Os catalisadores adequados incluem, porém não estão limitados a, catalisadores com base em cobre e com base em paládio. Exemplos ilustrativos de catalisadores de organopaládio adequados incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Xantfos, Pd(OAc)2 e DPE-fos, Pd2(dba)3 e Xantfos, Pd2(dba)3 e DPE-fos, tetracis(trifenilfosfina) de paládio, e [bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloreto de paládio. Os catalisadores preferidos incluem catalisadores de organopaládio tal como Pd2(dba)3 em combinação com Xantfos ou DPE-fos, e Pd(OAc)2 em combinação com Xantfos ou DPE-fos.
[00090] Método 4: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 4, para preparar compostos de Fórmula Ib-2 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que R1, R2b, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. Método 4, que é ilustrado na figura 4, segue uma rotina de aminação em etapas de Método 3, com a exceção de que o grupo Z é convertido em um Grupo COOR1 em algum ponto durante a síntese. Por exemplo, como mostrado na figura 4, o grupo Z de Composto de Fórmula III-11 ou III-12 (preparado como descrito no Método 3)pode ser convertido no correspondente derivado de ester representado pela Fórmula IV-21 ou IV-22 reagindo o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 com o composto tendo a fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido, opcionalmente na presença de um reagente de ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto de Fórmula R1OH, sob condições de reação bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Exemplos de agentes de ativação adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, (a) ácidos orgânicos e minerais; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto ácido incluindo, porém não limitados a, agentes de halogenação tal como SOCl2 ou (COCl)2, cloroformiatos de alquila, cloroformiatos de arila e cloretos de ácido (tal como cloreto de trimetilacetila); (c) carbodiimidas incluindo, porém não limitados a, dicicloexilcarbodiimida (DCC); (d) haletos de trialquilsilila incluindo, porém não limitados a, cloreto de trimetilsilila (Me3SiCl); e (e) dialquilazodicarboxilatos tais como, porém não limitado a, dietilazodicarboxilato (DEAD), tipicamente em conjunto com um reagente de fosfina tal como, porém não limitado a, Ph3P. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula III-11 ou III-12 onde Z é COOH pode ser convertido em um derivado de éster de metila representado pela Fórmula IV-21 ou IV-22 por reação com metanol na presença de cloreto de trimetilsilila.
[00091] Composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 é então reagido, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula Vb-21 em que A é -NR2bR2c ou N3, ou o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 é reagido com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-22 em que A é -NR2bR2c ou N3,em que R1, R2b, R2c, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. A reação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou inorgânico adequado em temperaturas variando de -20 °C a 200 °C. Tipicamente a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 30 e 130 °C, mais preferivelmente em temperaturas entre 50 e 95 °C. Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula Vb-21 pode ser obtido por reação de composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 com amônia aquosa em um solvente orgânico tais como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dioxano ou N-metil pirrolidinona em temperatura elevada e sob uma pressão leve de amônia ( Por exemplo entre 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5 bar)).
[00092] Esta invenção também inclui o composto de Fórmula Vb-21 e Vb-22. Em uma modalidade particular, R1 é C1-C10 alquila. Em outra modalidade, R1 é metila. De acordo com uma modalidade, o composto de Fórmula Vb-21 é um éster de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5- nitrobenzóico. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula Vb-21 é 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila.
[00093] Com referência continuada à figura 4, ésteres de ácido carboxílico representado pela Fórmula Vb-21 ou Vb-22 podem ser utilizados para preparar os compostos de Fórmula Ib-2 pelo método compreendendo: (i) reduzir o composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 utilizando condições de reação conhecidas na técnica, tal como aquelas descritas pelo método 1, para fornecer um composto representado pela Fórmula VIIb-2 em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 é - NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1, ou N3, então R2 e R2a e/ou R2b e R2b, respectivamente, de Fórmula VIIb-2 são hidrogênio; (ii) quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIb-2 usando métodos tais como, porém não limitado a, qualquer um dos métodos A-E descrito aqui, para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-2 em que R1, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e (iii) quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIb-2 com com um reagente tendo a Fórmula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, usando condições de reação tal como aquelas descritas pelo método 1, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib-2.
[00094] De acordo com uma modalidade da presente invenção, um processo para a conversão de Composto de Fórmula VIIIb-2 no Composto de Fórmula Ib-2 compreende uma reação de acoplamento entre o referido composto de Fórmula VIIIb-2 e um haleto de arila na presença de um catalisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado. Em uma modalidade, o haleto de arila haleto tem a formulaem que X1, X2 e X6 são como aqui definidos. A reação de acoplamento pode ser realizada geralmente como descrito para Método 1. A preparação de compostos de Fórmula VIIIb-2 de compostos de Fórmula Vb-2 como descrito no Método 4 pode ser feita de uma maneira em um pote ou em etapas.
[00095] Enquanto o Método 4 como ilustrado na figura 4 mostra a conversão do grupo Z em um grupo -COOR1 durante a preparação de Composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 de composto de Fórmula III-11 ou III-12, deve ser entendido que a figura 4 mostra apenas uma de diversas modalidades de 4 para facilidade de explanação. Isto é, o grupo Z pode ser convertido em -COOR1 em qualquer ponto dudrante o processo de Método 4.
[00096] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIb- 2 e VIIIb-2 e sais e solvatos destes.
[00097] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 5, para preparar os compostos de N-1-benzimidazol representado pela Fórmula Ic-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, X1, X2 e X5 são como aqui definidos e R2 não é hidrogênio, o referido método compreendendo: ciclizar o composto de Fórmula VIIb-1 preparado como descrito no Método 3, em que R2a é hidrogênio e Z, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula XIb-1 em que Z, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula XIb-1 com um reagente tendo a Fórmula opcionalmente ou (i) em temperaturas elevadas e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ic- 1.
[00098] Os métodos 1-5 da presente invenção fornecem diversas vantagens distintas sobre processos convencionais para preparar compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ib-1 e Ic-1. Por exemplo, os processos da presente invenção fornecem os compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ib-1 e Ic-1 em rendimentos mais elevadas comparadas aos processos convencionais. Além disso, a invenção fornece métodos para a ciclização regiosseletiva e quimiosseletiva de compostos de Fórmulas VIIa-1 e VIIb-1 para fornecer benzimidazóis de Fórmulas VIIIa-1 e VIIIb-1, respectivamente. Além disso, o processo da presente invenção é mais seguro e adequado para a síntese em larga escala de benzimidazóis do que processos convencionais. Por exemplo, a conversão de Composto de Fórmula VIIa-1 ou VIIb-1 em Composto de Fórmula VIIIa-1 ou VIIIb-1, respectivamente, de acordo com os Métodos da presente invenção produz subprodutos muito menos tóxicos do que os métodos utilizados na técnica anterior para a síntese de sistemas de anel de benzimidazol, e é um processo mais eficiente. Os métodos da presente invenção são seletivos e a preparação de compostos desta invenção pode ser realizada em rendimento elevada, desse modo fornecendo valor industrial. Além disso, derivados de benzimidazol representados pelas Fórmulas VIIIa-1, VIIIb-1, Ia-1, Ib-1 e Ic-1 podem ser sintetizados de ácidos trihalobenzóico em um número relativamente curto de etapas.
