TW201827404A - 用於製備4-烷氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸之方法 - Google Patents

Abstract

4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸可自4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈以選自溴取代、腈水解，及鹵素還原之一系列化學步驟方更地製備，此等步驟可以一單鍋方法進行。4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈可自糠醛以選自氰基胺化、胺鹽形成，及溴化-重排之一系列化學步驟製備。4-烷氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸可自4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸藉由以乙酸酐處理而方便地製備。

Description

用於製備4-烷氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸之方法

領域 本揭露係有關於用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法。更特別地，本揭露係有關於一種用於自糠醛製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法。

背景 美國專利第6,521,622 B1號案及美國申請序號第61/747,723號案特別係描述具如下通式之雜環芳香族醯胺化合物及其等作為殺真菌劑之用途。

此等揭露亦描述製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸及其等之衍生物，其等係作為製備此等雜環芳香族醯胺化合物之關鍵中間物。會有用的是具有自不昂貴的原料製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的一有效率且可擴充之處理路徑。

概要 本揭露係有關於一種用於自具有化學式A之化合物製備具有化學式H之4-烷氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸之方法， 其中，R¹ 係一C₁ -C₃ 烷基。

具有化學式H之化合物可於一包合下列步驟方法製備： a)產生含有具有化學式A之化合物及一乙醯基化劑之一混合物；及 b)自此混合物隔離具有化學式H之化合物。

本揭露之另一方面係於本方法製造之新穎中間物，即，化合物：其中，R¹ 係一C₁ -C₃ 烷基。

詳細說明 術語“隔離”於此處使用時係意指使 用不受限地諸如過濾、萃取、蒸餾、結晶化、離心、研磨、液體-液體相分離，或熟習此項技藝者所知之其它方法的標準方法使合意產物自一完成化學方法混合物之其它組份部份或完全地移除或分離。經隔離之產物可具有範圍從＜50%至 ＞50%之純度，且可使用標準純化方法純化成更高純度。經隔離之產物亦可於純化或未純化而用於一其後處理步驟。

於此處所述之方法，4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸係自4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈，以涉及溴取代、腈水解，及鹵素還原之一系列化學步驟而製備。本揭露描述使用一更有效率之“一鍋”方法，自4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之一改良方法。

於此處亦描述用於自糠醛製備4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈之一改良方法。此方法利用以溴化物/氧化劑之一對試劑部份或完全置換溴，於原位產生溴。此一方法改良減少處理元素溴之必要，且改良溴原子利用效率。

此處所述之於自糠醛製備4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈中於原位產生溴係等於使用元素溴，且驚人地，氧化劑之存在不會負面地衝擊Strecker或重排反應。此外，亦驚人地係氧化劑不會導致4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈之吡啶環或腈基團降解或氧化。 A.具有化學式A之化合物的製備

用於使用一更有效率之“一鍋”方法自4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(化合物B)製備具有化學式A之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之一改良方法被描述。此方法涉及先以一烷氧化鈉處理具有化學式B之化合物，然後以鋅金屬(水性強鹼)處理，及選擇性地添加另外之水性強鹼，及最後以水性強酸酸化最終反應混合物製造具有化學式A之化合物(其中，R¹ 係一C₁ -C₃ 烷基)。

於此方法之一實施例 ，具有化學式B之化合物與甲氧化鈉反應可於一雙極性非質子性溶劑(諸如，DMSO或環丁碸)，選擇性地具有添加之甲醇，或於作為溶劑之甲醇中進行。使用至少2莫耳當量之甲氧化鈉，較佳係2.5-3莫耳當量，及於從約50至約80^o C加熱約1小時至約24小時，完成以甲氧化物置換4-溴基基團。然後，形成之反應混合物可以水及一強水性鹼(諸如，氫氧化鉀或氫氧化鈉)(2-3莫耳當量)稀釋， 流程I以從約1至約3莫耳當量之鋅金屬(即，具有＜ 10 µm顆粒尺寸之Zn粉塵，具有＜ 150 µm之顆粒尺寸的Zn粉塵，或另外高表面積之Zn固體)處理，及於從約20 °C至約70 °C攪拌至完成6-溴基基團還原為止。然後，可添加另外之強水性鹼(2-3莫耳當量)，且形成之混合物於從約80 °C至約95 °C加熱從約4至約24小時。具有化學式A之合意化合物(其中，R¹ 係甲基)可藉由酸化反應混合物及使用標準隔離及純化技術而隔離。