Ciclizações de Benzimidazol
[00099] Como estabelecido, a ciclização de compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 e VIIb-2 em qualquer dos métodos 1-5 da presente invenção para fornecer estruturas de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras. Diversos métodos, a saber Métodos A-E, são descritos abaixo e são ilustrados nas figuras 6-10. Enquanto os Métodos A-E são descritos especificamente com respeito à ciclização de Composto de Fórmula VIIb-1 para facilidade de explanação, deve ser entendido que os Métodos A-E também aplicam- se igualmente à ciclização de compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2 e VIIb-2. Os métodos de ciclização fornecerão ou derivados N-3 de benzimidazol ou Derivados N-1 de benzimidazol, dependendo dos reagentes usados e os substituintes particulares de R2 e R2a dos compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 e VIIb-2.
[000100] Método A: De acordo com ciclização Método A como mostrado na figura 6, o composto de Fórmula VIIb-1, onde R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente tautômero de benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 (isto é, em que R10 é hidrogênio) de acordo com um processo de "um pote" que compreende reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional, ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido sob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica. Como aqui empregado, o termo "derivado de ácido fórmico" inclui, porém não está limitado, ésteres de ácido fórmico tais como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato, e acetato de formamidina. Por exemplo, em uma modalidade, o composto de Fórmula VIIb-1 (em que Z é CO2Me, e R2 e R2a são H) foi convertido no Composto de Fórmula VIIIb-1 (em que Z é CO2Me) em rendimento muito elevada na reação com ortoformiato de metila e ácido sulfúrico em solução de THF.
[000101] Método B: De acordo com o Método B, como ilustrado na figura 7, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 por um método de múltiplas etapas em tratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, um éster de ácido fórmico tal como trimetilortoformiato, trietilortoformiato, ou formamidina acetato) na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido, para fornecer um composto de N-1 benzimidazol intermediário representado pela Fórmula XIb-1. Como aqui usado, o termo "derivado de formaldeído" inclui, porém não está limitado, dialcoximetanos tal como dietoximetano e dimetoximetano.Alquilação do composto de Fórmula XIb-1 fornece o íon de benzimidazólio representado pelo composto de Fórmula XIIb-1. Remoção do substituinte N-1 (isto é, o substituinte R2) do composto de Fórmula XIIb-1 fornece o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1, que pode sofrer uma reação de arilação tal como descrito no Método 1 para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.
[000102] Métodos para remover substituinte de N-1 benzimidazóis são bem-conhecidos por pessoas versadass na técnica, e os reagentes e condições de reação requeridos dependem da natureza do grupo R2. Por exemplo, quando o grupo R2 de Composto de Fórmula XIIb-1 é benzila substituída ou não substituída, alila ou COOR6 em que R6 é benzila, remoção do grupo R2 pode ser conseguida por hidrogenação. Um substituinte de N-1 alila pode também ser removido aquecendo o Composto de Fórmula XIIb-1 na presença de um catalisador organometálico tal como Rh(PPh3)3Cl (também conhecido como catalisador Wilkinson).
[000103] Método C: Método C de ciclização, como mostrado na figura 8, fornece um método de "um pote" de converter seletivamente e diretamente o Composto de Fórmula VIIb-1, onde R2 e R2a são hidrogênio, em um derivado de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que R10 é metila, o Método C compreende tratar o Composto de Fórmula VIIb-1 com (i) dois ou mais equivalentes de formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido. Derivados de formaldeído adequados incluem, porém não estão limitados a, dialcoximetanos tais como dietoximetano e dimetoximetano. Ácidos adequados para os propósitos desta invenção incluem ácidos minerais (por exemplo, ácido sulfúrico, HCl, HBr), ácidos sulfônicos (ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico) ou ácidos carboxílicos tal como ácido fórmico ou ácido acético. Em uma modalidade não limitante, a reação é realizada em acetonitrila contendo um pouco de água e dietoximetano ou dimetoximetano na presença de um ácido tal como ácido toluenossulfônico. Esta reação vantajosamene prossegue com complete regiosseletividade para fornecer N-3 metil benzimidazóis representados pela Fórmula VIIIb-1. Outro aspecto vantajoso deste processo é que o formaldeído não parece reagir com o grupo amino orto ao grupo Z de compostos representados pela Fórmula VIIIb-1. Além disso, as condições de reação evitam a rendimento de éster de bis-clorometila como um subproduto. Este subproduto é um carcinógeno, e sua rendimento em uma escala industrial é altamente indesejável.
[000104] Método D: de acordo com outra modalidade, um derivado de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1, em que R10 não é hidrogênio, pode ser preparado do composto de Fórmula VIIb-1 de uma maneira em etapas como mostrado na figura 9. Mais especificamente, o Método D compreende tratar o Composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, com um agente de acilação adequado tal como, porém não limitado a, ácido fórmico, um anidrido de ácido (por exemplo anidrido acético), um haleto de ácido (por exemplo cloreto de acetila) ou um éster (por exemplo formiato de trifluoroetila) para fornecer o composto intermediário representado pela Fórmula IXbem que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8.
[000105] O grupo amida do composto de Fórmula IXb é então reduzido para fornecer um composto intermediário representado pela Fórmula Xb
[000106] Os agentes de redução adequados incluem, porém não estão limitados a, agentes de redução do tipo borano (por exemplo, BH3^THF) em um solvente apropriado tal como THF. Alternativamente, os compostos de Fórmula Xb podem ser formados diretamene do composto de Fórmula VIIb-l por reação com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2X, em que X é um grupo de partida tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc. Exemplos de agentes de alquilação incluem haletos de alquila tal como iodeto de etila. A ciclização do composto de Fórmula Xb para fornecer o benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que R10 não é hidrogênio, é realizada reagindo o composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, ésteres de ácido fórmico tal como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato e acetato de formamidina) na presença de um ácido sob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-1. O composto de Fórmula VIIIb-1 pode ser reagido com um haleto de arila como descrito no Método 1 para fornecer um composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1.
[000107] Método E: Em um método de ciclização de múltiplas etapas alternativo, referido aqui como Método E como mostrado na figura 10, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 é não hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente composto de benzimidazol de Fórmula VIIIb-1, em que R10 é não hidrogênio, por um método em etapas compreendendo: (a)reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula IXb em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; (b) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IXb para fornecer o composto de Fórmula Xb em que Z, R2, R2a, R2b, R2c, R10a e X5 são como aqui definidos; (c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, ésteres de ácido fórmico tal como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato e acetato de formamidina) na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula XIIb-1 em que Z, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e remover o grupo R2 usando Métodos tal como aqueles descritos no Método B para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula VIIIb-1. O composto de Fórmula VIIIb-1 pode ser reagido com um haleto de arila como descrito no Método 1 para fornecer um Composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1. Alternativamente, de acordo com outra modalidade do Método E, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação de VIIb-1 com um agente de alquilação da Fórmula R10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.