於此方法之另外實施例，於具有化學式B之化合物與甲氧化鈉反應完成後，然後形成之反應混合物可以水、一強水性鹼(4-6莫耳當量)，及鋅金屬稀釋，然後，於範圍從約20 °C至約95 °C之溫度維持從約2至約48小時。於鋅還原及鹼水解反應完成後，合意產物可藉由酸化反應混合物及使用標準隔離與純化技術而隔離。

於本發明之另外實施例，於具有化學式B之化合物與甲氧化鈉反應完成後，然後形成之反應混合物可以水及強水性鹼(4-6莫耳當量)稀釋，且形成之混合物於從約80°C至約95°C加熱從約4至約24小時完成腈基基團水解。然後形成之混合物可以鋅金屬處理，然後於範圍從約20°C至約70°C之溫度維持至6-溴基團還原完成為止。於鋅還原及鹼水解反應完成後，合意產物可藉由酸化反應混合物及使用標準隔離及純化技術而隔離。

於此方法之另外實施例，於具有化學式B之化合物與甲氧化鈉反應完成後，腈基基團之水解及6-溴基基團還原可藉由使水、強水性鹼，及鋅金屬(以一份式 或於一段時間期間添加)添加至反應容器及使其從約80°C至約95°C加熱用以使腈基基團水解及6-溴基基團還原完成所需之時間而同時進行 。 B.具有化學式B之化合物的製備

如流程II所示，糠醛(化學式D)可於使用化學步驟a、b及c之一方法轉化成4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(化學式B)。 流程II具有化學式F之氰基(呋喃-2-基)四甲基鹵化銨鹽係以一二相方法(有機-水性，2相溶劑系統)而製備，其係先使糠醛(化學式D)與至少1當量之一氨源及一氰化物源之每一者於此項技藝者稱為α-胺基腈之Strecker合成的反應中反應(步驟a)，此反應係描述於Organic Syntheses， Coll. Vol. I，第21頁及Coll. Vol. III，第84及88頁，而提供具有化學式E之胺基(呋喃-2-基)乙腈。適合之氨源包括：銨鹽，不受限地諸如，乙酸銨、溴化銨、氯化銨、甲酸銨、硫酸銨，及氰化銨；溶於一有機溶劑中之氨，諸如，於甲醇中之氨、於乙醇中之氨，及於二烷中之氨；於水中之氨(即，氫氧化銨)；及液體水性氨或氣體氨。適合之氰化物源包括：氰化物鹽，不受限地諸如，氰化鈉、氰化鉀，及氰化銨；及氰化氫，其可以一連續添加方式與氨添加至糠醛。反應(步驟a)係於一2相溶劑系統中實行，其係由水及選自下述之一水不互溶之溶劑所組成：醚類，諸如，乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)，及2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)；酯類，諸如，乙酸乙酯，及乙酸異丙酯；烷類，諸如，己烷、庚烷，及辛烷；芳族化合物，諸如，苯甲醚、甲苯，及二甲苯，或二甲苯之混合物，及此等之混合物。此一反應已描述於WO申請案第2000049008號案，第55頁。本反應典型上係以攪拌足以維持基本上均勻之反應物混合物而進行。此一反應可於約15°C與約30°C之間進行約1至約50小時。