[000108] Os métodos de ciclização acima descritos A-E da presente invenção oferecem diversas vantagens sobre os métodos convencionais para a preparação de derivados de benzimidazol. Primeiro, existem apenas alguns exemplos da literatura da conversão de um composto de diaminoarila em um benzimidazol (veja, por exemplo, G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1974, 903; G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537; N.S. Zefirov, G.A. Sereda, V.P. Volkov, S.E. Tkachenko, N.V. Zyk, ECHET98: Electronic Conference on Heterociclic Chemistry, (1988) 406-408; V. Milata, D. Ilavsky, Organic Proc. e Prep. Int., (1993), 25:703-704), entretanto, nenhum dos exemplos reportados envolveram substratos altamente substituídos tal como aqueles envolvidos no processo da presente invenção. Além disso, em muitos dos exemplos da literatura a regiosseletividade é incerta (G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921,1537), e nenhum dos métodos antes da presente invenção utiliza um substrato tendo um terceiro substituinte de amino sobre o anel aromático, que tem o potencial de reagir com o formaldeído, induzindo à formação de produtos alternativos. Além disso, os métodos desta invenção são mais adequados para aplicações industriais, uma vez que eles empregam reagentes que são menos tóxicos do que a mistura de reagentes HCl/HCHO usada em métodos convencionais, e portanto não geram subprodutos tóxicos tal como éter de diclorometila.
[000109] Os termos "C1-C10 alquila" e "alquila" como usado aqui se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado tendo um a dez átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, heptila, octila, e os similares.
[000110] Os termos "C2-C10 alquenila" e "alquenila" referem-se a radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e incluem, porém não estão limitados, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1- pent-3-enila, 1-hex-5-enila e os similares, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z".
[000111] Os termos "C2-C10 alquinila" e "alquinila" referem-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e os similares, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
[000112] Os termos "carbociclo," "carbociclila," "cicloalquila" e "C3C10 cicloalquila" referem-se a radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou pasrcialmente insaturado tendo de três a dez átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundida a um anel heterocicloalquila ou cicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou um anel arila ou heteroarila ou anel heteroarila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e os similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente em uma ou mais posições com vários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquila pode ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila e di(C1-C6)alquilamino(C1- C6)alquila.
[000113] O termo "heteroalquila" se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com a heteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. O termo "heteroalquila" abrange radicais alcóxi e heteroalcóxi.
[000114] Os termos "heterocicloalquila," "heterociclo" ou "heterciclila" se refere a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituinte descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo também inclui sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico, que incluem um heterociclo fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos. "Heterocicloalquila" também inclui radicais em que os radicais heterociclo são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos de anéis heterocicloalquila incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3- pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3- azabicico[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila,azabiciclo[2,2,2]hexanila, 3H-indolila e quinolizinila. Porções espiro são também incluídas dentro do escopo desta definição. Os grupos anteriores, como derivado dos grupos listados acima, podem ser ligados a C ou ligados a N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1- ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos anel de carbono são substituídos com porções de oxo (=O) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo aqui são não substituídos ou, como especificado, substituído em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1- C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1- C6)alquila e di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila.
[000115] O termo "arila" se refere a um radical carbocíclico aromático monovalente tendo um anel único (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (por exemplo, bifenila), ou anéis condensados múltiplos em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcionalmente mono-, di-, ou trissubstituído com, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, arila, heteroarila, e hidróxi.
[000116] O termo "heteroarila" se refere a um radical aromático monovalente de anéis de 5, 6 ou 7 membros que inclui sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Porções espiro são também incluídas no escopo desta definição. Grupos heteroarila são opcionalmente mono-, di-, ou trisubstituídos com, por exemplo, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila.
[000117] O termo "arilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma ou mais porção arila (também como acima definido). Os radicais arilalquila mais preferidos são aril- C1-3-alquilas. Exemplos incluem benzila, feniletila, e os similares.
[000118] O termo "heteroarilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma porção heteroarila (também como acima definido). Mais radicais heteroarilalquila preferidos são heteroaril-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem oxazolilmetila, piridiletila e os similares.
[000119] O termo "heterociclilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma porção heterociclila (também definida acima). Os radicais heterociclilalquila mais preferidos são heterociclil-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetraidropiranilmetila.
[000120] O termo "cicloalquilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma porção cicloalquila (taambém definida acima). Os radicais heterociclila mais preferidos são cicloalquil-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilmetila.
[000121] O termo "Me" significa metila, "Et" significa etila, "Bu" significa butila e "Ac" significa acetila.
[000122] O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro, e iodo.
[000123] Em geral, as várias porções ou grupos funcionais de qualquer dos compostos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, oxo (com a condição de que não esteja em uma arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR', -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'',-C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, onde R', R'', R''' e R'''' são independentemente alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior.
[000124] Deve ser entendido que em casos onde dois ou mais radicais são usados em sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro radical denominado é considerado ser terminal e o último radical denominado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, o radical arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.
[000125] Certos compostos preparados de acordo com um processo da presente invenção podem existir como duas ou mais formas tautoméricas. As formas tautoméricas dos compostos podem alternar- se, por exemplo, por meio de enolização / desenolização e os similares. Conseqüentemente, a presente invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas de compostos de Fórmulas Ia-1, Ib-1, VIIIa-1 e VIIIb-1 em que R10 é hidrogênio.
[000126] Esta invenção também abrange compostos de Fórmulas Ia- 1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa e XIb em que Z, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R10, X1, X2, X3, X5, A, e B são como aqui definidos. Em certas modalidades, Z é -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R8 é C1-C10 alquila opcionalmente substituída com OH, O-(C1-C6-alquila) ou -O-(C1-C10-alquenila). Em certas modalidades, R8 é -(CH2)2-OH. Em modalidades particulares, Z é - C(=O)NH(CH2)2-OH. Em outras modalidades, Z é -COOR1 e R1 é C1C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila.
[000127] Em certas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em certas modalidades, X1 é H ou halogênio e X2 é alquila ou halogênio. Em certas modalidades, X1 é Br e X2 é Cl.
[000128] Em certas modalidades, R10 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R10 é metila. Em certas modalidades, R2, R2a, R2b e R2c são hidrogênio.
[000129] Esta invenção também inclui solvatos de Composto de Fórmula Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa e XIb. O termo "solvato" se refere a um agregado de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente.
[000130] Esta invenção também abrange sais de compostos de Fórmula Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa e XIb. Isto é, um composto da invenção pode possuir um grupo funcional suficientemente acídico, um suficientemente básico, ou ambos, e conseqüentemente reagir com qualquer de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal. Exemplos de sais incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido orgânico ou mineral ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfetos, bissulfetos, fosfatos, monoidrogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfates, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos,metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez que um composto simples da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou trissais em um único composto.
[000131] Se o composto inventivo é a base, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou os similares.