於製備有化學式E之胺基(呋喃-2-基)乙腈之反應完成後，含有具有化學式E之化合物的2相溶劑系統之有機相係藉由標準相分離及萃取方法與水性相輕易分離。然後，呈於有機相中之一溶液的具有化學式E之化合物係藉由以一礦物酸水溶液處理轉化成具有化學式F之鹽。適合之礦物酸不受限地包括氫溴酸(HBr)、氫氯酸(HCl)、硝酸(HNO₃ )、硫酸(H₂ SO₄ )，及磷酸(H₃ PO₄ )。本反應可於從約0°C至約25°C進行。於含有具有化學式E之化合物的有機相與礦物酸水溶液適合混合後，含有具有化學式F之氰基(呋喃-2-基)四甲基鹵化銨鹽的水性酸溶液係藉由標準相分離及萃取方法與有機相分離，且準備好用於最終之溴化/重排反應(流程II，步驟c)製備具有化學式B之化合物。

於此方法之溴化/重排反應步驟，具有化學式F之氰基(呋喃-2-基)四甲基銨鹽係以諸如溴之 一溴化劑處理，提供具有化學式B之產物。具有化學式F之起始材料，其中，X係Br、Cl、NO₃ 、HSO₄ ，或H₂ PO₄ ，可以一適合溴化劑處理。從約3至約6莫耳當量之溴可被使用。此反應較佳係使用約3-5莫耳當量之溴及具有化學式F(X=Br)之化合物的溴化物鹽進行。通當常方便地係使用過量之溴化劑，諸如，5%、10%，或15%莫耳過量，以確保此反應進行完全。此反應較佳係於一質子性溶劑或反應介質中實行，諸如，水，或水與一水可溶之有機溶劑(諸如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二烷，或乙腈)的混合物。此反應進行之溫度一般係於約10°C與約25°C之間。於添加溴完成時，可使反應混合物緩慢加溫至室溫，並且攪拌10-48小時，或此反應可於約30-40^o C加熱使反應完成。選擇性地，反應時間可藉由添加一鹼(諸如，2-4莫耳當量之乙酸鈉)至此反應而縮短。於反應完全後，合意之產物係藉由使用標準隔離及純化技術回收。

於本揭露之某些實施例，具有化學式F之化合物的溴化/重排可涉及使用一或多溴化劑，其係選自：(1)溴，及(2)與一氧化劑成對之一溴化物化合物。於文獻中已知當與諸如過氧化氫、過氧單硫酸鉀(即，Oxone®)、DMSO或第三丁基過氧化物之一氧化劑於適當反應條件下混合時，諸如HBr、KBr，及NaBr之溴化物化合物會產生溴(其於此處稱為於原位產生 溴)。使用為一鹽之一溴化物化合物(諸如，NaBr或KBr)用於此於原位產生溴亦需要使用一酸用於形成溴。此酸可選自包括HBr、HCl、H₂ SO₄ 、HNO₃ 、H₃ PO₄ 、乙酸，及此等之混合物的組群。涉及此於原位產生溴之此一方式提供下列優點：限制或免除使用元素溴，改良此方法之溴原子效率，及降低溴化物廢物流之形成及棄置。

於本揭露之某些實施例，於從具有化學式F(X = Br)之化合物製備具有化學式B之化合物的方法中，使用與諸如過氧化氫之一氧化劑成對之諸如HBr、KBr，或NaBr之一溴化物化合物可藉由於環境溫度使過氧化氫(氧化劑)緩慢添加至具有化學式F之化合物及溴化物化合物(即，作為溴化物化合物之KBr或NaBr，其需要使用用於在原位形成溴之一酸)，及於添加期間使溫度維持於少於約50^o C而進行。相對於具有化學式B之化合物，從約3-5莫耳當量之過氧化氫可於此方法中在一足夠量之溴化物化合物(2-5莫耳當量)及一酸存在中使用。

描述使用溴化物化合物與氧化劑進行溴化化學之化學文獻包括：a) “Simple and Practical Halogenation of Arenes, Alkenes, and Alkynes with Hydrohalic Acid/H2O2 (or TBHP),” Tetrahedron, 55, (1999) 1127-1142，b) “Oxidative Halogenation with “Green” Oxidants: Oxygen and Hydrogen Peroxide,” Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 8424，及其內之參考資料。描述自溴化物鹽或HBr與過氧化氫反應產生溴之專利案包括U.S. 5,266,295、U.S. 4,029,732，及U.S. 2,772,302。 C.具有化學式G之化合物的製備

本揭露之另外實施例涉及用於自糠醛製備具有化學式G的化合物之一方法。於此方法之第一部份，使用此處所述之二相方法使糠醛轉化成具有化學式F(X係Br)之氰基(呋喃-2-基)四甲基銨溴化物鹽。於此方法之下一步驟，具有化學式F之溴化物鹽與另外之水性HBr(1.5當量)混合，然後，與從約3至約4莫耳當量之過氧化氫(相對於具有化學式F之溴化物鹽)反應提供3-羥基-吡啶甲腈(化學式G)。可進行過氧化氫添加之溫度係於約0°C與約50°C之間。於過氧化氫添加完成時，使反應混合物於室溫攪拌約1至約24小時。於反應完成後，合意產物藉由使用標準隔離及純化技術回收。 D.具有化學式H之化合物的製備

具有化學式A之4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸轉化成具有化學式H之3-乙醯氧基化合物可藉由以選自乙酸酐及氯化乙醯之一或多種乙醯基化劑，選自吡啶、經烷基取代之吡啶，及三烷基胺的 鹼，或使用Schotten-Baumann反應條件使具有化學式A之化合物乙醯基化而完成。

藉由此等方法之任何者獲得的產物可藉由諸如蒸發、過濾，或萃取之傳統手段回收，且可藉由標準程序純化，諸如，藉由再結晶化或層析術。

下列範例用以例示本揭露而呈現。 範例 範例1a. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸

甲氧化鈉(25克，0.45莫耳)之一漿料係以50毫升之無水DMSO及1毫升之MeOH製備。對此漿料添加4,6-二溴-3-羥基-2-吡啶甲腈(50克，0.181莫耳)及約50毫升之無水DMSO的溶液，此係於30期間添加。反應於添加期間維持於50-65ºC之間。於添加完成之後，使反應於＞50 ºC攪拌另外1小時。反應藉由¹ H NMR分析判定完成。使反應冷卻至35ºC，然後，100毫升之水，及其後45 % KOH(40毫升，468毫莫耳)添加至反應溶液。然後，鋅粉塵(15.4克234毫莫耳；＜ 10微米顆粒尺寸)以5克之分批物以15分鐘間隔而添加，此導致溫度上升至約45ºC。使反應於環境溫度攪拌隔夜。反應未完成，因此，使反應加熱至50ºC，然後，添加另外之Zn粉塵(4.8克，74毫莫耳)。反應於3小時後完成。另外之KOH(45 %水性，40毫升，468毫莫耳)添加至反應混合物。然後，反應於94ºC加熱12小時完成水解。反應冷卻至環境溫度，然後過濾移除固體。固體以100毫升之水清洗至反應溶液內。然後，混合之濾液及清洗溶液的pH以12N HCl調整至0.4。使形成之混合物攪拌約1小時以確保pH安定，然後，固體藉由過濾收集。形成之灰白色固體以丙酮清洗。材料於50ºC之一真空烘箱中乾燥，提供呈非常淡黃色粉末之4-甲氧基-3-羥基吡啶甲酸(19.22克，63.2%產率及96 %純度， 此等於60.7 %產率)。有機純度以HPLC判定係99.75%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，4.04 (s, 3H)。 範例1b. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸

純甲氧化鈉(14.7克，271毫莫耳)於30分鐘期間添加至4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(30.2克，109毫莫耳)及環丁碸(120克)之一溶液，此導致溫度上升至50ºC。然後，反應於60ºC加熱18小時。使反應溶液冷卻至環境溫度，然後，150毫升之去離子水添加至反應，其後添加50毫升之45重量% KOH(5.4當量，586毫莫耳)。添加Zn粉塵(113毫莫耳，7.5克)，然後，反應加熱至40ºC。2小時後，添加另外之Zn粉塵(2.5克，38毫莫耳)，然後，反應加熱至60ºC持續另外2小時。使反應於環境(at ambient)攪拌隔夜。反應混合物之¹ H NMR分析指示去溴化完成。反應被過濾移除固體，45 % KOH(50毫升，596毫莫耳)添加至濾液，然後，形成之溶液加熱至約90ºC。使反應於約90ºC攪拌5.5小時，此造成接近完全轉化。使反應於約90ºC攪拌隔夜。反應混合物冷卻至＜ 30 º，然後，pH以40 %硫酸調整至0.8，此導致形成固體。固體藉由過濾隔離，然後乾燥產生固體，其係大於100 %產率。此物料於0.5 pH氫氯酸中形成漿料隔夜。然後，物料藉由過濾隔離，並且乾燥而提供10.3克之4-甲氧基-3-羥基吡啶甲酸，呈灰白色粉末，其藉由HPLC判定係94 %純度(53 %產率)。 範例1c. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸

一500毫升之3頸燒瓶被注以甲氧化鈉(25克，0.462莫耳)及25毫升之二甲基亞碸。此甲氧化鈉/DMSO混合物被置於惰性氣體下，且機械式攪拌產生一自由流動漿料。於約25毫升之無水DMSO中之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(50.3克，0.181莫耳，DBHP，96.2重量%純度)之溶液於一個別容器中製備。DBHP溶液於50分鐘期間經由一注射泵添加至甲氧化鈉/DMSO混合物。溫度於此添加期間維持低於60ºC。於添加完成後，使反應攪拌另外1小時。於此期間，反應混合物固化。100毫升之水及其後50 % KOH(50毫升，941毫莫耳)添加至固化之反應混合物。形成之混合物攪拌約1.5小時，使固體粉碎成一濃漿料。然後，Zn粉塵(14.8克，226毫莫耳) 以約5克之分批物以20分鐘分開地添加，此導致溫度上升至約40ºC。於Zn碎解期間，反應稀化成一輕易混合漿料。使反應於環境溫度攪拌隔夜。然後，反應加熱至高達95 ºC持續24小時。反應冷卻至＜20 ºC，然後，溶液之pH以水性HCl(12 N)調整至0.6，此造成產物沉澱。固體藉由過濾隔離，以約50毫升之水清洗，然後，以約25毫升之丙酮清洗。使形成之微黃色粉末於抽氣罩內乾燥，此導致23.3克之產物。產物藉由1H NMR判定係96 %純度(相對於內部標準物)，以起始材料及最終產物之純度為基準，此等於合意產物之76 %產率。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，4.04 (s, 3H)。 範例1d. 氰基(呋喃-2-基)四甲基溴化銨

對裝設一攪拌棒之一500毫升燒瓶，添加33.65克之乙酸銨(436毫莫耳)，150毫升之乙酸乙酯，30毫升之去離子水，及10克之KCN(154毫莫耳)。然後，糠醛(14克，145毫莫耳)經由注射器添加至反應器。反應器內之溫度從約15ºC增至24ºC。使反應於環境攪拌隔夜。乙酸乙酯相之¹ H NMR分析顯示轉化係＞ 95 %完成。75毫升之20 %水性碳酸鈉添加至反應器，且使其攪拌10分鐘。碳酸鈉溶液被移除，然後，反應混合物以40毫升飽和鹽水清洗。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.53 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H)，6.47 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H)，6.42 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H)，5.08 (s, 1H)。