[000132] Se o composto inventivo for um ácido, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais de álcali e alcalino-terrosos tal como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de base preferidos incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e os sais similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tal como glicina, ou nitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
[000133] Os compostos inventivos podem ser preparados usando rotinas de reação esquemas de síntese como descrito aqui, empregando as técnicas disponíveis na técnica usando materiais de partida que são facilmente disponíveis ou podem ser disponíveis ou podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica.
[000134] Compostos representativos da presente invenção, que são abrangidos pela presente invenção incluem, porém não estão limitados aos compostos dos Exemplos e aos sais de adição de ácido ou base destes. Os Exemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrar modalidades particulares da invenção, e não se destinam a limitar o escopo do relatório descritivo ou das reivinicações de modo algum.
EXEMPLOS
[000135] Os Exemplos e preparações fornecidos abaixo também ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de modo algum pelo escopo dos seguintes Exemplos e preparações. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar diversos outros inibidores de MEK da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são supostos incluirem-se no escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não-exemplificados de acordo com a invenção pode ser bem sucedidamente realizada por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriadamente protegendo grupos de interferência, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica exceto aqueles descritos, e/ou fazendo modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
[000136] No exemplo descrito abaixo, a menos que de outro modo indicado todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purificação, a menos que de outro modo indicado. Tetraidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, e dioxano foram adquiridos de Aldrich em frascos de selo seguro e usados como recebidos.
[000137] As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos de vidro foram secados em forno e/ou secados por aquecimento.
[000138] Espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Os espectros de 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDCl3 ou d6 DMSO (reportadas em ppm). Outros solventes de RMN foram usados quando necessário. Quando multiplicidades de pico são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando mencionadas, são reportadas em Hertz (Hz). Exemplo 1 Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico
[000139] Etapa 1: Ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2): HNO3 fumegante a 90% (549,0 g, 7,84 mols corrigido para 90% em peso, 1,26 equiv.) foi adicionado a 2,0 L (3,35 kg) de H2SO4 concentrado durante 18 minutos com agitação. Uma solução de HNO3 foi então adicionada a uma mistura de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (1094 g, 6,21 mols, 1 equiv.) em 3,3 L (5,85 kg) de H2SO4 concentrado em um segundo frasco com resfriamento com banho de água gelada durante uma hora. Em completa adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação foi completada por HPLC e a mistura de reação (solução marrom) foi despejada durante 10 minutos em uma mistura mecanicamente agitada de 10,6 kg de água destilada e 11,8 kg de gelo. A suspensão amarela foi resfriada até 14°C, agitada durante 2 horas e em seguida filtrada. A massa foi enxagüada com 4,0 L de água destilada e em seguida com 5 L de heptano. A massa úmida foi secada em forno durante a noite. Os sólidos brutos (1,791 kg) foram então agitados em 16 L de água destilada (9 vol.), filtrados e secados em forno a 55 °C sob vácuo elevado durante a noite para produzir 1035,9 g (75%) de Composto 2 como um sólido amarelado. HPLC foi 98 a% (220 nm) e 100% (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,44 (1H, aparente dt, J 1,9, 7, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -131,5, - 120,9. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141 (C-F, dt, J 251, 10), 148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado.
[000140] Etapa 2: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3): A uma mistura de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2) (167,2 g, 0,756 mol, 1 equiv) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (28% de solução de NH3 ; 340 g, 380 mL, 4,23 mols, 5,6 equiv.) assegurando que temperatura interna foi abaixo de 6,0 °C durante 2-2,5 horas. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguida aquecida até a temperatura ambiente durante 3-4 horas. Quando a reação foi >90% completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada e HCl concentrada (350 mL) foi então adicionada em gotas para ajustar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1 hora com resfriamento com banho de gelo e filtrada. A massa foi enxagüada com 1 L de água destilada e em seguida com 350 mL de MTBE. A massa foi secada em forno a 48 °C durante a noite para fornecer 134,9 g de um sólido amarelo. HPLC foi 83,6 a% (220 nm) e 96,96 a% (254 nm). O filtrado de MTBE foi concentrado em um evaporador giratório e bombeado durante a noite para fornecer 9,9 g de uma segunda colheita como um sólido amarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm) e 95,40 a% (254 nm). Rendimento combinada de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) foi 144,8 g (88%). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,0 (2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J 1,5, 7,6, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (C-F, dd, J 241, 16), 140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado.
[000141] Etapa 4: 4-Amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4): TMSCl (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 minutos a uma suspensão de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) (132,3 g, 0,607 mol, 1 equiv) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. Uma vez a reação foi completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada durante 45 minutos. Em seguida a mistura de reação foi filtrada e a massa foi la°C sob vácuo elevado para fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (4). HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a % (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s, NH2), 8,43 (1H, aparente dd, J 1,9, 7,2, Ar- H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,6, -129,2. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125 (CH, t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14, 5), 152 (C-F, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado
[000142] Etapa 5: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): A uma solução agitada de 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4) (33,0 g, 142,15 mmols) em 1,4-dioxano (165 mL, 1,93 mol), em um vaso de pressão de vidro de 250 mL, foi adicionada uma solução aquosa de amônia (39 g, 711 mmols, 42,9 mL, 16,5 M). O vaso foi então aquecido em um banho de imersão em uma temperatura de banho entre 79 e 105°C, durante 80 minutos, tempo durante o qual a pressão interna variou entre 0,02 e 0,27 mPa (0,2 e 2,7 bar). A pressão foi então lentamente liberada e a mistura foi tratada com água (330 mL, 10 vol). A suspensão resultante foi agitada durante 20 minutos e em seguida filtrada sob vácuo, e o sólido foi lavado com água (33 mL, 1 vol). O sólido foi chupado seco, em seguida secado em um forno a vácuo a 50 °C para fornecer 2,4- diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5) (32,6 g, 92% de rendimento ) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, d6 DMSO) δ 3,83, (3H, s, OMe), 7,20 (2H, br, NH2), 7,37 (2H, br, NH2), 8,47 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122 (C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O). vmax/cm-1 3474, 3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.
[000143] Etapa 6: Éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6): Um vaso de hidrogenização purgado de nitogênio foi carregado com paládio sobre carbono (5,53 g, 1,30 mmol), e a isto foi adicionada uma solução de 2,4-diamino-3-flúor- 5-nitrobenzoato de metila (5) (100 g, 419 mmols) em tetraidrofurano (1,3 L) 15,98, seguida por metanol (700 mL). A mistura foi então agitada, purgada com nitrogênio, e aquecida até 55°C. Agitação foi então pausada enquanto o sistema foi purgado com hidrogênio 0,4 mPa (4 bar), e agitação foi então reiniciada a 750 rpm. Após 6,75 horas a captação de hidrogênio observável cessou e 29,1 L de hidrogênio foram apreendidos. O sistema foi então purgado com nitrogênio e deixado resfriar até 20°C. Análise de HPLC indicou que todo material de partida foi reagido e que a rendimento de solução do produto de triamina desejado foi aproximadamente 96%. A mistura foi então filtrada usando um filtro em linha de 1 L Whatman para remover o catalisador e o sistema foi lavado com tetraidrofurano (400 mL). Solvente foi em seguida destilado até um total de 1400 mL ter sido coletado e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente. Acetonitrila (1,0 L) foi adicionado a uma mistura, seguido por remoção de solvente (1 L) por destilação, em seguida duas alíquotas de 500 mL adicionais de acetonitrila foram adicionadas, seguidas cada vez por remoção de solvente (2 x 500 mL) por destilação.