於移除鹽水相後，於約130毫升之去離子水中稀釋的24.5毫升之水性48% HBr(1當量，145毫莫耳)添加至反應。反應混合15分鐘。水性層被移除且置於一個別容器中。然後，有機層以2 x 25毫升之去離子水清洗。每一清洗物添加至具有起始HBr萃取相之儲存容器。 獲得總量為210.5克之水性相，其含有約14.06重量%之氰基(呋喃-2-基)四甲基溴化銨。 範例1e. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈

含有7.38克(36毫莫耳)之氰基(呋喃-2-基)四甲基溴化銨(14.06重量%，於水中)的52.5克之水性相被置於裝置一攪拌棒之一250毫升燒瓶。然後，燒瓶被置於一冰浴中。冷卻至＜10^o C後，然後，5.8克之水溴(36毫莫耳)次15分鐘期間以滴液方式添加至反應，造成固體形成。於攪拌1小時後，使反應加溫至環境溫度。Oxone®(27克，87.8毫莫耳)以分批式添加至反應，造成固體溶解及一微紅棕色液體相，其於攪拌1小時後，緩慢地轉化成圓丸粒狀物料。反應以飽和水性亞硫酸氫鈉抑制。然後，固體藉由過濾隔離，以去離子水清洗，然後，乾燥隔夜產生6.25克之棕褐色粉末。¹ H NMR分析指示產物係由4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(96.6莫耳%，60.3%產率)及6-溴-3-羥基吡啶甲腈(3.4莫耳%，2.2 %產率)所組成。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.27 (s, 1.00H)，7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.034H)，7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.034H)。HRMS (m/z)正離子模式 [M+1]，對於C₆ H₃ Br₂ N₂ O計算276.8612；發現276.8611。 範例1f. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈

含有7.38克(36毫莫耳)之氰基(呋喃-2-基)四甲基溴化銨(14.06重量%，於水中)的52.5克之水性相被置於裝設一攪拌棒之一250毫升燒瓶中。然後，燒瓶被置於一冰浴中。於冷卻至＜10^o C後，然後5.8克之溴(36毫莫耳)於約15分鐘期間以滴液方式添加至反應，造成固體形成。攪拌1小時後，30%過氧化氫(9.4毫升)於20-30分鐘期間經由注射器添加至反應。此造成固體溶解，然後，於1-2小時期間沉澱出細微粉末。反應以飽和亞硫酸氫鈉抑制。然後，固體藉由過濾隔離，以去離子水清洗，然後，乾燥隔夜產生6.03克之棕褐色粉末。¹ H NMR分析指示產物係由4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(94.5莫耳%，57.3 %產率)及6-溴-3-羥基吡啶甲腈(5.5莫耳%，3.2 %產率)組成。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.27 (s, 1.00H)，7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.075H)，7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.075H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d₆ ) δ 157.65，141.95，135.55，128.76，124.37，120.34，115.97。HRMS (m/z)正離子模式[M+1]，對於C₆ H₃ Br₂ N₂ O⁺ 計算276.8612；發現276.8609。 範例1g. 3-羥基吡啶甲腈

含有7.38克(36毫莫耳)之氰基(呋喃-2-基)四甲基溴化銨(14.06重量%，於水中)的52.5克之水性相被置於裝設一攪拌棒之一250毫升燒瓶中。48 % HBr(6.2毫升，55毫莫耳)添加至燒瓶並且攪拌。然後，燒瓶被置於一冰浴中。冷卻至＜5 ºC後，約7毫升之30%過氧化氫於20-30分鐘期間經由注射器添加至反應。此造成極少之放熱。使反應加溫至環境溫度，於此時，反應開始自行加熱至約50 ºC。反應冷卻至20ºC，然後，添加7毫升之30 %過氧化物，此造成沉澱物形成。使反應攪拌約20分鐘，然後，反應以飽和亞硫酸氫鈉抑制，此造成溫度上升至約40ºC。於溫度上升期間，固體溶解。然後，反應被置於一冰浴中。攪拌約45分鐘後，固體發展出。固體藉由過濾收集，並且以去離子水清洗。3-羥基吡啶甲腈(1.63克)被隔離，呈棕褐色結晶固體(37.3 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.67 (s, 1H)，8.19 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H)，7.56 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H)，7.47 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d₆ ) δ 157.67，141.93，135.56，128.75，125.99，124.37，120.34，115.97。HRMS (m/z)負離子模式[M-1]對於C₆ H₄ N₂ O計算119.0246；發現119.0240。 範例1h. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈

含有7.45克(37毫莫耳)之氰基(呋喃-2-基)四甲基溴化銨(14.06重量%，於水中)的53克之水性相被置於裝設一攪拌棒之一250毫升燒瓶中。48 % HBr(8.2毫升，73毫莫耳)添加至燒瓶，並且攪拌。燒瓶被置於一冰浴中。冷卻至＜5 ºC後，6至7毫升之30%過氧化氫於20-30分鐘期間經由注射器添加至反應。此造成極少之放熱。使反應加溫至環境溫度，於此時，反應開始自行加熱至約46-48ºC，且顏色變成黃橘色(均勻)。反應冷卻至20ºC，然後，另外7毫升之30 %過氧化氫於15-20分鐘期間經由注射器添加，此造成沉澱物形成。使反應攪拌隔夜。反應以亞硫酸氫鈉抑制，產生具有固體之微黃色溶液。過氧化物測試條指示無殘餘過氧化物。固體藉由過濾收集，以水清洗，及乾燥，產生6.22克之微棕褐色粉末。¹ H NMR分析指示產物係由4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(58.1 %產率)及6-溴-3-羥基吡啶甲腈(3.8 %產率)組成。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.27 (s, 1.00H)，7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.064H)，7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.064H)。 範例1i. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈

氰基(呋喃-2-基)四甲基氯化銨之一儲液係使用於300毫升之乙酸乙酯及260毫升之水中的39.21克之糠醛，20克之氰化鈉，96克之乙酸銨製備。於α-胺基腈形成後，75毫升之飽和碳酸鈉添加至混合物，而且使其混合20-30分鐘。水性相被移除，然後，有機相其後以2 x 50毫升之飽和鹽水清洗。於約260毫升之去離子水中稀釋的34毫升之水性12 N HCl(1當量，408毫莫耳)添加至有機相。形成之混合物混合(＞500 rpm)15分鐘。沉降後，含有氰基(呋喃-2-基)四甲基氯化銨之水性層被移除，而且置於一塑膠儲存容器中，形成一儲液。然後，有機層以 44毫升之去離子水萃取，其後以46毫升之去離子水萃取。每一水性萃取物置於儲存容器中，造成約460克之水性相。水性相稀釋成總量480克，此含有約64.70克(13.5重量%)之氰基(呋喃-2-基)四甲基氯化銨。

含有約8.1克(51毫莫耳之氰基(呋喃-2-基)四甲基氯化銨)的60克之儲液被置於具有一攪拌棒之一250毫升圓底燒瓶中。約4.2毫升(50.4毫莫耳)之12N HCl及10.4克(101毫莫耳)之NaBr添加至燒瓶。30 %過氧化氫(20克，176毫莫耳)於50分鐘期間以滴液方式添加至 燒瓶。於添加期間之25分鐘期間(已添加約7.5克之過氧化物)，反應自行加熱至56ºC，於此時，反應冷卻至約36 ºC。於40分鐘後，固體開始形成。使反應攪拌另外6小時。固體藉由過濾收集，以去離子水清洗，然後乾燥。獲得6.28克之自由流動的淡棕褐色粉末，為4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(39.1重量%產率)，6-溴-3-羥基吡啶甲腈(3.0重量%產率)，6-氯-3-羥基-吡啶甲腈(6.23重量%產率)，及4/6-氯/溴-3-羥基吡啶甲腈異構物之 一者(0.4重量%產率)之混合物，其係藉由¹ H NMR判定。觀察到51%總產率。合意產物之¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )：δ 8.27 (s, 1.00H)，δ 8.18 (s, 0.11H)，δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 0.64H)，7.65 (d, J = 8.9 Hz, 0.01H)，7.53 (d, J = 8.9 Hz, 0.01H)，7.44 (d, J = 8.9 Hz, 0.064H)。 範例1j. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈

對裝置一攪拌棒之一500毫升燒瓶，添加 36克之乙酸銨(467毫莫耳)，200毫升之乙酸乙酯，及7.5克之NaCN(153毫莫耳)。使用75毫升之水使殘餘氰化鈉清洗至燒瓶中及自漏斗清洗掉。然後，糠醛(12.7毫升，14.7克，153毫莫耳)經由注射器快速添加至反應器。反應器中之溫度從約15ºC增至24ºC。使反應於環境溫度(18ºC)攪拌隔夜。關掉攪拌使 二液體相分離。然後，有機相被取樣以供¹ H NMR分析，且反應被判定僅約80 %完成。然後，反應 於25 ºC(使用一水浴)攪拌另外6小時。反應藉由¹ H NMR顯示約90%完成。75毫升之20%水性碳酸鈉添加至反應器，且使其攪拌30分鐘，然後，使混合物無攪拌地靜置20-30分鐘。水性相被移除，然後，含有於乙酸乙酯中之糠醛的α-胺基腈之有機相以2x50毫升之飽和鹽水清洗。

10 N硫酸(15毫升，1當量，153毫莫耳)於約225毫升之去離子水中稀釋。含有糠醛之α-胺基腈的乙酸乙酯溶液以約1/3分批式以經稀釋之硫酸溶液萃取。每一萃取物被置於具有一攪拌棒之一500毫升圓底燒瓶。有機溶液以另外5毫升之去離子水萃取。對混合之水性酸萃取物，添加47克之溴化鈉(459毫莫耳)，然後，過氧化氫(30%，360毫莫耳)於2小時期間添加，此造成溫度從19ºC升至約50ºC。使反應攪拌隔夜。¹ H NMR分析指示反應係6-溴-3-羥基吡啶甲腈及4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈之1:1混合物。另外15毫升之10 N硫酸及13.5克之30 %過氧化物(107毫莫耳)添加至反應溶液，且反應加熱至45 ºC。於2小時後，藉由¹ H NMR分析指示反應完成。固體藉由過濾收集，以水清洗，並且乾燥，產生21.9克之淡棕褐色粉末。¹ H NMR分析指示粉末係由4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(49.8%產率)及6-溴-3-羥基吡啶甲腈(2.4%產率)組成。 範例1k. 3-(乙醯氧基)-4-甲氧基吡啶甲酸

3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(5.0克，29.6毫莫耳)於環境溫度於50毫升之吡啶及50毫升之乙酸酐中形成漿料 。1小時後，形成黃色溶液，然後攪拌隔夜。溶液於45°C(2 mm Hg)蒸發，產生6.28克之棕褐色固體(99%產率，mp=132 – 134°C)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.32 (s, 1H)，8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H)，7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)，3.91 (s, 3H)，2.27 (s, 3H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d₆ ) δ 167.95，164.81，158.34，147.87，142.77，136.18，110.87，56.59, 20.27。HRMS (m/z)對於C₉ H₉ NO₅ 計算211.0478，發現211.0481 ([M]⁺ )。

Claims (3)

1. 一種用於自具有化學式A的化合物製備具有化學式H的化合物之方法， 其中R¹ 係一C₁ -C₃ 烷基； 其包含下列步驟： a)產生含有具有化學式A之該化合物及一乙醯基化劑之一混合物；以及 b)自該混合物隔離具有化學式H之該化合物。
2. 如請求項1之方法，其中該乙醯基化劑係選自乙酸酐及氯化乙醯。
3. 一種化合物，其具有如下化學式其中R¹ 係一C₁ -C₃ 烷基。