[000144] Seguindo o procedimento de troca de solvente acima, a mistura agitada foi resfriada para 60°C e uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 g, 461 mmols) em acetonitrila (175 mL) e água (7,6 mL, 419 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por dietoximetano (95,98 g, 921,59 mmols). Após 3 horas, análise de HPLC indicou reação incompleta e a temperatura foi elevada para 65°C durante mais 1 hora, após tempo após o qual a reação foi completada por análise de HPLC. Piridina (66,3 g, 838 mmols) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi resfriada para 20°C durante cerca de 30 minutos e mantida nesta temperatura durante 2,5 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e o sólido foi lavado com acetonitrila (2 x 200 mL), e então secado a 45°C em um forno a vácuo, para fornecer 73,65 g de éster de metila de ácido 6- amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) como um sólido marrom pálido (ensaio 95,3%), rendimento a 100%, 75%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,79 (3H, s, NMe), 3,87, (3H, s, OMe), 6,04 (2H, br, NH2), 7,82 (1H, s, ArH), 8,23 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C, d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm-1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detectado.
[000145] Etapa 7:metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (Sal de Na) (7): Uma mistura de Xantfos (1,20 g, 2,05 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,26 g, 1,37 mmol) em anisol anidroso (76 mL) foi agitada sob nitrogênio, a 50°C durante 30 minutos para fornecer uma solução marrom alaranjada do catalisador.
[000146] A uma mistura agitada de éster de metila de ácido 6-amino- 7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) (8,00 g, 34,16 mmols) e carbonato de césio (22,48 g, 68,31 mmols) em anisol anidroso (76 mL) sob nitrogênio foi adicionado 4-bromo-2- cloroiodobenzeno (1,60 g, 1,10 equiv., 4,88 mmols). O catalisador preformado, como preparado acima, foi então adicionado a uma mistura para fornecer uma suspensão marrom escura, que foi aquecida a 100 ± 2°C, com agitação a 350 rpm. A reação foi monitorada por análise de HPLC. Após 41 horas, nenhum éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) permaneceu. A mistura de reação foi resfriada para cerca de 80°C e 1M de ácido sulfúrico (40,99 mL 40,99 mmols) foi adicionado. Evolução de gás foi observada após 10 minutos e a taxa de adição foi controlada para moderar a efervescência. Ao término da adição o pH ficou entre 7 e 8. Mais ácido sulfúrico (1M, 10,25 mL, 10,25 mmols) foi então adicionado para fornecer suspensão móvel com um pH de 0. A mistura foi diluída com anisol (20 mL) e agente filtrante Celatom FW- 14 foi adicionado. Ela foi então filtrada a cerca de 80°C através de uma almofada umedecida com água de agente filtrante Celatom FW-14 e a massa foi lavada com anisol (1 x 40 mL + 3 x 20 mL), em seguida água (10 mL). A camada aquosa inferior foi separada e descartada e a camada orgânica foi lavada com 10% de solução de NaCl aquosa (2 x 40 mL). Isto foi adicionado a um hidróxido de sódio (5,46 g, 68,3 mmols) em metanol (24 mL) e a mistura foi aquecida a 65°C com agitação. Após 17,5 horas análise de HPLC indicou que a hidrólise do éster foi completada e a suspensão foi resfriada para 15°C, em seguida filtrada em um sinterizador. O sólido foi lavado com água (4 x 24 mL), MTBE (24 mL), e acetonitrila (2 x 25 mL) e em seguida secado a 45 °C em um forno a vácuo para fornecer 11,07 g de ácido 6-(4- bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carboxílico (7) como um sólido marrom pálido fino (ensaio 93,7% por 1H RMN), peso real 10,37 g (72,2% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,85 (3H, s, NMe), 6,53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7,27 (1H, dd, J 9, 2,5, Ar-H), 7,56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7,97 (1H, s, Ar-H), 8,20 (1H, s, Ar-H), 11,5 (1H, s, CO2H) 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6), 122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d, J 11), 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170 (C=O). Exemplo 1A Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico, Sal de Na
[000147] Etapa 1: Ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2): A uma solução agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (70 Kg, 398 Mol) em ácido sulfúrico (96% em peso; 194 L) e hexametildissiloxano (6,5 Kg, 40 Mols), a 23°C, foi adicionada uma mistura de 1:1 de ácido sulfúrico (96% em peso) e ácido nítrico (98% em peso) (total 70,1 Kg), durante 75 minutos. A temperatura da mistura de reação foi mantida entre 15 e 25°C durante a adição. A mistura foi agitada durante mais 5 horas e então realizada sobre gelo (700 Kg), mantendo a temperatura da mistura gelada abaixo de 0°C. Água (35 L) foi usada para enxaguar o reator de nitração dentro do reator de finalização e as misturas obtidas foram agitadas durante 2 horas a 0°C, então isoladas em uma centrífuga. A massa úmida resultante foi lavada com água fria (350 L), e o sólido foi então suspenso em água (280 L) e agitado durante 2 horas a 0°C. Esta suspensão foi então centrifugada e a massa foi lavada com água fria (210 L), em seguida secada em um forno a vácuo a 45°C durante 2 dias, para fornecer ácido 2,3,4-triflúor-5- nitrobenzóico (69,4 Kg, 74,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ8,44 (1H, aparente dt, J 2, 7, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -131,5, -120,9. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141 (C-F, dt, J 251, 10), 148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado.
[000148] Etapa 2: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (100 g, 0,452 Mol) foi dissolvido er metanol (60 mL) a 25-30°C. À solução agitada resultante, a 10°C, foi adicionado clorotrimetilsilano (98,3 g, 0,91 Mol, 2 equiv.), mantendo a temperatura entre 10 e 20°C. Na conclusão da adição a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Neste ponto 99% (área) de conversão para 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzoato de metila (2) foi indicado por Análise de HPLC. Após resfriar a mistura para temperatura ambiente ela foi diluída com N-metilpirrolidona (NMP, 380 mL) e um vaso de reação foi colocado em um banho de gelo. Solução de hidróxido de amônio (33% em peso [d 0,88], 164 mL, 144 g, 2,7 Mol) foi adicionada à mistura vigorosamente agitada, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Um precipitado amarelo foi formado durante a adição. O reator foi então fechado e aquecido a 80°C, com uma pressão interna de 2,5 barg. Após 5 horas a mistura de reação foi resfriada para 60°C e a pressão foi liberada. A temperatura foi então aumentada para 75°C, seguida por adição de hidróxido de amônio (33% em peso [d 0,88] em água, 53 mL, 47 g. 1,0 Mol). A mistura foi então resfriada para 50°C durante 90 minutos. Tempo durante o qual um precipitado amarelo formou-se. Após mais 1 hora a 50°C água (400 mL) foi adicionada durante 1 hora e a suspensão resultante foi resfriada para 25°C e filtrada. A massa filtrante foi lavada uma vez com 1:1 NMP/água (540 mL), uma vez com água (540 mL) e então secada em um forno a vácuo a 50°C durante 24 horas, para fornecer 2,4-diamino-3-flúor-5- nitrobenzoato de metila 4) (91 g, 88% de rendimento).
[000149] Etapa 3: Éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6): Um vaso de hidrogenização purgado de nitogênio foi carregado com paládio sobre carbono (5,53 g, 1,30 mmol), e a isto foi adicionada uma solução de 2,4-diamino-3-flúor- 5-nitrobenzoato de metila (5) (100 g, 419 mmols) em tetraidrofurano (1,3 L) 15,98, seguida por metanol (700 mL). A mistura foi então agitada, purgada com nitrogênio, e aquecida até 55 °C. Agitação foi então pausada enquanto o sistema foi purgado com hidrogênio 0,4 mPa (4 bar), e agitação foi então recomeçada a 750 rpm. Após 6,75 horas a captação de hidrogênio observável foi cessada e 29,1 L de hidrogênio foram apreendidos. O sistema foi então purgado com nitrogênio e deixado resfriar até 20°C. Análise de HPLC indicou que todo material de partida foi reagido e que a rendimento de solução do produto de triamina desejado foi aproximadamente 96%. A mistura foi então filtrada usando um filtro em linha de 1μ Whatman para remover o catalisador e o sistema foi lavado com tetraidrofurano (400 mL). Solvente foi então destilado até um total de 1400 mL ter sido coletado e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente. Acetonitrila (1,0 L) foi adicionado a uma mistura, seguido por remoção de solvente (1 L) por destilação, em seguida mais duas alíquotas de 500 mL de acetonitrila foram adicionadas, seguidas cada vez por remoção de solvente (2 x 500 mL) por destilação.
[000150] Seguindo o procedimento de troca de solvente acima, a mistura agitada foi resfriada para 60°C e uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 g, 461 mmols) em acetonitrila (175 mL) e água (7,6 mL, 419 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por dietoximetano (95,98 g, 921,59 mmols). Após 3 horas, Análise de HPLC indicou reação incompleta e a temperatura foi elevada para 65 °C por mais 1 hora, tempo após o qual a reação foi completada por Análise de HPLC. Piridina (66,3 g, 838 mmols) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi resfriada para 20°C durante cerca de 30 minutos e mantida nesta temperatura durante 2,5 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e o sólido foi lavado com acetonitrila (2 x 200 mL), e então secado a 45 °C em um forno a vácuo, para fornecer 73,65 g de éster de metila de ácido 6-amino-7- flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) como um sólido marrom pálido (ensaio 95,3%), rendimento a 100%, 75%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,79 (3H, s, NMe), 3,87, (3H, s, OMe), 6,04 (2H, br, NH2), 7,82 (1H, s, ArH), 8,23 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C, d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm-1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detectado.
[000151] Etapa 4: Ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3- metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (Sal de Na) (7): Uma mistura de Xantfos (1,95 g, 3,36 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,23 g, 1,34 mmol) em anisol (135 mL) foi agitada sob nitrogênio, a 50°C durante 30 minutos para fornecer a solução marrom do catalisador.
[000152] A uma mistura agitada de éster de metila de ácido 6-amino- 7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) (15,01 g, 67,2 mmols) e carbonato de césio (43,79 g, 134,4 mmols) em anisol (150 mL) sob nitrogênio foi adicionado 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (23,5 g, 1,10 equiv., 74,0 mmols). O catalisador preformado, como preparado acima, foi então adicionado à mistura, seguido por uma linha lavagem de anisol (15 mL), para fornecer uma suspensão marrom escura, que foi aquecida a 90°C, com agitação a 400 rpm. A reação foi monitorada por Análise de HPLC. Após 14 horas, nenhum éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) permaneceu. A mistura de reação foi diluída com anisol (75 mL) e resfriada para cerca de 80°C. 1M de ácido sulfúrico aquoso (108 mL 108 mmols) foi adicionado, evolução de gás e um endotermo foi observado e a taxa de adição foi controlada para moderar a efervescência e manter a temperatura acima de 75°C. Ao final da adição o pH foi 0. Agente filtrante Harbolite (3,75g) foi adicionado à mistura bifásica e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Ela foi então filtrada a cerca de 80°C através uma almofada de agente filtrante Harbolite e a massa foi lavada com anisol quente (80°C) (2 x 75 mL). A camada aquosa inferior foi separada e descartada e a camada orgânica foi lavada com 10% de solução de NaCl aquosa (2 x 75 mL).
[000153] Siliabond Siliciclo Si-Tiouréia (5,00 g) foi adicionado à camada orgânica para fornecer uma suspensão fina, que foi agitada a 80°C. Após 2 horas a mistura foi filtrada através de papel filtro de fibra de vidro (GF/C) a 80°C, para fornecer uma solução marrom alaranjada clara, que foi resfriada para 55°C. À solução, foram adicionados metanol (45 mL) e água (2,7 mL 2,2 equiv.). Uma mistura de metanol (15 mL) e metóxido de sódio em metanol 30% peso/peso (24,22 g, 2,0 equiv.) foi adicionada à solução orgânica durante um período de 1 hora, para fornecer uma suspensão bege. Após 2 horas Análise de HPLC indicou que a hidrólise do éster foi completada e água (75 mL) foi adicionada à mistura durante um período de 2 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e sólido foi lavado com água (3 x 45 mL) em seguida secado a 45 °C em um forno a vácuo, para fornecer sal de Na de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (7) como um sólido bege (22,9 g, [ensaio de 95,0% por 1H RMN, peso real 21,8 g], 77,0% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,85 (3H, s, NMe), 6,53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7,27 (1H, dd, J 9, 2,5, Ar-H), 7,56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7,97 (1H, s, Ar-H), 8,20 (1H, s, Ar-H), 11,5 (1H, s, CO2H) 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6), 122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d, J 11), 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170 (C=O). Exemplo 2 Síntese de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7- flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11)
[000154] Uma solução de Pd(OAc)2 (0,777 g, 3,46 mmols, 0,04 equiv.) e Xantfos (3,0 g, 5,19 mmols, 0,06 equiv.) em tolueno (300 mL), sob N2 foi agitada durante 20 minutos e então adicionada a uma suspensão de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (6) (19,3 g, 86,5 mmols, 1 equiv.), bromocloroiodobenzeno (30,2 g, 95,1 mmols, 1,1 equiv.) e Cs2CO3 (tamanho de partícula = 20 mícrons ou menos; 51 g, 156 mmols, 1,8 equiv.) em tolueno (200 mL), durante 15 minutos a cerca de 50 °C. A mistura foi então aquecida ao refluxo durante 29 horas, após o que nenhum material de partida permaneceu por Análise de HPLC. Após deixar a mistura resfriar até temperatura ambiente ela foi filtrada através de uma frita M e o sólido foi lavado com tolueno (95 mL), então secado em um forno a vácuo a 50°C durante a noite. O sólido foi então suspenso em água (784 mL) e 2N de HCl aquoso (174 mL) foram adicionados lentamente, durante cerca de 15 minutos para controlar o borbulhamento. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada através de um funil de frita M (150 mL). O produto sólido foi lavado com água (3 x 87 mL) e secado em um forno a vácuo a 45 °C, para fornecer éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol- 5-carboxílico (11) 25,6 g (92% em peso por HPLC, massa corrigida = 23,6 g, 66% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, NMe), 3,93 (3H, s, OMe), 6,44 (1H, dd, J 8,8, 5,1, Ar-H), 7,28 (1H, dd, J 2, 9,8, Ar-H), 7,64 (1H, d J 2,1, Ar-H), 8,1 (1H, s, NH) 8,14 ( 1H, s, Ar-H), 8,5 (1H, s, Ar-H); δ 19F (376 MHz, d6 DMSO) -133; 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 32 (MeN), 52 (MeO), 109,4 (C), 109,7 (CH), 115,7 (CH), 119,1 (C), 120,7 (C), 122,5 (C, d, J 10), 130,4 (CH), 131,0 (CH), 133,4 (C, d, J 10), 135,5 (C, d, J 16), 140,8 (C), 146,0 (C-F, d, J 252), 148,6 (CH), 166,7 (COO); vmax/cm-1 3401, 1700, 1506, 1274; m/z 412 e 414 (M+ e M+2) detectado com MS APCI (+). Exemplo 3 2,4,5-Triamino-3-fluorobenzoato de metila (9)
[000155] Uma mistura de 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5) (40,0 g, 173,7 mmolss) e 5% de Pd/C (3,0 g, Tipo 487; 0,4% em mol de Pd com relação ao material de partida), em metanol (300,0 mL) e tetraidrofurano (300,0 mL) foi agitada a 2000 RPM, sob hidrogênio (0,35 mPa (~3,5 bar)), a 50 °C em um vaso de hidrogenização de 1,5 L. Após 6 horas o vaso foi purgado com nitrogênio e Análise de HPLC indicou que nenhum material de partida permaneceu. A mistura foi então filtrada sob pressão de nitrogênio e o filtro lavado completamente com THF (160 mL), para fornecer uma solução amarelo clara. O solvente foi removido por evaporação rotativa, para fornecer 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoato de metila (9) 37,5 g (93,3% peso/peso por RMN) como um sólido, rendimento de ~100%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,69 (3H, s, NMe), 4,20 (2H, br s, NH2), 5,24 (2H, br s, NH2), 5,70 (2H, br s, NH2), 6,83 (1H, d, J 1, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 51 (CH3), 98 (C, d, J 5), 110 (CH, d, J 2), 125 (C, d, J 6), 131 (C, d, J 12), 133 (C, d, J 12), 139 (CF, d, J 225), 166 (C=O). vmax/cm-1 3480, 3461, 3373, 3356, 3280, 3163, 1679, 1655, 1314. MS APCI (+) m/z 200 (M+1) detectado. Exemplo 4 Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (10) (método de acoplamento de arila catalisado por cobre)
[000156] Uma mistura de 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol- 5-carboxilato de metila (6) (1,0 g, 4,4 mmols), iodeto de cobre (85,3 mg, 443,5 μmol) e isopropanol (10,0 mL, 130,8 mmols) foi agitada a 40°C durante 15 minutos. Carbonato de potássio (1,2 g, 8,9 mmols) e etileno glicol (551 mg, 8,9 mmols) foram então adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora sob uma armadilha Dean-Stark. Uma carga adicional de isopropanol (1,5 mL) foi adicionada, seguida por 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (1,5 g, 4,4 mmols) em isopropanol (2 mL) durante 1 hora. Após 26 horas, Análise de HPLC mostrou que 81% do substrato de benzimidazol foi convertido em ácido 6-(4-bromo- 2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10). Exemplo 5 Síntese de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3H-benzoimidazol- 5-carboxílico (12)
[000157] A uma solução agitada de 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoato de metila (9) (7,58 g, 38,1 mmols) em THF (152 mL, 20 vol) foi adicionado ortoformiato de trietila (20,3 g, 22,8 mL, 137,0 mmols), seguido por adição em gotas de H2SO4 (9,33 g, 18 M, 94,1 mmols). A mistura foi então aquecida a 60°C durante 6 horas, ponto em que nenhum material de partida foi detectado por Análise de HPLC. O produto sólido foi filtrado e enxaguado com THF (150 mL, 20 vol), em seguida transferido para um vaso de reação, suspenso em água (150 mL) e a mistura resultante foi neutralizada a cerca de pH 7,5 com 2 N de NaOH. Após agitação durante 30 minutos, a suspensão foi filtrada e o produto sólido foi secado em um forno a vácuo a 55°C, durante a noite para fornecer éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (12) 7,5 g, 94% de rendimento (100% de área por HPLC). 1H RMN (400 Hz, d6 DMSO) δ 3,53 (1H, br s, NH), 3,85, (3H, s, OMe), 6,10 (2H, br s, NH2), 7,90 (1H, s, Ar-H), 7,20 (1H, s, Ar-H). MS APCI (+) m/z 210 (M+1) detectado com MS APCI (+).Exemplo 6 Síntese de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzóico (13) CO2H CO2H
[000158] Uma suspensão de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (1) (5 g) e hidróxido de amônio (7,7 gramas, 25% em peso de NH3 em H2O, 4,9 equivalentes) em pirrolidinona de N-metila (12,5 mL) foi aquecida a 80-90°C em um reator selado. Durante a reação a mistura tornou-se homogênea e a pressão subiu para 0,04 mPa (0,4 bar). Após 1,75 hora. Análise de HPLC mostrou conversão incompleta e uma outra carga de hidróxido de amônio (2 g, 25% em peso de NH3 em H2O) foi adicionada, seguida por aquecimento a 80-90°C no reator selado por mais 1,5 hora. Após este tempo Análise de HPLC indicou >99% de conversão e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente durante a noite. Os conteúdos do reator foram então adicionados à água (100 mL), produzindo uma solução marrom homogênea, com um pH de 9,4. Ácido acético foi então adicionado à mistura até o pH ficar 6. Após resfriamento para 0 °C o produto foi isolado por filtragem e lavado com uma mistura de água (10 mL) e MeOH (10 mL), em seguida secado em um forno a vácuo a 50°C, para fornecer 4,4 g (86% de rendimento) de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5- nitrobenzóico (2) (HPLC pureza de 99,7 a %). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 7,27 (2H, br s, NH2), 7,31 (2H, br s, NH2), 8,46, (1H, s, Ar-H), 13,10 (1H, br, CO2H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 102 (C), 123 (C), 127 (CH), 136 (d, J 229, CF), 138 (C), 143 (CF), 168 (C=O). Exemplo 7 Síntese de 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5)
[000159] Etapa 1: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3): A uma mistura de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2) (167,2 g, 0,756 mol, 1 equiv) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (28% de solução de NH3; 340 g, 380 mL, 4,23 mols, 5,6 equiv.) assegurando que temperatura interna ficou abaixo de 6,0°C durante 2 a 2,5 horas. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguida aquecida até temperatura ambiente durante 3 a 4 horas. Quando a reação foi >90% completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada e HCl concentrada (350 mL) foi então adicionada em gotas para ajustar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1 hora com resfriamento com banho de gelo e filtrada. A massa foi enxagüada com 1 L de água destilada e em seguida com 350 mL de MTBE. A massa foi secada em forno a 48°C durante a noite para fornecer 134,9 g de um sólido amarelo. HPLC foi 83,6 a% (220 nm) e 96,96 a % (254 nm). O filtrado de MTBE foi concentrado em um evaporador giratório e bombeado durante a noite para fornecer 9,9 g de uma segunda colheita como um sólido amarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm) e 95,40 a% (254 nm). Rendimento combinada de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) foi 144,8 g (88%). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,0 (2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J 1,5, 7,6, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (C-F, dd, J 241, 16), 140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado.
[000160] Etapa 2: 4-Amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4): TMSCl (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 minutos a uma suspensão de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) (132,3 g, 0,607 mol, 1 equiv) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. Uma vez a reação foi completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada durante 45 minutos. Em seguida a mistura de reação foi filtrada e a massa foi lavada com 65 mL de MeOH. A massa úmida foi secada durante a noite a 55°C sob vácuo elevado para fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (4). HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a % (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s, NH2), 8,43 (1H, aparente dd, J 1,9, 7,2, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,6, -129,2. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125 (CH, t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14, 5), 152 (CF, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado.
[000161] Etapa 3: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): A ura solução agitada de 4-arino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4) (33,0 g, 142,15 mmols) em 1,4-dioxano (165 mL, 1,93 mol), em um vaso de pressão de vidro de 250 mL, foi adicionada uma solução aquosa de amônia (39 g, 711 mmols, 42,9 mL, 16,5 M). O vaso foi então aquecido em um banho de imersão em uma temperatura de banho entre 79 e 105°C, durante 80 minutos, tempo durante o qual a pressão interna variou entre 0,02 e 0,27 mPa (0,2 e 2,7 bar). A pressão foi então liberada lentamente e a mistura foi tratada com água (330 mL, 10 vol). A suspensão resultante foi agitada durante 20 minutos e então filtrada sob vácuo, e o sólido foi lavado com água (33 mL, 1 vol). O sólido foi sugado a seco, em seguida secado em um forno a vácuo a 50°C para fornecer 2,4-diamino-3-flúor- 5-nitrobenzoato de metila (5) (32,6 g, 92% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, d6 DMSO) δ 3,83, (3H, s, OMe), 7,20 (2H, br, NH2), 7,37 (2H, br, NH2), 8,47 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122 (C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O). vmax/cm-1 3474, 3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.
[000162] A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e alterações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não é desejado limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser considerados incluírem-se no escopo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
[000163] As palavras "compreendem," "compreendendo," "incluem," "incluindo," e "inclui" quando usadas neste relatório descritivo e nas seguintes reivindicações são destinadas a especificar a presença de aspectos estabelecidos, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impedem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos destes.

Claims (7)

1. Processo para preparar composto de Fórmula Ia-1, e sais do mesmo, na qual: Z é -C(=O)OR1; ou R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br e I; X5 é F, Cl, Br ou I; R10 é C1-C6 alquila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: nitrar um composto apresentando a Fórmula na qual X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato, para fornecer um composto de Fórmula II, tratar o referido composto de Fórmula II em temperaturas e/ou pressão elevadas com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera amônia; ou (ii) uma amina primária diferente de uma amina aromática; ou (iii) um reagente selecionado de equivalentes de amida ou amônia protegida, nucleófilos de nitrogênio apresentando a Fórmula MNR2R2a, na qual M é um metal e sililamidas metálicas, para fornecer um composto de Fórmula VI-11, na qual A é -NR2R2a, R2a é hidrogênio; reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-1, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-1 com um reagente apresentando a Fórmula na qual X6 é F, Cl, Br, I ou -OSO2CF3, (1) em temperatura elevada e na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador organometálico e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1; em que a referida ciclização compreende tratar o referido composto de Fórmula VII-1, com dois ou mais equivalentes de formaldeído ou dietoximetano na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula VIIIa-1.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VIIIa-1, e sais deste, na qual Z é -C(=O)OR1 R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 e R2a são hidrogênio; X5 é F, Cl, Br ou I; e R10 é C1-C6 alquila.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VI, na qual Z é -C(=O)OR1 A é NR2R2a; B é NR2bR2c; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 e R2b são hidrogênio; R2a e R2c são hidrogênio; X5 é F, Cl, Br ou I.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquila.
5. Processo para preparar composto de Fórmula Ia-1, e sais deste, na qual Z é -C(=O)OR1; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br ou I; X5 é F, Cl, Br ou I; R10 é C1-C6 alquila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: acoplar um composto de Fórmula VIIIa-1, na qual R2a é hidrogênio, com um reagente apresentando a Fórmula X, na qual X6 é F, Cl, Br, I ou -OSO2CF3, na presença de um catalisador organometálico e de uma base em um solvente apropriado.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2334973A1 (de) * 1973-07-10 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue biphenyl-derivate
CZ284687B6 (cs) 1986-04-30 1999-02-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
DE69132340T2 (de) * 1990-11-06 2001-02-08 Yamanouchi Pharma Co Ltd Kondensiertes pyrazinderivat
DE4115983A1 (de) * 1991-05-16 1992-11-19 Henkel Kgaa Haarfaerbemittel
JPH06332129A (ja) * 1993-03-25 1994-12-02 Konica Corp カラー画像の形成方法
AU688459B2 (en) 1994-04-08 1998-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Oxopyridinylquinoxaline derivative
WO1995029891A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
US5597823A (en) 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
EP0963371B1 (en) * 1997-02-25 2003-05-02 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP4621355B2 (ja) 1999-01-13 2011-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンゾ複素環およびｍｅｋ阻害剤としてのその使用
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
KR20020016899A (ko) 1999-07-16 2002-03-06 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 동통의 치료 방법
WO2002083622A2 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Leo Pharma A/S Novel aminophenyl ketone derivatives
AU2002312788B2 (en) * 2001-04-12 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
ES2292812T3 (es) * 2001-10-19 2008-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-fenil benzimidazol e imidazo-(4,5)-piridinas como inhibidores de cds1/chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cancer.
PT3000810T (pt) * 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
AR038972A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
JPWO2004106348A1 (ja) * 2003-05-28 2006-07-20 アステラス製薬株式会社 アミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体
DE602004023207D1 (de) * 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
JP4829506B2 (ja) 2004-02-17 2011-12-07 石原産業株式会社 チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
CN1956966B (zh) * 2004-02-19 2012-04-18 雷克斯安公司 喹唑啉衍生物及其治疗用途

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